EA015528B1 - Получение полимерных конъюгатов соединений, применяемых в терапии, сельском хозяйстве и в качестве пищевых добавок - Google Patents

Получение полимерных конъюгатов соединений, применяемых в терапии, сельском хозяйстве и в качестве пищевых добавок Download PDF

Info

Publication number
EA015528B1
EA015528B1 EA200870561A EA200870561A EA015528B1 EA 015528 B1 EA015528 B1 EA 015528B1 EA 200870561 A EA200870561 A EA 200870561A EA 200870561 A EA200870561 A EA 200870561A EA 015528 B1 EA015528 B1 EA 015528B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
aryl
alkyl
formula
heteroaryl
bis
Prior art date
Application number
EA200870561A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870561A1 (ru
Inventor
Андрей В. Конради
Дженифер Л. Смит
Original Assignee
Элан Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Элан Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Элан Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200870561A1 publication Critical patent/EA200870561A1/ru
Publication of EA015528B1 publication Critical patent/EA015528B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/595—Polyamides, e.g. nylon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу синтеза полимерных конъюгатов формулы (I), включающих соединения, применяемые в сельском хозяйстве, терапии и в качестве пищевых добавок. В частности, описан способ получения указанных конъюгатов обработкой первичных или вторичных спиртовых групп активного соединения полимерными нуклеофилами с применением реакции Мицунобу или родственных реакций.

Description

Настоящая заявка претендует на приоритет заявки на патент США, порядковый номер 60/802349, поданной 22 мая 2006 г., содержание которой во всей полноте включено в настоящую заявку.
Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения полимерных конъюгатов соединений, применяемых в терапии, сельском хозяйстве и в качестве пищевых добавок. Более конкретно, изобретение относится к способу, в котором применяются условия реакции Мицунобу с целью получения конъюгатов, предназначенных для применения при лечении различных заболеваний и расстройств млекопитающих, в частности человека, а также в сельском хозяйстве и в качестве пищевых добавок. В некоторых аспектах изобретение относится к применению условий реакции Мицунобу к спирту, в частности активному соединению, содержащему первичный или вторичный спиртовой фрагмент, и полимерному нуклеофилу, с получением желаемых конъюгатов.
Уровень техники
Присоединению биологически активных соединений к полимерам уделялось значительное внимание, и такое присоединение стало обычным способом управления различными характеристиками таких соединений, например биораспределением, фармакокинетикой и токсичностью. Для получения полимерных конъюгатов биологически активных соединений часто применяют полиэтиленгликоль (ПЭГ). Его широко используют в качестве ковалентного модификатора как малых, так и больших биологически активных молекул. Обсуждение таких конъюгатов см., например, в Еиг. Ро1ут. 1. 113, Νο 12, рр 11771183 ^арйщку е! а1., 1983), 1оитиа1 о£ Соп1го11еб Ке1еа§е 10 (1989) 145-154 (Уетопеке е! а1., 1989) и Абуапсеб Эгид Эейуету Ке\зе\\ъ. 16, 157-182 (7ар1ш8ку, 1995).
В последнее время было обнаружено, что полимерные конъюгаты, например конъюгаты антагонистов α4βι (УЪА-4), обладают значительно лучшим периодом полужизни в сыворотке. Эти полимерные соединения могут быть получены с применением различных способов синтеза, включая образование карбоксамидов путем взаимодействия сложноэфирной группы молекулы активного вещества с аминогруппой полимера, образование карбаматов с участием аминогруппы молекулы активного вещества и хлорформиатной группы полимера, или образование карбамата с участием изоцианатного фрагмента молекулы активного вещества и спиртовой группы полимера. В целом выходы продуктов по данным способам меньше желаемых, причем способы часто включают многочисленные стадии и средства очистки. Следовательно, необходимо разработать способ, который позволял бы получить конъюгат ингибитора УЪА-4 с количественным или почти количественным выходом.
Важность такого полимерного конъюгата указывает на то, что существует потребность в удобном и эффективном способе синтеза такого вещества.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к улучшенному способу синтеза полимерных конъюгатов соединений, применяемых в сельском хозяйстве, в качестве терапевтических средств и пищевых добавок. Способ по настоящему изобретению позволяет получить конечные конъюгаты с хорошими, часто отличными выходами. В предпочтительном аспекте изобретение относится к способу получения конъюгатов путем обработки первичных или вторичных спиртовых заместителей действующего соединения полимерными нуклеофилами с применением условий реакции Мицунобу или родственных реакций.
В одном из аспектов изобретение относится к способу получения конъюгатов активных соединений, включающему стадии:
(a) обработки первичного или вторичного спиртового заместителя по крайней мере одного действующего соединения в условиях реакции Мицунобу или родственных реакций и (b) обработки продукта стадии (а) полимером, содержащим нуклеофильные заместители, активные в условиях реакции Мицунобу или родственных реакций.
Подробное описание изобретения
В другом аспекте изобретение относится к способу получения конъюгатов активных соединений, включающему стадии
а) обработки первичного или вторичного спиртового заместителя по крайней мере одного действующего соединения трехвалентным фосфином, азодикарбонильным соединением и необязательной добавкой третичного амина по крайней мере в одном растворителе и (Ь) обработки продукта стадии (а) полимером, содержащим нуклеофильные заместители, активные в условиях реакции Мицунобу.
В другом аспекте изобретение относится к способу получения конъюгатов антагонистов УЪА-4, включающему стадии:
а) обработки первичного или вторичного спиртового заместителя по крайней мере одного антагониста УЪА-4 трехвалентным фосфином, азодикарбонильным соединением и необязательной добавкой третичного амина по крайней мере в одном растворителе и (Ь) обработки продукта стадии (а) полимером, содержащим нуклеофильные заместители, активные в условиях реакции Мицунобу.
В предпочтительном аспекте изобретение относится к способу получения конъюгатов антагонистов
- 1 015528
УЬЛ-4, включающему стадии:
а) обработки первичного спиртового заместителя по крайней мере одного антагониста УЬЛ-4 трехвалентным фосфином, азодикарбонильным соединением и необязательной добавкой третичного амина по крайней мере в одном растворителе и (Ь) обработки продукта стадии (а) полимером, содержащим нуклеофильные заместители, активные в условиях реакции Мицунобу.
В предпочтительном аспекте изобретение относится к способу получения конъюгатов антагонистов УЬЛ-4, включающему стадии:
а) обработки первичного спиртового заместителя по крайней мере одного антагониста УЬЛ-4 трехвалентным фосфином, азодикарбонильным соединением и необязательной добавкой третичного амина по крайней мере в одном растворителе и (Ь) обработки продукта стадии (а) полимером, содержащим нуклеофильные заместители со значением рКа менее 13.
В предпочтительном аспекте изобретение относится к способу получения конъюгатов антагонистов УЬЛ-4, включающему стадии:
а) обработки первичного спиртового заместителя по крайней мере одного антагониста УЬЛ-4 трехвалентным фосфином, азодикарбонильным соединением и необязательной добавкой третичного амина по крайней мере в одном растворителе и (Ь) обработки продукта стадии (а) полимером, содержащим нуклеофильные заместители со значением рКа менее 11.
В другом аспекте изобретение относится к способу получения конъюгатов формулы (I)
(X) где ц представляет собой число от 1 до 100;
А в каждом случае независимо представляет собой активное соединение формулы (II)
или его фармацевтически приемлемую соль, где Аг1 представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -ΝΟ2, -ΟΝ, -галоген, -(21)аМЬ((22)сКг) или -ΌάΕ6Γ-, где М представляет собой -С(О)-, -С(8)-, -8(0)- или -8(Ο)2-, при условии, что если М представляет собой -8(0)- или -8(Ο)2-, либо а, либо с равно 0;
Ζ1 представляет собой -О-, -8- или -Ν(Κν)-, где ΚΝ представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)алкенил, -(С1-С6)алкинил, -(С1С6)галогеналкил, -(С1-С6)алканоил, -(С3-С8)циклоалкил, -гетероцикл, -арил, -гетероарил, -(С3С8)циклоалканоил, -гетероциклоил, -ароил, -гетероароил, -(С1-С6)алкоксикарбонил или -арил(С1С6)алкоксикарбонил, где арил или гетероарил необязательно замещены одной или несколькими группами, которые независимо представляют собой -галоген, -ΝΟ2, -СН -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -(С1-С6)алканоил или -ароил;
Ζ2 представляет собой -Ο-, -8- или -Ν(Κν)-;
а, Ь и с независимо равны 0 или 1, при условии, что если Ь равно 0, а равно 0, и если Ь равно 1, а равно 0 или 1;
Κζ представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)алкенил, -(С1-С6)алкинил, -(С1-С6)галогеналкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С1-С6)алкиларил, -гетероцикл, -арил или -гетероарил;
Ό представляет собой -СН2-, ЮСН2-, -^Ο-, -Ο(Ο)-, -Ο(Ο)2-, -^Ο)(ΝΕν)-, -8(Ο)2-, -С(8)- или -С(8)2-;
Е представляет собой -СН(Ке)-, -СН(Ке)СН2-, -(С3-С16)алкил-, -(С1-С6)алкокси, -(С1-С6)алкенил-, -(С1-С6)алкинил-, -(С1-С6)галогеналкил-, -(С3-С8)циклоалкил-, -гетероцикл-, -арил- или -гетероарил-, где Ке представляет собой -Н или -Ν(Κ)(Κν) и К представляет собой -Н или совместно с образует гетероциклоалкил;
Е означает связь, -СН(К)- или -СН2СН(К)-, при условии, что Е ковалентно связан с В, где К представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3-С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил, -гетероарил или совместно с К образует гетероциклоалкил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо
- 2 015528 представляет собой -ΝΟ2, -ΟΝ, -галоген или -(Ζ1)ηΜβ((Ζ2)ρΚζ);
ά представляет собой 0 или 1 и е представляет собой 0 или 1, при условии, что если Е является -(С1-С6) алкокси-, е означает 1-250;
представляет собой
а) группу формулы (а),
(Зв
(а) где КА представляет собой -(Ζ1)ηΜβ((Ζ2)ρΚΖ) и
Кв представляет собой -Н, -ΝΟ2, -(С1-С6)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -арил, -гетероарил, -(С1С6)галогеналкил или (Ν(Κα1)Μβ((Ζ2)ρΚΖ), при условии, что если Ь равно 0, с также равно 0, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой ^Ν, -ΝΟ2, -галоген или -(Ζ^Μι,^Ζ2)^^); или
Ь) группу формулы (Ь)
АгА.
ЗО3 О
(Юп (Ь) где Аг2 представляет собой Аг1;
т означает 0, 1 или 2;
η означает 0, 1 или 2;
каждый из К независимо представляет собой -(Ζ^Μι,^Ζ2)^^) или -ϋάΕ6Ε- и
X представляет собой -Ν(Κν)-, -Ο-, -8-, -8(0)-, -8(О)2- или -С(К)2-;
Т представляет собой
а) группу формулы (с)
(с) где Υ представляет собой -О- или -Ν(Κν)- и представляет собой -Ь1-Ь2-, где Ь1 представляет собой ΝΚ2Κ3, где К2 и К3 независимо представляют собой -Н или -(С1-С6)алкил, или совместно с атомом азота, который связан с ними, указанные группы образуют гетероцикл, содержащий от 0 до 4 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из -Ο-, -8- и -Ν(Κν); и
Ь2 означает отсутствие заместителя, ΚΝ или -ΌάΕ6Ε-; или
Ь) группу формулы (ά)
(ά) где О означает арил или моноциклический гетероарил, содержащий от 1 до 3 атомов азота; и К6 представляет собой ΚΝ или -ϋάΕ6Ε- и
К55 представляет собой -Μ(Ζ2Κζ); и
В представляет собой группу формулы (1а)
- 3 015528
где Р представляет собой полимер;
с|' больше или равно с|, определенному в формуле (I);
Ь4 представляет собой -ϋ4ΕβΡ'ί»-, где Е' представляет собой Е или -С(О)- и Г представляет собой 0 или 1; и
Ыи означает -Ы(8О2К4)-, -[8(О)2]Ы(Кы)-, -арил-О-, -арил-8-, -К(С(О)СЕз)-, -(ЫС)С(Н)С(О)-,. -(ЫС)С(Н)8(О) 2-, [К48(О)2]С(Н)[8(О)2]-, -[К48(О)2]С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где арил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -ЫО2, -СЫ, -8(О)2К5, -С(О)ОК5 или -С(О)К5, где каждый из К5 независимо представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)алкенил, -(С1С6)алкинил, -(С1-С6)галогеналкил, -(С3-С8)циклоалкил, -гетероцикл, -арил, -гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены -(Ζ1)3ΜΒ((Ζ2)0Κζ), и
К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)алкенил, -(С1-С6)алкинил, -(С1-С6)галогеналкил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероцикл, -гетероарил или -арил, где арил или гетероарил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -ЫО2, -СЫ, -галоген или -(Ζ1)αΜΒ((Ζ2)0Κζ);
при условии, что если X представляет собой -О- или -Ν(Κν)-, то т равно 2; и при условии, что если К ковалентно связан с В, то η равно 1, и X не является -О-, -8-, -8(О)- или 8(О)2-;
где способ включает стадии
а) обработки по крайней мере в одном растворителе по крайней мере одного активного соединения формулы (1Ь)
СаЭ—он г <хь>
где А соответствует определению, данному в формуле (I), и группа -ОН ковалентно связана с Е;
с трехвалентным фосфином, азодикарбонильным соединением и необязательной добавкой третич ного амина; и
Ь) добавления полимерного нуклеофила формулы (1с)
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где Ыи представляет собой -Ы(8О2К4)-, -фенил-О-, -Ν (С (О)СЕ3)-, -(ЫС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 14 группами, каждая из которых независимо представляет собой -ЫО2, -СЫ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2^^);
и А, О, Е, Е, Е', С, 1, Ь1, Ь2, Ь4, М, Р, К, КА, Кв, ΚΝ, ΚΖ, Ке, К, К2, К3, К6, К55, К, Т, №, X, Υ, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, й, е, Г, т, η, ς, ς', Аг1 и Аг2 соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В вариантах осуществления настоящего изобретения группа Νυ-Н формулы (4 с) имеет нуклеофильный характер.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где Ыи представляет собой -Ы(8О2К4)-, -фенил-О-, -Ы(С(О)СЕ3)-, -(ЫС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 14 группами, каждая из которых независимо представляет собой -ЫО2, -СЫ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2),^);
Ь4 представляет собой -ϋ'4· Е'е-Ег-, где Ώ' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ке')-, -(С3-С16)алкил- или арил, где Ке' представляет собой -Н или -ЫН(КЫ);
Е означает связь или -СН(Кр)- при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где К представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -ЫО2, -СЫ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2) сК2);
й' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и ί означает 0 или 1;
и А, О, Е, Е, С, 1, Ь1, Ь2, М, Р, К, КА, Кв, КЫ, К2, Ке, К, К2, К3, К6, К55, К, Т, XV, X, Υ, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, й, е, т, η, с|, с|', Аг1 и Аг2 соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы
- 4 015528 (I), где А в каждом случае независимо представляет собой соединение формул (III), (IV), (V) или (VI)
(IV),
(V) или
(VI) ;
Νιι представляет собой -Ν(§Θ2Κ4)-, -фенил-О-, -Ы(С(О)СЕ3)-, -(КС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой ^О2, -ΟΝ, -галоген или -(Ζ1)3Μ5((Ζ2)ϋΚζ);
Ь4 представляет собой -П'бЕ'еРг-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ке')-, -(С3-С16)алкил- или арил, где Ке' представляет собой -Н или -ΝΗ(ΚΝ);
Е означает связь или -СН(Кр)- при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где Ер представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой ^О2, -ΟΝ, -галоген или -(Ζι)ηΜΗ1((Ζ2)0Εζ);
6' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и р означает 0 или 1;
и Ό, Е, Е, 6, Ь1, Ь2, Μ, Р, К, КА, Кв, ΚΝ, ΚΖ, Ке, Кг, К2, К3, К6, К, №, X, Υ, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, б, е, т, п, ц, ц', Аг1 и Аг2 соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В предпочтительных аспектах только или К6 ковалентно связаны с В и каждый из этих фрагментов включает только одну связь с В.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где
А в каждом случае независимо представляет собой соединение формул (III), (IV), (V) или (VI);
Аг1 представляет собой фенил;
Νιι представляет собой -Щ§О2К4)-, -фенил-О-, -ЩС(О)СЕ3)-, -ЩС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6) алкил, -(С1-С6) галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4
- 5 015528 группами, которые независимо представляют собой -ΝΟ2, -ΟΝ, -галоген или -(Ζ')ΗΜρ,( (Ζ2)ΟΗΖ);
Ь4 представляет собой -О'бЕ'еЕг-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ке')_, -(С3-С16) алкил- или арил, где Ке. представляет собой -Н или -ΝΗ(Κν);
Е означает связь или -СН(Кр)- при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где Кр представляет собой -Н, -(С1-С6) алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -ΝΟ2, -ΟΝ, -галоген или -(Ζ')ηΜ£1((Ζ2)0Βζ);
6' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и ί означает 0 или 1;
и Ό, Е, Е, 6, Ь1, Ь2, М, Р, К, КА, Кв, ΚΝ, ΚΖ, Ке, Кр, К2, К3, К6, К, №, X, Υ, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, б, е, т, п, ф д' и Аг2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В предпочтительных аспектах только или К6 ковалентно связаны с В и каждый из этих фрагментов включает только одну связь с В.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае независимо представляет собой соединение формул (III), (IV), (V) или (VI);
X представляет собой -8- или -СН2-;
т означает 1;
Аг1 представляет собой фенил;
Νυ представляет собой -Ν(8Ο2Ε4)-, -фенил-О-, -^С(О)СЕ3)-, -ЩС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой №О2. -ΟΝ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
Ь4 представляет собой -П'бЕ'еЕр-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ке)-, -(С3-С16)алкил- или арил, где Ке. представляет собой -Н или -ΝΗ(Εν);
Е означает связь или -СНЩ )- при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где Кр представляет собой -Н, -(С1-С6) алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой ^О2, -ΟΝ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
б' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и ί означает 0 или 1;
и Ό, Е, Е, 6, Ь1, Ь2, М, Р, К, КА, Кв, К, К2, Ке, Кр, К2, К3, К6, К, №, Υ, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, б, е, п, ф д' и Аг2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В предпочтительных аспектах только или К6 ковалентно связаны с В и каждый из этих фрагментов включает только одну связь с В.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (VII)
X представляет собой -8- или -СН2-;
Υ означает -О-;
представляет собой -Е1-Ь2-, где Ь1 представляет собой NЕ2К3, где К2 и К3 совместно с атомом азота, который связан с ними, образуют гетероцикл, содержащий от 0 до 4 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из -О-, -8- и -Ν(Ρ.ν); и
Ь2 представляет собой -ЭбЕеЕ-;
Νυ представляет собой -^8О2К4)-, -фенил-О-, -^С(О)СЕ3)-, -ЩС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой №О2, -ΟΝ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
Ь4 представляет собой -Э'бЕ'еЕ£^.-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ке)-, -(С3-С16)алкил- или арил, где Ке представляет собой -Н или -ΝΗ^);
Е означает связь или -СН(Кр)- при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где Кр пред
- 6 015528 ставляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -ΝΟ2, -СН -галоген или -(Ζ1)αΜΒ((Ζ2)0Κζ);
ά' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и ί означает 0 или 1;
и I), Е, Е, Μ, Р, К, ΚΝ, Κζ, Ке, К, К, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, ά, е, η, с|, д' и Аг2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В предпочтительных аспектах только фрагмент А ковалентно связан с В и каждый из этих фрагментов включает только одну связь с В.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где в каждом случае А представляет собой соединение формулы (VIII)
X представляет собой -8- или -СН2-; Ь2 представляет собой -Эс|ЕеЕ-, где I) означает -СН2- или -С(О)-;
Е означает -СН(Ке)-, -(С3-С16)алкил-, -(С1-С6)окси-, -(С1-С6)галогеналкил-, -(С3-С8)циклоалкил- или арил, где Ке представляет собой -Н или -ΝΗ(Κν);
Е означает связь, -СН(К()- или -СН2СН(КГ)-, при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил, ά означает 0 или 1 и е означает 0 или 1;
N4 представляет собой -Ν(8Ο2Κ4)-, -фенил-О-, -Ν((’(Ο)(Έ3)-, -^С)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -ΝΟ2, -ΟΝ, -галоген или -(Ζ^((Ζ2)Λζ);
Ь4 представляет собой -Π'άΕ'εΕί-, где I)' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ке')-, -(С3-С16)алкил- или арил, где Ке' представляет собой -Н или -ΝΗ(Κν);
Е означает связь или -СН(Кр)- при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где Кг представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -ΝΟ2, -ϋΝ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
ά' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и ί означает 0 или 1;
и М, Р, К, ΚΝ, ΚΖ, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, η, с|, д' и Аг2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В предпочтительных аспектах только фрагмент Ь2 ковалентно связан с В и каждый из фрагментов Ь2 включает только одну связь с В.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (IX)
X представляет собой -8- или -СН2-;
Кг представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил,
- 7 015528
-(С3-С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил;
Νιι представляет собой -Ν(§Θ2Κ4)-, -фенил-О-, -Ы(С(О)СЕ3)-, -(ЫС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой ^О2. -СИ, -галоген или -(Ζ1)3Μ5((Ζ2)ϋΚζ);
Ь4 представляет собой -Ό'^ΕζΕ^, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ке)-, -(С3-С16)алкил- или арил, где представляет собой -Н или -ΝΗ(Κν);
Ε означает связь или -СН(Кр)- при условии, что фрагмент Ε ковалентно связан с В, где К? представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -ЫО2, -СИ, -галоген или -(Ζι)ηΜπ,((Ζ2)0Βζ);
6' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и ? означает 0 или 1;
и М, Р, К, ΚΝ, ΚΖ, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, η, ср д' и Аг2 соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (IX),
Κζ представляет собой -Н или -(С1-С6) алкил;
X представляет собой -8- или -СН2-;
К? представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил;
Νυ представляет собой -Ы^О^4)-, -фенил-О-, -Ы(С(О)СР3)-, -(ЫС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6) алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -ЫО2, -СИ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
Ь4 представляет собой -О'йЕ'еЕг-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ке)-, -(С3-С16) алкил- или арил, где представляет собой -Н или -ХН(К2);
Ε означает связь или -СН(Кр)- при условии, что фрагмент Ε ковалентно связан с В, где Яр представляет собой -Н, -(С1-С6) алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -ЫО2, -СИ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
6' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и £ означает 0 или 1;
и М, Р, К, ΒΝ, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, η, ц, д' и Аг2 соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (IX),
К представляет собой -Н;
X представляет собой -8- или -СН2-;
К? представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3-С8) циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил;
Νυ представляет собой -Ы^О^4)-, -фенил-О-, -Ы(С(О)СР3)-, -(ЫС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6) алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -ΝΌ2, -ΟΝ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
Ь4 представляет собой -О'йЕ'еЕг-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ке)-, -(С3-С16) алкил- или арил, где представляет собой -Н или -ΝΉ(Εν);
Ε означает связь или -СН(Кр)- при условии, что фрагмент Ε ковалентно связан с В, где К? представляет собой -Н, -(С1-С6) алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -ЫО2, -СИ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
6' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и ? означает 0 или 1;
и М, Р, К, Р’\ Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, η, ц, д' и Аг2 соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (IX),
- 8 015528
К2 представляет собой -Н;
X представляет собой -СН2-;
т равно 1;
η равно 0;
К£ представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-Сб)галогеналкил, -арил, -(С1-Сб)алкиларил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил;
Νιι представляет собой -Ν(8Ο2Β4)-, -фенил-Ο-, -Ы(С(О)СЕ3)-, -(ЫС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -ΝΟ2, -СИ, -галоген или -(21)аМь((22)сКг);
Ь4 представляет собой -Ό'^ΕζΕ^, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Ε' означает -СН(Ке)-, -(С3-С16)алкил- или арил, где представляет собой -Н или -ΝΗ(Κν);
Ε означает связь или -СН(КГ)- при условии, что фрагмент Ε ковалентно связан с В, где К? представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -ΝΟ2, -ΟΝ, -галоген или -(21)аМь((22)сВг);
6' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и ? означает 0 или 1;
и М, Р, ΚΝ, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, с.|. д' и Аг2 соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (X)
К? представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил;
Νυ представляет собой -Ν(8Ο2Β4)-, -фенил-О-, -Н(С(О)СЕ3)-, -(НС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -ΝΟ2, -СИ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
Ь4 представляет собой -О'йЕ'еЕг-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ве)-, -(С3-С16)алкил- или арил, где К представляет собой -Н или -ΝΕΙΡ2);
Ε означает связь или -СН(К£)- при условии, что фрагмент Ε ковалентно связан с В, где К? представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -ΝΟ2, -СК, -галоген или -(Ζ'χΜιΑΖ2)^4);
6' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и ? означает 0 или 1;
и М, Р, ΒΝ, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, д, д' и Аг2 соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XI)
X представляет собой -8- или -СН2-; т равно 1;
- 9 015528
Νυ представляет собой -Ν(§Θ2Κ4)-, -фенил-О-, -Н(С(О)СЕ3)-, -(НС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где Я4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -НО2, -СН -галоген или -(21)аМь((22)сЯг);
Ь4 представляет собой -О'4Е'еЯг-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Яе)-, -(С3-С16)алкил- или арил, где Яе представляет собой -Н или -НН(ЯН);
Е означает связь или -СН(Яр)- при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где Яр представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -НО2, -СН, -галоген или -(21)аМь((22)сЯг);
6' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и р означает 0 или 1;
Я6 представляет собой -Э3ЕеЕ-, где Ό означает -СН2- или -С(О)-;
Е означает -СН(Яе)-, -(С3-С16)алкил-, -(С1-С6)алкокси-, -(С1-С6)галогеналкил-, -(С3-С8)циклоалкилили арил, где Яе представляет собой -Н или -НН(ЯН);
Е означает связь, -СН(Яр)- или -СН2СН(Яр)-, при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где Яр представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3С6)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил, б означает 0 или 1 и е означает 0 или 1;
и 6, М, Р, Я, ЯН, Яг, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, п, д, д' и Аг2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В предпочтительных аспектах только фрагмент -ЭбЕеЕ- ковалентно связан с В, и каждый фрагмент -ЭбЕеЕ- содержит только одну связь с В.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XII)
X представляет собой -8- или -СН2-;
N4 представляет собой -Н(8О2Я4)-, -фенил-О-, -НС(О)СЕ3)-, -(НС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где Я4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -НО2, -СН, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
Ь4 представляет собой -О'бЕ'еРг-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Яе)-, -(С3-С16)алкил- или арил, где Яе представляет собой -Н или -НН(ЯН);
Е означает связь или -СН(Яр)- при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где Яр представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -НО2, -СН, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
б' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и р означает 0 или 1;
Я6 представляет собой -ЭбЕеЕ-, где Ό означает -СН2- или -С(О)-;
Е означает -СН(Яе)-, -(С3-С16)алкил-, -(С1-С6)алкокси-, -(С1-С6)галогеналкил-, -(С3-С8)циклоалкилили арил, где Яе представляет собой -Н или -НН(ЯН);
Е означает связь, -СН(Яр)- или -СН2СН(Яр)-, при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где Яр представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил, б означает 0 или 1 и е означает 0 или 1;
- 10 015528 и М, Р, К, ΒΝ, Κζ, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, η, с.|. д' и Аг2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В предпочтительных аспектах только фрагмент -Б4ЕеР- ковалентно связан с В, и каждый фрагмент -Б4ЕеР- содержит только одну связь с В.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XIII)
X представляет собой -8- или -СН2-;
К представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-Сб)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,
Νιι представляет собой -Ν(8Θ2Β4)-, -фенил-О-, -Ы(С(О)СР3)-, -(ЯС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой ^О2, -СН -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
Ь4 представляет собой -Б'4Е'е Рг-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ке)-, -(С3-С16)алкил- или арил, где К представляет собой -Н или -ΝΗ(ΚΝ);
Р означает связь или -СН(Кр)- при условии, что фрагмент Р ковалентно связан с В, где К с представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой ^О2, -ΟΝ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
6' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и с означает 0 или 1;
и М, Р, К, ΚΝ, ΚΖ, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, η, д, д' и Аг2 соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XIII);
ΚΖ представляет собой -Н или -(С1-С6)алкил;
X представляет собой -8- или -СН2-;
К представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С8)алкиларил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,
Νυ представляет собой -Н8О2К4)-, -фенил-О-, -НС(О)СР3)-, -^С)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой ^О2, -ΟΝ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
Ь4 представляет собой -Б'4Е'еР£^-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ке)-, -(С3-С16)алкил- или арил, где К представляет собой -Н или -ΝΉ(Βν);
Р означает связь или -СН(КГ)- при условии, что фрагмент Р ковалентно связан с В, где представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой ^О2, -ΟΝ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
6' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и с означает 0 или 1;
и М, Р, К, ΒΝ, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, η, д, д' и Аг2 соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XIII);
ΒΖ представляет собой -Н;
X представляет собой -8- или -СН2-;
К представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,
- 11 015528
Νυ представляет собой -Ν(8Θ2Κ4)-, -фенил-О-, -Ы(С(О)СЕ3)-, -(ЫС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -ΝΟ2, -СН -галоген или -(Ζ1)3Μ0((Ζ2)οΚζ);
Ь4 представляет собой -П'йЕ'еРГ'-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ке')-, -(С3-С16)алкил- или арил, где Ке представляет собой -Н или -ΝΗ(Κν);
Е означает связь или -СН(КГ)- при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где Е(~ представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -ΝΟ2, -СН -галоген или -(Ζ1)3Μ0((Ζ2)ΟΚΖ);
й' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и ί означает 0 или 1;
и М, Р, К, КН, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, п, с.|. с.|' и Аг2 соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XIII);
ΚΖ представляет собой -Н;
X представляет собой -СН2-;
п равно 0;
Κί представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,
N4 представляет собой -Ν(8Ο2Κ4)-, -фенил-О-, -НС(О)СЕ3)-, -ЩС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -НО2, -СН -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
Ь4 представляет собой -П'йЕ'еРр»-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ке)-, -(С3-С16)алкил- или арил, где К представляет собой -Н или -НН(КН);
Е означает связь или -СН(Кр)- при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где Кр представляет собой -Н, -(С1-С6) алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -НО2, -СН -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
й' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и ί означает 0 или 1;
и М, Р, ΚΝ, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, ц, с.|' и Аг2 соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где
А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XIV)
Κζ представляет собой -Н;
Κί представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,
N4 представляет собой -Н(8О2К4)-, -фенил-О-, -НС(О)СЕ3)-, -ЩС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -НО2, -СН -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
Ь4 представляет собой -О'йЕ'еРг,-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ке)-, -(С3-С16)алкил- или арил, где К представляет собой -Н или -НН(КН);
Е означает связь или -СН(Кр)- при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где Кр представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -НО2, -СН -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
- 12 015528
6' означает 0 или 1; е' означает 0 или 1 и (I), ί означает 0 или 1;
и М, Р, ΚΝ, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, с.|. с.|' и Аг2 соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В другой варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XV)
(XV), где только В6 связан с В, и каждый фрагмент В6 включает только одну связь с В;
Ыи представляет собой -И(§О2В4)-, -фенил-О-, -И(С(О)СР3)-, -(ЫС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где В4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -ΝΟ2, -СЫ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
Ь4 представляет собой -ϋ^Ε',,Έ?-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ве')-, -(С3-С16) алкил- или арил, где Ве представляет собой -Н или -ΝΗ(ΒΝ);
Р означает связь или -СН(Вр)- при условии, что фрагмент Р ковалентно связан с В, где Вр представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -ΝΟ2, -СЫ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
6' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и ί означает 0 или 1;
В6 представляет собой -О3ЕеР-, где Ό означает -СН2- или -С(О)-;
Е означает -СН(Ве)-, -(С3-С16)алкил-, -(С1-С6)алкокси-, -(С1-С6)галогеналкил-, -(С3-С8)циклоалкилили арил, где Вг представляет собой -Н или -НН(В2);
Р означает связь, -СН(В^- или -СН2СН(Вр)-, при условии, что фрагмент Р ковалентно связан с В, где Βί представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил, б означает 0 или 1 и е означает 0 или 1;
и Ο, Μ, Р, ВА, Вв, Вх, В2; Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, ц, и с.|' соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XVI)
Νιι представляет собой -И(§О2В4)-, -фенил-О-, -И(С(О)СР3)-, -ЩС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где В4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -ИО2, -ΟΝ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
Ь4 представляет собой -ϋ'6Ε'6Εί^.-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ве')-, -(С3-С16)алкил- или арил, где Ве представляет собой -Н или -МНЩ”);
Р означает связь или -СН(ВГ)- при условии, что фрагмент Р ковалентно связан с В, где Вг представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо
- 13 015528 представляет собой -ΝΟ2, -ΟΝ, -галоген или -(Ζ^Μ^ζΖ2)^);
ά' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и ί означает 0 или 1;
К6 представляет собой -ΌάΕ6Ε-, где Ό означает -СН2- или -С(О)-;
Е означает -СН(Ке)-, -(С3-С16)алкил-, -(С1-С6)алкокси-, -(С1-С6)галогеналкил-, -(С3-С8)циклоалкилили арил, где Ке представляет собой -Н или -№Н(К%
Р означает связь, -СН(Кс)- или -СН2СН(Кс)-, при условии, что фрагмент Р ковалентно связан с В, где К представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил, ά означает 0 или 1 и е означает 0 или 1;
и М, Р, КА, Кв, Км, К^ Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, с.|. и с.|' соответствуют определениям, данным для формулы (I). В предпочтительных аспектах только фрагмент -Ό^Ε^Ε- ковалентно связан с В, и каждый из фрагментов Ο,ιΕ,.Ε- включает только одну связь с В.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XVII)
К представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,
Νυ представляет собой -Ν(8Ο2Ε4)-, -фенил-О-, -ЩС^СРЩ, -(ΝΟ^Η^Ο)- или -^Ο)Ο-, где К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -ΝΟ2, -СН -галоген или -(Ζ^Μ^ζΖ2)^);
Ь4 представляет собой -Ό^ΕζΡ^, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН (КЦ -, -(С3-С16)алкил- или арил, где Ке представляет собой -Н или -ΝΗ(Εν);
Р означает связь или -СЩКЦ- при условии, что фрагмент Р ковалентно связан с В, где К представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -ΝΟ2, -ϋΝ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
ά' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и ί означает 0 или 1;
и М, Р, КА, Кв, Км, К^ Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, ц, и с.|' соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XVII);
К представляет собой -Н или -(С1-С6)алкил;
К представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,
Νυ представляет собой -Ν^Ο^4)-, -фенил-О-, -ЩС^СРД-, -(NС)С(Η)С(Ο) - или -^Ο)Ο-, где К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -ΝΟ2, -СК, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
Ь4 представляет собой -Ό^ΕζΕ^, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ке)-, -(С3-С16)алкил- или арил, где Ке представляет собой -Н или -ΝΗ(Εν);
Р означает связь или -СН(Кг)- при условии, что фрагмент Р ковалентно связан с В, где Е(> представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -ΝΟ2, -СИ -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
ά' означает 0 или 1;
- 14 015528 е' означает 0 или 1 и ί означает 0 или 1;
и М, Р, КА, Кв, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, с.|. и с.|' соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XVII);
ΡΖ представляет собой -Н;
Κί представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,
Νιι представляет собой -Ы(§О2К4)-, -фенил-О-, -Ы(С(О)СЕ3)-, -(ЫС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой №О2, -СН -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
Ь4 представляет собой -О'йЕ'еЕг-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ке)-, -(С3-С16)алкил- или арил, где Ке представляет собой -Н или -ΝΗ(Κν);
Е означает связь или -С'Н(Кр)- при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где К представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(Ср-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -НО2, -СН, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
й' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и ί означает 0 или 1;
и М, Р, КА, Кв, ΚΝ, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, ц, и с.|' соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XVIII)
(XVIII);
Υ означает -О-;
А представляет собой -Е1-Ь2-, где Ь1 представляет собой ΝΚ2Κ3, где К2 и К3 совместно с атомом азота, который связан с ними, образуют гетероцикл, содержащий от 0 до 4 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из -О-, -8- и -Ν(Κν); и
Ь2 представляет собой -ЭйЕеЕ-;
Ни представляет собой -Ы(§О2К4)-, -фенил-О-, -Ы(С(О)СЕ3)-, -(НС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(Ср-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -НО2, -СН, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
Ь4 представляет собой -О'йЕ'еРг, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ке')-, -(С3-С!6)алкил- или арил, где представляет собой -Н или -ΝΗ(Κν);
Е означает связь или -СН(К£)-, при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где К£ представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -НО2, -СН, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
й' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и ί означает 0 или 1;
и Ό, Е, Е, М, Р, КА, Кв, ΚΝ, ΚΖ, Ке, Κί, К, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, й, е, с.| и с.|' соответствуют определениям, данным для формулы (I). В предпочтительных аспектах только фрагмент А ковалентно связан с В и каждый из фрагментов А включает только одну связь с В.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XIX)
- 15 015528
(XIX) ;
Υ означает -Ο-;
№ представляет собой -Ц-Ь^, где Ь1 представляет собой 'Я2Я3, где Я2 и Я3 совместно с атомом азота, связанным с ними, образуют гетероцикл, содержащий от 0 до 4 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из -Ο-, -8- и -'(Я'); и
Ь2 представляет собой -ЭбЕеЕ-, где Ό означает -СН2- или -С(О)-;
Е означает -СН(Яе)-, -(С3-С16)алкил-, -(С1-С6)алкокси-, -(С1-С6)галогеналкил-, -(С3-С8)циклоалкилили арил, где Яг представляет собой -Н или -ΝΗ(Κν);
Р означает связь, -СН(Я£)- или -СН2СН(Я£)-, при условии, что фрагмент Р ковалентно связан с В, где Я£ представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил, б означает 0 или 1 и е означает 0 или 1;
'и представляет собой -Ν(8Ο^4)-, -фенил-О-, -'(С(О)СР3)-, -(Ж.’)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где Я4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -ΝΟ2, -ΟΝ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^2);
Ь4 представляет собой -П'бЕ'еР£где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Яе')-, -(С3-С16)алкил- или арил, где Яе представляет собой -Н или -'Н(Р/'');
Р означает связь или -СН(Я£)- при условии, что фрагмент Р ковалентно связан с В, где Я£ представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -ΝΟ2, -С', -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
б' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и £ означает 0 или 1;
и М, Р, ЯА, Яв, Я', Я^ Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, с.| и с.|' соответствуют определениям, данным для формулы (I). В предпочтительных аспектах только фрагмент Ь2 ковалентно связан с В и каждый из фрагментов Ь2 включает только одну связь с В.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XX)
Я£ представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,
Νιι представляет собой -Ν(8Ο2Ε4)-, -фенил-О-, -'(С^СРД-, -('ОС^С^)- или ^(Ο)Ο-, где Я4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -ΝΟ2, -С', -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
Ь4 представляет собой -О'бЕ'еР£-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Яе')-, -(С3-С£6)алкил- или арил, где представляет собой -Н или -'Н(Я');
Р означает связь или -СН(Я£)- при условии, что фрагмент Р ковалентно связан с В, где Я£ представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -ΝΟ2, -С', -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
- 16 015528
6' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и р означает 0 или 1;
и М, Р, КА, Кв, К24, Ю Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, с.| и с.|' соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XX);
К представляет собой -Н или -(С1-С6)алкил;
Кр представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,
Νυ представляет собой -Щ§О2К4)-, -фенил-О-, -ЩС(О)СЕ3)-, -ЩС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой ^О2, -ΟΝ, -галоген или -^ХМДЩ^оКЭ;
Ь4 представляет собой -О'бЕ'еРг-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ке)-, -(С3-С16)алкил- или арил, где Ке представляет собой -Н или -NΗ(КN);
Е означает связь или -СН(Кр)- при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где Кр представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой ^О2, -ΟΝ, -галоген или -^^МЦ^2)^);
6' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и р означает 0 или 1;
и М, Р, КА, Кв, Β.Ν, Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, с.| и с.|' соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XX);
К представляет собой -Н;
Кр представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,
Νυ представляет собой -Щ§О2К4)-, -фенил-О-, -ЩС(О)СЕ3)-, -ЩС)С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой ^О2, -ΟΝ, -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
Ь4 представляет собой -Э'аЕ'^Е^, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
Е' означает -СН(Ке)-, -(С3-С16)алкил- или арил, где Ке представляет собой -Н или -NΗ(КN);
Е означает связь или -СН(КГ)- при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где Кг представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой ^О2, -ΟΝ, -галоген или -^^МЦ^2)^);
6' означает 0 или 1;
е' означает 0 или 1 и р означает 0 или 1;
и М, Р, КА, Кв, К0 Ζ1, Ζ2, а, Ь, с, с.| и с.|' соответствуют определениям, данным для формулы (I).
В предпочтительных вариантах осуществления только 1, Аг1 и Т ковалентно связаны с В, и каждый из перечисленных фрагментов включает одну связь с В.
В предпочтительном способе по настоящему изобретению азодикарбонильное соединение представляет собой диэтилазокарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, 4-метил-3Н-1,2,4-триазол-3,5(4Н)-дион, Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилазодикарбоксамид или 1,1'-(азодикарбонил) бис(пиперидин).
В предпочтительном способе по настоящему изобретению растворитель представляет собой ароматический растворитель, хлорированный растворитель или простой эфир. В особенно предпочтительном способе по настоящему изобретению растворитель представляет собой дихлорметан или тетрагидрофуран.
В предпочтительном способе по настоящему изобретению азодикарбонильное соединение представляет собой диметилазодикарбоксилат, диэтилазокарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, дитрет-бутилазодикарбоксилат, дибензилазодикарбоксилат, бис(2,2,2-трихлорэтил)азодикарбоксилат, дифенилазодикарбоксилат, 4-метил-3Н-1,2, 4-триазол-3,5 (4Н)-дион, Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилазодикарбоксамид, 4,7-диметил-3,5,7-гексагидро-1,2,4,7-тетразоцин-3,8-дион, 1,1 '-(азодикарбонил)бис(пиперидин), 1,1'-(азодикарбонил)бис(4-метилпиперазин), 4,4'-(азодикарбонил)бис(морфолин) или №№-бис(2-(тбутокси)-2-оксоэтил)азодикарбоксамид. В особенно предпочтительном способе по настоящему изобретению азодикарбонильное соединение представляет собой диэтилазокарбоксилат, диизопропилазодикар- 17 015528 боксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)бис(пиперидин), 4-метил-3Н-1,2,4триазол-3,5(4Н)-дион или Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилазодикарбоксамид.
В предпочтительном способе по настоящему изобретению необязательная добавка, представляющая собой третичный амин, является триэтиламином, Ν-этилдиизопропиламином или 4-диметиламинопиридином.
В предпочтительном способе по настоящему изобретению трехвалентный фосфин представляет собой трифенилфосфин или три(н-бутил)фосфин.
В предпочтительном способе по настоящему изобретению с.| является числом от 1 до 64.
В другом предпочтительном способе по настоящему изобретению с.| является числом от 1 до 32.
В еще одном предпочтительном способе по настоящему изобретению с.| является числом от 1 до 16.
В еще одном предпочтительном способе по настоящему изобретению с.| является числом от 1 до 8.
Величина с.| может являться целым числом или любым числом, не равным 0, попадающим в пределы указанных выше диапазонов. Так, в способах по настоящему изобретению количество активного соединения, несущего гидроксильную группу, и полимера, содержащего нуклеофильные заместители, должно подвергаться регулированию для достижения в реакционной смеси стехиометрического соотношения, подходящего для получения продукта с желаемым средним количеством активных групп лекарственного средства на полимерную молекулу.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгатов формулы (I), где азодикарбонильное соединение представляет собой диметилазодикарбоксилат, диэтилазокарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, дибензилазодикарбоксилат, бис(2,2,2-трихлорэтил)азодикарбоксилат, дифенилазодикарбоксилат, 4-метил-3Н-1,2,4-триазол-3,5(4Н)дион, Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилазодикарбоксамид, 4,7-диметил-3,5,7-гексагидро-1,2,4,7-тетразоцин-3,8-дион, 1,1'-(азодикарбонил)бис(пиперидин), 1,1 '-(азодикарбонил)бис(4-метилпиперазин), 4,4'-(азодикарбонил) бис(морфолин), Н,Н'-БИС(2-(т-бутокси)-2-оксоэтил)азодикарбоксамид, бис(5-норборнен-2-илметил)азодикарбоксилат, бис(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)азодикарбоксилат, бис(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтороктил)азодикарбоксилат, бис(1Н,1Н,2Н,2Н,3Н,3Н-перфторнонил)азодикарбоксилат или азодикарбонильное соединение на полимерной подложке.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где азодикарбонильное соединение представляет собой диэтилазокарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, 4-метил-3Н-1,2,4-триазол-3,5(4Н)-дион, Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилазодикарбоксамид или 1,1'-(азодикарбонил)бис(пиперидин).
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где родственные условия реакции означают применение цианометилентриметилфосфорана, цианометилентрибутилфосфорана, бис(трифенилфосфоний)оксида, бис(трифторметансульфоната), 1,1-диоксида
3,3-диметил-5-(трифенилфосфоний)-1,2,5-тиадиазолидин-2-ида, диметил трибутилфосфоранилиденмалоната или любого из ранее перечисленных соединений на полимерной подложке.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где необязательная добавка третичного амина представляет собой триметиламин, триэтиламин, три(н-пропил)амин, триизопропиламин, Ν-этилдиизопропиламин, трифениламин, три(п-толил)амин, тетраметилэтилендиамин, Ν-метилморфолин, Ν-метилпиперидин, Ν,Ν-диметилпиперазин, 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν,Ν-диэтиланилин, Ν,Ν-диизопропиланилин, Ν-метилпирролидин, пиридин, пиразин, пиримидин, 1-метилимидазол, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан или 6-(дибутиламино)-1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где трехвалентный фосфин представляет собой трифенилфосфин, триметилфосфин, триэтилфосфин, три(н-пропил)фосфин, триизопропилфосфин, три(н-бутил)фосфин, метил(дифенил)фосфин, диметил(фенил)фосфин, 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан, 1,5-бис(дифенилфосфино)пентан, 1,6-бис(дифенилфосфино)гексан, (п-диметиламинофенил)дифенилфосфин, дифенил(2-пиридил)фосфин, трис(п-диметиламинофенил)фосфин, т-бутил 3(дифенилфосфино)пропаноат, 2-(триметилсилил)этил 4-(дифенилфосфино)бензоат, 1-(дифенилфосфино)-4-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)бензол, ди(4-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтороктил)фенил)фосфинобензол или любое из перечисленных выше соединений на полимерной подложке.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где растворитель является ароматическим растворителем, хлорированным растворителем или простым эфиром.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где растворитель представляет собой бензол, толуол, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, диэтиловый эфир, бис(2-метоксиэтиловый)эфир, бис(2-этоксиэтиловый)эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-бис(2-метоксиэтокси)этан, диоксан, тетрагидропиран или тетрагидрофуран.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы
- 18 015528 (I), где растворитель представляет собой бензол, толуол, дихлорметан, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где растворитель представляет собой дихлорметан или тетрагидрофуран.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где азодикарбонильное соединение представляет собой диметилазодикарбоксилат, диэтилазокарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, дибензилазодикарбоксилат, бис(2,2,2-трихлорэтил)азодикарбоксилат, дифенилазодикарбоксилат, 4-метил-3Н-1,2,4-триазол-3,5(4Н)дион, Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилазодикарбоксамид, 4,7-диметил-3,5,7-гексагидро-1,2,4,7 -тетразоцин-3,8-дион, 1,1'-(азодикарбонил)бис(пиперидин), 1,1'-(азодикарбонил)бис(4-метилпиперазин), 4,4'-(азодикарбонил) бис(морфолин) или Н№-бис(2-(т-бутокси)-2-оксоэтил)азодикарбоксамид.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где азодикарбонильное соединение представляет собой диэтилазокарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)бис(пиперидин), 4-метил-3Н-1,2,4триазол-3,5(4Н)-дион или Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилазодикарбоксамид.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где необязательная добавка третичного амина представляет собой триэтиламин, Νэтилдиизопропиламин или 4-диметиламинопиридин.
В другом варианте осуществления изобретение включает способ получения конъюгата формулы (I), где трехвалентный фосфин представляет собой трифенилфосфин или три(н-бутил)фосфин.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где с.| является числом от 1 до 64.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где с.| является числом от 1 до 32.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где с.| является числом от 1 до 16.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где с.| является числом от 1 до 8.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где с.| является числом от 1 до 4.
Как отмечено выше, в настоящем изобретении разработан способ получения конъюгатов соединений, предназначенных для сельскохозяйственного или терапевтического применения, а также пищевых добавок. Эти конъюгаты включают одно или несколько активных соединений, присоединенных к полимеру на одном или нескольких участках, где полученные конъюгаты обладают активностью того же типа, что и сами активные соединения. Например, если присоединенное соединение само по себе является антагонистом νΈΑ-4, конъюгат также является антагонистом νΈΑ-4.
В одном из аспектов активные соединения и получаемые конъюгаты представляют собой соединения, которые ингибируют адгезию лейкоцитов, в частности адгезию лейкоцитов, которая опосредована, по крайней мере частично, интегринами α4.
В способе по настоящему изобретению применяется реакция Мицунобу, т.е. реакция конденсации спиртов и нуклеофилов в присутствии трехвалентного фосфина, подходящего азодикарбоксилата и необязательной добавки третичного амина.
В предпочтительных реакциях первичный или вторичный спиртовой заместитель по крайней мере одного активного соединения взаимодействует с полимерными нуклеофилами в присутствии трехвалентного фосфина, азодикарбонильного реагента и необязательной добавки третичного амина, по крайней мере в одном растворителе, приводя к получению описываемых конъюгатов. Типы связей, которые могут образовываться при реакции первичного или вторичного спиртового заместителя активного соединения с полимерным нуклеофилом, являются различными; например, как может понять специалист в данной области техники, при реакции с подходящим нуклеофилом могут образовываться такие типы связей, как связи углерод-кислород, связи углерод-азот, связи углерод-сера и связи углерод-углерод.
Нуклеофильные функциональные группы, которые взаимодействуют с первичными или вторичными спиртовыми заместителями активных соединений, включают, например, карбоновые кислоты, фенолы, β-кетоэфиры, сульфонамиды, трифторацетамиды, арилтиолы, α-цианоацетаты и т.п. Другие примеры нуклеофилов, которые могут найти применение в способе по настоящему изобретению, можно найти в ΟΓ§;·ιηχ Кеас(юп8, 1992, 42, 335-656, причем указанный источник включен в настоящее изобретение во всей его полноте с помощью ссылки.
Примеры трехвалентных фосфинов включают, не ограничиваются перечисленными, трифенилфосфин, триметилфосфин, триэтилфосфин, три(н-пропил)фосфин, триизопропилфосфин, три(нбутил)фосфин, метил(дифенил)фосфин, диметил(фенил)фосфин, 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, 1,3бис(дифенилфосфино)пропан, 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан, 1,5-бис(дифенилфосфино)пентан, 1,6бис(дифенилфосфино)гексан, (п-диметиламинофенил)дифенилфосфин, дифенил(2-пиридил)фосфин,
- 19 015528 трис(п-диметиламинофенил)фосфин, т-бутил 3-(дифенилфосфино)пропаноат, 2-(триметилсилил)этил 4(дифенилфосфино)бензоат, 1-(дифенилфосфино)-4-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)бензол, ди(4(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтороктил)фенил)фосфинобензол, а также любой из перечисленных выше фосфинов, ковалентно связанный с полимерной подложкой. Предпочтительными трехвалентными фосфинами являются трифенилфосфин и три(н-бутил)фосфин.
Азодикарбонильные реагенты в основном представляют собой сложные эфиры или амиды азодикарбоновых кислот и включают, не ограничиваясь перечисленным, диметилазодикарбоксилат, диэтилазокарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, дибензилазодикарбоксилат, бис(2,2,2-трихлорэтил)азодикарбоксилат, дифенилазодикарбоксилат, 4-метил-3Н-1,2,4-триазол3,5(4Н)-дион, Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилазодикарбоксамид, 4,7-диметил-3,5,7-гексагидро-1,2,4,7-тетразоцин3,8-дион, 1,1'-(азодикарбонил)бис(пиперидин), 1,1'-(азодикарбонил)бис(4-метилпиперазин), 4,4'-(азодикарбонил)бис(морфолин), N,N'-бис(2-(т-бутокси)-2-оксоэтил)азодикарбоксамид, бис(5-норборнен-2илметил)азодикарбоксилат, бис(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)азодикарбоксилат, бис(1Н,1Н,2Н,2Нперфтороктил)азодикарбоксилат, бис(1Н,1Н,2Н,2Н,3Н,3Н-перфторнонил)азодикарбоксилат или любое из перечисленных выше азодикарбонильных соединений, ковалентно связанных с полимерной подложкой.
Получение конъюгатов по настоящему изобретению с применением условий родственных реакций включает применение реагентов, которые активируют первичные и вторичные спиртовые группы для реакции с нуклеофилами за счет предполагаемого образования алкоксифосфониевого промежуточного соединения, которое является общим для всех этих способов. Такие реагенты включают цианометилентриметилфосфоран и цианометилентрибутилфосфоран (Ткипоба е! а1., Те1гаНебгоп Бе!!., 1994, 35, 5081-2; Ткипоба е! а1., Те1гаНебгоп Бей., 1996, 37, 2459-62; 8акато!о е! а1., Скет. РНагт. Ви11., 2003, 51, 474-6), бис(трифенилфосфоний)оксид бис(трифторметансульфонат) (Е1коп е! а1., Огд. Вюто1. СНет., 2003, 1, 2958-65), 1,1-диоксид 3,3-диметил-5-(трифенилфосфоний)-1,2,5-тиадиазолидин-2-ида (Сак!го е! а1., БОгд.Сйет., 1994, 59, 2289-91), диметилтрибутилфосфоранилиденмалонат (МсМ.111у е! а1., 1. Огд. СНет., 2003, 68, 1597-600), а также любое из перечисленных соединений на полимерной подложке.
Определения
Термин активное соединение в настоящем описании означает любое соединение, применяемое в терапии, сельском хозяйстве или в качестве пищевой добавки, которое демонстрирует полезное фармакодинамическое действие при введении человеку или животному. Примеры активных соединений включают антагонисты УБА-4, определенные в настоящем изобретении.
Термин алифатический в настоящем изобретении означает любую группу, содержащую алкильную, алкенильную или алкинильную группу, соответствующие данным в изобретении определениям.
Термин алканоил в настоящем изобретении означает алкильную группу, соответствующую данному в изобретении определению, присоединенную к остальной части молекулы через карбонильную группу, соответствующую данному в изобретении определению. Типовые примеры алканоила включают, не ограничиваясь перечисленными, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1оксопентил.
Термин алкенил в настоящем изобретении означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую по крайней мере одну двойную углерод-углеродную связь. Типовые примеры алкенила включают, не ограничиваясь указанными, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил и 5-гексенил.
Термин алкокси в настоящем изобретении означает алкильную группу, соответствующую данному в изобретении определению, присоединенную к остальной части молекулы через атом кислорода. Типовые примеры алкоксигрупп включают, не ограничиваясь перечисленными, метокси, этокси, нпропокси, 2-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и н-гексилокси.
Термин алкоксикарбонил в настоящем изобретении означает алкоксигруппу, соответствующую данному в изобретении определению, присоединенную к остальной части молекулы через карбонильную группу, соответствующую данному в изобретении определению. Типовые примеры алкоксикарбонила включают, не ограничиваясь перечисленными, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.
Термин алкил в настоящем изобретении означает линейную или разветвленную углеводородную цепь. Типовые примеры алкила включают, не ограничиваясь перечисленными, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и неопентил.
Термин алкиларил в настоящем изобретении означает алкильную группу, соответствующую данному в изобретении определению, ковалентно связанную с остальной частью молекулы через арильную группу, соответствующую данному в изобретении определению.
Термин алкиленоксид в настоящем изобретении означает гетероцикл, соответствующий данному в изобретении определению, в котором имеется только один атом кислорода. Этот гетероцикл может быть насыщенным или ненасыщенным, но не ароматическим. Примеры алкиленоксидов включают, не ограничиваясь перечисленными, этиленоксид, пропиленоксид, 2-бутилоксиран, 2,3-диэтилоксиран, оксетан, 2-метилоксетан, тетрагидрофуран, 2,3-дигидропиран и тетрагидропиран.
- 20 015528
Термин алкиленгликоль в настоящем изобретении означает алкилдиол. Примеры алкиленгликолей включают, не ограничиваясь перечисленными, этиленгликоль, пропиленгликоль, 1,4-бутандиол, 1,5пентандиол, 1,6-гександиол и 1,2-гександиол.
Термин алкинил в настоящем изобретении означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую по крайней мере одну тройную связь углерод-углерод. Типовые примеры алкинилов включают, не ограничиваясь перечисленными, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2пентинил и 1-бутинил.
Термин антагонист в настоящем изобретении означает соединение, способное вызывать фармакодинамический эффект ίη νίνο или ίη νίίτο, путем ингибирования нормальной физиологической функции биологического рецептора конкурентным или неконкурентным образом.
Термин ароилм в настоящем изобретении означает арильную группу, соответствующую данному в изобретении определению, присоединенную к остальной части молекулы через карбонильную группу, соответствующую данному в изобретении определению. Типовые примеры ароила включают, не ограничиваясь указанными, бензоил и нафтоил.
Термин арил в настоящем изобретении означает фенил или бициклический арил, или трициклический арил. Бициклический арил означает нафтил или фенил, конденсированный с циклоалкилом, или фенил, конденсированный с циклоалкенилом. Бициклический арил присоединен к остальной части молекулы по любому из атомов углерода, входящих в бициклический арил. Типовые примеры бициклических арилов включают, не ограничиваясь перечисленным, дигидроинденил, инденил, нафтил, дигидронафталинил и тетрагидронафталинил. Трициклический арил представляет собой антрацен или фенантрен, или бициклический арил, конденсированный с циклоалкилом, или бициклический арил, конденсированный с циклоалкенилом, или бициклический арил, конденсированный с фенилом. Трициклический арил присоединен к остальной части молекулы по любому из атомов углерода, входящих в состав трициклического арила. Типовые примеры трициклических арилов включают, не ограничиваясь перечисленными, дигидроантраценил, флуоренил и тетрагидрофенантренил.
Термин арилалкокси в настоящем изобретении означает арильную группу, соответствующую данному в изобретении определению, присоединенную к остальной части молекулы через алкоксигруппу, соответствующую данному в изобретении определению. Арильная группа связана с алкоксигруппой через любой атом углерода алкоксигруппы, а алкоксигруппа и остальная часть молекулы связаны через концевой атом кислорода алкоксигруппы. Примеры арилалкоксигрупп включают, не ограничиваясь приведенными, бензилокси, нафт-2-илметокси и 9-флуоренилметокси.
Термин арилалкоксикарбонил в настоящем изобретении означает арилалкоксигруппу, соответствующую данному в изобретении определению, присоединенную к остальной части молекулы через карбонильную группу, соответствующую данному в изобретении определению. Типовые примеры арилалкоксикарбонилов включают, не ограничиваясь указанными, бензилоксикарбонил, нафт-2-илметоксикарбонил и 9-флуоренилметоксикарбонил.
Термин карбонил в настоящем изобретении означает группу -С(О)-.
Термин циклический в настоящем изобретении означает любой арил, гетероарил, циклоалкил и гетероцикл, соответствующие данным в изобретении определениям.
Термин циклоалканоил в настоящем изобретении означает циклоалкильную группу, соответствующую данному в изобретении определению, присоединенную к остальной части молекулы через карбонильную группу, соответствующую данному в изобретении определению. Типовые примеры циклоалканоила включают, не ограничиваясь перечисленным, циклопропилкарбонил, 2-циклобутилкарбонил и циклогексилкарбонил.
Термин циклоалкил в настоящем описании относится к насыщенной моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной циклической системе, включающей от трех до четырнадцати атомов углерода и ни одного гетероатома. Типовые примеры циклоалкильных групп включают, не ограничиваясь указанными, циклопропил, циклопентил, бицикло [3.1.1] гептил и адамантил.
Термин концевая группа в настоящем описании означает фрагмент, ковалентно присоединенный к концу полимера, соответствующего данному в изобретении определению.
Термины гало или галоген в настоящем изобретении означают -С1, -Вг, -I или -Е.
Термин галогеналкил в настоящем изобретении означает по крайней мере один галоген, соответствующий данному в изобретении определению, присоединенный к остальной части молекулы через алкильную группу, соответствующую данному в изобретении определению. Типовые примеры галогеналкила включают, не ограничиваясь перечисленными, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, 2,2,2трифторэтил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.
Термин гетероароил в настоящем изобретении означает гетероарильную группу, соответствующую данному в изобретении определению, присоединенную к остальной части молекулы через карбонильную группу, соответствующую данному в изобретении определению. Типовые примеры гетероароила включают, не ограничиваясь указанными, фур-3-илкарбонил, 1Н-имидазол-2-илкарбонил, 1Нимидазол-4-илкарбонил, пиридин-3-илкарбонил, пиридин-4-илкарбонил, пиримидин-5-илкарбонил, пиримидин-2-илкарбонил, тиен-2-илкарбонил и тиен-3-илкарбонил.
- 21 015528
Термин гетероарил в настоящем изобретении означает моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил представляет собой 5- или 6-членный цикл. 5членный цикл содержит две двойных связи и один, два, три или четыре атома азота и необязательно один атом кислорода или серы. 6-членный цикл содержит три двойные связи и один, два, три или четыре атома азота. 5- или 6-членный гетероцикл связан с остальной частью молекулы через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в гетероариле. Типовые примеры моноциклического гетероарила включают, не ограничиваясь перечисленными, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Бициклический гетероарил состоит из моноциклического гетероарила, конденсированного с фенилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с циклоалкилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с циклоалкенилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим гетероарилом. Бициклический гетероарил соединен с остальной частью молекулы через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в бициклическом гетероариле. Типовые примеры бициклического гетероарила включают, не ограничиваясь перечисленным, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксадиазолил, циннолинил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, фуропиридинил, индазолил, индолил, изохинолинил, нафтиридинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил и тиенопиридинил.
Термин гетероцикл или гетероциклический в настоящем описании означают моноциклический гетероцикл, или бициклический гетероцикл, или трициклический гетероцикл. Моноциклический гетероцикл представляет собой 3-, 4-, 5-, 6-или 7-членный цикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из О, N и Б. 3- или 4-членный цикл содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и Б. 5-членный гетероцикл не содержит ни одной двойной связи или одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N или Б. 6-или 7-членные циклы не содержат ни одной двойной связи, или одну, или две двойных связи, а также один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и Б. Моноциклический гетероцикл связан с остальной частью молекулы через любой атом углерода или азота, содержащийся в моноциклическом гетероцикле. Типовые примеры моноциклических гетероциклов включают, не ограничиваясь перечисленными, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксодиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолинсульфон), тиопиранил и тритианил. Бициклический гетероцикл представляет собой моноциклический гетероцикл, конденсированный с фенильной группой, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с циклоалкилом, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с циклоалкенилом, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим гетероциклом, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим гетероарилом. Бициклический гетероцикл связан с остальной частью молекулы через любой атом углерода или любой атом азота, входящий в бициклический гетероцикл. Типовые примеры бициклического гетероцикла включают, не ограничиваясь перечисленными,
1.3- бензодиоксолил, 1,3-бензодитиолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 2,3-дигидро-1-бензофуранил,
2.3- дигидро-1-бензотиенил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил. Трициклический гетероцикл представляет собой бициклический гетероцикл, конденсированный с фенилом, или бициклический гетероцикл, конденсированный с циклоалкилом, или бициклический гетероцикл, конденсированный с циклоалкенилом, или бициклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим гетероциклом, или бициклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим гетероарилом. Трициклический гетероцикл связан с остальной частью молекулы через любой атом углерода или любой атом азота, входящий в трициклический гетероцикл. Типовые примеры трициклических гетероциклов включают, не ограничиваясь перечисленными, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-карбазолил, 5а,6,7,8,9,9агексагидродибензо[Ь,б] фуранил и 5а,6,7,8,9,9а-гексагидродибензо[Ь,б]тиенил.
Термин гетероциклоил в настоящем изобретении означает гетероцикл, соответствующий данному в описании определению, присоединенный к остальной части молекулы через карбонильную группу, соответствующую данному в описании определению. Упомянутый гетероцикл может быть связан с карбонилом по любому атому углерода или гетероатому, входящему в гетероцикл.
Термин узловая молекула в настоящем описании означает молекулу, которая ковалентно связана с двумя полимерными, олигомерными и/или мономерными фрагментами. Неограничивающими примерами таких узловых молекул являются этиленгликоль, пропиленгликоль, α,ω-алкилдиолы, фталевая кислота, изофталевая кислота, терефталевая кислота, янтарная кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, адипиновая кислота, α,ω-алкилдикарбоновые кислоты, ацетилендикарбоновые кислоты. Кроме того, в изобретении используется термин разветвляющие узловые молекулы, в который включены молекулы, ковалентно связанные с тремя или более полимерными, олигомерными и/или мономерными
- 22 015528 фрагментами. Примеры разветвляющих узловых молекул включают, не ограничиваясь перечисленным, глицерин (1,2,3-пропантриол), пентаэритрит, 1,2,4-бензтриол, глюкозу (в пиранозной форме), этилендиаминтетрауксусную кислоту, аминокислоты, 3- или 4-аминосалициловые кислоты, 1,3,5бензолтрикарбоновые кислоты, 1,3-диамино-2-гидроксипропан, глюкозамин, сиаловую кислоту и дендримеры, определенные в настоящем изобретении.
Термин мономер в настоящем изобретении означает любую индивидуальную молекулу, которую можно использовать при получении полимера, чтобы она стала частью повторяющегося полимерного звена. Примеры мономеров включают, не ограничиваясь перечисленным, метилметакрилат, метилакрилат, акрилонитрил, акриловую кислоту, Ν,Ν-диметилакриламид, стирол, малеиновый ангидрид, эпихлоргидрин, винилхлорид, винилацетат, капролактон, капролактам, этиленгликоль, этиленоксид, пропиленгликоль, пропиленоксид, тетрагидрофуран, 1,6-диаминогексан, 1,6-гександикарбоновую кислоту, 1,6гександиоилхлорид, 2-этил-1,3-оксазол, этилендиамин, гидрохинон, 1,4-диацетоксибензол, 1,4дииодбензол, 1,4-диэтинилбензол, фталевый ангидрид, терефталевую кислоту, изофталевую кислоту, терефталоилхлорид, перфторбифенил и норборнен.
Термин нуклеофил в настоящем изобретении означает реагент, который несет электронную пару субстрату.
Термин нуклеофильный в настоящем описании означает либо реакцию, в которой реагент несет электронную пару субстрату, либо реагент или функциональную группу, способную вступать в реакцию в качестве нуклеофила, соответствующего данному в описании определению.
Термин ПЭГ в настоящем изобретении относится к полиэтиленгликолю.
Термин мПЭГ или м-ПЭГ в настоящем изобретении относятся к монометиловому эфиру полиэтиленгликоля.
Термин олигомер в настоящем изобретении означает макромолекулу, состоящую из мономеров, соответствующих данному в описании определению, где макромолекула состоит из менее чем 10 мономеров.
Термин полимер в настоящем изобретении относится к биосовместимым, водорастворимым, в основном неиммуногенным макромолекулам, образованным из большого числа мономерных звеньев, как правило, более 10 мономерных звеньев, соответствующих данному в описании определению. Предпочтительно, полимер является неионным и биосовместимым, что определяют по отсутствию токсичности при данной молекулярной массе и применяемых дозировках. Примеры подходящих полимеров включают, не ограничиваясь перечисленными, поли(этиленгликоль), поли(виниловый спирт), поли(аллиламин), поли(4-гидроксистирол), декстран, целлюлозу, поли(Ь-аспарагиновую кислоту), поли(Ь-лизин), поли(Ьглутаминовую кислоту) и поли(Ы-(2-гидроксипропил)метакриламид). Кроме того, в термин полимер входят термины сополимеры, привитые или гребенчатые полимеры, звездообразные полимеры, сверхразветвленные полимеры и дендритные полимеры или дендримеры. Полимер может состоять из мономеров только одного типа или комбинации двух или нескольких мономеров. В первом случае полимер может быть атактическим, синдиотактическим или изотактическим. Во втором случае речь идет о сополимере, который может быть статистическим, чередующимся, блок- или мультиблоксополимером. Блок-сополимер содержит по одному фрагменту каждого из двух индивидуальных полимеров, ковалентно связанных друг с другом; в качестве альтернативы два этих полимера могут быть ковалентно соединены через узловую молекулу, определенную в настоящем описаниии. Мультиблоксополимер состоит из индивидуальных полимеров, соединенных концевыми частями в последовательность непосредственно друг за другом или через узловую молекулу, так чтобы образовывалась линейная молекула; каждый индивидуальный полимер может совпадать с другими или отличаться от них. В случае блок- и мультиблок-сополимеров каждый индивидуальный полимер в их структуре может быть атактическим, синдиотактическим или изотактическим. Примеры сополимеров и блок-сополимеров включают коммерчески доступные поли(стирол-малеиновый ангидрид), поли(дивиниловый эфир-малеиновый ангидрид), бис[поли(этиленгликоль)] адипат диол, бис[поли(этиленгликоль)] фталат диол и т.п. Другим классом полимеров, охваченных настоящим описание, являются привитые или гребенчатые полимеры, в которых один или несколько полимеров ковалентно связаны со вторым полимером на одном или нескольких участках цепи первого полимера, что хорошо известно специалистам в данной области техники. Например, поли(поли(монометиловый эфир полиэтиленгликоля)метакрилат) представляет собой привитой или гребенчатый полимер, в котором полимерные цепи поли(монометилового эфира этиленгликоля) ковалентно связаны с полимерной цепью поли(метакриловой кислоты). Описываемый термин также охватывает звездообразные полимеры, в которых 3 или более полимерных цепи присоединены к разветвляющей узловой молекуле, определенной в настоящем описании; каждая из полимерных цепей звездообразного полимера может быть одинаковой или же они могут быть различными. Примеры звездообразных полимеров включают, не ограничиваясь перечисленными, простой эфир глицеринтрис[поли(этиленгликоль)], простой эфир пентаэритрит-тетракис [поли(этиленгликоль)] и простой эфир гексаглицерин-гексакис[поли(этиленгликоль)]. Описываемый термин также включает дендритные полимеры или дендримеры, которые представляют собой полимеры, полученные путем повторяющихся химических реакций, начиная с разветвляющей узловой или узловой молекулы, определенной в настоя
- 23 015528 щем описании. С другой стороны, дендримеры могут являться фрагментами, полученными путем ковалентного связывания индивидуальных дендримеров с разветвляющей узловой или узловой молекулой; в этом случае могут использоваться одинаковые дендримеры или же один или более дендримеров могут отличаться от других. Примеры подходящих дендримеров включают, не ограничиваясь перечисленными, РАМАМ (полиамидоаминовые) и поли(пропилениминовые) дендримеры. Кроме того, в описываемое определение включены сверхразветвленные полимеры, в которых имеются многочисленные случайные точки ветвления, благодаря наличию 3 или более реакционноспособных участков, которые имеются в одном или нескольких мономерах, применяемых для их получения. Например, добавление 1,3,5бензолтрикарбоновой кислоты при получении поли(эфира) приведет к образованию сверхразветвленного поли(эфира).
Термин поли(оксиалкилены) в настоящем изобретении означает полимеры, соответствующие данному в описании определению, полученные из алкиленоксидных или алкиленгликолевых мономеров, соответствующих данным в описании определениям. Примеры поли(оксиалкиленов) включают, не ограничиваясь перечисленными, поли(этиленгликоль), поли(пропиленгликоль), поли(изопропиленгликоль), поли(тетрагидрофуран), поли(этиленоксид), поли(пропиленоксид) и т.п.
Термин полимерный нуклеофил в настоящем изобретении означает полимер, соответствующий данному в описании определению, содержащий нуклеофильные фрагменты, соответствующие данному в описании определению, в виде либо части полимерного скелета, части боковой группы, концевой группы, либо любой комбинации перечисленных фрагментов, определенных в настоящем описании. Примеры полимерных нуклеофилов включают ПЭГ бис-№(п-толил)сульфонамид, ПЭГ бис(моноамид янтарной кислоты), поли(4-гидроксистирол) и поли(акриловую кислоту).
Термин РРС в настоящем изобретении означает поли(пропиленгликоль).
Термин первичный спирт в настоящем изобретении означает любое соединение, содержащее функциональную группу -ОН, где атом углерода, к которому присоединен кислород, сам по себе связан простой связью лишь с одним заместителем, который не является водородом. Примеры первичных спиртов включают, не ограничиваясь перечисленными, метанол, этанол, н-пропанол, бензиловый спирт, тетрагидрофурфуриловый спирт, циклопропилметанол, 2-тиофенметанол, 2-метил-1-пропанол и 2,2диметил-1-пропанол.
Термин первичный амин в настоящем изобретении означает любое соединение, содержащее функциональную группу -ΝΗ2. Примеры первичных аминов включают, не ограничиваясь перечисленными, метиламин, н-пропиламин, циклогексиламин, анилин, изопропиламин и 2-аминопиридин.
Термин вторичный спирт в настоящем изобретении означает любое соединение, содержащее функциональную группу -ОН, в котором атом углерода, к которому присоединен кислород, сам по себе связан только с двумя другими заместителями, которые не являются водородами. Атом углерода, к которому присоединен кислород, может быть частью циклоалкила или гетероциклоалкила, определенных в настоящем описании. Примеры вторичных спиртов включают изопропанол, 2-бутанол, 2-пентанол, 3пентанол, циклопропанол, циклогексанол, 4-гидрокси-1-метилпиперидин, 1-фенилэтанол и 1-(2нафтил)этанол.
Термин боковая группа в настоящем изобретении относится к любому химическому фрагменту, ковалентно связанному простой связью с полимерной цепью.
Термин третичный амин в настоящем описании означает любое соединение, содержащее азот, в котором атом азота образует три простых связи с заместителями, которые не являются атомами водорода. Атом азота может быть эндо- или экзоциклическим, но не может входить в состав амидного, имидного, сульфонамидного или сульфинамидного фрагмента. Примеры третичных аминов включают триэтиламин, Ν-этилдиизопропиламин, трициклогексиламин, Ν-метилморфолин, Ν-метилпиперидин, пиридин, пиразин, пиримидин, триэтаноламин и Ν,Ν-диметиланилин.
Получение конъюгатов
Для ясности изложения приведенные ниже схемы получения полимерных нуклеофилов и конъюгатов активных соединений, проиллюстрированы применением мПЭГ и м-ПЭГ-NН2 в качестве исходных веществ. Специалист в данной области техники поймет, что вместо мПЭГ и м-ПЭГ-NН2 могут применяться любые полимеры, содержащие группы -ОН и -ΝΗ2. Кроме того, специалист в данной области техники поймет, что в любом полимере может присутствовать несколько функциональных групп, которые могут использоваться в соответствии со способом настоящего изобретения.
- 24 015528
На схемах 1-5 η зависит от молекулярной массы полимера, Р означает защитную группу и К означает любую функциональную группу, которая не оказывает отрицательного влияния на требуемую реакционную способность по мнению специалиста в данной области техники. Некоторые полимерные нуклеофилы по настоящему изобретению могут быть получены способами, изображенными на схеме 1. При использовании в качестве исходного соединения полимера с первичной аминогруппой, в качестве составной части концевой группы или боковой группы взаимодействие с сульфонилхлоридом, содержащим дополнительные функциональные группы, приводит к получению сульфонамида структуры Νυ-1. В сульфонилхлориде может присутствовать любая функциональная группа, которая не мешает протеканию указанной реакции. Примеры подходящих сульфонилхлоридов включают алкил-, циклоалкил-, арил- и гетероарилсульфонилхлориды, каждый из которых может содержать дополнительные функциональные группы, которые не мешают проявлению необходимой реакционной способности.
Примеры алкилсульфонилхлоридов, которые могут применяться согласно настоящему изобретению, включают 1-бутансульфонилхлорид, 1-гексансульфонилхлорид, 1-пропансульфонилхлорид, 2,2,2трифторэтансульфонилхлорид, изобутансульфонилхлорид, 2-пропансульфонилхлорид, 3-[2,5-бис(бромметил)-4-метоксифенокси]-1 -пропансульфонилхлорид, 3 -(4-метоксифенокси)- 1-пропансульфонилхлорид, фенилметансульфонилхлорид, этансульфонилхлорид, метансульфонилхлорид, нонафтор-1-бутансульфонилхлорид, трихлорметансульфонилхлорид и трифторметансульфонилхлорид.
Примеры циклоалкилсульфонилхлоридов, которые могут применяться согласно настоящему изобретению, включают циклопропансульфонилхлорид и 10-камфорсульфонилхлорид.
Примеры арилсульфонилхлоридов, которые подходят для применения по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь перечисленными, бензолсульфонилхлорид, 1-нафталинсульфонилхлорид, 2нафталинсульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, о-толуолсульфонилхлорид, 4-ацетамидобензолсульфонилхлорид, 4-трет-бутилбензолсульфонилхлорид, 4-бромбензолсульфонилхлорид, 2-карбоксибензолсульфонилхлорид, 4-цианобензолсульфонилхлорид, 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид, 3,5-дихлорбензолсульфонилхлорид, 3,4-диметоксибензолсульфонилхлорид, 3,5 -ди(трифторметил)бензолсульфонилхлорид, 4-фторбензолсульфонилхлорид, 4-метоксибензолсульфонилхлорид, 2-метоксикарбонилбензолсульфонилхлорид, 4-метиламидобензолсульфонилхлорид, 4-нитробензолсульфонилхлорид, 4-трифторметилбензолсульфонилхлорид, 4-трифторметоксибензолсульфонилхлорид, 2,4,6-триметилбензолсульфонилхлорид.
Примеры гетероарилсульфонилхлоридов, которые могут применяться согласно настоящему изобретению, включают 2-тиофенсульфонилхлорид, 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорид, 2,5-дихлор-4-тиофенсульфонилхлорид, 2-тиазолсульфонилхлорид, 2-метил-4-тиазолсульфонилхлорид, 1-метил-4-имидазолсульфонилхлорид, 1-метил-4-пиразолсульфонилхлорид, 5 -хлор-1,3-диметил-4-пиразолсульфонилхлорид,
- 25 015528
3-пиридинсульфонилхлорид, 2-пиримидинсульфонилхлорид и т.п. Если это желательно, вместо сульфонилхлорида в приведенных выше реакциях можно применять сульфонилфторид, сульфонилбромид или ангидрид сульфоновой кислоты.
Схема 2
Количество нуклеофилов, присоединенных к полимеру, может быть увеличено с помощью реакции концевой или боковой первичной аминогруппы с Ν-сульфонилазиридином, как показано на схеме 2. Амин может взаимодействовать с двумя эквивалентами Ν-сульфонилазиридина, что приводит к увеличению количества доступных Ν-сульфонамидных нуклеофильных групп, вступающих в реакцию с активными соединениями, до двух раз. Примеры подходящих Ν-сульфонилазиридинов включают, не ограничиваясь перечисленными, 1-(бензилсульфонил)азиридин, 1-(п-толил)азиридин, 1-(фенилсульфонил) азиридин, метилсульфонилазиридин, 1-(н-бутилсульфонил)азиридин и т.п.
Полимерные нуклеофилы, содержащие Ν-трифторацетильные группы, например Νι.ι-2 на схеме 1, могут быть получены обработкой полимера, содержащего аминогруппу, ангидридом трифторуксусной кислоты или трифторацетилхлоридом.
Полимерные нуклеофилы, содержащие фенольные группы, как, например Νι.ι-3 на схеме 1, могут быть получены сочетанием аминогруппы полимера с защищенной гидроксибензойной кислотой в дегидратирующих условиях, с применением сшивающих реагентов, таких как дициклогексилкарбодиимид (ОСС), диизопропилкарбодиимид (О[С), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид (ЕЭС), Νциклогексил-И'-(2-морфолиноэтил)карбодиимида мето-п-толуолсульфонат (СΜС), диэтилазодикарбоксилат (ΌΕΑΌ) и трифенилфосфин, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (ВОР), гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (НВТИ), тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ТВТИ), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (НАТИ), гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-бис(тетраметиленурония) (НВРуИ), гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)дипиперидинокарбения (НВР1рИ), гексафторфосфат бромтрипирролидинфосфония (РуВгоР), тетрафторборат О-(3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3бензотриазин-3-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ТОВТИ), тетрафторборат О-(2-оксо-1-(2Н)пиридил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония (ТРТИ), гексафторфосфат О-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-N,N,N',N'бис(тетраметилен)урония (НРРуИ), тетрафторборат Ο-[(этоксикарбонил)цианометиленамино]-N,N,N',N'тетраметилурония (ТОТИ), гексафторфосфат бромтрис(диметиламино)фосфония (ВгоР), гексафторфосфат хлортрипирролидинофосфония (РуС1оР), гексафторфосфат хлордипирролидинокарбения (РуС1И), гексафторфосфат хлордипиперидинокарбения (Р1рС1И), тетрафторборат хлор-N,N,N',N'-бис(тетраметилен)формамидиния, гексафторфосфат 2-хлор-1,3-диметилимидазолидиния, тетрафторборат 2-хлор-1,3имидазолидиния, тетрафторборат 8-(1-оксидо-2-пиридил)-N,N,N',N'-тетраметилтиурония (ТОТТ), 1-гидроксибензотриазол (НОВ1), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (НОА1) и т.п. в присутствии третичного амина, с получением амида. Применимые третичные амины включают, не ограничиваясь перечисленными, триэтиламин, этилдиизопропиламин и Ν,Ν-диметиламинопиридин. Подходящие, защитные группы включают, не ограничиваясь перечисленными, трет-бутил и бензил. Удаление защиты спиртовой группы в условиях, хорошо известных специалисту в данной области техники, приводит к получению нуклеофильного полимера, содержащего фенольные группы, что проиллюстрировано получением Νι.ι-3 на схеме 1.
Аналогично полимерные нуклеофилы, содержащие тиофенольные группы, например Νυ-4 на схеме 1, могут быть получены путем сочетания полимера, включающего аминогруппы, с защищенной меркаптобензойной кислотой в дегидратирующих условиях с образованием амида. Как показано на схеме 1, может применяться 4,4'-дитиодибензойная кислота, причем связь между двумя атомами серы действует в качестве защитной группы для тиофенола. В качестве альтернативы можно применять защищенную меркаптобензойную кислоту, например 4-(трет-бутилтио)бензойную кислоту. Удаление защитной группы тиола в условиях, хорошо известных специалисту в данной области, или восстановление дитиопромежуточного соединения с помощью дитиотрейтола (ОТТ), дитиоэритрейтола (ОЕТ), 2меркаптоэтанола, восстановленного глутатиона (С8Н), трис(2-карбоксиэтил)фосфина, трибутилфосфина,
2.3- дигидролипоевой кислоты, 2,3-димеркаптопропанола (британское средство против люизита, ВАЬ),
2.3- димеркапто-1-пропансульфоната, боргидрида натрия или подобных реагентов приводит к получению нуклеофильных полимеров, содержащих тиофенольные группы, что проиллюстрировано получением Νι.ι-4 на схеме 1.
Полимерные нуклеофилы, содержащие М-(альфа-цианоацетильные) группы, например Νι.ι-5 на схеме 1, могут быть получены путем сочетания полимера, содержащего аминогруппы, с цианоуксусной ки
- 26 015528 слотой в дегидратирующих условиях с получением амида.
Полимерные нуклеофилы, содержащие карбоксильные группы, например Νυ-6 на схеме 1, могут быть получены взаимодействием циклического ангидрида с полимером, содержащим аминогруппы, с получением групп карбоксамовой кислоты. Подходящие циклические ангидриды включают, не ограничиваясь перечисленными, янтарный ангидрид, 3-оксабицикло [3.1.0]гексан-2, 4-дион, ангидрид 3,3тетраметиленглутаровой кислоты, ангидрид 1,2-циклогександикарбоновой кислоты, дигликолевый ангидрид, ангидрид (+) камфорной кислоты, ангидрид 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты, ангидрид
2.2- диметилглутаровой кислоты, ангидрид 2,2-диметилянтарной кислоты, ангидрид 2,3-дихлормалеиновой кислоты, ангидрид 2,3-диэтилмалеиновой кислоты, ангидрид 2,3-дифенилмалеиновой кислоты, малеиновый ангидрид, ангидрид бицикло [2.2.1]гепт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты, ангидрид
1.2- циклогександикарбоновой кислоты, глутаровый ангидрид и ангидрид гексафторглутаровой кислоты.
Как показано на схеме 3, полимерные нуклеофилы по настоящему изобретению также могут быть получены исходя из полимеров со спиртовыми функциональными группами, таких как мПЭГ или поливиниловый спирт). В условиях, сходных с описанными на схеме 1 для получения Νυ-3 - Νυ-6, могут быть получены аналогичные полимерные нуклеофилы Νυ-7 - Νυ-10, в которых имеется сложноэфирная, а не амидная связь. Νυ-11 на схеме 3 может быть получен из спирта и Ν-сульфонилазиридина для введения Ν-сульфонамидной нуклеофильной группы. В отличие от Уы-1а на схеме 2 спирт может взаимодействовать только с одним эквивалентом Ν-сульфонилазиридина, следовательно, увеличение количества нуклеофильных групп невозможно.
На завершающей стадии осуществляется сшивание первичной или вторичной спиртовой группы активных соединений формулы ДЬ) с полимерными нуклеофилами формулы (Σο) путем проведения реакции Мицунобу или родственных реакций, которые хорошо известны специалисту в данной области техники, как показано на схеме 4. Условия реакции Мицунобу включают присутствие трехвалентного фосфина, азодикарбонильного соединения и необязательно третичного амина, причем образование связи происходит за счет дегидратации. Нуклеофил, например (Хе), применяемый в реакции Мицунобу, для проявления активности в условиях реакции должен содержать атом водорода с рКа менее 13. Предпочтительно рКа атома водорода составляет менее 11. В результате осуществления реакции Мицунобу получают конъюгаты формулы (I).
- 27 015528
Как показано на схеме 5, в реакции Мицунобу любая из связей многих типов может быть образована из полимерного нуклеофила и спиртового заместителя активного соединения А. Используя полимерные нуклеофилы, 'и-1 и 'и-3 - 'и-6 получают конъюгаты С-1-С-5. В случае конъюгата С-1 Νсульфониламидный нуклеофил, т.е. 'и-1, взаимодействует с образованием связи С-Ν.
В случае конъюгата С-2 образуется С-Ο связь между фенольным нуклеофилом, т.е. 'и-3, и активным соединением, что в данном случае приводит к получению конъюгата с эфирной связью. Аналогично связь С-8 образуется между тиофенольным нуклеофилом, т.е. 'и-4, и активным соединением, что приводит к получению конъюгата С-3. С-С связь образуется при применении альфа-цианоацетамидного нуклеофила, т.е. 'и-5, приводя к получению С-4. Наконец, сложноэфирная связь между полимерным нуклеофилом 'и-6 и активным соединением образуется при реакции нуклеофильной карбоновой кислоты с активным соединением, что приводит к получению конъюгата С-5.
При получении конъюгата может необязательно применяться гетерофункциональный полимер, который содержит две или более значительно различающихся концевых или боковых групп, по крайней мере одна из которых защищена подходящим образом. Примером такого полимера мог бы являться показанный на схеме 6 ПЭГ с одной концевой аминогруппой и другой концевой карбоксильной группой, защищенной путем образования трет-бутилового сложного эфира. За счет защиты одного из концов полимерной цепи могут быть прикреплены два различных активных соединения. Например, взаимодействие концевой аминогруппы с сульфонилхлоридом приводит к получению нуклеофила 'и-12. Дальнейшее взаимодействие с активным соединением А1ЮН в описанных ранее условиях приводит к получению конъюгата С-6.
Затем, снятие защиты с оставшейся концевой группы в условиях, хорошо известных специалисту в данной области техники, приводит к получению карбоновой кислоты 'и-13, которую можно ввести в реакцию сочетания со вторым активным соединением, т.е. А2-ОН, что в итоге приведет к получению конъюгата С-7, в котором активные соединения, присоединенные к различным концам полимерной цепи, отличаются друг от друга. Подходящие защищенные концевые группы включают, не ограничиваясь перечисленными, трет-бутиловые сложные эфиры, т-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (ΕΒΖ) и
- 28 015528
9-флуоренилметоксикарбонил (Етос).
Как обсуждалось выше, предпочтительными активными соединениями по настоящему изобретению являются антагонисты УЪА-4. Подходящие для применения в способе по настоящему изобретению антагонисты УЪА-4 могут быть получены из легкодоступных исходных веществ с применением известных методик и легкодоступных реагентов или, если исходные соединения неизвестны или коммерчески недоступны, эти соединения могут быть легко получены с применением известных в литературе методик. Способы получения антагонистов УКА-4 были подробно описаны ранее в заявке на патент США № 11/177748, поданной 8 июля 2005 г. и включенной в настоящую заявку с помощью ссылки. Однако может появиться необходимость присоединить к одному из известных ранее антагонистов УЪА-4 короткую линкерную группу с целью введения спиртового заместителя, который подходит для взаимодействия в условиях реакции Мицунобу.
Как показано на схеме 7, антагонисты УЪА-4, полученные согласно способам из приведенного выше источника, представленные структурными формулами А-3 и А-4, которые содержат 1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-оновую и пиперазиновую группы, соответственно, могут быть присоединены к подходящему линкеру, имеющему на конце первичную или вторичную спиртовую группу, для применения в способах по настоящему изобретению. В качестве примера в реакцию с А-3 или А-4 вводят необязательно замещенную гидроксикислоту в условиях, способствующих образованию связи при дегидратации, например при обработке ОСС, что обсуждалось выше, с получением сложных эфиров А-3-ОН и А4-ОН, соответственно. Подходящие необязательно замещенные гидроксикислоты включают, не ограничиваясь перечисленными, гликолевую кислоту, 3-фенилмолочную кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, 2-гидроксигексановую кислоту, 2-гидроксиизокапроновую кислоту, 2-гидрокси-3метилмасляную кислоту, (4-трифторметил)миндальную кислоту, (4-метокси)миндальную кислоту, гексагидроминдальную кислоту, 2-гидрокси-3,3-диметилмасляную кислоту, 2-гидрокси-4-фенилмасляную кислоту, трифтормолочную кислоту, 4-бромминдальную кислоту, 2-гидроксиоктановую кислоту, 4фторминдальную кислоту, 2-хлорминдальную кислоту, 4-хлорминдальную кислоту, 2гидрокситетрадекановую кислоту, 16-гидрокситетрадекановую кислоту, 15-гидроксипентадекановую кислоту, 12-гидроксидодекановую кислоту, 11-гидроксиундекановую кислоту, 10-гидроксидекановую кислоту, Ν-Вос-Ь-серин, Ν-Вос-Ь-треонин, Ν-Вос-Ь-гомосерин, Ν-Вос-Ь-гомотреонин, транс-4гидрокси-Ь-пролин, троповую кислоту, 3-гидроксимасляную кислоту и 4-(гидроксиметил)бензойную кислоту.
На заключительной необязательной стадии синтеза, после образования конъюгата в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, могут быть удалены любые защитные группы, необходимые для стадии реакции Мицунобу или применявшиеся на более ранних стадиях синтеза. Например, присутствующие в активном соединении карбоксильные группы должны быть защищены путем образования, например, трет-бутиловых сложных эфиров при сшивании по реакции Мицунобу во избежание образования нежелательных побочных продуктов. На заключительной стадии, после образования полимерного конъюгата по реакции Мицунобу, разрушение трет-бутилового эфира действием трифторуксусной кислоты или 96% муравьиной кислоты приводит к получению свободных карбоксильных групп, входящих в состав конъюгата.
Типовые конъюгаты, которые могут быть получены способом по настоящему изобретению, включая их фармацевтически приемлемые соли, приведены в следующей таблице, где т представляет собой 0 или 1, с.| соответствует определению, приведенному для формулы (I), η зависит от числа групп, которые могут быть ковалентно связаны с Н, и η' и η зависят от молекулярной массы полимера.
- 29 015528
Таблица 1
Нт
Узел/разветвляющий Полимер (Р) Активное
узел (Н) соединение (А)
О 4 ' п' 8О2РЬ X № N N 9^^ ιιχ X ,он
II 0 •ч - /7 N . О^СРз Т й 1 Р,С 0
О о
°а ст,. 5 Д1 у О
О о
чо «ΛΛΐν» V я 1 О Г-Αν X АГД Ύχ У 30,
сХ сХ “ РЬ---- <хх 5у о
х° х° 0 Д'- л ПО п“ ,ЗО2
Реакцию Мицунобу предпочтительно проводят по крайней мере в одном подходящем растворителе. Примеры включают галогенированные растворители, например дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или 1,1,2,2тетрахлорэтан, ароматические растворители, например бензол или толуол, или простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, бис(2-метоксиэтиловый) эфир, бис(2-этоксиэтиловый) эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,2бис(2-метоксиэтокси)этан, диоксан, тетрагидропиран или тетрагидрофуран. Наиболее предпочтительно применение хлорированного растворителя или простого эфира. В наиболее предпочтительном варианте осуществления растворитель представляет собой дихлорметан или тетрагидрофуран.
Температура реакции, как правило, находится в диапазоне примерно от -100 до 100°С, предпочтительно в диапазоне примерно от -20 до 50°С. В более предпочтительном варианте осуществления температура реакции находится в диапазоне примерно от -10 до 10°С.
Время протекания реакции находится в пределах от примерно 5 мин до примерно 100 ч, предпочтительно в пределах от примерно 30 мин до примерно 50 ч. Более предпочтительно для завершения реакции необходимо от примерно 45 мин до примерно 10 ч.
Как было указано выше, примеры трехвалентных фосфинов включают трифенилфосфин, триметилфосфин, триэтилфосфин, три(н-пропил)фосфин, триизопропилфосфин, три(н-бутил)фосфин, метил(дифенил)фосфин, диметил(фенил)фосфин, 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, 1,3-бис(дифенилфосфино) пропан, 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан, 1,5-бис(дифенилфосфино)пентан, 1,6-бис(дифенилфосфино) гексан, (п-диметиламинофенил)дифенилфосфин, дифенил(2-пиридил)фосфин, трис(п-диметиламинофенил)фосфин, т-бутил 3-(дифенилфосфино)пропаноат, 2-(триметилсилил)этил 4-(дифенилфосфино)бензоат, 1-(дифенилфосфино)-4-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)бензол, ди(4-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтороктил)фенил)фосфинобензол, фосфины, связанные с полимерами, и водорастворимые фосфины. Предпочтительным трехвалентным фосфином является трифенилфосфин.
Примерами азосоединений являются диметилазодикарбоксилат, диэтилазокарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, дибензилазодикарбоксилат, бис(2,2,2-трихлорэтил)азодикарбоксилат, дифенилазодикарбоксилат, 4-метил-3Н-1,2,4-триазол-3,5(4Н)-дион, Ν,Ν,Ν', Ν'тетраметилазодикарбоксамид, 4,7-диметил-3,5,7-гексагидро-1,2,4,7-тетразоцин-3,8-дион, 1,1'-(азодикарбонил)бис(пиперидин), 1,1'-(азодикарбонил)бис(4-метилпиперазин), 4,4'-(азодикарбонил)бис(морфолин), N,N'-6мс(2-(т-бутокси)-2-оксоэтил)азодикарбоксамид, бис(5-норборнен-2-илметил)азодикарбоксилат, бис(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)азодикарбоксилат, бис(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтороктил)азодикарбоксилат, бис (1Н,1Н,2Н,2Н,3Н,3Н-перфторнонил)азодикарбоксилат или любое из перечисленных выше азодикарбонильных соединений на полимерной подложке.
Полимеры, подходящие для образования конъюгатов с соединениями формулы (II), включают, не ограничиваясь перечисленными, линейные, разветвленные, щетчатые (или гребенчатые) полимеры, по
- 30 015528 лученные из мономеров, в число которых входят Ν-винилпирролидон, акриламид, Ν,Ν-диметилакриламид, винилацетат, декстран, Ь-глутаминовая кислота, Ь-аспарагиновая кислота, Ь-лизин, Ьтреонин, Ь-тирозин, Ό-глутаминовая кислота, Ό-аспарагиновая кислота, Э-лизин, Ό-треонин, Э-тирозин, стирол, малеиновый ангидрид, №(2-гидроксипропил)метакриламид, №(2-гидроксиэтил)метакрилат, Ν(2-гидроксиэтил)метакриламид, этиленгликоль, этиленоксид, пропиленгликоль, пропиленоксид, тетрагидрофуран, бутиленгликоль, тетрагидропиран, этилвиниловый эфир и сополимеры перечисленных соединений, включая статистические, чередующиеся, блок-, мультиблок- линейные сополимеры и звездообразные полимеры. Эти полимеры могут быть изотактическими, синдиотактическими или атактическими в зависимости от необходимости. Способы синтеза биополимеров и получения их конъюгатов с биологическими материалами очень хорошо известны в технике (см., например, опубликованную заявку на патент США 20040043030; патент СшА 5177059; патент США 6716821; патент США 5824701; патент США 6664331; патент США 5880131; Катеба, Υ. е! а1., Вюта!епа18 25: 3259-3266, 2004; Тками, Μ. е! а1., Сигте^ Оршюп ΐη Iηνе8ΐ^даΐ^οηа1 Эгицз 4(6): 701-709, 2003; Уегопезе, Γ.Μ., е! а1., II Рагтасо 54: 497-516, 1999, причем все перечисленные источники включены в настоящую заявку во всей полноте с помощью ссылок).
Кроме того, для получения конъюгатов по настоящему изобретению можно применять дендритные полимеры. Подходящие дендримеры включают, не ограничиваясь перечисленными, полиамидоамин (РАМАМ) (Сим^кке е! а1., Μас^οтο1еси1е8, 1988, 21, 1556; патент США № 4507466), полиэтиленимин (патент США № 4631337), полипропиленимин (патент США № 5530092) и дендримеры Фреше (патент США № 5041516; На^кег е! а1., б. Ат. Скет. 8ос, 1991, 113, 4583), оканчивающиеся амино, спиртовыми или карбоксильными поверхностными группами. Современным обзором синтеза дендримеров является Тота1к е! а1., б. Ро1ут. 8ск, Раг! А: Ро1ут. Скет., 2002, 40, 2719. Современным обзором по биомедицинскому применению дендримеров, включая биосовместимость и токсичность, является Воаз е! а1., Скет. 8ос. Кеу., 2004, 33, 43-63. Конкретные примеры включены в приведенную ниже таблицу коммерчески доступных полимеров.
Коммерчески доступные полимеры, подходящие для применения по настоящему изобретению,
- 31 015528
оэоооьоз 3-цепочечный ПЭГ-триол, Ми~10 КДа, глицериновое
ядро
0ΕΓ000Ν03 3-цепочечный ПЭГ-триол, М„~15 КДа, глицериновое ядро
0Э000Р03 3-цепочечный ПЭГ-триол, Ми~20 КДа, глицериновое ядро
0Э000Э04 4-цепочечный ПЭГ-тетрол, Ми~2 КДа, пентаэритритное ядро
0Э000Б04 4-цепочечный ПЭГ-тетрол, Мм~10 КДа, пентаэритритное ядро
0Э000Ы04 4-цепочечный ПЭГ-тетрол, М„~15 КДа, пентаэритритное ядро
0Э000Р04 4-цепочечный ПЭГ-тетрол, М„~20 КДа, пентаэритритное ядро '
οσοοοοοδ 8-цепочечный ПЭГ-октол, М„~2 КДа, гексаглицериновое ядро
0Э000Б08 8-цепочечный ПЭГ-октол, Мн~10 КДа, гексаглицериновое ядро
οσοοοΝΟδ 8-цепочечный ПЭГ-октол, М„~15 КДа, гексаглицериновое ядро
0Э000Р08 8-цепочечный ПЭГ-октол, М„~20 КДа, гексаглицериновое ядро
0Э000Т08 8-цепочечный ПЭГ-октол, М„~40 КДа, гексаглицериновое ядро ΝΟΕ СогрогаЫоп (Токуо, Эарап)
Наименование продукта (ЗипЬгхдЬЕ) Полимер
МЕН-20Н мПЭГ-ОН, Ми~2 КДа
МЕН-50Н мПЭГ-ОН, М„~5 КДа
МЕН-12Т мПЭГ-ОН, М„~12 КДа
МЕН-20Т мПЭГ-ОН, М„~20 КДа
ЭКТ-34Н ПЭГ-диол, М„~3,4 КДа
ϋΚΤ-ΙΟΤ ПЭГ-диол, М„~10 КДа
ЭКТ-20Т ПЭГ-диол, М„~20 КДа
РТЕ-10000 4-цепочечный ПЭГ-тетрол, Мн~10 КДа, пентаэритритное ядро
РТЕ-20000 4-цепочечный ПЭГ-тетрол, Мм~20 КДа, пентаэритритное ядро
НСЕО-ЮООО 8-цепочечный ПЭГ-октол, М„~10 КДа, гексаглицериновое ядро
НСЕО-20000 8-цепочечный ПЭГ-октол, М„~20 КДа, гексаглицериновое ядро
НСЕО-40000 8-цепочечный ПЭГ-октол, Ми~40 КДа, гексаглицериновое ядро
МЕРА-2 ОН μΠ3Γ-ΝΗ2, Мм~2 КДа
МЕРА-50Н мПЭГ-ΝΗζ, М„~5 КДа
МЕРА-12Т мПЭГ-ΝΗζ, М„~12 КДа
МЕРА-2 ОТ мПЭГ-ЫН2, М.,,~20 КДа
МЕРА-ЗОТ μΠ3Γ-ΝΗ2, М„~30 КДа
ОЕ-034РА ПЭГ-ди (ΟΗ2ΟΗ2ΝΗ2) , М„~3,4 КДа
ϋΕ-ΟδΟΡΑ ПЭГ-ди (СНгСНгЫНг) , Ми~5 КДа
ЭЕ-ЮОРА ПЭГ-ди (СН2СН2МН2) , М„~10 КДа
ЭЕ-200РА ПЭГ-ди (СНгСНгЫНг) , М,,.,-20 КДа
ϋΕ-ЗООРА ПЭГ-ди (СНгСНгИНг) , Мм~30 КДа
РТЕ-100РА 4-цепочечный ПЭГ-тетра (ΟΗ2ΟΗ2ΝΗ2) , Мм~10 КДа, пентаэритритное ядро
ΡΤΕ-200ΡΆ 4-цепочечный ПЭГ-тетра (ΟΗ2ΟΗ2ΝΗ2) , Мм~20 КДа, пентаэритритное ядро
- 32 015528
ЗипВто (З.Когеа)
Номер по каталогу Полимер
Р1АМ-2 μΠ3Γ-ΝΗ2, Ми~2 КДа
Р1АМ-5 μΠ3Γ-ΝΗ2, Ми~5 КДа
Р1АМ-10 μΠ3Γ-ΝΗ2, Мм~10 КДа
Р1АМ-12 μΠ3Γ-ΝΗ2, Ми~12 КДа
Р1АМ-20 μΠ3Γ-ΝΗ2, М„~20 КДа
Р1АМ-30 μΠ3Γ-ΝΗ2, Ми~30 КДа
Р2АМ-2 ПЭГ-диамин, Ми~2 КДа
Р2АМ-3 ПЭГ-диамин, Ми~3,4 КДа .
Р2АМ-6 ПЭГ-диамин, М„~6 КДа
Р2АМ-8 ПЭГ-диамин, М„~8 КДа
Р2АМ-10 ПЭГ-диамин, Ми~10 КДа
Р40Н-10 4-цепочечный ПЭГ-тетрол, М„~10 КДа, пентаэритритное ядро
Р4ОН-13 4-цепочечный ПЭГ-тетрол, Мм~13 КДа, пентаэритритное ядро
Р4ОН-15 4-цепочечный ПЭГ-тетрол, Ми~15 КДа, пентаэритритное ядро
Р4ОН-17 4-цепочечный ПЭГ-тетрол, Мм~17 КДа, пентаэритритное ядро
Р4ОН-20 4-цепочечный ПЭГ-тетрол, М„~20 КДа, пентаэритритное ядро
Р4АМ-10 4-цепочечный ПЭГ-тетраамин, М„~10 КДа, пентаэритритное ядро
Р4АМ-13 4-цепочечный ПЭГ-тетраамин, М„~13 КДа, пентаэритритное ядро
Р4АМ-15 4-цепочечный ПЭГ-тетраамин, Ми~15 КДа, пентаэритритное ядро
Р4АМ-17 4-цепочечный ПЭГ-тетраамин, Мм~17 КДа, пентаэритритное ядро
Р4АМ-20 4-цепочечный ПЭГ-тетраамин, Мм~20 КДа, пентаэритритное ядро
Р1ОН-1 мПЭГ-ОН, М„~1 КДа
Р1ОН-2 мПЭГ-ОН, М„~2 КДа
Р1ОН-5 мПЭГ-ОН, М„~5 КДа
РЮН-10 мПЭГ-ОН, Ми~10 КДа
Р1ОН-20 мПЭГ-ОН, М„~20 КДа
Р60Н-Ю 6-цепочечный ПЭГ-гексол, Мм~10 КДа, сорбитовое ядро
Р6ОН-15 6-цепочечный ПЭГ-гексол, Мы~15 КДа, сорбитовое ядро
Р6ОН-20 6-цепочечный ПЭГ-гексол, Мм~20 КДа, сорбитовое ядро
Р6АМ-10 6-цепочечный ПЭГ-гексаамин, М„~10 КДа, сорбитовое ядро
Р6АМ-15 6-цепочечный ПЭГ-гексаамин, Ми~15 КДа, сорбитовое ядро
РбАМ-20 6-цепочечный ПЭГ-гексаамин, М„~20 КДа, сорбитовое ядро
- 33 015528
РоГузсФепсез (ИаггФпдкоп, РА)
Номер по каталогу Полимер
Поли(акриловая кислота), Мм~50 КДа
Поли (1-глицерин)метакрилат
Поли(акриламид-акриловая кислота)
Поли (этиленоксид-блок-пропиленоксид)
Поли(Ъ-лизин)гидробромид
Поли(стиролсульфоновая кислота)
Поли(виниловый спирт)
Поли(виниламин)гидрохлорид
Поли(капролактон)диол
31дта-А1с1г1сН (МНиаикее, И1), включая ГепДгхкесЬ ргодисЬз (Μϊάίβηά, ΜΙ)
Номер по каталогу Полимер
94704 0,0'-бис(2-карбоксиэтил)додекаэтиленгликоль
479136 поли(аллиламин)
444464 поли(анетолсульфоновая кислота), натриевая соль
200387 поли(капролактон)триол, ядро 1,1,1трис(гидроксиметил)пропан
460818 поли(ди(этиленгликоль)фталат)диол
458406 поли(ди(этиленгликоль)/триметилолпропан-черед.адипиновая кислота), полиол
452572 ПЭГ-бис(3-аминопропил) концевые группы
406996 ПЭГ-бис(карбоксиметиловый эфир), Мп~250 Да
407038 ПЭГ-бис(карбоксиметиловый эфир), Мп~600 Да
435406 ПЭГ-блок-ППГ-блок-ПЭГ диол, Мп~1100 Да
Л 5 Я/1 Ί Δ пчг-бплв.-ппг-йчл^-пчг ггт/гглгг м ~ιαηη
435422 ПЭГ-блок-ППГ-блок-ПЭГ диол, Мп~2000 Да
435430 ПЭГ-блок-ППГ-блок-ПЭГ диол, Мп~2800 Да
435449 ПЭГ-блок-ППГ-блок-ПЭГ диол, Мп~2 900 Да
435457 ПЭГ-блок-ППГ-блок-ПЭГ диол, Мп~4400 Да
435465 ПЭГ-блок-ППГ-блок-ПЭГ диол, Мп~5800 Да
412325 ПЭГ-блок-ППГ-блок-ПЭГ диол, Мп~8400 Да
542342 ПЭГ-блок-ППГ-блок-ПЭГ диол, Мп~14600 Да
438197 ПЭГ-стохастич.-ППГ диол, Мп~2500 Да
438200 ПЭГ-стохастич.-ППГ диол, Мп~12000 Да
438162 ПЭГ-стохастич.-ППГ монобутиловый эфир, Мп~970 Да
438170 ПЭГ-стохастич.-ППГ монобутиловый эфир, Мп~1700 Да
438189 ПЭГ-стохастич.-ППГ монобутиловый эфир, Мп~3900 Да
309524 ПЭГ-тетрагидрофурфуриловый эфир
182133 поли(2-гидроксиэтил метакрилат)
14501 полиоксиэтилен бис(амин), М„~ 2000 Да
14509 полиоксиэтилен бис(амин), М„~ 20000 Да
202304 ППГ диол, Мп~425 Да
202312 ППГ диол, Мп~725 Да
202320 ППГ диол, Мп~Ю00 Да
202339 ППГ диол, Мп~2000 Да
- 34 015528
202347 ППГ диол, Μη~2700 Да
202355 ΠΙΊΓ диол, Μη~3500 Да
406651 ΠΙΊΓ-бис (2-аминопропил) -концевые группы, Мп~230 Да
406678 ППГ-бис(2-аминопропил)-концевые группы, Мп~400 Да
406686 ППГ-бис (2-аминопропил) -концевые группы, Мп-2000 Да
406694 ППГ-бис(2-аминопропил)-концевые группы, Мп~4000 Да
435473 ППГ-блок-ПЭГ-блок-ППГ диол, Мп~2000 Да
435481 ППГ-блок-ПЭГ-блок-ППГ диол, Мп~2700 Да
435503 ППГ-блок-ПЭГ-блок-ППГ диол, Мп~3300 Да
406643 ППГ-блок-ПЭГ-блок-ППГ бис(2-аминопропил)-концевые группы, Мп~600 Да
406627 ППГ-блок-ПЭГ-блок-ППГ бис(2-аминопропил)-концевые группы, Мп~900 Да
406635 ППГ-блок-ПЭГ-блок-ППГ бис(2-аминопропил)-концевые группы, Мп~2000 Да
345261 поли(тетрагидрофуран), Мп~250 Да
345288 поли(тетрагидрофуран), Мп~650 Да
345296 поли(тетрагидрофуран), Мп~1000 Да
420999 поли(тетрагидрофуран), Мп~1400 Да
345326 поли(тетрагидрофуран), Мп~2000 Да
345334 поли(тетрагидрофуран), Мп~2900 Да
436577 поли(тетрагидрофуран) бис(3-аминопропил)-концевые группы, Мп~1100 Да
Р0171 поли(ЪЪ-лизин) гидробромид, Ми~1000-4000 Да
Р9011 поли(ЪЪ-лизин) гидробромид, М„~30000-70000 Да
Р8954 поли(Ъ-лизин) гидробромид, М„~500-2000 Да
Р0879 поли(Ъ-лизин) гидробромид, М„~1000-4000 Да
Р6516 поли(Ъ-лизин) гидробромид, М„~4000-15000 Да
Р7890 поли(Ъ-лизин) гидробромид, М„~15000-30000 Да
Р2636 поли(Ъ-лизин) гидробромид, Ми~30000-70000 Да
Р0296 поли(0-лизин) гидробромид, М.,.,~1000-4000 Да
Р6403 поли(0-лизин) гидробромид, М„~4000-15000 Да
Р4408 поли(ϋ-лизин) гидробромид, М„~15000-30000 Да
Р7886 поли(ϋ-лизин) гидробромид, М„~30000-70000 Да
Р1800 поли(Ъ-тирозин), М„~10000-40000 Да
Р5887 поли(Ъ-серин), Мм~5000-10000 Да
Р8077 поли(Ъ-треонин), М„~5000-15000 Да
- 35 015528
412368 дендример РАМАМ Ο(0)-ΝΗ2, ядро этилендиамин (внешних групп: 4)
412384 дендример РАМАМ 0(1)-ΝΗ2, ядро этилендиамин (внешних групп: 8)
412406 дендример РАМАМ С(2)-ΝΗ2, ядро этилендиамин (внешних групп: 16)
412422 дендример РАМАМ 0(3)-ΝΗ2, ядро этилендиамин 1 (внешних групп: 32)
412449 дендример РАМАМ Ο(4)-ΝΗ2, ядро этилендиамин (внешних групп: 64)
477834 дендример РАМАМ 0(2)-ОН, ядро этилендиамин (внешних групп: 16)
477842 дендример РАМАМ 0(3)-ОН, ядро этилендиамин (внешних групп: 32)
477850 дендример РАМАМ С(4)-ОН, ядро этилендиамин (внешних групп: 64)
460699 дендример ϋΑΒ-ΑΜ-4, полипропиленимин тетраамин (внешних групп: 4)
460729 дендример ϋΑΒ-ΑΜ-8, полипропиленимин октаамин (внешних групп: 8)
469076 дендример ПАВ-АМ-16, полипропиленимин гексадекаамин (внешних групп: 16)
469084 дендример ϋΑΒ-ΑΜ-32, полипропиленимин дотриаконтаамин (внешних групп: 32)
469092 дендример ΏΑΒ-ΑΜ-64, полипропиленимин тетрагексаконтаамин (внешних групп: 64)
597694 дендример РАМАМ-трис-(гидроксиметил)амидометан, генерация 2, этилендиаминовое ядро (внешних групп: 48)
597589 дендример РАМАМ-трис-(гидроксиметил)амидометан, генерация 3, этилендиаминовое ядро (внешних групп: 96)
592307 дендример ΡΑΜΆΜ-моноамид янтарной кислоты, этилендиаминовое ядро, генерация 2 (внешних групп: 16)
592196 дендример ΡΑΜΑΜ-моноамид янтарной кислоты, этилендиаминовое ядро, генерация 3 (внешних групп: 32)
598127 дендример ΡΑΜΑΜ-моноамид янтарной кислоты, этилендиаминовое ядро, генерация 4 (внешних групп: 64)
595764 дендример РАМАМ 0(0)-ΝΗ2, 1,4-диаминобутановое ядро (внешних групп: 4)
595861 дендример РАМАМ Ο(1)-ΝΗ2, 1,4-диаминобутановое ядро (внешних групп: 8)
595985 дендример РАМАМ С(2)-ΝΗ2, 1, 4-диаминобутановое ядро (внешних групп: 16)
596094 дендример РАМАМ 0(3)-ΝΗ2, 1,4-диаминобутановое ядро (внешних групп: 32)
596191 дендример РАМАМ Ο(4)-ΝΗ2, 1, 4-диаминобутановое ядро (внешних групп: 64)
- 36 015528
635189 дендример РАМАМ С(2)-ОН, 1,4-диаминобутановое ядро (внешних групп: 16)
635197 дендример РАМАМ 0(3)-ОН, 1,4-диаминобутановое ядро (внешних групп: 32)
635200 дендример РАМАМ 0(4)-ОН, 1,4-диаминобутановое ядро (внешних групп: 64)
635340 дендример РАМАМ-трис(гидроксиметил)амидометан, генерация 2, 1,4-диаминобутановое ядро (внешних ΤΊΥΛΧ7Τ-ΤΓΤ·ΛΡ\ *· V /
635359 дендример РАМАМ-трис(гидроксиметил)амидометан, генерация 3, 1,4-диаминобутановое ядро (внешних групп: 96)
635855 дендример ΡΑΜΆΜ-моноамид янтарной кислоты, 1,4диаминобутановое ядро, генерация 2 (внешних групп: 16)
635863 дендример ΡΑΜΑΜ-моноамид янтарной кислоты, 1,4диаминобутановое ядро, генерация 3 (внешних групп: 32)
635871 дендример ΡΑΜΑΜ-моноамид янтарной кислоты, 1,4диаминобутановое ядро, генерация 4 (внешних групп: 64)
596523 дендример РАМАМ <3(0)-ΝΗ2, 1, 6-диаминогексановое ядро (внешних групп: 4)
596639 дендример РАМАМ 0(1)-ΝΗ2, 1,6-диаминогексановое ядро (внешних групп: 8)
596752 дендример РАМАМ 0(2)-ΝΗ2, 1,6-диаминогексановое ядро (внешних групп: 16)
596868 дендример РАМАМ 0(3)-ΝΗ2, 1,6-диаминогексановое ядро (внешних групп: 32)
596965 дендример РАМАМ Ο(4)-ΝΗ2, 1,6-диаминогексановое ядро (внешних групп: 64)
635235 дендример РАМАМ С(2)-ОН, 1,6-диаминогексановое ядро (внешних групп: 16)
635243 дендример РАМАМ 0(3)-ОН, 1,6-диаминогексановое ядро (внешних групп: 32)
635251 дендример РАМАМ С(4)-ОН, 1,6-диаминогексановое ядро (внешних групп: 64)
635383 дендример РАМАМ-трис(гидроксиметил)амидометан, генерация 2, 1,6-диаминогексановое ядро (внешних групп: 48)
535375 дендример РАМАМ-трис(гидроксиметил)амидометан, генерация 3, 1,6-диаминогексановое ядро (внешних групп: 96)
636053 дендример ΡΑΜΑΜ-моноамид янтарной кислоты, 1,6диаминогексановое ядро, генерация 2 (внешних групп: 16)
636061 дендример ΡΑΜΑΜ-моноамид янтарной кислоты, 1,6диаминогексановое ядро, генерация 3 (внешних групп: 32)
636088 дендример РАМАМ-моноамид янтарной кислоты, 1,6диаминогексановое ядро, генерация 4 (внешних групп: 64)
- 37 015528
597309 дендример РАМАМ (3(0)-ΝΗ2, 1,12-диаминододекановое ядро (внешних групп: 4)
597414 дендример РАМАМ (3(1)-ΝΗ2, 1,12-диаминододекановое ядро (внешних групп: 8)
597635 дендример РАМАМ <3(2)-ΝΗ2, 1, 12-диаминододекановое ядро (внешних групп: 16)
597740 дендример РАМАМ (3(3)-ΝΗ2, 1,12-диаминододекановое ядро (внешних групп: 32)
597856 дендример РАМАМ (3(4)-ΝΗ2, 1, 12-диаминододекановое ядро (внешних групп: 64)
635294 дендример РАМАМ (3(2)-ОН, 1,12-диаминододекановое ядро (внешних групп: 16)
635308 дендример РАМАМ (3(3)-ОН, 1,12-диаминододекановое ядро (внешних групп: 32)
635316 дендример РАМАМ (3(4)-ОН, 1,12-диаминододекановое ядро (внешних групп: 64)
635456 дендример РАМАМ-трис(гидроксиметил)амидометан, генерация 2, 1,12-диаминододекановое ядро (внешних групп: 48)
635448 . дендример РАМАМ-трис(гидроксиметил)амидометан, генерация 3, 1,12-диаминододекановое ядро (внешних групп: 96)
636126 дендример РАМАМ-моноамид янтарной кислоты, 1,12диаминододекановое ядро, генерация 2 (внешних групп: 16)
636142 дендример РАМАМ-моноамид янтарной кислоты, 1,12диаминододекановое ядро, генерация 3 (внешних групп: 32)
636134 дендример РАМАМ-моноамид янтарной кислоты, 1,12диаминододекановое ядро, генерация 4 (внешних групп: 64) .
Оиапба Втобезтдп, ΙΛά. (Роме11, ОН)
10264 Ат1по-бРЕ(32™ т-бутиловый эфир
10221 Αΐϊΐίηο-άΡΕ<34™ т-бутиловый эфир
10271 Απιίηο-άΡΕΟδ™ т-бутиловый эфир
10281 Αιηίηο-άΡΕ(3ι2™ т-бутиловый эфир .
10311 Аттпо-бРЕСгз™ т-бутиловый эфир
10175 тп-бРЕОл™ амин
10288 щ-бРЕСп™ амин
10318 т-с1РЕ(324™ амин
10223 Нубгоху-бРЕСЦ™ т-бутиловый эфир
10185 Нубгоху-бРЕОд™ т-бутиловый эфир
10252 т-бРЕОц™ спирт
10261 6РЕ(312™ диол
- 38 015528
10225 Мопо-М-'Ь-Ьос-атШо-ЦРЕСз'гм-амин
10172 Мопо-Ц-!-Ьос-ат1с1о-ЦРЕС11™-амин
10269 Моп.о-Ы-1:-СВ2-ат1с1о-ЦРЕСз™-амин
10250 Ц--Ь-Ьос-ат1с1о-с1РЕС4™ спирт
10171 Ц--Ь-Ьос-атШо-ЦРЕС12™ спирт
10230 Βί3-άΡΕΟ5™ кислота
10236 Βί3-άΡΕ37'1Μ кислота
10238 Вйз-ЦРЕСй™ полубензил полукислота
10168 Втз-бРЕСэ™ полубензил полукислота
10243 Ы-Етос-аштбо-бРЕСг™ кислота
10213 Ц-Етос-ашхбо-бРЕСм™ кислота
10273 Ц-Етос-атШо-ЦРЕСк™ кислота
10283 Ц-Етос-аттбо-бРЕСхг™ кислота
10313 Ц-Етос-ат1бо-бРЕС24™ кислота
10268 Ν-0ΒΖ-3Γηϊάο-άΡΕ04™-кислота
10276 М-СВ2-ат1с1о-бРЕС8™-кислота
10286 Ц-СВ2-ат1с1о-бРЕС12™-кислота
10316 Ц-СВг-атШо-бРЕС24™кислота
10220 Ц-б-Ьос-аш1с1о-с1РЕС4™-ки слота
Фармацевтические составы
В случае применения в качестве фармацевтических препаратов конъюгаты по настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтических композиций. Эти конъюгаты могут вводиться разнообразными путями, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, сублингвальный, офтальмический или ингаляционный, включая ингаляционное введение через нос или через рот. Предпочтительные пути введения включают подкожный, внутривенный и ингаляционный. Такие композиции получают способами, хорошо известными в фармацевтической технике, и они включают по крайней мере один конъюгат.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим конъюгат по настоящему изобретению, например конъюгат формулы (I), в комбинации с отдельным соединением, которое представляет собой ингибитор α4β7. Такие композиции включают также фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, и их можно вводить способами, которые обсуждаются в тексте настоящего изобретения.
Настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции, которые содержат в качестве действующего ингредиента один или несколько конъюгатов формулы (I) совместно с фармацевтически приемлемыми носителями. При получении композиции по настоящему изобретению действующий ингредиент обычно смешивают с наполнителем, разбавляют наполнителем или помещают в такой носитель, который может представлять собой стерильный пригодный для инъекции раствор и стерильный расфасованный порошок. При подкожном введении простой носитель может включать стерильный раствор, состоящий из воды, Ыа2НРО4, ЫаН2РО4 и ЫаС1, в пропорциях, которые обеспечивают изотоничность и физиологически приемлемое значение рН, известный также как РВ8 или фосфатно-буферный солевой раствор. Другие возможности известны специалисту в данной области техники и включают смешанные системы растворителей, которые могут влиять на скорость абсорбции и общее действие состава. Эти возможности включают смешанные системы растворителей, содержащие глицерин, полиэтиленгликоль 400 и масло семян хлопчатника. Также потенциально применимы этанол, Ν,Ν'диметилацетамид, пропиленгликоль и бензиловый спирт, причем все эти вещества могут применяться для влияния на улучшение проникающей способности препарата и гипертоничности.
При приготовлении состава может появиться необходимость измельчения действующего соединения для получения частиц подходящего размера перед смешиванием с другими ингредиентами. Если действующее соединение в основном нерастворимо, его обычно измельчают до получения частиц размером менее 200 меш. Если активное соединение в основном растворимо в воде, размер частиц при измельчении регулируют таким образом, чтобы получить в основном однородное распределение в составе, например около 40 меш.
Отдельные примеры подходящих наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, мик
- 39 015528 рокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Дополнительно составы могут включать смазывающие средства, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; средства для смачивания; эмульгирующие и суспендирующие средства; консерванты, например метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и вкусоароматические средства. Композиции по настоящему изобретению могут иметь такой состав, который обеспечивает быстрое, длительное или отсроченное высвобождение действующего ингредиента после введения пациенту за счет применения известных в технике методик.
Введение терапевтических средств в виде подкожных или внутривенных составов хорошо известно в фармацевтической индустрии. Состав для подкожного или внутривенного введения должен обладать определенными качествами, помимо того, что он является композицией, в которой растворимо терапевтическое средство. Например, состав должен способствовать общей стабильности действующего ингредиента(ов), кроме того, производство состава должно быть экономически эффективным. Все эти факторы в конечном счете определяют общую полезность и применимость внутривенных составов.
Другие вспомогательные добавки, которые могут быть включены в фармацевтические составы, содержащие композиции по настоящему изобретению, включают растворители: этанол, глицерин, пропиленгликоль; стабилизаторы: ЭДТУ (этилендиаминтетрауксусную кислоту), лимонную кислоту; противомикробные средства: бензиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен; буферные средства: лимонную кислоту/цитрат натрия, гидротартрат калия, гидротартрат натрия, уксусную кислоту/ацетат натрия, малеиновую кислоту/малеат натрия, гидрофталат натрия, фосфорную кислоту/дигидрофосфат калия, фосфорную кислоту/динатрийгидрофосфат; и средства для регулирования тоничности: хлорид натрия, маннит, декстрозу.
Наличие буфера необходимо для поддержания рН водной среды в диапазоне от примерно 4 до примерно 8 и более предпочтительно в диапазоне от примерно 4 до примерно 6. Буферная система, как правило, представляет собой смесь слабой кислоты и ее растворимой соли, например цитрата натрия/лимонной кислоты; или монокатионной или дикатионной соли двухосновной кислоты, например гидротартрата калия, гидротартрата натрия, фосфорной кислоты/дигидрофосфата калия и фосфорной кислоты/динатрийгидрофосфата.
Количество примененной буферной системы зависит от (1) желаемого значения рН и (2) количества лекарственного средства. В основном, количество примененного буфера в составе находится в мольном соотношении буфер:алендронат от 0,5:1 до 50:1 (где под молями буфера понимается объединенное число молей ингредиентов буфера, например цитрата натрия и лимонной кислоты) для поддержания рН в диапазоне от 4 до 8, и, как правило, применяют мольное соотношение буфера (комбинация ингредиентов) к лекарственному препарату от 1:1 до 10:1.
Буфером, применимым по настоящему изобретению, является смесь цитрат натрия/лимонная кислота в количестве 5-50 мг цитрата натрия на 1 мл, 1-15 мг лимонной кислоты на 1 мл, причем этого количества достаточно для поддержания значения рН композиции в водной среде 4-6.
Кроме того, буферное средство может присутствовать в композиции, чтобы предупредить осаждение лекарственного средства за счет образования растворимого комплекса с растворенными ионами металлов, например Са, Мд, Бе, А1, Ва, которые могут выщелачиваться из стеклянных контейнеров или резиновых крышек или же могут присутствовать в обычной водопроводной воде. Буферное средство может действовать в качестве конкурирующего с лекарством комплексообразующего реагента и образовывать растворимые комплексы металлов, приводя к отсутствию нежелательных твердых частиц.
Кроме того, может потребоваться наличие специального реагента, например хлорида натрия, в количестве примерно 1-8 мг/мл, чтобы довести тоничность раствора до значения, равного значению тоничности крови человека, чтобы при введении внутривенного состава избежать разбухания или сжатия эритроцитов, ведущего к нежелательным побочным эффектам, таким как тошнота или диарея, и возможно к сопутствующим кровяным расстройствам. В основном тоничность состава совпадает с тоничностью крови человека, которая находится в диапазоне 282-288 мОсм/кг и в основном составляет 285 мОсм/кг, что эквивалентно осмотическому давлению, соответствующему 0,9% раствору хлорида натрия.
Внутривенные составы могут вводиться с помощью прямой внутривенной инъекции, например болюсной инъекции, или же их можно вводить с помощью инфузии, путем добавления в подходящий инфузионный раствор, как, например, 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций или другие сходные инфузионные растворы.
Композиции предпочтительно получают в виде дозированных лекарственных форм, каждая единица которых содержит от примерно 5 до примерно 100 мг, чаще от примерно 10 до примерно 30 мг действующего ингредиента. Термин дозированная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, которые подходят для введения однократной дозы субъектам из числа людей и других млекопитающих, где каждая единица содержит заранее определенное количество действующего вещества, рассчитанное на получение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем.
Конъюгат по настоящему изобретению эффективен в широком диапазоне дозировок и обычно его вводят в фармацевтически эффективном количестве. Однако следует понимать, что количество реально
- 40 015528 вводимого конъюгата должно определяться врачом с учетом значимых обстоятельств, в т.ч. состояния подвергаемого лечению пациента, выбранного пути введения, конкретного вводимого соединения, возраста, массы и реакции данного пациента, тяжести симптомов у пациента и т. п.
Для получения твердых композиций, например таблеток, основной действующий ингредиент смешивают с фармацевтическим наполнителем для получения твердого премикса композиции, содержащего гомогенную смесь соединения по настоящему изобретению. Если о таком премиксе говорят как о гомогенном, подразумевается, что действующий ингредиент равномерно диспергирован в объеме композиции, так что композиция может быть легко поделена на дозированные единицы лекарственной формы одинаковой эффективности, например таблетки, пилюли и капсулы. Затем твердый премикс делят на единицы дозированных лекарственных форм описанных выше типов, содержащие, например, от 0,1 до примерно 500 мг действующего ингредиента по настоящему изобретению.
Таблетки или пилюли по настоящему изобретению могут быть снабжены покрытием или же они могут предоставлять преимущества пролонгированного действия за счет каких-либо других особенностей своего состава. Например, таблетка или пилюля может включать внутренний дозирующий компонент и внешний дозирующий компонент, причем последний является оболочкой для первого. Два этих компонента могут быть разделены кишечным слоем, который оказывает сопротивление разрушению в желудке и позволяет внутреннему компоненту в исходном состоянии попасть в двенадцатиперстную кишку или осуществить отсроченное высвобождение действующего средства. Для реализации таких кишечных слоев или покрытий можно применять большое количество материалов, в число которых входит ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в состав которых могут входить новые композиции по настоящему изобретению, предназначенные для перорального введения или инъекции, включают водные растворы сиропов подходящего вкуса, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии, включающие пригодные в пищу масла, например масло семян хлопчатника, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы или суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях, а также порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые наполнители, описанные выше по тексту. Предпочтительно эти композиции вводят перорально или путем вдыхания через нос для достижения местного или системного эффекта. Композиции в предпочтительно фармацевтически приемлемых растворителях могут быть распылены с применением инертных газов. Распыленные растворы можно вдыхать непосредственно из распылительного устройства, или же это устройство может быть присоединено к дыхательной маске или к дыхательному агрегату с периодическим повышением давления. Растворы, суспензии или порошковые композиции могут вводиться предпочтительно орально или назально из устройств, которые доставляют эти составы подходящим способом. Для введения ингаляцией или инсуффляцией предпочтительно, чтобы общая молекулярная масса конъюгата составляла примерно от 10000 до 70000 Да, более предпочтительно примерно от 20000 до 45000 Да.
Полимерные конъюгаты
Соединения, которые синтезируют и применяют согласно настоящему изобретению, представляют собой полимерные конъюгаты. Ожидается, что полимерные конъюгаты обеспечат преимущества по сравнению с неконъюгированными полимерами, такие как, например, улучшенную растворимость и стабильность ίη νί\Ό.
По существу, для получения конъюгатов по настоящему изобретению может использоваться одиночная молекула полимера, хотя рассматривается также присоединение более чем одной молекулы, как правило, с помощью носителя. Конъюгированные соединения по настоящему изобретению могут найти применение как в ίη у|уо, так и в ех νί\Ό приложениях. Кроме того, следует учитывать, что при образовании полимерных конъюгатов могут использоваться любые другие группы, фрагменты или другие конъюгированные частицы, подходящие для целевого применения. В качестве примера в некоторых приложениях может быть выгодно функционализировать полимер, чтобы придать ему реакционную способность, сделать возможным получение его конъюгата с соединением формулы (II) и улучшить различные свойства и характеристики конъюгата в целом. Соответственно полимер может содержать любые функциональные группы, повторяющиеся группы, связи или другие элементы структуры, которые не препятствуют эффективности применения конъюгированных соединений по настоящему изобретению для намеченных целей.
Иллюстративные примеры полимеров, которые могут с успехом применяться для достижения этих желаемых характеристик, описаны выше, а также в заявке РСТ №Ο 01/54690 (Ζ1κη§ е! а1.), включенной в настоящее изобретение во всей полноте с помощью ссылки. Полимер может быть присоединен к соединениям по настоящему изобретению с образованием стабильных связей, которые не обладают значительной способностью к расщеплению под действием человеческих ферментов. В общем, чтобы связь не считалась способной к шеллак значительному расщеплению, необходимо, чтобы не более чем примерно 20% связей, соединяющих полимер и соединения по настоящему изобретению, подвергались расщеп
- 41 015528 лению в течение 24 ч согласно данным измерений по стандартным методикам, принятым в технике, включая, но не ограничиваясь этим, жидкостную хроматографию высокого давления (высокоэффективную жидкостную хроматографию - ВЭЖХ).
Конъюгаты по настоящему изобретению в основном содержат по крайней мере примерно два соединения формулы (II), связанные с полимером. Итоговое количество представляет собой баланс между максимизацией глубины протекания реакции при минимизации нецелевых модификаций продукта и в то же время определяются химические соединения, которые будут сохранять оптимальную активность при одновременной оптимизации времени полужизни соединений по настоящему изобретению. Предпочтительно сохраняется не менее примерно 50% биологической активности соединений по настоящему изобретению и наиболее предпочтительно сохраняется 100% активности.
Как было отмечено выше, при реализации настоящего изобретения в представляющие интерес полимерные системы входят остатки полиалкиленгликолей, в т.ч. остатки С2-С4алкил полиалкиленгликолей, предпочтительно полиэтиленгликоль (ПЭГ), или поли(окси)алкиленовые остатки таких гликолей. Таким образом, полимер, к которому присоединены соединения по настоящему изобретению, может являться гомополимером, например полиэтиленгликолем (ПЭГ) или полиоксиэтилированным полиолом, во всех случаях при условии, что этот полимер растворим в воде при комнатной температуре. Неограничивающие примеры таких полимеров включают гомополимеры полиалкиленоксидов, такие как ПЭГ или полипропиленгликоли, полиоксиэтилированные гликоли, их сополимеры и блок-сополимеры, при условии, что сохраняется растворимость блок-сополимеров в воде.
Примеры полиоксиэтилированных полиолов включают, не ограничиваясь перечисленными, полиоксиэтилированный глицерин, полиоксиэтилированный сорбит, полиоксиэтилированную глюкозу или подобные соединения. Глицериновая основа полиоксиэтилированного глицерина является той же самой основой, которая встречается в природе, например в моно-, ди- и триглицеридах у животных и человека. Следовательно, такие разветвленные молекулы не следует рассматривать в качестве инородных соединений в организме.
Рядовой специалист в данной области техники должен отдавать себе отчет в том, что приведенный ранее список служит лишь иллюстрацией и что имеются в виду все полимерные материалы, обладающие качествами, описанными в настоящем изобретении. Нет необходимости, чтобы полимер имел конкретную молекулярную массу, но предпочтительно, чтобы эта молекулярная масса находилась в пределах примерно от 100 до 100000, предпочтительно примерно от 10000 до 80000; более предпочтительно примерно от 20000 до 70000. В частности, для предотвращения потери продукта, связанной с фильтрацией в почках, наиболее эффективны молекулы массой 20000 или более.
Под производными ПЭГ имеются в виду молекулы полиэтиленгликоля, в которых одна или обе концевые гидроксильные группы подверглись модификации. Примеры подходящих модификаций включают замену одной или обоих гидроксильных групп другими функциональными группами, которые могут быть защищены или не защищены лигандами низкой молекулярной массы или другими макромолекулами или полимерами. Модификации гидроксильных концевых групп ПЭГ могут быть осуществлены путем взаимодействия ПЭГ с соединениями, которые включают реакционноспособные функциональные группы, в т. ч. функциональные группы, которые способны вступать в реакцию с гидроксильными группами полиэтиленгликоля. ПЭГ-производные соединений по настоящему изобретению могут содержать один или несколько ПЭГ-заместителей, ковалентно присоединенных к ним с помощью связывающих групп.
Другие предпочтительные составы, применяемые в способах по настоящему изобретению, включают средства трансдермальной доставки (пластыри). Такие трансдермальные пластыри могут применяться для обеспечения непрерывного или импульсного введения соединений по настоящему изобретению в регулируемых количествах. Строение и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических средств хорошо известно в технике (см., например, патент США 5023252, выданный 11 июня 1991 г., включенный в настоящую заявку с помощью ссылки). Такие пластыри могут быть рассчитаны на непрерывную или импульсную доставку фармацевтического средства или доставку по потребности.
Часто желательно или необходимо введение фармацевтических композиций в мозг прямо либо косвенно. Методики непосредственного введения обычно включают введение катетера для доставки лекарства в систему желудочков мозга субъекта для обхода барьера кровь-мозг. Одна из таких имплантируемых систем доставки, применяемых для введения биологических факторов в конкретные анатомические области тела, описана в патенте США № 5011472, который включен в настоящее изобретение с помощью ссылки.
Косвенные методики, которые в основном являются более предпочтительными, обычно включают подбор состава композиции для обеспечения латентизации лекарственных средств за счет превращения гидрофильных препаратов в препараты, растворимые в липидах. Латентизация, как правило, достигается за счет блокирования гидрокси, карбонильных, сульфатных и первичных аминогрупп, присутствующих в молекуле лекарственного средства, с целью придания средству большей растворимости в липидах и облегчения переноса через барьер кровь-мозг. В качестве альтернативы доставка гидрофильных лекарст
- 42 015528 венных препаратов может быть улучшена за счет внутриартериальной инфузии гипертонических растворов, которые способны временно открывать барьер кровь-мозг.
Другие подходящие для применения по настоящему изобретению составы можно найти в Кетшд1оп'8 Рйагтасеийса1 ЗДепсек, Μасе РиЫкЫпд Сотрапу, РЫ1айе1рЫа, РА, 17'1' ей. (1985).
Как отмечалось выше, описанные в настоящем изобретении соединения подходят для применения в целом ряде систем доставки лекарственных средств. Кроме того, для улучшения времени полужизни введенных соединений в сыворотке ίη у1уо эти соединения можно инкапсулировать, вводить во внутреннюю полость липосом, получать в виде коллоидов или же можно применять другие стандартные методики, которые обеспечивают увеличение времени полужизни соединений в сыворотке. Для получения липосом существует ряд способов, описанных, например, в 8>хока е1 а1., патенты США № 4235871, 4501728 и 4837028, каждый из которых включен в настоящее изобретени с помощью ссылки.
Применимость
Конъюгаты по настоящему изобретению являются антагонистами УЪА-4. Некоторые из них также обладают по крайней мере частичным сродством к интегринам α4β7. Конъюгаты обеспечивают лучшее удерживание препаратов ίη у1уо по сравнению с неконъюгированными соединениями. Улучшенное удерживание конъюгата в организме приводит к снижению требуемых дозировок лекарственного средства, что, в свою очередь, ведет к снижению побочных эффектов и уменьшению вероятности токсического действия. Кроме того, можно реже вводить пациенту лекарственный состав, при достижении такого же или более выраженного терапевтического эффекта.
Конъюгаты по настоящему изобретению обладают улучшенным ингибированием ίη у1уо адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, опосредованным ингибированием связывания α4βι или α4β7 с клеточными рецепторами, такими как VСАΜ-1, фибронектин и ΜайСАΜ. Предпочтительно, конъюгаты по настоящему изобретению могут применяться, например, путем инфузии, или подкожной инъекции, или перорального введения для лечения заболеваний, опосредованных α4βι или α4β7 или, говоря в общем, адгезией лейкоцитов. Конъюгаты по настоящему изобретению могут применяться для лечения ряда воспалительных расстройств мозга, в особенности расстройств центральной нервной системы, при которых механизм адгезии эндотелий/лейкоциты приводит к разрушению тканей мозга, которые в ином случае остались бы здоровыми. Так, например, конъюгаты по настоящему изобретению могут применяться для лечения экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ), рассеянного склероза (Μ8), менингита и энцефалита.
Конъюгаты по настоящему изобретению могут также применяться для лечения расстройств и заболеваний, вызванных поражением тканей в других системах органов, т.е. если поражение ткани также происходит за счет механизма адгезии, приводящего к миграции или активации лейкоцитов. Примерами таких заболеваний у млекопитающих являются воспалительные заболевания, такие как астма, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, деменция, связанная со СПИД, диабет (включая острый юношеский диабет), воспалительные заболевания кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), ревматоидный артрит, отторжение трансплантированных тканей, метастазы опухолей, инсульт и другие поражения мозга, нефрит, ретинит, атопический дерматит, псориаз, ишемию миокарда и острые поражения легких, опосредованные лейкоцитами, например, такие, которые появляются при синдроме острой дыхательной недостаточности у взрослых.
Еще одна группа болезненных состояний, которые могут подвергаться лечению с применением конъюгатов по настоящему изобретению, включает узловатую эритему, аллергический конъюнктивит, неврит зрительного нерва, увеит, аллергический ринит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, васкулит, синдром Рейтера, системную красную волчанку, прогрессирующий системный склероз, полимиозит, дерматомиозит, грануломатоз Вегнера, аортит, саркоидоз, лимфоцитопению, височный артериит, перикардит, миокардит, застойную сердечную недостаточность, узелковый полиартериит, аллергические синдромы, аллергию, гиперэозинофильные синдромы, синдром Чарга-Штрауса, хронические обструктивные заболевания легких, аллергический пневмонит, хронический активный гепатит, интерстициальный цистит, аутоиммунную недостаточность эндокринной системы, первичный билиарный цирроз печени, аутоиммунную апластическую анемию, хронический персистирующий гепатит и тиреоидит.
Кроме того, изобретение относится к способам лечения болезненных состояний, вызванных или усиленных, по крайней мере частично, опосредованным а4-интегрином связыванием лейкоцитов у пациента, причем упомянутые способы включают совместное введение эффективного количества конъюгата по настоящему изобретению, например конъюгата формулы (I), и эффективного количества отдельного соединения, являющегося ингибитором α4β7. Это совместное введение можно осуществлять одновременно или последовательно. Например, введение конъюгата по настоящему изобретению может производиться за несколько часов или минут до введения ингибитора α4β7. В качестве альтернативы можно вводить ингибитор α4β7 до введения конъюгата по настоящему изобретению.
Подходящие ίη у1уо модели для демонстрации эффективности при лечении воспалительных реакций включают ЕАЕ (экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит) у мышей, крыс, морских сви- 43 015528 нок или приматов, а также другие модели воспаления, зависимого от а4-интегринов.
Воспалительные заболевания кишечника - общий термин для двух сходных заболеваний, относящийся к болезни Крона и язвенному колиту. Болезнь Крона представляет собой идиопатическое, хроническое, гранулематозно-язвенное воспалительное заболевание, характеризуемое резкой ограниченностью и, как правило, трансмуральным вовлечением всех слоев кишечной стенки под действием гранулематозной воспалительной реакции. В заболевание может быть вовлечен любой сегмент желудочно-кишечного тракта от ротовой полости до ануса, хотя чаще всего заболевание поражает окончание подвздошной кишки/или ободочную кишку. Язвенный колит представляет собой воспалительную реакцию, ограниченную преимущественно слизистой и подслизистой оболочками ободочной кишки. При воспалительных заболеваниях кишечника в пораженных участках наблюдается большое количество лимфоцитов и макрофагов, и они могут способствовать воспалительному поражению.
Астма представляет собой заболевание, характеризуемое увеличенной чувствительностью трахеобронхиального дерева к различным раздражителям, усиливающим судорожное сжатие бронхиальных дыхательных путей. Раздражители вызывают высвобождение различных медиаторов воспаления из мастоцитов, покрытых ^Е, включая гистамин, эозинофильные и нейтрофильные хемотаксические факторы, лейкотриены, простагландин и тромбоцит-активирующие факторы. Выделение этих факторов увеличивает число базофилов, эозинофилов и нейтрофилов, которые вызывают воспалительное поражение.
Атеросклероз представляет собой заболевание артерий (например, коронарных, сонной артерии, аорты и подвздошной артерии). Основное поражение, а именно атерома, состоит из выпуклой очаговой бляшки на внутренней оболочке кровеносного сосуда, имеющей липидное ядро и покрывающую его волокнистую оболочку. Атеромы ухудшают артериальный кровоток и ослабляют пораженные артерии. Основным следствием этого заболевания являются инфаркты сердца и мозга. Атеромы вызывают увеличение числа макрофагов и лейкоцитов и способствуют воспалительному поражению.
Ревматоидный артрит представляет собой хроническое, рецидивирующее воспалительное заболевание, которое прежде всего вызывает поражение и разрушение суставов. Обычно ревматоидный артрит в первую очередь поражает малые суставы кистей рук и ступней ног, но затем заболевание может затрагивать запястья, локтевые суставы, голеностопные суставы и коленные суставы. Артрит является следствием взаимодействия синовиальных клеток с лейкоцитами, которые проникают из кровотока в синовиальную выстилку суставов. См., например, Раи1, [ттигю^ду (36 еб., Каνеη Ргевв, 1993).
Другим показанием для применения конъюгатов по настоящему изобретению является лечение отторжения органа или трансплантата, опосредованное УЬА-4. На протяжении последних лет было достигнуто значительное улучшение эффективности хирургических методик трансплантации тканей и органов, таких как кожа, почки, печень, сердце, легкие, поджелудочная железа и костный мозг. Возможно основной нерешенной проблемой является нехватка эффективных средств для достижения иммунотолерантности реципиента к трансплантированной ткани или органу. Если организму-хозяину трансплантируют аллогенные клетки или органы (т.е. донор и реципиент являются разными особями одного вида), иммунная система хозяина, вероятно, организует иммунный ответ на чужеродные антигены в трансплантате (заболевание хозяин против трансплантата), ведущие к разрушению пересаженной ткани. В отторжение трансплантированной ткани вовлечены такие клетки, как СБ8 +, СБ4 и моноциты. Конъюгаты по настоящему изобретению, которые связываются с интегрином альфа-4, применимы в том числе для блокирования иммунного ответа, вызванного аллоантигенами в организме реципиента, тем самым препятствуя участию этих клеток в разрушении трансплантированной ткани или органа. См., например, Раи1 е! а1., Тгащр^! Iη!е^ηа!^οηа1 9, 420-425 (1996); Сеогсхунвк! е! а1., [ттигю^ду 87, 573-580 (1996); Сеогсухнвк! е! а1., Тгашр^!. Iттиηο1. 3, 55-61 (1995); Υ;·ιη§ е! а1., Τ^аη5р1аη!аί^οη 60, 71-76 (1995); Аηάе^5οη е! а1., АРΜΣ8 102, 23-27 (1994).
Сходным применением конъюгатов по настоящему изобретению, которые связываются с УЬА-4, является модулирование иммунной реакции, вызывающей заболевание трансплантат против хозяина (СУНБ). См., например, 8ск1еде1 е! а1., Иттипок 155, 3856-3865 (1995). СУНЬ является потенциально смертельным заболеванием, которое возникает, если иммунологически компетентные клетки переходят к аллогенному реципиенту. В этой ситуации иммунокомпетентные клетки донора могут поражать ткани в организме реципиента. В этом случае обычными мишенями являются ткани кожи, кишечного эпителия и печени, которые могут разрушаться в результате СУНБ. Это заболевание приводит к особенно тяжелым проблемам при трансплантации иммунных тканей, например трансплантации костного мозга; но и в других случаях также сообщалось о менее тяжелых случаях СУНБ, вызванных в том числе трансплантатами сердца и печени. Терапевтические средства по настоящему изобретению применимы в том числе для блокирования активации донорных Т-клеток, и за счет этого нарушают их способность разрушать целевые клетки организма хозяина.
Составы по настоящему изобретению особенно применимы при лечении рассеянного склероза, ревматоидного артрита и астмы.
Еще одной областью применения конъюгатов по настоящему изобретению является подавление опухолевых метастазов. Сообщалось, что некоторые опухолевые клетки экспрессируют УЬА-4 и соединения, которые связывают УЬА-4 и блокируют адгезию таких клеток к эндотелиальным клеткам. 8!ет
- 44 015528
Ьаск е! а1., Иго1. Кек. 23, 175-83 (1995); Οιόκζ е! а1., Ш!. 1. Сапсег 60, 867-71 (1995); Бгеебтап е! а1., Беик. БутрНота 13, 47-52 (1994); Окайага е! а1., Сапсег Кек. 54, 3233-6 (1994).
Соединения, имеющие желаемую биологическую активность, могут быть подвергнуты необходимой модификации для обеспечения желаемых свойств, например улучшенных фармакологических свойств (например, стабильности ш у1уо, биодоступности) или способности быть обнаруживаемыми в диагностических методиках. Стабильность может быть определена многими путями, например измерением времени полужизни белков при инкубировании с пептидазами человеческой плазмы или сыворотки. Был описан целый ряд подобных исследований стабильности белков (см., например, УегНоеГ е! а1., Еиг. 1. Эгид Ме!аЬ. РНагтасокше!., 1990, 15(2):83-93).
Еще одним применением конъюгатов по настоящему изобретению является лечение рассеянного склероза. Рассеянный склероз представляет собой прогрессирующее неврологическое аутоиммунное заболевание, которым, согласно оценкам, поражено от 250000 до 350000 человек в США. Считается, что рассеянный склероз является следствием специфических аутоиммунных реакций, при которых некоторые лейкоциты поражают и инициируют разрушение миелина, т.е. изолирующей оболочки, покрывающей нервные волокна. В животных моделях рассеянного склероза было показано, что моноклональные мышиные антитела против УБА-4 блокируют адгезию лейкоцитов к эндотелию и тем самым предотвращают воспаление центральной нервной системы и последующий паралич у животных.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению подходят для применения во многих системах доставки лекарственных средств. Подходящие для применения в настоящем изобретении составы можно найти в Кет1пд!оп'к Рйагтасеи!юа1 8с1епсек, Масе РиЬйкЫпд Сотрапу, РЫ1абе1рЫа, РА, 17'1' еб. (1985).
Количество препарата, вводимого пациенту, будет меняться в зависимости от того, какой конкретно препарат вводится, цели введения, например профилактики или терапии, состояния пациента, пути введения и т.п. При терапевтическом применении композиции вводят пациенту, который уже страдает каким-либо заболеванием, в количестве, достаточном для лечения или, по крайней мере, частичной остановки развития симптомов заболевания или их осложнений. Количество препарата, достаточное для достижения этих целей, называют терапевтически эффективной дозой. Количества, эффективные для этого применения, будут зависеть от подвергаемого лечению заболевания, а также от мнения лечащего врача, которое определяется такими факторами, как тяжесть воспаления, возраст, вес, общее состояние пациента и т. п.
Вводимые пациенту композиции имеют форму фармацевтических композиций, описанных выше. Эти композиции можно подвергнуть стерилизации в соответствии с обычными методиками стерилизации или путем стерильного фильтрования. Полученные водные растворы могут быть упакованы в том же виде или лиофилизованы, причем лиофилизованные препараты перед введением смешивают со стерильным водным носителем.
Терапевтическая дозировка конъюгатов по настоящему изобретению будет меняться в соответствии, например, с конкретной целью, для которой производится лечение, способом введения конъюгата, состоянием здоровья пациента и мнением врача, прописавшего препарат. Например, для внутривенного введения дозировка, как правило, будет находиться в диапазоне от примерно 20 до примерно 2000 мкг на 1 кг массы тела, предпочтительно от примерно 20 до примерно 500 мкг, более предпочтительно от примерно 100 до примерно 300 мкг на 1 кг массы тела. Подходящие диапазоны дозировки для интраназального введения, как правило, составляют от примерно 0,1 пг до 1 мг на 1 кг массы тела. Эффективные дозировки можно вычислить из кривых доза-реакция, полученных ш νίΙΐΌ или из тестовых систем, основанных на животных моделях.
Конъюгаты по настоящему изобретению способны также связывать или являться антагонистами действия интегринов α6βι, α9βι, α4β7, абв2, аев7 (хотя предпочтительными интегринами по настоящему изобретению являются α4βι и α9βι). Соответственно конъюгаты по настоящему изобретению также применимы для предотвращения или обращения развития симптомов, расстройств или заболеваний, вызванных связыванием этих интегринов с соответствующими лигандами.
Например, в международной публикации номер XVО 98/53817, опубликованной 3 декабря 1998 г. (содержание которой включено в настоящее изобретение с помощью ссылки во всей ее полноте), и цитируемых в ней источниках описаны расстройства, опосредованные α4β7. В указанной публикации описана также методика анализа для определения антагонизма а^-зависимого связывания со слитым белком УСАМ4д.
Кроме того, соединения, которые связывают интегрины и αββ7, особенно применимы для лечения астмы и родственных заболеваний легких. См., например, М.Н. Сгаукоп е! а1., 1. Ехр. Меб. 1998, 188(11) 2187-2191. Соединения, которые связывают интегрин αββ7,, также применимы для лечения системной красной волчанки (см., например, М. Рапд е! а1., АйНпНк КНеит. 1998, 41(8), 1456-1463); болезни Крона, язвенного колита и воспалительных заболеваний кишечника (ΓΒΌ) (см., например, Ό. Е1етеаи! е! а1., 8сапб 1. 6ак!гоеп!его1 1998, 33(7) 743-748); синдрома Шегрена (см., например, и. Кгопе1б е! а1., 8сапб 1. Сак1гоеп1его1 1998, 27(3), 215-218); и ревматоидного артрита (см., например, 8сапб 1. Сак1гоеп1его1 1996,
- 45 015528
44(3), 293-298). Кроме того, соединения, которые связывают α6βι, могут найти применение для предотвращения оплодотворения (см., например, Н. С1еп е! а1., С1ет. Вю1. 1999, 6, 1-10).
В другом аспекте настоящего изобретения конъюгаты и описанные в настоящем изобретении композиции могут применяться для подавления миграции иммунных клеток из кровотока в центральную нервную систему в случае, например, рассеянного склероза, или в области, которые приводят в деструкции миелина, вызванной воспалением. Предпочтительно описываемые в изобретении реагенты препятствуют миграции иммунных клеток, таким образом, что ингибируют демиелинизацию и далее могут способствовать ремиелинизации. Эти реагенты могут также предотвращать демиелинизацию и содействовать ремиелинизации центральной нервной системы в случае врожденных расстройств метаболизма, при которых проникающие иммунные клетки нарушают развитие миелиновой оболочки, в основном в ЦНС. Предпочтительно, описываемые реагенты также ослабляют паралич, при введении субъекту с параличом, вызванным заболеванием или состоянием, связанным с демиелинизацией.
Воспалительные заболевания, которые могут подвергаться лечению с применением композиций, конъюгатов и способов, раскрытых в настоящем изобретении, включают в общем все состояния, имеющие отношение к демиелинизации. С гистологической точки зрения, аномалиями миелиновых оболочек являются либо демиелинизация, либо дисмиелинизация.
Демиелинизация подразумевает разрушение миелина. Дисмиелинизация относится к неполноценному образованию или сохранению миелина вследствие дисфункции олигодендроцитов. Предпочтительно предполагается, что композиции и способы, раскрытые в настоящем изобретении, предназначены для лечения заболеваний и состояний, связанных с демиелинизацией, и нацелены на ремиелинизацию. Дополнительные заболевания или состояния, лечение которых рассматривается в настоящем изобретении, включают менингит, энцефалит и повреждения спинного мозга, а также в целом состояния, которые вызывают демиелинизацию в результате воспалительной реакции. Конъюгаты, композиции и способы, раскрытые в настоящем изобретении, не направлены на заболевания и состояния, в которых присутствует, например, генетический дефект, ведущий к ненадлежащему образованию миелина, т.е. на дисмиелинизацию.
Композиции, конъюгаты и смеси препаратов, раскрытые в настоящем изобретении, предназначены для применения при лечении состояний и заболеваний, связанных с демиелинизацией. Заболевания и состояния, связанные с демиелинизацией, включают, не ограничиваясь перечисленным, рассеянный склероз, врожденные метаболические расстройства (например, фенилкетонурию, болезнь Тея-Сакса, болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше, синдром Гурлера, болезнь Краббе и другие лейкодистрофии), невропатии с аномальной миелинизацией (например, Гийена-Барре, хроническую иммунную демиелинизирующую полиневропатию (СГОР), мультифокальную СЮР, синдром анти-ΜАС, синдром ΟΛΡΟΡ, синдром антисульфатидных антител, синдром аити-С\12 антител, синдром ΡΟΕΜ8, периневрит, синдром ΑΜ анти-СО 1Ь антител), демиелинизацию, вызванную лекарственными средствами, (например, вызванную введением хлорохина, РК506, пергексилина, прокаинамида и зимелдина), другие наследственные демиелинизирующие состояния (например, углеводород-дефицитный гликопротеин, синдром Коккейна, врожденную гипомиелинизацию, врожденную мышечную дистрофию, болезнь Фарбера, синдром Маринеско-Шегрена, метахроматическую лейкодистрофию, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, болезнь Рефсума, состояния, связанные с прионами и болезнь Салла) и другие демиелинизирующие состояния (например, менингит, энцефалит и повреждения спинного мозга) или заболевания.
Существуют различные модели заболеваний, которые могут применяться для изучения этих заболеваний ίη νί\Ό, например, животные модели включают, не ограничиваясь указанными.
Таблица 2
Модель заболевания Виды животных
ЕАЕ мыши, крысы, морские свинки
Миелин-олигодендроцитгликопротеин (МОС)индуцированная ЕАЕ крысы
ΤΝΕ-α трансгенная модель демиелинизации мыши
Рассеянный склероз
Несмотря на то что многие другие метаболические и воспалительные заболевания приводят к недостаточной или аномальной миелинизации, наиболее распространенным демиелинизирующим заболеванием является рассеянный склероз. Μ8 представляет собой хроническое неврологическое заболевание, которое появляется в начале зрелого возраста и в большинстве случаев развивается до инвалидизации пациента. Только в Соединенных Штатах наблюдается 350000 случаев Μ8. Если не считать травм, Μ8 является наиболее частой причиной неврологический инвалидизации в раннем и среднем зрелом возрасте.
Причины Μ8 еще предстоит установить. Μ8 характеризуется хроническим воспалением, демиелинизацией и глиозом (рубцеванием). Демиелинизация может приводить к отрицательному или положи
- 46 015528 тельному влиянию на проводимость аксонов.
Отрицательные аномалии проводимости включают замедление проводимости аксонов, переменное блокирование проводимости, которое проявляется в наличии высоко-, а не низкочастотных последовательностей импульсов, или полное блокирование проводимости. Положительные аномалии проводимости включают генерацию эктопических импульсов, спонтанное или последовательное механическое напряжение и обмен сигналами между демиелинизированными аксонами.
Т-клетки обладают реактивностью в отношении белков миелина, причем наблюдалось, что как основной белок миелина (МБР), так и протеолипидный белок миелина (РЬР) опосредуют воспаление ЦНС в экспериментальных аллергических энцефаломиелитах. Также наблюдались пациенты, у которых имелись повышенные уровни иммуноглобулина (1д) в ЦНС. Кроме того, возможно, что некоторые из поражений тканей, наблюдаемых при МБ, опосредованы цитокиновыми продуктами активированных Тклеток, макрофагов или астроцитов.
В настоящее время 80% пациентов, которым поставлен диагноз рассеянный склероз, живут в течение 20 лет после начала заболевания. Способы лечения, направленные на регулирование МБ, включают (1) лечение, направленное на изменение течения болезни, включая лечение острых приступов болезни, а также направленное на долговременное подавление заболевания; (2) лечение симптомов МБ; (3) профилактику и лечение медицинских осложнений и (4) облегчение личных и социальных проблем.
Начало МБ может быть резким или настолько плавным, что пациент не считает нужным обратиться за медицинской помощью. Наиболее частые симптомы включают слабость в одной или нескольких конечностях, размытие зрительных образов из-за неврита зрительного нерва, нарушения чувствительности, двоение зрения и атаксию. По характеру течения заболевание может быть подразделено на три основные категории: (1) рецидивирующий МБ, (2) хронический прогрессирующий МБ и (3) неактивный МБ. Рецидивирующий МБ характеризуется повторяющимися приступами неврологической дисфункции. Приступы МБ, как правило, развиваются за период от нескольких дней до нескольких недель и могут продолжаться полным или частичным возвратом к исходному состоянию или отсутствием такового. Восстановление после приступа, как правило, происходит от нескольких недель до нескольких месяцев, считая от максимума проявления симптомов, хотя в отдельных случаях частичное восстановление может продолжаться в течение 2 или более лет.
Хронический прогрессирующий МБ приводит к постепенному последовательному ухудшению состояния без периодов стабилизации или ремиссии. Эта форма заболевания развивается у пациентов с предшествующей историей рецидивирующего МБ, хотя у 20% пациентов не могут быть повторно вызваны рецидивы. Острые рецидивы также могут возникать во время прогрессивного развития заболевания.
Третьей формой является неактивный МБ. Неактивный МБ характеризуется стойкой неврологической недостаточностью переменной величины. Большинство пациентов с неактивным МБ имели ранее рецидивирующий МБ.
Течение болезни зависит также от возраста пациента. Например, благоприятные прогностические факторы включают раннее наступление болезни (исключая детство), рецидивирующее течение и небольшую остаточную инвалидизацию через 5 лет после начала болезни. В противоположность этому, неблагоприятный прогноз связан с поздним возрастом начала болезни (т. е. в возрасте 40 лет или старше) и прогрессирующим течением. Эти переменные факторы являются взаимозависимыми, поскольку имеется тенденция начала хронического прогрессирующего МБ в более позднем возрасте, чем рецидивирующего МБ. Недееспособность в результате хронического прогрессирующего МБ, как правило, наступает вследствие прогрессирующей параплегии или квадриплегии (паралича) у пациентов. В одном из аспектов настоящего изобретения пациенты предпочтительно должны подвергаться лечению в состоянии ремиссии, а не в стадии рецидива заболевания.
Единственной конкретной терапевтической мерой для лечения пациентов с обострением МБ является кратковременное применение либо адренокортикотропных гормонов, либо пероральных препаратов кортикостероидов (например, пероральных препаратов преднизона или внутривенных препаратов метилпреднизолона).
Современные способы лечения МБ включают введения пациенту интерферона бета-1Ь, интерферона бета-1а и Сорахопе® (известного ранее как сополимер 1). Было показано, что три этих препарата значительно уменьшают частоту рецидивов заболевания. Эти препараты вводятся самим пациентом внутримышечно или подкожно.
Однако ни один из современных способов лечения не ингибирует демиелинизацию, не говоря уже о содействии или обеспечении самопроизвольной ремиелинизации или уменьшении паралича. Один из аспектов настоящего изобретения относится к лечению МБ с помощью раскрытых в настоящем изобретении средств, либо самих по себе, либо в комбинации с другими стандартными средствами для лечения.
Врожденные метаболические расстройства
Врожденные метаболические расстройства включают фенилкетонурию (РКЦ) и другие аминоацидурии, болезнь Тея-Сакса, болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше, синдром Гурлера, болезнь Краббе и другие лейкодистрофии, которые поражают развивающуюся миелиновую оболочку, что более полно описано ниже.
- 47 015528
РКи представляет собой наследственную ошибку метаболизма, вызванную недостатком фермента фенилаланин гидроксилазы. Нехватка этого фермента ведет к задержке умственного развития, повреждению органов, необычным позам и в случае РКИ по материнской линии может привести к тяжелым аномалиям беременности. Модель для изучений РКИ была обнаружена у мышей. Предпочтительно, младенцев, у которых установлено наличие РКИ, содержат на диете, в которой фенилаланин отсутствует или присутствует в пониженном количестве. Один из аспектов настоящего изобретения мог бы заключаться в комбинировании таких диет с конъюгатами и композициями, раскрытыми в настоящем изобретении, с целью профилактики демиелинизации и ремиелинизации клеток, поврежденных вследствие РКИ.
Классическая болезнь Тея-Сакса появляется у субъектов в возрасте примерно 6 месяцев и в конечном счете ведет к смерти субъекта в возрасте 5 лет. Причиной заболевания является нехватка фермента, а именно гексоаминидазы А (Нех А), которая необходима для разрушения определенных жировых веществ в мозге и нервных клетках. В отсутствие фермента эти вещества накапливаются и ведут к разрушению нервных клеток. Другая форма дефицита фермента Нех А наступает в более поздний период жизни и известна как юношеская, хроническая или взрослая форма дефицита Нех А. Симптомы этой формы подобны симптомам, характеризующим классическую болезнь Тея-Сакса. Существует также форма дефицита этого фермента, наступающая во взрослом возрасте. В настоящее время не существует способа лечения этого заболевания/дефицита, а только предупредительные меры внутриутробного тестирования плода на наличие этого заболевания. Таким образом, конъюгаты и композиции, раскрытые в настоящем изобретении, могут оказаться применимыми при облегчении или предупреждении разрушения нервных клеток у таких пациентов.
Болезнь Ниманна-Пика делится на три категории: тип А - острая младенческая форма, тип В является менее распространенной, хронической, не неврологической формой и тип С, который биохимически и генетически является обособленной формой этого заболевания. У нормального индивидуума клеточный холестерин импортируется в лизосомы для переработки, после чего происходит его выделение. Было показано, что клетки, взятые у субъектов с болезнью Ниманна-Пика, отличаются неполноценным выделением холестерина из лизосом. Это ведет к избыточному накоплению холестерина внутри лизосом, вызывая ошибки при его переработке. Было показано, что в ΝΈΟ имеются известные стеринчувствительные области, подобные аналогичным областям в других белках, и это позволяет предположить, что он играет определенную роль в регулировании холестеринового обмена. Не было выявлено успешных способов лечения типов А и С болезни Ниманна-Пика. В случае болезни типа С пациентам рекомендуют придерживаться низкохолестериновой диеты. Таким образом, конъюгаты и композиции, раскрытые в настоящем изобретении, могут оказаться применимыми при облегчении или предупреждении разрушения клеток.
Болезнь Гоше представляет собой наследственное заболевание, вызываемое мутацией гена. Обычно этот ген отвечает за фермент, именуемый глюкоцереброзидазой, который необходим в организме для расщепления жира, а именно глюкоцереброзида. У пациентов с болезнью Гоше организм не способен надлежащим образом производить этот фермент и глюкоцереброзид не может подвергаться расщеплению. Как и в случае болезни Тея-Сакса, болезнь Гоше значительно чаще встречается у потомков еврейского населения Западной Европы (ашкенази), хотя болезнью могут поражаться индивидуумы из любой этнической группы. Среди ашкеназского еврейского населения болезнь Гоше является наиболее распространенным генетическим расстройством с частотой появления приблизительно 1 случай на 450 человек. Среди населения в целом болезнь Гоше поражает приблизительно 1 человека из 100000.
В 1991 году в качестве первого эффективного способа лечения болезни Гоше стала доступна фермент-замещающая терапия. Лечение заключается во внутривенном введении модифицированной формы фермента глюкоцереброзидазы. Считается, что композиции и конъюгаты, раскрытые в настоящем изобретении, могут применяться самостоятельно или более предпочтительно в комбинации с введением глюкоцереброзидазы для лечения заболевания у пораженного им субъекта.
Синдром Гурлера, известный также как мукополисахаридоз типа I, представляет собой класс заболеваний, имеющих ряд общих черт. Общим аспектом этих генетических заболеваний является клеточное аккумулирование мукополисахаридов в фибробластах. Эти заболевания являются генетически, различимыми. Трансплантация фибробластов и костного мозга, по имеющимся данным, не приносит пользы, таким образом, необходимы конъюгаты, применимые для облегчения тяжести заболевания и ослабления его развития. Конъюгаты и композиции, раскрытые в настоящем изобретении, можно вводить субъекту для облегчения прогрессирования и/или тяжести заболевания.
Болезнь Краббе (известная также как глобоидоклеточная лейкодистрофия) представляет собой аутосомальное рецессивное состояние, являющееся следствием дефицита галактозилцерамидазы (или галактоцереброзидазы), т. е. лизосомального фермента, который катаболизирует основной липидный компонент миелина. Заболеваемость во Франции оценивается как 1:150000 родившихся детей. Болезнь ведет к демиелинизации центральной и периферической нервной системы. Начало заболевания, как правило, приходится на первый год жизни, и оно быстро прогрессирует, но сообщалось также о формах заболевания, наступающих в юношеском, молодом и зрелом возрасте с более изменчивой скоростью прогресси
- 48 015528 рования. Диагноз устанавливают на основании ферментного анализа (дефицит галактозилцерамидазы). Существует несколько природных животных моделей (мыши, собаки, обезьяны). Для болезни Краббе, как и для всех лейкодистрофий, не известно лекарств или эффективных способов лечения. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в применении композиций и конъюгатов, раскрытых в настоящем изобретении, для лечения или облегчения болезни Краббе и других лейкодистрофий.
Лейкодистрофии представляют собой группу генетически предопределенных прогрессирующих расстройств, которые поражают мозг, спинной мозг и периферические нервы. Они включают адренолейкодистрофию (АЬО), адреномиелоневропатию (ΑΜΝ), синдром Айкарди-Готье, болезнь Александера, САСН (т.е. детскую атаксию с гипомиелинизацией центральной нервной системы или болезнь исчезающего белого вещества), САОАЗГЬ (т.е. церебральную аутосомно-доминантную артериопатию с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией), болезнь Канавана (спонгиозную дегенерацию), церебротендинозный ксантоматоз (СТХ), болезнь Краббе (обсуждалась выше), метахроматическую лейкодистрофию (ΜΕΌ), неонатальную адренолейкодистрофию, синдром овариолейкодистрофии, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера (связанную с Х-хромосомой спастическую параплегию), болезнь Рефсума, синдром Ван дер Кнаапа (вакуолизирующую лейкодистрофию с подкорковыми кистами) и синдром Зельвегера. Ни для одного из этих заболеваний не имеется эффективных способов лечения, не говоря уже о лекарственных препаратах. Следовательно, необходимы средства лечения или облегчения симптомов указанных заболеваний, например, с применением композиций и конъюгатов, раскрытых в настоящем изобретении.
Невропатии с аномальной миелинизацией
Существует ряд хронических иммунных полиневропатий, которые приводят к демиелинизации у пациента. Возраст наступления таких состояний изменяется в зависимости от состояния. Существуют стандартные способы лечения этих заболеваний и их можно было бы объединить с композициями и конъюгатами, раскрытыми в настоящем изобретении. В качестве альтернативы раскрытые композиции и конъюгаты могут применяться самостоятельно. В число существующих стандартных способов лечения входят следующие.
- 49 015528
Таблица 3
Невропатия Клинические признаки Лечение
Хроническая Наступает между 1 и Иммуносупрессия Т-
иммунная 80 годами. клеток с
демиелинизирующая Характеризуется применением
полиневропатия слабостью, потерей преднизона,
(СЮР) чувствительности и циклоспорина А или
гипертрофией метотрексата, НЮ,
нервных волокон замена плазмы
Мул ь тифокаль на я Наступает между 28 Иммуносупрессия Т-
СЮР и 58 годами и клеток с
характеризуется применением
асимметричной преднизона,
слабостью, потерей человеческий
чувствительности, иммуноглобулин
причем течение болезни медленно прогрессирующее или рецидивирующее (НЮ)
Мультифокальная Наступает в НЮ,
двигательная возрасте от 25 до иммуносупрессия В-
невропатия (ΜΜΝ) 70 лет, у мужчин клеток с помощью
вдвое чаще, чем у замены плазмы,
женщин. Признаки циклофосфамид,
включают слабость, мышечную атрофию, фасцикуляцию и спазмы, которые прогрессируют в течение 1-30 лет. ритуксан
Нейропатия с 1дМ, Обычно наступает в Иммуносупрессия В-
связывающим миелин- возрасте старше 50 клеток с помощью
ассоциированный лет и замены плазмы,
гликопротеин (МАС) характеризуется циклофосфамид,
потерей ритуксан,
чувствительности а-интерферон,
(100%), слабостью, кладрибин или
нарушением походки, флударабин
тремором, причем все симптомы медленно прогрессируют. преднизон
Синдром САЬОР Нарушение походки в НЮ,
(Нарушение походки, сочетании с замена плазмы,
Аутоантитела, Пожилой возраст, Наступление Полиневропатии) полиневропатией циклофосфамид
Синдром РОЕМЗ Наступает в Остеосклеротические
(Полиневропатия, возрасте от 27 до поражения лечат
Органомегалия, 80 лет, радиацией.
Эндокринопатия, сопровождается Рассеянные
изменения М-белков слабостью, потерей поражения
и Кожи) известен чувствительности, химиотерапией
также как синдром ослабленными или (мелфалан и
Кроу-Фукаса отсутствующими сухожильными рефлексами, заболеваниями кожи и другими признаками преднизон).
Синдром и болезнь Такацуки
Демиелинизация, вызванная лекарственными средствами или радиацией
Некоторые лекарственные средства, а также радиация могут вызвать демиелинизацию у субъектов. Препараты, которые ответственны за демиелинизацию, включают, не ограничиваясь указанными, хлорохин, ЕК506, пергексилин, прокаинамид и зимелидин.
Радиация также может вызывать демиелинизацию. Вредное воздействие радиации на центральную нервную систему (ЦНС), как полагают, вызвано (1) поражением сосудистых структур, (2) уничтожением предшественников олигодендроцитов-2 астроцитов и зрелых олигодендроцитов, (3) уничтожением популяции нейронных стволовых клеток в гипокампусе, мозжечке и коре головного мозга и генерализованным изменением экспрессии цитокинов. Большая часть радиационных поражений является следстви- 50 015528 ем радиотерапии, назначаемой для лечения некоторых видов рака. Для ознакомления с обзором см. ве1ка е1 а1., 2001 Вг. 1. Сансег 85:1233-9. Однако, кроме того, воздействие радиации может являться проблемой для астронавтов (Норе^еИ, 1994 Айу. 8расе Кек. 14:433-42), а также в случае действия радиоактивных веществ.
Пациенты, получавшие лекарственные препараты или случайно или намеренно подвергавшиеся действию радиации, могут получить пользу от введения одного из конъюгатов или композиций, раскрытых в настоящем изобретении, для предупреждения демиелинизации или содействия ремиелинизации.
Состояния, включающие демиелинизацию
Другие наследственные синдромы/заболевания, которые приводят к демиелинизации, включают синдром Коккейна, врожденную гипомиелинизацию, болезнь Фарбера, метахроматическую лейкодистрофию, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, болезнь Рефсума, состояния, связанные с прионом, и болезнь Салла.
Синдром Коккейна (С8) является редким наследственным расстройством, при котором люди чувствительны к солнечному свету, имеют незначительную длину тела и выглядят преждевременно состарившимися. В классический форме синдрома Коккейна (тип I) эти симптомы прогрессируют и, как правило, становятся очевидными после возраста, равного одному году. Ранняя или врожденная форма синдрома Коккейна (тип II) очевидна уже при рождении. Интересно, что в отличие от других форм заболеваний, связанных с репарацией ДНК, синдром Коккейна не связан с раком. С8 является мультисистемным расстройством, которое вызывает глубокую недостаточность развития как тела, так и мозга, а также прогрессирующую кахексию, дегенерацию сетчатки, улитки уха и нервной системы в сочетании с лейкодистрофией и демиелинизирующей невропатией, без увеличения риска развития рака. После воздействия УФ-излучения (например, солнечного света) у субъектов с синдромом Коккейна больше не может осуществляться репарация, сопряженная с транскрипцией. До настоящего времени были выявлены два гена, имеющих дефекты при синдроме Коккейна, а именно С8А и С8В. Ген С8А обнаружен в хромосоме 5. Оба гена кодируют белки, которые взаимодействуют с компонентами транскрипционного комплекса и белками, восстанавливающими ДНК.
До настоящего момента не выявлено препаратов или эффективных способов лечения пациентов с этим заболеванием. Таким образом, одним из аспектов настоящего изобретения является лечение этого заболевания с применением конъюгатов и композиций, раскрытых в настоящем изобретении.
Врожденная гипомиелинизация имеет несколько наименований, в т.ч. врожденная дисмиелинизирующая невропатия, врожденная гипомиелинизирующая полиневропатия, врожденная гипомиелинизационная (луковичная) полиневропатия, врожденная гипомиелинизационная невропатия, врожденная невропатия, вызванная гипомиелинизацией, гипомиелинизационная невропатия и 0ΗΝ. Среди наиболее распространенных генетических расстройств у людей наследственные периферические невропатии представляют собой сложную, клинически и генетически неоднородную группу расстройств, которые приводят к прогрессирующему разрушению периферических нервов. Врожденная гипомиелинизация представляет собой одну из групп расстройств. Эта группа включает наследственную невропатию с предрасположенностью к параличам от сдавления нервов, болезнь Шарко-Мари-Тута, синдром ДежеринаСоттаса и врожденную гипомиелинизирующую невропатию. Для всех этих расстройств неизвестны лекарственные средства или эффективные способы лечения.
У болезни Фарбера существует несколько наименований, в том числе липогрануломатоз Фарбера, дефицит церамидазы, дефицит кислой церамидазы, дефицит АС, дефицит Ν-лаурилсфингозин деацилазы и дефицит Ν-ацилсфингозин амидогидролазы. Как ясно из некоторых наименований, заболевание возникает в результате дефицита кислой церамидазы (известной также как Ν-ацилсфингозин амидогидролаза, А8АН). Нехватка этого фермента приводит к накоплению не сульфонированного кислого мукополисахарида в нейронах и глиальных клетках. Пациенты с этим заболеванием обычно умирают в возрасте до 2 лет.
Метахроматическая лейкодистрофия (ΜΕΌ) является генетическим расстройством, вызванным дефицитом фермента арилсульфатазы А. Это заболевание является одним из группы генетических расстройств, именуемых лейкодистрофиями, которые влияют на развитие миелиновой оболочки. Существует три формы ΜΕΌ: поздняя детская, юношеская и взрослая. В поздней детской форме, которая является наиболее распространенной, появление симптомов происходит в возрасте от 6 месяцев до 2 лет. Обычно младенец является нормальным при рождении, но постепенно теряет приобретенные ранее способности. Симптомы включают гипотонию (пониженный тонус мышц), аномалии речи, недостаточные умственные способности, слепоту, ригидность (т.е. неконтролируемое напряжение мышц), конвульсии, нарушения глотания, паралич и деменцию. Симптомы юношеской формы наступают от 4 до 14 лет и включают проблемы с обучением в школе, ухудшение умственных способностей, атаксию, судороги и деменцию. Симптомы взрослой формы, которые появляются после 16 лет, могут включать нарушение концентрации, депрессию, психиатрические нарушения, атаксию, тремор и деменцию. Судороги могут присутствовать во взрослой форме, но встречаются реже, чем при других формах. Для всех трех форм ухудшение умственных способностей обычно является первым признаком.
Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера (известная также как перинатальная суданофильная лейкодистро
- 51 015528 фия) является X-связанным генетическим расстройством, которое вызывает аномалии протеолипидных белков. Данные аномалии ведут к смерти в детском возрасте, как правило, до одного года. Для этой болезни не известны способы лечения или лекарственные средства.
Болезнь Рефсума (известная также как дефицит оксидазы фитановой кислоты, полиневритоформная наследственная атактия или наследственная двигательная и сенсорная невропатия IV, ΗΜ8N IV) вызывается мутацией гена, который кодирует фитанол-СоА гидроксилазу (РАНХ или РΗΥΗ). Основными клиническими симптомами являются пигментная дегенерация сетчатки, хроническая полиневропатия и мозжечковые симптомы. Фитановая кислота, т.е. редкая жирная кислота с разветвленной цепью (3,7,11,15-тетраметилгексадекановая кислота), аккумулируется в тканях и жидких средах организма пациента по мере развития заболевания, причем она не способна подвергаться метаболизму из-за недостатка РАНХ. Плазмаферез, осуществляемый один или два раза в месяц, эффективно удаляет эту кислоту из организма и допускает ослабление пищевых ограничений, лимитирующих поступление фитановой кислоты в организм.
Состояния, связанные с прионом, включают болезнь Герстманна-Штройслера (Ο8Ό), болезнь Крейцфельдта-Якоба (С.П)), фатальную семейную инсомнию, кроме того, при этих расстройствах аберрантные формы прионного белка могут действовать в качестве инфекционных агентов, так же как при куру и скрепи (заболевания, обнаруженные у овец). Термин прион является сокращением словосочетания белковый инфекционный агент (Ргизтег, 8с1епсе 216:136-44, 1982). Имеет место протеолитическое расщепление прионного белка (РКР), которое приводит к амилоидогенному пептиду, который полимеризуется с образованием нерастворимых волокон.
Болезнь Салла и другие типы сиалурий, представляют собой заболевания, связанные с проблемами с аккумулированием сиаловой кислоты. Они представляют собой аутосомальные рецессивные нейродегенеративные расстройства, которые могут проявляться в тяжелой младенческой форме (т.е. Κ8Ό) или медленно прогрессирующей взрослой форме, которая преобладает в Финляндии (т.е. болезнь Сала). Основными симптомами являются гипотония, мозжечковая атаксия и задержка умственного развития. Эти состояния и заболевания также считаются объектом для паллиативного или облегчающего лечения.
Другие состояния, которые приводят к демиелинизации, включают постинфекционный энцефалит (известный также как острый диссеминирующий энцефаломиелит, АЭЕМ), менингит и повреждения спинного мозга. Композиции и конъюгаты, раскрытые в настоящем изобретении, также считаются пригодными для применения при лечении этих прочих демиелинизирующих состояний.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения конъюгатов активных соединений, включающий:
    (a) обработку первичного или вторичного спиртового заместителя по крайней мере одного активного соединения в условиях реакции Мицунобу или родственных реакций и (b) обработку продукта стадии (а) полимером, содержащим нуклеофильные заместители, активные в условиях реакции Мицунобу или родственных реакций;
    где п выбирают для образования полимера, имеющего молекулярную массу от приблизительно 1 до приблизительно 20 кДа, и
    К выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, 2,2,2-трифторэтил,
    3- [2,5-бис(бромметил)-4-метоксифенокси]-1-пропил, 3-(4-метоксифенокси)-1-пропил, фенилметил, нонафтор-1-бутил, трихлорметил, трифторметил, 10-камфорил, толил, фенил, 4-ацетамидобензенил,
    4- трет-бутилбензенил, 4-бромбензенил, 2-карбоксибензенил, 4-цианобензенил, 3,4-дихлорбензенил, 3,5-дихлорбензенил, 3,4-диметоксибензенил, 3,5-ди(трифторметил)бензенил, 4-фторбензенил,
    - 52 015528
    4-метоксибензенил, 2-метоксикарбонилбензенил, 4-метиламидобензенил, 4-нитробензенил,
    4-трифторметилбензенил, 4-трифторметоксибензенил, 2,4,6-триметилбензенил, 5-хлор-2-тиофенил,
  2. 2,5-дихлор-4-тиофенил, 2-метил-4-тиазолил, 1-метил-4-имидазолил, 1-метил-4-пиразолил и 5-хлор-1,3диметил-4-пиразолил; и полимер необязательно связан с узловой молекулой, где узловая молекула получена из этиленгликоля, пропиленгликоля, α,ω-алкилдиолов, фталевой кислоты, изофталевой кислоты, терефталевой кислоты, янтарной кислоты, малоновой кислоты, малеиновой кислоты, адипиновой кислоты, α,ω-алкилдикарбоновых кислот, ацетилендикарбоновой кислоты, глицерина, пентаэритрита, 1,2,4-бензтриола, глюкозы, этилендиаминтетрауксусной кислоты, аминокислот, 3- или
    4-аминосалициловой кислоты, 1,3,5-бензолтрикарбоновой кислоты, 1,3-диамино-2-гидроксипропана, глюкозамина и сиаловой кислоты.
    2. Способ по п.1, где условия реакции включают присутствие трехвалентного фосфина, азодикарбонильного соединения и необязательной добавки третичного амина по крайней мере в одном растворителе.
  3. 3. Способ получения конъюгата формулы (I) (I) где ς представляет собой число от 1 до 100;
    А в каждом случае независимо представляет собой активное соединение формулы (II) ✓Аг1—Т
    ΝΗ Р55 (II) или его фармацевтически приемлемую соль, где Аг1 представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -N02, -СИ -галоген, -(71)аМЬ((72)сК2) или -ОаЕеЕ-, где М представляет собой -С(О)-, -С(Б)-, -Б(0)- или -Б(0)2-, при условии, что если М представляет собой -Б(О)- или -Б(0)2-, либо а, либо с равно нулю;
    Ζ1 представляет собой -0-, -Б- или -ПК14)-, где представляет собой -Н, -(СгС6)алкил, -(С1-С6)алкенил, -(С1-С6)алкинил, -(С1-С6)галогеналкил, -(С1-С6)алканоил, -(С3-С8)циклоалкил,
    -гетероцикл, -арил, -гетероарил, -(С3-С8)циклоалканоил, -гетероциклоил, -ароил, -гетероароил,
    -(С1-С6)алкоксикарбонил или -арил(С1-С6)алкоксикарбонил, где арил или гетероарил необязательно замещены одной или несколькими группами, которые независимо представляют собой -галоген, -N02, -СН -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -(С1-С6)алканоил или ароил;
    Ζ2 представляет собой -0-, -Б- или -ПК14)-;
    а, Ь и с независимо равны 0 или 1, при условии, что если Ь равно нулю, а равно нулю, и если Ь равно единице, а равно 0 или 1;
    ΚΖ представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)алкенил, -(С1-С6)алкинил, -(С1-С6)галогеналкил, -(С3-С8)циклоалкил, -(С1-С6)алкиларил, -гетероцикл, -арил или -гетероарил;
    Ό представляет собой -СН2-, -0СН2-, -СН20-, -С(0)-, -С(0>2-, -^0)(^^)-, -8(0)2-, -С(Б)- или -С(Б)2-;
    Е представляет собой -СН(Ке)-, -СН(Ке)СН2-, -(С3-С16)алкил-, -(С1-С6)алкокси, -(С1-С6)алкенил-, -(С1-С6)алкинил-, -(С 1-С6) галогеналкил-, -(С3-С8)циклоалкил-, -гетероцикл-, -арил- или -гетероарил-, где Ке представляет собой -Н или -НК)^14) и
    К представляет собой -Н или совместно с К образует гетероциклоалкил;
    Е означает связь, -СН(К)- или -СН2СН(К)-, при условии, что Е ковалентно связан с В, где К представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил, -(С3-С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил, гетероарил или совместно с К образует гетероциклоалкил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -N02, -СН -галоген или -(Ζ^^^Ζ2)^);
    ά представляет собой 0 или 1 и е представляет собой 0 или 1, при условии, что если Е является -(С1-С6)алкокси-, е означает 1-250;
    I представляет собой:
    а) группу формулы (а)
    - 53 015528 (а.) где КА представляет собой -(Ζ^Μ^ζΖ2)^) и
    Кв представляет собой -Н, -НО2, -(С1-С6)алкил, -(С3-С8)циклоалкил, -арил, -гетероарил,
    -(С1-С6)галогеналкил или Н(КА1)МЬ(^2)сК*), при условии, что если Ь равно нулю, с также равно нулю, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -СН -НО2, -галоген или -^)аМЬ(^2)сК*); или
    Ь) группу формулы (Ь) где Аг2 представляет собой Аг1;
    т означает 0, 1 или 2;
    п означает 0, 1 или 2;
    каждый из К независимо представляет собой -(^)аМЬ((^2)сК^ или -ОбЕеЕ-;
    X представляет собой -Н(КН)-, -О-, -8-, -8(О)-, -8(О)2- или -С(К)2-; Т представляет собой:
    а) группу формулы (с) (С) где Υ представляет собой -О- или -Н(КН)- и представляет собой -Ь1-Ь2-, где Ь1 представляет собой НК2К3, где К2 и К3 независимо представляют собой -Н или -(С1-С6)алкил или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, содержащий от 0 до 4 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из -О-, -8- и -Н(КН); и
    1,2 означает отсутствие заместителя, КН или -1)бЕе1’-; или
    Ь) группу формулы (б)
    О (Ф где 6 означает арил или моноциклический гетероарил, содержащий от 1 до 3 атомов азота;
    К6 представляет собой КН или -ОбЕеЕ-;
    К55 представляет собой -М^2К^);
    В представляет собой группу формулы (Ы), которая является полимером, содержащим функциональные фрагменты с нуклеофильной активностью д' больше или равно ц, определенному в формуле (I); Ь4 представляет собой -ПбЕеЕ'г-, где Е' представляет собой Е или -С(О)-;
    ί' представляет собой 0 или 1 и
    - 54 015528
    Νυ означает -М8О2К4)-, -[ЗСО^МК*)-, -арил-О-, -арил-8-, -N(С(Ο)СΓ3)-. -(Ж)С(Н)С(О)-, -(ΝΟ^^^-, [К48(О)2]С(Н)[8(О)2]-, -[К48(О)2]С(Н)С(О)- или -С(О)О-, где арил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой ^О2, -СИ -8(О)2К5, -С(О)ОК5 или -С(О)К5, где каждый из К5 независимо представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)алкенил,
    -(С1-С6)алкинил, -(С1-С6)галогеналкил, -(С3-С8)циклоалкил, -гетероцикл, -арил, -гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены -(Ζ^Μ^Ζ2)^) и
    К4 представляет собой -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)алкенил, -(С1-С6)алкинил, -(С1-С6)галогеналкил, (С3-С8)циклоалкил, -гетероцикл, -гетероарил или -арил, где арил или гетероарил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -ΝΌ2, -СП -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2^^);
    при условии, что если X представляет собой -О- или -Ν^)-, то т равно 2; и при условии, что если К ковалентно связан с В, то п равно 1 и X не является -О-, -8-, -8(О)- или 8(О)2-;
    где способ включает стадии
    a) обработки по крайней мере в одном растворителе по крайней мере одного активного соединения формулы (ТЬ)
    СО—он , (1Ь) где А соответствует определению, данному для формулы (I), и группа -ОН ковалентно связана с Е; трехвалентным фосфином, азодикарбонильным соединением и необязательной добавкой третичного амина; и
    b) добавления полимерного нуклеофила формулы (Ζο) (1с) .
  4. 4. Способ по п.3, где Ж представляет собой -N(8Ο2К4)-, -фенил-О-, -N(С(Ο)СЕз)-, -(NС)С(Н)С(Ο)или -С(О)О-, К4 представляет собой -(С1-С6)лкил, -(С1-С6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, каждая из которых независимо представляет собой ^О2, -С^ -галоген или (Ζ’^ΚΖ2)^).
  5. 5. Способ по п.4, в котором
    Ь4 представляет собой -П'йЕ'еЕГ'-, где Ό' означает -СН2- или -С(О)-;
    Е' означает -СН(Ке')-, -(С3-С16)алкил- или арил, где К представляет собой -Н или -Ν^^);
    Е означает связь или -СН(КГ)- при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где Кг представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой ^О2, -С^ -галоген или -(Ζ^Μ^Ζ2)^);
    й' означает 0 или 1;
    е' означает 0 или 1 и ί означает 0 или 1.
  6. 6. Способ по п.5, где А в каждом случае независимо представляет собой соединение формулы (III), (IV), (V) или (VI)
    - 55 015528
  7. 7. Способ по п.6, где Аг1 представляет собой фенил.
  8. 8. Способ по п.7, где X представляет собой -8- или -СН2- и т представляет собой 1.
  9. 9. Способ по п.8, где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (VII) где Υ означает -О- и представляет собой -Р1-Ь2-, где Ь] представляет собой NΒ2Β3, где В2 и В3 совместно с атомом азота, который связан с ними, образуют гетероцикл, содержащий от 0 до 4 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из -О-, -8- и -К(ВН); и
    1,2 представляет собой -ОбЕеР-; или где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (VIII) где Ь2 представляет собой -ОбЕеР-, где Ώ означает -СН2- или -С(О)-;
    Е означает -СН(Ве)-, -(С3-С16)алкил-, -(С1-С6)алкокси-, -(С1-С6)галогеналкил-, -(С3-С8)циклоалкилили арил, где Ве представляет собой -Н или ^ЩВ^;
    Р означает связь, -СН(В12)- или -СН2СН(В12)-, при условии, что фрагмент Р ковалентно связан с В, где
    - 56 015528
    Кс представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил,
    -(С3-С8)цнклоалкнл, -гетероциклоалкил или -гетероарил;
    б означает 0 или 1 и е означает 0 или 1; или где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (IX) или где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XI) где К6 представляет собой -БбЕеЕ-, где Ό означает -СН2- или -С(О)-;
    Е означает -СН(Ке)-, -(С3-С16)алкил-, -(С1-С6)алкокси-, -(С1-С6)галогеналкил-, -(С3-С8)циклоалкилили -арил, где Ке представляет собой -Н или ^Н(КЭ;
    Р означает связь, -СН(Кс)- или -СН2СН(Кс)-, при условии, что фрагмент Р ковалентно связан с В, где Кс представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил,
    -(С3-С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил, б означает 0 или 1 и е означает 0 или 1; или где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XIII)
  10. 10. Способ по п.9, где К представляет собой -Н или -(С1-С6)алкил.
  11. 11. Способ по п.9, где К представляет собой -Н; X представляет собой -СН2- и η равно 0.
  12. 12. Способ по п.10, где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XIV)
  13. 13. Способ по п.7, где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XV)
    - 57 015528 (XV), где К6 представляет собой -ОйЕеЕ-, где Ό означает -СН2- или -С(О)-;
    Е означает -СН(Ке)-, -(С3-С16)алкил-, -(С;-С6)алкокси-, -(С;-С6)галогеналкил-, -(С3-С8)циклоалкилили -арил, где Ке представляет собой -Н или -ΝΗζΕ^);
    Е означает связь, -СН(К)- или -СН2СН(Ю-, при условии, что фрагмент Е ковалентно связан с В, где ГО представляет собой -Н, -(С;-С6)алкил, -(С;-С6)галогеналкил, -арил, -(С;-С6)алкиларил,
    -(С3-С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил, ά означает 0 или 1 и е означает 0 или 1;
    где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XVI) (XVI) или где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XVII) (XVII)
  14. 14. Способ по п.13, где А представляет собой соединение формулы (XVII); К представляет собой -Н или -(С;-С6)алкил.
  15. 15. Способ по п.7, где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XVIII) где Υ означает -Ο- и
    А представляет собой -Ц-Щ-, где Ь1 представляет собой ΝΑΕ3, где К2 и К3 совместно с атомом азота, который связан с ними, образуют гетероцикл, содержащий от 0 до 4 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из -Ο-, -8- и -Ν(Η3); и
    Ь2 представляет собой -О,|ЕеЕ-; или где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XIX)
    - 58 015528 (XIX) , где Ь2 представляет собой -ЭбЕеР-, где Ό означает -СН2- или -С(О)-;
    Е означает -СН(Яе)-, -(С3-С16)алкил-, -(С1-С6)алкокси-, -(С1-С6)галогеналкил-, -(С3-С8)циклоалкилили -арил, где Яе представляет собой -Н или -'Н(Я');
    Р означает связь, -СН(Я£)- или -СН2СН(Я£)-, при условии, что фрагмент Р ковалентно связан с В, где Я£ представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)галогеналкил, -арил, -(С1-С6)алкиларил,
    -(С3-С8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил;
    б означает 0 или 1 и е означает 0 или 1; или где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XX) (XX) .
  16. 16. Способ по п.15, где Яг представляет собой -Н или -(С1-С6)алкил.
  17. 17. Способ по п.3, где азодикарбонильное соединение представляет собой диметилазодикарбоксилат, диэтилазокарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, дибензилазодикарбоксилат, бис(2,2,2-трихлорэтил)азодикарбоксилат, дифенилазодикарбоксилат, 4-метил-3Н-1,2,4триазол-3,5(4Н)-дион, Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилазодикарбоксамид, 4,7-диметил-3,5,7-гексагидро-1,2,4,7тетразоцин-3,8-дион, 1,1 '-(азодикарбонил)бис(пиперидин), 1,1 '-(азодикарбонил)бис(4-метилпиперазин), 4,4'-(азодикарбонил)бис(морфолин), ',''-бис(2-(т-бутокси)-2-оксоэтил)азодикарбоксамид, бис(5-норборнен-2-илметил)азодикарбоксилат, бис(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)азодикарбоксилат, бис(1Н,1Н,2Н,2Нперфтороктил)азодикарбоксилат, бис(1Н,1Н,2Н,2Н,3Н,3Н-перфторнонил)азодикарбоксилат или азодикарбонильное соединение на полимерной подложке.
  18. 18. Способ по п.1, где родственные условия реакции означают присутствие цианометилентриметилфосфорана, цианометилентрибутилфосфорана, бис(трифенилфосфоний)оксида, бис(трифторметансульфоната), 1,1-диоксида 3,3-диметил-5-(трифенилфосфоний)-1,2,5-тиадиазолидин-2-ида, диметилтрибутилфосфоранилиденмалоната или любого из ранее перечисленных соединений на полимерной под ложке.
  19. 19. Способ по п.3, где необязательная добавка третичного амина представляет собой триметиламин, триэтиламин, три(н-пропил)амин, триизопропиламин, Ν-этилдиизопропиламин, трифениламин, три(птолил)амин, тетраметилэтилендиамин, Ν-метилморфолин, Ν-метилпиперидин, Ν,Ν-диметилпиперазин, 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν,Ν-диэтиланилин, Ν,Ν-диизопропиланилин, Ν-метилпирролидин, пиридин, пиразин, пиримидин, 1-метилимидазол, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан или 6-(дибутиламино)-1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен.
  20. 20. Способ по п.3, где трехвалентный фосфин представляет собой трифенилфосфин, триметилфосфин, триэтилфосфин, три(н-пропил)фосфин, триизопропилфосфин, три(н-бутил)фосфин, метил(дифенил)фосфин, диметил(фенил)фосфин, 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан, 1,5-бис(дифенилфосфино)пентан, 1,6-бис(дифенилфосфино)гексан, (пдиметиламинофенил)дифенилфосфин, дифенил(2-пиридил)фосфин, трис(п-диметиламинофенил)фосфин, т-бутил 3-(дифенилфосфино)пропаноат, 2-(триметилсилил)этил 4-(дифенилфосфино)бензоат, 1-(дифенилфосфино)-4-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецил)бензол, ди(4-(1Н,1Н,2Н,2Н-перфтороктил)фенил) фосфинобензол или любое из перечисленных выше соединений на полимерной подложке.
  21. 21. Способ по п.3, где растворитель является ароматическим растворителем, хлорированным растворителем, простым эфиром, дихлорметаном или тетрагидрофураном.
  22. 22. Способ по п.3, где с.| является числом от 1 до 64, от 1 до 32, от 1 до 16 или от 1 до 8.
EA200870561A 2006-05-22 2007-05-22 Получение полимерных конъюгатов соединений, применяемых в терапии, сельском хозяйстве и в качестве пищевых добавок EA015528B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80234906P 2006-05-22 2006-05-22
PCT/US2007/069464 WO2007137260A2 (en) 2006-05-22 2007-05-22 Preparation of polymer conjugates of vla-4 antagonists via a mitsunobu' s reaction

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870561A1 EA200870561A1 (ru) 2009-06-30
EA015528B1 true EA015528B1 (ru) 2011-08-30

Family

ID=38659693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870561A EA015528B1 (ru) 2006-05-22 2007-05-22 Получение полимерных конъюгатов соединений, применяемых в терапии, сельском хозяйстве и в качестве пищевых добавок

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8138272B2 (ru)
EP (1) EP2019690A2 (ru)
JP (1) JP2009538338A (ru)
KR (1) KR20090024166A (ru)
CN (1) CN101495152A (ru)
AU (1) AU2007253717A1 (ru)
BR (1) BRPI0712013A2 (ru)
CA (1) CA2651500A1 (ru)
EA (1) EA015528B1 (ru)
IL (1) IL195147A0 (ru)
MX (1) MX2008014520A (ru)
NO (1) NO20085310L (ru)
SG (1) SG172604A1 (ru)
TW (1) TW200817369A (ru)
WO (1) WO2007137260A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2635539C2 (ru) * 2016-03-10 2017-11-13 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук Полимерные водорастворимые производные 4-фенил-бутановой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007253717A1 (en) 2006-05-22 2007-11-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. Preparation of polymer conjugates of therapeutic, agricultural and food additive compounds
US8614185B2 (en) * 2009-05-04 2013-12-24 Centocor Ortho Biotech Inc. Fusion proteins of alpha-MSH derivatives and Fc
WO2010129248A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Centocor Ortho Biotech Inc. Melanocortin receptor binding conjugates
MY156183A (en) * 2009-11-03 2016-01-15 Basf Se Method for handling aqueous methanesulfonic acid solutions
AU2011245140A1 (en) 2010-04-30 2012-12-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Selective integrin inhibitors
US9469706B2 (en) * 2012-06-08 2016-10-18 Bridgestone Corporation Polymers functionalized with unsaturated heterocycles containing a protected amino group
WO2014021842A2 (en) * 2012-07-31 2014-02-06 Empire Technology Development Llc Ultra-violet curable adhesive
WO2014055521A1 (en) * 2012-10-01 2014-04-10 Ams Research Corporation Conductive and degradable implant for pelvic tissue treatment
AU2015253100B2 (en) 2014-04-30 2018-01-18 The Johns Hopkins University Dendrimer compositions and their use in treatment of diseases of the eye
EP3180031A1 (en) 2014-08-13 2017-06-21 The Johns Hopkins University Selective dendrimer delivery to brain tumors
CA3003589C (en) * 2015-10-29 2021-12-07 The Johns Hopkins University Dendrimer compositions and methods for treatment of peroxisomal disorders and leukodystrophies
IL270169B1 (en) 2017-04-27 2024-04-01 Univ Johns Hopkins Dendrimer preparations for use in angiography
US11918657B2 (en) 2017-11-10 2024-03-05 The Johns Hopkins University Dendrimer delivery system and methods of use thereof
JP2023504285A (ja) 2019-12-04 2023-02-02 アシュバッタ セラピューティクス， インコーポレイテッド 眼に薬物送達するためのデンドリマー組成物および方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004000366A1 (en) * 2002-06-21 2003-12-31 Novo Nordisk Health Care Ag Pegylated factor vii glycoforms
WO2005070921A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids
WO2006010054A2 (en) * 2004-07-08 2006-01-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Multivalent vla-4 antagonists comprising polyethylene glycol moieties
WO2007008563A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Preparation of pegylated conjugates of vla-4 antagonists via a mitsunobu' s reaction

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4631337A (en) * 1983-01-07 1986-12-23 The Dow Chemical Company Hydrolytically-stable dense star polyamine
US4507466A (en) * 1983-01-07 1985-03-26 The Dow Chemical Corporation Dense star polymers having core, core branches, terminal groups
GB8709887D0 (en) * 1987-04-27 1987-06-03 Univ Alberta Alkyl azodicarboxylates
US5041516A (en) * 1989-06-21 1991-08-20 Cornell Research Foundation, Inc. Dendritic molecules and method of production
US5177059A (en) * 1989-11-15 1993-01-05 Sandoz Ltd. Polymyxin B conjugates
US5530092A (en) * 1992-01-13 1996-06-25 Dsm N.V. Dendritic macromolecule and the preparation thereof
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5824701A (en) * 1993-10-20 1998-10-20 Enzon, Inc. Taxane-based prodrugs
EP1061954B1 (en) * 1998-03-12 2004-06-09 Nektar Therapeutics Al, Corporation Poly(ethylene glycol) derivatives with proximal reactive groups
SE9904421D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
EP1253923A1 (en) 2000-01-28 2002-11-06 Biogen, Inc. Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses
WO2002038172A2 (en) * 2000-11-09 2002-05-16 Genetics Institute, Llc Sdf-1 beta expressing tumor cells as tumor vaccines
US6716821B2 (en) * 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
PL213322B1 (pl) * 2002-01-18 2013-02-28 Biogen Idec Inc Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca polimer glikolu polialkilenowego skoniugowany z biologicznie aktywnym zwiazkiem lub jego prekursorem oraz jej zastosowania
ES2544527T3 (es) * 2002-07-31 2015-09-01 Seattle Genetics, Inc. Conjugados de fármacos y su uso para tratar el cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa
WO2005111020A2 (en) * 2004-04-30 2005-11-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydantoin analogues which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
AU2007253717A1 (en) 2006-05-22 2007-11-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. Preparation of polymer conjugates of therapeutic, agricultural and food additive compounds
EP2231185A4 (en) * 2007-12-07 2012-06-27 Elan Pharm Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING LIQUID TUMORS

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004000366A1 (en) * 2002-06-21 2003-12-31 Novo Nordisk Health Care Ag Pegylated factor vii glycoforms
WO2005070921A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids
WO2006010054A2 (en) * 2004-07-08 2006-01-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Multivalent vla-4 antagonists comprising polyethylene glycol moieties
WO2007008563A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Preparation of pegylated conjugates of vla-4 antagonists via a mitsunobu' s reaction

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PEPINSKY R.B. ET AL.: "DESIGN, SYNTHESIS, AND ANALYSIS OF A POLYETHELENE GLYCOL-MODIFIED (PEGYLATED) SMALL MOLECULE INHIBITOR OF INTEGRIN .ALPHA.4.BETA.1 WITH IMPROVED PHARMACEUTICAL PROPERTIES", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, AMERICAN SOCIETY FOR PHARMACOLOGY AND, US, vol. 312, no. 2, 2005, pages 742-750, XP008067961, ISSN: 0022-3565, scheme 1; compound 2a-PEG *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2635539C2 (ru) * 2016-03-10 2017-11-13 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук Полимерные водорастворимые производные 4-фенил-бутановой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью

Also Published As

Publication number Publication date
EA200870561A1 (ru) 2009-06-30
WO2007137260A2 (en) 2007-11-29
US20080031848A1 (en) 2008-02-07
BRPI0712013A2 (pt) 2011-12-27
TW200817369A (en) 2008-04-16
SG172604A1 (en) 2011-07-28
NO20085310L (no) 2009-02-13
CA2651500A1 (en) 2007-11-29
KR20090024166A (ko) 2009-03-06
MX2008014520A (es) 2008-11-27
IL195147A0 (en) 2009-09-22
JP2009538338A (ja) 2009-11-05
US8138272B2 (en) 2012-03-20
EP2019690A2 (en) 2009-02-04
CN101495152A (zh) 2009-07-29
AU2007253717A1 (en) 2007-11-29
WO2007137260A3 (en) 2008-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015528B1 (ru) Получение полимерных конъюгатов соединений, применяемых в терапии, сельском хозяйстве и в качестве пищевых добавок
AU2005265316B2 (en) Multivalent VLA-4 antagonists comprising polymer moieties
US7595318B2 (en) Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids
US8569426B2 (en) Preparation of polymer conjugates of therapeutic, agricultural, and food additive compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU