CN101495152A - 通过三信反应制备作为vla-4拮抗剂的聚合物结合物的方法 - Google Patents

通过三信反应制备作为vla-4拮抗剂的聚合物结合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供农业用化合物，治疗用化合物和食品添加剂用化合物的式(I)所示的聚合物结合物的改进的合成方法。尤其是，描述了通过使用“三信”或相关的反应条件用聚合物亲核试剂处理活性化合物的伯醇或仲醇取代基而制备结合物的方法。

Description

通过三信反应制备作为VLA-4拮抗剂的聚合物结合物的方法
背景技术
本申请要求2006年5月22日提交的美国申请60/802349的优先权，将美国申请60/802349申请所公开的全部内容并本申请中作为参考。
技术领域
本发明涉及治疗用、农业用和食品添加剂化合物的聚合物结合物(polymer conjugate)的制备方法。更具体地，本发明涉及使用“三信(Mitsunobu)”反应条件制备用于治疗各种哺乳动物尤其是人类的疾病和紊乱的结合物的方法，以及用于农业和食品添加剂中的结合物的方法。在某些方面，本发明涉及使用“三信”条件，用含醇(特别是含伯醇或仲醇)的活性化合物以及聚合物亲核试剂，形成期望的结合物。
相关领域的描述
将生物活性化合物附接至聚合物上已经受到大量关注，并且已经称为控制各种特性(例如这些化合物的生物分配(biodistribution)、药物代谢动力学和毒性)的常用方法。通常选择聚乙二醇(PEG)作为用于制备生物活性化合物的聚合物结合物的聚合物。所述聚乙二醇广泛地用作小的和大的生物活性分子的共价改性剂。对于这种结合物的讨论，参见，Eur.Polym.J.19，No.12，pages.1177-1183(Zaplinsky et al.，1983)et al.，Journal of Controlled Release 10(1989)145-154(Veronese et al.，1989)和Advanced Drug Delivery Reviews，16，157-182(Zaplinsky，1995)。
近来发现，例如，α4β1(VLA-4)拮抗剂的聚合物结合物具有大大提高的血清半衰期(serum half-life)。可使用各种合成方法制备这些聚合物化合物，包括通过使活性分子的酯与聚合物胺反应形成羧酸酰胺，活性分子的胺和聚合物氯甲酸酯之间形成氨基甲酸酯或活性分子的异氰酸酯和聚合物醇之间形成氨基甲酸酯。这些方法的总产率常常不能满足需要，并且常常涉及多个步骤和纯化手段。因此需要设计一种以定量的产率或者接近定量的产率分离VLA-4抑制剂的结合物的方法。
这种聚合物结合物的重要性表明，需要方便而有效的合成这种物质的方法。
发明内容
本发明提供改善的用于合成农业用、治疗用和食品添加剂用化合物的聚合物结合物的方法。本发明的方法以良好的，常常是优异的产率生产最终结合物产物。在优选的方面，本发明提供通过使用“三信”或相关的反应条件用聚合物亲核试剂处理活性化合物的伯醇或仲醇取代基而制备结合物的方法。
一方面，本发明提供制备活性化合物的结合物的方法，包括以下步骤：
(a)在“三信”或相关的条件下处理至少一种活性化合物的伯醇或仲醇取代基；和
(b)用含有亲核取代基的聚合物处理(a)的产物，其中所述亲核取代基在“三信”或相关的条件下是活泼的。
具体实施方案
另一方面，本发明提供制备活性化合物的结合物的方法，其包括以下步骤：
(a)在至少一种溶剂中，用三价膦、偶氮二羰基化合物和任选的叔胺添加剂处理至少一种活性化合物的伯醇或仲醇取代基；和
(b)用含有亲核取代基的聚合物处理(a)的产物，其中所述亲核取代基在“三信”或相关的条件下是活泼的。
另一方面，本发明提供制备VLA-4拮抗剂的结合物的方法，包括以下步骤：
(a)在至少一种溶剂中，用三价膦、偶氮二羰基化合物和任选的叔胺添加剂处理至少一种VLA-4拮抗剂的伯醇或仲醇取代基；和
(b)用含有亲核取代基的聚合物处理(a)的产物，其中所述亲核取代基在“三信”或相关的条件下是活泼的。
在优选的方面，本发明提供制备VLA-4拮抗剂的结合物的方法，包括以下步骤：
(a)在至少一种溶剂中，用三价膦、偶氮二羰基化合物和任选的叔胺添加剂处理至少一种VLA-4拮抗剂的伯醇取代基；和
(b)用含有亲核取代基的聚合物处理(a)的产物，其中所述亲核取代基在“三信”或相关的条件下是活泼的。
在优选的方面，本发明提供制备VLA-4拮抗剂的结合物的方法，包括以下步骤：
(a)在至少一种溶剂中，用三价膦、偶氮二羰基化合物和任选的叔胺添加剂处理至少一种VLA-4拮抗剂的伯醇取代基；和
(b)用含有pKa小于13的亲核取代基的聚合物处理(a)的产物。
在优选的方面，本发明提供制备VLA-4拮抗剂的结合物的方法，包括以下步骤：
(a)在至少一种溶剂中，用三价膦、偶氮二羰基化合物和任选的叔胺添加剂处理至少一种VLA-4拮抗剂的伯醇取代基；和
(b)用含有pKa小于11的亲核取代基的聚合物处理(a)的产物。
另一方面，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，
Figure A20078002781000191
其中
q是1至100；
A每次出现时独立地为式(II)所示的活性化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Figure A20078002781000192
Ar1是芳基或杂芳基，其中
所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素、-(Z1)aMb((Z2)cRZ)或-DdEeF-，其中，
M是-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-或-S(O)2-，条件是当M是-S(O)或-S(O)2时，a或c是0；
Z1是-O-、-S-或-N(RN)-，其中
RN是-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)烷酰基、-(C3-C8)环烷基、-杂环基、-芳基、-杂芳基、-(C3-C8)环烷酰基、-杂环酰基、-芳酰基、-杂芳酰基、-(C1-C6)烷氧基羰基或-芳基(C1-C6)烷氧基羰基，其中
所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或
多个基团，所述基团独立地为-卤素、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)烷酰基或-芳酰基；
Z2是-O-、-S-或-N(RN)-；
a、b和c独立地为0或1，条件是当b是0时，a是0，并且当b是1时，a是0或1；
RZ是-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C8)环烷基、-(C1-C6)烷基芳基、-杂环基、-芳基或-杂芳基；
D是-CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-C(O)-、-C(O)2-、-C(O)(NRN)-、-S(O)2-、-C(S)-或-C(S)2-；
E是-CH(Re)-、-CH(Re)CH2-、-(C3-C16)烷基-、-(C1-C6)烷氧基-、-(C2-C6)烯基-、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)卤代烷基-、-(C3-C8)环烷基-、-杂环基-、-芳基-或-杂芳基-，其中
Re是-H或-N(R”)(RN)；和
R”是-H或与Rf一起形成杂环烷基；
F是键、-CH(Rf)-或-CH2CH(Rf)-，条件是F与B共价键合，其中
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基、-杂芳基或与R”一起形成杂环烷基，其中
每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d是0或1；和
e是0或1，条件是当E是-(C1-C6)烷氧基-时，e是1～250；
J是：
a)式(a)所示的基团，
其中
RA是-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；和
RB是-H、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-芳基、-杂芳基、-(C1-C6)卤代烷基或-(N(RA1))Mb((Z2)cRZ)，条件是当b是0时，c也是0，其中
每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-CN、-NO2、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；或
b)式(b)所示的基团，
Figure A20078002781000212
其中
Ar2是Ar1；
m是0、1或2；
n是0、1或2；
每个R独立地为-(Z1)aMb((Z2)cRZ)或-DdEeF-；和
X是-N(RN)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(R)2-；
T是：
a)式(c)所示的基团，
Figure A20078002781000221
其中
Y是-O-或-N(RN)-；和
W是-L1-L2-，其中
L1是NR2R3，其中
R2和R3独立地为-H或-(C1-C6)烷基，或与它们连接的氮原子一起形成含有0至4个另外的杂原子的杂环，所述杂原子独立地选自-O-、-S-和-N(RN)；和
L2是不存在、是RN或是-DdEeF-；
或者
b)式(d)所示的基团
Figure A20078002781000222
其中
G是芳基或含有1至3个氮原子的单环杂芳基；和
R6是RN或-DdEeF-；和
R55是-M(Z2RZ)；和
B是式(Ia)所示的基团
(Ia)
其中
P是聚合物；
q’大于或等于q，如式(I)中所定义；
L4是-DdEeF’f’-，其中
F’是F或-C(O)-；和
f’是0或1；和
Nu是-N(SO2R4)-、-[S(O)2]N(RN)-、-芳基-O-、-芳基-S-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-、-(NC)C(H)S(O)2-、-[R4S(O)2]C(H)[S(O)2]-、-[R4S(O)2]C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
所述芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-S(O)2R5、-C(O)OR5或-C(O)R5，其中
R5各自独立地为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C8)环烷基、-杂环基、-芳基、-杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地取代有-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；和
R4是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C8)环烷基、-杂环基、-杂芳基或-芳基，其中
所述芳基或杂芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
条件是当X是-O-或-N(RN)-时，m是2；和条件是当R与B共价键合时，n是1，并且X不是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
所述方法包括以下步骤：
(a)在至少一种溶剂中，用三价膦、偶氮二羰基化合物和任选的叔胺添加剂处理至少一种式(Ib)所示的活性化合物，
Figure A20078002781000231
其中
A如式(I)中所定义；和
-OH与F共价键合；
和
(b)添加式(Ic)所示的聚合物亲核试剂，
Figure A20078002781000241
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，其中
所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
A、D、E、F、F’、G、J、L1、L2、L4、M、P、R、RA、RB、RN、RZ、Rc、Rf、R2、R3、R6、R55、R”、T、W、X、Y、Z1、Z2、a、b、c、d、e、f’、m、n、q、q’、Ar1和Ar2如式(I)中所定。
在本发明的实施方案中，式(Ic)中的Nu-H基团具有亲核特性。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，其中
所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
A、D、E、F、G、J、L1、L2、M、P、R、RA、RB、RN、RZ、Re、Rf、R2、R3、R6、R55、R”、T、W、X、Y、Z1、Z2、a、b、c、d、e、m、n、q、q’、Ar1和Ar2如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中，
A每次出现时独立地为式(III)、(IV)、(V)或(VI)所示的化合物，
Figure A20078002781000251
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，其中
所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)卤代烷基，-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
D、E、F、G、L1、L2、M、P、R、RA、RB、RN、RZ、Re、Rf、R2、R3、R6、R”、W、X、Y、Z1、Z2、a、b、c、d、e、m、n、q、q’、Ar1和Ar2如式(I)中所定义。在优选的方面，仅W或R6与B共价键合，并且各自仅含有一个连接至B的键。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时独立地为式(III)、(IV)、(V)或(VI)所示的化合物；
Ar1是苯基；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，其中
所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
D、E、F、G、L1、L2、M、P、R、RA、RB、RN、RZ、Re、Rf、R2、R3、R6、R”、W、X、Y、Z1、Z2、a、b、c、d、e、m、n、q、q’和Ar2如式(I)中所定义。在优选的方面，仅W或R6与B共价键合，并且各自仅含有一个连接至B的键。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时独立地为式(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物；
X是-S-或-CH2-；
m是1；
Ar1是苯基；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，其中
所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
和D、E、F、G、L1、L2、M、P、R、RA、RB、RN、RZ、Re、Rf、R2、R3、R6、R”、W、Y、Z1、Z2、a、b、c、d、e、n、q、q’和Ar2如式(I)中所定义。在优选的方面，仅W或R6与B共价键合，并且各自仅含有一个连接至B的键。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时是式(VII)所示的化合物，
Figure A20078002781000281
X是-S-或-CH2-；
Y是-O-；
W是-L1-L2-，其中
L1是NR2R3，其中
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成含有0至4个另外的杂原子的杂环，所述杂原子独立地选自-O-、-S-和-N(RN)；和L2是-DdEeF-；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，其中
所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
D、E、F、M、P、R、RN、RZ、Re、Rf、R”、Z1、Z2、a、b、c、d、e、n、q、q’和Ar2如式(I)中所定义。在优选的方面，仅W与B共价键合，并且每个W仅含有一个连接至B的键。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中A每次出现时是式(VIII)所示的化合物，
X是-S-或-CH2-；
L2是-DdEeF-，其中
D是-CH2-或-C(O)-；
E是-CH(Re)-、-(C3-C16)烷基-、-(C1-C6)烷氧基-、-(C1-C6)卤代烷基-、-(C3-C8)环烷基-或-芳基-，其中
Re是-H或-NH(RN)；
F是键、-CH(Rf)-或-CH2CH(Rf)-，条件是F与B共价键合，其中
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
d是0或1；和
e是0或1；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，其中
所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
M、P、R、RN、RZ、Z1、Z2、a、b、c、n、q、q’和Ar2如式(I)中所定义。在优选的方面，仅L2与B共价键合，并且每个L2仅含有一个连接至B的键。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时是式(IX)所示的化合物，
Figure A20078002781000301
(IX)；
X是-S-或-CH2-；
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，
其中所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
M、P、R、RN、RZ、Z1、Z2、a、b、c、n、q、q’和Ar2如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时是式(IX)所示的化合物；
RZ是-H或-(C1-C6)烷基；
X是-S-或-CH2-；
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，
其中所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’c’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
M、P、R、RN、Z1、Z2、a、b、c、n、q、q’和Ar2如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时是式(IX)所示的化合物，
RZ是-H；
X是-S-或-CH2-；
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，
其中所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
M、P、R、RN、Z1、Z2、a、b、c、n、q、q’和Ar2如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中A每次出现时是式(IX)的化合物；
RZ是-H；
X是-CH2-；
m是1；
n是0；
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，
其中所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；
f”是0或1；
M、P、RN、Z1、Z2、a、b、c、q、q’和Ar2如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时是式(X)所示的化合物，
Figure A20078002781000341
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，
其中所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
M、P、RN、Z1、Z2、a、b、c、q、q’和Ar2如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时是式(XI)所示的化合物，
Figure A20078002781000351
X是-S-或-CH2-；
m是1；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，
其中所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
R6是-DdEeF-，其中
D是-CH2-或-C(O)-；
E是-CH(Re)-、-(C3-C16)烷基-、-(C1-C6)烷氧基-、-(C1-C6)卤代烷基-、-(C3-C8)环烷基-或-芳基-，其中
Re是-H或-NH(RN)；
F是键、-CH(Rf)-或-CH2CH(Rf)-，条件是F与B共价键合，其中
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
d是0或1；和
e是0或1；
和G、M、P、R、RN、RZ、Z1、Z2、a、b、c、n、q、q’和Ar2如式(I)中所定义。在优选的方面，仅-DdEeF-与B共价键合，并且每个-DdEeF-仅含有一个连接至B的键。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时是式(XII)所示的化合物，
Figure A20078002781000361
X是-S-或-CH2-；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，
其中所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
R6是-DdEeF-，其中
D是-CH2-或-C(O)-；
E是-CH(Re)-、-(C3-C16)烷基-、-(C1-C6)烷氧基-、-(C1-C6)卤代烷基-、-(C3-C8)环烷基-或-芳基-，其中
Re是-H或-NH(RN)；
F是键、-CH(Rf)-或-CH2CH(Rf)-，条件是F与B共价键合，其中
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
d是0或1；和
e是0或1；
M、P、R、RN、RZ、Z1、Z2、a、b、c、n、q、q’和Ar2如式(I)中所定义。在优选的方面，仅-DdEeF-与B共价键合，并且每个-DdEeF-仅含有一个连接至B的键。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中A每次出现时是式(XIII)所示的化合物，
Figure A20078002781000381
X是-S-或-CH2-；
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，
其中所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
M、P、R、RN、RZ、Z1、Z2、a、b、c、n、q、q’和Ar2如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中A每次出现时是式(XIII)所示的化合物；
RZ是-H或-(C1-C6)烷基；
X是-S-或-CH2-；
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，其中
所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
M、P、R、RN、Z1、Z2、a、b、c、n、q、q’和Ar2如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中A每次出现时是式(XIII)所示的化合物，
RZ是-H；
X是-S-或-CH2-；
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，
其中所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
M、P、R、RN、Z1、Z2、a、b、c、n、q、q’和Ar2如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时是式(XIII)所示的化合物；
RZ是-H；
X是-CH2-；
n是0；
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，
其中所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
M、P、RN、Z1、Z2、a、b、c、q、q’和Ar2如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时是式(XIV)所示的化合物，
Figure A20078002781000411
RZ是-H；
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，其中
所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
M、P、RN、Z1、Z2、a、b、c、q、q’和Ar2如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时是式(XV)所示的化合物，
Figure A20078002781000421
其中仅R6键合至B，并且每个R6仅含有一个连接至B的键；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，
其中所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
R6是-DdEeF-，其中
D是-CH2-或-C(O)-；
E是-CH(Re)-、-(C3-C16)烷基-、-(C1-C6)烷氧基-、-(C1-C6)卤代烷基-、-(C3-C8)环烷基-或-芳基-，其中
Re是-H或-NH(RN)；
F是键、-CH(Rf)-或-CH2CH(Rf)-，条件是F与B共价键合，其中
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
d是0或1；和
e是0或1；
G、M、P、RA、RB、RN、RZ、Z1、Z2、a、b、c、q和q’如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时是式(XVI)所示的化合物，
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，
其中
所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
ERe’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
R6是-DdEeF-，其中
D是-CH2-或-C(O)-；
E是-CH(Re)-、-(C3-C16)烷基-、-(C1-C6)烷氧基-、-(C1-C6)卤代烷基-、-(C3-C8)环烷基-或-芳基-，其中
Re是-H或-NH(RN)；
F是键、-CH(Rf)-或-CH2CH(Rf)-，条件是F与B共价键合，其中
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
d是0或1；和
e是0或1；
M、P、RA、RB、RN、RZ、Z1、Z2、a、b、c、q和q’如式(I)中所定义。在优选的方面，仅-DdEeF-与B共价键合和每个-DdEeF-仅含有一个连接至B的键。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时是式(XVII)所示的化合物，
Figure A20078002781000441
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，其中
所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
M、P、RA、RB、RN、RZ、Z1、Z2、a、b、c、q和q’如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时是式(XVII)所示的化合物；
RZ是-H或-(C1-C6)烷基；
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，其中
所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
M、P、RA、RB、RN、Z1、Z2、a、b、c、q和q’如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时是式(XVII)所示的化合物；
RZ是-H；
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，
其中
所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
M、P、RA、RB、RN、Z1、Z2、a、b、c、q和q’如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时是式(XVIII)所示的化合物，
Y是-O-；
W是-L1-L2-，其中
L1是NR2R3，其中
R2和R3与其连接到的氮原子一起形成含有0至4个另外的杂原子的杂环，所述杂原子独立地选自-O-、-S-和-N(RN)；和L2是-DdEeF-；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，其中
所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
D、E、F、M、P、RA、RB、RN、RZ、Re、Rf、R”、Z1、Z2、a、b、c、d、e、q和q’如式(I)中所定义。在优选的方面，仅W与B共价键合，并且每个W仅含有一个连接至B的键。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时是式(XIX)所示的化合物，
Figure A20078002781000481
Y是-O-；
W是-L1-L2-，其中
L1是NR2R3，其中
R2和R3与其连接到的氮原子一起形成含有0至4个另外的
杂原子的杂环，所述杂原子独立地选自-O-、-S-和-N(RN)；和L2是-DdEeF-，其中
D是-CH2-或-C(O)-；
E是-CH(Re)-、-(C3-C16)烷基-、-(C1-C6)烷氧基-、-(C1-C6)卤代烷基-、-(C3-C8)环烷基-或-芳基-，其中
Re是-H或-NH(RN)；
F是键、-CH(Rf)-或-CH2CH(Rf)-，条件是F与B共价键合，其中
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
d是0或1；和
e是0或1；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，
其中
所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
M、P、RA、RB、RN、RZ、Z1、Z2、a、b、c、q和q’如式(I)中所定义。在优选的方面，仅L2与B共价键合和每个L2仅含有一个连接至B的键。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时是式(XX)所示的化合物，
Figure A20078002781000491
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，其中
所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
M、P、RA、RB、RN、RZ、Z1、Z2、a、b、c、q和q’如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时是式(XX)的化合物；
RZ是-H或-(C1-C6)烷基；
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，
其中
所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
M、P、RA、RB、RN、Z1、Z2、a、b、c、q和q’如式(I)中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中
A每次出现时是式(XX)的化合物；
RZ是-H；
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，
其中
所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为
-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1；
M、P、RA、RB、RN、Z1、Z2、a、b、c、q和q’如式(I)中所定义。
在优选的实施方案中，仅J、Ar1和T共价键合至B，并且每个含有一个连接至B的键。
在本发明优选的方法中，所述偶氮二羰基化合物是偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、4-甲基-3H-1，2，4-三唑-3，5(4H)-二酮、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酸酰胺或1，1′-(偶氮二羰基)双(哌啶)。
在本发明优选的方法中，溶剂是芳族溶剂、氯化溶剂或醚溶剂。在本发明特别优选的方法中，所述溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃。
在本发明优选的方法中，所述偶氮二羰基化合物是偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二苄基酯、偶氮二羧酸双(2，2，2-三氯乙基)酯、偶氮二羧酸二苯酯、4-甲基-3H-1，2，4-三唑-3，5(4H)-二酮、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酸酰胺、4，7-二甲基-3，5，7-六氢-1，2，4，7-四氮杂环辛四烯-3，8-二酮(4，7-dimethyl-3，5，7-hexahydro-1，2，4，7-tetrazocin-3，8-dione)、1，1′-(偶氮二羰基)双(哌啶)、1，1′-(偶氮二羰基)双(4-甲基哌嗪)、4，4′-(偶氮二羰基)双(吗啉)或N，N′-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)偶氮二羧酸酰胺。在本发明特别优选的方法中，所述偶氮二羰基化合物是偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、1，1′-(偶氮二羰基)双(哌啶)、4-甲基-3H-1，2，4-三唑-3，5(4H)-二酮或N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酸酰胺。
在本发明优选的方法中，所述任选的叔胺添加剂是三乙胺、N-乙基二异丙基胺或4-二甲基氨基吡啶。
在本发明优选的方法中，所述三价膦是三苯基膦或三(正丁基)膦。
在本发明优选的方法中，q是1至64。
在本发明另一优选的方法中，q是1至32。
在本发明又一优选的方法中，q是1至16。
仍然在本发明另一优选的方法中，q是1至8。
“q”的值可为落入上述范围内的整数或为落入上述范围内的任何非-0数。
因此，在本发明的方法中，可调节带有羟基的活性化合物和含有亲核取代基的聚合物的量以适合于获得下述反应化学计量(reactionstoichiometery)，所述反应化学计量适于生产下述产物，对于所述产物，每个聚合物分子具有期望平均数目的活性药物基团。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中所述偶氮二羰基化合物是偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二苄基酯、偶氮二羧酸双(2，2，2-三氯乙基)酯、偶氮二羧酸二苯酯、4-甲基-3H-1，2，4-三唑-3，5(4H)-二酮、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酸酰胺、4，7-二甲基-3，5，7-六氢-1，2，4，7-四氮杂环辛四烯-3，8-二酮、1，1′-(偶氮二羰基)双(哌啶)、1，1′-(偶氮二羰基)双(4-甲基哌嗪)、4，4′-(偶氮二羰基)双(吗啉)、N，N′-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)偶氮二羧酸酰胺、偶氮二羧酸双(5-降冰片烯-2-基甲基)酯、偶氮二羧酸双(1H，1H，2H，2H-全氟癸基)酯、偶氮二羧酸双(1H，1H，2H，2H-全氟辛基)、偶氮二羧酸双(1H，1H，2H，2H，3H，3H-全氟壬基)或聚合物负载的偶氮二羰基化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中所述偶氮二羰基化合物是偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、4-甲基-3H-1，2，4-三唑-3，5(4H)-二酮、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酸酰胺或1，1′-(偶氮二羰基)双(哌啶)。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中相关的条件是氰基亚甲基三甲基膦烷、氰基亚甲基三丁基膦烷、双(三氟甲磺酸)(氧化双(三苯基磷鎓基))、3，3-二甲基-5-(三苯基磷鎓基)-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-内鎓盐、三丁基亚膦烷基丙二酸二甲酯或在聚合物载体上的任何前述物质。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中所述任选的叔胺添加剂是三甲胺、三乙胺、三(正丙基)胺、三(异丙基)胺、N-乙基二异丙基胺、三苯基胺、三(对-甲基苯基)胺、四甲基乙二胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N，N-二甲基哌嗪、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二异丙基苯胺、N-甲基吡咯烷、吡啶、吡嗪、嘧啶、1-甲基咪唑、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或6-(二丁基氨基)-1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中所述三价膦是三苯基膦、三甲基膦、三乙基膦、三(正丙基)膦、三异丙基膦、三(正丁基)膦、甲基(二苯基)膦、二甲基(苯基)膦、1，2-双-(二苯基膦基)乙烷、1，3-双-(二苯基膦基)丙烷、1，4-双-(二苯基膦基)丁烷、1，5-双-(二苯基膦基)戊烷、1，6-双-(二苯基膦基)己烷、(对-二甲基氨基苯基)二苯基膦、二苯基(2-吡啶基)膦、三(对-二甲基氨基苯基)膦、3-(二苯基膦基)丙酸叔丁酯、4-(二苯基膦基)苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯、1-(二苯基膦基)-4-(1H，1H，2H，2H-全氟癸基)苯、二(4-(1H，1H，2H，2H-全氟辛基)苯基)膦基苯或在聚合物载体上的任何前述物质。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中所述溶剂是芳族溶剂、氯化溶剂或醚溶剂。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中所述溶剂是苯、甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2，-四氯乙烷、乙醚、双(2-甲氧基乙基)醚、双(2-乙氧基乙基)醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-双(2-甲氧基乙氧基)乙烷、二噁烷、四氢吡喃或四氢呋喃。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中所述溶剂是苯、甲苯、二氯甲烷、乙醚或四氢呋喃。
在优选的实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中所述偶氮二羰基化合物是偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二苄基酯、偶氮二羧酸双(2，2，2-三氯乙基)酯、偶氮二羧酸二苯酯、4-甲基-3H-1，2，4-三唑-3，5(4H)-二酮、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酸酰胺、4，7-二甲基-3，5，7-六氢-1，2，4，7-四氮杂环辛四烯-3，8-二酮、1，1′-(偶氮二羰基)双(哌啶)、1，1′-(偶氮二羰基)双(4-甲基哌嗪)、4，4′-(偶氮二羰基)双(吗啉)或N，N′-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)偶氮二羧酸酰胺。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中所述偶氮二羰基化合物是偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、1，1′-(偶氮二羰基)双(哌啶)、4-甲基-3H-1，2，4-三唑-3，5(4H)-二酮或N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酸酰胺。
在优选的实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中所述任选的叔胺添加剂是三乙胺、N-乙基二异丙基胺或4-二甲基氨基吡啶。
在另一个实施方案中，本发明包括制备式(I)所示的结合物的方法，其中所述三价膦是三苯基膦或三(正丁基)膦。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中q是1至64。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中q是1至32。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中q是1至16。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中q是1至8。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I)所示的结合物的方法，其中q是1至4。
如上所述，本发明提供制备农业用、治疗用和食品添加剂用化合物的结合物的方法。所述结合物包括在一个或多个位点共价地附接至聚合物的一种或多种活性化合物，其中得到的结合物具有与所述活性化合物相同类型的活性。例如，如果附接的活性化合物本身是VLA-4拮抗剂，那么结合物也是VLA-4拮抗剂。
一方面，所述活性化合物和得到的结合物是这样的化合物，其抑制白细胞粘附，尤其是抑制，至少部分是由α4整联蛋白介导的白细胞粘附。
本发明的方法使用“三信”反应，即醇与亲核试剂在三价膦、合适的偶氮二羧酸酯和任选的叔胺添加剂的存在下的缩合反应。
在优选的反应中，在三价膦、偶氮二羰基试剂和任选的叔胺添加剂的存在下，在至少一种溶剂中，至少一种活性化合物的伯醇或仲醇取代基与聚合物亲核试剂反应，得到结合物。可通过活性化合物的伯醇或仲醇取代基与聚合物亲核试剂反应而形成的键的类型可以各种各样；如本领域技术人员所认识到的，例如，碳-氧键、碳-氮键、碳-硫键和碳-碳键都可通过与合适的亲核试剂反应而形成。
与活性化合物的伯醇或仲醇取代基反应的亲核官能团包括，例如，羧酸、苯酚、β-酮酯、氨磺酰(sulfonamides)、三氟乙酰胺、芳基硫醇(arylthiols)、α-氰基乙酸酯(根)，等。能够用于本发明的方法中的亲核试剂的其它实例可在Organic Reactions，1992，42，335-656中找到，将该文献的全部内容通过参考并入本申请。
三价膦的实例包括但不限于三苯基膦、三甲基膦、三乙基膦、三(正丙基)膦、三异丙基膦、三(正丁基)膦、甲基(二苯基)膦、二甲基(苯基)膦、1，2-双-(二苯基膦基)乙烷、1，3-双-(二苯基膦基)丙烷、1，4-双-(二苯基膦基)丁烷、1，5-双-(二苯基膦基)戊烷、1，6-双-(二苯基膦基)己烷、(对-二甲基氨基苯基)二苯基膦、二苯基(2-吡啶基)膦、三(对-二甲基氨基苯基)膦、3-(二苯基膦基)丙酸叔丁酯、4-(二苯基膦基)苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯、1-(二苯基膦基)-4-(1H，1H，2H，2H-全氟癸基)苯、二(4-(1H，1H，2H，2H-全氟辛基)苯基)膦基苯和共价键合至聚合物载体上的以上所列的任何膦。优选的三价膦是三苯基膦和三(正丁基)膦。
所述偶氮二羰基试剂通常是偶氮二羧酸的酯或酰胺，并且包括但不限于偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二苄基酯、偶氮二羧酸双(2，2，2-三氯乙基)酯、偶氮二羧酸二苯酯、4-甲基-3H-1，2，4-三唑-3，5(4H)-二酮、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酸酰胺、4，7-二甲基-3，5，7-六氢-1，2，4，7-四氮杂环辛四烯-3，8-二酮、1，1′-(偶氮二羰基)双(哌啶)、1，1′-(偶氮二羰基)双(4-甲基哌嗪)、4，4′-(偶氮二羰基)双(吗啉)、N，N′-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)偶氮二羧酸酰胺、偶氮二羧酸双(5-降冰片烯-2-基甲基)酯、偶氮二羧酸双(1H，1H，2H，2H-全氟癸基)酯、偶氮二羧酸双(1H，1H，2H，2H-全氟辛基)酯、偶氮二羧酸双(1H，1H，2H，2H，3H，3H-全氟壬基)酯和共价键合至聚合物载体上的以上所列的任何偶氮二羰基化合物。
使用相关的反应条件制备本发明的结合物包括使用下述试剂，所述试剂通过所提出的形成烷氧基鏻中间体而使伯醇和仲醇活化，而更加易于与亲核试剂反应的试剂，这对于所有这些方法来说是通用的。这些试剂包括氰基亚甲基三甲基膦烷和氰基亚甲基三丁基膦烷(Tsunoda et al.，TetrahedronLett.，1994，35，5081-2；Tsunoda et al.，Tetrahedron Lett.，1996，37，2459-62；Sakamoto et al.，Chem.Pharm.Bull.，2003，51，474-6)，双(三氟甲磺酸)(氧化双(三苯基磷鎓基))(Elson et al.，Org.Biomol.Chem.，2003，1，2958-65)，3，3-二甲基-5-(三苯基磷鎓基)-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-内鎓盐(Castro et al.，J.Org.Chem.，1994，59，2289-91)，三丁基亚膦烷基丙二酸二甲酯(McNulty et al.，J.Org.Chem.，2003，68，1597-600)和在聚合物载体上的任何前述物质。
定义
本申请所用的术语“活性化合物”是指，当给予人类或动物时，显示出有益的药效的治疗用、农业用或食品添加剂用化合物。活性化合物的实例包括本申请所定义的VLA-4拮抗剂。
本申请所用的术语“脂肪族”定义为是指含有烷基、烯基或炔基的任何基团。
本申请所用的术语“烷酰基”定义为是指通过羰基附接到母分子部分的本申请定义的烷基。烷酰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本申请所用的术语″烯基″是指含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基和5-己烯基。
本申请所用的术语″烷氧基″定义为是指通过氧原子附接到母分子部分的本申请定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基和正己基氧基。
本申请所用的术语″烷氧基羰基″定义为是指通过羰基附接到母分子部分的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本申请所用的术语″烷基″是指直链或支链的烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和新戊基。
本申请所用的术语“烷基芳基”定义为是指通过芳基附接到母分子部分的本申请定义的烷基。
本申请所用的术语“烯化氧”定义为是指其中仅存在一个氧的本申请定义的杂环。所述杂环可为饱和的或不饱和的，但是不是芳族的。烯化氧的实例包括但不限于环氧乙烷、1，2-环氧丙烷、2-丁基环氧乙烷、2，3-二乙基环氧乙烷、氧杂环丁烷、2-甲基氧杂环丁烷、四氢呋喃、2，3-二氢吡喃和四氢吡喃。
本申请所用的术语“烷撑二醇”是指烷基二醇。烷撑二醇的实例包括但不限于乙二醇、丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇和1，2-己二醇。
本申请所用的术语″炔基″是指含有至少一个碳-碳三键的直链或支链的烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本申请所用的术语“拮抗剂”是指能够在体内或体外，通过抑制生物学受体的正常生理机能，以竞争或非竞争的方式引起(eliciting)药效(pharmacodynamic effect)的化合物。
本申请所用的术语“芳酰基”定义为是指通过羰基附接到母分子部分的芳基。芳酰基的代表性实例包括但不限于苯甲酰基和萘甲酰基。
本申请所用的术语″芳基″是指苯基或“双环芳基”或“三环芳基”。所述“双环芳基”是萘基或稠合至环烷基的苯基或稠合至环烯基的苯基。所述双环芳基通过包含在该双环芳基中的任何碳原子附接到母分子部分。双环芳基的代表性实例包括但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基(dihydronaphthalenyl)和四氢萘基(tetrahydronaphthalenyl)。所述的“三环芳基”是蒽或菲或稠合至环烷基的双环芳基或稠合至环烯基的双环芳基或稠合至苯基的双环芳基。所述三环芳基通过包含在该三环芳基中的任何碳原子附接到母分子部分。三环芳基环的代表性实例包括但不限于二氢蒽基、芴基和四氢菲基。
本申请所用的术语“芳基烷氧基”定义为是指通过本申请定义的烷氧基附接到母分子部分的本申请定义的芳基。所述芳基通过烷氧基中的任何碳键合到烷氧基，并且母分子通过氧端基连接至该取代基。芳基烷氧基的实例包括但不限于苄氧基，萘-2-基甲氧基和9-芴基甲氧基。
本申请所用的术语″芳基烷氧基羰基″定义为是指通过羰基附接到母分子部分的芳基烷氧基。芳基烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于苄氧基羰基、萘-2-基甲氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基。
本申请所用的术语“羰基”是指-C(O)-基团。
本申请所用的术语“环”定义为是指任何芳基、杂芳基、环烷基和杂环。
本申请所用的术语“环烷酰基”定义为是指通过羰基附接到母分子部分的本申请定义的环烷基。环烷酰基的代表性实例包括但不限于环丙基羰基、2-环丁基羰基和环己基羰基。
本申请所用的术语″环烷基″是指具有3至14个碳原子和0个杂原子的饱和的单环、双环或三环烃环体系。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基、双环[3.1.1]庚基和金刚烷基。
本申请所用的术语“端基”定义为是指在聚合物的终端共价键合的实体(entity)。
本申请所用的术语″卤代″或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
本申请所用的术语″卤代烷基″定义为是指通过本申请定义的烷基附接到母分子部分的至少一个本申请定义的卤素。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本申请所用的术语“杂芳酰基”定义为是指通过羰基附接到母分子部分的杂芳基。杂芳酰基的代表性实例包括但不限于呋喃-3-基羰基、1H-咪唑-2-基羰基、1H-咪唑-4-基羰基、吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、嘧啶-5-基羰基、嘧啶-2-基羰基、噻吩-2-基羰基和噻吩-3-基羰基。
本申请所用的术语″杂芳基″是指“单环杂芳基”或“双环杂芳基”。所述的“单环杂芳基”是5或6元环。所述5元环由两个双键和1、2、3或4个氮原子以及任选的一个氧或硫原子构成。所述6元环由三个双键和1、2、3或4个氮原子构成。所述5或6元杂芳基通过包含在所述杂芳基中的任何碳原子或任何氮原子连接到母分子部分。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。所述“双环杂芳基”包括稠合至苯基的单环杂芳基或稠合至环烷基的单环杂芳基或稠合至环烯基的单环杂芳基或稠合至单环杂芳基的单环杂芳基。双环杂芳基通过包含在所述双环杂芳基中的任何氮原子连接到母分子部分。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、噌啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、呋喃基并吡啶基(furopyridinyl)、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、喹啉基、四氢喹啉基、和噻吩并吡啶基。
本申请所用的术语″杂环″或″杂环的″是指“单环杂环”或“双环杂环”或“三环杂环”。所述的“单环杂环”是含有至少一个杂原子的3、4、5、6或7元环，所述杂原子独立地选自O、N和S。所述3或4元环含有1个选自O、N和S的杂原子。所述5元环含有0个或1个双键和1个，2个或3个选自O、N和S的杂原子。所述6或7元环含有0个，1个或2个双键和1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子。所述单环杂环通过包含在所述单环杂环中的任何碳原子或任何氮原子连接到母分子部分。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、1-氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫戊环基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基(dioxidothiomorpholinyl)(硫代吗啉砜)、噻喃基和三硫杂环己烷基。所述“双环杂环”是稠合至苯基的单环杂环或稠合至环烷基的单环杂环或稠合至环烯基的单环杂环或稠合至单环杂环的单环杂环或稠合至单环杂芳基的单环杂环。所述双环杂环通过包含在所述双环杂环中的任何碳原子或任何氮原子连接母分子部分。双环杂环的代表性实例包括但不限于1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，3-苯并二硫杂环戊二烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、2，3-二氢-1-苯并噻吩基、2，3-二氢-1H-吲哚基和1，2，3，4-四氢喹啉基。所述三环杂环是稠合至苯基的双环杂环或稠合至环烷基的双环杂环或稠合至环烯基的双环杂环或稠合至单环杂环的双环杂环或稠合至单环杂芳基的双环杂环。所述“三环杂环”通过包含在所述三环杂环中的任何碳原子或任何氮原子连接母分子部分。三环杂环的代表性实例包括但不限于2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-咔唑基、5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并[b，d]呋喃基和5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并[b，d]噻吩基。
本申请所用的术语“杂环酰基”定义为是指通过羰基附接至母分子部分的本申请定义的杂环。所述杂环可在包含在所述杂环中的任何碳或杂原子处键合至羰基。
本申请所用的术语“中心分子(hub molecule)”是指将两个聚合物、低聚物和/或单体部分共价键合至它们的分子。这些中心分子的非限制性实例是乙二醇、丙二醇、α，ω-烷基二醇、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、丁二酸、丙二酸、马来酸、己二酸、α，ω-烷基二酸、乙炔二羧酸。还包括的是“支化的-臂中心分子(branched-arm hub molecule)”，其中包括的是将三个或更多个聚合物、低聚物和/或单体部分共价键合至它们的分子。支化的-臂中心分子的实例包括但不限于甘油(1，2，3-丙烷三醇)、季戊四醇、1，2，4-苯三醇、葡萄糖(它的吡喃糖形式)、乙二胺四乙酸、氨基酸、3-或4-氨基水杨酸、1，3，5-苯三羧酸、1，3-二氨基-2-羟基丙烷、葡糖胺、唾液酸和本申请中所定义的树枝状大分子(dendrimer)。
本申请所用的术语“单体”是指可用于制备聚合物的任何单个分子，它变成聚合物重复单元的一部分。单体的实例包括但不限于甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、丙烯腈、丙烯酸、N，N，-二甲基丙烯酰胺、苯乙烯、马来酸酐、表氯醇、乙烯基氯、乙酸乙烯酯、己内酯、己内酰胺、乙二醇、环氧乙烷、丙二醇、1，2-环氧丙烷、四氢呋喃、1，6-二氨基己烷、1，6-己二酸、1，6-己二酰氯、2-乙基-1，3-噁唑、乙二胺、氢醌、1，4-二乙酸基苯、1，4-二碘代苯、1，4-二乙炔基苯、邻苯二甲酸酐、对苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酰氯、全氟联苯和降冰片烯。
本申请所用的术语“亲核试剂”是指给基质带来一对电子的试剂。
本申请所用的术语“亲核的”定义为是指其中试剂带来一对电子给基质的反应或者定义为能够作为本申请定义的亲核试剂反应的试剂或官能团。
本申请所用的术语“PEG”是指聚(乙二醇)。
本申请所用的术语“mPEG”或“m-PEG”是指聚(乙二醇)单甲基醚。
本申请所用的术语“低聚物”定义为是指由本申请定义的单体组成的大分子，其中少于10个单体组成所述大分子。
本申请所用的术语“聚合物”定义为是指可生物相容的、可水溶的、基本上非-免疫性的(non-immunogenic)大分子，其由多个本申请定义的单体(通常大于10个单体)形成。优选地，所述聚合物是非离子的，并且是可生物相容的，因为测量时在所述分子量处和所用的剂量时没有毒性。合适的聚合物的实例包括但不限于聚(乙二醇)、聚(乙烯基醇)、聚(烯丙基胺)、聚(4-羟基苯乙烯)、葡聚糖、纤维素、聚(L-天门冬氨酸)、聚(L-赖氨酸)、聚(L-谷氨酸)、和聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)。还包括在术语“聚合物”中的是“共聚物”、“接枝-“或“梳形聚合物”、“星形聚合物(star polymer)”、“超支化的聚合物”和“树状的聚合物”或“树枝状大分子”。聚合物可仅由一种类型的单体构成或由两种或更多种单体的组合构成。在前一种情况下，聚合物可为无规立构的、间同立构的或全同立构的。在后一种情况下，形成“共聚物”，其可为无规共聚物、交替共聚物、“嵌段共聚物”或“多-嵌段共聚物”。“嵌段共聚物”由彼此共价键合的两种单独聚合物的每个的末端构成；所述的两种聚合物可交替地通过本申请所定义的中心分子共价键合而结合。“多嵌段共聚物”包括多个单独的聚合物，它们在它们的末端顺序直接地连接或通过中心分子彼此连接，从而形成线型大分子；每个单独的聚合物可以相同或相异。在嵌段和多嵌段共聚物的情况下，其中的每个单独的聚合物可以是无规立构的、间同立构的或全同立构的。共聚物和嵌段共聚物的实例包括可商购的聚(苯乙烯-共聚-马来酸酐)、聚(二乙烯基醚-共聚-马来酸酐)、双[聚(乙二醇)]己二酸酯二醇、双[聚(乙二醇)]邻苯二甲酸酯二醇，等。包括在本申请中的另一类聚合物是“接枝-“或“梳形聚合物”，其中一种或多种聚合物沿着第一聚合物链在一个或多个位置共价键合至第二聚合物，如本领域技术人员所已知的。例如，聚(聚(乙二醇单甲基醚)甲基丙烯酸酯)是接枝-或梳形-聚合物，其中聚(乙二醇单甲基醚)聚合物共价键合至聚(甲基丙烯酸)聚合物上。该术语也包括“星形聚合物”，其中3种或更多种聚合物连接至本申请所定义的支化的臂中心分子；所述星形聚合物的的每个聚合物可以相同或不同。星形聚合物的实例包括但不限于甘油三[聚(乙二醇)]醚、季戊四醇四[聚(乙二醇)]醚和己六醇六[聚(乙二醇)]醚(hexaglycerol hexakis[poly(ethyleneglycol)]ether)。该术语也包括“树枝状聚合物”或“树枝状大分子”，其是从本申请所定义的支化的臂中心分子或中心分子开始通过反复化学反应制备的聚合物。或者，树枝状大分子可为通过将单独的树枝状大分子共价键合到支化的-臂中心分子或中心分子而制备的部分；在这种情况下，可使用相同的或者一种或多种不同的树枝状大分子。合适的树枝状大分子的实例包括但不限于PAMAM(聚酰胺基胺)和聚(丙烯亚胺)树枝状大分子。还包括的是“超支化的聚合物”，在所述超支化的聚合物中，由于在它们的制备中使用的一种或多种单体中存在3个或更多个反应性位点，在聚合物中存在多个随机枝点。例如，在聚(酯)的制备中添加1，3，5-苯三羧酸将会导致形成超支化的聚(酯)。
本申请所用的术语″聚(氧化烯)″是指由本申请所定义的烯化氧或烷撑二醇单体构成的本申请所定义的聚合物。聚(氧化烯)的实例包括但不限于聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(异丙二醇)、聚(四氢呋喃)、聚(环氧乙烷)、聚(1，2-环氧丙烷)，等。
本申请所用的术语“聚合物亲核试剂”是指本申请所定义的聚合物，其含有本申请所定义的亲核试剂作为聚合物主链的一部分、侧基的一部分、端基或前述的任何组合。聚合物亲核试剂的实例包括PEG双-N-(对-甲基苯基)磺酰胺、PEG双(琥珀酰胺酸)、聚(4-羟基苯乙烯)和聚(丙烯酸)。
本申请所用的术语“PPG”是指聚(丙二醇)。
本申请所用的术语“伯醇”是指含有-OH官能团的任何化合物，其中所述氧连接的碳原子本身仅单键键合至一个其它非氢取代基。伯醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、苄醇、四氢糠醇、环丙基甲醇、2-噻吩甲醇、2-甲基-1-丙醇和2，2-二甲基-1-丙醇。
本申请所用的术语“伯胺”是指含有-NH2官能团的任何化合物。伯胺的实例包括但不限于甲基胺、正丙基胺、环己基胺、苯胺、异丙基胺和2-氨基吡啶。
本申请所用的术语“仲醇”是指含有-OH官能团的任何化合物，其中所述氧键合的碳原子本身仅单价键合至仅两个其它的非氢取代基。所述氧键合的碳可为本申请所定义的环烷基或杂环烷基的一部分。仲醇的实例包括异丙醇、2-丁醇、2-戊醇、3-戊醇、环丙醇、环己醇、4-羟基-1-甲基哌啶、1-苯基乙醇和1-(2-萘基)乙醇。
本申请所用的术语“侧基”是指通过单键共价键合至聚合物链的任何化学实体。
本申请所用的术语“叔胺”是指含氮的任何化合物，其中所述氮本身仅有三个单键连接至非氢取代基。所述氮可为环内或环外的，但不是酰胺、酰亚胺、磺酰胺或亚磺基酰胺的一部分。叔胺的实例包括三乙胺、N-乙基二异丙基胺、三环己基胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、吡啶、吡嗪、嘧啶、三乙醇胺和N，N-二甲基苯胺。
结合物制备
为了清楚起见，使用m-PEGM-PEG-NH2作为起始物料说明以下用于制备聚合物亲核试剂和活性化合物结合物的方案。本领域技术人员将会认识到，可以使用任何含-OH或-NH2的聚合物代替m-PEG-OH或m-PEG-NH2。此外，本领域技术人员将会认识到，可根据本发明的方法使用的任何聚合物中可存在多种官能团。
Figure A20078002781000641
方案1
在方案1-5中，n取决于聚合物的分子量，P是保护基和R是不干扰所需的反应性的任何官能团，如本领域技术人员所认可的那样。本发明的聚合物亲核试剂的实例可根据方案1中所列的方法制备。从具有作为端基或侧基的一部分的伯胺官能团的聚合物开始，与官能化的磺酰氯反应得到结构Nu-1的磺酰胺。所述磺酰氯上可存在不干扰所述反应的任何官能团。合适的磺酰氯的实例包括烷基磺酰氯、环烷基磺酰氯、芳基磺酰氯和杂芳基磺酰氯，其每个还可以以不干扰所需的反应性的方式被官能化。
可根据本发明使用的烷基磺酰氯的实例包括1-丁烷磺酰氯、1-己烷磺酰氯、1-丙烷磺酰氯、2，2，2-三氟乙烷磺酰氯、异丁烷磺酰氯、2-丙烷磺酰氯、3-[2，5-双(溴甲基)-4-甲氧基苯氧基]-1-丙烷磺酰氯、3-(4-甲氧基苯氧基)-1-丙烷磺酰氯、苯基甲烷磺酰氯、乙烷磺酰氯、甲烷磺酰氯、九氟-1-丁烷磺酰氯(nonafluoro-1-butanesulfonyl chloride)、三氯甲烷磺酰氯、和三氟甲烷磺酰氯。
可根据本发明使用的环烷基磺酰氯的实例包括环丙烷磺酰氯和10-樟脑磺酰氯。
适合用于本发明中的芳基磺酰氯的实例包括但不限于苯磺酰氯、1-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、对-甲苯磺酰氯、邻-甲苯磺酰氯、4-乙酰胺基苯磺酰氯、4-叔丁基苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、2-羧基苯磺酰氯、4-氰基苯磺酰氯、3，4-二氯苯磺酰氯、3，5-二氯苯磺酰氯、3，4-二甲氧基苯磺酰氯、3，5-二(三氟甲基)苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯、2-甲氧基羰基苯磺酰氯、4-甲基酰胺基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、4-三氟甲基-苯磺酰氯、4-三氟甲氧基苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯。
可根据本发明使用的杂芳基磺酰氯的实例包括2-噻吩磺酰氯、5-氯-2-噻吩磺酰氯、2，5-二氯-4-噻吩磺酰氯、2-噻唑磺酰氯、2-甲基-4-噻唑磺酰氯、1-甲基-4-咪唑磺酰氯、1-甲基-4-吡唑磺酰氯、5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑磺酰氯、3-吡啶磺酰氯、2-嘧啶磺酰氯等。如果期望的话，可使用磺酰氟、磺酰溴或磺酸酐代替以上反应中的磺酰氯。
Figure A20078002781000651
方案2
附接至聚合物的亲核试剂的数目可通过伯胺端基或侧基与N-磺酰基氮杂环丙烷的反应扩大，如方案2中所述。所述胺可与2当量的N-磺酰基氮杂环丙烷反应，产生的有效用于与活性化合物反应的N-磺酰胺亲核试剂可有高达两倍的增加。合适的N-磺酰基氮杂环丙烷的实例包括但不限于1-(苄基磺酰基)氮杂环丙烷、1-(对-甲苯磺酰基)氮杂环丙烷、1-(苯基磺酰基)氮杂环丙烷、甲基磺酰基氮杂环丙烷、1-(正丁基磺酰基)氮杂环丙烷等。
含有N-三氟乙酰基的聚合物亲核试剂，如方案1中的Nu-2，可通过用三氟乙酸酐或三氟乙酰基氯处理胺官能化的聚合物而制备。
含有苯酚基团的聚合物亲核试剂，例如方案1中的Nu-3，可如下制备：通过在叔胺的存在下，使用偶联剂，在无水条件下，用受保护的羟基苯甲酸偶联胺官能化的聚合物，形成酰胺，所述偶联剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDC)、N-环己基-N’-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基-对-甲苯磺酸酯(CMC)、偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻(BOP)、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基
Figure A20078002781000661
(HBTU)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基(TBTU)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基
Figure A20078002781000663
(HATU)、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-双(四亚甲基)
Figure A20078002781000664
(HBPyU)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)二哌啶子基碳鎓(HBPipU)、六氟磷酸溴三吡咯烷基鏻(PyBroP)、四氟硼酸O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-N，N，N′，N′-四甲基
Figure A20078002781000665
(TDBTU)、四氟硼酸O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基
Figure A20078002781000666
(TPTU)、六氟磷酸O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-双(四亚甲基)
Figure A20078002781000667
(HPPyU)、四氟硼酸O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N′，N′-四甲基
Figure A20078002781000668
(TOTU)、六氟磷酸溴三(二甲基氨基)鏻(BroP)、六氟磷酸氯三吡咯烷基鏻(PyCloP)、六氟磷酸氯二吡咯烷基碳鎓(PyClU)、六氟磷酸氯-二哌啶子基碳鎓(PipClU)、四氟硼酸氯-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)甲脒正离子(formamidinium)、六氟磷酸2-氯-1，3-二甲基咪唑烷鎓(imidazolidinium)、四氟硼酸2-氯-1，3-咪唑烷鎓、四氟硼酸S-(1-氧化-2-吡啶基)-N，N，N’N’-四甲基硫脲鎓(TOTT)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)，等。有用的叔胺包括但不限于三乙胺，乙基二异丙基胺和N，N-二甲基氨基吡啶。合适的保护基包括但不限于叔丁基和苄基。在本领域技术人员熟悉的条件下除去醇保护基，得到含有苯酚基团的亲核聚合物，如方案1中的Nu-3所示。
类似地，含有苯硫酚基团的聚合物亲核试剂，例如方案1中的Nu-4，可通过如下方法制备：在无水条件下使受保护的巯基苯甲酸与胺官能化的聚合物进行偶联，从而形成酰胺。如方案1中所示，可使用4，4′-二硫代二苯甲酸，其中所示二硫基连接基团用作苯硫酚的保护基。或者，可使用受保护的巯基苯甲酸，例如，使用4-(叔丁基硫基)苯甲酸。在本领域技术人员熟悉的条件下除去硫醇保护基或如方案1中的Nu-4所述，使用以下物质对二硫基中间体进行还原，得到含有苯硫酚基团的亲核聚合物：二硫苏糖醇(DTT)、二硫赤藓糖醇(dithioerythreitol，DET)、2-巯基乙醇、还原型谷胱甘肽(GSH)、三(2-羧基乙基)膦、三丁基膦、2，3-二氢硫辛酸、2，3-二巯基丙醇(British anti-Lewisite，BAL)、2，3-二巯基-1-丙烷磺酸酯(2，3-dithio-1-propanesulfonate)、硼氢化钠，等。
含有N-(α-氰基乙酰基)基团的聚合物亲核试剂，如方案1中的Nu-5，可通过如下方法制备：在无水条件下使氰基乙酸与胺官能化的聚合物偶联从而形成酰胺。
含有羧酸基团的聚合物亲核试剂，例如方案1中的Nu-6，可通过使环酐与胺官能化的聚合物反应产生酰胺羧酸基团(carboxamic acid group)而制备。合适的环酐包括但不限于丁二酸酐、3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮、3，3-四亚甲基戊二酸酐、1，2-环己烷二羧酸酐、二羟基乙酸酐、(±)-樟脑酸酐、1-环戊烯-1，2-二羧酸酐、2，2-二甲基戊二酸酐、2，2-二甲基丁二酸酐、2，3-二氯马来酸酐、2，3-二乙基马来酸酐、2，3-二苯基马来酸酐、马来酸酐、双环[2.2.1]庚-5-烯-2，3-二羧酸酐、1，2-环己烷二羧酸酐、戊二酸酐和六氟戊二酸酐。
Figure A20078002781000671
方案3
如方案3中所述，本发明的聚合物亲核试剂也可从醇官能化的聚合物，如mPEG或聚(乙烯基醇)开始制备。根据类似于方案1中所述的制备Nu-3至Nu-6的条件，可制备类似的聚合物亲核试剂Nu-7至Nu-10，在聚合物上产生酯连接基团，而不是酰胺。方案3中的Nu-11可使用醇和N-磺酰基氮杂环丙烷反应得到N-磺酰胺亲核试剂而制备。与方案2中的Nu-1a的实施例不同，所述醇仅能够与一当量的N-磺酰基氮杂环丙烷反应，因此没有扩大亲核试剂的可能性。
方案4
式(Ib)所示的活性化合物的伯醇或仲醇与式(Ic)所示的聚合物亲核试剂的结合，最终通过使用“三信”或相关的条件来完成，这是本领域技术人员所熟悉的，如方案4中所述。“三信”反应条件包括三价膦、偶氮二羰基化合物和任选地，叔胺，来完成脱水键形成反应(dehydrative bond forming reaction)。在“三信”反应中使用的亲核试剂如(Ic)必须含有在反应条件下活泼的氢，该氢的pKa小于13。优选地，所述氢的pKa小于11。通过使用“三信”条件制备了式(I)所示的结合物。
Figure A20078002781000691
方案5
可使用“三信”使聚合物亲核试剂和活性化合物A的醇取代基反应形成方案5中所述的任何各种键。使用聚合物亲核试剂Nu-1和Nu-3至Nu-6制备了结合物C-1至C-5。在结合物C-1的实施例中，N-磺酰胺亲核试剂Nu-1反应形成C-N键。在C-2的实施例中，在苯酚亲核试剂Nu-3和活性化合物之间形成C-O键，在该情况下，产生醚-连接的结合物。类似地，在苯硫酚亲核试剂Nu-4和所述活性化合物之间形成C-S键，得到结合物C-3。通过α-氰基乙酰胺亲核试剂即Nu-5形成C-C键，得到C-4。最后，聚合物亲核试剂Nu-6和所述活性化合物之间的酯键连接基团通过所述羧酸亲核试剂与所述活性化合物反应产生，形成结合物C-5。
方案6
任选地，可在结合物的制备中使用杂官能聚合物，所述杂官能聚合物含有两个或多个完全不同的端基或侧基，将其中至少一个端基或侧基用合适的方法保护。如方案6中所述，实施例是具有一个氨基端基和一个叔丁基酯保护的羧酸端基的PEG。通过保护聚合物链的一端，可将两个不同的活性化合物连接起来。例如，使氨基端基与磺酰氯反应产生亲核试剂Nu-12。进一步与活性化合物即A1-OH在前述条件下反应产生结合物C-6。接着，在本领域技术人员熟悉的条件下对剩余的端基脱保护，产生可能偶联有第二活性化合物A2-OH的羧酸亲核试剂Nu-13，从而最终产生结合物C-7，其中附接在每个端部的活性化合物是不同的。合适的受保护的端基包括但不限于叔丁基酯、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBZ)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
本发明优选的活性化合物如上所述。用于本发明的方法中的合适的VLA-4拮抗剂可由以下物质制备：使用已知的方法和容易获得的起始物料来制备，或当该起始物料不是已知的或者不可商业获得时，这种物质可使用文献记载的方法容易地制备。制备VLA-4拮抗剂的详细方法已经描述于2005年7月8日提交的美国专利申请11/177748中，将该专利申请通过参考并入本申请。
但是，可能需要向前述的VLA-4拮抗剂之一附接短的连接基团，从而引入适合于在“三信”条件下反应的醇取代基。
方案7
如方案7中所述，可将由A-3和A-4表示的根据前述参考文献的方法制备的VLA-4拮抗剂(其分别含有1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮和哌嗪基团)偶联到合适的连接基团上，以用于本发明的方法中的伯醇或仲醇作为端基。作为实施例，将任选取代的羟酸与A-3或A-4在脱水键形成条件下反应，例如如上所述用DCC处理，从而分别产生酯A-3-OH和A-4-OH。合适的任选取代的羟酸包括但不限于乙醇酸、3-苯基乳酸、扁桃酸、乳酸、2-羟基己酸、2-羟基异己酸(2-hydroxyisocaprolic acid)、2-羟基-3-甲基丁酸、(4-三氟甲基)扁桃酸、(4-甲氧基)扁桃酸、六氢扁桃酸、2-羟基-3，3-二甲基丁酸、2-羟基-4-苯基丁酸、三氟乳酸、4-溴扁桃酸、2-羟基辛酸、4-氟扁桃酸、2-氯扁桃酸、4-氯扁桃酸、2-羟基十四烷酸、16-羟基十六烷酸、15-羟基十五酸、12-羟基十二烷酸、11-羟基十一烷酸、10-羟基癸酸、N-BOC-L-丝氨酸、N-BOC-L-苏氨酸、N-BOC-L-高丝氨酸(N-BOC-L-homoserine)、N-BOC-L-高苏氨酸(N-BOC-L-homothreonine)、反式-4-羟基-L-脯氨酸、托品酸、3-羟基丁酸、和4-(羟基甲基)苯甲酸。
最后，作为任选的制备步骤，在形成结合物之后，可将“三信”步骤需要的或在合成的早期带来的任何保护基根据本领域技术人员熟悉的方法除去。例如，因为存在“三信”偶联所以，必须将存在于所述活性化合物中的任何羧酸都保护成例如叔丁基酯，从而避免产生不期望的副产物。在最终的步骤中，在通过“三信”反应形成聚合物结合物之后，用三氟乙酸或96％甲酸使叔丁基酯脱保护，产生作为结合物一部分的游离羧酸。
可通过本发明的方法制备的代表性的结合物，包括其药学上可接受的盐，如下表中所示，其中m是0或1，q如式(I)中所定义，n取决于可与H共价键合的基团的数目，和n’和n”取决于聚合物的分子量：
Figure A20078002781000721
优选在至少一种合适的溶剂中进行所述“三信”反应。实例包括卤化溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、或1，1，2，2，-四氯乙烷；芳族溶剂如苯或甲苯；或醚溶剂如乙醚、双(2-甲氧基乙基)醚、双(2-乙氧基乙基)醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-双(2-甲氧基乙氧基)乙烷、二噁烷、四氢吡喃或四氢呋喃。最优选的是，使用氯化溶剂或醚溶剂。在最优选的实施方案中，所述溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃。
反应温度通常为约-100至100℃，优选为约-20至50℃。在更加优选的实施方案中，反应温度为约-10至10℃。
反应时间为约5分钟至约100小时，优选为约30分钟至约50小时。更优选地，所述反应在约45分钟至约10小时之间进行完全。
如上所述，三价膦的实例包括三苯基膦、三甲基膦、三乙基膦、三(正丙基)膦、三异丙基膦、三(正丁基)膦、甲基(二苯基)膦、二甲基(苯基)膦、1，2-双-(二苯基膦基)乙烷、1，3-双-(二苯基膦基)丙烷、1，4-双-(二苯基膦基)丁烷、1，5-双-(二苯基膦基)戊烷、1，6-双-(二苯基膦基)己烷、(对-二甲基氨基苯基)二苯基膦、二苯基(2-吡啶基)膦、三(对-二甲基氨基苯基)膦、3-(二苯基膦基)丙酸叔丁酯、4-(二苯基膦基)苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、1-(二苯基膦基)-4-(1H，1H，2H，2H-全氟癸基)苯、二(4-(1H，1H，2H，2H-全氟辛基)苯基)膦基苯、连接聚合物的膦和水溶性膦。优选的三价膦是三苯基膦。
偶氮化合物的实例是偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二苄基酯、偶氮二羧酸双(2，2，2-三氯乙基)酯、偶氮二羧酸二苯酯、4-甲基-3H-1，2，4-三唑-3，5(4H)-二酮、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酸酰胺、4，7-二甲基-3，5，7-六氢-1，2，4，7-四氮杂环辛四烯-3，8-二酮、1，1′-(偶氮二羰基)双(哌啶)、1，1′-(偶氮二羰基)双(4-甲基哌嗪)、4，4′-(偶氮二羰基)双(吗啉)、N，N′-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)偶氮二羧酸酰胺、偶氮二羧酸双(5-降冰片烯-2-基甲基)酯、偶氮二羧酸双(1H，1H，2H，2H-全氟癸基)酯、偶氮二羧酸双(1H，1H，2H，2H-全氟辛基)酯、偶氮二羧酸双(1H，1H，2H，2H，3H，3H-全氟壬基)酯和聚合物载体上的任何以上所列的偶氮二羰基化合物。
适合于与式(II)所示的化合物共轭的聚合物包括但不限于由单体制备的线型的、支化的、刷形(或梳形)聚合物，所述单体包括N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、乙酸乙烯酯、葡聚糖、L-谷氨酸、L-天门冬氨酸、L-赖氨酸、L-苏氨酸、L-酪氨酸、D-谷氨酸、D-天门冬氨酸、D-赖氨酸、D-苏氨酸、D-酪氨酸、苯乙烯、马来酸酐、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸N-(2-羟基乙基)酯、N-(2-羟基乙基)甲基丙烯酰胺、乙二醇、环氧乙烷、丙二醇、1，2-环氧丙烷、四氢呋喃、丁二醇、四氢吡喃、乙基乙烯基醚和前述物质的共聚物，包括无规、交替、嵌段、多嵌段线型共聚物和星形聚合物。合适的情况下，所述聚合物可为全同立构的、间同立构的或无规立构的。生物聚合物的合成方法和使它们与生物材料共轭的方法在本领域是已知的(参见，例如，公开的美国专利申请申请20040043030；美国专利5,177,059；美国专利6,716,821；美国专利5,824,701；美国专利6,664,331；美国专利5,880,131；Kameda，Y.et al.，Biomaterials 25：3259-3266，2004；Thanou，M.et al，Current Opinion in Investigational Drugs4(6)：701-709，2003；Veronese，F.M.，et al.，Il Farmaco 54：497-516，1999，将所有以上文献的全部内容并入本申请中)。
此外，可将树枝状聚合物用于制备本发明的结合物。合适的树枝状大分子包括但不限于聚酰胺基胺(PAMAM)(Gunatillake et al.，Macromolecules，1988，21，1556；U.S.Pat.No.4,507,466)，聚乙烯亚胺(美国专利4,631,337)，聚丙烯亚胺(美国专利5,530,092)和用胺、醇或羧酸表面基团封端的Fréchet-型树枝状大分(美国专利5,041,516；Hawker et al.，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，4583)。最近的一篇关于树枝状大分子合成的综述是Tomalia et al.，J.Polym.Sci.，Part A：Polym.Chem.，2002，40，2719。最近的一篇关于树枝状大分子的生物医学应用(包括相容性和毒性)的综述是Boas et al.，Chem.Soc.Rev.，2004，33，43-63。具体的实例包括下表中的可商购的聚合物。
适合用于本发明的可商购的聚合物包括但不限于：
Figure A20078002781000741
Figure A20078002781000751
Figure A20078002781000752
Figure A20078002781000753
Figure A20078002781000761
Figure A20078002781000762
Figure A20078002781000781
Figure A20078002781000791
Figure A20078002781000801
Figure A20078002781000802
药物制剂
当用作药物时，常常以药物组合物的形式给予本发明的结合物。可通过各种途径给予这些结合物，所述途径包括经口、经直肠、经皮、经皮下、经静脉、肌内、舌下、经眼或吸入包括通过鼻腔或口腔吸入。优选的给药途径包括经皮下，经静脉和吸入。这些组合物以药学领域中已知的方式制备，并包括至少一种结合物。
本发明也提供药物组合物，其包括根据本发明的结合物，例如式(I)所示的结合物，其结合有作为α4β7抑制剂的独立的化合物。该组合物也包括药学上可接受的载体或赋形剂，并且可以如本申请其它地方所述给药。
本发明也包括药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种式(I)所示的结合物和药学上可接受的载体。在制备本发明的组合物时，常常将活性成分与赋形剂混合、用赋形剂稀释或包封在这样的载体中，其可为无菌的可注射溶液和无菌包装的粉体形式。对于经皮下给药，简单的载体可包括水、Na2HPO4、NaH2PO4和NaCl(其比例使得可提供等渗的和生理上可接受的pH)的无菌溶液，也称为PBS或磷酸盐缓冲生理盐水。其它选择是本领域技术人员已知的，包括混合的溶剂体系，它能够影响吸收速率和接触总量(total exposure)。这些选择包括含有甘油、聚乙二醇400和棉籽油的混合溶剂体系。也可能使用的是乙醇、N，N′-二甲基乙酰胺、丙二醇和苄醇，所有这些都可用来处理渗透性提高和高张力(hypertonicity)。
在制备制剂时，可能需要在与其它成分结合之前将活性化合物研磨，从而提供合适的粒度。如果该活性化合物是基本上不溶的，就常常将其研磨至小于200目的粒度。如果该活性化合物是基本上是可溶于水的，那么常常通过研磨调节粒度至例如约40目，使其在制剂中基本上均匀分布。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、白明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂还可包括：润滑剂如滑石，硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化和悬浮剂；防腐剂如对羟基苯甲酸甲基和对羟基苯甲酸丙基酯；甜味剂；和调味剂。可将本发明的组合物配制为在通过使用本领域已知的方法对患者给药之后提供快速、持续的或延缓的活性成分的释放。
通过经皮下或经静脉制剂给予治疗剂是制药工业中已知的。经皮下或经静脉制剂除了仅是治疗剂在其中可溶的组合物之外还应该具有一定的品质。例如，该制剂应该促进活性成分的整体稳定性，同样，该制剂的制造应该是成本有效的。所有这些因素最终决定经静脉制剂的总体上的成功和实用性。
可包括在本发明的化合物的药学制剂中的其它附加添加剂如下：溶剂：乙醇、甘油、丙二醇；稳定剂：EDTA(乙二胺四乙酸)、柠檬酸；抗菌防腐剂：苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯；缓冲剂：柠檬酸酸/柠檬酸钠、酒石酸氢钾、酒石酸氢钠、乙酸/乙酸钠、马来酸/马来酸钠、邻苯二甲酸氢钠、磷酸/磷酸二氢钾、磷酸/磷酸氢二钠；和张力改性剂(tonicitymodifier)：氯化钠、甘露醇、右旋糖。
需要存在缓冲液来保持水溶液的pH在约4至约约8的范围内，更优选地在约4至约6的范围内。缓冲体系通常是弱酸和其可溶性盐的混合物，例如，柠檬酸钠/柠檬酸；或二元酸的单阳离子或二阳离子盐，如，酒石酸氢钾；酒石酸氢钠，磷酸/磷酸二氢钾和磷酸酸/磷酸氢二钠。
所用的缓冲体系的量取决于(1)所需的pH；和(2)药物的量。通常，所用的缓冲液的量为制剂中的缓冲液∶阿伦膦酸盐(alendronate)的摩尔比为0.5∶1至50∶1(其中缓冲液的摩尔数取为缓冲液成分例如柠檬酸钠和柠檬酸的总摩尔数)，从而保持pH为4至8，并且通常使用的缓冲液(合并的)与存在的药物的摩尔比为1∶1至10∶1。
本发明中有用的缓冲液是柠檬酸钠/柠檬酸，其范围为每毫升5至50mg柠檬酸钠比每毫升1至15mg柠檬酸，足以保持所述组合物的水溶液的pH为4-6。
也可存在缓冲剂来防止药物通过与溶解的金属离子例如Ca、Mg、Fe、Al、Ba形成可溶性金属络合物而沉淀，所述的金属阳离子可能是从玻璃容器或橡皮塞子浸出的或存在于普通的自来水中的。所述缓冲剂可用作所述药物的竞争性络合剂，并产生可溶性金属复合物，导致存在不期望的颗粒的。
此外，需要试剂例如氯化钠(存在的量为约1-8mg/ml)来将张力调节至与人血液相同的值，从而防止经静脉给予制剂时红细胞肿胀或收缩，引起不期望的副作用，例如恶心或腹泻，并且可能导致相关的血液病症。通常，制剂的张力与人血液的张力匹配，人血液的张力为282至288mOsm/kg，通常是285mOsm/kg，其相当于0.9％氯化钠溶液的渗透压。
经静脉制剂可通过直接经静脉注射给药、静脉快速滴注(i.v.bolus)给药或可通过添加到合适的输液剂(infusion solution)如0.9％氯化钠注射液或其它相容的输液剂中而通过输注给药。
优选将所述组合物配制成单位剂型，每个剂量含有约5至约100mg，更通常为约10至约30mg的活性成分。术语″单位剂型″是指适合作为受试人或其它动物的单元剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算产生期望治疗效果的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。
所述结合物在宽泛的剂量范围内有效，通常以药学上有效的量给药。但是，应该理解，实际上给予的所述结合物的量由医生根据有关的情况包括治疗的疾病、选择的给药途径、给予的实际化合物、患者个体的年龄、体重和反应、患者症状的严重度等决定。
为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，形成含有本发明化合物的均匀混合物的固态预制剂组合物(solidpreformulation composition)。当提及这些预制剂组合物是均匀的时，这是指活性成分均匀地遍布组合物分散，从而使所述组合物可容易地被细分成等效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊。然后将该固体预制剂细分成以上所述类型的单位剂型，其含有例如0.1至约500mg的本发明的活性成分。
可将本发明的片剂或丸剂涂覆或另外混配，从而提供具有长效优点的剂量形式。例如，所述片剂或丸剂可包括内部剂量组分和外部剂量组分，后者包封前者。可通过肠溶层(enteric layer)将所述的两个组分分开，所述的肠溶层用于抵抗胃中的分解，并且容许内部组分完整地通过到达十二指肠或者延迟释放。各种材料都可用于所述肠溶层或涂层，这种材料包括许多聚合物酸和聚合物酸与下述材料如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
用于口服给药或通过注射给药的可加入本发明的新组合物的液体形式包括合适地添加了糖浆调味的水溶液、水性或油性悬浮液和用食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油以及配剂和类似的药物载体调味的乳液。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的、含水或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，也包括粉末。所述液体或固体组合物可含有合适的药学上可接受的上文中所述的赋形剂。优选地，通过口腔或鼻腔呼吸途径给予所述组合物，以获得局部或全身效应。可通过使用惰性气体使在优选地药学上可接受的溶剂中的组合物成雾状。可直接从喷雾设备呼吸喷雾的溶液或者可将所述喷雾设备附接至面罩帐(face masks tent)或附接在间歇性正压呼吸机(intermittent positive pressure breathing machine)上。可通过以合适的方式递送制剂的设备进行递送，优选经口腔或鼻腔，给予溶液、悬浮液或粉末组合物。对于吸入或吹入给药，优选的是，结合物(conugate)的总分子量在约10,000道尔顿和70,000道尔顿之间，更优选地约20,000道尔顿和45,000道尔顿之间。
聚合物结合物
配制和给予的本发明的化合物是聚合物结合物。预期聚合物结合物会相对于非-结合物聚合物提供许多益处，例如改善的溶解性和体内稳定性。
同样地，可将单个聚合物分子用于与本发明的化合物共轭，但如所预料的那样，可通常通过载体附接不止一个聚合物分子。本发明的共轭化合物可用于体内和体外应用。此外，将会认识到，当适合于最终用途应用时，该偶联聚合物可使用任何其它基团、部分或其它共轭的物质。作为实例，可有利地在某些应用中将该聚合物官能化，从而使其反应并使它能够与式II的化合物共轭，并且提高整个共轭物质的各种性质或特性。因此，所述聚合物可含有不妨碍本发明的共轭化合物用于预期目标的效力的任何官能度、重复基团、连接基团或其它构成结构。
对于用于获得这些期望的特性有用的说明性聚合物描述于上文中，以及描述于PCT WO 01/54690(授权给Zheng等)中，将该文献的全部内容通过参考并入本文。可将所述聚合物与本发明的化合物偶联，从而形成不可被人类酶显著剪切的稳定的键。通常，对于不可‘显著’剪切的键要求不超过约20％的连接聚合物和本发明化合物(所述聚合物连接的)的键在24小时内被剪切，这通过本领域中的标准技术测量，所述标准技术包括不限于高压液相色谱(HPLC)。
通常，本发明的化合物含有键合至聚合物的至少约2种式II所示的化合物。最终量是在反应程度最大化，而产物的非特异性修饰(non-specificmodification)最小化之间达到平衡，并且同时，限定化学实体保持最优活性，而同时最优化本发明化合物的半衰期。优选地，保持至少约50％的本发明化合物的生物活性，最优选保持100％。
如上所述，在本发明优选的实践中，可有利地将C2-C4烷基聚烷撑二醇，的聚烷撑二醇残基，优选聚乙二醇(PEG)，或这种二醇的聚(氧基)烷撑二醇残基添加到感兴趣的聚合物体系中。由此，本发明的化合物所附接的聚合物可为聚乙二醇(PEG)的均聚物或为聚氧乙基化的多元醇，在所有的情况下的条件是所述聚合物在水中在室温是可溶的。该聚合物的非限制性实例包括聚烯化氧均聚物如PEG或聚丙二醇、聚氧乙烯化的二醇、其共聚物和其嵌段共聚物，条件是所述嵌段共聚物的水溶性得到保持。
聚氧乙基化多元醇的实例包括但不限于聚氧乙基化的甘油、聚氧乙基化的山梨糖醇、聚氧乙基化的葡萄糖，等。聚氧乙基化的甘油的甘油骨架与在例如动物和人类中以甘油单酯，甘油二酯和甘油三酯天然产生的骨架相同。因此，这种支化在体内当然不会被视为外源物质(foreign agent)。
本领域普通技术人员将会认识到，前述列举仅是说明性的，并且可考虑具有本申请所述性质的所有聚合物材料都适用于本发明。所述聚合物不必要具有任何特定的分子量，但是优选的是分子量为约100至100,000，优选约10,000至80,000；更优选约20,000至约70,000。尤其是大小为20,000或更大的聚合物在防止产物由于肾脏中的过滤而损失方面是最有效的。
PEG衍生物是指其中一个或两个羟基端基已经被改性的聚乙二醇聚合物。合适的改性的实例包括用可供选择的官能团取代一个或两个羟基，所述可供选择的官能团可用低分子量配体或另一大分子或聚合物保护或是未保护的。PEG的羟基端基的改性可通过PEG与含有补充的(complementary)反应性官能团的化合物反应而获得，所述补充的反应性官能团包括能够与聚乙二醇中的羟基反应的官能团。本发明化合物的PEG衍生物可含有通过连接基团共价附接至其上的一个或多个PEG取代基。
本发明的方法中使用的另一优选的制剂使用经皮递送设备(“贴片(patches)”)。这些经皮的贴片可用于以控制的量进行连续的或非连续的本发明化合物的输注。用于递送药剂的经皮贴片的结构和用途是本领域已知的。参见，例如1991年6月11日授权的美国专利5,023,252，通过参考将该文献并入本申请。可构建这样的贴片，以用于连续、脉冲式或即时(on demand)递送药剂。
常常期望或需要直接或间接将所述药物组合物引入到脑。直接的技术常常包括将药物递送导管置于患者的脑室系统(ventricular system)中，从而绕过血脑屏障。用于将生物因素传递至身体的具体解剖学区域的这种可植入递送系统描述于美国专利5,011,472中，将该专利通过参考并入本申请。
一般优选的间接技术通常包括配制该组合物，通过将亲水性药物转化成脂溶性药物而提供药物的潜伏化作用。潜伏化作用通常通过如下方法获得：阻断存在于药物上的羟基、羰基、硫酸根(sulfate)和伯胺基团，使药物更加溶于脂，并且更加易于(amenable)运送通过血脑屏障。或者，亲水药物的递送可通过高渗溶液的动脉内输注而得到提高，所述高渗溶液能够短暂地打开血脑屏障。
用于本发明的其它合适的制剂可在以下文献中找到：Remington’sPharmaceutical Sciences，Mace Publishing Company，Philadelphia，PA，17th ed.(1985)。
如上所述，本申请所述的化合物适合用于各种药物递送系统。此外，为了提高给予的化合物的体内血清半衰期，可将该化合物包胶、引入到脂质体的内腔(lumen)中、制备成胶体或可使用其它常规的技术，使化合物血清半衰期延长。可获得制备脂质体的各种方法，如Szoka等的美国专利4,235,871、4,501,728和4,837,028中所述，将每篇文献都通过参考并入本申请。
用途
本发明的结合物是VLA-4拮抗剂。其中一些也对α4β7整联蛋白具有至少部分亲和力。与非-共轭化合物相比，所述结合物使体内保持率(retention)提高。结合物在体内保持率的提高使需要的药物剂量降低，其进而导致较少的副作用和降低毒性的可能性。此外，可以以更加低的频率对患者给予药物制剂，同时获得类似的或提高的治疗效果。
通过抑制α4β1或α4β7与细胞受体如VCAM-1、纤连蛋白MadCAM结合的介导，本发明的结合物能增强对白细胞在体内粘附至上皮细胞的抑制。优选地，可通过例如输注或通过经皮下注射或口服给予本发明的结合物，用于治疗由α4β1或α4β7(通用的术语是白细胞粘附)介导的疾病。本发明的结合物可用于治疗各种炎性脑疾病(inflammatory brain disorder)，尤其是其中内皮/白细胞粘附机理导致其它的健康脑组织损坏的中枢神经系统疾病。因此，本发明的结合物可用于例如治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimentalautoimmune encephalomyelitis，EAE)、多发性硬化(MS)、脑膜炎(meningitis)和脑炎(encephalitis)。
本发明的结合物也可用于治疗由于其它器官系统中组织损伤导致的紊乱和疾病，即，在所述的其它器官系统中组织损伤也是通过导致白细胞迁移或活化的粘附机理而产生的。哺乳动物患者中的这种疾病的实例是炎性疾病如哮喘(asthma)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、AIDS痴呆(AIDS dementia)、糖尿病(diabetes，包括急性青年型糖尿病(acute juvenile onset diabetes))、炎症性肠病(inflammatory boweldisease，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)和节段性回肠炎(Crohn’sdisease))、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、组织移植排斥(tissuetransplantation rejection)、肿瘤转移(tumor metastasis)、中风(stroke)、和其它脑创伤、肾炎(nephritis)、视网膜炎(retinitis)、特应性皮炎(atopic dermatitis)、牛皮癣(psoriasis)、心肌缺血(myocardial ischemia)和急性白细胞-介导的肺损伤(acute leukocyte-mediated lung injury)如成人呼吸窘迫综合症(adultrespiratory distress syndrome)中发生的那些。
仍然可使用本发明的结合物治疗的其它疾病病症包括结节性红斑(erythema nodosum)、变应性结膜炎(allergic conjunctivitis)、视神经炎(opticneuritis)、葡萄膜炎(uveitis)、过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis)、牛皮癣性关节炎(psoriatic arthritis)、血管炎(vasculitis)、莱特尔(氏)综合征(Reiter’s syndrome)、全身性红斑狼疮(systemiclupus erythematosus)、进行性全身性硬化症(progressive systemic sclerosis)、多发性肌炎(polymyositis)、皮肌炎(dermatomyositis)、韦格纳(氏)肉芽肿病(Wegner’s granulomatosis)、主动脉炎(aortitis)、结节病(sarcoidosis)、淋巴细胞减少(症)(lymphocytopenia)、颞动脉炎(temporal arteritis)、心包炎(pericarditis)、心肌炎(myocarditis)、充血性心力衰竭(congestive heart failure)、结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)、过敏症(hypersensitivity syndromes)、变态反应(allergy)、嗜酸细胞过多综合征(hypereosinophilic syndromes)、丘-施二氏综合征(Churg-Strauss syndrome)、慢性阻塞性肺疾患(chronicobstructive pulmonary disease)、超敏感性肺炎(hypersensitivity pneumonitis)、慢性活动性肝炎(chronic active hepatitis)、间质性膀胱炎(interstitial cystitis)、自身免疫性内分泌功能障碍(autoimmune endocrine failure)、原发性胆汁性肝硬变(primary biliary cirrhosis)、自身免疫性再生障碍性贫血(autoimmuneaplastic anemia)、慢性持续性肝炎(chronic persistent hepatitis)和甲状腺炎(thyroiditis)。
本发明也提供治疗至少部分由患者体内的α4整联蛋白-介导的白细胞(lekocyte)结合导致或加剧的疾病状态的方法，该方法包括联合给予(co-administration)有效量的本发明的结合物，例如，式(I)所示的结合物和有效量的作为α4β7抑制剂的单独化合物。所述的联合给予可同时或顺序进行。例如，给予本发明的结合物可在给予α4β7抑制剂之前数分钟或数小时进行。或者，可在给予本发明的结合物之前给予α4β7抑制剂。
证明治疗炎症应答效力的合适的体内模型包括小鼠、大鼠、荷兰猪或灵长类动物中的EAE(实验性自身免疫性脑脊髓炎)，以及其它取决于α4整联蛋白的炎症模型。
炎性肠病是称为节段性回肠炎和溃疡性结肠炎的这两种类似疾病的总称。节段性回肠炎是原发性、慢性溃疡性炎性疾病(chroniculceroconstrictive inflammatory disease)，其特征是显著分隔的(sharplydelimited)并且通常由于肉芽肿性发炎反应而透壁涉及(transmuralinvolvement)肠壁的各个层。胃肠道(口腔至肛门)的任何段都可包括在内，但该疾病最常见的是影响回肠末端和/或结肠。溃疡性结肠炎是很大程度上限于结肠粘膜和粘膜下层的炎症应答。淋巴细胞和巨噬细胞在炎性肠病的损伤中很多，可能促进炎性损伤。
哮喘是这样的一种疾病，其特征在于支气管树对强化支气管气道阵发性收缩的各种刺激的反应性增强。所述刺激导致从IgE-包覆的肥大细胞释放各种炎症介质，包括组胺、嗜酸性的和嗜中性的趋化因子、白三烯(leukotrines)、前列腺素和血小板活化因子。这些因子的释放募集了导致炎性损伤的嗜碱细胞，嗜酸性细胞和嗜中性细胞(neutrophils)。
动脉粥样硬化是动脉的疾病(例如，冠状动脉(coronary)、颈动脉、主动脉和髂动脉)。基础损伤即动脉粥样硬化块(包括内膜中隆起的局部斑块(raised focal plaque))具有脂质的核和覆盖着的纤维囊(covering fibrous cap)。动脉粥样变性危及动脉血流和弱化受影响的动脉。心肌和脑梗死是这种疾病的主要结果。巨噬细胞和白细胞被募集到动脉粥样硬化块中并促成炎性损伤。
类风湿性关节炎是一种慢性、复发性炎性疾病，主要引起关节损害和关节破坏。类风湿性关节炎通常首先影响四肢的小关节，但然后可发展到腕、肘、踝和膝。这类关节炎是由滑膜细胞与从循环中浸润至关节滑膜衬里(synovial lining)中的白细胞相互作用引起的。参见，例如Paul，“免疫学(Immunology)”(第3版，Raven Press，1993)。
本发明的结合物的另一适应症是治疗由VLA-4介导的器官或移植物排斥反应。最近几年，对于组织和器官(如皮肤、肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺和骨髓)移植的外科技术的效率已经得到了相当大的提高。可能主要的突出问题是缺少满意的药物以诱导受者对移植的同种异体移植物或器官的免疫耐受性。当将同种异体细胞或器官被移植进宿主体内(即，供体和受体是相同种属的不同个体)时，宿主免疫系统可能会对移植物中的外来抗原发动免疫应答(宿主抗移植物病)，从而引起被移植组织的破坏。CD8+细胞、CD4细胞和单核细胞都参与了移植组织的排斥反应。本发明的结合物能与α4整联蛋白结合，尤其可用于阻断受体体内同种异体抗原诱发的免疫应答，因而阻止了这些细胞参与破坏移植组织或器官。参见，例如Paul等人，Transplant International 9，420-425(1996)；Georczynski等人，Immunology 87，573-580(1996)；Georcyznski等人，Transplant.Immunol.3，55-61(1995)；Yang等人，Transplantation 60，71-76(1995)；Anderson等人，APMIS 102，23-27(1994)。
本发明的可与VLA-4结合的结合物的一种相关用途是调节参与“移植物抗宿主”病(GVHD)的免疫应答。参见，例如Schlegel等人，J.Immunol.155，3856-3865(1995)。GVHD是一种当免疫活性细胞转移至同种异体的受体体内时发生的有可能致死的疾病。在这种情况下，供体的免疫活性细胞可攻击受体内的组织。皮肤组织、肠上皮组织和肝脏组织都是经常的靶标，在GVHD过程中可被破坏。当移植免疫组织时，如在骨髓移植中，该疾病表现出尤其严重的问题；但也有报道在其它情况下，包括心脏和肝脏移植物中，GVHD不太严重。本发明的治疗剂尤其可用于阻断供体T细胞的活化，因而干扰了它们溶解宿主体内靶细胞的能力。
本发明的制剂尤其可用于治疗多发性硬化症、类风湿性关节炎和哮喘。
本发明的结合物的进一步用途是抑制肿瘤转移。已有报道称几种肿瘤细胞表达VLA-4，与VLA-4结合的化合物阻断这些细胞与内皮细胞的粘附。Steinback等人，Urol.Res.23，175-83(1995)；Orosz等人，Int.J.Cancer 60，867-71(1995)；Freedman等人，Leuk.Lymphoma 13，47-52(1994)；Okahara等人，Cancer Res.54，3233-6(1994)。
具有所需生物学活性的化合物可根据需要被修饰以提供所需的特性，如药理学特性(例如，体内稳定性、生物利用度)提高或使之在诊断学应用中能被检测到。可以通过多种方式测定稳定性，如通过测定蛋白在与肽酶或人血浆或血清培育过程中的半衰期。已经报道了许多这种蛋白稳定性测定法(参见，例如Verhoef等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet，1990，15(2)：83-93)。
本发明的结合物的进一步用途是治疗多发性硬化症。多发性硬化症是一种进行性的神经自身免疫性疾病，估计在美国有250,000至350,000个患者。多发性硬化症被认为是特异性自身免疫应答的结果，其中某些白细胞攻击和引起髓鞘质(覆盖神经纤维的绝缘鞘)的破坏。在多发性硬化症的动物模型中，直接对抗VLA-4的鼠单克隆抗体已经显示能阻断白细胞与内皮细胞的粘附，并因此阻止中枢神经系统的炎症和随后动物的瘫痪16。
本发明的药学组合物适合用于多种药物递送系统中。用于本发明中的合适制剂可见于“雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)”，Mace Publishing Company，Philadelphia，PA，第17版，(1985)。
给予患者的用量将取决于给药的物质、给药的目的(如预防或治疗)、患者的状态、给药的方式和类似情况。在治疗性应用中，组合物可以以如下量给予已经患有疾病的患者，其量足以治愈或至少部分解除疾病及其并发症的症状。足以达到此目的的用量称为“治疗有效剂量”。有效用于此用途的用量取决于被治疗的病情以及主治医生根据一些因素所做的判断，这些因素如炎症的严重性、患者的年龄、体重和一般状况、和类似因素。
给予患者的组合物可以采用上述药学组合物形式。这些组合物可通过常规的灭菌技术进行灭菌或可对其进行无菌过滤。可将得到的水溶液进行包装即用或将其冻干，在给药之前该冻干制剂与无菌水性载体混合。
本发明的结合物的治疗剂量将根据，例如进行治疗的具体用途、结合物的给药方式、患者的健康状况和病情、以及处方医生的判断进行变化。例如，对于静脉内给药，剂量的范围一般在大约20μg至大约2000μg/kg体重，优选大约20μg至大约500μg，更优选大约100μg至大约300μg/kg体重。鼻内给药的合适剂量范围通常在大约0.1pg至1mg/kg体重。有效剂量可从来自体外或动物模型检测系统的剂量应答曲线中推知。
本发明的结合物也能结合或拮抗α6β1、α9β1、α4β7、αdβ2、αeβ7整联蛋白的作用(但是，α4β1和α9β1在本发明中是优选的)。因此，本发明的结合物也可用于预防或逆转由这些整联蛋白与其各自配体结合所诱发的症状、紊乱或疾病。
例如，于1998年12月3日公开的国际申请WO 98/53817(该申请的公开内容全部引入本文作为参考)和其引用的参考文献描述了由α4β7介导的疾病。该参考文献也描述了确定拮抗α4β7依赖性结合VCAM-Ig融合蛋白的测定。
另外，与αdβ2和αeβ7整联蛋白结合的化合物可特别用于治疗哮喘和相关的肺部疾病。参见，例如M.H.Grayson等人，J.Exp.Med.1998，188(11)2187-2191。与αeβ7整联蛋白结合的化合物也可用于治疗系统性红斑狼疮(参见，例如，M.Pang等人，Arthritis Rheum.1998，41(8)，1456-1463)；克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和炎性肠病(IBD)(参见，例如，D.Elewaut等人，ScandJ.Gastroenterol 1998，33(7)743-748)；干燥综合征(Sjogren’s syndrome)(参见，例如U.Kroneld等人，Scand J.Gastroenterol 1998，27(3)，215-218)；和类风湿性关节炎(参见，例如Scand J.Gastroenterol 1996，44(3)，293-298)。并且与α6β1结合的化合物可用于防止受精(参见，例如H.Chen等人，Chem.Biol.1999，6，1-10)。
在本发明的另一个方面，在例如多发性硬化症的情况下，本文所述的结合物和组合物可用于抑制免疫细胞从血流中迁移至中枢神经系统或迁移至引起炎症诱发的破坏髓鞘质的区域。优选这些试剂抑制免疫细胞迁移的方式是抑制脱髓鞘作用，并可进一步促进髓鞘再生。对于先天性代谢疾病，这些试剂也可防止中枢神经系统的脱髓鞘和促进髓鞘再生，在这些疾病中，浸润的免疫细胞主要在CNS中影响髓鞘质的发展。当这些试剂给予由脱髓鞘疾病或病症诱发麻痹的受试者时，也优选地减少麻痹。
在由本文所公开的组合物、结合物和方法所治疗的炎性疾病，通常包括与脱髓鞘相关的疾病。在组织学上，髓鞘质异常是脱髓鞘或髓鞘形成障碍。脱髓鞘意味着髓鞘质的破坏。髓鞘形成障碍是指由于少突胶质细胞功能障碍引起的髓鞘质的形成缺陷或维持缺陷。优选地，本文公开的组合物和方法被考虑用来治疗与脱髓鞘有关的疾病和病症，并辅助髓鞘再生。考虑治疗的其它疾病或病症包括脑膜炎、脑炎和脊髓损伤、以及通常由于炎症应答诱发脱髓鞘的病症。本文公开的结合物、组合物和方法并不针对如下疾病和病症，其中，例如不针对遗传缺陷引起的不正常的髓鞘质形成，例如髓鞘形成障碍。
本文公开的组合物、结合物和联合物(cocktail)可考虑用于治疗与脱髓鞘有关的病症和疾病。涉及脱髓鞘的疾病和病症包括但不限于，多发性硬化症、先天性代谢性疾病(例如，苯丙酮尿症、泰-萨二氏病(Tay-Sachs disease)、尼-匹二氏病(Niemann-Pick disease)、高歇氏病(Gaucher′s disease)、赫尔勒氏综合征(Hurler′s syndrome)、克腊比氏病(Krabbe′s disease)和其它的脑白质营养不良)、具有异常髓鞘形成的神经病变(例如，格林-巴利综合征(GuillainBarré)、慢性免疫性脱髓鞘性多神经病(CIDP)、多灶性CIDP、抗-MAG综合征、GALOP综合征、抗硫脂抗体综合征、抗-GM2抗体综合征、POEMS综合征、神经束膜炎、IgM抗-GD1b抗体综合征)、药物相关性脱髓鞘(例如，由给药氯喹、FK506、哌克昔林、普鲁卡因胺和齐美定(zimeldine)引起的)、其它遗传性脱髓鞘疾病(例如，糖类缺陷性糖蛋白、科凯恩综合征(Cockayne′ssyndrome)、先天性髓鞘发育不良、先天性肌营养不良症、法勃氏病(Farber′sdisease)、马-舍综合症(Marinesco-
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syndrome)、异染性脑白质营养不良、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、雷夫叙姆病(Refsum disease)、朊病毒相关疾病和Salla病)和其它的脱髓鞘病症(例如，脑膜炎、脑炎或脊髓损伤)或疾病。
有许多疾病模型可用来在体内研究这些疾病。例如，动物模型包括但不限于：
表2
疾病模型 种属
EAE 小鼠、大鼠、荷兰猪
髓鞘质少突胶质细胞糖蛋白(MOG)诱导的EAE 大鼠
脱髓鞘的TNF-α转基因模型 小鼠
多发性硬化症
最常见的脱髓鞘疾病是多发性硬化症，但许多其它的代谢性和炎性疾病能引起缺陷性或异常的髓鞘形成。MS是一种慢性神经疾病，出现在成人早期，大多数病例会进展成为明显的残疾。单在美国就有大约350,000个MS病例。除了创伤以外，MS是成人早期至中期神经残疾的最常见病因。
MS的原因仍然需要进一步确定。MS的特征是慢性炎症、脱髓鞘和神经胶质增生(瘢痕形成)。脱髓鞘可引起轴突传导的负性或正性作用。正性传导异常包括轴突传导延缓、可变的传导阻滞(在有高频但非低频冲动序列(trains of impulses)存在时出现)或完全传导阻滞。正性传导异常包括自发性的异位性冲动的产生或在机械应激和在脱髓鞘的凸瘤(exon)之间产生异常的“串扰(cross-talk)”之后的异位性冲动的产生。
已经观察到T细胞对髓鞘质蛋白(髓鞘质碱性蛋白(MBP)或髓鞘质蛋白脂蛋白(PLP))的反应性介导了实验性变应性脑脊髓炎中的CNS炎症。也已经观察到患者CNS免疫球蛋白(Ig)的水平升高。在MS中观察到的一些组织损伤还有可能是由活化T细胞、巨噬细胞或星形胶质细胞的细胞因子产物介导的。
目前，诊断有MS的患者80％在疾病发作后可生存20年。MS的治疗包括：(1)针对疾病病程的变化进行治疗，包括治疗急性恶化和针对疾病的长期抑制；(2)治疗MS的症状；(3)预防和治疗医学并发症；和(4)处理继发的人际和社会问题，
MS的发作可能很剧烈或很缓和以至于不引起患者注意去看医生。最常见的症状包括一个或多个肢体虚弱、由于视神经炎引起的视力模糊、感觉障碍、复视和共济失调。疾病的病程可分成三大类：(1)复发性MS、(2)慢性进行性MS、和(3)不活动性MS。复发性MS的特征是神经功能障碍反复发作。MS的发作通常进行几天至几周，紧接着可能完全复原、部分复原或不复原。发作后从症状的高峰期复原通常在几周至几月内发生，但是也鲜有持续2年或2年以上的复原。
慢性进行性MS可引起逐渐地进行性恶化，没有稳定期或缓解期。这种形式发生在有复发性MS既往史的患者中，但是20％的患者没有复发。在进行性过程中也可发生急性复发。
第三种形式是不活动性MS。不活动性MS的特征是不同程度的固定神经缺陷。大多数不活动性MS患者都有较早的复发性MS既往史。
疾病的病程也取决于患者的年龄。例如，较佳的预后因素包括早发(儿童期除外)、复发和发作后5年很少的残疾。相反，不良预后与发作年龄较晚(即40岁或更老)和进行性病程有关。这些变量是相互依赖的，因为慢性进行性MS开始的年龄有比复发性MS晚的趋势。患者中慢性进行性MS的残疾通常是进行性截瘫或四肢瘫痪(瘫痪，paralysis)引起的。在本发明的一个方面，优选当患者在缓解期时而不是在疾病的复发阶段进行治疗。
短期使用促肾上腺皮质激素或口服皮质类固醇(例如，口服的强的松或静脉给药的甲基强的松龙)是仅有的治疗MS急性恶化患者的特异性治疗措施。
对于MS的较新治疗方法包括用干扰素β-1b、干扰素β-1a和Copaxone
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(以前称为共聚物1)对患者进行治疗。这三种药物已经显示能显著地降低疾病的复发率。这些药物可经肌肉内或皮下自行给药。
但目前没有一种治疗方式能抑制脱髓鞘，更别说是促进或实现自发性髓鞘再生或减少瘫痪了。本发明的一个方面考虑了用本文公开的药剂单独或与其它标准的治疗方式联合治疗MS。
先天性代谢性疾病
先天性代谢性疾病包括苯丙酮尿症和其它的氨基酸尿症、泰-萨二氏病、尼-匹二氏病、高歇氏病、赫尔勒氏综合征、克腊比氏病和其它的脑白质营养不良，这些疾病影响髓鞘的发育，下面将详细进行描述。
PKU是由苯丙氨酸羟化酶缺陷引起的一种遗传性代谢错误。该酶的缺失引起智力迟钝、器官损害、不正常的姿势，在孕妇发生PKU时，严重者可危及妊娠。已经发现了用于研究PKU的小鼠模型。被鉴定有PKU的婴儿优选要保持无或低苯丙氨酸饮食。本发明的一个方面将这种饮食与本文公开的结合物和组合物结合在一起应用，以防止脱髓鞘和由于PKU而损害髓鞘再生细胞。
典型的泰-萨二氏病出现在大约6月龄的受试者中，最后将引起受试者在5岁前死亡。该疾病是由于缺少己糖胺酶A(hexoaminidase A，hex A)，该酶是在脑和神经细胞中降解某种脂肪物质所必需的。在缺少该酶时，这些物质积累，引起神经细胞破坏。另一种形式的hex A酶缺陷在生命中发生的较晚，被称为青少年、慢性和成人发作型hex A缺陷。症状类似于典型的泰-萨二氏病的特征。也有酶缺陷的成人发作形式。目前对于该疾病/缺陷没有治愈的病例或治疗方法，仅有检测胎儿疾病的子宫内预防性检测。因此，本文公开的结合物和组合物可用于改善或阻止这种患者中神经细胞的破坏。
尼-匹二氏病分为三种类型：急性婴儿型、B型(是一种较少见的慢性、非神经型)和C型(是该疾病的一种生物化学和遗传独特型)。在正常的个体中，细胞胆固醇输送至溶酶体进行加工，之后被释放。从患尼-匹二氏病受试者采集的细胞显示在从溶酶体中释放胆固醇的过程是有缺陷的。这引起胆固醇在溶酶体内部的过量积聚，引起加工障碍。据发现，NPC1具有与其它蛋白中类似的已知的甾醇敏感区，该区被认为在调节胆固醇运输中具有重要作用。对于尼-匹二氏病的A型和C型还没有建立成功的治疗方法。对于C型，推荐患者进低胆固醇饮食。因此，本文公开的结合物和组合物可用于改善或防止细胞的破坏。
高歇氏病是一种由于基因突变引起的遗传性疾病。通常，该基因负责一种称为葡萄糖脑苷脂酶的酶，机体需要该酶来分解脂肪、葡萄糖脑苷脂。在患有高歇氏病的患者中，身体不能正常地产生该酶，脂肪不能被分解。象泰-萨二氏病一样，高歇氏病在来自东欧犹太人(德系犹太人)的后代中非常常见，但是任何种属的个体均可能含有该病。在德系犹太人群体中，高歇氏病是最常见的遗传病，发生率大约为1/450人。在公众当中，高歇氏病影响大约1/100,000人。
1991年，酶替代治疗成为高歇氏病的首种有效治疗方法。该治疗方法包括经静脉给予葡萄糖脑苷脂酶的修饰形式。要理解的是，本文公开的组合物和结合物可单独使用或更优选地与葡萄糖脑苷脂酶联合使用来治疗患病的受试者。
赫尔勒氏综合征也称为I型粘多糖增多症，是一种重叠性疾病。这些遗传疾病的共同点是在粘多糖细胞积聚在成纤维细胞中。这些疾病从遗传学上是可区分的。成纤维细胞和骨髓移植似乎没有什么帮助，因此需要可用于改善疾病严重程度和进展的结合物和组合物。可将本申请公开的结合物和组合物给予受试者来改善疾病的进展和/或严重性。
克腊比氏病(也称为球形细胞脑白质不良)是一种由半乳糖神经酰胺酶(或半乳糖脑苷脂酶，一种溶酶体酶)缺陷引起的常染色体隐性疾病，该溶酶体酶能分解代谢髓鞘质的主要脂质成分。在法国的发病率估计为1∶150,000出生儿。该病引起中枢和外周神经系统的脱髓鞘。通常该病在出生的第一年内就可发生，并迅速进展，但也有报道少年、青年或成人发作型，其进展的速度变化更大。由酶测定(半乳糖神经酰胺酶缺陷)来建立诊断。有几种天然的动物模型(鼠、狗、猴)。克腊比氏病，象所有脑白质营养不良一样，尚没有治愈的病例或有效的治疗方法。本发明的一个实施方案是使用本文公开的组合物和结合物来治疗或改善克腊比氏病和其它的脑白质营养不良。
脑白质营养不良是一组遗传上确定的进行性疾病，其累及脑、脊髓和外周神经。这些疾病包括脑白质肾上腺萎缩症(ALD)、肾上腺髓质神经病变(AMN)、艾卡尔迪综合症(Aicardi-Goutiers syndrome)、亚历山大病(Alexander′s disease)、CACH(即，伴有中枢神经系统髓鞘质形成减少或白质消失疾病的婴幼儿共济失调)、CADASIL(即，伴皮质下梗死及脑白质病的常染色体显性脑动脉病)、卡纳万病(Canavan disease，海绵状退行性变)、脑腱性黄瘤病(CTX)、克腊比氏病(如上所述)、异染性脑白质营养不良(MLD)、新生儿脑白质肾上腺萎缩症、卵巢脑白质营养不良综合征(ovarioleukodystrophy syndrome)、佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease，X-连锁的痉挛性截瘫)、雷夫叙姆病(Refsum disease)、van der Knaap综合征(伴皮层下囊肿的空泡脑白质营养不良)和泽尔韦格氏综合征(Zellwegersyndrome)。这些疾病没有有效的治疗方法，更不用说治愈的病例了。因此，需要治疗或改善这些疾病症状的方法，如通过使用本文公开的组合物和结合物。
伴有异常髓鞘形成的神经病
有多种慢性免疫多发性神经病变可引起患者的脱髓鞘。这些疾病的发作年龄根据病情而变化。这些疾病有标准的治疗方法，且可与本文公开的组合物和结合物联合使用。或者，本文公开的组合物和结合物可单独使用。现有的标准治疗方法包括下列方法：
表3
 神经病变  临床特点   治疗方法
 慢性免疫脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)  在1-80岁之间发作，特征是虚弱无力、感觉缺失和神经过度增生。   用强的松、环孢霉素A或氨甲喋呤进行T-细胞免疫抑制HIG血浆置换
 多灶性CIDP  在28至58岁之间发作，特征是非对称性虚弱无力、感觉缺失，病程是缓慢进行性或复发-缓解型的。   用强的松进行T细胞免疫抑制人免疫球蛋白(HIG)
 多灶性运动神经病(MMN)  发作的年龄范围从25至70岁，男性为女性的两倍。特点包括虚弱无力、肌肉萎缩、肌束颤动和抽筋，在1-30年期间是进行性的。   HIGB细胞免疫抑制联合血浆置换、环磷酰胺Rituxan
 伴有IgM与髓鞘质相关糖蛋白(MAG)结合的神经病  通常在50岁以上发作，特征是感觉缺失(100％)、虚弱无力、体重增加紊乱、震颤，都是缓慢进行性的。   B细胞免疫抑制血浆置换环磷酰胺Rituxanα-干扰素克拉屈滨(cladribine)或氟达拉滨(fludarabine)强的松
 GALOP综合征(步态异常、自身抗体、较大的年龄、发作型、多发性神经病)  伴有多发性神经病的步态异常   HIG血浆置换环磷酰胺
 POEMS综合征(多发性神经病、脏器肿大、内分泌病、M-蛋白和皮肤改变)也称为Crow-Fukase综合征和Takatsuki病  在27至80岁之间发作，伴有虚弱无力、感觉缺失、腱反射减弱或缺失、皮肤疾病和其它表现。   骨硬化病变使用放疗。广泛(widespread)病变使用化疗(苯丙氨酸氮芥和强的松)。
药物和辐射诱发的脱髓鞘
某些药物和辐射可诱发受试者发生脱髓鞘作用。引起脱髓鞘的药物包括但不限于氯喹、FK506、哌克西林、普鲁卡因胺和齐美定。
辐射也可诱发脱髓鞘。由辐射引起的中枢神经系统(CNS)毒性被认为是由下列原因引起的：(1)对血管结构的损害，(2)去除了少突胶质细胞-2星形胶质细胞的祖细胞和成熟的少突胶质细胞，(3)去除了海马、小脑和皮质中的神经干细胞群，广泛地改变细胞因子的表达。大多数辐射损害是由在治疗某些癌症中进行的放疗所引起的。参见Belka等人的综述，2001 Br.J.Cancer 85：1233-9。但对于航天员，接触辐射可能也是病因之一(Hopewell，1994 Adv.Space Res.14：433-42)，在接触辐射物质的情况下也是如此。
对于已经接受了药物或偶尔接触或有意接触辐射的患者，通过给予本文公开的结合物或组合物之一可能对于防止脱髓鞘或促进髓鞘再生是有益处的。
涉及脱髓鞘的疾病
其它引起脱髓鞘的遗传性综合征/疾病包括科凯恩综合征(Cockayne′ssyndrome)、先天性髓鞘发育不良、法勃氏病(Farber′s disease)、异染性脑白质不良、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Peliszaeus-Merzbacher disease)、雷夫叙姆病(Refsum)、朊病毒相关疾病和Salla病。
科凯恩综合征(CS)是一种很少见的遗传性疾病，此病症者对阳光很敏感，身材矮小，外表过早衰老。在典型形式的科凯恩综合征(I型)中，症状是进行性的，通常在1岁后出现明显的症状。科凯恩综合征的早期发作型或先天型(II型)在出生时就很明显。有意思的是，不象其它DNA修复疾病，科凯恩综合征与癌症没有关系。CS是一种多系统的疾病，该病引起躯体和脑深刻的生长障碍，以及进行性的恶病质，视网膜、耳蜗和神经变性，伴有脑白质营养不良和脱髓鞘性神经病，但不增加癌症发生率。在与UV(例如，阳光)接触后，科凯恩综合征患者不再发生转录耦合修复。现在已经鉴定出来在科凯恩综合征中有两种基因缺陷，CSA和CSB。CSA基因在第5号染色体上发现。两种基因都编码与转录结构组件和DNA修复蛋白相互作用的蛋白。
目前，还没有发现治愈病例或对该病症者的有效治疗方法。因此，本发明的一个方面是用本文公开的结合物和组合物治疗该病。
先天性髓鞘发育不良有几种名称，包括先天性髓鞘形成障碍性神经病、先天性髓鞘发育不良性多发性神经病、先天性髓鞘发育不良(洋葱球样)多发性神经病、先天性髓鞘发育不良神经病、由髓鞘发育不良引起的先天性神经病、髓鞘发育不良神经病和CHN。在人类最常见的遗传性疾病中，遗传性外周神经病是一组复杂的、临床上和遗传学上不同类的疾病，可产生外周神经的进行性恶化。先天性髓鞘发育不良是该组疾病中之一。该组疾病包括易发生压迫性麻痹的遗传性神经病、夏科-马里-图思病(Charcot-Marie-Tooth disease)、代-索二氏综合征(Dejerine-Sottas syndrome)和先天性髓鞘发育不良性神经病。对于这些疾病还没有已知的治愈病例或有效的治疗方法。
法勃氏病有几种名称，包括：法勃脂肪肉芽肿病、神经酰胺酶缺陷、酸性神经酰胺酶缺陷、AC缺陷、N-月桂基鞘氨醇脱酰基酶缺陷和N-酰基鞘氨醇氨基水解酶。如某些名称所揭示的那样，该疾病是由于酸性神经酰胺酶(也称为N-酰基鞘氨醇氨基水解酶，ASAH)缺陷引起的。该酶缺乏引起未磺化的酸性粘多糖在神经元和神经胶质细胞中积聚。患有该疾病的患者通常在2岁之前死亡。
异染性脑白质营养不良(MLD)是由芳基硫酸脂酶A缺陷引起的遗传性疾病。它是影响髓鞘生长的称为脑白质营养不良的一组遗传性疾病中的一种。MLD有三种形式：晚期婴儿型、青少年型、和成人型。在最常见的晚期婴儿型中，在6个月至2岁之间症状开始发作。婴儿通常在出生时是正常的，但最终丧失以前获得的能力。症状包括张力减退(肌紧张性低)、说话异常、心智能力丧失、失明、强直(即，不受控制的肌紧张)、痉挛、吞咽损害、瘫痪和痴呆。青少年型的症状从4至14岁之间开始出现，包括学校表现不佳、精神颓废、共济失调、癫痫发作(seizure)和痴呆。在成人型中，症状在16岁以后开始发生，症状可包括注意力不集中、抑郁、精神病学紊乱、共济失调、震颤和痴呆。癫痫发作可出现在成人型中，但不如其它型多见。在所有三种形式中，精神颓废通常是首先出现的体征。
佩利措伊斯-梅茨巴赫病(也称为围产期嗜苏丹性脑白质营养不良)是一种引起蛋白脂质蛋白异常的X连锁遗传疾病。该异常通常在引起婴儿1岁前死亡。对该疾病尚没有已知的治疗方法或治愈病例。
雷夫叙姆病(也称为植烷酸氧化酶缺陷、多神经炎型遗传性运动失调或IV型遗传性运动与感觉神经病，HMSN IV)是由于基因突变引起的，该基因编码植烷酰辅酶A羟化酶(PAHX或PHYH)。主要的临床表现是色素性视网膜炎、慢性多发性神经病和小脑体征。植烷酸，一种罕见的支链脂肪酸(3，7，11，15-四甲基-十六烷酸)，积累在该种疾病患者的组织液和体液中，由于缺乏PAHX不能被代谢。每月进行一次或两次血浆除去法能有效地从体内将该酸去除，并允许放宽对限制植烷酸摄取的饮食限制。
朊病毒相关疾病包括格-施病(Gerstmann-Straussler disease，GSD)、克洛伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)、家族性致命性失眠，朊病毒蛋白异常亚型在这些疾病以及库鲁病和绵羊瘙痒病(在绵羊中发现的疾病)可作为传染原。术语朊病毒来自“蛋白传染原”(Prusiner，Science 216：136-44，1982)。朊病毒相关蛋白(PRP)的蛋白水解分裂生成淀粉样肽(amyloidogenic peptide)，该肽聚合成为不溶解的纤维。
Salla病和其它类型的唾液酸尿症(sialurias)是涉及唾液酸贮存问题的疾病。它们是常染色体隐性的神经变性疾病，可以以严重的婴儿型(即，ISSD)或缓慢进行性的成人型(在芬兰较常见)存在(即，Salla病)。主要的症状是张力减退、小脑性共济失调和智力迟钝。这些病症和疾病也要考虑姑息性或改善性治疗方法。
引起脱髓鞘的其它病症包括传染后脑炎(也称为急性播散性脑脊髓炎，ADEM)、脑膜炎和对脊髓的损伤。本文公开的组合物和结合物也考虑用于治疗这些其它的脱髓鞘疾患。
下面提供了合成和生物学实施例来说明本发明，但这些实施例并不能被解释为以任何方式限制本发明的范围。除非另外说明，所有温度均是摄氏度。

Claims (47)

1.制备活性化合物的结合物的方法，包括：
(a)在“三信”或相关的条件下处理至少一种活性化合物的伯醇或仲醇取代基；和
(b)用含有亲核取代基的聚合物处理(a)的产物，其中所述亲核取代基在“三信”或相关的条件下是活泼的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中反应条件包括在至少一种溶剂中的三价膦、偶氮二羰基化合物和任选的叔胺添加剂。
3.制备式(I)所示的结合物的方法，
Figure A2007800278100002C1
其中
q为1至100；
A每次出现时独立地为式(II)所示的活性化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Ar1是芳基或杂芳基，其中
所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素、-(Z1)aMb((Z2)cRZ)或-DdEeF-，其中，
M是-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-或-S(O)2-，条件是当M是-S(O)或-S(O)2时，a或c是0；
Z1是-O-、-S-或-N(RN)-，其中
RN是-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)烷酰基、-(C3-C8)稣烷基、-杂环基、-芳基、-杂芳基、-(C3-C8)环烷酰基、-杂环酰基、-芳酰基、-杂芳酰基、(C1-C6)烷氧基羰基-或芳基(C1-C6)烷氧基羰基-，其中
所述芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团独立地为-卤素、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)烷酰基或-芳酰基；
Z2是-O-、-S-或-N(RN)-；
a、b和c独立地为0或1，条件是当b是0时，a是0，并且当b是1时，a是0或1；
RZ是-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C8)环烷基、-(C1-C6)烷基芳基、-杂环基、-芳基或-杂芳基；
D是-CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-C(O)-、-C(O)2-、-C(O)(NRN)-、-S(O)2-、-C(S)-或-C(S)2-；
E是-CH(Re)-、-CH(Re)CH2-、-(C3-C16)烷基-、-(C1-C6)烷氧基-、-(C2-C6)烯基-、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)卤代烷基-、-(C3-C8)环烷基-、-杂环基-、-芳基-或-杂芳基-，其中
Re是-H或-N(R”)(RN)；和
R”是-H或与Rf一起形成杂环烷基；
F是键、-CH(Rf)-或-CH2CH(Rf)-，条件是F与B共价键合，其中
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基、-杂芳基或与R”一起形成杂环烷基，其中
每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d是0或1；和
e是0或1，条件是当E是-(C1-C6)烷氧基-时，e是1～250；
J是：
a)式(a)所示的基团，
Figure A2007800278100004C1
其中
RA是-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；和
RB是-H、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-芳基、-杂芳基、-(C1-C6)卤代烷基或-(N(RA1))Mb((Z2)cRZ)，条件是当b是0时，c也是0，其中
每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-CN、-NO2、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
或
b)式(b)所示的基团，
Figure A2007800278100004C2
其中
Ar2是Ar1；
m是0、1或2；
n是0、1或2；
每个R独立地为-(Z1)aMb((Z2)cRZ)或-DdEeF-；和
X是-N(RN)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(R)2-；
T是：
a)式(c)所示的基团，
Figure A2007800278100005C1
其中
Y是-O-或-N(RN)-；和
W是-L1-L2-，其中
L1是NR2R3，其中
R2和R3独立地为-H或-(C1-C6)烷基，或与其连接到的氮原子一起形成含有0至4个另外的杂原子的杂环，所述杂原子独立地选自-O-、-S-和-N(RN)；和
L2是不存在、是RN或是-DdEeF-；
或者
b)式(d)所示的基团
Figure A2007800278100005C2
其中，
G是芳基或含有1至3个氮原子的单环杂芳基；和
R6是RN或-DdEeF-；和
R55是-M(Z2RZ)；和
B是式Ia所示的基团，其是用亲核活性部分官能化的聚合物，
Figure A2007800278100005C3
其中
P是聚合物；
q’大于或等于q，q如式(I)中所定义；
L4是-DdEeF’f’-，其中
F’是F或-C(O)-，F如式I中所定义；和
f’是0或1；和
Nu是-N(SO2R4)-、-[S(O)2]N(RN)-、-芳基-O-、-芳基-S-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-、-(NC)C(H)S(O)2-、-[R4S(O)2]C(H)[S(O)2]-、-[R4S(O)2]C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
所述芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-S(O)2R5、-C(O)OR5或-C(O)R5，其中
R5各自独立地为-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C8)环烷基、-杂环基、-芳基、-杂芳基，其中
所述芳基或杂芳基任选地取代有-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；和
R4是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C3-C8)环烷基、-杂环基、-杂芳基或-芳基，其中，
所述芳基或杂芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
条件是当X是-O-或-N(RN)-时，那么m是2；和
条件是当R与B共价键合时，n是1，并且X不是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
所述方法包括以下步骤：
(a)在至少一种溶剂中，用三价膦、偶氮二羰基化合物和任选的叔胺添加剂处理至少一种式(Ib)所示的活性化合物，
其中
A如式(I)中所定义；和
-OH与F共价键合，F如式I中所定义；
和
(b)添加式(Ic)所示的聚合物亲核试剂，
Figure A2007800278100007C1
4.根据权利要求3所述的方法，其中
Nu是-N(SO2R4)-、-苯基-O-、-N(C(O)CF3)-、-(NC)C(H)C(O)-或-C(O)O-，其中
R4是-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基或-芳基，其中
所述芳基任选地取代有1至4个基团，所述基团独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)。
5.根据权利要求4所述的方法，其中
L4是-D’d’E’e’F”f”-，其中
D’是-CH2-或-C(O)-；
E’是-CH(Re’)-、-(C3-C16)烷基-或-芳基-，其中
Re’是-H或-NH(RN)；
F”是键或-CH(Rf’)-，条件是F”与B共价键合，其中
Rf’是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基或-杂芳基，其中
每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个基团，所述基团各自独立地为-NO2、-CN、-卤素或-(Z1)aMb((Z2)cRZ)；
d’是0或1；
e’是0或1；和
f”是0或1。
6.根据权利要求5所述的方法，其中A每次出现时独立地为式(III)、(IV)、(V)或(VI)所示的化合物，
Figure A2007800278100007C2
Figure A2007800278100008C1
7.根据权利要求6所述的方法，其中Ar1是苯基。
8.根据权利要求7所述的方法，其中X是-S-或-CH2-；并且m是1。
9.根据权利要求8所述的方法，其中A每次出现时为式(VII)所示的化合物，
Figure A2007800278100008C2
其中
Y是-O-；和
W是-L1-L2-，其中
L1是NR2R3，其中
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成含有0至4个另外的杂原子的杂环，所述杂原子独立地选自-O-、-S-和-N(RN)；和
L2是-DdEeF-。
10.根据权利要求9所述的方法，其中A每次出现时是式(VIII)所示的化合物，
Figure A2007800278100009C1
其中
L2是-DdEeF-，其中
D是-CH2-或-C(O)-；
E是-CH(Re)-、-(C3-C16)烷基-、-(C1-C6)烷氧基-、-(C1-C6)卤代烷基-、-(C3-C8)环烷基-或-芳基-，其中
Re是-H或-NH(RN)；
F是键、-CH(Rf)-或-CH2CH(Rf)-，条件是F与B共价键合，
其中
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
d是0或1；和
e是0或1。
11.根据权利要求10所述的方法，其中A每次出现时是式(IX)所示的化合物，
Figure A2007800278100009C2
12.根据权利要求11所述的方法，其中RZ是-H或-(C1-C6)烷基。
13.根据权利要求11所述的方法，其中RZ是-H。
14.根据权利要求13所述的方法，其中X是-CH2-；和n是0。
15.根据权利要求13所述的方法，其中A每次出现时是式(X)所示的化合物，
Figure A2007800278100010C1
16.根据权利要求8所述的方法，其中A每次出现时是式(XI)所示的化合物，
Figure A2007800278100010C2
其中
R6是-DdEeF-，其中
D是-CH2-或-C(O)-；
E是-CH(Re)-、-(C3-C16)烷基-、-(C1-C6)烷氧基-、-(C1-C6)卤代烷基-、-(C3-C8)环烷基-或-芳基-，其中
Re是-H或-NH(RN)；
F是键、-CH(Rf)-或-CH2CH(Rf)-，条件是F与B共价键合，其中
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
d是0或1；和
e是0或1。
17.根据权利要求16所述的方法，其中A每次出现时是式(XII)所示的化合物，
Figure A2007800278100011C1
18.根据权利要求17所述的方法，其中A每次出现时是式(XIII)所示的化合物，
Figure A2007800278100011C2
19.根据权利要求18所述的方法，其中RZ是-H或-(C1-C6)烷基。
20.根据权利要求18所述的方法，其中RZ是-H。
21.根据权利要求20所述的方法，其中X是-CH2-；和n是0。
22.根据权利要求20所述的方法，其中A每次出现时是式(XIV)所示的化合物，
Figure A2007800278100011C3
23.根据权利要求7所述的方法，其中A每次出现时是式(XV)所示的化合物，
Figure A2007800278100012C1
其中
R6是-DdEeF-，其中
D是-CH2-或-C(O)-；
E是-CH(Re)-、-(C3-C16)烷基-、-(C1-C6)烷氧基-、-(C1-C6)卤代烷基-、-(C3-C8)环烷基-或-芳基-，其中
Re是-H或-NH(RN)；
F是键、-CH(Rf)-或-CH2CH(Rf)-，条件是F与B共价键合，其中
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
d是0或1；和
e是0或1。
24.根据权利要求23所述的方法，其中A每次出现时是式(XVI)所示的化合物，
Figure A2007800278100012C2
25.根据权利要求24所述的方法，其中A每次出现时是式(XVII)所示的化合物，
Figure A2007800278100012C3
26.根据权利要求25所述的方法，其中RZ是-H或-(C1-C6)烷基。
27.根据权利要求25所述的方法，其中RZ是-H。
28.根据权利要求7所述的方法，其中A每次出现时是式(XVIII)所示的化合物，
Figure A2007800278100013C1
其中
Y是-O-；和
W是-L1-L2-，其中
L1是NR2R3，其中
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成含有0至4个另外的杂原子的杂环，所述杂原子独立地选自-O-、-S-和-N(RN)；和
L2是-DdEeF-。
29.根据权利要求28所述的方法，其中A每次出现时是式(XIX)所示的化合物，
Figure A2007800278100013C2
其中
L2是-DdEeF-，其中
D是-CH2-或-C(O)-；
E是-CH(Re)-、-(C3-C16)烷基-、-(C1-C6)烷氧基-、-(C1-C6)卤代烷基-、-(C3-C8)环烷基-或-芳基-，其中
Re是-H或-NH(RN)；
F是键、-CH(Rf)-或-CH2CH(Rf)-，条件是F与B共价键合，其中
Rf是-H、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)卤代烷基、-芳基、-(C1-C6)烷基芳基、-(C3-C8)环烷基、-杂环烷基或-杂芳基；
d是0或1；和
e是0或1。
30.根据权利要求29所述的方法，其中A每次出现时是式(XX)所示的化合物，
Figure A2007800278100014C1
31.根据权利要求30所述的方法，其中RZ是-H或-(C1-C6)烷基。
32.根据权利要求30所述的方法，其中RZ是-H。
33.根据权利要求3所述的方法，其中所述偶氮二羰基化合物是偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二苄基酯、偶氮二羧酸双(2，2，2-三氯乙基)酯、偶氮二羧酸二苯酯、4-甲基-3H-1，2，4-三唑-3，5(4H)-二酮、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二羧酸酰胺、4，7-二甲基-3，5，7-六氢-1，2，4，7-四氮杂环辛四烯-3，8-二酮、1，1′-(偶氮二羰基)双(哌啶)、1，1′-(偶氮二羰基)双(4-甲基哌嗪)、4，4′-(偶氮二羰基)双(吗啉)、N，N′-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)偶氮二羧酸酰胺、偶氮二羧酸双(5-降冰片烯-2-基甲基)酯、偶氮二羧酸双(1H，1H，2H，2H-全氟癸基)酯、偶氮二羧酸双(1H，1H，2H，2H-全氟辛基)酯、偶氮二羧酸双(1H，1H，2H，2H，3H，3H-全氟壬基)酯、或聚合物负载的偶氮二羰基化合物。
34.根据权利要求3所述的方法，其中所述偶氮二羰基化合物是偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、4-甲基-3H-1，2，4-三唑-3，5(4H)-二酮、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二羧酸酰胺或1，1′-(偶氮二羰基)双(哌啶)。
35.根据权利要求1所述的方法，其中相关的条件是氰基亚甲基(三甲基)膦烷、氰基亚甲基(三丁基)膦烷、双(三氟甲磺酸)(氧化双(三苯基磷鎓基))、3，3-二甲基-5-(三苯基磷鎓基)-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-内鎓盐、三丁基亚膦烷基丙二酸二甲酯或在聚合物载体上的任何前述物质。
36.根据权利要求3的方法，其中所述任选的叔胺添加剂是三甲胺、三乙胺、三(正丙基)胺、三(异丙基)胺、N-乙基二异丙基胺、三苯基胺、三(对-甲基苯基)胺、四甲基乙二胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N，N-二甲基哌嗪、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二异丙基苯胺、N-甲基吡咯烷、吡啶、吡嗪、嘧啶、1-甲基咪唑、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或6-(二丁基氨基)-1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
37.根据权利要求3的方法，其中所述三价膦是三苯基膦、三甲基膦、三乙基膦、三(正丙基)膦、三异丙基膦、三(正丁基)膦、甲基(二苯基)膦、二甲基(苯基)膦、1，2-双-(二苯基膦基)乙烷、1，3-双-(二苯基膦基)丙烷、1，4-双-(二苯基膦基)丁烷、1，5-双-(二苯基膦基)戊烷、1，6-双-(二苯基膦基)己烷、(对-二甲基氨基苯基)二苯基膦、二苯基(2-吡啶基)膦、三(对-二甲基氨基苯基)膦、3-(二苯基膦基)丙酸叔丁酯、4-(二苯基膦基)苯甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯、1-(二苯基膦基)-4-(1H，1H，2H，2H-全氟癸基)苯、二(4-(1H，1H，2H，2H-全氟辛基)苯基)膦基苯或在聚合物载体上的任何前述物质。
38.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂是芳族溶剂、氯化溶剂或醚溶剂。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃。
40.根据权利要求3所述的方法，其中所述偶氮二羰基化合物是偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二苄基酯、偶氮二羧酸双(2，2，2-三氯乙基)酯、偶氮二羧酸二苯酯、4-甲基-3H-1，2，4-三唑-3，5(4H)-二酮、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二羧酸酰胺、4，7-二甲基-3，5，7-六氢-1，2，4，7-四氮杂环辛四烯-3，8-二酮、1，1′-(偶氮二羰基)双(哌啶)、1，1′-(偶氮二羰基)双(4-甲基哌嗪)、4，4′-(偶氮二羰基)双(吗啉)或N，N′-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)偶氮二羧酸酰胺。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述偶氮二羰基化合物是偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、1，1′-(偶氮二羰基)双(哌啶)、4-甲基-3H-1，2，4-三唑-3，5(4H)-二酮或N，N，N’，N’-四甲基偶氮二羧酸酰胺。
42.根据权利要求36所述的方法，其中所述任选的叔胺添加剂是三乙胺、N-乙基二异丙基胺或4-二甲基氨基吡啶。
43.根据权利要求37所述的方法，其中所述三价膦是三苯基膦或三(正丁基)膦。
44.根据权利要求3所述的方法，其中q是1至64。
45.根据权利要求3所述的方法，其中q是1至32。
46.根据权利要求3所述的方法，其中q是1至16。
47.根据权利要求3所述的方法，其中q是1至8。
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