BRPI0712013A2 - preparaÇço de conjugados polimÉricos de compostos terapÊuticos, agrÍcolas e aditivos alimentares - Google Patents

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Andrei W Konradi
Jenifer L Smith
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Elan Pharm Inc
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Abstract

PREPARAÇçO DE CONJUGADOS POLIMÉRICOS DE COMPOSTOS TERAPÊUTICOS, AGRÍCOLAS E ADITIVOS ALIMENTARES. Esta invenção fornece uma síntese aperfeiçoada de conjugadospoliméricos de fórmula (1), de compostos agrícolas, terapêuticos, e aditivos alimentares. Em particular, está descrito um processo para a preparação de conjugados por tratamento de substituintes do tipo álcool primário ou secundário de compostos ativos com nucleófilos poliméricos usando as condições reacionais de "Mitsunobu" ou condições reacionais relacionadas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARA- ÇÃO DE CONJUGADOS POLIMÉRICOS DE COMPOSTOS TERAPÊUTI- COS, AGRÍCOLAS E ADITIVOS ALIMENTARES".
Campo da Invenção
Este pedido reivindica a prioridade do pedido US série n° 60/802349, depositado em 22 de maio de 2006, cujo relatório está aqui in- corporado em sua integridade a título de referência.
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a processos para fazer conjugados po- liméricos de compostos terapêuticos, agrícolas, e aditivos alimentares. Mais especificamente, a invenção refere-se a processos empregando as condi- ções reacionais de "Mitsunobu" para preparar conjugados para uso no tra- tamento de várias doenças ou distúrbios em mamíferos, particularmente se- res humanos, assim como para uso na agricultura e aditivos alimentares. Em certos aspectos, a invenção refere-se ao uso das condições de "Mitsunobu" com composto ativo contendo um álcool, particularmente um álcool primário ou secundário, e um nucleófilo polimérico para formar os conjugados dese- jados.
Descrição da Técnica Correlata
A ligação de compostos biologicamente ativos a polímeros vem recebendo atenção significativa e tornou-se um método comum para contro- lar várias características, por exemplo, biodistribuição, farmacocinética, e toxicidade, de tais compostos. Um escolha freqüente de polímero para uso na produção de conjugados poliméricos de compostos biologicamente ativos é polietileno glicol (PEG). Ele é bastante usado como modificador covalente de moléculas biologicamente ativas tanto pequenas quanto grandes. Para discussões sobre tais conjugados, vide, Eur. Polym. J. 19, No. 12, páginas. 1177-1183 (Zaplinsky et al., 1983) et al., Journal of Controlled Release 10 (1989) 145-154 (Veronese et al., 1989), e Advanced Drug Delivery Reviews, 16, 157-182 (Zaplinsky, 1995).
Foi recentemente descoberto que conjugados poliméricos de, por exemplo, antagonistas de O4Pi aumentaram bastante a meia-vida sérica. Estes compostos poliméricos podem ser preparados usando vários métodos de síntese, incluindo formação de carboxamida por reação de um éster da molécula ativa com um polímero de amina, formação de carbamato entre uma amina da molécula ativa e um polímero de cloroformiato, ou formação de carbamato entre um isocianato da molécula ativa e um polímero de álco- ol. Os rendimentos totais desses métodos são tipicamente inferiores ao de- sejado, geralmente envolvendo diversas etapas e meios de purificação. É portanto necessário desenvolver um processo que isole um conjugado de um inibidor de VLA-4 com rendimentos quantitativos ou quase quantitativos.
A importância de tais conjugados poliméricos indica que existe a necessidade de sínteses convenientes e eficientes de tais materiais. Sumário da Invenção
Esta invenção fornece uma síntese aperfeiçoada de conjugados poliméricos de compostos agrícolas, terapêuticos, e aditivos alimentares. O processo desta invenção produz os produtos conjugados finais com bons, geralmente excelentes, rendimentos. Em um aspecto preferido, a invenção fornece um processo para a preparação de conjugados por tratamento de substituintes do tipo álcool primário ou secundário de compostos ativos com nucleófilos poliméricos usando condições de "Mitsunobu" ou condições rela- cionadas.
Em um aspecto, a invenção fornece um processo para a prepa- ração de conjugados de compostos ativos, compreendendo as etapas de:
(a) tratar um substituinte do tipo álcool primário ou secundário de pelo menos um composto ativo nas condições de "Mitsunobu" ou condi- ções relacionadas; e
(b) tratar o produto de (a) com um polímero contendo substituin- tes nucleofílicos ativos nas condições de "Mitsunobu" ou condições relacio- nadas.
Descrição Detalhada da Invenção
Em um outro aspecto, a invenção fornece um processo para a preparação de conjugados de compostos ativos, compreendendo as etapas de: (a) tratar um substituinte do tipo álcool primário ou secundário de pelo menos um composto ativo com uma fosfina trivalente, um composto azodicarbonílico, e um aditivo opcional do tipo amina terciária, em pelo me- nos um solvente; e
(b) tratar o produto de (a) com um polímero contendo substituin- tes nucleofílicos ativos nas condições de "Mitsunobu".
Em um outro aspecto, a invenção fornece um processo para a preparação de conjugados de antagonistas de VLA-4, compreendendo as etapas de:
(a) tratar um substituinte do tipo álcool primário ou secundário de pelo menos um antagonista de VLA-4 com uma fosfina trivalente, um composto azodicarbonílico, e um aditivo opcional do tipo amina terciária, em pelo menos um solvente; e
(b) tratar o produto de (a) com um polímero contendo substituin- tes nucleofílicos ativos nas condições de "Mitsunobu".
Em um aspecto preferido, a invenção fornece um processo para a preparação de conjugados de antagonistas de VLA-4, compreendendo as etapas de:
(a) tratar um substituinte do tipo álcool primário de pelo menos um antagonista de VLA-4 com uma fosfina trivalente, um composto azodi- carbonílico, e um aditivo opcional do tipo amina terciária, em pelo menos um solvente; e
(b) tratar o produto de (a) com um polímero contendo substituin- tes nucleofílicos ativos nas condições de "Mitsunobu".
Em um aspecto preferido, a invenção fornece um processo para a preparação de conjugados de antagonistas de VLA-4, compreendendo as etapas de:
(a) tratar um substituinte do tipo álcool primário de pelo menos um antagonista de VLA-4 com uma fosfina trivalente, um composto azodi- carbonílico, e um aditivo opcional do tipo amina terciária, em pelo menos um solvente; e
(b) tratar o produto de (a) com um polímero contendo substituin- tes nucleofílicos com um pKa inferior a 13.
Em um aspecto preferido, a invenção fornece um processo para a preparação de conjugados de antagonistas de VLA-4, compreendendo as etapas de:
(a) tratar um substituinte do tipo álcool primário de pelo menos um antagonista de VLA-4 com uma fosfina trivalente, um composto azodi- carbonílico, e um aditivo opcional do tipo amina terciária, em pelo menos um solvente; e
(b) tratar o produto de (a) com um polímero contendo substituin- tes nucleofílicos com um pKa inferior a 11.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um processo para a preparação de conjugados de fórmula (I),
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde
q varia de 1 a 100;
A, em cada ocorrência, é independentemente um composto ati- vo de fórmula (II),
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde
Ar1 é aril ou heteroaril, onde o aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, -(Z1)aMb((Z2)cRz), ou - DdEeF-, onde,
M é -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, ou -S(O)2-, contanto que quando M é -S(O) ou -S(O)2, ou a ou c é zero;
Z1 é-O-,-S-, ou -N(Rn)-, onde
Rn é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)alquenil,
-(C1-C6)alquinil, -(C1-C6)haloalquil, -(C1-C6)alcanoil, -(C3- C8)cicloalquil, -heterociclo, -aril, -heteroaril, -(C3-C8)cicloalcanoil, heterocicloil, -aroil, -heteroaroil, -(C1-C6)alcoxicarbonil, ou -aril(C1- C6)alcoxicarbonil, onde
o aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente -halo, -NO2, -CN, -(C1-C6)alquil, -(C1- C6)haloalquil, -(C1-C6)alcanoil, ou -aroil;
Z2 é -O-, -S-, ou -N(Rn)-;
a, b e c são independentemente O ou 1, contanto que quando b é zero, a é zero, e quando b é um, a é O ou 1;
Rz é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)alquenil,
-(C1-C6)alquinil, -(C1-C6)haloalquil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C1- C6)alquilaril, -heterociclo, -aril, ou -heteroaril;
D é -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -C(O)-, -C(O)2-, -C(O)(NRn)-, -S(O)2-, -C(S)-, ou -C(S)2-;
E é -CH(Re)-, -CH(Re)CH2-, -(C3-C16)alquil-,
-(C1-C6)alcóxi-, -(C1-C6)alquenil-, -(C1-C6)alquinil, -(C1- C6)haloalquil-, -(C3-C8)CiCloalquil-, -heterociclo-, -aril-, ou -heteroaril-, onde
Re é-H ou-N(Rm)(Rn); e
R" é -H ou junto com Rf formam um heterocicloalquil;
F é uma ligação, -CH(Rf)-, ou -CH2CH(Rf)-, contanto que F seja covalentemente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)cicloalquil, -heterocicloalquil, -heteroaril, ou junto com R formam um heterocicloalquil, onde
cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d é O ou 1; e
e é O ou 1, contanto que quando E for -(C1-C6)alcóxi-, e seja 1 a 250;
J é:
a) um grupo de fórmula (a), <formula>formula see original document page 7</formula>
onde
Ra é -(Z1)aMb((Z2)cRz); e
Rb é -H, -NO2, -(C1-C6)alquil, -(C3-C8)cicloalquil,
-aril, -heteroaril, -(C1-C6)haloalquil, ou -(N(RA1))Mb((Z2)cRz), con- tanto que quando b for zero, c também seja zero, onde
cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -CN1 -NO2, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
ou
b) um grupo de fórmula (b),
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde
Ar2 é Ar1;
m é O, 1, ou 2;
η é O, 1, ou 2;
cada R é independentemente -(Z1)aMb((Z2)cRz) ou -DdEeF-; e
X é -N(Rn)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ou -C(R)2-;
T é:
a) um grupo de fórmula (c),
<formula>formula see original document page 7</formula> onde
Y é -O- ou -N(Rn)-; e
W é -L1-L2-, onde
L1 é NR2R3, onde
R2 e R3 são independentemente -H ou -(C1-C6)alquil, ou junto com junto com o átomo de nitrogênio ligado aos mesmos, formam um hete- rociclo contendo O a 4 heteroátomos adicionais independentemente selecio- nados de -O-, -S-, e -N(Rn); e
L2 é ausente, Rn1 ou -DdEeF-;
ou
onde
b) um grupo de fórmula (d)
<formula>formula see original document page 8</formula>
G é aril ou um heteroaril monocíclico contendo 1 a 3 nitrogênios;
<formula>formula see original document page 8</formula>
R0 é Rin ou-DdEeF-; e
R55 é-M(Z2Rz);
B é um grupo de fórmula (Ia)
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde
P é um polímero;
q' é maior ou igual a q, como definido na fórmula (I);
<formula>formula see original document page 8</formula>
L4 é -DdEeF'r, onde
F é F ou -C(O)-; e f é O ou 1; e
Nu é -N(SC)2R4)-, -[S(0)2]N(Rn)-, -aril-0-, -aril-S-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, -(NC)C(H)S(O)2-, [R4S(0)2]C(H)[S(0)2]-, -[R4S(0)2]C(H)C(0)-, ou -C(O)O-, onde o aril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -S(O)2R5, -C(O)OR5, ou -C(O)R5, onde
R5 é cada um independentemente -H, -(C1-C6)alquil, -(C1- C6)alquenil, -(C1-C6)alquinil, -(C1-C6)haloalquil, -(C3-C8)cicloalquil, heterociclo, -aril, -heteroaril, onde o aril ou heteroaril é opcionalmente substi- tu ido com -(Z1)aMb((Z2)cRz); e
R4 é -(CrC6)alquil, -(C1-C6)alquenil, -(C1-C6)alquinil, -(C1- C6)haloalquil, -(C3-C8)CiCloalquil, -heterociclo, -heteroaril, ou -aril, onde o aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são independentemente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz); contanto que quando X é -O- ou -N(Rn)-, então m é two; e contanto que quando R é covalentemente ligado a Β, η é um e X não é -O-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-;
onde o processo compreende as etapas de: a) tratar, em pelo menos um solvente, pelo menos um composto ativo de fórmula (Ib),
onde
A é como definido na fórmula (I); e -OH é covalentemente ligado a F; com uma fosfina trivalente, um composto azodicarbonílico, e um aditivo op- cional do tipo amina terciária; e
b) adicionar um nucleófilo polimérico de fórmula (Ic),
<formula>formula see original document page 9</formula>
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
Nu é -N(SC)2R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são independente- mente -NO2, -CN1 -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
e A, D, E, F1 F', G, J, L11 L21 L41 M1 P1 R, Ra1 Rb1 Rn1 Rz1 Re, Rf, R21 R31 R6, R551 R", T, W1 X1 Y1 Z1j Z21 a, b, c, d, e, f, m, n, q, q', Ar1, e Ar2 são como definidos na fórmula (I).
Nas modalidades da invenção, o grupo Nu-H de fórmula (Ic) tem caráter nucleofílico.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
Nu é -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são independente- mente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é-D1d EVFV-, onde
D' é -CH2- ou -C(O)-;
E' é -CH(Re·)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde
Re· é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN1 -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d' é Oou 1;
e' é O ou 1; e
f" é O ou 1;
e A, D, E, F, G, J, L1, L2, Μ, P, R, Ra, Rb, Rn, Rz, Re, Rf, R21 R31 R6, R55, R", T, W, Χ, Υ, Z1, Z2, a, b, c, d, e, m, n, q, q', Ar1, e Ar2 são como definidos na fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é independentemente um composto de fórmula (III), (IV), (V), ou (VI),
<formula>formula see original document page 11</formula>
Nu é -N(SC)2R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são independente- mente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -D'd'E'e'F"f-, onde D' é -CH2- ou -C(O)-;
E' é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde R6' é -H ou -NH(Rn);
Fm é uma ligação ou -CH(Rf)-, contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H1 -(CrC6)alquil, -(CrC6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN1 -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
cTéOoul;
e' é O ou 1; e f" é O ou 1 ;
e D, E, F, G, L1, L2, Μ, P, R, Rai Rb, Rn, Rz, Re, Rf, R2, R31 R6, R", W, X, Y, Z11 Z2, a, b, c, d, e, m, n, q, q', Ar1, e Ar2 são como definidos na fórmula (I). Nos aspectos preferidos, somente W ou R6 é covalentemente ligado a B, e e cada um contém somente uma ligação com B.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é independentemente um composto de fórmula (III), (IV), (V), ou (VI);
Ar1 é fenil;
Nu é -N(SC)2R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(CrC6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são independente- mente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz); L4 é -D1tfE1e-FV, onde D1 é -CH2- ou -C(O)-;
E' é -CH(Re·)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde
Re· é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde Rf é -H1 -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d' é 0 ou 1;
e' é 0 ou 1; e
f" é 0 ou 1;
e D, E, F, G, L1, L2, M, P, R, Ra, Rb, Rn, Rz, Re, Rf, R2, R3, R6, R", W, X, Y, Z11 Z21 a, b, c, d, e, m, n, q, q1, e Ar2 são como definidos na fórmula (I).
Nos aspectos preferidos, somente W ou R6 é covalentemente ligado a B1 e e cada um contém somente uma ligação com B.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é independentemente um composto de fórmula (III), (IV), (V), ou (VI);
X é -S- ou -CH2-; m é 1;
Ar1 é fenil;
Nu é -N(SC)2R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou -C(O)O-, onde
R4 é -(CrC6)alquil, -(Ci-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são independente- mente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -D'd'E'e'F"f-, onde
D1 é -CH2- ou -C(O)-;
E1 é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde Re· é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B1 onde
Rf é -H1 -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril,
onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d' é O ou 1;
e' é 0 ou 1; e
f" é 0 ou 1;
e D, E, F, G, L1, L2, Μ, P, R, Ra, Rb, Rn, Rz, Re, Rf, R2, R3, R6, R", W, Y, Z1, Z2, a, b, c, d, e, n, q, q', e Ar2 são como definidos na fórmula (I). Nos as- pectos preferidos, somente W ou R6 é covalentemente ligado a B, e e cada um contém somente uma ligação com B.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (VII),
<formula>formula see original document page 14</formula>
X é -S- ou -CH2-;
Y é -O-;
W é -L1-L2-, onde
L1 é NR2R3, onde
R2 e R3 junto com junto com o átomo de nitrogênio ligado aos mesmos, formam um heterociclo contendo O a 4 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de -O-, -S-, e -N(Rn); e L2 é -DdEeF-;
Nu é -N(SC)2R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são independente- mente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -D'd'E'e'FV, onde
D' é -CH2- ou -C(O)-;
E' é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde Re' é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN,-halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d' é 0 ou 1;
e' é 0 ou 1; e
f" é 0 ou 1;
e D, E, F, Μ, P, R, Rn, Rz, Re, Rf, R", Z1, Z2, a, b, c, d, e, n, q, q', e Ar2 são como definidos na fórmula (I). Nos aspectos preferidos, somente W é cova- lentemente ligado a B1 e cada W contém somente uma ligação com B.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (VIII),
<formula>formula see original document page 15</formula>
X é -S- ou -CH2-;
L2 é -DdEeF-, onde
D é -CH2- ou -C(O)-;
E é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, -(Cróxi-, -(C1-C6)haloalquil-, -(C3- C8)cicloalquil-, ou -aril-, onde
Re é -H ou -NH(Rn);
F é uma ligação, -CH(Rf)-, ou -CH2CH(Rf)-, contanto que F seja covalentemente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)lquilaril, - (C3-C8)cicloalquil, -heterocicloalquil, ou -heteroaril; d é O ou 1; e e é 0 ou 1;
Nu é -N(S02R4)-, -fenil-0-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(CrC6)haloalquil, ou -aril, onde
o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são independente- mente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz); L4 é -D1d-E1e-FV-, onde D' é -CH2- Ou -C(O)-;
E1 é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde
Re-é-Hou-NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf )- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf-é-H1-(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d' é O ou 1;
e1 é O ou 1; e
f" é O ou 1;
e Μ, P, R, Rn, Rz, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q1, e Ar2 são como definidos na fórmula (I). Nos aspectos preferidos, somente L2 é covalentemente ligado a B, e ca- da L2 contém somente uma ligação com B.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (IX),
<formula>formula see original document page 16</formula>
(IX); X é -S- ou -CH2-;
Rf é -Η, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)CicIoaIquiI, -heterocicloalquil, ou -heteroaril;
Nu é -N(SC)2R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são indepen- dentemente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -D1dlEeFnf"-, onde
D'é-CH2-ou-C(O)-;
E' é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde
Re· é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d'é O ou 1;
e' é O ou 1; e
f" é O ou 1;
e Μ, P, R, Rn, Rz, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q1, e Ar2 são como defini- dos na fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (IX);
Rz é -H ou -(C1-C6)alquil;
X é -S- ou -CH2-;
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)cicloalquil, -heterocicloalquil, ou -heteroaril;
Nu é -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, oride o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são indepen- dentemente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)CRz);
L4 é -Dd1E1e'F",-, onde
D' é -CH2- ou -C(O)-;
E' é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde
Re' é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opC1onalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)C1z);
d' é O ou 1;
e' é O ou 1; e
f" é O ou 1;
e M, P, R, Rn, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q', e Ar2 são como definidos na fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrênC1a é um composto de fórmula (IX), Rz é -H;
X é -S- ou -CH2-;
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)C1cloalquil, -heteroC1cloalquil, ou -heteroaril;
Nu é -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opC1onalmente substituído com 1 a 4 grupos que são indepen- dentemente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)C1z);
L4 é -D1d E1e F"f"-, onde
D1 é -CH2- ou -C(O)-;
E1 é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde Re' é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B1 onde
Rf é -H1 -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d'é O ou 1;
e' é O ou 1; e
f" é 0 ou 1;
e Μ, P, R, Rn, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q', e Ar2 são como definidos na fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (IX);
Rz é -H;
X é -CH2-;
m é 1;
η é 0;
Rf é -H1 -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)cicloalquil, -heterocicloalquil, ou -heteroaril;
Nu é -N(SC)2R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são indepen- dentemente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -D'd'E'e'F", onde
D' é -CH2- ou -C(O)-;
E' é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde
Re' é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou -
e Μ, P, Rn, Z1, Z2, a, b, c, q, q', e Ar2 são como definidos na fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (X),
<formula>formula see original document page 20</formula>
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)Cicloalquil, -heterocicloalquil, ou -heteroaril;
Nu é -N(SC)2R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são indepen- dentemente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -D1dEVFV, onde
D' é -CH2- ou -C(O)-;
E' é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde
Re· é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou -
(Z1)aMb((Z2)cRz);
d' é O ou 1;
e' é O ou 1;
f" é O ou 1;
(Z1)aMb((Z2)cRz); d' é 0 ou 1;
e' é 0 ou 1; e
f" é 0 ou 1;
e Μ, P, Rn, Z1, Z2, a, b, c, q, q', e Ar2 são como definidos na fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (XI),
<formula>formula see original document page 21</formula>
X é -S- ou -CH2-;
m é 1;
Nu é -N(SC)2R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são indepen- dentemente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -DVE1e F1V'-, onde
D' é -CH2- ou -C(O)-;
E' é -CH(Re)-, -(C3-Ci6)alquil-, ou -aril-, onde
Re' é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d' é O ou 1;
e' é O ou 1; e f" é O ou 1;
R6 é -DdEeF-, onde
D é -CH2- ou -C(O)-;
E é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, -(C1-C6)alcóxi-, -(C1-C6)haloalquil-, -(C3-C8)cicloalquil-, ou -aril-, onde
Re é -H ou -NH(Rn);
F é uma ligação, -CH(Rf)-, ou -CH2CH(Rf)-, contanto que F seja covalentemente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-Ce)CiCloaIquiI, -heterocicloalquil, ou -heteroaril;
d é O ou 1; e
e é O ou 1;
e G, Μ, P, R, Rn, Rz, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q1, e Ar2 são como definidos na fór- mula (I). Nos aspectos preferidos, somente -DdEeF- é covalentemente ligado a B, e cada -DdEeF- contém somente uma ligação com B.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (XII),
<formula>formula see original document page 22</formula>
X é -S- ou -CH2-;
Nu é -N(SC)2R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são indepen- dentemente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -D'd E'e F"f, onde
D' é -CH2- ou -C(O)-; E' é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde
Re· é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H1 -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN1 -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d' é O ou 1;
e' é O ou 1; e
f" é O ou 1;
R6 é -DdEeF-, onde
D é -CH2- ou -C(O)-;
E é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, -(C1-C6)alcóxi-, -(C1-C6)haloalquil-, -(C3-C8)Cicloalquil-, ou -aril-, onde
Re é -H ou -NH(Rn);
F é uma ligação, -CH(Rf)-, ou -CH2CH(Rf)-, contanto que F seja covalentemente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)CiCloalquil, -heterocicloalquil, ou -heteroaril;
d é O ou 1; e
e é O ou 1;
e Μ, P, R, Rn, Rz, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q', e Ar2 são como definidos na fórmula (I). Nos aspectos preferidos, somente -DdEeF- é covalentemente ligado a B,
e cada -DdEeF- contém somente uma ligação com B.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (XIII), <formula>formula see original document page 24</formula>
X é -S- ou -CH2-;
Rf é -H1 -(CrC6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)cicloalquil, -heterocicloalquil, ou -heteroaril;
Nu é -N(SC)2R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são indepen- dentemente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -D1dE1eFf-, onde
D'é-CH2-ou-C(O)-;
E' é -CH(Re')-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde
Re' é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d1 é O ou 1;
e' é O ou 1; e
f" é O ou 1;
e Μ, P, R, Rn, Rz, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q1, e Ar2 são como definidos na fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (XIII); Rz é -H ou -(C1-C6)alquil;
X é -S- ou -CH2-;
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)cicloalquil, -heterocicloalquil, ou -heteroaril;
Nu é-N(SC)2R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são independente- mente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -D1dEeFV-, onde
D' é -CH2- ou -C(O)-;
E' é -CH(Re)-, -(C3-Ci6)alquil-, ou -aril-, onde
Re· é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d' é 0 ou 1;
e' é 0 ou 1; e
f" é 0 ou 1;
e Μ, P, R, Rn, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q', e Ar2 são como definidos na fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (XIII), Rz é -H;
X é -S- ou -CH2-;
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)cicloalquil, -heterocicloalquil, ou -heteroaril;
Nu é -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são indepen- dentemente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -DtfE1e-FV-, onde
D1 é -CH2- ou -C(O)-;
E' é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde Re' é -H ou -NH(Rn);
F' é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -Η, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d' é O ou 1;
e' é O ou 1; e
f" é O ou 1;
e Μ, P, R, Rn, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q', e Ar2 são como definidos na fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (XIII);
Rz é -H;
X é -CH2-;
η é 0;
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)cicloalquil, -heterocicloalquil, ou -heteroaril;
Nu é -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são indepen- dentemente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -D'd'E'e'F"f"-, onde
D' é -CH2- ou -C(O)-; E' é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde Re· é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d1 é O ou 1;
e' é 0 ou 1; e
f" é O ou 1;
e Μ, P, Rn, Z1, Z2, a, b, c, q, q', e Ar2 são como definidos na fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (XIV), (XIV);
<formula>formula see original document page 27</formula>
Rz é -H;
R, é -H, -(C-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)CiCloalquil, -heterocicloalquil, ou -heteroaril;
Nu é -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(CrC6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são independente- mente -NO2, -CN1 -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz); L4 é -D'd'E'e'F"f"-, onde D' é -CH2- ou -C(O)-;
E1 é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde Re· é -H ou -NH(RN);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf· é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d'é 0 ou 1;
e' é 0 ou 1; e
f" é 0 ou 1;
e Μ, P, Rn, Z11 Z21 a, b, c, q, q', e Ar2 são como definidos na fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (XV),
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde somente R6 é ligado a B e cada R6 contém somente uma ligação com B;
Nu é -N(SC)2R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril,
onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são indepen- dentemente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -D'd'E'e'F"f"-, onde
D' é -CH2- ou -C(O)-;
E1 é -CH(Re·)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde
Re· é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)C1z);
d' é Oou 1;
e' é O ou 1; e
f" é O ou 1;
R6 é -DdEeF-, onde
D é-CH2-ou-C(O)-;
E é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, -(C1-C6)alcóxi-, -(C1C6)haloalquil-, -(C3-C8)C1cloalquil-, ou -aril-, onde Re é -H ou -NH(Rn);
F é uma ligação, -CH(Rf)-, ou -CH2CH(Rf)-, contanto que F seja covalentemente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1C6)alquil, -(C1C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)cicloalquil, -heterocicloalquil, ou -heteroaril;
d é O ou 1; e
e é O ou 1;
e G, M, P, Ra, Rb, Rn, RZ, Z1, Z2, a, b, c, q, e q' são como definidos na fórmu- la (I).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrênC1a é um composto de fórmula (XVI),
<formula>formula see original document page 29</formula>
Nu é -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril,
onde
o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são in- dependentemente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -DdEeF1V'-, onde
D1 é -CH2- ou -C(O)-;
E' é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde
Re' é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d' é O ou 1;
e' é O ou 1; e
f" é O ou 1;
R6 é -DdEeF-, onde
D é -CH2- ou -C(O)-;
E é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, -(C1-C6)alcóxi-, -(C1-C6)haloalquil-, -(C3-C8)cicloalquil-, ou -aril-, onde
Re é -H ou -NH(Rn);
F é uma ligação, -CH(Rf)-, ou -CH2CH(Rf)-, contanto que F seja covalentemente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)cicloalquil, -heterocicloalquil, ou -heteroaril;
d é O ou 1; e
e é O ou 1;
e Μ, P, Ra, Rb, Rn, Rz, Z1, Z2, a, b, c, q, e q' são como definidos na fórmula (I). Nos aspectos preferidos, somente -DdEeF- é covalentemente ligado a B, e cada -DdEeF- contém somente uma ligação com B.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (XVII),
<formula>formula see original document page 31</formula>
(XVII);
Rf é -H,-(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)cicloalquil, -heterocicloalquil, ou -heteroaril;
Nu é -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são independente- mente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -D1dEeF1V"-, onde
D' é -CH2- ou -C(O)-;
E1 é -CH(Re·)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde Re é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C-i-C6)alquil, -(CrC6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d' é O ou 1;
e' é O ou 1; e f" é O ou 1;
e Μ, P, Ra, Rb, Rn, Rz, Z1, Z2, a, b, c, q, e q' são como definidos na fórmula d)·
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde A em cada ocorrência é um composto de fórmula (XVII); Rz é -H ou -(C1-C6)alquil;
Rf é -H1 -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)Haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)CicIoaIquiI, -heterocicloalquií, ou -heteroaril;
Nu é -N(SC)2R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são independente- mente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é-D1d EVFV-, onde
D1 é -CH2- ou -C(O)-;
E' é -CH(Re·)-, -(C3-Ci6)alquil-, ou -aril-, onde
Re· é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d1 é O ou 1;
e1 é O ou 1; e
f" é O ou 1 ;
e M, P, Ra, Rb, Rn, Z1, Z2, a, b, c, q, e q' são como definidos na fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (XVII); Rz é -H;
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)cicloalquil, -heterocicloalquií, ou -heteroaril;
Nu é -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde
o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são independente- mente -NO2, -CN1 -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -D'd'E'e'F"f"-, onde
D' é -CH2- ou -C(O)-;
E' é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde
Re· é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d' é O ou 1;
e' é O ou 1; e
f" é O ou 1;
e Μ, P, Ra, Rb, Rn, Z1, Z2, a, b, c, q, e q' são como definidos na fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (XVIII),
<formula>formula see original document page 33</formula>
Y é -O-;
W é -L1-L2-, onde
L1 é NR2R3, onde
R2 e R3 junto com junto com o átomo de nitrogênio ligado aos mesmos, formam um heterociclo contendo O a 4 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de -O-, -S-, e -N(Rn); e
L2 é -DdEeF-; Nu é -N(SC)2R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são independente- mente -NO2, -CN1 -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -D'd'E'e'F"f"-, onde
D' é -CH2- ou -C(O)-;
E' é -CH(Re·)-, -(C3-Ci6)SlquiI-, ou -aril-, onde
Re· é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d1 é O ou 1;
e' é O ou 1; e
f" é O ou 1;
e D, E, F, Μ, P, Ra, Rb, Rn, Rz, Re, Rf, R", Z1, Z2, a, b, c, d, e, q e q' são co- mo definidos na fórmula (I). Nos aspectos preferidos, somente W é covalen- temente ligado a B, e cada W contém somente uma ligação com B.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (XIX),
<formula>formula see original document page 34</formula>
Y é -O-;
W é -L1-L2-, onde
L1 é NR2R3, onde R2 e R3 junto com junto com o átomo de nitrogênio ligado aos mesmos, formam um heterociclo contendo 0 a 4 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de -O-, -S-, e -N(Rn); e
L2 é -DdEeF-, onde
D é -CH2- ou -C(O)-;
E é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, -(C1-C6)alcóxi-, -(C1-C6)haloalquil-, -(C3-C8)cicloalquil-, ou -aril-, onde
Re é -H ou -NH(Rn);
F é uma ligação, -CH(Rf)-, ou -CH2CH(Rf)-, contanto que F seja covalentemente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)cicloalquil, -heterocicloalquil, ou -heteroaril;
d é 0 ou 1; e
e é O ou 1;
Nu é -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril,
onde
o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são independente- mente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -D'd'E'e'F"r-, onde
D' é -CH2- ou -C(O)-;
E' é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde
Re· é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf')- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d' é O ou 1;
e' é O ou 1; e f" é O ou 1;
e Μ, Ρ, RA Rb, Rn, RZ1 Z1, Z21 a, b, c, q, e q' são como definidos na fórmula (I). Nos aspectos preferidos, somente L2 é covalentemente ligado a B, e cada L2 contém somente uma ligação com B.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (XX), (XX);
Rf é -H1 -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, -(C3- C8)cicloalquil, -heterocicloalquil, ou -heteroaril;
Nu é -N(S02R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são in- dependentemente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -DdiE1eiFlV-, onde
D' é -CH2- ou -C(O)-;
E' é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde Re· é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf )- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN1 -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d'éOoul;
e' é O ou 1; e
f" é O ou 1; e M1 Ρ, Ra, Rb1 Rn, Rz, Z11 Z21 a, b, c, q, e q' são como definidos na fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (XX);
Rz é -H ou -(C1-C6)alquil;
Rf é -H1 -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)CiCloalquil, -heterocicloalquil, ou -heteroaril;
Nu é -N(SC)2R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril,
onde
o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são in- dependentemente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -D1d E1e F1V-, onde
D1 é -CH2- ou -C(O)-;
E' é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, ou -aril-, onde
Re- é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN1 -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d' é O ou 1;
e' é O ou 1; e
f" é O ou 1;
e Μ, P, Ra, Rb, Rn, Z1, Z2, a, b, c, q, e q' são como definidos na fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde
A em cada ocorrência é um composto de fórmula (XX); Rz é -Η;
Rf é -H,-(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)CiCloaIquiI, -heterocicloalquil, ou -heteroaril;
Nu é -N(SC)2R4)-,-fenil-O-,-N(C(O)CF3)-,-(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde
R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde
o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são in- dependentemente -NO2, -CN1 -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz);
L4 é -D'd'E'e'F"r-, onde
D' é -CH2- ou -C(O)-;
E' é -CH(Re·)-, -(C3-Ci6)alquil-, ou -aril-, onde Re é -H ou -NH(Rn);
F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde
Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz);
d' é O ou 1; e1 é O ou 1; e f" é O ou 1;
e Μ, P, Ra, Rb, Rn, Z1, Z21 a, b, c, q, e q1 são como definidos na fórmula (I).
Nas modalidades preferidas, somente J, Ar1, e T são covalen- temente ligados a B, e cada um contém uma ligação com B.
Nos processos preferidos da invenção, o composto azodicarbo- nílico é dietil azocarboxilato, diisopropil azodicarboxilato, di-ter-butil azodi- carboxilato, 4-metil- 3H-1,2,4-triazol-3,5(4H)-diona, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil azo- dicarboxamida, ou 1,1 '-(azodicarbonil)bis(piperidina).
Nos processos preferidos da invenção, o solvente é um solvente aromático, um solvente clorado, ou um solvente etéreo. Nos processos parti- cularmente preferidos da invenção, o solvente é a dichloromethane ou tetra- hidrofurano.
Nos processos preferidos da invenção, o composto azodicarbo- nílico é dimetil azodicarboxilato, dietil azocarboxilato, diisopropil azodicarbo- xilato, di-ter-butil azodicarboxilato, dibenzil azodicarboxilato, bis(2,2,2- tricloroetil) azodicarboxilato, difenil azodicarboxilato, 4-metil- 3H-1,2,4- triazol-3,5(4H)-diona, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil azodicarboxamida, 4,7-dimetil- 3,5,7-hexahidro-1,2,4,7-tetrazocin-3,8-diona, 1,1'- (azodicarbonil)bis(piperidina), 1,1 '-(azodicarbonil)bis(4-metilpiperazina), 4,4'- (azodicarbonil)bis(morfolina), ou N,N'-bis(2-(f-butoxi)-2-oxoetil) azodicarbo- xamida. Nos processos particularmente preferidos da invenção, o composto azodicarbonílico é dietil azocarboxilato, diisopropil azodicarboxilato, di-ter- butil azodicarboxilato, 1,1'-(azodicarbonil)bis(piperidina), 4-metil- 3H-1,2,4- triazol-3,5(4H)-diona, ou Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil azodicarboxamida.
Nos processos preferidos da invenção, o aditivo opcional do tipo amina terciária é trietilamina, N-etildiisopropilamina, ou 4- dimetilaminopyridine.
Nos processos preferidos da invenção, a fosfina trivalente é tri- fenilfosfina ou tri(n-butil)fosfina.
Nos processos preferidos da invenção, q varia de 1 a 64.
Em outros processos preferidos da invenção, q varia de 1 a 32.
Em ainda outros processos preferidos da invenção, q varia de 1 a 16.
Em ainda outros processos preferidos da invenção, q varia de 1 a 8.
O valor de "q" pode ser um inteiro ou qualquer número diferente de zero que esteja dentro dos limites acima.
Portanto, nos processos da invenção, as quantidades do com- posto ativo contendo um grupo hidroxil e do polímero contendo substituintes nucleofílicos serão ajustadas para obter uma estequiometria reacional apro- priada para produzir um produto com o número desejado, em médio, de gru- pos medicamentosos ativos por molécula de polímero. Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar os conjugados de fórmula (I), onde o composto azodicarbonílico é dimetil azodicarboxilato, dietil azocarboxilato, diisopropil azodicarboxilato, di-ter-butil azodicarboxilato, dibenzil azodicarboxilato, bis(2,2,2-tricloroetil) azodicarboxilato , difenil azodicarboxilato, 4-metil- 3H-1,2,4-triazol-3,5(4H)- diona, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil azodicarboxamida, 4,7-dimetil-3,5,7-hexahidro- 1,2,4,7-tetrazocin-3,8-diona, 1,1 '-(azodicarbonil)bis(piperidina), 1,1'- (azodicarbonil)bis(4-metilpiperazina), 4,4'-(azodicarbonil)bis(morfolina), N,N'- bis(2-(f-butoxi)-2-oxoetil) azodicarboxamida, bis(5-norbornen-2-ilmetil) azodi- carboxilato, bis(1H, 1H, 2H, 2H-perfluordecil) azodicarboxilato, bis(1H, 1H, 2H, 2H-perfluoroctil) azodicarboxilato, bis(1H, 1H, 2H, 2H, 3H, 3H- perfluornonil) azodicarboxilato, ou um composto azodicarbonílico suportado com polímero.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde o composto azodicarbonílico é dietil azocarboxilato, diisopropil azodicarboxilato, di-ter-butil azodicarboxilato, 4-metil- 3H-1,2,4-triazol-3,5(4H)-diona, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil azodicarboxami- da, ou 1,1'-(azodicarbonil)bis(piperidina).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde as condições relacionadas são cianometilenotrimetilfosforano, cianometilenotributilfosforano, bis(trifenilfosfônio)óxido bis(trifluormetanossulfonato), 3,3-dimetil-5- (trifenilfosfônio)-1,2,5-tiadiazolidin-2-ida 1,1-dióxido, dimetil tributilfosforanili- denomalonato, ou ou qualquer um dos listados anteriormente sobre um su- porte polimérico.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde o aditivo opcional do tipo amina terciária é trimetilamina, trietilamina, tri(n-propil)amina, triisopropilamina, N- etildiisopropilamina, trifenilamina, tri(p-tolil)amina, tetrametiletilenodiamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-dimetilpiperazina, 4- dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, N,N- diisopropilanilina, N-metilpirrolidina, piridina, pirazina, pirimidina, 1- metilimidazol, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno , 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non- 5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, ou 6-(dibutilamino)-1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde a fosfina trivalente é trifenilfosfi- na, trimetilfosfina, trietilfosfina, tri(n-propil)fosfina, triisopropilfosfina, tri(n- butil)fosfina, metil(difenil)fosfina, dimetil(fenil)fosfina, 1,2-bis- (difenilfosfino)etano, 1,3-bis-(difenilfosfino)propane, 1,4-bis- (difenilfosfino)butano, 1,5-bis-(difenilfosfino)pentano, 1,6-bis- (difenilfosfino)hexano, (p-dimetilaminofenil)difenilfosfina, difenil(2- piridil)fosfina, tris(p-dimetilaminofenil)fosfina, t-butil 3- (difenilfosfino)propanoato, 2-(trimetilsilil)etil 4-(difenilfosfino)benzoato, 1- (difenilfosfino)-4-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)benzeno, di(4-(1 H,1 H,2H,2H- perfluoroctil)fenil)fosfinobenzeno, ou ou qualquer um dos listados anterior- mente sobre um suporte polimérico.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde o solvente é um solvente aro- mático, um solvente clorado, ou um solvente etéreo.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I)1 onde o solvente é benzeno, tolueno, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, 1,1,2,2,- tetracloroetano, dietil éter, bis(2-metoxietil) éter, bis(2-etoxietil) éter, 1,2- dimetoxietano, 1,2-bis(2-metoxietoxi)etano, dioxano, tetrahidropirano, ou te- trahidrofurano.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde o solvente é benzeno, tolueno, diclorometano, dietil éter, ou tetrahidrofurano.
Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um processo para preparar o conjugado de fórmula (I), onde o solvente é diclorometano ou tetrahidrofurano.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde onde o composto azodicarboní- lico é dimetil azodicarboxilato, dietil azocarboxilato, diisopropil azodicarboxi- lato, di-ter-butil azodicarboxilato, dibenzil azodicarboxilato, bis(2,2,2- tricloroetil) azodicarboxilato, difenil azodicarboxilato, 4-metil- 3H-1,2,4- triazol-3,5(4H)-diona, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil azodicarboxamida, 4,7-dimetil- 3,5,7-hexahidro-1,2,4,7-tetrazocin-3,8-diona, 1,1'- (azodicarbonil)bis(piperidina), 1,1'-(azodicarbonil)bis(4-metilpiperazina), 4,4'- (azodicarbonil)bis(morfolina), ou N,N'-bis(2-(f-butoxi)-2-oxoetil) azodicarboxamida.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde o composto azodicarbonílico é dietil azocarboxilato, diisopropil azodicarboxilato, di-ter-butil azodicarboxilato, 1,1'-(azodicarbonil)bis(piperidina), 4-metil- 3H-1,2,4-triazol-3,5(4H)-diona, ou Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil azodicarboxamida.
Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um processo para preparar o conjugado de fórmula (I), onde o aditivo opcional do tipo a- mina terciária trietilamina, N-etildíisopropilamina, ou 4-dimetilaminopiridina.
Em uma outra modalidade, a invenção compreende o processo para preparar o conjugado de fórmula (I), onde a fosfina trivalente é trifenil- fosfina ou tri(n-butil)fosfina.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde q é 1 a 64.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde q é 1 a 32.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde q é 1 a 16.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde q é 1 a 8.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um processo pa- ra preparar o conjugado de fórmula (I), onde q é 1 a 4.
Como observado acima, esta invenção fornece processos para a preparação de conjugados de compostos agrícolas, terapêuticos, e aditi- vos alimentares. Os conjugados compreendem um ou mais compostos ati- vos covalentemente ligados a um polímero em um ou vários pontos, onde os conjugados resultantes têm o mesmo tipo de atividade que o composto ativo. Por exemplo, se o composto ativo preso for um antagonista de VLA-4, então o conjugado também será um antagonista de VLA-4.
Em um aspecto, os compostos ativos e os conjugados resultan- tes são compostos que inibem a adesão de leucócitos e, em particular, a adesão de leucócitos mediada, pelo menos em parte por integrinas O4-
O processo da presente invenção emprega as condições de "Mitsunobu", uma reação de condensação de álcoois com um nucleófilo na presença de uma fosfina trivalente, um azodicarboxilato apropriado, e um aditivo opcional do tipo amina terciária.
Na reações preferidas, um substituinte do tipo álcool primário ou secundário de pelo menos um composto ativo reage com nucleófilos polimé- ricos na presença de uma fosfina trivalente, reagente azodicarbonílico, e um aditivo opcional do tipo amina terciária, em pelo menos um solvente, para produzir os conjugados. Os tipo de ligação que podem ser formados pela reação de um substituinte do tipo álcool primário ou secundário de um com- posto ativo com um nucleófilo polimérico são diversas; por exemplo, ligações carbono-oxigênio, ligações carbono-nitrogênio, ligações carbono-enxofre, e ligações carbono-carbono podem todas ser formadas por reação com o nu- cleófilo apropriado como reconhecido pelo especialista na técnica.
Grupos funcionais nucleofílicos que reagem com substituintes do tipo álcool primário ou secundário de compostos ativos incluem, por e- xemplo, ácidos carboxílicos, fenóis, β-cetoésteres, sulfonamidas, trifluorace- tamidas, ariltióis, α-cianoacetatos, e outros. Outros exemplos de nucleófilos que podem ser utilizados no processo da invenção podem ser encontrados em Organic Reactions, 1992, 42, 335-656, que está aqui incorporado em sua integridade a título de referência.
Exemplos de trivalentfosfinas incluem, porém sem limitação, trifenilfosfina, trimetilfosfina, trietilfosfina, tri(n-propil)fosfina, triisopropilfosfi- na, tri(n-butil)fosfina, metil(difenil)fosfina, dimetil(fenil)fosfina, 1,2-bis- (difenilfosfino)etano, 1,3-bis-(difenilfosfino)propane, 1,4-bis- (difenilfosfino)butano, 1,5-bis-(difenilfosfino)pentano, 1,6-bis- (difenilfosfino)hexano, (p-dimetilaminofenil)difenilfosfina, difenil(2- piridil)fosfina, tris(p-dimetilaminofenil)fosfina, t-butil 3- (difenilfosfino)propanoato, 2-(trimetilsilil)etil 4-(difenilfosfino)benzoato, 1- (difenilfosfino)-4-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)benzeno, di(4-(1 H,1 H,2H,2H- perfluoroctil)fenil)fosfinobenzeno, e qualquer uma das fosfinas previamente listadas covalentemente ligada a um suporte polimérico. Trivalentfosfinas preferidas são trifenilfosfina e tri(n-butil)fosfina.
Os reagentes azodicarbonílicos geralmente são ou ésteres ou amidas de ácidos azodicarboxílicos, e incluem, porém sem limitação, dimetil azodicarboxilato, dietil azocarboxilato, diisopropil azodicarboxilato, di-ter-butil azodicarboxilato, dibenzil azodicarboxilato, bis(2,2,2-tricloroetil) azodicarboxi- lato , difenil azodicarboxilato, 4-metil- 3H-1,2,4-triazol-3,5(4H)-diona, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil azodicarboxamida, 4,7-dimetil-3,5,7-hexahidro-1,2,4,7- tetrazocin-3,8-diona, 1,1'-(azodicarbonil)bis(piperidina), 1,1'- (azodicarbonil)bis(4-metilpiperazina), 4,4'-(azodicarbonil)bis(morfolina), N1N'- bis(2-(í-butoxi)-2-oxoetil) azodicarboxamida, bis(5-norbornen-2-ilmetil) azodi- carboxilato, bis(1H, 1 Η, 2H, 2H-perfluordecil) azodicarboxilato, bis(1H, 1H, 2H, 2H-perfluoroctil) azodicarboxilato, bis(1H, 1H, 2H, 2H, 3H, 3H- perfluornonyl) azodicarboxilato, e qualquer um dos compostos azodicarboní- licos previamente listados covalentemente ligado a um suporte polimérico.
A preparação dos conjugados da invenção utilizando condições reacionais relacionadas incluem o uso de reagentes que ativam álcoois pri- mários e secundários com vistas à reação com nucleófilos através da forma- ção proposta de um intermediário de alcoxifosfônio que é comum a todos esses métodos. Tais reagentes incluem cianometilenotrimetilfosforano e cia- nometilenotributilfosforano (Tsunoda et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 5081-2; Tsunoda et al., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 2459-62; Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 2003, 51, 474-6), bis(trifenilfosfônio)óxido bis(trifluormetanossulfonato) (Elson et al., Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 2958-65), 3,3-dimetil-5-(trifenilfosfônio)-1,2,5-tiadiazolidin-2-ida 1,1-dióxido (Castro et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 2289-91), dimetil tributilfosforanilide- no malonato (McNuIty et al., J. Org. Chem., 2003, 68, 1597-600), e ou qual- quer um dos listados anteriormente sobre um suporte polimérico. Definições
O termo "composto ativo" conforme usado neste relatório, signi- fica qualquer composto terapêutico, agrícola, ou aditivo alimentar que apre- senta um efeito farmacodinâmico benéfico quando administrado a um ser humano ou animal. Exemplos de compostos ativos incluem antagonistas de VLA-4 como definido neste relatório.
O termo "alifático" conforme usado neste relatório, significa qualquer grupo contendo um grupo alquil, alquenil, ou alquinil como definido neste relatório.
O termo "alcanoil" conforme usado neste relatório, significa um grupo alquil, como definido neste relatório, preso a uma porção molecular primitiva através de carbonil, como definido neste relatório. Exemplos repre- sentativos de alcanoil incluem, porém sem limitação, acetil, 1-oxopropil, 2,2- dimetil-1-oxopropil, 1-oxobutil, e 1-oxopentil.
O termo "alquenil" conforme usado neste relatório, significa um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo pelo menos uma liga- ção dupla carbono-carbono. Exemplos representativos de alquenil incluem, porém sem limitação, etenil, 2-propenil, 2-metil-2-propenil, 3-butenil, 4- pentenil, e 5-hexenil.
O termo "alcóxi" conforme usado neste relatório, significa um grupo alquil, como definido neste relatório, preso a uma porção molecular primitiva através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de alcóxi incluem, porém sem limitação, metóxi, etóxi, n-propóxi, 2-propóxi, n- butóxi, ter-butóxi, n-pentilóxi, e n-hexilóxi.
O termo "alcoxicarbonil" conforme usado neste relatório, signifi- ca um grupo alcóxi, como definido neste relatório, preso a uma porção mole- cular primitiva através de um grupo carbonil, como definido neste relatório. Exemplos representativos de alcoxicarbonil incluem, porém sem limitação, metoxicarbonil, etoxicarbonil, e ter-butoxicarbonil.
O termo "alquil" conforme usado neste relatório, significa um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada. Exemplos representativos de alquil incluem, porém sem limitação, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil, iso-butil, ter-butil, n-pentil, isopentil, e neopentil.
O termo "alquilaril" conforme usado neste relatório, significa um grupo alquil, como definido neste relatório, covalentemente ligado à porção molecular primitiva através de um grupo aril, como definido neste relatório.
O termo "óxido de alquileno" conforme usado neste relatório, significa um heterociclo, como definido neste relatório, onde somente um oxigênio está presente. O heterociclo pode ser saturado ou insaturado, po- rém não aromáticos. Exemplos de óxidos de alquileno incluem, porém sem limitação, óxido de etileno, óxido de propileno, 2-butiloxirano, 2,3- dietiloxirano, oxetano, 2-metiloxetano, tetrahidrofurano, 2,3-dihidropirano, e tetrahidropirano.
O termo "alquileno glicol" conforme usado neste relatório, signi- fica um alquil diol. Exemplos de alquileno glicóis incluem, porém sem limita- ção, etileno glicol, propileno glicol, 1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,6- hexanodiol, e 1,2-hexanodiol.
O termo "alquinil" conforme usado neste relatório, significa um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de alquinil incluem, porém sem limitação, acetilenil, 1-propinil, 2-propinil, 3-butinil, 2- pentinil, e 1-butinil.
O termo "antagonista" conforme usado neste relatório, significa um composto capaz de criar um efeito farmacocinético, in vivo ou in vitro, através da inibição da função fisiológica normal de um receptor biológico de maneira competitiva ou não-competitiva.
O termo "aroil" conforme usado neste relatório, significa um gru- po aril, como definido neste relatório, preso a uma porção molecular primitiva através de um grupo carbonil, como definido neste relatório. Exemplos re- presentativos de aroil incluem, porém sem limitação, benzoil e naftoil.
O termo "aril," conforme usado neste relatório, significa fenil ou um "aril bicíclico" ou um "aril tricíclico". O "bicíclico aril" é naftil, ou um fenil fundido a um cicloalquil, ou um fenil fundido a um cicloalquenil. O bicíclico aril é preso à porção molecular primitiva através de qualquer átomo de car- bono contido no aril bicíclico. Exemplos representativos do aril bicíclico in- cluem, porém sem limitação, dihidroindenil, indenil, naftil, dihidronaftalenil, e tetrahidronaftalenil. O "aril tricíclico" é antraceno ou fenantreno, ou um aril bicíclico fundido a um cicloalquil, ou um aril bicíclico fundido a um cicloal- quenil, ou um aril bicíclico fundido a um fenil. O aril tricíclico é preso à porção molecular primitiva através de qualquer átomo de carbono contido no tricícli- co aril. Exemplos representativos de anel aril tricíclico incluem, porém sem limitação, dihidroantracenil, fluorenil, e tetrahidrofenantrenil.
O termo "arilalcóxi" conforme usado neste relatório, significa um grupo aril, como definido neste relatório, preso a uma porção molecular pri- mitiva através de um grupo alcóxi, como definido neste relatório. O grupo aril é ligado ao grupo alcóxi através de qualquer carbono no grupo alcóxi e a molécula primitiva é ligada ao substituinte através do terminal oxigênio. E- xemplos de grupos arilalcóxi incluem, porém sem limitação, benzilóxi, naft-2- ilmetóxi, e 9-fluorenilmetóxi.
O termo "arilalcoxicarbonil" conforme usado neste relatório, sig- nifica um grupo arilalcóxi, como definido neste relatório, preso a uma porção molecular primitiva através de um grupo carbonil, como definido neste relató- rio. Exemplos representativos de arilalcoxicarbonil incluem, porém sem limi- tação, benziloxicarbonil, naft-2-ilmetoxicarbonil e 9-fluorenilmetoxicarbonil.
O termo "carbonil" conforme usado neste relatório, significa um grupo -C(O)-.
O termo "cíclico" conforme usado neste relatório, significa qual- quer aril, heteroaril, cicloalquil, e heterociclo como definido neste relatório.
O termo "cicloalcanoil" conforme usado neste relatório, significa um grupo cicloalquil, como definido neste relatório, preso a uma porção mo- lecular primitiva através de um grupo carbonil, como definido neste relatório. Exemplos representativos de cicloalcanoil incluem, porém sem limitação, ciclopropilcarbonil, 2-ciclobutilcarbonil, e ciclohexilcarbonil.
O termo "cicloalquil," conforme usado neste relatório, refere-se a um sistema de anel hidrocarboneto monocíclico, bicíclico, ou tricíclico satu- rado com três a quatorze átomos de carbono e zero heteroátomos. Exem- plos representativos de grupos cicloalquil incluem, porém sem limitação, ci- clopropil, ciclopentil, biciclo[3.1.1]heptil, e adamantil.
O termo "grupo terminal" conforme usado neste relatório, signifi- ca a entidade covalentemente ligada aos terminais de um polímero, como definido neste relatório.
O termo "halo" ou "halogênio" conforme usado neste relatório, significa -Cl, -Br, -I ou -F.
O termo "haloalquil" conforme usado neste relatório, significa pelo menos um halogênio, como definido neste relatório, preso a uma por- ção molecular primitiva através de um grupo alquil, como definido neste rela- tório. Exemplos representativos de haloalquil incluem, porém sem limitação, clorometil, 2-fluoretil, trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, pentafluoretil, e 2-cloro-3- fluorpentil.
O termo "heteroaroil" conforme usado neste relatório, significa um grupo heteroaril, como definido neste relatório, preso a uma porção mo- lecular primitiva através de um grupo carbonil, como definido neste relatório. Exemplos representativos de heteroaroil incluem, porém sem limitação, fur- 3-ilcarbonil, 1H-imidazol-2-ilcarbonil, 1 H-imidazol-4-ilcarbonil, pyridin-3- ilcarbonil, piridin-4-ilcarbonil, pirimidin-5-ilcarbonil, pirimidin-2-ilcarbonil, tien- 2-ilcarbonil, e tien-3-ilcarbonil.
O termo "heteroaril," conforme usado neste relatório, significa um "heteroaril monocíclico" ou um "heteroaril bicíclico". O "monocíclico hete- roaril" é um anel de 5 ou 6 membros. O anel de 5 membros consiste em du- as ligações duplas e um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio e opcio- nalmente um átomo de oxigênio ou enxofre. O anel de 6 membros consiste em três ligações duplas e um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio, he- teroaril de 5 ou 6 membros é conectado à porção molecular primitiva através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido no heteroaril. Exemplos representativos de heteroaril monocíclico incluem, po- rém sem limitação, furil, imidazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil, oxazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, pirrolil, tetrazolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, triazolil, e triazinil. O "heteroaril bicíclico" consiste em um hete- roaril monocíclico fundido a um fenil, ou um heteroaril monocíclico fundido a um cicloalquil, ou um heteroaril monocíclico fundido a um cicloalquenil, ou um heteroaril monocíclico fundido a um heteroaril monocíclico. O heteroaril bicíclico é conectado à porção molecular primitiva através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido no heteroaril bicíclico. Exemplos representativos de heteroaril bicíclico incluem, porém sem limita- ção, benzimidazolil, benzofuranil, benzotienil, benzoxadiazolil, cinnolinil, dihi- droquinolinil, dihidroisoquinolinil, furopiridinil, indazolil, indolil, isoquinolinil, naftiridinil, quinolinil, tetrahidroquinolinil, e tienopiridinil.
O termo "heterociclo" ou "heterocíclico" conforme usado neste relatório, significa um "heterociclo monocíclico" ou um "heterociclo bicíclico" ou um "heterociclo tricíclico". O "heterociclo monocíclico" é um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros contendo pelo menos um heteroátomo independente- mente selecionado do grupo que consiste em O, N, e S. O anel de 3 ou 4 membros contém 1 heteroátomo selecionado do grupo que consiste em O, N e S. O anel de 5 membros contém zero ou uma ligação dupla e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S. O anel de 6 ou 7 membros contém zero, uma ou duas ligações duplas e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S. O hete- rociclo monocíclico é conectado à porção molecular primitiva através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido no he- terociclo monocíclico. Exemplos representativos de heterociclo monocíclico incluem, porém sem limitação, azetidinil, azepanil, aziridinil, diazepanil, 1,3- dioxanil, 1,3-dioxolanil, 1,3-ditiolanil, 1,3-ditianil, imidazolinil, imidazolidinil, isotiazolinil, isotiazolidinil, isoxazolinil, isoxazolidinil, morpholinil, oxadiazolinil, oxadiazolidinil, oxazolinil, oxazolidinil, piperazinil, piperidinil, piranoil, pirazoli- nil, pirazolidinil, pirrolinil, pirrolidinil, tetrahidrofuranoil, tetrahidrotienil, tiadia- zolinil, tiadiazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tiomorfolinil, 1,1-dioxidotiomorfolinil (tiomorfolina sulfona), tiopiranoil, e tritianil. O "heterociclo bicíclico" é um he- terociclo monocíclico fundido a um grupo fenil, ou um heterociclo monocícli- co fundido a um cicloalquil, ou um heterociclo monocíclico fundido a um ci- cloalquenil, ou um heterociclo monocíclico fundido a um heterociclo monocí- clico, ou um heterociclo monocíclico fundido a um heteroaril monocíclico. O heterociclo bicíclico é conectado à porção molecular primitiva através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido no he- terociclo bicíclico. Exemplos representativos de heterociclo bicíclico incluem, porém sem limitação, 1,3-benzodioxolil, 1,3-benzoditiolil, 2,3-dihidro-1,4- benzodioxinil, 2,3-dihidro-1-benzofuranil, 2,3-dihidro-1-benzotienil, 2,3- dihidro-1 H-indoiil, e 1,2,3,4-tetrahidroquinolinil. O heterociclo tricíclico é um heterociclo bicíclico fundido a um fenil, ou um heterociclo bicíclico fundido a um cicloalquil, ou um heterociclo bicíclico fundido a um cicloalquenil, ou um heterociclo bicíclico fundido a um heterociclo monocíclico, ou um heterociclo bicíclico fundido a um heteroaril monocíclico. O "heterociclo tricíclico" é co- nectado à porção molecular primitiva através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido no tricíclico heterociclo. Exemplos representativos de tricíclico heterociclo incluem, porém sem limitação, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-carbazolil, 5a,6,7,8,9,9a-
hexahidrodibenzo[b,d]furanil, e 5a,6,7,8,9,9a-hexahidrodibenzo[b,d]tienil.
O termo "heterocicloil" conforme usado neste relatório, significa um heterociclo, como definido neste relatório, preso a uma porção molecular primitiva através de um grupo carbonil, como definido neste relatório. O hete- rociclo pode ser ligado ao carbonil em qualquer carbono ou heteroátomo contido no heterociclo.
O termo "molécula cubo" usado neste relatório significa uma molécula que se liga covalentemente a duas porções do tipo polímero, oli- gômero, e/ou monômero. Exemplos não Iimitativos de tais moléculas cubo são etileno glicol, propileno glicol, α,ω-alquil dióis, ácido ftálico, ácido isoftáli- co, ácido tereftálico, ácido succínico, ácido malônico, ácido maléico, ácido adípico, ácidos α,ω-alquil dióicos, ácido acetileno dicarboxílico. Outras molé- cuias abrangidas são "moléculas cubo ramificadas" onde estão incluídas mo- léculas que se ligam covalentemente a três ou mais porções do tipo políme- ro, oligômero e/ou monômero. Exemplos de moléculas cubo ramificadas in- cluem, porém sem limitação, glicerol (1,2,3-propanetriol), pentaerititol, 1,2,4- benzenotriol, glicose (em sua forma piranose), ácido etilenodiamina tetraacé- tico, aminoácidos, ácido 3- ou 4-aminossalicílico, ácido 1,3,5-benzeno tricar- boxílico, 1,3-diamino-2-hidroxipropano, glucosamina, ácido siálico, e dendrí- meros, como definido neste relatório.
O termo "monômero" conforme usado neste relatório, significa qualquer molécula individual que pode ser usada na preparação de um polí- mero que se torna parte da unidade repetitiva do polímero. Exemplos de monômeros incluem, porém sem limitação, metil metacrilato, metil acrilato, acrilonitrila, ácido acrílico, Ν,Ν,-dimetilacrilamida, estireno, anidrido maléico, epicloroidrina, vinil cloreto, vinil acetato, caprolactona, caprolactama, etileno glicol, oxido de etileno, propileno glicol, oxido de propileno, tetrahidrofurano, 1,6-diaminohexano, ácido 1,6-hexanodióico, cloreto de 1,6-hexanodioil, 2- etil-1,3-oxazol, etilenodiamina, hidroquinona, 1,4-diacetoxibenzeno, 1,4- diiodobenzeno, 1,4-dietinilbenzeno, anidrido ftálico, ácido tereftálico, ácido isoftálico, cloreto de tereftaloil,, perfluorbifenil, e norborneno.
O termo "nucleófilo" conforme usado neste relatório, significa um reagente que leva um par de elétrons para um substrato.
O termo "nucleofílico" conforme usado neste relatório, significa ou uma reação em que um reagente que leva um par de elétrons para um substrato ou um reagente ou grupo funcional capaz de reagir como um nu- cleófilo, como definido neste relatório.
O termo "PEG" conforme usado neste relatório, refere-se a po- li(etileno glicol).
O termo "mPEG" ou "m-PEG" conforme usado neste relatório, refere-se a poli(etileno glicol) mono metil éter.
O termo "oligômero" conforme usado neste relatório, significa uma macromolécula composta de monômeros, como definido neste relatório, onde menos de 10 monômeros constituem a macromolécula.
O termo "polímero" conforme usado neste relatório, refere-se a macromoléculas substancialmente não-imunogênicas, solúveis em água e biocompatíveis formadas a partir de vários monômeros, tipicamente, mais de 10 monômeros, como definido neste relatório. De preferência, o polímero é não-iônico e biocompatível como medido pela falta de toxicidade nos pesos moleculares e dosagens usados. Exemplos de polímeros incluem, porém sem limitação, poli(etileno glicol), poli(vinil álcool), poli(alil amina), poli(4- hidroxiestireno), dextrana, celulose, poli(ácido L-aspártico), poli(L-lisina), poli (ácido L-glutâmico), e poli(N-(2-hidroxipropil) metacrilamida). Outros abran- gidos pelo termo "polímero são "copolímeros", "polímeros de enxerto" ou "polímeros do tipo favo", "polímeros do tipo estrela", "polímeros hiper- ramificados", e "polímeros dendríticos" ou "dendrímeros". Um polímero pode ser composto de somente um tipo de monômero ou de uma combinação de dois ou mais monômeros. No primeiro caso, o polímero pode ser atático, sindiotático, ou isotático. No último caso, é formado um "copolímero" que pode ser um copolímero aleatório, alternado, "em blocos" ou um "copolímero multiblocos". Um "copolímero em blocos" consiste em um terminal de cada um de dois polímeros individuais covalentemente ligados entre si; os dois polímeros podem ser alternativamente unidos por ligação covalente através de uma molécula cubo, como definido neste relatório. Um "copolímero multi- blocos" consiste em polímeros individuais conectados em seus terminais em série diretamente uns ao outros, ou através de uma molécula cubo, de modo a formar uma macromolécula linear; cada polímero individual podendo ser o mesmo ou diferente. No caso de copolímeros em blocos ou multiblocos, ca- da polímero individual pode ser atático, sindiotático, ou atático. Exemplos de copolímeros e copolímeros em blocos incluem os poli(estireno-co-anidrido maléico), poli(divinil éter-co-anidrido maléico), bis[poli(etileno glicol)] adipato diol, bis[poli(etileno glicol)]ftalato diol comercialmente disponíveis, e outros. Uma outra classe de polímero abrangida neste relatório é a de "polímeros de enxerto" ou "polímeros do tipo favo", onde um ou mais polímeros são cova- lentemente Iigadoa a um segundo polímero em um ou mais pontos ao longo da primeira cadeia de polímero, como são familiares aos especialistas na técnica. Por exemplo, poli(poli(etileno glicol mono metil éter) metacrilato) é um polímero de enxerto ou do tipo favo, onde polímeros de poli(etileno glicol mono metil éter) são covalentemente ligados a um polímero de poli(ácido metacrílico). O termo também abrange "polímeros do tipo estrela" onde 3 ou mais polímeros são ligados a uma molécula cubo ramificada, como definido neste relatório; cada polímero do polímero estrela podendo ser o mesmo ou diferente. Exemplos de polímeros estrela incluem, porém sem limitação, gli- cerol tris[poli(etileno glicol)] éter, pentaeritriol tetrakis[poli(etileno glicol)] éter, e hexaglicerol hexakis[poli(etileno glicol)] éter. O termo também abrange "po- límeros dendríticos" ou "dendrímeros" que são polímeros preparados através de reações químicas iterativas partindo de uma molécula cubo ramificada ou de uma molécula cubo como definido neste relatório. Alternativamente, den- drímeros podem ser porções preparadas através de uma ligação covalente de dendrímeros individuais a uma molécula cubo ramificada ou a uma molé- cula cubo; neste caso, podem ser usados os mesmos dendrímeros ou um ou mais dendrímeros diferentes. Exemplos de dendrímeros apropriados inclu- em, porém sem limitação, dendrímeros de PAMAM (poliamido amina) e po- li(propilenoimina). Outros polímeros também incluídos são "polímeros hiper- ramificados", onde existem vários pontos de ramificação aleatórios no polí- mero, devido a 3 ou mais sítios reativos presentes em um ou mais monôme- ros usados em sua preparação. Por exemplo, a adição de ácido 1,3,5- benzenotricarboxílico na preparação de um poli(éster) vai resultar na forma- ção de um poli(éster) hiper-ramificado.
O termo "poli(oxialquileno)s" conforme usado neste relatório, significa polímeros, como definido neste relatório, compostos de monômeros de oxido de alquileno ou alquileno glicol, como definido neste relatório. E- xemplos de poli(oxialquileno)s incluem, porém sem limitação poli(etileno gli- col), poli(propileno glicol), poli(isopropileno glicol), poli(tetrahidrofurano), po- li(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), e outros.
O termo "nucleófilo polimérico" conforme usado neste relatório, significa um polímero, como definido neste relatório, contendo nucleófilos, como definido neste relatório, seja como parte do esqueleto do polímero, como parte de um grupo lateral, como grupo terminal, ou qualquer combina- ção dos precedentes, como definido neste relatório. Exemplos de nucleófilos poliméricos incluem PEG bis-N-(p-tolil)sulfonamida, PEG bis(ácido succinâ- mico), poli(4-hidroxiestireno), e poli(ácido acrílico).
O termo "PPG" conforme usado neste relatório, significa po- li(propileno glicol).
O termo "álcool primário" conforme usado neste relatório, signifi- ca qualquer composto contendo um grupo funcional -OH, onde o átomo de carbono, ao qual o oxigênio está ligado, é unicamente ligado a apenas um outro substituinte que não é hidrogênio. Exemplos de álcoois primários in- cluem, porém sem limitação, metanol, etanol, n-propanol, álcool benzílico, álcool tetrahidrofurfurílico,, ciclopropilmetanol, 2-tiofenometanol, 2-metil-1- propanol, e 2,2-dimetil-1-propanol.
O termo "amina primária" conforme usado neste relatório, signi- fica qualquer composto contendo um grupo funcional-NH2. Exemplos de a- minas primárias incluem, porém sem limitação, metilamina, n-propilamina, ciclohexilamina, anilina, isopropilamina, e 2-aminopiridina.
O termo "álcool secundário" conforme usado neste relatório, sig- nifica qualquer composto contendo um grupo funcional -OH, onde o átomo de carbono, ao qual o oxigênio está ligado, é unicamente ligado a apenas dois outros substituintes que não são hidrogênio. O carbono ao qual o oxi- gênio está ligado pode fazer parte de um cicloalquil ou heterocicloalquil, co- mo definido neste relatório. Exemplos de álcoois secundários incluem iso- propanol, 2-butanol, 2-pentanol, 3-pentanol, ciclopropanol, ciclohexanol, 4- hidroxi-1-metilpiperidina, 1-feniletanol, e 1-(2-naftil)etanol.
O termo "grupo lateral" conforme usado neste relatório, refere-se a qualquer entidade química covalentemente ligada via uma ligação simples a uma cadeia de polímero.
O termo "amina terciária" conforme usado neste relatório, signi- fica qualquer composto contendo nitrogênio, onde o nitrogênio faz apenas três ligações simples a substituintes que não são hidrogênio. O nitrogênio pode ser endo- ou exocíclico, porém não faz parte de uma amida, imida, sul- fonamida, ou sulfinamida. Exemplos de aminas terciárias incluem trietilami- na, N-etildiisopropilamina, triciclohexilamina, N-metilmorfolina, N- metilpiperidina, piridina, pirazina, pirimidina, trietanolamina, e N, N- dimetilanilina.
Preparação dos conjugados
Para ser mais claro, os seguintes esquemas de preparação de nucleófilos poliméricos e conjugados de composto ativo são ilustrados usan- do m-PEG e m-PEG-NH2 como materiais de partida. Os especialistas na técnica vão perceber que qualquer polímero contendo -OH ou -NH2 pode ser utilizado no lugar de m-PEG-OH ou m-PEG-NH2. Além disso, os especialis- tas na técnica vão perceber que vários grupos funcionais podem estar pre- sentes em qualquer polímero que pode ser usado de acordo com os méto- dos da invenção.
<formula>formula see original document page 55</formula>
Esquema 1
Nos esquemas 1-5, η é dependente do peso molecular do polí- mero, P é um grupo protetor, e R é qualquer grupo funcional que não interfi- ra na reatividade necessária, conforme percebido pelo especialista na técni- ca. Exemplos de nucleófilos poliméricos da invenção podem ser preparados de acordo com os métodos representados no esquema 1. Partindo de um polímero com um grupo funcional do tipo amina primária, como parte de um grupo terminal ou de um grupo lateral, a reação com um cloreto de sulfonil funcionalizado dá uma sulfonamida de estrutura Nu-1. Qualquer funcionali- dade que não interfira na reação como já mencionado pode estar presente no cloreto de sulfonil. Exemplos de cloretos de sulfonil apropriados incluem cloretos de alquil-, cicloalquil-, aril, e heteroaril sulfonil, cada um deles po- dendo ser ainda funcionalizado de maneira que não interfira na reatividade necessária.
Exemplos de cloretos de alquilsulfonil que podem ser usados de acordo com a invenção incluem cloreto de 1-butanossulfonil, cloreto de 1- hexanossulfonil, cloreto de 1-oropanossulfonil, cloreto de 2,2,2- trifluoretanossulfonil, cloreto de isobutanossulfonil, cloreto de 2- propanossulfonil, cloreto de 3-[2,5-bis(bromometil)-4-metoxifenoxi]-1- propanossulfonil, cloreto de 3-(4-metoxifenoxi)-1-propanossulfonil, cloreto de fenilmetanossulfonil, cloreto de etanossulfonil, cloreto de metanossulfonil, cloreto de nonafluor-1-butanossulfonil, cloreto de triclorometanossulfonil, e cloreto de trifluormetanossulfonil.
Exemplos de cloretos de cicloalquilsulfonil que podem ser usa- dos de acordo com a invenção incluem cloreto de ciclopropanossulfonil, e cloreto de 10-canforassulfonil.
Exemplos de cloretos arilsulfonil adequados para uso nesta in- venção incluem, porém sem limitação, cloreto de benzenossulfonil, cloreto de 1-naftalenossulfonil, cloreto de 2-naftalenossulfonil, cloreto de p- toluenossulfonil, cloreto de o-toluenossulfonil, cloreto de 4- acetamidobenzenossulfonil, cloreto de 4-ter-butilbenzenossulfonil, cloreto de 4-bromobenzenossulfonil, cloreto de 2-carboxibenzenossulfonil, cloreto de 4- cianobenzenossulfonil, cloreto de 3,4-diclorobenzenossulfonil, cloreto de 3,5- diclorobenzenossulfonil, cloreto de 3,4-dimetoxibenzenossulfonil, cloreto de 3,5-di(trifluormetil)benzenossulfonil, cloreto de 4-fluorbenzenossulfonil, clore- to de 4-metoxibenzenossulfonil, cloreto de 2-metoxicarbonilbenzenossulfonil, cloreto de 4-metilamidobenzenossulfonil, cloreto de 4-nitrobenzenossulfonil, 4-trifluormetil-benzenossulfonil, cloreto de 4-trifluormetoxibenzenossulfonil, cloreto de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonil. Exemplos de cloreto de heteroaril sulfonil que podem ser usados de acordo com a invenção incluem cloreto de 2-thiofenossulfonil, cloreto de 5-cloro-2-thiofenossulfonil, cloreto de 2,5-dicloro-4-thiofenossulfonil, cloreto de 2-tiazolsulfonil, cloreto de 2-metil-4-tiazolsulfonil, cloreto de 1-metil-4- imidazolsulfonil, cloreto de 1-metil-4-pirazolsulfonil, cloreto de 5-cloro-1,3- dimetil-4-pirazolsulfonil, cloreto de 3-piridinassulfonil, cloreto de 2- pirimidinassulfonil e outros. Se desejado, um fluoreto de sulfonil, brometo de sulfonil, ou anidrido de ácido sulfônico pode ser usado no lugar do cloreto de sulfonil na reação acima.
<formula>formula see original document page 57</formula>
Esquema 2
O número de nucleófilos presos a um polímero pode ser aumen- tado pela reação de um grupo terminal ou grupo lateral do tipo amina primá- ria com uma N-sulfonil aziridina, como ilustrado no esquema 2. A amina po- de reagir com dois equivalentes da N-sulfonil aziridina para dar um aumento duas vezes maior nos nucleófilos do tipo N-sulfonamida disponíveis para reação com compostos ativos. Exemplos de N-sulfonil aziridinas apropriadas incluem, porém sem limitação, 1-(benzilsulfonil)aziridina, 1 -(p-tosil)aziridina, 1 -(fenilsulfonil)aziridina, metilsulfonilaziridina, 1 -(n-butilsulfonil)aziridina, e outras.
Nucleófilos poliméricos contendo grupos N-trifluoracetil, tais co- mo Nu-2 no esquema 1, podem ser preparados por tratamento de um polí- mero funcionalizado com amina com anidrido trifluoracético ou cloreto de trifluoracetil.
Nucleófilos poliméricos contendo grupos fenol, tais como Nu-3 no esquema 1, podem ser preparados por acoplamento de um polímero fun- cionalizado com amina com um ácido hidroxibenzóico protegido em condi- ções desidratantes usando agentes de acoplamento tais como diciclohexil- carbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), N-(3-dimetilaminopropil)- N-etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)carbodiimida meto- p-toluenossulfonato (CMC), dietilazodicarboxilato (DEAD) e trifenilfosfina, hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfônio (BOP), he- xafIuorfosfato de 0-{benzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HBTU), te- trafluorborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU), he- xafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HA- TU), hexafluorfosfato de 0-(benzotriazol)-N,N,N',N'- bis(tetrametileno)urônio (HBPyU)1 hexafluorfosfato de(benzotriazol-1- iloxi)dipiperidinocarbênio (HBPipU), hexafluorfosfato de bromotripirrolidino- fosfônio (PyBroP), tetrafluorborato de 0-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3- benzotriazin-3-il)-N,N,N,,N,-tetrametilurônio (TDBTU), tetrafluorborato de O- (2-oxo-1 (2H)piridil)-N',N',N,N-tetrametilurônio (TPTU), hexafluorfosfato de O- (1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)urônio (HPPyU), tetra- fluorborato de 0-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'- tetrametilurônio (TOTU), tetrafluorborato de bromotris(dimetilamino)fosfônio (BroP), tetrafluorborato de clorotripirrolidinofosfônio (PyCIoP), tetrafluorbora- to de clorodipirrolidinocarbênio (PyCIU), tetrafluorborato de cloro- dipiperidinocarbênio (PipCIU), tetrafluorborato de Cloro-N,N,N',N'- bis(tetrametileno)formamidínio, tetrafluorborato de 2-cloro-1,3- dimetilimidazolidínio, tetrafluorborato de 2-cloro-1,3-imidazolidínio, tetrafluor- borato de S-(l-oxido-2-piridiO-N,N,N'N'tetrametiltiurônio (TOTT), 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), e outros, na presença de uma amina terciária, para formar a amida. Aminas terciárias úteis incluem, porém sem limitação, trietilamina, etildiisopropilamina, e N,N- dimetilaminopiridina. Grupos protetores apropriados incluem, porém sem limitação, t-butil e benzil. Remoção do grupo protetor de álcool em condições familiares aos petcs dá o polímero nucleofílico contendo grupos fenol, como ilustrado por Nu-3 no esquema 1.
Analogamente, nucleófilos poliméricos contendo grupos tiofenol, tais como Nu-4 no esquema 1, podem ser preparados por acoplamento de um polímero funcionalizado com amina com um ácido mercaptobenzóico protegido em condições desidratantes para formar a amida. Como mostrado no esquema 1, pode-se usar o ácido 4,4'-ditiodibenzóico, onde a ligação ditio age como um grupo protetor para o tiofenol. Alternativamente, é possível usar um ácido mercaptobenzóico protegido, por exemplo, ácido 4-(ter- butiltio)benzóico. Remoção do grupo protetor de tiol, em condições familiares aos especialistas na técnica, ou redução do intermediário ditio com ditiotrei- tol (DTT), ditioeritreitol (DET), 2-metcaptoetanol, glutationa reduzida (GSH), tris(2-carboxietil)fosfina, tributilfosfina, ácido 2,3-dihidrolipóico, 2,3- dimercaptopropanol (British anti-Lewisite, BAL), 2,3-dimercapto-1-propano sulfonato, borohidreto de sódio, ou outros, dá o polímero nucleofílico conten- do grupos tiofenol, como ilustrado por Nu-4 no esquema 1.
Nucleófilos poliméricos contendo grupos N-(alfa-ciano acetil), tais como Nu-5 no esquema 1, podem ser preparados por acoplamento de um polímero funcionalizado com amina com ácido cianoacético em condi- ções desidratantes para formar a amida.
Nucleófilos poliméricos contendo grupos ácido carboxílico, tais como Nu-6 no esquema 1, podem ser preparados por reação de um anidrido cíclico com um polímero funcionalizado com amina, para produzir grupos ácido carboxâmico. Anidridos cíclicos apropriados incluem, porém sem limi- tação, anidrido succínico, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona, anidrido 3,3- tetrametilenoglutárico, anidrido 1,2-ciclohexanodicarboxílico, anidrido diglicó- lico, anidrido de ácido (±)-canfórico, anidrido 1-ciclopenteno-1,2- dicarboxílico, anidrido 2,2-dimetilglutárico, anidrido 2,2-dimetilsuccínico, ani- drido 2,3-dicloromaléico, anidrido 2,3-dietilmaléico, anidrido 2,3- difenilmaléico, anidrido maléico, anidrido biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2,3- dicarboxílico, anidrido 1,2-ciclohexanodicarboxílico, anidrido glutárico, e ani- drido hexafluorglutárico. <formula>formula see original document page 60</formula>
Esquema 3
Como ilustrado no esquema 3, os nucleófilos poliméricos da in- venção também podem ser preparados partindo de um polímero funcionali- zado com álcool, tal como as mPEG ou poli(vinil álcool). De acordo com condições semelhantes àquelas descritas no esquema 1 para a preparação de Nu-3 a Nu-6, é possível preparar nucleófilos poliméricos Nu-7 a Nu-10, para produzir ligações éster com o polímero no lugar de amidas. Nu-11, no esquema 3, pode ser preparado com um álcool e N-sulfonil aziridina para introduzir um nucleófilo do tipo N-sulfonamida. Ao contrário do Nu-Ia no es- quema 2, o álcool só pode reagir com um equivalente de N-sulfonil aziridina, portanto, não é possível o aumento de nucleófilos.
<formula>formula see original document page 60</formula>
Esquema 4
A conjugação de álcool primário ou secundário de compostos ativos de fórmula (Ib) com nucleófilos poliméricos de fórmula (Ic) é basica- mente realizada através da utilização das condições de "Mitsunobu" ou de condições relacionadas, familiares aos especialistas na técnica, como ilus- trado no esquema 4. As condições reacionais de "Mitsunobu" compreendem uma fosfina trivalente, um composto azodicarbonílico, e opcionalmente, uma amina terciária, para realizar uma reação formadora de ligação desidratante.
O nucleófilo, tal como (Ic)1 usando em uma reação de "Mitsunobu" pode con- ter um hidrogênio cujo pKa é menor que 13 para ativo nas condições reacio- nais. De preferência, o pKa do hidrogênio é menor que 11. Através do uso das condições "Mitsunobu", são preparados os conjugados de fórmula (I).
<formula>formula see original document page 61</formula>
Esquema 5
Como ilustrado no esquema 5, qualquer uma de uma variedade de ligação pode ser formada usando a reação de "Mitsunobu" um nucleófilo polimérico, e um substituinte do tipo álcool de um composto ativo, A. Usando o nucleófilo polimérico Nu-1 e Nu-3 a Nu-6 são preparados os conjugados Ο- 1 a C-5. No exemplo do conjugado C-1, o nucleófilo do tipo N-sulfonil amida, Nu-1, reage para formar uma ligação C-N. Nos exemplos de C-2, forma-se uma ligação C-O entre o nucleófilo do tipo fenol, Nu-3, e o composto ativo, neste caso, produzindo um conjugado ligado por éter. De maneira análoga, forma-se uma ligação C-S entre o nucleófilo do tipo tiofenol, Nu-4, e o com- posto ativo para dar o conjugado C-3. Forma-se uma ligação C-C pelo nu- cleófilo do tipo alfa-ciano acetamida, Nu-5, para dar C-4. Finalmente, forma- se uma ligação éster entre o nucleófilo polimérico Nu-6 e o composto ativo por reação do nucleófilo do tipo ácido carboxílico com o composto ativo, para produzir o conjugado C-5.
<formula>formula see original document page 62</formula>
Esquema 6
Opcionalmente, na preparação dos conjugados é possível um polímero heterofuncional que contém dois ou mais grupos terminais ou late- rais completamente diferentes, pelo menos um deles sendo adequadamente protegido. Um exemplos seria aquele ilustrado no esquema 6, um PEG com um grupo terminal amino e um grupo terminal ácido carboxílico protegido com éster ter-butílico. Protegendo uma extremidade da cadeia polimérico, é possível prender dois compostos ativos diferentes. Por exemplo, reagir o grupo terminal amino com um cloreto de sulfonil, dá o nucleófilo, Nu-12. No- va reação com um composto ativo, A1-ΟΗ, nas condições já discutidas, dá o conjugado C-6. Em seguida, desproteção do grupo terminal remanescente, em condições familiares aos especialistas na técnica, dá o nucleófilo do tipo ácido carboxílico, Nu-13, que pode ser acoplado com um segundo composto ativo, A2-OH, para finalmente dar o conjugado, C-7, onde os compostos ati- vos presos em qualquer extremidade são diferentes. Grupos terminais pro- tegidos apropriados incluem, porém sem limitação, ésteres t-butílicos, t- butoxicarbonil (BOC), benziloxicarbonil (CBZ), e 9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc).
Como discutido acima, os compostos ativos preferidos da inven- ção são. Antagonistas de VLA-4 apropriados para uso nos processos desta invenção podem ser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis usando procedimentos conhecidos e materiais de partida facil- mente disponíveis ou, quando o material de partida não é conhecido ou co- mercialmente disponível, tais materiais podem ser facilmente preparados usando procedimentos conhecidos na literatura. Processos detalhados para a preparação dos antagonistas de VLA-4 já foram descritos no Pedido de Patente US N0 11/177748, depositado em 8 de julho de 2005, e aqui incor- porado a título de referência.
No entanto, pode ser necessário prender um grupo de ligação pequeno a um dos antagonistas de VLA-4 anteriores para introduzir um substituinte do tipo álcool apropriado para reação nas condições de "Mitsu- nobu".
<formula>formula see original document page 63</formula>
Esquema 7
Como ilustrado no esquema 7, antagonistas de VLA-4 prepara- dos de acordo com os métodos da referência anterior, representados por A-3 e A-4, que contêm grupos 1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona e pipe- razina, respectivamente, podem ser acoplados a um Iigador apropriado, ter- minando em um álcool primário ou secundário para uso nos métodos da in- venção. Como um exemplo, um hidróxi ácido opcionalmente substituído é reagido com A-3 ou A-4 em condições formadoras de ligação desidratantes tais como tratamento com DCC, como já discutido, para produzir os ésteres A-3-OH e A-4-OH respectivamente. Hidróxi ácidos opcionalmente substituí- dos apropriados incluem, porém sem limitação, ácido glicólico, ácido 3-fenil láctico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido 2-hidroxihexanóico, ácido 2- hidroxiisocaprólico, ácido 2-hidroxi-3-metilbutírico, ácido (4- trifluormetil)mandélico, ácido (4-metoxi)mandélico, ácido hexahidromandéli- co, ácido 2-hidroxi-3,3-dimetilbutírico, ácido 2-hidroxi-4-fenilbutírico, ácido trifluorláctico, ácido 4-bromomandélico, ácido 2-hidroxioctanóico, ácido 4- fluormandélico, ácido 2-cloromandélico, ácido 4-cloromandélico, ácido 2- hidroxitetradecanóico, ácido 16-hidroxihexadecanóico, ácido 15- hidroxipentadecanóico, ácido 12-hidroxidodecanóico, ácido 11- hidroxiundecanóico, ácido 10-hidroxidecanóico, ácido de N-BOC-L-serina, ácido de N-BOC-L-threonina, ácido de N-BOC-L-homoserina, ácido de N- BOC-L-homotreonina, ácido de trans-4-hidroxi-L-prolina, ácido trópico, ácido 3-hidroxibutírico, e ácido 4-(hidroximetil)benzóico.
Como uma etapa preparatória, opcional, final, depois da forma- ção do conjugado, quaisquer grupos protetores necessários para a etapa de "Mitsunobu", ou transportados mais cedo na síntese, podem ser removidos de acordo com métodos familiares aos especialistas na técnica. Por exem- plo, quaisquer ácidos carboxílicos presentes no composto ativo devem ser protegidos como, por exemplo, o éster t-butílico, para o acoplamento de "Mitsunobu" para evitar produtos secundários indesejados. Em uma etapa final, depois da formação do conjugado polimérico via uma reação de "Mit- sunobu", desproteção de ésteres t-butílicos com ácido trifluoracético ou áci- do fórmico a 96%, dá os ácidos carboxílicos livres como parte do conjugado.
Conjugados representativos que podem ser preparados pelo processo da presente invenção, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, estão apresentados na tabela a seguir, onde m é 0 ou 1, q é como definido na fórmula (I), η depende do número de grupos que H pode ligar covalentemente, en'e n" dependem do peso molecular do polímero. Tabela 1
<table>table see original document page 65</column></row><table>
A reação de "Mitsunobu" é de preferência realizada em pelo menos um solvente adequado. Exemplos incluem solventes halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, ou 1,1,2,2,-tetracloroetano, sol- ventes aromáticos tais como benzeno ou tolueno, ou solventes etéreos tais como dietil éter, bis(2-metoxietil) éter, bis(2-etoxietil) éter, 1,2-dimetoxietano, 1,2-bis(2-metoxietoxi)etano, dioxano, tetrahidropirano, ou tetrahidrofurano. Mais preferivelmente, é empregado um solvente clorado ou um solvente eté- reo. Em uma modalidade mais preferida, o solvente é diclorometano ou te- trahidrofurano.
A temperatura reacional está tipicamente na faixa de cerca de - 100 a 100°C, de preferência na faixa de cerca de -20 a 50°C. Em uma mo- dalidade mais preferida, as temperaturas reacionais variam de cerca de -10 a 10°C.
O tempo de reação está na faixa de cerca de 5 minutos a cerca de 100 horas, de preferência na faixa entre cerca de 30 minutos e cerca de 50 horas. Mais preferivelmente, a reação continua até o fim por entre cerca de 45 minutos e cerca de 10 horas.
Como mencionado acima, exemplos de fosfinas trivalentes in- cluem trifenilfosfina, trimetilfosfina, trietilfosfina, tri(n-propil)fosfina, triisopro- pilfosfina, tri(n-butil)fosfina, metil(difenil)fosfina, dimetil(fenil)fosfina, 1,2-bis- (difenilfosfino)etano, 1,3-bis-(difenilfosfino)propano, 1,4-bis- (difenilfosfino)butano, 1,5-bis-(difenilfosfino)pentano, 1,6-bis- (difenilfosfino)hexano, (p-dimetilaminofenil)difenilfosfina, difenil(2- piridil)fosfina, tris(p-dimetilaminofenil)fosfina, t-butil 3- (difenilfosfino)propanoato, 2-(trimetilsilil)etil 4-(difenilfosfino)benzoato, 1- (difenilfosf ino)-4-( 1 H,1 H,2H,2H-perfluordecil)benzeno, di(4-(1 H,1 H,2H,2H- perfluoroctil)fenil)fosfinobenzeno, fosfinas ligados a um polímero, e fosfinas solúveis em água. Uma fosfina trivalente preferida é trifenilfosfina.
Exemplos de azo compostos são dimetil azodicarboxilato, dietil azocarboxilato, diisopropil azodicarboxilato, di-ter-butil azodicarboxilato, di- benzil azodicarboxilato, bis(2,2,2-tricloroetil) azodicarboxilato, difenil azodi- carboxilato, 4-metil- 3H-1,2,4-triazol-3,5(4H)-d!ona, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil azo- dicarboxamida, 4,7-dimetil-3,5,7-hexahidro-1,2,4,7-tetrazocin-3,8-diona, 1,1 (azodicarbonil)bis(piperidina), 1,1'-(azodicarbonil)bis(4-metilpiperazina), 4,4'- (azodicarbonil)bis(morfolina), N,N'-bis(2-(f-butoxi)-2-oxoetil) azodicarboxami- da, bis(5-norbornen-2-ilmetil) azodicarboxilato, bis(1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecil) azodicarboxilato, bis(1H, 1H, 2H, 2H-perfluoroctil) azodicarbo- xilato, bis(1H, 1H, 2H, 2H, 3H, 3H-perfluornonil) azodicarboxilato, e qualquer um dos compostos azodicarbonílicos anteriormente listados sobre um supor- te polimérico.
Polímeros adequados para conjugação a um composto de fór- mula (II) incluem, porém sem limitação, polímeros lineares, ramificados do tipo escova (ou favo) preparados a partir de monômeros incluindo, N- vinilpirrolidona, acrilamida, Ν,Ν-dimetilacrilamida, vinil acetato, dextrana, áci- do L-glutâmico, ácido L-aspártico, L-lisina, L-treonina, L-tirosina, ácido D- glutâmico, ácido D-aspártico, D-lisina, D-treonina, D-tirosina, estireno, anidri- do maléico, N-(2-hidroxipropil) metacrilamida, N-(2-hidroxietil) metacrilato, N- (2-hidroxietil) metacrilamida, etileno glicol, oxido de etileno, propileno glicol, oxido de propileno, tetrahidrofurano, butileno glicol, tetrahidropirano, etil vinil éter, e copolímeros dos anteriores, incluindo copolímeros lineares aleatórios, alternados, em blocos, multiblocos, e polímeros estrela. Os polímeros podem ser isotáticos, sindiotáticos, ou atáticos, conforme apropriado. Métodos para a síntese de biopolímeros e para conjugar os mesmos a materiais biológicos são bastante conhecidos na literatura (vide, por exemplo, o Pedido de Paten- te US 20040043030 publicado; Patente US 5.177.059, Patente US 6.716.821, Patente US 5.824.701, Patente US 6.664.331, Patente US 5.880.131, Kameda. Y. et al., Biomaterials 25: 3259-3266, 2004; Thanou, M. et al, Current Opinion in Investigational Drugs 4(6): 701-709, 2003; Verone- se, F.M., et al., II Farmaco 54: 497-516, 1999, todos aqui incorporados em sua integridade a título de referência).
Além disso, polímeros dendríticos podem ser usados para a pre- paração dos conjugados da invenção. Dendrímeros apropriados incluem, porém sem limitação, poliamido amina (PAMAM) (Gunatillake et al., Macro- molecules, 1988, 21, 1556; Patente US N0 4.507.466), polietilenoimina (Pa- tente US N0 4.631.337), polipropilenoimina (Patente US N0 5.530.092), e dendrímeros do tipo Fréchet (Patente US N0 5.041.516; Hawker et al., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 4583) terminados com aminas, álcoois, ou grupos superficiais do tipo ácido carboxílico. Uma recente revisão sobre a síntese de dendrímeros é Tomalia et al., J. Polim. Sci., Part A: Polim. Chem., 2002, 40, 2719. Uma recente revisão sobre aplicações biomédicas de dendríme- ros, incluindo biocompatibilidade e toxicidade, é Boas et al., Chem. Soe. Rev., 2004, 33, 43-63. Exemplos específicos estão incluídos na tabela a se- guir de polímeros comercialmente disponíveis.
Polímeros comercialmente disponíveis adequados para uso na invenção incluem, porém sem limitação: <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table>
<table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table>
Formulações farmacêuticas
Quando empregados como fármacos, os conjugados desta in- venção geralmente são administrados na forma de composições farmacêuti- cas. Estes conjugados podem ser administrados por várias vias incluindo oral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, sublingual, oftálmica ou inalação incluindo administração por inalação nasal ou oral. Vi- as de administração preferidas incluem subcutânea, intravenosa, e inalação. Tais composições são preparadas de maneira bastante conhecida na litera- tura farmacêutica e compreendem pelo menos um conjugado.
A invenção também fornece composições farmacêuticas com- preendendo um conjugado de acordo com a invenção, por exemplo, um con- jugado de fórmula (I), em combinação com um composto separado que é um inibidor de ο^β?. Tais composições também compreendem um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável e podem ser administradas como discutido neste relatório.
Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como o componente ativo, um ou mais do conjugado de fórmula (I) junto com carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Para fazer as compo- sições desta invenção, o componente ativo geralmente é misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou encerrado em tal carreador que po- de estar na forma de soluções injetáveis estéreis e pós acondicionados esté- reis. Para administração subcutânea, um carreador simples pode compreen- der um solução estéril de água, Na2HP04, NaH2PO4, e NaCI, em proporções que oferecem um pH isotônico e fisiologicamente aceitável, também conhe- cidas como PBS ou solução salina tamponada com fosfato. Outras opções são conhecidas pelos especialistas na técnica e incluem sistemas de solven- tes mistos que podem afetar a taxa de absorção e a exposição total. Estas opções incluem sistemas de solventes mistos contendo glicerina, polietileno glicol 400, e óleo de algodão. Também são de uso potencial o etanol, a N,N'- dimetilacetamida, o propileno glicol e o álcool benzílico dos quais todos eles podem ser usados para manipular o aumento da permeabilidade e a hiperto- nicidade.
Para preparar a formulação, pode ser necessário triturar o com- posto ativo para da o tamanho de partícula apropriado antes de ele ser com- binado com os outros componentes. Se o composto ativo for substancial- mente insolúvel, geralmente ele é triturado até um tamanho de partícula infe- rior a 200 mesh. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula normalmente é ajustado por trituração para dar uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo cerca de 40 mesh.
Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metil celulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes tais como talco, esteara- to de magnésio, e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e suspensores; agentes conservantes tais como metil- e propil hidroxi- benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de maneira a proporcionar liberação rápida, sistemática ou retardada do componente ativo depois da administração ao paciente empregando procedimentos na literatura.
A administração de agentes terapêuticos por formulação subcu- tânea ou intravenosa é bastante conhecida na indústria farmacêutica. Uma formulação subcutânea ou intravenosa deve possuir certas qualidades além de ser apenas uma composição na qual o agente terapêutico é solúvel. Por exemplo, a formulação deve promover a estabilidade geral dos componentes ativos, e também, a produção da formulação deve ser de custo viável. Todos esses fatores determinam essencialmente o sucesso total e o proveito de uma formulação intravenosa.
Outros aditivos acessórios que podem ser incluídos nas formu- lações farmacêuticas de compostos da invenção são os seguintes: solven- tes: etanol, glicerol, propileno glicol; estabilizantes: EDTA (ácido etileno dia- mina tetraacético), ácido cítrico; preservativos antimicrobianos: álcool benzí- lico1 metil parabeno, propil parabeno; agentes tamponantes: ácido cítri- co/citrato de sódio, tartarato ácido de potássio, tartarato ácido de sódio, áci- do acético/acetato de sódio, ácido maléico/maleato de sódio, ftalato ácido de sódio, ácido fosfórico/fosfato diácido de potássio, ácido fosfórico/fosfato áci- do dissódico; e modificadores de tonicidade: cloreto de sódio, manitol, dex- trose.
A presença de um tampão é necessária para manter o pH aquo- so na faixa de cerca de 4 a cerca de 8 e mais preferivelmente na faixa de cerca de 4 a cerca de 6. O sistema tamponante geralmente é uma mistura de um ácido fraco e um sal solúvel do mesmo, por exemplo, citrato de só- dio/ácido cítrico; ou o sal de monocátion ou dicátion de um ácido dibásico, por exemplo, tartarato ácido de potássio; tartarato ácido de sódio, ácido fos- fórico/fosfato diácido de potássio, e ácido fosfórico/fosfato ácido dissódico.
A quantidade de sistema tamponante usada é dependente (1) do pH desejado; e (2) da quantidade de droga. Geralmente, a quantidade de tampão usado está em uma proporção molar de 0,5:1 a 50:1 de tam- pão:alendronato (onde os moles de tampão são tomados como os moles combinados dos componentes tamponantes, por exemplo, citrato de sódio e ácido cítrico) da formulação para manter o pH na faixa de 4 a 8 e, geralmen- te, é usada uma proporção molar de 1:1 a 10:1 de tampão (combinado) para droga presente.
Um tampão útil na invenção é citrato de sódio/ácido cítrico na faixa de 5 a 50 mg por ml de citrato de sódio para 1 a 15 mg por ml de ácido cítrico, suficiente para manter um pH aquoso de 4 - 6 da composição.
O agente tamponante também pode estar presente para preve- nir a precipitação da droga através da formulação de complexo metálico so- lúvel com íons metálicos dissolvidos, por exemplo, Ca, Mg, Fe, Al, Ba, que podem vazar de recipientes de vidro ou tampas de borracha ou estar presen- tes em água doce comum. O agente pode agir como um agente complexan- te competitivo com a droga e produzir um complexo metálico solúvel levando à presença de particulados indesejáveis.
Além disso, a presença de um agente, por exemplo, cloreto de sódio em uma quantidade de cerca de 1 - 8 mg/ml, para ajustar a tonicidade no mesmo valor do sangue humano pode ser necessária para evitar a dilata- ção ou o encolhimento de eritrócitos mediante administração da formulação intravenosa levando a efeitos colaterais indesejáveis tais como náusea ou diarréia e possivelmente a distúrbios sangüíneos associados. Em geral, a tonicidade da formulação coincide com aquela do sangue humano que varia na faixa de 282 a 288 mOsm/kg, e em geral é 285 mOsm/kg, que é equiva- lente à pressão osmótica correspondendo a uma solução de cloreto de sódio a 0,9%.
A formulação intravenosa pode ser administrada por injeção in- travenosa direta, bolo i.v., ou pode ser administrada por infusão por adição a uma solução de infusão apropriada tal como injeção de cloreto de sódio a 0,9% ou outra solução de infusão compatível.
As composições são de preferência formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de 100 mg, mais usualmente cerca de 10 a cerca de 30 mg, do componente ativo. O termo "formas de dosagem unitárias" refere-se a unidades fisicamente distin- tas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos e outros ma- míferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
O conjugado é eficaz em uma ampla faixa de dosagem e geral- mente é administrado em uma quantidade eficaz. No entanto, ficará entendi- do que a quantidade do conjugado efetivamente administrada será determi- nada pelo médico, tendo em vista as circunstâncias relevantes, que incluem a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto efeti- vo administrado, a idade, o peso, e a resposta do paciente específico, a se- veridade dos sintomas do paciente, e outros.
Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o componente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico pa- ra formar uma composição de preformulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da invenção. Quando dizemos que estas com- posições de preformulação são homogêneas, isto significa que o componen- te ativo é dispersado uniformemente na composição de modo que a compo- sição pode ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitárias i- gualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta prefor- mulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo descrito acima contendo, por exemplo, de 0,1 a cerca de 500 mg do compo- nente ativo da invenção.
Os comprimidos ou pílulas da invenção podem ser revestidos ou de alguma outra forma construídos para oferecer uma forma de dosagem que proporciona a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimi- do ou pílula pode compreender um componente de dosagem interno e um componente de dosagem externo, este último estando na forma de um enve- Iope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intato para o duodeno ou tenha a liberação retardada. Vários materiais podem ser usados para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo inúmeros ácidos polimé- ricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais tais como goma-laca, álcool cetílico, e acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais as novas composições da inven- ção podem ser incorporadas para administração por via oral ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspen- sões aquosas ou oleosas, e emulsões flavorizadas com óleos comestíveis tais como óleo de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, ou óleo de a- mendoim, assim como elixires e veículos farmacêuticos similares.
As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitá- veis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descritos acima. De preferência as composições são administradas por via oral ou nasal para um efeito local ou sistêmico. Composições em solventes de preferência farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser aspiradas direta- mente do dispositivo nebulizador ou o dispositivo nebulizador pode ser preso a um dreno de máscara facial, ou a um respirador de pressão positiva inter- mitente. As composições em solução, suspensão, ou pó podem ser adminis- tradas, de preferência por via oral ou nasal, de dispositivos que distribuem a formulação de maneira apropriada. Para administração por inalação ou insu- flação, é preferível que o peso molecular total do conjugado esteja entre cer- ca de 10.000 Daltons e 70.000 Daltons, mais preferivelmente entre cerca de 20.000 Daltons e 45.000 Daltons.
Conjugados poliméricos
Os compostos desta invenção como formulados e administrados são conjugados poliméricos. Acredita-se que os conjugados poliméricos ofe- reçam benefícios em relação aos polímeros não conjugados, tais como mai- or solubilidade e estabilidade in vivo.
Como tais, moléculas de polímero individuais podem ser empre- gadas para conjugação com os compostos da invenção, embora também se contemple que mais de uma molécula de polímero também possa ser presa, tipicamente por meio de um carreador. Os compostos conjugados da inven- ção podem ser úteis em aplicações tanto in vivo quanto ex vivo. Adicional- mente, será percebido que o polímero conjugante pode utilizar quaisquer outros grupos, porções, ou outras espécies conjugadas, conforme apropria- do para a aplicação de uso final. Como um exemplo, pode ser vantajoso em algumas aplicações funcionalizar o polímero para torná-lo reativo e torná-lo capaz de se conjugar a um composto de fórmula II e melhorar várias propri- edades ou características do material conjugado global. Por conseguinte, o polímero pode conter qualquer funcionalidade, grupos repetitivos, ligações, ou outras estruturas constituintes que não prejudicam a eficácia dos com- postos conjugados da invenção com a finalidade desejada.
Polímeros ilustrativos que são proveitosamente empregados para obter estas características desejáveis estão descritos supra, assim co- mo no pedido PCT WO 01/54690 (concedido a Zheng et ai.) aqui incorpora- do em sua integridade a título de referência. O polímero pode ser acoplado aos compostos da invenção para formar ligações estáveis que não são cli- váveis de forma significativa pelas enzimas humanas. Geralmente, para uma ligação não ser 'significativamente" clivável requer que no máximo cerca de 20% das ligações que conectam o polímero e os compostos da invenção aos quais o polímero é ligado sejam clivadas em um período de 24 horas, medi- do por técnicas tradicionais na literatura que incluem, porém sem limitação, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC).
Geralmente, os compostos desta invenção contêm pelo menos cerca de compostos de fórmula Il ligados a um polímero. Q quantidade final é um equilíbrio entre maximizar a extensão da reação e ao mesmo tempo minimizar as modificações inespecíficas do produto e, ao mesmo tempo, definir as químicas que vão manter a atividade ótimo, e ao mesmo tempo otimizar a meia-vida dos compostos da invenção. De preferência, são retidos pelo menos cerca de 50% da atividade biológica dos compostos da inven- ção, e mais preferivelmente são retidos 100%.
Como observado acima na prática preferida da invenção, resí- duos polialquileno glicol de C2-C4 alquil polialquileno glicóis, de preferência resíduos polietileno glicol (PEG), ou poli(oxi)alquileno glicol de tais glicóis são vantajosamente incorporados nos sistemas poliméricos de interesse. Assim sendo, o polímero ao qual os compostos da invenção são presos po- de ser um homopolímero de polietileno glicol (PEG) ou é um poliol polioxieti- lado, contanto que em todos os casos o polímero seja solúvel em água à temperatura ambiente. Exemplos não Iimitativos de tais polímeros incluem homopolímeros de óxido de polialquileno tais como PEG ou polipropileno glicóis, glicóis polioxietilenados, copolímeros dos mesmos e copolímeros em blocos dos mesmos, contanto que a solubilidade em água do copolímero em blocos seja mantida.
Exemplos de polióis polioxietilados incluem, porém sem limita- ção, glicerol polioxietilado, sorbitol polioxietilado, glicose polioxietilada, ou outros. O esqueleto glicerol do glicerol polioxietilado é o mesmo esqueleto que ocorre naturalmente, por exemplo, em animais e seres humanos em mono-, di-, e triglicerídeos. Portanto, esta ramificação não seria necessaria- mente vista como um agente estranho no corpo.
Os especialistas na técnica vão perceber que a lista precedente é meramente ilustrativa e que todos os materiais poliméricos com as quali- dades descritas neste relatório são contemplados. O polímero não precisa ter qualquer peso molecular particular, mas é preferível que o peso molecu- lar esteja entre cerca de 100 e 100.000, de preferência entre cerca de 10.000 a 80.000; mais preferivelmente entre cerca de 20.000 e cerca de 70.000. Em particular, tamanhos de 20.000 ou mais são mais eficazes na prevenção de perda do produto devido à filtração nos rins.
Por derivados de PEG entende-se um polímero de polietileno glicol no qual um ou ambos os grupos terminais hidroxil foram modificados. Exemplos de modificações adequadas incluem substituir um ou ambos os grupos hidroxil por grupos funcionais alternativos, que podem ser protegidos ou desprotegidos, com Iigandos de baixo peso molecular, ou com uma outra macromolécula ou polímero. A modificação dos grupos terminais hidroxil do PEG pode ser obtida por reação do PEG com compostos compreendendo grupos funcionais reativos complementares, incluindo grupos funcionais que são capazes de sofrer uma reação com os grupos hidroxil em polietileno gli- col. Os derivados de PEG dos compostos desta invenção podem conter um ou mais substituintes PEG covalentemente presos ao mesmo por um grupo de ligação.
Uma outra formulação preferida empregada nos métodos da invenção emprega dispositivos de distribuição transdérmica ("emplastros"). Tais emplastros transdérmicos podem ser usados para oferecer infusão con- tínua ou descontínua dos compostos da invenção em quantidades controla- das. A construção e o uso de emplastros transdérmicos para distribuição de agentes farmacêuticos é bastante conhecida na literatura. Vide, por exem- plo, a Patente US N0 5.023.252, publicada em 11 de junho de 1991, aqui incorporada a título de referência. Tais emplastros podem ser construídos para distribuição contínua, pulsátil, ou quando solicitada de agentes farma- cêuticos.
Freqüentemente, será desejável ou necessário introduzir a com- posição farmacêutica no cérebro, seja direta ou indiretamente. Técnicas dire- tas usualmente envolvem a colocação de um cateter de distribuição de dro- ga no sistema ventricular do hospedeiro para desviar da barreira hematoen- cefálica. Um sistema de distribuição implantável deste tipo usado para o transporte de fatores biológicos para regiões anatômicas específicas do cor- po está descrito na Patente US 5.011.472 que está aqui incorporada a título de referência.
Técnicas indiretas, que geralmente são preferidas, usualmente envolvem formular as composições para oferecer latenciação da droga pela conversão de drogas hidrofílicas em drogas solúveis em lipídios. A latencia- ção geralmente é obtida através do bloqueio dos grupos hidróxi, carbonil, sulfato, e amina primária presentes na droga para tornar a droga mais solú- vel em lipídios e passível de transporte através da barreira hematoencefáli- ca. Alternativamente, a distribuição de drogas hidrofílicas pode ser melhora- da por infusão intra-arterial de soluções hipertônicas que podem abrir transi- toriamente a barreira hematoencefálica.
Outras formulações adequadas para uso na invenção podem ser encontradas em Remington1S Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985).
Como observado acima, os compostos descritos neste relatório são adequados para uso em uma variedade de sistemas de distribuição de drogas. Adicionalmente, para aumentar a meia-vida sérica in vivo do com- posto administrado, os compostos podem ser encapsulados, introduzidos no lúmen de lipossomas, preparados como um colóide, ou podem ser empre- gadas outras técnicas convencionais que proporcionam uma meia-vida séri- ca prolongada dos compostos. Vários métodos encontram-se disponíveis para a preparação de lipossomas, como os descritos, por exemplo, em Szo- ka, et al., Patentes US Nos 4.235.871. 4.501.728 e 4.837.028 cada uma de- las aqui incorporada a título de referência.
Utilidade
Os conjugados desta invenção são antagonistas de VLA-4. Al- guns também têm pelo menos uma afinidade parcial para as integrinas 0467· Os conjugados proporcionam retenção in vivo aumentada em comparação com os compostos não conjugados. A retenção aumentada do conjugado no corpo resulta em dosagens requeridas mais baixas da droga, que por sua resulta em menos efeitos colaterais e probabilidade reduzida de toxicidade. Além disso, a formulação medicamentosa pode ser administrada com menos freqüência ao paciente enquanto obtém um efeito terapêutico semelhante ou melhorado.
Os conjugados desta invenção possuem inibição aumentada, in vivo, da adesão de leucócitos a células endoteliais mediada pela inibição da ligação de 0461 ou de 0437 a receptores celulares tais como VCAM-1, fibro- nectina e MadCAM. De preferência, os conjugados desta invenção podem ser usados, por exemplo, por infusão, ou por injeção subcutânea ou adminis- tração oral, para o tratamento de doenças mediadas por Oc4B1 ou Ot4B7 ou, em termos gerais, adesão de leucócitos. Os conjugados da invenção podem ser usados para tratar uma variedade de distúrbios cerebrais inflamatórios, es- pecialmente distúrbios do sistema nervoso central nos quais o mecanismo de adesão de endotélio/leucócito resulta na destruição de tecido cerebral saudável. Portanto, os conjugados da invenção podem ser usados, por e- xemplo, para o tratamento de encefalomielite autoimune experimental (EAE), esclerose múltipla (MS), meningite, e encefalite.
Os conjugados da invenção também podem ser usados para tratar distúrbios e doenças devidos à lesão tecidual em outros sistemas or- gânicos, i.e., onde a lesão tecidual também ocorre via um mecanismo de adesão resultando na migração ou ativação de leucócitos. Exemplos de tais doenças em pacientes mamíferos são doenças inflamatórias tais como as- ma, mal de Alzheimer, aterosclerose, demência associada à AIDS, diabetes (incluindo diabetes agudo de início na juventude), doença do intestino infla- mado (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn), artrite reumatóide, re- jeição a transplante de tecido, metástase tumoral, derrame, e outros traumas cerebrais, nefrite, retinite, dermatite atópica, psoríase, isquemia do miocárdio e lesão pulmonar aguda mediada por leucócitos tal como aquela que ocorre na síndrome da angústria respiratória do adulto.
Ainda outras condições patológicas que podem ser tratadas u- sando os conjugados da invenção incluem eritema nodoso, conjuntive alér- gica, neurite ótica, uveíte, rinite alérgica, espondilite anquilosante, artrite pso- riática, vasculite, síndrome de Reiter, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica progressiva, polimiosite, dermatomiosite, granulomatose de Weg- ner, aortite, sarcoidose, linfocitopenia, arterite temporal, pericardite, miocar- dite, insuficiência cardíaca congestiva, poliarterite nodosa, síndromes de hi- persensibilidade, alergia, síndromes hipereosinofílicas, síndrome de Churg- Strauss, doença pulmonar obstrutiva crônica, cistite intersticial, insuficiência endócrina autoimune, cirrose biliar primária, anemia aplásica autoimune, he- patite persistente crônica e tireoidite.
A invenção também fornece métodos para tratar um estado pa- tológico causado ou exacerbado pelo menos em parte pela ligação de leucó- citos mediada pela integrina Oc4 em um paciente, métodos estes que com- preendem a co-administração de uma quantidade eficaz de um conjugado da invenção, por exemplo, um conjugado de fórmula (I), e uma quantidade eficaz de um composto separado que é um inibidor de 0467- A co- administração pode ser feita simultaneamente ou seqüencialmente. Por e- xemplo, a administração do conjugado da invenção pode preceder a admi- nistração do inibidor de α4β7 por minutos ou horas. Alternativamente, o inibi- dor de a4β7 pode ser administrado antes do conjugado da invenção.
Modelos in vivo apropriados para demonstrar a eficácia no tra- tamento de respostas inflamatórias incluem EAE (encefalomielite autoimune experimental) em camundongos, ratos, porquinhos-da-índia ou primatas, assim como outros modelos inflamatórios dependentes das integrinas 04·
Doença do intestino inflamado é um termo coletivo para duas doenças semelhantes chamadas doença de Crohn e colite ulcerativa. Doen- ça de Crohn é uma doença inflamatória ulceroconstritiva crônica idiopática caracterizada pelo envolvimento nitidamente delimitado e tipicamente trans- mural de todas as camadas da parede do intestino por uma reação inflama- tória granulomatosa. Qualquer segmento do trato gastrointestinal, da boca ao ânus, pode estar envolvido, embora a doença afete mais comumente o íleo terminal e/ou o cólon. Colite ulcerativa é uma resposta inflamatória bas- tante limitada à mucosa e submucosa colônica. Os linfócitos e macrófagos são numerosos nas lesões da doença do intestino inflamado e podem con- tribuir para uma lesão inflamatória.
Asma é uma doença caracterizada pela sensibilidade aumenta- da da árvore traqueobrônquica a vários estímulos que potencializam a cons- trição paroxismal das vias aéreas brônquicas. Os estímulos causam a libera- ção de vários mediadores de inflamação de mastócitos revestidos com IgE incluindo histamina, fatores quimiotáticos eosinofílicos e neutrofílicos, Ieuco- trinas, prostaglandina e fator de ativação plaquetária. A liberação desses fatores recruta basófilos, eosinófilos e neutrófilos, que causam lesões infla- matórias. Aterosclerose é uma doença das artérias (por exemplo, coroná- rio, carótida, aorta e ilíaca). A lesão básica, o ateroma, consiste em uma pla- ca focai elevada na íntima, com um núcleo de lipídio e uma capa fibrosa co- mo revestimento. Os ateromas comprometem o fluxo sangüíneo arterial e enfraquecem as artérias afetadas. Infartos do miocárdio e cerebrais são uma conseqüência importante desta doença. Os macrófagos e leucócitos são recrutados para ateromas e contribuem para lesões inflamatórias.
Artrite reumatóide é uma doença inflamatória crônica recidivante que causa principalmente danos e destruição das articulações. A artrite reu- matóide geralmente afeta primeiro as articulações pequenas das mãos e dos pés e em seguida envolve os punhos, cotovelos, tornozelos e joelhos. A ar- trite resulta da interação de células sinoviais com leucócitos provenientes da circulação que infiltram no revestimento sinovial das articulações. Vide, por exemplo, Paul, Immunology (3d ed., Raven Press, 1993).
Uma outra indicação para os conjugados desta invenção é no tratamento de rejeição de órgão ou enxerto mediada por VLA-4. Nos últimos anos tem havido uma considerável melhora na eficiência das técnicas cirúr- gicas para transplantar tecidos e órgãos tais como pele, rim, fígado, coração, pulmão, pâncreas e medula óssea. Talvez o principal problema visível seja a falta de agentes satisfatórios para induzir imunotolerância no receptor ao aloenxerto ou órgão transplantado. Quando células ou órgãos alogênicos são transplantados em um hospedeiro (i.e., o doador e o receptor são indiví- duos diferentes da mesma espécie), é provável que o sistema imunológico do hospedeiro crie uma resposta imunológica a antígenos estranhos no transplante (doença do hospedeiro versus enxerto) levando à destruição do tecido transplantado. Células CD8+, células CD4 e monócitos estão todas envolvidas na rejeição de tecidos transplantados. Os conjugados desta in- venção que se ligam à integrina alfa-4 são úteis, entre outras coisas, para bloquear as respostas imunológicas induzidas pelo aloantígeno no receptor evitando assim que tais células participem na destruição do tecido ou órgão transplantado. Vide, por exemplo Paul et al., Transplant International 9, 420- 425 (1996); Georczynski et al., Immunology 87, 573-580 (1996); Georcyznski et al., Transplant. Immunol. 3, 55-61 (1995); Yang et al., Transplantation 60, 71-76 (1995); eerson et al., APMIS 102, 23-27 (1994).
Um uso associado para os conjugados desta invenção que se ligam à VLA-4 é na modulação da resposta imunológica envolvida na doença do "enxerto versus hospedeiro" (GVHD). Vide, por exemplo Schlegel et al., J. Immunol. 155, 3856-3865 (1995). GVHD é uma doença potencialmente fatal que ocorre quando células imunologicamente competentes são transferidas para um receptor alogênico. Nesta situação, as células imunocompetentes do doador podem atacar tecidos no receptor. Tecidos da pele, epitélios intes- tinais e fígado são alvos freqüentes e podem ser destruídos durante o curso da GVHD. A doença apresenta um problema especialmente grave quando o tecido imune está sendo transplantado, tal como no transplante de medula óssea; mas GVHD menos grave também foi reportada em outros em outros casos, incluindo transplante de coração e fígado. Os agentes terapêuticos da invenção são usados, entre outras coisas, para bloquear a ativação das cé- lulas T do doador interferindo assim na sua capacidade de Iisar células alvo no hospedeiro.
As formulações da invenção são especialmente úteis no trata- mento de esclerose múltipla, artrite reumatóide e asma.
Um outro uso dos conjugados desta invenção é na inibição de metástase tumoral. Foram relatadas várias células tumorais que expressam VLA-4 e compostos que se ligam à VLA-4 bloqueiam a adesão de tais célu- las a células endoteliais. Steinback et al., Urol. Res. 23, 175-83 (1995); Orosz et al., Int. J. Câncer 60, 867-71 (1995); Freedman et al., Leuk. Lym- phoma 13, 47-52 (1994); Okahara et al., Câncer Res. 54, 3233-6 (1994).
Compostos tendo a atividade biológica desejada podem ser mo- dificados conforme necessário para proporcionar propriedades desejadas tais como propriedades farmacológicas melhoradas (por exemplo, estabili- dade in vivo, biodisponibilidade), ou a capacidade de ser detectado em apli- cações diagnosticas. A estabilidade pode ser avaliada de várias maneiras tais como medindo a meia-vida das proteínas durante incubação com pepti- dases ou plasma ou soro humano. Já foram descritos inúmeros ensaios de estabilidade de proteína (vide, por exemplo, Verhoef et al., Eur. J. Drug Me- tab. Pharmacokinet., 1990, 15(2):83-93).
Um outro uso dos conjugados desta invenção é no tratamento de esclerose múltipla. Esclerose múltipla é uma doença autoimune neuroló- gica progressiva que afeta estimadamente 250.000 a 350.000 pessoas nos Estados unidos. Acredita-se que a esclerose múltipla seja o resultado de uma reação autoimune específica na qual certos leucócitos atacam e iniciam a destruição da mielina, a bainha isolante que cobre as fibras nervosas. Em um modelo animal para esclerose múltipla, foi mostrado que anticorpos mo· noclonais murinos voltados contra VLA-4 bloqueiam a adesão de leucócitos ao endotélio, e dessa forma previnem a inflamação do sistema nervoso cen- tral e subsequente paralisia nos animais16.
As composições farmacêuticas da invenção são adequadas pa- ra uso em uma variedade de sistemas de distribuição de drogas. Formula- ções adequadas para uso na invenção são encontradas em Remington1S Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985).
A quantidade administrada ao paciente vai variar dependendo daquilo que está sendo administrado, da finalidade da administração, tal co- mo profilaxia ou terapia, do estado do paciente, do modo de administração, e outros fatores. Em aplicações terapêuticas, as composições são administra- das a um paciente que já sofre de uma doença em uma quantidade suficien- te para curar ou pelo menos em parte interromper os sintomas da doença e suas complicações. Uma quantidade adequada para tanto é definida como "dose terapeuticamente eficaz". As quantidades eficazes para esse uso vão depender da doença sendo tratada assim como do critério do médico assis- tente dependendo de fatores tais como a severidade da inflamação, a idade, o peso e a condição geral do paciente, e outros.
As composições administradas a um paciente estão na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais, ou podem ser fil- tradas estéreis. As solução aquosas resultantes podem ser acondicionadas para uso como tais, ou liofilizadas, a preparação Iiofilizada sendo combinada com um carreador aquoso estéril antes da administração.
A dosagem terapêutica dos conjugados da invenção vai variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é fei- to, o modo de administração, a saúde e a condição do paciente, e o critério do médico assistente. Por exemplo, para administração intravenosa, a dose tipicamente estará na faixa de cerca de 20 pg a cerca de 2000 pg por quilo- grama de peso corporal, de preferência de cerca de 20 pg a cerca de 500 pg, mais preferivelmente de cerca de 100 pg a cerca de 300 pg por quilo- grama de peso corporal. As faixas de dosagem adequadas para administra- ção intranasal geralmente estão entre cerca de 0,1 pg e 1 mg por quilograma de peso corporal. As doses eficazes podem ser extrapoladas das curvas de dose-resposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou em modelos ani- mais.
Os conjugados desta invenção também são capazes de ligar ou antagonizar as ações das integrinas α6βι, αθβι, α4β7, α<ιβ2, αββ7 (embora α4βι e αθβι sejam preferidas nesta invenção). Por conseguinte, os conjugados desta invenção também são úteis para prevenir ou reverter os sintomas, dis- túrbios ou doenças induzidos pela ligação dessas integrinas aos seus res- pectivos ligandos.
Por exemplo, a Publicação Internacional Número WO 98/53817, publicada em 3 de dezembro de 1998 (cujo relatório está aqui incorporado em sua integridade a título de referência) e referências ali citadas descrevem distúrbios mediados por α4β7· Esta referência também descreve um ensaio para determinar o antagonista da ligação α4β7 dependente à proteína de fu- são VCAM-lg.
Adicionalmente, os compostos que ligam as integrinas ac$2 e αββ7 são particularmente úteis para o tratamento de asma e doenças pulmo- nares associadas. Vide, por exemplo, Μ. H. Grayson et al., J. Exp. Med. 1998, 188(11) 2187-2191. Os compostos que ligam a integrina αββ7 também são úteis para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico (vide, por exem- plo, M. Pang et al., Arthritis Rheum. 1998, 41(8), 1456-1463); doença de Crohn, colite ulcerativa e doença do intestino inflamado (IBD) (vide, por e- xemplo, D. Elewaut et al., Scand J. Gastroenteron998, 33(7) 743-748); sín- drome de Sjogren (vide, por exemplo, U. Kroneld et al., Scand J. Gastroente- rol 1998, 27(3), 215-218); e artrite reumatóide (vide, por exemplo, Scand J. Gastroenterol 1996, 44(3), 293-298). E os compostos que ligam a α6β1 po- dem ser úteis para prevenir a fertilização (vide, por exemplo, H. Chen et al., Chem. Biol. 1999, 6, 1-10).
Em um outro aspecto da invenção, os conjugados e as compo- sições descritos neste relatório podem ser usados para inibir a migração de células imunes da corrente sangüínea para o sistema nervoso central no caso de, por exemplo, esclerose múltipla, ou para áreas que resultam em destruição da mielina induzida por inflamação. De preferência, esses rea- gentes inibem a migração de células imunes de uma maneira que inibe a desmielinização e que pode ainda promover a remielinização. Os reagentes também prevenir a desmielinização e promover a remielinização do sistema nervoso central para distúrbios metabólicos congênitos nos quais células imunes infiltrantes afetam o desenvolvimento da bainha de mielina, princi- palmente no CNS. Os reagentes de preferência também reduzem a paralisia quando administrados a um indivíduo com paralisia induzida por uma doen- ça ou condição desmielinizante.
Doenças inflamatórias que estão incluídas para tratamento pelas composições, conjugados e métodos descritos neste relatório incluem em geral condições associadas à desmielinização. Histologicamente, as anor- malidades da mielina são ou desmielinizantes ou dismielinizantes. Desmieli- nização implica a destruição da mielina. Dismielinização refere-se a uma formação ou manutenção defeituosa da mielina resultante de disfunção dos oligodendrócitos. De preferência, as composições e os métodos descritos neste relatório são contemplados para tratar doenças e condições associa- das à desmielinização e ajudam a remielinização. Doenças ou condições adicionais contempladas para tratamento incluem meningite, encefalite, e lesões do cordão espinhal e condições que geralmente induzem a desmieli- nização como resultado de uma resposta inflamatória. Os conjugados, as composições e os métodos descritos neste relatório não estão voltados para doenças e condições nas quais há, por exemplo, um defeito genético que leva à formação inadequada de mielina, por exemplo, dismielinização.
As composições, os conjugados e os coquetéis descritos neste relatório são contemplados para uso no tratamento de condições e doenças associadas à desmielinização. Doenças e condições envolvendo desmielini- zação incluem, porém sem limitação, esclerose múltipla, distúrbios metabóli- cos congênitos (por exemplo, fenilcetonúria, doença de Tay-Sachs, doença de Niemann-Pick, doença de Gaucher1 síndrome de Hurler, doença de Krab- be e outras leucodistrofias), neuropatias com mielinização anormal (por e- xemplo, Guillain Barré, polineuropatia desmielinizante imune crônica (CIDP), CIDP multifocal, síndrome anti-MAG, síndrome GALOP, síndrome do anti- corpo anti-sulfatida, síndrome do anticorpo anti-GM2, síndrome de POEMS, perineurite, síndrome do anticorpo IgM anti-GD1b), desmielinização associa- da a drogas (por exemplo, causada pela administração de cloroquina, FK506, perhexilina, procainamida, e zimeldina), outras condições desmielini- zantes hereditárias (por exemplo, glicoproteína deficiente em carboidratos, síndrome de Cockayne, hipomielinização congênita, distrofia muscular con- gênita, doença de Farber, síndrome de Marinesco-Sjõgren, Ieucodistrofia metacromática, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doença de Refsum, con- dições associadas a príons, e doença de Salla) e outras condições desmieli- nizantes (por exemplo, meningite, encefalite ou lesão do cordão espinhal) ou doenças desmielinizantes.
Existem vários modelos de doença que podem ser usados para estudar essas doenças in vivo. Por exemplo, modelos animais incluem po- rém sem limitação: Tabela 1
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Esclerose múltipla
A doença desmielinizante mais comum é a esclerose múltipla, mas muitos outros distúrbios metabólicos e inflamatórios resultam em mieli- nização deficiente ou anormal. A MS é uma doença neurológica crônica, que aparece no início da vida adulta e progride até uma incapacidade significati- va na maioria dos casos. Existem aproximadamente 350.000 casos de MS só nos Estados Unidos. Fora o trauma, MS é o caso mais freqüente de inca- pacidade neurológica no início até a metade da vida adulta.
A causa da MS ainda não foi determinada. A MS caracteriza-se por inflamação crônica, desmielinização e gliose (cicatriz). A desmielinização pode resultar em efeitos negativos ou positivos na condução axonal. Anor- malidades de condução positivas incluem condução axonal diminuída, blo- queio variável de condução que ocorre na presença de trens de impulsos de freqüência alta mas não de freqüência baixa ou bloqueio completo de con- dução. Anormalidades de condução positivas incluem geração de impulsos ectópicos, espontaneamente ou subsequente a esforço mecânico e "linha cruzada" anormal entre éxons desmielinizados.
Foi observado que células T reativas contra proteínas de mieli- na, seja a proteína básica da mielina (MBP) ou a proteína proteolipídica da mielina (PLP) medeia a inflamação no SNC em encefalomielite alérgica ex- perimental. Também foi observado que os pacientes apresentam níveis ele- vados de imunoglobulina (Ig) no SNC. É ainda possível que parte do dano tecidual observado na MS seja mediado por produtos de citocina de células T ativadas, macrófagos ou astrócitos.
Atualmente, 80% dos pacientes diagnosticados com MS vivem 20 anos depois da manifestação da doença. Terapias para controle da MS incluem: (1) tratamento voltado para a modificação do curso da doença, in- cluindo tratamento de exacerbação aguda e direcionado para supressão da doença a longo prazo; (2) tratamento dos sintomas da MS; (3) prevenção e tratamento de complicações médicas; e (4) controle dos problemas pessoais e sociais secundários.
A manifestação da MS pode ser dramática ou tão suave a ponto de não fazer com que o paciente busque cuidados médicos. Os sintomas mais comuns incluem fraqueza em um ou mais membros, vista borracha de- vido à neurite ótica, distúrbios sensoriais, diplopia e ataxia. O curso da doen- ça pode ser estratificado em três categorias gerais: (1) MS recidivante, (2) MS progressiva crônica, e (3) MS inativa. A MS recidivante caracteriza-se por crises recorrentes de disfunção neurológica. As crises de MS geralmente ocorrem durante dias a semanas e podem ser seguidas de recuperação completa, parcial ou nenhuma recuperação. A recuperação das crises ge- ralmente se dá em semanas a vários meses desde o pico dos sintomas, em- bora raramente a recuperação possa continuar por 2 ou mais anos.
MS progressiva crônica em piora gradativamente progressiva sem períodos de estabilização ou remissão. Esta forma desenvolve-se em pacientes com histórico de MS recidivante, embora em 20% dos pacientes, nenhuma reincidência seja lembrada. Reincidências agudas também podem ocorrer durante o curso progressivo.
Uma terceira forma é a MS inativa. A MS inativa caracteriza-se por déficits neurológicos fixos de amplitude variável. A maioria dos pacientes com MS inativa têm um histórico de MS recidivante.
O curso da doença também depende da idade do paciente. Por exemplo, fatores prognósticos favoráveis incluem manifestação prematura (excluindo a infância), um curso recidivante e pouca incapacidade residual 5 anos após a manifestação. Ao contrário, um prognóstico pobre é associado a uma idade avançada de manifestação (i.e., 40 anos ou mais) e a um curso progressivo. Estas variáveis são interdependentes, visto que a MS progres- siva crônica tende a começar em uma idade mais avançada que a MS reci- divante. A incapacidade decorrente da MS progressiva crônica usualmente deve-se à paraplegia ou quadriplegia (paralisia) progressiva nos pacientes. Em um aspecto da invenção, os pacientes de preferência serão tratados quando o paciente estiver em um estágio de remissão e não em um estágio de recidiva da doença.
O uso a curto prazo de hormônio adrenocorticotrópico ou corti- costeróides orais (por exemplo, prednisona oral ou metilprednisolona intra- venosa) é a única medida terapêutica específica para tratar pacientes com exacerbação aguda de MS.
Terapias mais recentes para MS incluem tratar o paciente com interferon beta-1b, interferon beta-1a, e Copaxone® (no passado conhecido como copolímero 1). Estas três drogas mostraram reduzir significativamente a taxa de reincidência da doença. Estas drogas são auto-administradas por via intramuscular ou subcutânea.
No entanto, nenhuma das modalidades de tratamento atuais inibe a desmielinização, muito menos promove ou permite a remielinização espontânea ou reduz a paralisia. Um aspecto da invenção contempla tratar a MS com os agentes descritos neste relatório seja isolados ou em combina- ção com outras modalidades de tratamento tradicionais.
Distúrbios metabólicos congênitos
Distúrbios metabólicos congênitos incluem fenilcetonúria (PKU) e outras aminoacidúrias, doença de Tay-Sachs, doença de Niemann-Pick, doença de Gaucher, síndrome de Hurler, doença de Krabbe e outras Ieuco- distrofias que afetam o a bainha em desenvolvimento descritas mais deta- Ihadamente abaixo.
PKU é um erro de metabolismo hereditário causado por uma deficiência na enzima fenilalanina hidroxilase. A perda desta enzima resulta em retardo mental, lesão de órgãos, postura incomum e pode, em casos de PKU materna, comprometer gravemente a gestação. Um modelo para estu- dar a PKU foi descoberto em camundongos. De preferência bebês identifi- cados com PKU são mantidos em uma dieta livre de fenilalanina ou uma die- ta de fenilalanina reduzida. Um aspecto da invenção seria combinar tais die- tas com os conjugados e as composições descritas neste relatório para pre- venir a desmielinização e remielinizar as células danificadas devido à PKU.
A doença de Tay-Sachs clássica se manifesta no indivíduo por volta dos 6 meses de idade e eventualmente vai resultar na morte do indiví- duo com a idade de 5 anos. A doença se deve à falta da enzima, hexoamini- dase A (hex A), que é necessária para degradar certas substâncias gorduro- sas no cérebro e nas células nervosas. As substâncias na ausência da en- zima se acumulam e levam à destruição das células nervosas. Uma outra forma de deficiência da enzima hex A ocorre mais tarde na vida e é denomi- nada formas de início na idade juvenil, crônico e na idade adulta de deficiên- cia de hex A. Os sintomas são semelhantes àqueles que caracterizam a do- ença de Tay-Sachs clássica. Também há uma forma de início na idade adul- ta da deficiência da enzima. Atualmente não há cura nem tratamento para a doença/deficiência, apenas a medida preventiva de exame in utero do feto para avaliar a existência da doença. Portanto, os conjugados e as composi- ções descritos neste relatório podem ser úteis para melhorar ou prevenir a destruição das células nervosas em tais pacientes.
A doença de Niemann-Pick se enquadra em três categorias: a forma infantil aguda, tipo B é uma forma não-neurológica, crônica e menos comum, e tipo C é uma forma bioquímica e geneticamente distinta da doen- ça. Em um indivíduo normal, o colesterol celular é importado para os Iisos- somas para processamento, e depois disso ele é liberado. As células retira- das de indivíduos com Niemann-Pick mostraram ser defeituosas na libera- ção do colesterol dos lisossomas. Isto leva a um acúmulo excessivo de co- lesterol no interior dos lisossomas, causando erros de processamento. Foi descoberto que a NPC1 tem regiões sensíveis a esterol conhecidas seme- lhantes àquelas em outras proteínas, o que sugere que ela tem um papel na regulação do tráfico de colesterol. Nenhuma terapia de sucesso foi identifi- cada para as formas tipos A e C de Neumann-Pick. Para o tipo C, recomen- da-se que os pacientes sigam uma dieta baixa em colesterol. Portanto, os conjugados e as composições descritos neste relatório podem ser úteis para melhorar ou prevenir a destruição das células. A doença de Gaucher é uma doença hereditária causada por uma mutação gênica. Normalmente, este gene é responsável por uma enzi- ma chamada glucocerebrosidase que o corpo precisa para romper a gordu- ra, glucocerebrosídeo. Nos pacientes com a doença de Gaucher, o corpo não é capaz de produzir apropriadamente esta enzima e a gordura não pode ser rompida. Como a doença de Tay-Sachs, a doença de Gaucher é consi- deravelmente mais comum nos descendentes de judeus da Europa Ociden- tal (Ashkenazi), embora indivíduos de qualquer grupo étnico possam ser afe- tados. Entre a população de judeus Ashkenazi, a doença de Gaucher é o distúrbio genético mais comum, com uma incidência de aproximadamente 1 em 450 pessoas. No público em geral, a doença de Gaucher afeta aproxi- madamente 1 em 100.000 pessoas.
Em 1991, a terapia de reposição enzimática foi disponibilizada como o primeiro tratamento eficaz para a doença de Gaucher. O tratamento consiste em uma forma modificada da enzima glucocerebrosidase dada por via intravenosa. Contempla-se que as composições e os conjugados descri- tos neste relatório podem ser usados isolados ou mais preferivelmente em combinação com a administração de glicocerebrosidase para tratar a doença em um indivíduo que sofre da doença.
A síndrome de Hurler, também conhecida como mucopolissaca- ridose tipo I, é uma classe de doenças sobrepostas. Estas doenças genéti- cas têm em comum o acúmulo celular de mucopolissacarídeos nos fibroblas- tos. As doenças são geneticamente distintas. Transplante de fibroblastos e de medula óssea não parece ser útil, e portanto são necessários conjugados e composições úteis para melhorar a severidade e a evolução da doença. Os conjugados e as composições descritos neste relatório podem ser admi- nistrados a um indivíduo para melhorar a evolução e/ou a severidade da do- ença.
A doença de Krabbe (também conhecida como leucodistrofia de células globóides) é uma condição autossômica recessiva resultante da defi- ciência de galactosilceramidase (ou galactocerebrosidase), uma enzima li- sossômica que catabolisa um importante componente lipídico da mielina. Sua incidência na França é estimada em 1:150.000 nascimentos. A doença leva à desmielinização do sistema nervoso central e periférico. Sua manifes- tação geralmente ocorre durante o primeiro ano de vida e a condição evolui rapidamente, mas também foram reportadas formas de início na idade juve- nil, adolescente ou adulta, com uma taxa de evolução mais variável. O diag- nóstico é estabelecido a partir do ensaio de enzimas (deficiência de (galac- tosilceramidase). Existem vários modelos animais naturais (camundongo, cachorro, macaco). A doença de Krabbe, como todas as leucodistrofias, não tem cura nem tratamentos efetivos conhecidos. Uma modalidade da presen- te invenção é usar as composições e os conjugados descritos neste relatório para tratar ou melhorar a doença de Krabbe e outras leucodistrofias.
As leucodistrofias constituem um grupo de distúrbios progressi- vos geneticamente determinados que afetam o cérebro, o cordão espinhal e os nervos periféricos. Elas incluem adrenoleucodistrofia (ALD), adrenomielo- neuropatia (AMN), síndrome de Aicardi-Goutiers, doença de Alexander, CA- CH (/.e., ataxia infantil com hipomielinização do sistema nervoso central ou doença da substância branca evanescente), CADASIL (i.e., arteriopatia do- minante autossômica cerebral com infartos subcorticais e Ieucoencefalopati- a), doença de Canavan (degeneração esponjosa), Cerebrotendinous Xan- thomatosis (CTX), doença de Krabbe (discutida acima), Ieucodistrofia meta- cromática (MLD), adrenoleucodistrofia neonatal, síndrome de ovarioleucodis- trofia, doença de Pelizaeus-Merzbacher (paraglegia espástica ligada a X), doença de Refsum, síndrome de van der Knaap (leucodistrofia basculante com cistos subcorticais) e síndrome de Zellweger. Nenhuma das doenças tem tratamentos eficazes muito menos curas. Consequentemente, são ne- cessários meios para tratar ou melhorar os sintomas da doença, tal como o uso das composições e dos conjugados descritos neste relatório.
Neuropatias com mielinizacão anormal
Existem várias polineuropatias imunes crônicas que resultam em desmielinização no paciente. A idade de manifestação para as condições varia por condições. Existem tratamentos tradicionais para estas doenças e estes podem ser combinados com as composições e os conjugados descri- tos neste relatório. Alternativamente, as composições e os conjugados des- critos podem ser usados isolados. As terapias tradicionais existentes incluem as seguintes:
Tabela 3
<table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table>
Desmielinização induzida por drogas e radiação
Certas drogas e radiação podem induzir a desmielinização nos indivíduos. Drogas que são responsáveis pela desmielinização incluem, po- rém sem limitação, cloroquina, FK506, perhexilina, procainamida, e zimeldina.
Radiação também pode induzir a desmielinização. Acredita-se que a toxicidade do sistema nervoso central (SNC) seja causada por (1) le- são das estruturas dos vasos, (2) deleção de progenitores de oligodendróci- to-2 astrócito e oligodendrócitos maduros, (3) deleção de populações de cé- lulas-tronco neurais no hipocampo, cerebelo e córtex, e alterações generali- zadas da expressão de citocinas. A maioria das lesões por radiação resul- tam de radioterapias administradas durante o tratamento de certos cânceres. Para recapitulação vide Belka et ai, 2001 Br. J. Câncer 85: 1233-9. No en- tanto, exposição à radiação também pode ser um problema para os astro- nautas (Hopewell, 1994 Adv. Space Res. 14: 433-42) assim como no caso de exposição a substâncias radioativas.
Pacientes que receberam drogas ou foram expostos acidental- mente ou intencionalmente à radiação podem obter um benefício com a ad- ministração de um dos conjugados ou composições descritos neste relatório para prevenir a desmielinização ou promover a remielinização.
Condições que envolvem desmielinização
Síndromes/doenças hereditárias adicionais que resultam em desmielinização incluem síndrome de Cockayne, hipomielinização congênita, doença de Farber, Ieucodistrofia metacromática, doença de Peliszaeus- Merzbacher, Refsum, condições associadas a príons e doença de Salla.
A síndrome de Cockayne (CS) é um distúrbio hereditário raro em que as pessoas são sensíveis à luz solar, são de baixa estatura e mos- tram aparecimento de envelhecimento prematuro. Na forma clássica da sín- drome de Cockayne (tipo I), os sintomas são progressivos e tipicamente fi- cam aparentes depois de um ano de idade. Um início prematuro ou forma congênita da síndrome de Cockayne (tipo II) é evidente no nascimento. O interessante é que, ao contrário de outras doenças de reparo de DNA, a sín- drome de Cockayne não é associada a câncer. A CS é um distúrbio multi- sistêmico que causa profunda insuficiência de crescimento da soma e do cérebro e caquexia progressiva, degeneração retinal, coclear, e neurológica, com uma Ieucodistrofia e neuropatia desmielinizante sem um aumento em câncer. Depois de exposição à UV (por exemplo, luz solar), os indivíduos com síndrome de Cockayne não podem mais realizar reparo acoplado à transcrição. Dois genes defeituosos na síndrome de Cockayne, CSA e CSB, foram identificados até agora. O gene CSA é encontrado no cromossomo 5. Ambos os genes codificam proteínas que interagem com componentes da máquina transcricional e com proteínas de reparo de DNA.
Até o momento, não foram identificadas curas nem tratamentos eficazes para pacientes com esta doença. Portanto, um aspecto da invenção é o tratamento desta doença com os conjugados e as composições descritos neste relatório.
Hipomielinização congênita tem vários nomes incluindo neuro- patia desmielinizante congênita, polineuropatia hipomielinizante congênita, polineuropatia hipomielinizante congênita (bulbo de cebola), neuropatia hi- pomielinizante congênita, neuropatia congênita causada por hipomieliniza- ção, neuropatia hipomielinizante e CHN. Neuropatias periféricas hereditárias, entre os distúrbios genéticos mais comuns em humanos, constituem um grupo complexo, clinicamente e geneticamente heterogêneo de distúrbios que produzem deterioração progressiva dos nervos periféricos. A hipomieli- nização congênita é um de um grupo de distúrbios. Este grupo inclui neuro- patia hereditária com riscos de paralisias de pressão, doença de Charcot- Marie-Tooth, síndrome de Dejerine-Sottas1 e neuropatia hipomielinizante congênita. Não existem curas nem tratamentos eficazes conhecidos para nenhum desses distúrbios.
A doença de Farber tem vários nomes incluindo: Iipogranuloma- tose de Farber, deficiência de ceramidase, deficiência de ceramidase ácida, deficiência de AC, deficiência de N-Iauril esfingosina desacilase, e N-acil es- fingosina amidohidrolase. Como revelam certos nomes, a doença ocorre de- vido a uma deficiência de ceramidase ácida (também conhecida como N-acil esfingosina amidohidrolase, ASAH). A falta da enzima resulta em um acúmu- lo de mucopolissacarídeo ácido não-sulfonado nos neurônios e nas células gliais. Os pacientes com a doença geralmente morrem antes de completar 2 anos de idade.
Leucodistrofia metacromática (MLD) é um distúrbio genético causado por uma deficiência da enzima arilsulfatase A. Ela é um distúrbio de um grupo de distúrbios genéticos chamados Ieucodistrofias que afetam o crescimento da bainha de mielina. Existem três formas de MLD: infantil tar- dia, juvenil, e adulta. Na forma infantil tardia, que é a mais comum, o início dos sintomas começa entre as idades de 6 meses e 2 anos. O bebê geral- mente é normal na hora do nascimento, mas eventualmente perde as habili- dades ganhas previamente. Os sintomas incluem hipotonia (tônus muscular baixo), anormalidades da fala, perda de habilidades mentais, cegueira, rigi- dez (i.e., retesamento muscular descontrolado), convulsões, capacidade de engolir prejudicada, paralisia, e demência. Os sintomas da forma juvenil co- meça entre os 4 e 14 anos, e incluem desempenho escolar prejudicado, de- terioração mental, ataxia, crises convulsivas, e demência. Na forma adulta, os sintomas, que começam depois dos 16 anos, podem incluir concentração prejudicada, depressão, distúrbios psiquiátricos, ataxia, tremor, e demência. Crises convulsivas podem ocorrer na forma adulta, mas são menos comuns que nas outras formas. Em todas as três formas a deterioração mental ge- ralmente é o primeiro sinal.
A doença de Peliszaeus-Merzbacher (também conhecida como leucodistrofia sudanofílica perinatal) é um distúrbio genético ligado a X que causa uma anormalidade de uma proteína proteolipídica. A anormalidade resulta na morte do bebê tipicamente antes de completar um ano de idade. Não existem tratamentos ou curas conhecidos para a doença.
A doença de Refsum (também conhecida como deficiência de ácido fitânico oxidase, heredopatia atática polineuritiforme ou neuropatia mo- tora e sensorial hereditária IV, HMSN IV) é causada por mutações no gene, que codifica a fitanoil-CoA hidroxilase (PAHX ou PHYH), As principais carac- terísticas clínicas são retinite pigmentosa, polineuropatia crônica e sinais cerebelares. O ácido fitânico, um raro ácido graxo de cadeia ramificada (áci- do 3,7,11,15-tetrametil-hexadecanóico) se acumula nos tecidos e fluidos corporais dos pacientes com a doença e não consegue ser metabolizado devido à falta de PAHX. Plasmaférese efetuada uma ou duas vezes ao mês remove efetivamente o ácido do corpo e permite a liberalização de restrições dietéticos que limitam a ingestão de ácido fitânico.
As condições associadas a príons incluem doença de Gerst- mann-StraussIer (GSD), doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD), insônia fatal familiar e isoformas aberrantes da proteína priônica podem agir como agen- tes infecciosos nestes distúrbios assim como em kuru e encefalopatia es- pongiforme (uma doença encontrada em ovinos). O termo príon deriva de "agente infeccioso protéico" (Prusiner, Science 216: 136-44, 1982). Ocorre uma clivagem proteolítica da proteína associada a príon (PRP) que resulta em um peptídio amiloidogênico que polimeriza formando fibrilas insolúveis.
A doença de Salla e outros tipos de sialúrias são doenças que envolvem problemas com o armazenamento do ácido siálico. Eles são dis- túrbios neurodegenerativos autossônicos recessivos que podem apresentar- se como uma forma infantil severa (i.e., ISSD) ou como uma forma adulta lentamente progressiva que predomina na Finlândia (i.e., doença de Salla). Os principais sintomas são hipotonia, ataxia cerebelar e retardo mental. Es- tas condições e doenças também são contempladas para tratamentos palia- tivos ou melhoradores.
Outras condições que resultam em desmielinização incluem en- cefalite pós-infecciosa (também conhecida como encefalomielite dissemina- da aguda, ADEM), meningite e lesões no cordão espinhal. As composições e conjugados descritos neste relatório também são contemplados para uso no tratamento destas outras condições desmielinizantes.
Os exemplos de síntese e os exemplos biológicos a seguir são oferecidos para ilustrar esta invenção e não devem ser interpretados de mo- do algum como Iimitativos do escopo desta invenção. A menos que de outra forma especificado, todas as temperaturas estão em graus Celsius.

Claims (47)

1. Processo para a preparação de conjugados de compostos ativos compreendendo: (a) tratar um substituinte do tipo álcool primário ou secundário de pelo menos um composto ativo nas condições de "Mitsunobu" ou condi- ções relacionadas; e (b) tratar o produto de (a) com um polímero contendo substituin- tes nucleofílicos ativos nas condições de "Mitsunobu" ou condições relacio- nadas.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, onde as condi- ções reacionais compreendem uma fosfina trivalente, um composto azodi- carbonílico, e um aditivo opcional do tipo amina terciária, em pelo menos um solvente.
3. Processo para preparar um conjugado de fórmula (I), <formula>formula see original document page 108</formula> onde q varia de 1 a 100; A, em cada ocorrência, é independentemente um composto ati- vo de fórmula (II), <formula>formula see original document page 108</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde Ar1 é aril ou heteroaril, onde o aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, - (Z1)aMb((Z2)cRz), ou -DdEeF-, onde, M é -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, ou -S(O)2-, contanto que quando M é -S(O) ou -S(O)2, ou a ou c é zero; Z1 é -O-, -S-, ou -N(Rn)-, onde Rn é -H, -(CrC6)alquil, -(C1-C6)alquenil, -(C1-C6)alquinil, -(C1-C6)haloalquil, -(C1-C6)alcanoil, -(C3- C8)cicloalquil, -heterociclo, -aril, -heteroaril, -(C3-C8)cicloalcanoil, heterocicloil, -aroil, -heteroaroil, -(C1-C6)alcoxicarbonil, ou -aril(C1- C6)alcoxicarbonil, onde o aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente -halo, -NO2, -CN, -(C1-C6)alquil, -(C1- C6)haloalquil,-(C1-C6)alcanoil, ou-aroil; Z2 é -O-, -S-, ou -N(Rn)-; a, b e c são independentemente O ou 1, contanto que quando b é zero, a é zero, e quando b é um, a é O ou 1; Rz é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)alquenil, -(C1-C6)alquinil, -(C1-C6)haloalquil, -(C3-C8)cicloalquil, -(C1- C6)alquilaril, -heterociclo, -aril, ou -heteroaril; D é -CH2-, -OCH2-, -CH2O-, -C(O)-, -C(O)2-, -C(O)(NRn)-, - S(O)2-, -C(S)-, ou -C(S)2-; E é -CH(Re)-, -CH(Re)CH2-, -(C3-C16)alquil-, -(C1-C6)alcóxi-, -(C1-C6)alquenil-, -(C1-C6)alquinil, -(C1- C6)haloalquil-, -(C3-C8)cicloalquil-, -heterociclo-, -aril-, ou -heteroaril-, onde Re é -H ou -N(Rm)(Rn); e R" é -H ou junto com Rf formam um heterocicloalquil; F é uma ligação, -CH(Rf)-, ou -CH2CH(Rf)-, contanto que F seja covalentemente ligado a B, onde Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)cicloalquil, -heterocicloalquil, -heteroaril, ou junto com R formam um heterocicloalquil, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz); d é O ou 1; e e é O ou 1, contanto que quando E for -(C1-C6)alcóxi-, e seja 1 a 250; J é: a) um grupo de fórmula (a), <formula>formula see original document page 110</formula> onde Ra é-(Z1)aMb((Z2)cRz); e Rb é -H1-NO2, -(C1-C6)alquil, -(C3-C8)cicloalquil, -aril, -heteroaril, -(C1-C6)haloalquil, ou -(N(RA1))Mb((Z2)cRz), con- tanto que quando b for zero, c também seja zero, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -CN1 -NO2, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz); ou b) um grupo de fórmula (b), <formula>formula see original document page 110</formula> Ar2 é Ar1; m é 0,1, ou 2; η é 0, 1, ou 2; cada R é independentemente -(Z1)aMb((Z2)cRz) ou -DdEeF-; e X é -N(Rn)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ou -C(R)2-; T é: a) um grupo de fórmula (c), <formula>formula see original document page 111</formula> onde Y é -O- ou -N(Rn)-; e W é-L1-L2-, onde L1 é NR2R3, onde R2 e R3 são independentemente -H ou -(C1-C6)alquil, ou junto com junto com o átomo de nitrogênio ligado aos mesmos, formam um hete- rociclo contendo O a 4 heteroátomos adicionais independentemente selecio- nados de -O-, -S-, e -N(Rn); e L2 é ausente, Rn, ou -DdEeF-; ou b) um grupo de fórmula (d) <formula>formula see original document page 111</formula> onde G é aril ou um heteroaril monocíclico contendo 1 a 3 nitrogênios; R6 é Rn ou -DdEeF-; e R556-M(Z2Rz); B é um grupo de fórmula Ia, que é um polímero functionalizado com porções ativas nucleofílicas, <formula>formula see original document page 111</formula> onde P é um polímero; q' é maior ou igual a q, como definido na fórmula (I); L4 é -DdEeFV-, onde F' é F ou -C(O)-; e f' é O ou 1; e Nu é -N(SC)2R4)-, -[S(O)2JN(Rn)-, -aril-O-, -aril-S-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, -(NC)C(H)S(O)2-, -[R4S(0)2]C(H)[S(0)2]-, -[R4S(O)2IC(H)C(O)-, ou -C(O)O-, onde o aril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -S(O)2R5, -C(O)OR5, ou - C(O)R5, onde R5 é cada um independentemente -H, -(C1-C6)alquil, -(C1- C6)alquenil, -(C1-C6)alquinil, -(C1-C6)haloalquil, -(C3-C8)cicloalquil, -heterociclo, -aril, -heteroaril, onde o aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com - (Z1)aMb((Z2)cRz); e R4 é -(CrC6)alquil, -(C1-C6)alquenil, -(C1-C6)alquinil, -(C1 C6)haloalquil, -(C3-C8)cicloalquil, -heterociclo, -heteroaril, ou -aril, onde o aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são independentemente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz); contanto que quando X é -O- ou -N(Rn)-, então m é dois; e contanto que quando R é covalentemente ligado a Β, η é um e X não é -O-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-; compreendendo as etapas de: a) tratar, em pelo menos um solvente, pelo menos um composto ativo de fórmula (Ib), <formula>formula see original document page 112</formula> onde A é como definido na fórmula (I); e -OH é covalentemente ligado a F; com uma fosfina trivalente, um composto azodicarbonílico, e um aditivo opcional do tipo amina terciária; e b) adicionar um nucleófilo polimérico de fórmula (Ic), <formula>formula see original document page 113</formula>
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, onde Nu é -N(SC)2R4)-, -fenil-O-, -N(C(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)-, ou - C(O)O-, onde R4 é -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, ou -aril, onde o aril é opcionalmente substituído com 1 a 4 grupos que são in- dependentemente -NO2, -CN, -halo, ou -(Z1)aMb((Z2)cRz).
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, onde L4 é -DVE1e FV-, onde D' é -CH2- ou -C(O)-; E1 é -CH(Re)-, -(C3-Ci6)alquil-, ou -aril- onde Re· é -H ou -NH(Rn); F" é uma ligação ou -CH(Rf)- contanto que F" seja covalente- mente ligado a B, onde Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, ou -heteroaril, onde cada aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independentemente -NO2, -CN, -halo, ou - (Z1)aMb((Z2)cRz); d' é Oou 1; e' é O ou 1; e f" é O ou 1.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, onde A em cada ocorrência é independentemente um composto de fórmula (III), (IV), (V), ou (VI), <formula>formula see original document page 114</formula>
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, onde Ar1 é fenil.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, onde X é -S- ou - CH2-; e m é 1.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, onde A em cada ocorrência é um composto de fórmula (VII), <formula>formula see original document page 114</formula> onde Y é -O-; e W é -L1-L2-, onde L1 é NR2R31 onde R2 e R3 junto com junto com o átomo de nitrogênio ligado aos mesmos, formam um heterociclo contendo O a 4 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de -O-, -S-, e -N(Rn); e L2 é -DdEeF-.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, onde A em cada ocorrência é um composto de fórmula (VIII), <formula>formula see original document page 115</formula> onde L2 é -DdEeF-, onde D é -CH2- ou -C(O)-; E é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, -(C1-C6)alcoxi-, -(C1-C6)haloalquil-, -(C3-C8)cicloalquil-, ou -aril-, onde Re é-H ou-NH(Rn); F é uma ligação, -CH(Rf)-, ou -CH2CH(Rf)-, contanto que F seja covalentemente ligado a B, onde Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)cicloalquil, -heterocicloalquil, ou -heteroaril; d é 0 ou 1; e e é 0 ou 1.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, onde A em ca- da ocorrência é um composto de fórmula (IX), <formula>formula see original document page 116</formula> (IX).
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, onde Rz é -H ou -(C1-C6)alquil.
13. Processo de acordo com a reivindicação 11, onde Rz é -H.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, onde X é -CH2-; e η é 0.
15. Processo de acordo com a reivindicação 13, onde A em ca- da ocorrência é um composto de fórmula (X), <formula>formula see original document page 116</formula>
16. Processo de acordo com a reivindicação 8, onde A em cada ocorrência é um composto de fórmula (XI), <formula>formula see original document page 116</formula> onde R6 é -DdEeF-, onde D é -CH2- ou -C(O)-; E é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, -(C1-C6)alcóxi-, -(C1-C6)haloalquil-, -(C3-C8)CiCloalquil-, ou -aril-, onde Re é-H ou-NH(Rn); F é uma ligação, -CH(Rf)-, ou -CH2CH(Rf)-, contanto que F seja covalentemente ligado a B, onde Rf é -H, -(CrC6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)cicloalquil, -heterocicloalquil, ou -heteroaril; d é 0 ou 1; e e é 0 ou 1.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, onde A em ca- da ocorrência é um composto de fórmula (XII), <formula>formula see original document page 117</formula> (XII).
18. Processo de acordo com a reivindicação 17, onde A em ca- da ocorrência é um composto de fórmula (XIII), <formula>formula see original document page 117</formula> (XIII).
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, onde Rz é -H ou -(CrC6)alquil.
20. Processo de acordo com a reivindicação 18, onde Rz é -H.
21. Processo de acordo com a reivindicação 20, onde X é -CH2-; e η é 0.
22. Processo de acordo com a reivindicação 20, onde A em ca- da ocorrência é um composto de fórmula (XIV), <formula>formula see original document page 118</formula>
23. Processo de acordo com a reivindicação 7, onde A em cada ocorrência é um composto de fórmula (XV), <formula>formula see original document page 118</formula> onde R6 é -DdEeF-, onde D é -CH2- ou -C(O)-; E é -CH(Re)-, -(C3-Ci6)alquil-, -(CrC6)alcóxi-, -(CrC6)haloalquil-, -(C3-C8)cicloalquil-, ou -aril-, onde Re é -H ou -NH(Rn); F é uma ligação, -CH(Rf)-, ou -CH2CH(Rf)-, contanto que F seja covalentemente ligado a B, onde Rf é -H, -(Ci-Ce)alquilf -(CrC6)haloalquil, -aril, -(CrC6)alquilaril, - (Ca-Ce)CiCloaIquiI, -heterocicloalquil, ou -heteroaril; d é O ou 1; e e é O ou 1.
24. Processo de acordo com a reivindicação 23, onde A em ca- da ocorrência é um composto de fórmula (XVI), <formula>formula see original document page 118</formula>
25. Processo de acordo com a reivindicação 24, onde A em ca- da ocorrência é um composto de fórmula (XVII), <formula>formula see original document page 119</formula>
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, onde Rz é -H ou -(C1-C6)alquil.
27. Processo de acordo com a reivindicação 25, onde Rz é -H.
28. Processo de acordo com a reivindicação 7, onde A at cada occurance é um composto de fórmula (XVIII), <formula>formula see original document page 119</formula> onde Y é -O-; e W é -L1-L2-, onde L1 é NR2R3, onde R2 e R3 junto com junto com o átomo de nitrogênio ligado aos mesmos, formam um heterociclo contendo O a 4 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de -O-, -S-, e -N(Rn); e é -Dd E e F-.
29. Processo de acordo com a reivindicação 28, onde A em ca- da ocorrência é um composto de fórmula (XIX), <formula>formula see original document page 119</formula> onde L2 é -DdEeF-, onde D é -CH2- ou -C(O)-; E é -CH(Re)-, -(C3-C16)alquil-, -(C1-C6)alcóxi-, -(C1-C6)haloalquil-, -(C3-C8)CiCloaIquiI-, ou -aril-, onde Re é -H ou -NH(Rn); F é uma ligação, -CH(Rf)-, ou -CH2CH(Rf)-, contanto que F seja covalentemente ligado a B, onde Rf é -H, -(C1-C6)alquil, -(C1-C6)haloalquil, -aril, -(C1-C6)alquilaril, - (C3-C8)cicloalquil, -heterocicloalquil, ou -heteroaril; d é O ou 1; e e é O ou 1.
30. Processo de acordo com a reivindicação 29, onde A em ca- da ocorrência é um composto de fórmula (XX), <formula>formula see original document page 120</formula>
31. Processo de acordo com a reivindicação 30, onde R é -H ou-(C1-C6)alquil.
32. Processo de acordo com a reivindicação 30, onde Rz é -H.
33. Processo de acordo com a reivindicação 3 onde o composto azodicarbonílico é dimetil azodicarboxilato, dietil azocarboxilato, diisopropil azodicarboxilato, di-ter-butil azodicarboxilato, dibenzil azodicarboxilato, bis(2,2,2-tricloroetil) azodicarboxilato, difenil azodicarboxilato, 4-metil- 3H- -1,2,4-triazol-3,5(4H)-diona, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil azodicarboxamida, 4,7- dimetil-3,5,7-hexahidro-1,2,4,7-tetrazocin-3,8-diona, 1,1'- (azodicarbonil)bis(piperidina), 1,1'-(azodicarbonil)bis(4-metilpiperazina), 4,4'- (azodicarbonil)bis(morfolina), N,N'-bis(2-(í-butoxi)-2-oxoetil) azodicarboxami- da, bis(5-norbornen-2-ilmetil) azodicarboxilato, bis(1H, 1H, 2H, 2H- perfluordecil) azodicarboxilato, bis(1H, 1H, 2H, 2H-perfluoroctil) azodicarbo- xilato, bis(1H, 1H, 2H, 2H, 3H, 3H-perfluornonyl) azodicarboxilato, ou um composto azodicarbonílico suportando por um polímero.
34. Processo de acordo com a reivindicação 3 onde o composto azodicarbonílico é dietil azocarboxilato, diisopropil azodicarboxilato, di-ter- butil azodicarboxilato, 4-metil-3H-1,2,4-triazol-3,5(4H)-diona, Ν,Ν,Ν',Ν'- tetrametil azodicarboxamida, ou 1,1'-(azodicarbonil)bis(piperidina).
35. Processo de acordo com a reivindicação 1 onde as condi- ções relacionadas são cianometilenotrimetilfosforano, cianometilenotributil- fosforano, bis(trifenilfosfônio)óxido bis(trifluormetanossulfonato), 3,3-dimetil- -5-(trifenilfosfônio)-1,2,5-tiadiazolidin-2-ida 1,1-dióxido, dimetil tributilfosforani- lidenomalonato, ou ou qualquer um dos listados anteriormente sobre um su- porte polimérico.
36. Processo de acordo com a reivindicação 3, onde o aditivo opcional do tipo amina terciária é trimetilamina, trietilamina, tri(n- propil)amina, triisopropilamina, N-etildiisopropilamina, trifenilamina, tri(p- tolil)amina, tetrametiletilenodiamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N- dimetilpiperazina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, Ν,Ν-diisopropilanilina, N-metilpirrolidina, piridina, pirazina, pirimidina, 1- metilimidazol, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno , 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non- -5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, ou 6-(dibutilamino)-1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
37. Processo de acordo com a reivindicação 3 onde a fosfina trivalente é trifenilfosfina, trimetilfosfina, trietilfosfina, tri(n-propil)fosfina, trii- sopropilfosfina, tri(n-butil)fosfina, metil(difenil)fosfina, dimetil(fenil)fosfina, 1,2- bis-(difenilfosfino)etano, 1,3-bis-(difenilfosfino)propane, 1,4-bis- (difenilfosfino)butano, 1,5-bis-(difenilfosfino)pentano, 1,6-bis- (difenilfosfino)hexano, (p-dimetilaminofenil)difenilfosfina, difenil(2- piridil)fosfina, tris(p-dimetilaminofenil)fosfina, í-butil 3- (difenilfosfino)propanoato, 2-(trimetilsilil)etil 4-(difenilfosfino)benzoato, 1 - (difenilfosfino)-4-(1 H11 H,2H,2H-perfluordecil)benzeno, di(4-(1 H,1 H,2H,2H- perfluoroctil)fenil)fosfinobenzeno, ou ou qualquer um dos listados anterior- mente sobre um suporte polimérico.
38. Processo de acordo com a reivindicação 3 onde o solvente é um solvente aromático, um solvente clorado, ou um solvente etéreo.
39. Processo de acordo com a reivindicação 38 onde o solvente é a diclorometano ou tetrahidrofurano.
40. Processo de acordo com a reivindicação 3 onde o composto azodicarbonílico é dimetil azodicarboxilato, dietil azocarboxilato, diisopropil azodicarboxilato, di-ter-butil azodicarboxilato, dibenzil azodicarboxilato, bis(2,2,2-tricloroetil) azodicarboxilato , difenil azodicarboxilato, 4-metil- 3H- -1,2,4-triazol-3,5(4H)-diona, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil azodicarboxamida, 4,7- dimetil-3,5,7-hexahidro-1,2,4,7-tetrazocin-3,8-diona, 1,1'- (azodicarbonil)bis(piperidina), 1,1'-(azodicarbonil)bis(4-metilpiperazina), 4,4'- (azodicarbonil)bis(morfolina), ou N,N'-bis(2-(í-butoxi)-2-oxoetil) azodicarbo- xamida.
41. Processo de acordo com a reivindicação 40 onde o compos- to azodicarbonílico é dietil azocarboxilato, diisopropil azodicarboxilato, di-ter- butil azodicarboxilato, 1,1'-(azodicarbonil)bis(piperidina), 4-metil- 3H-1,2,4- triazol-3,5(4H)-diona, ou Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil azodicarboxamida.
42. Processo de acordo com a reivindicação 36, onde o aditivo opcional do tipo amina terciária é trietilamina, N-etildiisopropilamina, ou A- dimetilaminopiridina.
43. Processo de acordo com a reivindicação 37, onde a fosfina trivalente é trifenilfosfina ou tri(n-butil)fosfina.
44. Processo de acordo com a reivindicação 3, onde q é 1 a 64.
45. Processo de acordo com a reivindicação 3, onde q é 1 a 32.
46. Processo de acordo com a reivindicação 3, onde q é 1 a 16.
47. Processo de acordo com a reivindicação 3, onde q é 1 a 8.
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