TW200817369A - Preparation of polymer conjugates of therapeutic, agricultural and food additive compounds - Google Patents

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200817369 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 =縣關於料製備治療性、農㈣、及食品添加性 聚合物共輛物的方法。更特定言之，本發明係關 _ Mits_bu"反應條件製備用於治療各種哺乳動物 (尤其疋人類）疾病和病症以及用於農業及用作食品添加劑 之共·^物的方法。方宜jLL At , 在某二匕樣中，本發明係關於使用
"Mitsunobu，’條件以及醇(特定言之，係含有一級醇或二級 醇之活性化合物）和聚合親核劑以形成期望共輛物。 【先前技術】 生物活性化合物與聚合物之結合已受到明顯關注且已成 為控制此等化合物之各種特性（例如，生物分佈、藥物代 身動力學、及毒性）的常見方法。經常選擇聚乙二醇（PEG) 作為用於製備生物活性化合物之聚合物共軛物的聚合物。 聚乙二醇廣泛地用作小生物活性分子及大生物活性分子二 者之共價修飾劑。關於此等共軛物之論述，參見Eur·
Polym· J. 19,苐 12 頁，1177-1183 (Zaplinsky 等人，1983) 專、Journal of Controlled Release 10 (1989) 145-154 (Veronese 等人，1989)、及 Advanced Drug Delivery Reviews，16, 157-182 (Zaplinsky，1995)。 近來，已發現（例如）〇uPi (VLA-4)拮抗劑之聚合物共軛 物了大大地改良血清半哀期。此等聚合物化合物可使用各 種合成方法加以製備，該等合成方法包括藉由活性分子之 酯與聚合物胺之反應形成甲醯胺、在活性分子之胺與聚合 121215.doc 200817369 物氯甲酸酯之間形成胺基甲酸酯、或在活性分子之異氮酸 酉旨與聚合物醇之間形成胺基甲酸酯。此等方法之總產率通 常因經常涉及諸多步驟及純化方法而小於期望值。因此， 必需設計一種可以定量產率或接近定量產率分離¥1^^_4抑 制劑之共輛物的方法。 此等聚合物共軛物之重要性表明：需要此等材料之方便 且有效的合成法。 【發明内容】
本發明提供-種農業用、治療性、及食品添加性化合物 之聚合物共軛物的改良合成法。本發明之方法可以良好 (經常為極佳）的產率產生最終共軛物產物。在較佳態樣 中’本發明提供-種用於藉由下列製備共軛物之方法：藉 助"MitSUn〇bu，，或相關反應條件使用聚合親核劑處理活性: 合物之一級醇或二級醇取代基。 於製備活性化合物之 在一個態樣中，本發明提供一種用 共軛物的方法，其包括如下步驟： 種活性化合 (a)在’’Mitsimobu”或相關條件下處理至少 物之一級醇或二級醇取代基；及 親 ⑻使用含有在"Mitsunobu"或相關條件下呈現活性之 核性取代基的聚合物處理（3)之產物。 【實施方式】 在另一態樣中，本發明提供一 種用於製備活性化合物夕 共軛物的方法，其包括如下步驟·· (a)使用二價膦、偶氮二 叙基化合物及可選三級胺添加 121215.doc 200817369 劑在至少一種溶劑中處理至少 二級醇取代基；及 一種活性化合物之一級醇或 、（b)使用含有在"Mit鳩bu"條件下呈現活性之親核性取 代基的聚合物處理（a)之產物。 在另⑮樣中’本發明提供一種用於製備vla_4拮抗劑 之共軛物的方法，其包括如下步驟： ()使用—j貝膦、偶氮二幾基化合物及可選三級胺添加
C 劑在至少—種溶财處理至少—種VLA-4拮抗劑之-級醇 或一級醇取代基；及 、（b)使用含有在”Mhsun〇bu，，條件下呈現活性之親核性取 代基的聚合物處理0)之產物。 在車乂仏恶樣中，本發明提供一種用於製備VLA-4拮抗劑 之共軛物的方法，其包括如下步驟： (a)使用三價鱗、偶氮二羰基化合物及可選三級胺添加 d在至/種溶劑中處理至少一種VLA-4拮抗劑之一級醇 取代基；及 (b)使用合有在”Mitsun〇bu"條件下呈現活性之親核性取 代基的聚合物處理（a)之產物。 在車乂佳悲樣中，本發明提供一種用於製備VLA-4拮抗劑 之共軛物的方法，其包括如下步驟： (a)使用二價膦、偶氮二羰基化合物及可選三級胺添加 刈在至少種溶劑中處理至少一種VLA-4拮抗劑之一級醇 取代基；及 (b)使用含有親核性取代基並具有小於13之pKa的聚合物 121215.doc 200817369 處理（a)之產物。 在車乂佺恶樣中，本發明提供一種用於製備VLA_4拮抗劑 之共軛物的方法，其包括如下步驟： (a) 使用三價膦、偶氮二羰基化合物及可選三級胺添加 d在至少一種溶劑中處理至少一種vla_4拮抗劑之一級醇 取代基；及 (b) 使用含有親核性取代基並具有小於丨丨之咖的聚合物 處理（a)之產物。 在另一憑樣中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物之 方法， / q ? ⑴ 其中 q係自1至100 ; A在每次出現時獨立地為式之活性化合物，
(II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 Ar1係芳基或雜芳基，其中 該方基或雜方基視情況經一個或多個各自獨立地為 -N02、-CN、-鹵基、-(Zi)aMb((Z2)cRZ)、或為EeF•之 121215.doc 200817369 基團取代，其中 Μ係-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、或-S(0)2-，限制條件 為當Μ係-S(O)或-S(0)2時，a或c係零； Z1 係-0-、-S-、或-N(Rn)-，其中
-(CrCs)烧基、-(CVC6)烯基、-(clec6) 炔基、-(CVC6)鹵代烷基、_(Cl_C0)烷醯基、 -(C3-C8)環烧基、-雜環、-芳基、-雜芳基、_(^ C8)環烷醯基、-雜環醯基、-芳醯基、-雜芳醯 基、-(Ci-C6)烷氧基羰基、或·芳基（Ci_C6)烷氧基 羰基，其中 該方基或雜芳基視情況經一個或多個各自獨 立地為基、-N02、-CN、_(Ci_c6)烷基、 -(CrC6)鹵代烷基、-(CVC6)烷醯基、或-芳醢 基之基團取代； Z2係-0·、、或-N(Rn)-; a、b及c獨立地為〇或丨，限制條件為當1?係零時，a 為零，且當b係1時，a為0或1 ; RZ係-H、-(Cl-C6)烧基、-(Cl_C6)歸基、id快 基、-(CVC6)齒代烧基、_(C3_C8)環燒基、 烧基方基、-雜環、_芳基、或-雜芳基； D係-CH2-、-0Ch2_、-CH2〇-、_c(〇)、_c(〇)2、 _c(0)(nrN)-、_s(〇)2-、-C(s)-、或-c(s)2_ ; 2
ElCH(Re)-、_CH(Re)CH2·、Μ”、)燒基’、 C6)烷氧基 _、-(Cl-C6)稀基 _、-%%)块基、 121215.doc 200817369 C6)鹵代烷基-、-(C3-C8)環烷基-、-雜環-' _芳基、 或-雜芳基-，其中
Re係-H或-N(R")(Rn);且 R"係-H或與Rf—起形成雜環烷基； F係一鍵結、-CH(Rf)-、或-CH2CH(Rf)…限制條件 為F共價鍵結至B，其中
Rf係-H、-(CVC6)烷基、代烷基、_芳 基、-(CVC6)烷基芳基、-(CVC8)環烷基、-雜環 烧基、-雜芳基，或其與R"—起形成雜環烷基， 其中 每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自獨 立地為-N02、-CN、-函基、或-(ZiMbGzW) 之基團取代； d係0或1 ;且 e係0或1，限制條件為當e係·(CrCd烷氧基-時，e 為1至250 ;
J係： a)式（a)之基團，
(a) 其中 121215.doc -10- 200817369 ;且 R 係-Η、-N〇2、-((VC6)燒基、-(C3-C8)環烷 基、-芳基、-雜芳基、-(Cl_C6)鹵代烷基、或 _(N(RA1))Mb((z2)eRz)，限制條件為當祕零時， c亦為零，其中 每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自 獨立地為-CN、_N02、_ 鹵基、或气zi)aMb((z2)cRz) 之基團取代； b)式（b)之基團，
(b) 其中
Ar2係 Ar1 ; m係 0、1、或 2 ; η為0、1、或2， 每一 R獨立地為-(ZyaMbGZ2)。!^)或 _DdEeF_ ;且 X係 _n(rn)_、-〇-、-s-、_s(〇l·、_s(o)2·、或 -C(R)2-; T係： 121215.doc -11 - 200817369 a)式（c)之基團
Υ 係 _〇_4_N(rn)_;且 W係，其中 Li係NR2R3，其中 R及汉3獨立地為_H或_(Cl_c6)烷基，或連同與 二者鍵結之氮原子形成含有0至4個獨立地選 自-〇-、-S_、及-N(Rn)之額外雜原子的雜環· L2係不存在、RN、或-DdEeF-; 且 或 b)式（d)之基團
丫 N、R6 Ο (d) 其中 G係芳基或含有1至3個氮之單環雜芳基； R 係 RN4-DdEeF-;且 r5、_m(z2rz); 及 121215.doc -12- 200817369 B係式（la)之基團
L4-Nu (la) 其中 P係聚合物； q1係大於或等於q，如式（I)中所定義； L4係-DdEeF’f，-，其中 F’係 F 或-C(O)-;且 f’係0或1 ;且
Nu係-N(S02R4)-、_[S(0)2]N(Rn)-、-芳基-芳 基-S-、-N(C(0)CF3)-、-(NC)C(H)C(0)-、 -(nc)c(h)s(o)2-、-[r4s(o)2]c(h)[s(o)2]-、 -[R4S(0)2]C(H)C(0)_、或-c(o)o-，其中 該芳基視情況經一個或多個各自獨立地為 -N02、-CN、-S(0)2R5、-C(0)〇R5、或-C(0)R5 之基團取代，其中 R5各自獨立地為-H、-(CVC6)烷基、-((：!· C6)烯基、-(Ci-Cd炔基、_(Ci_c6)鹵代烷 基、-(CVC8)環烧基、-雜環、-芳基、-雜芳 基’其中該芳基或雜芳基視情況經 -(Z^MbUZ2)。!^)取代；且 R4係-(CVC6)烧基、-(CVCO稀基、_(Ci_C6)快 121215.doc -13 - 200817369 基、-Α-(：6)齒代烧基、_(c3-c8)環炫基、_雜 %、-雜方基、或-芳基，其中 該芳基或雜芳基視情況經丨至4個獨立地為 -no2、_CN、齒基、或 _(zl)爲((zw)之 基團取代； 限:條件為當爆〇•或娜N)_時，則讀];且限制條件 為田R共價鍵結至b時，n係1且又不為_〇_、_s_、_s(、 或-S(〇)2-; 其中5亥方法包括如下步驟： )吏用-U、偶It二幾基化合物及可選三級胺添加劑 在至少一種溶劑中處理至少一種式（Ib)之活性化合 物；
—OH ， (lb)， 其中 A係如式（I)中所定義；且 -OH共價鍵結至ρ ; 及 b)添加式（IC)之聚合親核劑， L4-—Nu-Η (Ic) 在另f靶例中’本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 121215.doc -14- 200817369 之方法，其中
Nu 係-N(S02R4)-、-苯基 _〇_ 、-N(C(〇)Cf3)_ 、 -(NC)C(H)C(0)-、或-C(0)0-，其中 R係_(Ci_C6)烧基、鹵代烧基、或-芳基，其中 該芳基視情況經1個至4個獨立地為-N02、-CN、-鹵 基、或-(Z^aMbGZ2)。!^)之基團取代； 且 A、D、E、F、F，、G、J、U、L2、L4、Μ、P、R、 RA、RB、rN、Rz、、Rf、R2、R3、R6、R55、R，丨、τ、 W、X、Y、Z、Z、a、b、c、d、e、f’、m、n、q、q’、
Ar1、及Ar2係如式（I)中所定義。 在本發明之實施例中，式（Ic)之Nu-H基團具有親核特 徵。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中
Nu 係·Ν(802Ι14)·、-苯基-〇-、-N(c(〇)CF3)_、 -(NC)C(H)C(0)-、或-C(0)0- ’ 其中 R4係-(CVC6)烧基、-(Ci-D齒代烧基、或_芳基，其中 該芳基視情況經1個至4個獨立地為_n〇2、-CN、_齒 基、或-dMbaz2)^2)之基團取代； L4係·DVEVF’V，-，其中 D’係-CH2·或-C(O)-; E’係-CH(Re’)_、-(C3-Ci6)烧基-、或-芳基·，其中 Re·係-H或-NH(Rn); FM係一鍵結或-CH(Rf，)-，限制條件為F"共價鍵結至 121215.doc -15- 200817369 B，其中
Rr係-Η、-(CVC6)烷基、_ 代烷基、-芳 基、或-雜芳基， 其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自 獨立地為-N02、-CN、_ _ 基、或-(zqjVIbiXZW) 之基團取代； d’係0或1 ; e’係〇或1 ;及 ^ £,，係〇或1; 且 A、D、E、F、G、J、L1、L2、Μ、P、R、RA、RB、 R R、Re、Rf、R2、R3、r6、r55、r"、τ、w、X、 Y 、 Z1 、 72 、a、b、c、d、e、m、n、q、q’、Ar1、及 Ar2係 如式（I)中所定義。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中 (, A在每次出現時獨立地為式（III)、式（IV)、式（V)、或式 (VI)之化合物，
121215.doc -16- (III)、 200817369
(VI)；
Nu 係-N(S02R )-、-苯基-O-、-N(C(0)CF3)…-(NC)C(H)C(0)_ 、或-c(o)o-，其中 R4係-(CVC6)烧基、-(CVC6)鹵代燒基、或-芳基，其中 該芳基視情況經1個至4個獨立地為_N〇2、、-鹵 基、或-(Ζ'Μ^Ζ2)^2)之基團取代； L4係-D’d，EVF"f，·-，其中 D’係-CH2-或-C(O)-; E’係-CH(Re，)-、_(C3-C16)烷基-、或·芳基，其中 Re·係-H或-NH(Rn); FM係一鍵結或-CH(Rf，)-，限制條件為f"共價鍵結至B， 其中
Rf，係·Η、_(Ci_C6)烧基、鹵代院基、·芳基、 121215.doc -17· 200817369 或-雜芳基、 其中每—芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自 獨立地為·Ν〇2、_CN、_ 齒基、或 _(ζ1)^^((ζ2)^ζ)之 基團取代； d’係0或1 ; ^係0或1;及 f"係0或1 ; 且 D、E、F、G、L1、L2、Μ、P、R、RA、Rb、rn、RZ、 Re、Rf、R2、R3、R6、Rl，、w、x、γ、zl、z2、& 匕、 c、d、e、m、n、q、q’、Arl、及 Ar2係如式（I)中所定義。 在較佳態樣中，僅有W4r6共價鍵結至B，且各自僅含有^ 個與B之鍵結。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中 A在每次出現時獨立地為式（1„)、式（IV)、式（v)、或式 (VI)之化合物；
Ar1係苯基；
Nu 係-N(S02R4)-、-苯基-〇-、-N(c(〇)CF3)·、 -(NC)C(H)C(0)-、或-C(0)0-，其中 R4係-((VC6)烷基、-(CVC6)鹵代烷基、或-芳基，其中 該芳基視情況經1個至4個獨立地為_n〇2、-CN、-鹵 基、或-(zqjVtbGZqcRZ)之基團取代； L4係-DVEVF"f，，-，其中 D’係-CH2-或-C(O)-; 121215.doc -18 - 200817369 E’係-CH(Re，)-、-(CVCh)烷基-、或_芳基_，其中 Re·係-Η或 _NH(RN); F"係一鍵結或-CH(Rf，)-，限制條件為F"共價鍵結至b， 其中
Rf·係-H、-(CVC6)烷基、-(Cl_C6)鹵代烷基、_芳基、 或_雜芳基， 其中母一务基或雜芳基視情況經一個或多個各自 獨立地為-N02、-CN、_ _ 基、或-(zi)aMb((z2)cR〜之 基團取代； d’係0或1 ; e’係〇或1 ;及 ff，係〇或1; 且 D、E、F、G、L1、L2、Μ、P、R、Ra、rb、rn、RZ、 、Rf、R2、R3、r6、R"、w、χ、γ、zl、z2、& b、 :'d、e、m、n、q、q’、及Ar2係如式⑴中所定義。在較 (J仏L樣中’僅有冒或r6共價鍵結至B，且各自僅含有1個與 B之鍵結。 ” 在另實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中 A在每次出現時獨立地為式（III)、式（IV)、式（V)、或式 (VI)之化合物； X係或-CH2-; m係1 ;
Ar1係苯基； 121215.doc -19- 200817369
Nu 係-N(S〇2R4)-、-苯基 _〇，、_n(C(0)CF3)-、 (nc)c(h)c(o)-、或-C(0)0-，其中 R係- (Ci-C6)烧基、-(CVC6)鹵代烧基、或-芳基，其中 該芳基視情況經1個至4個獨立地為_N〇2、_CN、鹵 基、或-(Ζ'ΜΒαζ2)。!^)之基團取代； L4係-D，d,E’e，F"r，-，其中 D’係-CH2-或-C(O)-; E’係-CH(Re，)-、-(C3_C16)燒基、或·芳基—，其中 Re，係-H 或-NH(Rn); F係一鍵結或-CH(Rf，)-，限制條件為F"共價鍵結至B， 其中
Rf·係-H、-(CVC6)烧基、_(Cl_C6)_ 代烷基、芳基、 或-雜芳基、
其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自 獨立地為-N02、-CN、_ _ 基、或-(zl)aMb((z2)cRZ)之 基團取代； d’係0或1 ; e’係0或1 ;及 "係0或1 ; P、R、ra、rb、rN、rZ、 、Y、71、72 , 乙 Z 、a、b、c、 且 D、E、F、G、L1、L2、Μ、
Re、Rf、R2、R3、R6、R，，、w 定義。在較佳態樣 僅含有1個與B之鍵 d、e、n、q、q’、及Ar2係如式（j)中所 中，僅有W或R6共價鍵結至B，且各自 結0 121215.doc 20- 200817369 在另 之方法 實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 其中 A在每次出現時係式（νπ)之化合物
(VII)；
又W
X係-S-或-CH2-; Y係-ο-; W係-L1-L2- ’其中 lh^、nr2r3，其中 R2及R3連同與其鍵結之氮原子形成含有〇至4個獨立地 選自-0-、_S-及-N(Rn)之額外雜原子的雜環；且 L2係-DdEeF-;
Nu 係-N(S02R4)-、-苯基-〇_ 、-(NC)C(H)C(0)-、或-C(0)0-，其中 -n(c(o)cf3)·、 R4係-(CVC6)烧基、-(CVDii代烧基、或_芳基，其中 該芳基視情況經1個至4個獨立地為_N〇2、_CN、_鹵 基、或-(ZiaMbazbcRZ)之基團取代； L4係-DVEVF’V.-，其中 D·係-CH2-或 _C(0)-; E’係-CH(Re，)-、-(C3-C16)烷基…或_芳基·，其中 Re.係-H 或-NH(Rn); 121215.doc -21 - 200817369 F係一鍵結或-CH(Rf，）· ’限制條件為F"共價鍵結至b， 其中
Rf·係-H、-(CVC6)烧基、-(Cl_C6)幽代院基…芳基、 或-雜芳基， 其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自獨 立地為-N02、-CN、_ 鹵基、或气zi)aMb((z2)cRz)之 基團取代； d，係0或1 ; e ’係〇或1 ;及 f，，係〇或1 ;
與B之鍵結。 種用於製備式⑴共軛物 在另—實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中 A在每次出現時係式（VIII)化合物，
其中 X係-S-或 _ch2_ ; L2係-DdEeF·，i 121215.doc -22- (VIII); 200817369 D係-CH2-或-C(O)-; E 係-CH(Re)-、-(C3-C16)烧基·、-(Ci-氧基）-、 代烷基-、-(C3-C8)環烷基、或-芳基-，其中 1係-11或->^(1^); F係一鍵結、_CH(Rf)_、或-CH2CH(Rf)-，限制條件為f共 價鍵結至B，其中
Rf係-H、-(Ci_C6)烧基、-(Ci_C6)鹵代烧基、-芳基、 -(CrC6)烷基芳基、-((VC8)環烷基、-雜環烷基、或 -雜芳基； d係0或1 ;且 e係0或1 ;
Nu 係-N(S02R4)-、-苯基 _〇- 、 -N(C(0)CF3)-、 -(NC)C(H)C(0)-、或-C(0)0-，其中 R4係- (Ci-C6)烧基、-(Ci-C6)鹵代烧基、或-芳基，其中 該芳基視情況經1個至4個獨立地為-N02、-CN、-鹵 基、或-(ΖίΜΜΖ2)^2)之基團取代； L4係-DVE’e，F"f，，-，其中 D%-CH2-或(：(0)-; E’係-CH(Re·)-、-(Cs-Cm)燒基-、或-芳基-，其中 Re·係-H或·ΝΗ(ΙΙν); F"係一鍵結或-CH(Rf，)-，限制條件為F"共價鍵結至β， 其中
Rf·係-H、·（CVCJ烧基、-(Cl_C6)_ 代烷基、·芳基、 或-雜芳基、 121215.doc -23- 200817369
之基團取代； d’係0或1 ; e’係〇或1 ;及 广係〇或1 ;
Z 、Z、a、b、c、n、q、q，、& 。在較佳態樣中，僅有“共價鍵結 至B，且每一 k僅含有一個與b之鍵結。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中 A在每次出現時係式（IX)化合物，
(IX); X係-S·或-CH2-;
Rf 係 H _(Ci_C6)烧基、-(Ci-C6)_ 代炫》基、-芳基、-(Ci_ C6)烧基芳基、-(c3-c8)環烷基、-雜環烷基、或-雜芳基； Nu 係-N(S〇2R4)-、-苯基-〇- 、_N(C(0)CF3)·、 -(NC)C(H)C(〇)-、或-c(0)0-，其中 R係-(Ci-C6)烧基、-(Ci_C6)鹵代烧基、或·芳基， 其中該芳基視情況經1個至4個獨立地為-N02、-CN、 121215.doc -24- 200817369 鹵基、或-(Z )aMb((Z2)cRz)之基團取代； L4係-D’d，E，e.FMf.·-，其中 D·係 _CH2_ 或-C(O)-; E 係<11(1^，)·、-(C3-C16)燒基、或芳基_，其中 Re·係-H或-NH(Rn); F係一鍵結或-CH(Rf’)-，限制條件為F"共價鍵結至b， 其中
心，係-H、-(Cl-C6m基、_(Ci_C6)鹵代烧基、_芳基、 或-雜芳基、 其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自 獨立地為-N〇2、-CN、-鹵基、或 _(zi)aMb((z2)cRz) 之基團取代； d’係〇或1 ; e’係〇或1 ;及 尸丨係0或1 ; 且 Μ、p、r、rn、Rz Ar2係如式（1)中所定義
Zi、Z2、a、b、 c、n q 、 q’ 、及 在另一實施例中 之方法，其中 本發明提供一種用於製備式（I)共軛物 A在每次出現時係式（IX)化合物； FH_H 或-(Cl_C6)烧基； X係或-Ch2-; 係-η、-(Cl_C6)烧基、_(Ci_C6)i 代烧基、_芳基、-(c CO烷基芳基、_(C3_C8)環烷基、雜環烷基、或_雜芳基； 121215.doc -25- 200817369
Nu 係-N(S〇2R )-、-苯基·0- 、 、 -(NC)C(H)C(0)·、或-C(0)0-，其中 R4係-(Ci-C6)烧基、-(Ci-C6)鹵代烧基、或_芳基， 其中該芳基視情況經1個至4個獨立地為-N〇2、_CN、 -鹵基、或-(Ζ'ΜΜΖ2)^2)之基團取代； L4係-DVE’e，F"f，，-，其中 D’係-CH2-或-C(O)-; E’係-CH(Re〇-、_(C3_Ci6)烧基、或·芳基_，其中 ( Re,係-H或 _NH(Rn); F"係一鍵結或-CH(Rf，)- ’限制條件為f"共價鍵結至b， 其中
Rf，係-H、-(CVC6)烷基、-(CVC6)_ 代烷基、-芳基、 或-雜芳基， 其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自 獨立地為-N〇2、-CN、-鹵基、或 _(zi)aMb((z2)cRz) 之基團取代； / d’係0或1 ; e’係0或1 ;及 f”係0或1 ; iMP、R、R、z、Z2、a、b、c、n、q、qf、&Ar^、 如式（I)中所定義。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中 A在每次出現時係式（IX)化合物， 121215.doc -26- 200817369
Rz 係-Η ; X係或-CH2·; 1係-Η、-(CVC6)烷基、-((VC6)鹵代烷基、-芳基、-(Cr C6)烧基芳基、-(^3^8)¾烧基、雜私烧基、或-雜方基， Nu 係-n(so2r4)-、-苯基-0-、-N(C(0)CF3)·、 -(NC)C(H)C(0)-、或-C(0)0-，其中 R4係-(CVC6)烷基、-(CVC6)鹵代烷基、或-芳基， 其中該芳基視情況經1個至4個獨立地為-N02、 -CN、-鹵基、或·dMbGZ2)^2)之基團取代； L4係-DVEVF"f···，其中 D’係-CH2_a-C(0)·; E’係-CH(Re·)-、-(C3-C16)烷基·、或·芳基-，其中 Re，係 _H或-NH(Rn); F"係一鍵結或-CH(Rf〇-，限制條件為F"共價鍵結至b， 其中
Rr係-H、-((VC6)烷基、_(Cl_C6)_ 代烷基、-芳基、 或-雜芳基， 其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自 獨立地為 _N02、-CN、- _ 基、或 _(zi)aMb((z2)eRz) 之基團取代； d’係0或1 ; e*係0或1 ;及 f1’係0或1 ; Z2 a'b、c、n、q、q，、及 Ar2 係 且 Μ、P、R、RN、ζι 121215.doc -27. 200817369 如式⑴中所定義。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式（I)共軛物 之方法，其中 A在每次出現時係化合物式（IX);
Rz係·Η; X係-CH2-; m係1 ; η係0 ;
Rf係-Η、-(CVC6)烷基、-(Cl_C6)i 代烷基、-芳基、_(Ci_ C0)烷基芳基、環烷基、-雜環烷基、或_雜芳基； Nu 係-N(S02R4)- 、苯基 _〇- 、_N(c(〇)CF3)_ 、 -(NC)C(H)C(0)-、或-C(0)〇-，其中 R4係-(CVC6)烧基、烧基、或·芳基， 其中該芳基視情況經1個至4個獨立地為_n〇2、-CN、 -鹵基、或之基團取代； L4係-DVEVF"f，，- ’ 其中 D’係-CH2-或 _C(0)-; E’係-CH(Re’)-、_(C3-C16)燒基·、或 _芳基·，其中 Re,係或 _NH(RN); F’’係一鍵結或-CH(Rf，)·，限制條件為F"共價鍵結至B， 其中
Rf.係-Η、-(CVC6)燒基、_(Ci_C6) _ 代烧基、_ 芳基、 或-雜芳基’ 其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自 121215.doc -28 - 200817369 獨立地為-N02、-CN、- _ 基、或-(ZiaMbaz2)。：^) 之基團取代； d，係0或1 ; e’係0或1 ;及 f"係0或1 ; 且 Μ、p、Rn、zl、Z2、a、b、c、q、q，、及 Ar2係如式 Q) 中所定義。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式（I)共軛物 之方法，其中 A在每次出現時係式（X)化合物，
(X);
Rf係-H、烧基、代烧基、·芳基、 C：6)烷基芳基、_(c3-C8)環烷基、-雜環烷基、或-雜芳基； Nu 係-N(S02R4)-、-苯基-〇- 、-n(C(0)CF3)-、 -(NC)C(H)C(0)-、或-C(0)0-，其中 R4係-(CVC6)烧基、-(CVCsW代烧基、或-芳基， 其中該芳基視情況經1個至4個獨立地為·Ν02、-CN、 -鹵基、或-(Ζ'Μί^Ζ2)^2)之基團取代； L4 係-〇’(|$^"广，-，其中 D，係-CH2-或·(：（0)-; 121215.doc -29- 200817369 E’係-CH(Re〇-、-(C3-C16)烷基…或_芳基_，其中 Re，係-H或 _NH(Rn); F，’係一鍵結或-CH(Rf〇-，限制條件為F"共價鍵結至B 其中
Rf’係-H、-((VC6)燒基、_(Ci_c6)_ 代烧基、-芳基、 或·雜芳基， 其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自 獨立地為-N02、-CN、-鹵基、或-(zi)aMb((z2)cRZ) 之基團取代； d’係0或1 ; e ’係0或1 ;及 f·’係0或1 ; J»M、P、R、z1、Z、a、b、c、q、q’、&Ar24|^S(i) 中所定義。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中 A在每次出現時係式（XI)化合物，
(XI)； 又係_S-或_ch2-; m係1 ; 121215.doc -30- 200817369
Nu 係-N(S02R4)-、-苯基-Ο- 、 -N(C(0)CF3)-、 -(NC)C(H)C(0)-、或-C(0)0-，其中 R4係-(CVC6)烷基、-((VCd鹵代烷基、或-芳基， 其中該芳基視情況經1個至4個獨立地為·Ν02、-CN、 -鹵基、或-(ZiaMbUZ^cRZ)之基團取代； L4係-D，d，E，e，F"f，，_，其中 D’係-CH2-或-C(0)_ ; E 係-CH(Re·)-、-(C3-C16)燒基-、或-芳基-，其中 ( Re，係-H或-NH(Rn); F11係一鍵結或-CH(Rf，)-，限制條件為F"共價鍵結至b， 其中
Rf.係-H、-(q-Cd烷基、_(Cl_C6)1| 代烷基、_芳基、 或-雜芳基， 其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自 獨立地為 _N〇2、-CN、- _ 基、或 _(zi)aMb((z2)cRz) 之基團取代；
U (Γ係0或1 ; e’係0或1 ;及 f"係0或1 ; R6係-DdEeF-，其中 D係-CH2-或-C(O)-; E 係-CH(Re)-、-(C3-C16)烷基 _、_(Ci_C6)烷氧基 _、_(c「 C6)鹵代烷基-、-(CVC：8)環烷基_、或_芳基_，其中 心係-!!或-NH(Rn); 121215.doc -31 - 200817369 ?係鍵結、-CH(Rf)·、或-，限 價鍵結至Β，其巾 1為F共 rIh、-(cvc6)烷基、-(Ci_C6)a 代烷基、·芳基、 (Ci-C6)烷基芳基、-(C3_C8)環烷基、_雜環烷基、 _雜芳基； 或 d係0或1 ;及 e係〇或1 ;
及係如式（I)中所定義。在較佳態樣中，僅有_d也W 價鍵結至B，且每一 _DdEeF_僅含有一個與B之鍵結。6 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中 A在每次出現時係式（XII)化合物，
(XII); X係-S-或-CH2-;
Nu 係-N(S02R4)-、-苯基-〇- 、_n(c(〇)CF3> 、 -(NC)C(H)C(0)-、或-C(0)0-，其中 R係- (Ci_C6)烧基、-(Ci_C6)鹵代燒基、或-芳基， 其中該芳基視情況經1個至4個獨立地為_N〇2、-CN、 -鹵基、或-(ΖίΜΜΖ2)^2)之基團取代； 121215.doc -32- 200817369 L4 係·0、·ΕΊ"£·μ-，其中 D 係 _CH2_4_C(0)-; E’係 _CH(Re，)-、_(C3-C16)烷基-、或-芳基 _，其中 Re，係 _H或·NH(Rn); F ’係一鍵結或-CH(Rf，)-，限制條件為F，，共價鍵結至b， 其中
Rf.係-H、-(Cl-C6)院基、_(Ci_C6)鹵代烧基、_芳基、 或-雜芳基， 其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自 獨立地為-N〇2、PTVT 卜U Λ _CN、- il 基、或-(Z^aMbUZ2)。：^) 之基團取代； cT係〇或1 ; e’係0或1 ;及 Γ係0或1 ; R6係-DdEeF_，其中 D係 _CH2_ 或-C(O)-; E 係-CH(Re)-、-(C3-Cl6)規基…·((3ι46)烧氧基 _、_(Ci_ CO鹵代烷基-、-(C^C8)環烷基…或_芳基_，其中 Re係-H或-NH(Rn); F係一鍵結、-CH(Rf>、或-CH2CH(Rf)_，限制條件為^ 價鍵結至B，其中
Rf係-H、-((^(：6)烷基…(Ci_c6)鹵代烷基、·芳基、 -(Cl-C6)烷基芳基、_(C3-C8)環烷基、·雜環烷基、或 ，雜方基， 121215.doc 33- 200817369
且Μ、P
Ar2係如式（1 11、Z、Z2、a、b、c、n、q、q’、及 鍵結至β， a所定義。在較佳態樣中，僅有_DdEeF-共價 在另—每且每一-DdEeIM堇含有一個與3之鍵結。 ^ ^ ^例中，本發明提供一種用於製備式（I)共軛物 <万法：，其中
A在每—人出現時係式（XIII)化合物，
(XIII)； X係 _s-4_ch2-;
Rf係-Η、-(CVC6)燒基、鹵代烧基、芳基、-(c!-C6)烷基芳基、-(q-C8)環烷基、·雜環烷基、或_雜芳基；
Nu 係-N(S〇2R )-、_ 苯基 _〇·、_n(c(0)CF3)·、 -(NC)C(H)C(0)·、或-C(0)0-，其中 R4係-(CVC6)烧基、-(Ci-COil代烧基、或-芳基， 其中該芳基視情況經1個至4個獨立地為_n〇2、-CN、 -鹵基、或之基團取代； L4係·ϋνΕνΡ"Γι-，其中 D’係-CH2-或-C(O)-; E* 係-CH(Re，)-、-(C3-C16)烧基·、或-芳基-，其中 121215.doc -34- 200817369
Re，係-Η或-NH(Rn); F"係一鍵結或-CH(Rf，)-，限制條件為F"共價鍵結至B， 其中
Rr係-η、-(Ci-cy烷基、-(Cl_C6) _ 代烷基、芳基、 或-雜芳基、 其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自 獨立地為-N02、_CN、-鹵基、或 _(Zi)aMb((Z2)eRz) ^ 之基團取代； ( d，係…； e’係〇或1 ;及 f，，係〇或1 ; 且 Μ、P、R、rn、Rz、y、z2、&、b、c、n、^、qf、及
Ar2係如式⑴中所定義。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中 q A在每次出現時係式（XIII)化合物； 烧基； X係-S-或-CH2-; HH、气Cl_C6)烷基、-(CVC6)鹵代烷基、-芳基、_(Cl· C6)烷基芳基、-(q-C8)環烷基、-雜環烷基、或-雜芳基； Nu 係-N(S〇2R4)-、-苯基 _〇_ 、-N(c(〇)CF3)_ 、 -(NC)C(H)C(〇)…或 _c(〇)〇_，其中 R係（C1>eC6)燒基、-(Ci-C6)鹵代烧基、或-芳基，其中 該芳基視情況經1個至4個獨立地為-N02、-CN、- _ 121215.doc -35- 200817369 基、或-(ZlMbiXZ2)。!^)之基團取代； L4係-D’d.EVF"f·，-，其中 D*係-CH2-或-C(O)-; E’係-CH(Re，)-、-(C3-C16)烷基…或_芳基_，其中 Re·係-H或-NH(Rn); F"係一鍵結或-CH(Rr)…限制條件為F，，共價鍵結至b， 其中
Rf.係-H、-(CVC6)燒基、_(Ci_c6) _ 代烧基、·芳基、 或-雜芳基、 其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自 獨立地為-N02、-CN、-鹵基、或-(Ζ'ΜΜΖΆ 之基團取代； d’係0或1 ; e·係0或1 ;及 f”係〇或1 ; 且 Μ、P、R、Rn、y、Z2、a、b、c、n、q、q,、及 Ar2係 如式（I)中所定義。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中 A在每次出現時係式（XIII)化合物，
Rz 係-Η ; X係-S-或-CH2-;
Rf係-Η、-(Ci-C6)烷基、_(Ci_c6)_ 代烷基、_芳基、-(^ C6)烧基芳基、-(c3-c8)環烷基、-雜環烷基、或-雜芳基； 121215.doc • 36 - 200817369
Nu 係-N(S02R4)-、-苯基-〇- 、 -N(C(0)CF3)-、 -(NC)C(H)C(0)-、或-C(0)0-，其中 R4係-(Ci-C6)烧基、-(Ci-C^)鹵代烧基、或-芳基， 其中該芳基視情況經1個至4個獨立地為-N〇2、-CN、 -鹵基、或-(Z^Mt^Z^cRZ)之基團取代； L4係-DVE’e，FMf，·-，其中 D’係-CH2-或-C(O)-; E 係- CH(Re·)-、-(C3-C16)烧基-、或-芳基-，其中 1 Re，係-Η或-NH(Rn); FM係一鍵結或-CH(Rr)-，限制條件為F"共價鍵結至B， 其中
Rf·係-H、-(Ci_C6)烧基、-(Ci-C6)fi 代烧基、-芳基、 或-雜芳基， 其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自獨 立地為-N02、-CN、- _ 基、或-dMbGZW)之 , 基團取代； £ d W糸0或1 ; e’係0或1 ;及 f"係0或1 ; aMp、R、R、2；、z2、a、b、c、n、q、q*、&Ar24^、 如式（I)中所定義。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中 A在每次出現時係式（xm)化合物； 121215.doc -37 - 200817369
Rz 係-Η ; X係 _CH2-; n係0 ;
Rf係-H、-(CVC6)烷基、-(CVCdig 代烷基、-芳基、-((V C6)烧基芳基、-(C3-C8)環烧基、·雜環烧基、或-雜芳基， Nu 係-N(S02R4)-、-苯基-〇- 、 -N(C(0)CF3)-、 (NC)C(H)C(0)·、或-C(0)0-，其中 R4係-(Cl-C6)烷基、-(Cl_C6)鹵代烷基、或·芳基， 其中該芳基視情況經1個至4個獨立地為-N02、-CN、 -鹵基、或-(ZqaMbGZ2)。!^)之基團取代； L4係·〇νΕνΡ，，Γ·-，其中 D，係弋112_或-(：(0)-; Ε’係 _CH(Re’)-、-(C3-C16)烧基-、或芳基 _，其中 Re，係-H或 _NH(Rn); F係一鍵結或-CH(Rf，)-，限制條件為F"共價鍵結至B， 〇 “ 心係·Η、-(Cl_C6)烧基、_(Ci_C6)i代烧基、芳基、 或-雜芳基、 其中每一芳I或雜芳基視情況經一個或多個各自獨 立地為-N02、-CN、_ 齒基、或 _(zl)aMb((z2)cRZ)之 基團取代； d’係0或1 ; e’係0或1 ;及 f，係0或1 ; 121215.doc 38- 200817369 且 M、P、RN、z1、z2、a、b、c、q、q，、及 Ar2係如式⑴ 中所定義。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式（I)共軛物 之方法，其中 A在每次出現時係式（XIV)化合物，
(XIV)；
Rz 係-Η ;
Rf 係-Η、-(CfCO烷基、_(〇ν〇：6)鹵代烷基、-芳基、 CO烷基芳基、-(q-C8)環烷基、-雜環烷基、或-雜芳基； Nu 係-N(S02R4)-、-苯基-〇- 、 -N(c(〇)CF3)_ 、 -(NC)C(H)C(0)-、或-C(0)0-，其中
R4係-(Ci-C6)烧基、-(CVC6)鹵代燒基、或-芳基，其中 該芳基視情況經1個至4個獨立地為_N〇2、-CN、-齒 基、或-(Ζ'Μ^Ζ2)^2)之基團取代； 1^4係’ 其中 D’係-CH2-或-C(O)-; E’係-CH(Re·)-、-(C3-Ci6)烧基、或-芳基_，其中 Re·係-H或-NH(RN); F，，係一鍵結或-CH(Rf，)-，限制條件為F"共價鍵結至B， 其中 121215.doc -39- 200817369 " (C1*^)烧基、·(CVCg)鹵代烧基、-芳基、 或-雜芳基， /、中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自 獨立地為-N02、-CN、-鹵基、或 之基團取代； d1係0或1 ; ^係0或1 ;及 f"係〇或1 ;
且M 、 P 、 RN 、 Z1 、 Z2 、 a 、 b 中所定義。 q、q·、及Ar2係如式⑴ 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中 A在每次出現時係式（χν)化合物，
(XV)， 其中僅有R6含有一個與Β之鍵結；
Nu 係 _N(S02R4)-、·苯基-〇-、-N(c(〇)cf士、 -(NC)C(H)C(0)-、或-C(0)0-，其中 R4係-(CVC6)烷基、-(CVC6)鹵代烷基、或-芳基， 其中該芳基視情況經1個至4個獨立地為-N〇2、-CN、 -鹵基、或-(Ζ'Μ^Ζ2)。：^)之基團取代； 121215.doc -40- 200817369 L4係-DVE’e.F"f·，-，其中 DKH2_4-C(〇)-; E*係-CH(Re，)-、-(C3_C16)烷基-、或-芳基_，其中 Re，係·Η 或-NH(Rn); F’Wf、一鍵結或-CH(Rf，)-，限制條件為F"共價鍵結至b， 其中
Rr係-H、-(CVC6)烷基、-(Ci — C6)鹵代烷基、_芳基、 或-雜芳基，
八中每芳基或雜芳基視情況經一個或多個各
獨立地為-Ν〇2、ρ<\τ ! ，
AN、__ 基、或_(Zi)aMb((Z2)cR 之基團取代； (Γ係0或1 ; e’係0或1 ;及 f"係0或1 ; R6係 _DdEeF-，其中 D係-CH2-或-C(0)_ ; 丑係_0：11(心）-、甘 16)烷基-、_(Ci_c6)烷氧基-、-(Ci_ c6)鹵代烧基-、W * )衣烧基-、或-芳基-，其中
Re係 _H 或-NH(Rn); 或_CH2CH(Rf)-，限制條件為ρ共 F係一鍵結、-CH(Rf)、、 價鍵結至B，其中
Rf係-H、-(Ci-C6)燒 | 基、-(CVC6)鹵代烷基、-芳基、 -(G-C6)烷基芳基、^w (3-。8)環烷基、-雜環烷基、或 -雜芳基； 121215.doc 200817369 d係。或1 ;及 e係0或1 ; 且 G、1VI、a p、RA、rb、rn、Rz、ζι、Z2、a、b、c、q、及 q’係如式(I)中所定義。 在另—實施例中，本發明提供一種用於製備式（I)共軛物 之方法，其中 A在每次出現時係式（XVI)化合物，
(XVI)；
Nu 係-N(S02R4)-、-苯基-〇-、、 -(NC)C(H)C(0)·、或-c(0)0_，其中 R4係-（CVC6)烷基、-(Ci-Cd鹵代烷基、或-芳基， 其中 該芳基視情況經1個至4個獨立地為_n〇2、-CN、·鹵 基、或-(Ζ'ΜΜΖ2)^2)之基團取代； L4係-DVEVF’V-，其中 D’係-CH2-或-C(O)-; E’係 _CH(Re·)-、_(C3-C16)烧基·、或-芳基 _，其中 Re·係-H或-NH(RN); F，，係一鍵結或-CH(Rf，l·，限制條件為F"共價鍵結至B， 其中 121215.doc 42- 200817369
Rr 係-Η、-(Ci-C6)燒基、-(Ci-C6) _ 代烧基、-芳基、 或-雜芳基’ 其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自 獨立地為-N〇2、_CN、-鹵基、或-(ZbaMbGZieRZ) 之基團取代； (Γ係〇或1 ; e*係0或1 ;及 f"係0或1 ; R6係-DdEeF-，其中 D係-CH2-或-C(O)-; E係-CH(Re)-、-(C3-C16)烧基·、成氧基_、_(Ci_ CO鹵代烷基-、-(cvc：8)環烷基_、或-芳基_，其中 Re係-H或-NH(Rn); F係一鍵結、-CH(Rf)-、或-CH2CH(Rf)_，限制條件為 價鍵結至B，其中
-(Ci-CG)鹵代烧基、-芳基、 -(eve：6)烧基芳基、_(C3_C8)環烷基、_雜環烷基、或 -雜芳基； d係0或1 ;及 e係0或1 ;
且Μ、P、R
中’本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 如式（I)中所 至B，且每- 在另一實施例中， 121215.doc -43 - 200817369 之方法，其中 A在每次出現時係式（XVII)化合物，
(XVII);
Rf係-Η、_(〇ν(：6)烧基、-(CVC6) 代烧基、·芳基…(c!-C6)烷基芳基、-(q-C8)環烷基、_雜環烷基、或_雜芳基； Nu 係-N(S02R4)-、-苯基 _〇_ 、_N(c(〇)CF3)_ 、 -(NC)C(H)C(0)-、或-C(0)O，其中 R係- (Ci-C6)燒基、-(Ci-C6)鹵代烧基、或-芳基，其中 該芳基視情況經1個至4個獨立地為-N〇2、_cn、-鹵 基、或-(Ζ'ΐν^αζ2)^2)之基團取代； L4係-DVEVF"f，，-，其中 D’係-CH2-或-C(O)-; E’係-CH(Re，)-、-(C3-C16)烷基…或-芳基_，其中 Re 係-H 或-NH(Rn);
Fff係一鍵結或-CH(Rf，)- ’限制條件為F，，共價鍵結至b， 其中
Rf，係-H、-(CVC6)烧基、代烷基、芳基、 或-雜芳基、 其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自 獨立地為-N02、-CN、-鹵基、或jZi)aMb似2)cRz) 121215.doc -44- 200817369 之基團取代； d’係0或1 ; e*係0或1 ;及 f"係0或1 ; 且 Μ、P、Ra、rb、rN、rZ 如式（I)中所定義。 、Z2、a、b、c、q、&q1^、 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中
A在每次出現時係式（XVII)化合物；
Rz係-H或-(CVQ)院基；
Rf係-H、-(CVC^)烧基、-(C^-Cg)鹵代烧基、-芳基、-((^-CO烷基芳基、-(CrC8)環烷基、-雜環烷基、或-雜芳基； Nu 係-N(S02R4)-、-苯基-〇-、-N(c(〇)CF3)_ 、 -(NC)C(H)C(0)-、或-C(0)0-，其中 R4係-(Ci-D院基、-(CVC6)齒代燒基、或芳基，其中 該芳基視情況經1個至4個獨立地為_N〇2、_cn、一鹵 基、或-dMbUZ2)^2)之基團取代； L4係 _D’d.E’e.F"f，.-，其中 DW系-CH2-或-C(O)-; E*係·CH(Re·)·、-(C3-C16)烧基-、或_芳基_，1 中 Re·係-H或-NH(Rn); F"係一鍵結或-CH(Rf’)- ’限制條件為共價鍵結至b， 其中
Rf，係_H、-(CVC6)烧基、代烷基、_芳基、 121215.doc -45- 200817369 或-雜芳基， 其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自獨 立地為-N02、-CN、鹵基、或-(Z^aMbGZ2)。!^)之 基團取代； d’係0或1 ; e’係0或1 ;及 Γ係0或1 ; 且 Μ、P、RA、RB、rN、zi、Z2、a、b、c、q、及 q，係如式 ( (I)中所定義。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中 A在每次出現時係化合物式（XVII); mH;
Rf 係 _H、烧基、-(Ci-C6)鹵代烧基、-芳基、 C6)烷基芳基、-(C3-C8)環烷基、-雜環烷基、或-雜芳基；
Nu 係-N(S02R4)-、-苯基-〇- 、 -N(C(0)CF3)-、
I -(NC)C(H)C(0)-、或-C(0)0-，其中 R4係-((VC6)烷基、-(CVC6)鹵代烷基、或·芳基， 其中 該芳基視情況經1個至4個獨立地為-N02、-CN、- _ 基、或-dMbGZ2)^2)之基團取代； L4係-D’d，E’e，F"f，，-，其中 D’係-CH2-或-C(O)·; E’係-CI^Re，)-、-(C3-C16)烷基-、或-芳基·，其中 121215.doc -46 - 200817369
Re，係-Η 或-NH(RN); F1’係一鍵結或-CH(Rf，)-，限制條件為F"共價鍵結至b， 其中
Rr係-Η、-(CVCJ烷基、-(Ci_C6)_代烷基、_芳基、 或-雜芳基、 其中母一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自獨 立地為-N02、-CN、-鹵基、或兴zqaMb((z2)cRZ)之 基團取代；
士係0或1 ; eW系0或1 ;及 fn係〇或1 ; a、b、c、q、及q’係如式 且Μ、P、rA、rb、rN、zl、z2、 (I)中所定義。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式（I)共軛物 之方法，其中 A在每次出現時係式（XVIII)之化合物，
W係-L1-L2- ’其中 L^NR2r3，其巾 121215.doc -47- 200817369 R2及R3連同與其鍵結之氮原子形成含有心個獨立地 選自-〇_、_S-&_N(Rn)之額外雜原子的雜環；且 L2係-DdEeF-; n(c(o)cf3)-、 或-芳基，其中
Nu 係-N(S02R4)- 、 ·苯基 _〇_ 、 -(NC)C(H)C(0)-、或-C(0)0-，其中 R4係-(Ci-C6)烧基、-(CVC；6)鹵代烧基 該芳基視情況經1個至4個獨立地為_N〇2、_CN、-鹵 基、或-(Ζ'ΜΜΖ2)。!^)之基團取代；
L4係-DVE’e，F"f·，-，其中 D*係-CH2-或·(：(0)-; E*係-CH(Re，)·、-(Cs-C!6)烷基_、或 _芳基·，其中 Re，係-H或 _NH(Rn); F，，係一鍵結或_CH(Rf，)-，限制條件為F"共價鍵結至B， 其中
Rf’係-Η、-(Ci-C6)烧基、代烧基、-芳基、 或-雜芳基， 其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自獨 立地為-NO〗、-CN、_鹵基、或-dMbiXZbeRZ)之 基團取代； d，係〇或1 ; e，係0或1 ;及 fM係0或1 ; 且 D、E、F、Μ、P、Ra、rB、rn、rZ、&、Rf、RM、 Z1、Z2、a、b、c、d、e、q及q’係如式（I)中所定義。在較 121215.doc 48 - 200817369 佳L樣中，僅有W共價鍵結至B，且每一 w僅含有一個與B 之鍵結。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中 A在每次出現時係式（χιχ)之化合物，
(XIX)； Υ係-0-; W係-Li-Lr，其中 LW^、NR2R3，其中 R2及R3連同與其鍵結之氮原子形成含有〇至4個獨立地 選自-0-、-S_及-N(Rn)之額外雜原子的雜環；且 LHlDdEeF-，其中 D係-CH2-或-C(O)-; E 係-CH(Re)-、-(C3-C16)烷基-、烷氧基 _、 -(CVC6)鹵代烷基-、-(CVC8)環烷基…或-芳基_，其中 Re係-H或-NH(Rn); F係一鍵結、-CH(Rf)…或-CH2CH(Rf)·，限制條件為F 共價鍵結至B，其中
Rf 係-H、-(CVC6)烷基、_ 代烷基、_ 芳 基、-(Ci-C6)烧基芳基、-(C3-C8)環烧基、-雜環燒 121215.doc -49- 200817369 基、或-雜芳基； d係0或1 ;及 e係0或1 ;
Nu 係-N(S02R4)-、-苯基 、_N(c(〇)cF3)-、 -(NC)C(H)C(0)-、或-C(0)0-，其中 R4係-(CVC6)烧基、代烷基、或-芳基， 其中
/ V 該芳基視情況經1個至4個獨立地為-N〇2、-CN、-鹵 基、或-(ΖΐΜ^Ζ2)。!^)之基團取代； L4係 _D’d，EVF"r-，其中 D’係-CH2-或-C(O)-; E’係-CH(Re·)-、-(C3_C16)烷基_、或-芳基_，其中 Re，係-H或-NH(Rn); FM係一鍵結或-CH(Rf，)_，限制條件為F"共價鍵結至B， 其中
Rf·係-H、-(CVC6)烷基、_(Ci_C6)i 代烷基、-芳基、 或-雜芳基、 其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自 獨立地為_N02、-cn…函基、或 之基團取代； 士係0或1 ; e’係0或1 ;及 fn係〇或1 ; Z1、Z2、a、b、c、q、及 q’係 且 Μ、P、RA、RB、RN、 121215.doc -50- 200817369 如式（I)中所定義。在較佳態樣中，僅有L2共價鍵結至B， 且每一 L2僅含有一個與b之鍵結。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中 A在每次出現時係式（χχ)化合物，
(XX);
Rf係·Η、-(CVC6)烷基、-(Cl-C6)鹵代烷基、芳基…(Ci-CO烷基芳基、-(Cs-C：8)環烷基、·雜環烷基、或_雜芳基；
Nu 係 _N(S02R4)- 、_ 苯基-〇_、_n(C(0)CF3)-、 -(NC)C(H)C(0)-、或-C(0)0-，其中
R4係-(CVC6)烧基、-(CrC^)豳代烧基、或芳基，其中 該芳基視情況經1個至4個獨立地為_n〇2、-CN、-鹵 基、或-dMJdRZ)之基團取代； L4係-DVEVF"f，.-，其中 D’係-CH2-或-C(O)-;
Ef 係-CH(Re·)-、-(03-(^6)烧基·、或-芳基_，其中 Re.係-H或-NH(Rn); F’*係一鍵結或-CH(Rr)-，限制條件為F，，共價鍵結至b， 其中
Rf·係-H、-(CVC6)烷基、-(CrCO _代烷基、·芳基、 121215.doc -51 - 200817369 或-雜芳基、 其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自獨 立地為 _N02、-CN、_ _ 基、或 _(zi)aMb((z2)eRZ)之 基團取代； d’係0或1 ; e1係0或1 ;及 f"係0或1 ;
且 Μ、P、RA、Rb、rn、RZ、z〗、z2、a、b、c 如式（I)中所定義。 q、及q’係 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中 A在每次出現時係化合物式（χχ); 或-(CVC6)烧基；
Rf係-H、-((^-(^)烷基、-(C^CO鹵代烷基、-芳基、-(q-CO烷基芳基、-(C^C：8)環烷基、-雜環烷基、或-雜芳基； Nu 係-N(S02R4)-、-苯基 _〇_、_N(c(〇)CF士、 (NC)C(H)C(0)-、或-C(0)0-，其中 R4係-(CVC6)烧基、(CVDii代烧基、或-芳基， 其中 該芳基視情況經1個至4個獨立地為_N〇2、-CN、- _ 基、或-(ZqaMbaziRZ)之基團取代； L4係-D’d，E’e.F"f，，-，其中 D*係-CH2-或-C(O)-; E 係 _CH(Re，)-、-(C3-Ci6)烧基-、或-芳基_，其中 121215.doc -52- 200817369
Re，係-Η 或-NH(Rn); F係一鍵結或-CH(Rr)-，限制條件為F"共價鍵結至b， 其中
Rf’係-Η、烧基、_((：1<6)鹵代烷基、-芳基、 或-雜芳基， 其中母一务基或雜芳基視情況經一個或多個各自 獨立地為-N02、-CN、_ 鹵基、或 _(zi)aMb((Z2)cRz) 之基團取代； d’係0或1 ; e’係0或1 ;及 f"係〇或1 ; 且Μ、P、Ra、rb、rn、zl、z2、&、b、。、q、及q，係如式 (I)中所定義。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中 A在每次出現時係化合物式（χχ);
Rz係-Η ;
Rf係-Η、-(CVC6)烷基、-((VCdi 代烷基、-芳基、_(Ci_ C6)烷基芳基、-(C3_C8)環烷基、-雜環烷基、或-雜芳基； Nu 係-N(S02R4)-、-苯基-〇- 、-n(C(0)CF3> 、 -(NC)C(H)C(0)·、或-C(0)0-，其中 R4係-(CVC6)烷基、代烷基、或-芳基， 其中 該芳基視情況經1個至4個獨立地為-N02、-CN、·南 121215.doc -53 - 200817369 基、或-(Z )aMb((Z )CR )之基團取代； l4係-dvevf’v-，其中 D’係-CH2-或-C(O)·; E’係-CH(Re·)-、_(C3-C16)燒基-、或_芳基_，其中 Re·係-Η或-NH(Rn); FM係一鍵結或-CH(Rf，)-，限制條件為F"共價鍵結至b， 其中
Rf•係-H、-(Cl-C6)烷基、-⑹心）鹵代烷基、-芳基、 ( 或-雜芳基， 其中每一芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自獨 立地為 _N02、-CN、_ 鹵基、或 _(zi)aMb((z2)cR~< 基團取代； d’係0或1 ; 以係0或1 ;及 f"係〇或1 ; 且Μ、P、Ra、rB、rN、zl、Z2、a、b、〇、q、及q，係如式 (1)中所定義。 在較佳實施例中，僅有J ' Ar1、及T共價鍵結至B，且每 一含有與B之鍵結。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式（I)共軛物 去其中偶鼠二幾基化合物係偶氮二甲酸二甲酯、偶 氮二甲酿-7 文一乙酉曰、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二_ —一-丁基酿、偶氮二甲酸二苄基酯、偶氮二甲酸雙（2,2,2-一氯乙基）’、偶氮二甲酸二苯基酯、4-甲基-37/-1，2,4-三 121215.doc 54- 200817369 唑-3,5(4//)-二酮、队队1^’，>^-四甲基偶氮二曱醯胺、4,7-二 甲基-3,5,7-六氫-1，2,4，？-四氮 4-3,8-二酮、1，1’_(偶氮二羰 基）雙（六氫吡啶）、I1、偶氮二羰基）雙（4-甲基哌嗪）、4,4，-(偶氮二羰基）雙（嗎啉）、N，N，-雙（2-(第三-丁氧基）·2-氧代 乙基）偶氮二曱醯胺、偶氮二甲酸雙（5-降冰片烯-2基甲基） 酯、偶氮二甲酸雙（1Η，1Η，2Η，2Η-全氟癸基）自旨、偶氮二 甲酸雙（1Η，1Η，2Η，2Η-全氟辛基）酯、偶氮二甲酸雙（a， 1Η，2Η，2Η，3Η，3Η-全氟壬基）g旨、或聚合物支撐的偶氮二 羰基化合物。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法’其中偶氮二幾基化合物係偶氮二甲酸二乙酯、偶 氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二-第三-丁基酯、4_甲基-3//-1，2,4-三唑 _3,5(4/ί> 二酮、N，N，N，，N，四甲基偶氮二甲 醢胺、或1，Γ-(偶氮二羰基）雙（六氫吼咬）。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中相關條件係氰基亞曱基三甲基磷烷、氰基亞 甲基三丁基磷烷、雙（三苯基磷鑌基）氧化物雙（三氟甲磺酸 酯）、3,3-二甲基- 5·(三苯基磷鑌基）_ι，2,5-σ塞二嗤咬-2-化物 (3，3-dimethyl-5 _(triphenylphosphonio)-l，2,5_thiadiazolidin_ 2-ide) 1，1-二氧化物、三丁基亞磷烷基丙二酸二甲酯、或 任一上文對聚合物載體所列示者。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法’其中可選三級胺添加劑係三曱胺、三乙胺、三 (正-丙基）胺 '三異丙基胺、N_乙基二異丙基胺、三苯基 121215.doc -55- 200817369 胺、三（對-甲苯基）胺、四甲基乙二胺、N-曱基嗎啉、…甲 基六氫吡啶、N，N-二甲基哌嗪、4_二甲基胺基吡啶、n，n_ 二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、队小二異丙基苯胺、沁甲 基吡咯啶、吡啶、吡嗪、嘧啶、卜甲基咪唑、丨，8_二氮雜 雙環[5.4.0]十一-7_烯、1，5_二氮雜雙環[43〇]壬_5_烯、 1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、或6_(二丁基胺基二氮雜 雙環[5.4.0]十一-7-烯。 ( 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式（I)共軛物 之方法，其中三價膦係三苯基膦、三甲基膦、三乙基膦、 二（正-丙基）膦、三異丙基膦、三（正_ 丁基）膦、甲基（二苯 基）膦、二甲基（苯基）膦、1，2-雙_(二苯基膦基）乙烷、丨，3_ 雙-(二苯基膦基）丙烷、^雙―（二苯基膦基）丁烷、丨，5_雙_ (二苯基膦基）戊烷、丨，6_雙_(二苯基膦基）己烷、（對_二甲基 胺基苯基）二苯基膦、二苯基（2_吼啶基）膦、三（對·二甲基 胺基苯基）膦、3-(二苯基膦基）丙酸第三-丁基酯、4_(二苯 、基膦基）苯甲酸2_(三甲基甲錢基）乙基Ϊ旨、1-(二苯基膦 基卜㈣况况沉全氟癸幻苯〜二…⑽叫紐扭全 鼠辛基）苯基）膦基苯、或任一上文對聚合物載體所列示 者。 在另-實施例中，本發明提供—種詩製備式⑴共輕物 之方法，其中溶劑係芳族溶劑、經氣化溶劑、或喊溶劑。 在另一實施例中，本發明提供_㈣於製備式⑴共輛物 之方法，其中溶劑係苯、甲苯、氯苯、u-二氯苯、二氯 甲烷、1，2·二氯乙烷、u，2,2，，氯乙烷、二乙醚、雙(2_ 121215.doc -56 - 200817369 甲虱基乙基）醚、雙（2_乙氧基乙基）醚、1，2-二甲氧基乙 、’2雙（2一甲氧基乙氧基）乙烧、二氧雜環己烧、四氫 °比喃、或四氫呋喃。 在另-實施例中’本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 ^方法，其中溶劑係苯、甲苯、二氯甲烷、二乙醚、或四 氫呋喃。 在車又佳實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 f 之方法，其中溶劑係二氯甲烷或四氫呋喃。 另實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 方去，其中偶氮二羰基化合物係偶氮二甲酸二曱酯、偶 氮二甲酸二乙醋、偶氮二甲酸二異丙醋、偶氮二甲酸二_ 第三-丁基酯、偶氮二甲酸二苄基酯、偶氮二曱酸雙（2,2,2_ 三氯乙基）酯、偶氮二甲酸二苯基酯、4_甲基 唑-3,5(4/〇-二酮、N，N，N，，N，_四甲基偶氮二甲醯胺、4,7_二 甲基-3,5,7-六氫-1，2,4,7-四氮啐_3,8_二酮、u,·(偶氮二羰 ( 基）雙（六氫吡啶）、I1，·（偶氮二羰基）雙（4-甲基哌嗪）、4,4，· (偶氮二羰基）雙（嗎啉）、或N，N，-雙（2_(第三_丁氧基）_2_氧 代乙基）偶氮二曱醯胺。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中偶氮二羰基化合物係偶氮二甲酸二乙酯、偶 氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二_第三_丁基酯、u，·（偶 氮二羰基）雙（六氫吡啶）、4-甲基_3仏，‘三唑_3,5(4//)_ 二®、或N，N，N，，N，-四甲基偶氮二曱醯胺。 在較佳實施例中，本發明提供—種用於製備式⑴共軛物 121215.doc -57· 200817369 :方法，…選三級胺添加劑係三乙胺、n•乙基二異丙 基胺、或4·二甲基胺基吡啶。 在另一實施例中，本發明自杠 用於製備式（I)共幸厄物之方 法，其中三價膦係三苯基膦或三（正_丁基）膊。 在另-實施射，本發明提供—㈣於製備式⑴共輛物 之方法，其中q係1至64。
在另-實施例中，本發明提供—種用於製備式⑴共輕物 之方法，其中q係1至32。 在另-實施财，本發明提供一種用於製備式⑴共輕物 之方法，其中q係1至16。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中q係1至8。 在另一實施例中，本發明提供一種用於製備式⑴共軛物 之方法，其中q係1至4。 如上文所述，本發明提供用於製備農業用、治療性、及 食品添加性化合物之共軛物的方法。該等共軛物包括一種 或多種在一個或多個位點共價結合至一聚合物之活性化合 物’其中所得共軛物與該活性化合物具有相同類別之活 性。舉例而言，倘若所結合活性化合物自身係VLA-4拮抗 劑’則該共軛物亦為VLA-4拮抗劑。 在一個態樣中，該等活性化合物及所得共軛物係可抑制 白細胞黏結（且特定言之，係至少在一定程度上藉由％整 合素調節白細胞黏結）之化合物。 本發明之方法採用”Mitsunobu’’反應，其係一醇與親核劑 121215.doc -58 - 200817369 於二價膦、適當偶氮二甲酸酯及可選三級胺添加劑存在下 之縮合反應。 在較佳反應中，至少一種活性化合物之一級醇或二級醇 取代基與聚合親核劑於三價膦、偶氮二羰基試劑及可選三 級胺添加劑存在下在至少一種溶劑中反應以獲得共軛物。 藉由使活性化合物之一級醇或二級醇取代基與聚合親核劑 反應可幵;？成的鍵結類別係多種多樣的，例如，碳·氧鍵 ^、 結、碳-氮鍵結、碳-硫鍵結、及碳-碳鍵結均可藉由與如一 熟習此項技術者所認可之適當親核劑反應來形成。 可與活性化合物之一級醇或二級醇取代基反應之親核性 官能基包括（例如）羧酸、苯酚、β_酮酯、磺醯胺、三氟乙 醯胺、芳基硫醇、α-氰基乙酸酯、及諸如此類。可用於本 發明方法之親核劑的其他實例可發現於〇rganic Reacti〇ns， 1992,42, 335-656,其全文以引用方式併入本文中。 三價膦之實例包括但不限於三苯基膦、三甲基膦、三乙 Q 基膦、三（正_丙基）膦、三異丙基膦、三（正-丁基）膦、甲基 (一苯基）膦、二甲基（苯基）膦、L2 —雙_(二苯基膦基）乙烷、 1，3-雙-(二苯基膦基）丙烷、丨，4-雙_(二苯基膦基）丁烷、丨，^ 雙_(二苯基膦基）戊烷、1，6-雙二苯基膦基）己烷、（對-二 甲基胺基苯基）二苯基膦、二苯基（2_吼啶基）膦、三（對·二 甲基胺基苯基）膦、3-(二苯基膦基）丙酸第三-丁基酯、4-(二苯基膦基）苯甲酸2-(三甲基甲矽烷基）乙基酯、ι_(二苯 基膦基）-4-(1Η，1Η，2Η，2Η-全氟癸基）苯、二（4· (1H，1H，2H，2H^氟辛基）苯基）膦基苯、及任一上文所列示 121215.doc -59- 200817369 共價鍵結至聚合物載體之膦。較佳三價膦係三苯基膦及三 (正-丁基）膦。 偶氮二羰基試劑通常為偶氮二甲酸之酯或醯胺，且其包 括但不限於偶氮二甲酸二曱酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮 一甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二-第三_丁基酯、偶氮二曱 酸二苄基酯' 偶氮二甲酸雙（2,2,2-三氣乙基）酯、偶氮二甲 酸二苯基酯、4-甲基-3/M，2,4-三唑_3,5(4好)_二酮、 N，N，N’，N’·四甲基偶氮二甲醯胺、4,7_二甲基·3,5,7_六氫_ 1，2,4,7-四氮啐-3,8_二酮、u，_(偶氮二羰基）雙（六氫吡 啶）、1，Γ-(偶氮二羰基）雙（4-甲基哌嗪）、4,4，_(偶氮二羰基） 雙（嗎啉）、Ν，Ν，-雙（2·(第三-丁氧基）·2_氧代乙基）偶氮二甲 醯胺、偶氮二甲酸雙（5-降冰片烯-2基甲基）酯、偶氮二曱 酸雙（1Η，1Η，2Η，2Η-全氟癸基）酯、偶氮二甲酸雙（1Η，出， 2Η，2Η-全氟辛基）g旨、偶氮二甲酸雙（1Η，1Η，2Η，2Η，3Η， 3Η-全氟壬基）酯、及任一上文所列示共價鍵結至聚合物載 體之偶氣二纟炭基化合物。 利用相關反應條件之本發明共輛物之製備包括使用可藉 由以期望方式形成所有此等方法所常見烷氧基鱗中間體來 激活一級醇及二級醇與親核劑之反應的試劑。此等試劑包 括氰基亞甲基三甲基磷烷及氰基亞甲基三丁基磷烷 (Tsunoda 等人，Tetrahedron Lett·，1994，35，5081-2 ; Tsunoda 等人，Tetrahedron Lett·，1996，37，2459-62 ; Sakamoto等人，Chem. Pharm· Bull·，2003，51，474-6)、雙 (三苯基構鑌基）氧化物雙（三敦甲績酸醋）(Elson等人，Org. 121215.doc -60- 200817369 —· Chem·，2003, ι 2958_65)、3 3 二甲基士（三苯基 鱗麵基）_1，2,5」塞二嗤11定_2_化物1，1_二氧化物（(^_等人， 〇rg· Chem·，1994，59，2289-91)、三丁基亞填烧基丙二 西夂一甲酉曰（McNulty等人，j 〇rg Chem，2〇〇3，68，1597-600)及任一上文對聚合物載體所列示者。 定義 本文所用術語”活性化合物”意指任一在投與人類或動物 時呈現有益的藥效作用之治療性、農業用、或食品添加性 化口物活性化合物之實例包括如本文所定義礼八^抬抗 劑。 本文所用術語"脂肪族的”意指任一含有如本文所定義烧 基、浠基、或炔基之基團。 本文所用術5吾烷醯基"意指藉由如本文所定義羰基拼接 至母體分子部分的如本文所定義燒基。院醯基之代表性實 例包括但不限於乙醯基、卜氧丙基、2,2_二甲基+氧丙 基、1_氧丁基、及l-氧戊基。 本文所用術語"縣”意指含有至少_個碳.碳雙鍵之直鍵 或具支鏈^烯基之代表性實例包括但不限於乙稀基、2_ 丙稀基、2-甲基·2·丙烯基、3_ 丁稀基、4_戊稀基、及 烯基。 本文所用術語1氧基”意指藉由氧原子拼接至母體分子 部分的如本文所定義烧基。_基之代表性㈣包括但不 限於甲虱基、乙氧基、正-丙氧基、2_丙氧基、正-丁氧 基弟一 _ 丁乳基、正-戊氧基、及正-已氧美。 121215.doc • 61 - 200817369 本文所用術語”院氧基羰基，，意指藉由如本文所定義羰基 拚接至母體分子部分的如本文所定義烧氧基。烧氧基幾基 之代表性實例包括但不限於甲氧基羰基、乙氧基羰基、及 第三-丁氧基羰基。 本文所用術語”烧基”意指直鏈或具支鏈烴。烷基之代表 性實例包括但不限於甲基、乙基、正_丙基、異-丙基、正· 丁基、第二-丁基、異-丁基、第三_丁基、正_戊基、異戊 基、及新戊基。 本文所用術語”烧基芳基”意指藉由如本文所定義芳基共 價鍵結至母體分子部分的如本文所定義烷基。 本文所用術語”環氧烧，，意指其中僅存在一個氧原子之如 ^文所定義雜環。該雜環可為飽和或不飽和，但不為芳 族。環氧烷之實例烴包括但不限於環氧乙烷、環氧丙烷、 2 丁基環氧乙烷、2,3-二乙基環氧乙烷、環氧丙烷、2_甲 基環氧丙烷、四氫呋喃、2,3·二氫吡喃、及四氫吡喃。 本文所用術語，，伸烷基二醇”意指烷基二醇。伸烷基二醇 之實例包括但不限於乙二醇、丙：醇、M_丁二醇、 戊二醇、1，6-己二醇、及L2-己二醇。 本文所用術語"炔基”意指含有至少一個碳-碳三鍵之直鏈 或具支鏈煙基團。炔基之代表性實例包括但不限於乙快 基、1-丙炔基、2-丙炔基、3_丁炔基、2_戊炔基、及丨_丁 炔基。 本文所用術語"拮抗劑"意指一種能夠藉由以競爭方式或 非競爭方式抑制生物受體之正常生理機能來在體内或在體 121215.doc -62- 200817369 外產生藥效作用的化合物。 本文所用術語π芳醯基’’意指藉由如本文所定義羰基拼接 至母體分子部分的如本文所定義芳基。芳醯基之代表性實 例包括但不限於苯甲醯基及萘甲醯基。 本文所用術語π芳基”意指苯基或’’二環芳基’’或’’三環芳基π。 π二環芳基”係萘基、或稠合至環烷基之苯基、或稠合至環 烯基之苯基。二環芳基可藉由該二環芳基内所含任一碳原 子結合至母體分子部分。二環芳基之代表性實例包括但不 限於二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基、及四氫萘基。 ’’三環芳基”係蒽或菲、或稠合至環烷基之二環芳基、或稠 合至環烯基之二環芳基、或稠合至苯基之二環芳基。三環 芳基可藉由該三環芳基内所含任一碳原子結合至母體分子 部分。三環芳基環之代表性實例包括但不限於二氫蒽基、 苐基、及四氮非基。 本文所用術語’’芳基烷氧基”意指藉由如本文所定義烷氧 基拼接至母體分子部分的如本文所定義芳基。芳基可藉由 烷氧基之任一碳鍵結至烷氧基且母體分子藉由氧終端鍵結 至該取代基。芳基烧氧基之實例包括但不限於节氧基、 蔡-2-基甲氧基、及9 -苐基甲氧基。 本文所用術語’’芳基烷氧基羰基’’意指藉由如本文所定義 羰基拼接至母體分子部分的如本文所定義芳基烷氧基。芳 基烷氧基羰基之代表性實例包括但不限於苄氧基羰基、 萘-2-基甲氧基幾基及9_苐基甲氧基幾基。 本文所用術語”羰基"意指-C(O)-基團。 121215.doc -63- 200817369 本文所用術語”環基”咅扣 土 日任一如本文所定義芳基、雜芳 基、裱烷基、及雜環。 本文所用術語”環烷酼其π立 - •土思♦曰精由如本文所定義羰基拼 接至母體分子部分的如本 不又所疋義％烷基。環烷醯基之代 表性實例包括但不限於環 、衣丙基叛基、2-¾ 丁基羰基、及環 己基羰基。 本文所用術語”環惊其丨，在 土係才日具有3個至14個碳原子及〇個 雜原子之飽和單璟、—s _
V 一衣或三裱烴環系統。環烷基之代表 性實例包括但不限於環而其样a甘 、衣丙基、J辰戊基、二環[3.1.1]庚基、 及金鋼烧基。 本文所用術末端基”意指在如本文所定義聚合物終端 受到共價鍵結之實體。 本文所用術語，，_代”或，，_素，，係指·以、_Br、^或邛。 本文所用術語”齒代燒基”意指藉由如本文所定義烧基拼 接至母體刀子部分的至少_個如本文所定義㈣。鹵代烧 基之代表性實例包括但不限於氣甲基、2·氟乙基、三氟曱 基、2,2,2-二氟乙基、五氟乙基、及2_氯_3_氣戍基。 本文所用術語”雜芳醯基”意指藉由如本文所定義幾基拼 接至母體分子部分的如本文所定義雜芳基。雜芳醯基之代 表性實例包括但不限於呋喃_3基羰基、ih_咪唑_2基羰 基、1HH4基幾基、定·3基幾基H4基幾基、癌 啶-5基羰基、嘧啶_2基羰基、噻吩基羰基、及噻吩_3基 羰基。 本文所用術語”雜芳基”意指，，單環雜芳基"或"二環雜芳基，，。 121215.doc •64- 200817369 單衣雜芳基係5員或6員環。5員環包含之個雙鍵及1個、2 T ”個或4個氮原+且視情況包含1個氧原子或硫原子。6 二 '包含3個雙鍵及1個、2個、3個或4個氮原子。5員或6 員雜芳土可藉由该雜芳基内所含任—碳原子或任—氮原子 連接至母體分子部分。單環雜芳基之代表性實例包括但不 限於呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、
°惡嗤基"比唆基、塔嗓基、鳴咬基"比唤基"比唾基、口比 11 各基四坐基"塞二唾基、嗟唾基、嗟吩基、三唾基、及 二°秦基。"二環雜芳基’’包括稠合至苯基之單環雜芳基、或 稍合至環院基之單環雜芳基、或稠合至環稀基之單環雜芳 基、或稠合至單環雜芳基之單環雜芳基。二環雜芳基可藉 由該二環雜芳基内所含任一碳原子或任一氮原子連接二 體刀子。P刀° _壤雜芳基之代表性實例包括但不限於苯并 味嗤基^苯并吱喃基、苯并嗟吩基、苯并嗯二嗤基、吟啉 基-氫喧琳基、二氫異喹琳基、吱喃并〇比咬基、巧唑 基、《基、異料基、萘咬基、喹琳基、四氫喹琳基、 及噻吩并吡啶基。 本文所用術語"雜環"或"雜環基"意指"單環雜環”或"二環 雜環"或”三環雜環，、"單環雜環，，係含有至少—個獨立地= 自由〇、N及S組成之群雜原子的3員、4員、$員、6員或7 員環。3員或4員環含有^選自由〇、阳組成之群的雜 原子。5員環含有〇個或丨個雙鍵及丨個、2個或3個選自由 〇、N及S組成之群的雜原子。…員環含有。個、2 個雙鍵及1個、2個或3㈣自由〇、肢8組成之群的雜原 121215.doc -65- 200817369 ^單％雜％可藉由該單環雜環内所含任一碳原子或任一 氮原子連接至母體分子部分。單環雜環之代表性實例包括 =不限於崎環丁基、氮雜環錢基、氮丙咬基、二氮雜 衣庚烧基、仏二口惡烧基、1，3-二氧戊環基、1，3_二硫味 基、1，3-二嗟燒基、味唾琳基、味峻唆基、異嗟嗤琳基、 〃塞坐疋基、異嚼㈣基、異嚼。坐。定基、嗎琳基、。惡二唾 土、1定基、嗯唾琳基、鳴嗤咬基、旅嗪基、六氫口比 咬基、=喃基"比唾琳基、吼唾咬基、口比洛琳基"比㈣ =、四氫吱喃基、四氫嗟吩基…塞二㈣基、嗟二嗤唆 基、噻唑啉基、噻唑晗I 如 疋基、石風嗎啉基、1，1·二氧離子基硫 :琳基(硫嗎琳颯)、硫旅喃基、及三繼。"二環雜環" :稠合至苯基之單環雜環、或稠合至環烧基之單環雜環、 =合至環料之單環雜環、或稠合至單環雜環之單環雜 ::稠合至單環雜芳基之單環雜環。二環雜環可藉由該 一 ％雜環内所含任—卢 Λ原子或任一氮原子連接至母體分子 口 Ρ刀。二環雜環之代表 實例包括但不限於丨，3_苯并間二 戍浠基、…苯并二硫醇基、2,3_二 虱己環基、2,3·二氫土 + # 开 其。 飞1本开呋喃基、2,3-二氫-丨_苯并噻 基、2,3-二氫·ιη-吲啐其 立 为 環係稿人$ —其及u，3,4-四氫喧琳基。三環雜 璆:、°人本：之-核雜環、或稠合至環烷基之二環雜 ::稠合至環烯基之二環雜環、或稠 核雜環、或稠合至單環雜以…里m早衣雜％之-^ '方基之'一 J衣雜被。"二環雜1 精由該三環雜環内所含任石—衣雜％可 體分子部分。三環二:Λ子或任—氮原子連接至母 衣雜％之代表性實例包括但不限於 1212l5.doc -66 - 200817369 2’3,4,4a，9,9a-六氫-1只_咔唑基、5^6,7,8,9,9心六氫二苯并 [b，d]呋喃基、及5&，6,7,8,9,9心六氫二苯并0，^噻吩基。 本文所用術語”雜環醯基”意指藉由如本文所定義羰基拼 接至母體分子部分的如本文所定義雜環。該雜環可在該雜 環内所含任一碳原子或雜原子處鍵結至羰基。
U 本文所用術語”轴分子”意指其與2個聚合物、募聚物、 及/或單體部分共價鍵結之分子。此等軸分子之非限制性 實例係乙二醇、丙二醇、α，ω-烷基二醇、鄰苯二甲酸、間 苯一甲g文、對苯二甲酸、琥珀酸、丙二酸、馬來酸、己二 酉夂α’ω-烷基一酸、伸乙炔基二甲酸。本發明進一步涵蓋 ”具支鏈臂軸分子，，，其中包括其與3個或更多個聚合物、 寡聚物、及/或單體部分共價鍵結之分子。具支鏈臂軸分 子之實例包括但不限於甘油（1，2,3_丙烷三醇）、異戊四醇、 ，，本一醇、葡萄糖（呈其吼喃糖形式）、乙二胺四乙酸、 胺基I 3-胺基水揚酸或4-胺基水揚酸、苯三甲酸、 1，3_二胺基-2-羥基丙烷、葡萄糖胺、唾液酸、及樹枝狀聚 合物，如本文所定義。 本文所用術語”單體"意指可用於製備聚合物並變成聚合 物重現單元部分之任一個別分子。單體之實例包括但不限 於甲基丙烯酸甲8旨、丙烯酸μ、_腈、丙烯酸、 環氧乙n醇、環氧㈣、四^夫喃、^二胺基己 烷、己烷二酸、己二醯氯、2_乙基十”惡嗤、乙二 甲基丙烯醯胺、笨乙烯、馬來酸酐、環氧氯丙 烷、氣乙烯、乙酸乙稀醋、己内sl、己内醢胺、乙二醇、 121215.doc -67- 200817369 胺、對苯二酚、丨，4·二乙醯氧基苯、1，4·二碘苯、M_二乙 炔基苯：鄰笨二甲酸酐、對苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯 二甲酿氯、全氟聯苯基、及降冰片埽。 本文所用術語”親核劑"意指可帶給受質一對電子之試 劑0 本文所用術語”親核的”意指其中試劑帶給受質—對電子 或者試劑或官能基錢作為如本文所定義親核劑參與反應 的反應。 ^ 本文所用術語"PEG”係指聚（乙二醇）。 本文所用術語”mPEG”或"m-PEG"係指聚（乙二醇）單甲基 驗。 本文所用術語"寡聚物"意指包含如本文所定義單體之大 分子，其中該大分子包含小於1 〇個單體。 本文所用術語’’聚合物”係指自諸多單體（通常為大於1〇個 如本文所定義單體）形成的生物兼容性、水溶性、實質非 免疫原性大分子。較佳地，該聚合物係非離子型及生物可 兼容的’如由在所用分子量及劑量下測得缺少毒性。適宜 聚合物之實例包括但不限於聚（乙二醇）、聚（乙烯醇）、聚 (稀丙基胺）、聚（4-經基苯乙烯）、葡聚糖、纖維素、聚（匕_ 天冬胺酸）、聚（L-離胺酸）、聚（L_麵胺酸）、及聚（N_(2_ 夢！基丙基）甲基丙婦酿胺）。術語’’聚合物’’進一步涵蓋”丘聚 物π、’’接枝聚合物”或"梳型聚合物"、”星狀聚合物"、，，多 支鏈聚合物”及”枝狀聚合物”或”樹枝狀聚合物”。聚合物可僅 包含一種單體或者包含兩種或多種單體之組合。在前者之 121215.doc -68 - 200817369 \ h形中$ σ物可為無規聚合物、間同立構聚合物或等規 Π勿。在後者之情形中，可形成"共聚物”，其可為任 "又替队奴或多嵌段"共聚物。"嵌段共聚物"包含 彼此共價鍵結之兩種個別聚合物各自之-個終端；該兩種 聚合物亦可藉由如本文敎義軸分子共價鍵結來連接。 "多後段共聚物，，包含在其終端彼此連續地直接連接或藉由 軸分子連接之個別聚合物以形成直線型大分子；每一個別 聚合物可為相同的或不同的。在嵌段及多嵌段共聚物中， 其中每-個別聚合物可為無規聚合物、間同立構聚合物或 等規聚合物。#聚物及嵌段共聚物<實例包括市售聚（苯 乙細/、馬來g文酐）、聚（一乙浠基謎·共_馬來酸肝）、雙[聚 (乙二醇）]己二酸二醇醋、雙[聚（乙二醇）]鄰苯二甲酸二醇 酯、及諸如此類。本文所涵蓋另一類別之聚合物係"接枝 聚合物"或"梳型聚合物"，其中一個或多個聚合物在沿第 一聚合物鏈之一個或多個位點共價鍵結至另一聚合物，如 彼專热習此項技術者所熟知。舉例而言，聚（聚（乙二醇單 曱基醚）甲基丙烯酸酯）係接枝-或梳型聚合物，其中聚（乙 二醇單甲基鱗）聚合物共價鍵結至聚（甲基丙烯酸）聚合物。 該術語亦涵蓋其中3個或更多個聚合物連接至如本文所定 義具支鏈臂轴分子的”星狀聚合物”；該星狀聚合物之每一 聚合物可為相同的或不同的。星狀聚合物之實例包括但不 限於甘油三[聚（乙二醇）]醚、異戊四醇肆[聚（乙二醇）]醚、 及六甘油陸[聚（乙二醇）]醚。該術語亦涵蓋係藉由迭代化 學反應自如本文所定義具支鏈臂軸或轴分子開始製備得聚 121215.doc •69- 200817369 合物之”枝狀聚合物”或”樹枝狀聚合物"。或者，樹枝狀聚 合物可為藉由個別樹枝狀聚合物與具支鏈臂軸或軸分子之 共價鍵結所製備部分；在此情形中，可使用相同的樹枝狀 聚合物或者使用一種或多種不同樹枝狀聚合物。適當的樹 枝狀聚合物之實例包括但不限於PAMAM (聚醯胺胺）及聚 (伸丙基亞胺）樹枝狀聚合物。本發明進一步包括其中由於 水合物製備中所用一個或多個單體中存在3個或更多個反 應位點而使該聚合物中存在諸多，任意支鏈點的”多支鏈 聚合物"。舉例而言，在聚（酯）製備中添加^，、苯三甲酸 可形成多支鏈聚（酯）。 本文所用術語，，聚（氧基伸烷基）”意指包含如本文所定義 環氧烧或伸烧基二醇單體之如本文所定義聚合物。聚（氧 基伸烧基）之實例包括但不限於聚（乙二醇）、聚（丙二醇）、 聚（異丙二醇）、聚（四氫呋喃）、聚（環氧乙烷）、聚（環氧丙 烧）、及諸如此類。 / 本文所用術語”聚合親核劑"意指含有如本文所定義親核 劑作為如本文所定義聚合物主鏈之一部分、側鏈基團部 分、末端基、或上述之任一組合的如本文所定義聚合物。 聚合親核劑之實例包括PEG雙_N•(對甲苯基）石黃醯胺、pEG 雙（破拍酸）、聚（4-經基苯乙浠）、及聚（丙稀酸）。 本文所用術語"PPG”意指聚（丙二醇）。 本文所用術語’’ 一級醇’’意指其中與氧鍵結之碳原子自身 單獨鍵結不為氫之惟一其他取代基的任一含-OH官能基化 合物。一級醇之實例包括但不限於甲醇、乙醇、正-丙 121215.doc •70- 200817369 醇、苄醇、四氫糠醇、環丙基甲醇、2_噻吩甲醇、2_甲基_ 1·丙醇、及2,2-二甲基丙醇。 本文所用術浯”一級胺”意指任一含有_NH2官能基之化合 物。一級胺之實例包括但不限於甲胺、正-丙基胺、環己 基胺、苯胺、異丙基胺、及2_胺基吡啶。 本文所用術語"二級醇”意指其中與氧鍵結之碳原子自身 只單獨鍵結不為氫之兩個其他取代基的任一含_0H官能基 化口物。與氧鍵結之碳可為如本文所定義環烷基或雜環烷 基之°卩为。二級醇之實例包括異丙醇、2- 丁醇、2-戊 醇、3-戊醇、環丙醇、環己醇、4_羥基甲基六氫吡啶、 1·苯基乙醇、及1-(2_萘基）乙醇。 本文所用術語"侧鏈基團"係指藉由單一鍵結與聚合物鏈 共價鍵結之任一化學實體。 本文所用術語"三級胺”意指其中氮自身與不為氫之取代 基僅具有3個單獨鍵結之任一含氮化合物。該氮可在環内 或環外，但不為醯胺、醯亞胺、磺醯胺或亞磺醯胺之部 分。二級胺之實例包括三乙胺、冰乙基二異丙基胺、三環 己基胺、N-甲基嗎啉、N_曱基六氫吡啶、吡啶、吡嗪、嘧 唆、三乙醇胺、及N，N-二甲基苯胺。 共輛物製備 為清晰可見，使用m-PEG&m_P]EG-NH2作為起始材料闡 月用於製備聚合親核劑及活性化合物共輛物之下列反鹿 圖。彼等熟習此項技術者應理解··可使用含有_〇H或π% 之任一聚合物代替m_PEG_0H或m_pEG-NH2。另外，彼等 121215.doc -71 - 200817369 熟習此項技術者應理解：依照本發明之方法，可使用的任 一聚合物中可存在多個官能基。
rJ-ci 或 0 II R—S-0-II 0 II rR 0
R I 0=：S=0
Nu-1
Nu-2
Nu-4
在反應圖1-5中，n視聚合物之分子量而定，p係保護基 團，且R係任一不會干擾所需反應性之官能基，如一此項 技術者所瞭解。本發明之聚合親核劑的實例可依照反應圖 所概述方法來製備。以具有作為末端基或側鏈基團部 胺官能基的聚合物與官能化續酿氯之反應開始， 抓1續醯胺。任-不會干擾所述反應之官能團均 可存心醢氣上。適當俩氯之實例包括燒基伽氯、产 方基石只醯氣、及雜芳基確醯氣’該等各自可 121215.doc -72- 200817369 以不干擾所需反應性之方式進一步党到官能化。 可用於本發明之烷基磺醯氯的實例包括1- 丁烷磺醯氯、 1-己烧續醯氯、1-丙烧石黃醯氯、三氟乙烧石黃醯氯、異 丁烷磺醯氯、2-丙烷磺醯氯、3吖2,5-雙（溴甲基）-4-甲氧基 苯氧基]-1-丙烧確醯氣、3-(4-甲乳基笨氧基）-1-丙燒績醯 氣、苯基甲烷磺醯氯、乙烷磺醯氯、甲烷磺醯氣、九氟_卜 丁烷磺醯氯、三氯甲烷磺醯氯、及三氟甲烷磺醯氯。 可用於本發明之環烷基磺醯氯的實例包括環丙烷磺醯氯
及10_樟腦磺醯氯。 適用於本發明之芳基石黃醯氯的實例包括但不限於苯石黃醯 氯、1-萘石黃醯氯、2-萘石黃醯氯、對-甲苯石黃醯氯、鄰-甲苯 石黃酸氣、4-乙醢胺基苯績醯氣、4-第三-丁基苯石黃醢氯、4_ 漠、苯績醯氣、2 -竣基苯績醯氯、4 -氰基苯績醯氯、3，4_二 氣苯續酿氯、3,5 -二氣苯續酿氯、3，4 -二甲氧基苯確醢 氯、3,5_二（三氟甲基）苯石黃醯氯、4 -氟笨石黃醯氣、‘甲氧基 苯續酿氣、2-甲氧基羰基苯磺醯氯、4_甲基醢胺基苯磺醯 氯、4-硝基苯磺醯氯、4-三氟曱基-苯磺醯氣、4_三氟曱氧 基苯磺醯氣、2,4,6·三甲基苯磺醯氣。 可用於本發明之雜芳基磺醯氯的實例包括2_噻吩磺醯 氣、5-氣-2-喧吩續酿氯、2,5_二氯_4_嘆吩磺醯氯、2_嗟唑 磺醯氯、2-曱基-4-噻唑磺醯氣、卜曱基咪唑磺醯氯、卜 甲基-4·吡唑磺醯氣、m3_二甲基_4，唑磺醯氣、3·吡 啶磺醯氣、2-嘧啶磺醯氯及諸如此類。若需要，在以上反 應中，可使用相IL、確醯漠、或俩軒代替續酿氯。 121215.doc 73 200817369
反應圖2 與聚合物結合之親核劑的數目可藉由一級胺末端基或側 鏈基團與N-績醯基氮丙唆之反應加以擴增，如反應圖2中 所示。該胺可與2當量N-磺醯基氮丙啶反應以生成多達2倍 增加量的可與活性化合物反應之N-磺醯胺親核劑。適當N-f'磺醯基氮丙啶之實例包括但不限於1-(苄基磺醯基）氮丙 啶、1-(對-甲苯基）氮丙啶、1_(苯基磺醯基）氮丙啶、曱基 磺醯基氮丙啶、1-(正-丁基磺醯基）氮丙啶、及諸如此類。 含有N-二氟乙醯基之聚合親核劑（例如，反應圖丨中之
Nu-2)可藉由使用二氟乙酸酐或三氟乙酸氯處理胺官能化 聚合物來製備。 含有苯酚基團之聚合親核劑（例如，反應圖丨中之Nu_3) 可藉由使用諸如下列等偶合劑在無水條件下於三級胺存在 U T偶合胺官能化聚合物與經保護羥基苯甲酸以形成醯胺來 製備：二環己基碳化二亞胺（DCC)、二異丙基碳化二亞胺 (DIC) N(3_ 一甲基胺基丙基)_N，_乙基碳化二亞胺 (EDC)、N·%己基-N -(2-嗎啉基乙基）碳化二亞胺甲氧-對_ 甲苯石黃酸酿（CMC)、=乙基偶氮二甲酸醋⑽㈣及三苯基 膦、六氟磷酸（苯并三嗤_1_基氧基）三（二甲基胺基）鱗 (B〇P)、六I填酸〇-(苯并三唾基）-n，n，n，5n，_四甲基錁 (HBTU)、四氟删酸〇_(苯并三唾_ i基）_n，n，n，，n，_四甲基錄 121215.doc -74- 200817369 (TBTU)、〇-(7-氮雜苯并三唑-1基）_N，N，N丨，N，-四甲基錁六 氟磷酸（HATU)、0_(苯并三唑-1基）-N，N，N，，N，-雙（四亞甲 基）錁六氟磷酸（HBPyU)、六氟磷酸（笨并三唑-1基氧基）二 旅啶基碳鏽（HBPipU)、六氟填酸溴三吼嘻啶基鱗 (PyBroP)、四氟硼酸〇-(3,4·二氫-4-氧代·ι，2,3-苯并三嗪_3-基）-N，N，Nf，N，-四甲基錁（TDBTU)、四氟硼酸〇气2_氧代· 1(2H)吡啶基）-Ν，Ν，Ν·，Ν’-四甲基錁（TPTU)、六氟璘酸〇_ (1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基）-Ν，Ν，Ν，，Ν，-雙（四亞甲基）錄 (HPPyU)、四氟硼酸0-[(乙氧基羰基）氰基亞甲基胺基]_ N，N，N’，N’_四甲基錄（T0TU)、六氟磷酸溴三（二甲基胺基） 鱗（BroP)、六氟磷酸氯三α比咯啶基鱗（PyC1〇p)、六就碟酸 氣二吼咯啶基碳鏽（PyClU)、六氟磷酸氣-二哌啶基碳鑌 (PipCIU)、四氟硼酸氯·Ν，Ν，Ν，，Ν，-雙（四亞曱基）甲鋅、六 II磷酸2-氣-1，3-二甲基咪唑鑌、四氟硼酸入氣心^^米哇 銪、四氟硼酸S-(l-氧離子基_2_吡啶基）_Ν，Ν，Ν，Ν，_四曱基 硫錁（τοττ)、κ羥基苯并三唑（H0Bt)、^羥基_7_氮雜苯并 二唑（HOAt)、及諸如此類。有用的三級胺包括但不限於三 乙胺、乙基二異丙基胺及N，N_:甲基胺基吡啶。適當保護 基團包括但不限於第三-丁基及苄基。於彼等熟習此項技 術者熟習之條件下去除保護基團可產生含有苯酚基團之親 核性聚合物，如藉由反應圖1中NU_3所示。 類似地，含有苯硫酚基團之聚合親核劑（例如，反應圖1 中之Nu_4)可藉由在脫水條件下偶合胺官能化聚合物與經 保護毓基苯甲酸以形成醯胺來製備。如反應圖Κ所示， 121215.doc •75- 200817369 可使用4,4’-二硫代二苯甲酸，其中二硫代鏈接用作苯硫酚 之保護基團。或者，可使用經保護巯基苯甲酸，例如，4-(第二-丁基硫代）苯甲酸。在彼等熟習此項技術者所熟習條 件下去除硫醇保護基團或者使用二硫蘇糖醇（DTT)、二硫 赤蘚糖醇（DET)、2-疏基乙醇、經還原谷胱甘肽（GSH)、三 (2-羧基乙基）膦、三丁基膦、2,3-二氫硫辛酸、2,3-二巯基 丙醇（British anti-Lewisite，BAL)、2,3-二巯基丙烷磺酸 酯、硼氫化鈉、或諸如此類還原二硫代中間體可產生含有 苯硫酚基團之親核性聚合物，如藉由反應圖丨中2Nu-4所 含有Ν-(α-氰基乙醯基）基團之聚合親核劑（例如，反應圖 1中之Nu-5)可藉由在脫水條件下偶合胺官能化聚合物與氰 基乙酸以形成醯胺來製備。 含有羧酸基團之聚合親核劑（例如，反應圖丨中之 可藉由環酐與胺官能化聚合物之反應以生成甲醯胺酸基團 來製備。適當的環酐包括但不限於琥珀酸酐、3_氧雜二環 [3丄〇]己烷-2,4_二酮、3,3_四亞甲基戊二酐、丨，2_環己烷二 甲酸酐、二甘醇酸酐、（±)_樟腦酸酐、^環戊烯二甲 酸野、2,2-二曱基戊二酐、2,2-二甲基琥轴一 庄七私 一虱 次酐、2,3-二乙基馬來酸酐、2,3_二苯基馬來酸酐、 馬來酸酐、二環[2.2.1]庚_5_烯_2,3_二甲酸酐、1，2_環己烷 二甲酸酐、戊二酐、及六氟戊二酐。 疋 121215.doc -76 - 200817369
h：N-S-R 〇 ^0^0H -^广一 NU"13· 反應囷3
如反應圖所示3，本發明之聚合親核劑亦可以醇官能化 聚合物（例如，mPEG或聚（乙烯醇））開始來製備。根據類似 於彼等反應圖1中所述用於製備Nu-3至Nu-6之條件，可製 備類似的聚合親核劑Nu-7至Nu-10，以產生至該聚合物而 非醯胺之酯鏈接。可使用醇及N_磺醯基氮丙啶以導入义磺 醯胺親核劑來製備反應圖3中之Nu_ u。不同於反應圖2中 Nu-la之實例，該醇僅可與！當量N_磺醯基氮丙啶反應，因 此不能夠擴增親核劑。 CX^-OH + (1C) (lb)
CA>
c£>— q 反應圖4 121215.doc -77- (i) 200817369 可藉由利用如彼等熟習此項技術者熟知之nMitsunobun或 相關條件最終實現式（lb)活性化合物之一級醇或二級醇與 式（Ic)聚合親核劑之偶聯反應，如反應圖4所示。 nMitsunobun反應條件包括三價膦、偶氮二魏基化合物且視 情況包括三級胺以完成脫水成鍵反應。"Mitsunobu"反應中 所用親核劑（例如，（Ic))必須含有氫，其pKa小於13以在反 應條件下呈現活性。較佳地，該氫之pKa小於11。藉由使 用”]^1七1111〇1311”條件，製備式⑴共扼物。 f
CX^)—OH
Nu-1 -
TPP, DEAD
Ca3—qh
Nu-3 -
TPP, DEAD
CaT^—qh
Nu-4 -
TPP, DEAD
CAO—OH
Nu-5 -
TPP, DEAD CA^>-Qh
Nu-6 -
TPP, DEAD 反應圖5 如反應圖所示5，使用’’Mitsunobu’’反應、聚合親核劑、 及活性化合物之醇取代基A可形成各種鍵結中之任一種。 使用聚合親核劑Nu-1及Nu-3至Nu-6，可製備共軛物C-1至 C-5。在共軛物C-1之實例中，N-磺醯基醯胺親核劑Nu-1反 121215.doc -78 - 200817369 應形成C-Ν鍵結。在C-2之實例中，在苯酚親核劑Nu-3與該 活性化合物之間形成C-0鍵結，在此情形中，產生驗-鏈接 共輛物。類似地’在苯硫酚親核劑Nu-4與活性化合物之間 形成C-S鍵結，產生共軛物C-3。藉由α-氰基乙醯胺親核劑 nu-5形成C-C鍵結，產生C-4。最後，藉助羧酸親核劑與活 ^生化5物之反應在聚合物親核劑與活性化合物之間形 成酯鏈接，產生共輛物C-5。
° Nu-12 R dA^)—OH ------^ TPP, DEAD
dA^)-~OH TPP, DEAD l 反應囷6 視h况，雜S能基聚合物可用於含有兩個或更多個明顯 不同的端基或側鏈基團（其中至少一個經適當地保護）之共 輛物製備。一實例可為如反應圖6中所示，其係具有一個 胺基末端基及一個經第三-丁基酯保護之羧酸末端基的 腦。藉由保護保護聚合物鏈之-個末端基，可使兩種不 同的活性化合物结人耝 、° 舉例而5，胺基末端基與磺醯氯反 應生成親核劑Nu-12。在如μ 士私、+、沒从 t 在如上文所述條件下，與活性化合 物Αι_ΟΗ進一步及庵；^丄、. 應生成共軛物C-6。接下來，在彼等熟 121215.doc -79- 200817369 習此項技術者所熟習條件下’對殘餘末端基實施去保護， 生成㈣親核劑Nu_13 ’其可與第二活性化合物a2_oh偶 合’最終生成共輛物c·7,丨中每一末端基所結合活性化 合物係不同的。適當經保護末端基包括但不限於第三-丁 基酉曰、第丁氧基幾基（B〇c)、_氧基幾基（CM)、及9_ 苐基甲氧基羰基（Fmoc)。 、本t月之性化合物係如上文所述。用於本發明方 法，適當VLA_4拮抗劑可自可容易地獲得起始材料使用已 Μ序加以製備且可容易地獲得的起始材料或當起始材料 或不可購彳1時’此等材料可使用文獻程序容易地製 備。關於VLA-4拮抗劑製備之具體方法先前已經闡述於 2〇05年7月8曰提出申請之美國專利申請案第11/177748號 中，且該案件以引用方式併入本文中。 ^而可此必需將一短鏈接基團拼接於一種上述VLA-4 °x導入適用於在”Mitsun〇bu”條件下反應的醇取代
121215.doc 200817369 如反應圖所示7，依照先前參考文獻所製備得由A-3及A-4表示的VLA-4拮抗劑（其分別含有1，3-二氫-2/f-咪唑并 [4,5-6]吡啶-2-酮及哌嗪基團）可與以適用於本發明方法之 一級或二級醇終止的適當連接體偶合。作為一實例，視情 況經取代羥基烴酸與A-3或A-4在如上文所述脫水成鍵條件 (例如，使用DCC處理）下反應，分別生成酯A-3-OH及Α·4-〇Η。適當的視情況經取代羥基烴酸包括但不限於羥基乙 酸、3-苯基乳酸、苯乙醇酸、乳酸、2_羥基己酸、入羥基 異己酸、2-羥基-3-甲基丁酸、（4-三氟甲基）苯乙醇酸、（4_ 甲氧基）苯乙醇酸 '六氫苯乙醇酸、2-羥基-3,3-二甲基丁 酸、2-羥基-4-苯基丁酸、三氟乳酸、4-溴苯乙醇酸、2-羥 基辛酸、4-氟苯乙醇酸、2-氣苯乙醇酸、4-氯苯乙醇酸、 2-經基十四烧酸、16_經基十六烧酸、15_經基十五烧酸、 12-羥基十二烧酸、丨卜羥基^--烧酸、10-羥基癸酸、Ν- BOC-L·絲胺酸、N-BOC-L-蘇胺酸、N-BOC-L·高絲胺酸、 N-BOC-L-高蘇胺酸、反式羥基_L_脯胺酸、托品酸、3_ 羥基丁酸、及4-(羥基甲基）苯甲酸。 作為最終可選製備步驟，在共軛物形成之後，可依照彼 等熟習此項技術者熟知之方法去除為”Mitsun〇bu，，步驟所必 需或在先前合成中帶入的任一保護基團。舉例而言，對於 Mitsunobu”偶合而言，必須去除存於活性化合物中之任一 羧I保濩基團（如第三_ 丁基酯）以避免產生不期望副產物。 在最終步驟中，在藉由”Mitsun〇bu”反應形成聚合物共軛物 後，使用三氟乙酸或96%甲酸對第三_丁基酯實施去保護， 121215.doc -81 - 200817369 產生作為共耗物一部分之游離叛酸。 可藉由本發明之方法製備的代表性共軛物（包括其醫藥 上可：受之鹽)陳述於下表中，其中m係0或i，q係：式⑴ 中所疋義’ η視可與η共價鍵結之基團數目而定，且^及 取決於該聚合物之分子量：
121215.doc -82- 200817369 ’’Mitsunobu”反應較佳在至少一種適宜溶劑中實施。實例 包括經鹵化溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、或 1，1，2,2-四氣乙烷；芳族溶劑，例如苯或甲苯；或醚溶 劑，例如二乙醚、雙（2-甲氧基乙基）醚、雙（2-乙氧基乙基） 醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-雙（2-甲氧基乙氧基）乙烷、二 氧雜環己烧、四氫σ比喃、或四氫咬喃。最佳地，採用經氯 化溶劑或醚溶劑。在最佳實施例中，溶劑係二氯曱烷或四 氫呋喃。 反應溫度通常係介於約-100°c至100°C之間，較佳介於 約-20°C至50°C之間。在更佳實施例中，反應溫度係介於 約-10°C至10°c之間。 反應時間係介於約5分鐘至約100小時之間，較佳係介於 約30分鐘至約50小時之間。更佳地，該反應在進行約45分 鐘至約10小時期間完成。 如上文所述，三價膦之實例包括三苯基膦、三甲基膦、 三乙基膦、三（正-丙基）膦、三異丙基膦、三（正-丁基）膦、 甲基（二苯基）膦、二甲基（苯基）膦、12-雙-(二苯基膦基）乙 烧、1，3-雙-(二苯基膦基）丙烷、14—雙兴二苯基膦基）丁 烷、1，5-雙-(二苯基膦基）戊烷、匕^雙―（二苯基膦基）己 烷、（對-二甲基胺基苯基）二苯基膦、二苯基（2^比啶基） 膦、三（對-二甲基胺基苯基）膦、3气二苯基膦基）丙酸第三_ 丁基酯、4-(二苯基膦基）苯甲酸2兴三甲基甲矽烷基）乙基 酯、1-(二苯基膦基）-4-(111，111，2氏211_全氟癸基）苯、二（4- (111，111，21"1，211-全氟辛基）苯基）膦基苯、聚合物鍵結的膦、 121215.doc -83- 200817369 及水溶性膦。輕社一 卜 竿又仏二價膦係三苯基膦。 偶鼠化合物之眘v f |例係偶氮二曱酸二甲酉旨、偶氮二甲酸二 ^ δ曰、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二-第三_ 丁基
曰偶氮一甲酸一苄基酯、偶氮二曱酸雙（2,2,2_三氣乙基） 酉曰、偶亂―甲酸二苯基®旨、4·曱基-3丑_1，2,4-三唾-3,5(4外 一酮、Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基偶氮二甲醯胺、4,7_二曱基_3,5,7· 六虱-1，2,4,7-四氮啐_3冬二酮、1，1，-(偶氮二羰基）雙（六氫 定）1,1 -(偶氮二羰基）雙（4·甲基略嗓）、4,4，-(偶氮二羰 基）雙（嗎琳）、Ν，Ν，-雙（2_(第三-丁氧基）丄氧代乙基）偶氮 二甲醯胺、偶氮二甲酸雙（5-降冰片烯-2基甲基）酯、偶氮 二甲酸雙（1Η，1Η，2Η，2Η-全氟癸基）_、偶氮二甲酸雙 (1Η，1Η，2Η，2Η-全氟辛基）g旨、偶氮二甲酸雙（1Η，1Η，2Η， 2Η, 3Η, 3Η_王氟壬基）g旨、及任一上文所列示之聚合物載 體上偶氮二羰基化合物。 適用於與式（II)化合物偶聯之聚合物包括但不限於自包 含下列之單體製備的直線型、具支鏈、刷型（或梳型）聚合 物：N-乙烯基吡咯啶酮、丙烯醯胺、N，N_二甲基丙烯醯 胺、乙酸乙烯酯、葡聚糖、L-麩胺酸、L-天冬胺酸、[_離 胺酸、L-蘇胺酸、L-酪胺酸、d_麩胺酸、D-天冬胺酸、D-離胺酸、D-蘇胺酸、D-酪胺酸、苯乙烯、馬來酸酐、N_ (2-羥基丙基）甲基丙烯醯胺、N-(2-羥基乙基）甲基丙婦酸 酯、N-(2-羥基乙基）甲基丙烯醯胺、乙二醇、環氧乙烧、 丙二醇、環氧丙烷、四氫呋喃、丁二醇、四氫η比喃、乙美 乙烯基醚；及以上物質之共聚合物，包括任意、交替、欲 121215.doc -84- 200817369 段、多嵌段直線型共聚合物、及星狀聚合物。該等聚合物 按照需要可為等規聚合物、間同立構聚合物、或無規聚合 物。用於生物聚合物合成及使之與生物材料偶聯之方法為 此項技術所熟知（參見，例如，公開的美國專利申請案第 20040043030號；美國專利案第5，177,〇59號；美國專利案 第6,716,821號；美國專利案第5,824,7〇1號；美國專利案第 6,664,331 號；美國專利案第 5,88〇，131 號；Kameda，γ·等 人，Biomaterials 25: 3259-3266、2004 ; Thanou，M.等 人，Current Opinion in Investigational Drugs 4(6): 701 -709、2003 ; Veronese、F.M.等人，11?&〇11&。〇 54:497· 516、1999，所有該等之全文均以引用方式併入本文中）。 另外，枝狀聚合物可用於製備本發明之共軛物。適當樹 枝狀聚合物包括但不限於聚醯胺基胺（PAMAM) (Gunatillake等人，Macromolecules，1988，21，1556;美國 專利案第4,507,466號）、聚伸乙基亞胺（美國專利案第 4,631，337號）、聚伸丙基亞胺（美國專利案第5,530,092 號）、及以胺、醇或羧酸表面基團終止之Fdchet型樹枝狀 聚合物（美國專利案第5,041，516號；Hawker等人，J. Am. Chem· Soc·，1991，1 13, 4583)。關於樹枝狀聚合物合成之 最新評論係 Tomalia等人，J. Polym. Sci·，Part A: Polym. Chem·，2002，40，2719。關於樹枝狀聚合物之生物醫藥應 用（包括生物兼容性及毒性）的最新評論係Boas等人， Chem· Soc. Rev·，2004, 33, 43-63。具體實例涵蓋於下列市 售聚合物之表格中。 121215.doc -85- 200817369 適用於本發明之市售聚合物包括但不限於： Nektar Therapeutics (San Carlos, CA) 目錄編號 聚合物 2M2U0H01 mPEG-NH2, Mw〜5 kDa 2M2U0L01 mPEG-NH2, Mw〜10 kDa 2M2U0P01 mPEG-NH2, Mw〜20 kDa 2M000B01 mPEG-OH，Mw〜l kDa 2M000D01 mPEG-OH，Mw〜2 kDa 2M000E01 mPEG-OH，Mw〜3 kDa 2M000H01 mPEG-OH，Mw〜5 kDa 2M000L01 mPEG-OH，Mw〜10 kDa 2M000M01 mPEG-OH，Mw〜12 kDa 2M000P01 mPEG-OH，Mw〜20 kDa 00000P02 PEG-diol，Mw〜20 kDa 0J000L03 3 -支臂PEG-三醇，Mw〜l 0 kDa，甘油核心 0J000N03 3-支臂PEG-三醇，Mw〜15 kDa，甘油核心 0J000P03 3-支臂PEG-三醇，Mw〜20 kDa，甘油核心 0J000D04 4-支臂PEG-四醇，Mw〜2 kDa，異戊四醇 核心 0J000L04 4-支臂PEG-四醇，Mw〜10 kDa，異戊四醇 核心 0J000N04 4-支臂PEG-四醇，Mw〜l 5 kDa，異戊四醇 核心 0J000P04 4-支臂PEG-四醇，Mw〜20 kDa，異戊四醇 核心 0J000D08 8-支臂PEG-八醇，Mw〜2 kDa，六甘油核心 0J000L08 8-支臂PEG-八醇，Mw〜10 kDa，六甘油核心 0J000N08 8-支臂PEG-八醇，Mw〜l 5 kDa，六甘油核心 0J000P08 8-支臂PEG-八醇，Mw〜20 kDa，六甘油核心 0J000T08 8-支臂PEG-八醇，Mw〜40 kDa，六甘油核心 121215.doc -86- 200817369 NOF公司（Tokyo，曰本） 產品名稱 (SUNBRIGHT) 聚合物 MEH-20H mPEG-OH，Mw〜2 kDa MEH-50H mPEG-OH, Mw〜5 kDa MEH-12T mPEG-OH，Mw〜12 kDa MEH-20T mPEG-OH，Mw〜20 kDa DKT-34H PEG-diol，Mw〜3.4 kDa DKT-10T PEG-diol，Mw〜10 kDa DKT-20T PEG-diol，Mw〜20 kDa PTE-10000 4-支臂PEG-四醇，Mw〜10 kDa，異戊四 醇核心 PTE-20000 4-支臂PEG-四醇，Mw〜20 kDa，異戊四 醇核心 HGEO-IOOOO 8-支臂PEG-八醇，Mw〜10 kDa，六甘油 核心 HGEO-20000 8-支臂PEG-八醇，Mw〜20 kDa，六甘油 核心 HGEO-40000 8·支臂PEG-八醇，Mw〜40 kDa，六甘油 核心 MEPA-20H mPEG-NH2, Mw〜2 kDa MEPA-50H mPEG-NH2, Mw〜5 kDa MEPA-12T mPEG-NH2, Mw〜12 kDa MEPA-20T mPEG-NH2, Mw〜20 kDa MEPA-30T mPEG-NH2, Mw〜30 kDa DE-034PA PEG-二（CH2CH2NH2)，Mw〜3.4 kDa DE-050PA PEG-二（CH2CH2NH2)，Mw〜5 kDa DE-100PA PEG-二（CH2CH2NH2)，Mw〜10 kDa DE-200PA PEG-二（CH2CH2NH2)，Mw〜20 kDa 121215.doc -87 · 200817369 DE-300PA PEG-二（CH2CH2NH2)，Mw〜30 kDa PTE-100PA 4-支臂 PEG-四（CH2CH2NH2)，Mw〜l〇 kDa，異戊四醇核心 PTE-200PA 4-支臂 PEG-四（CH2CH2NH2)，Mw〜2〇 kDa，異戊四醇核心
SunBio (S. Korea) 目錄編號 聚合物 PI AM-2 mPEG-NH2, Mw〜2 kDa PI AM-5 mPEG-NH2, Mw〜5 kDa P1AM-10 mPEG-NH〗，Mw〜10 kDa P1AM-12 mPEG_NH2, Mw〜12 kDa P1AM-20 IT1PEG-NH2, Mw〜20 kDa P1AM-30 mPEG-NH2, Mw〜30 kDa P2AM-2 PEG-二胺，Mw〜2 kDa P2AM-3 PEG-二胺，Mw〜3.4kDa P2AM-6 PEG-二胺，Mw〜6kDa P2AM-8 PEG-二胺，Mw〜8 kDa P2AM-10 PEG-二胺，Mw〜10 kDa P4OH-10 4-支臂PEG-四醇，Mw〜l〇 kDa，異戊四醇核心 P40H-13 4·支臂PEG·四醇，Mw〜13 kDa，異戊四醇核心 P40H-15 4-支臂PEG-四醇，Mw〜15 kDa，異戊四醇核心 P40H-17 4-支臂PEG-四醇，Mw〜17 kDa，異戊四醇核心 P4OH-20 -------------— 4-支臂PEG·四醇，Mw〜20 kDa，異戊四醇控心 P4AM-10 1 —--------—-----—^ 4-支臂PEG-四胺，Mw〜l〇 kDa，異戊四醇核心 P4AM-13 4-支臂PEG_四胺，Mw〜13 kDa，異戊四醇核心 P4AM-15 — ---—_ ____ 4-支臂PEG-四胺，Mw〜15 kDa，異戊四醇核心 P4AM-17 "— ________—*一 4-支臂PEG-四胺，Mw〜17 kDa，異戊四醇核心 121215.doc -88- 200817369
V P4AM-20 4-支臂PEG-四胺，Mw〜20kDa，異戊四醇核心 P10H-1 mPEG-OH，Mw〜1 kDa PI OH-2 mPEG-OH，Mw〜2 kDa PI OH-5 mPEG-OH，Mw〜5 kDa P1OH-10 mPEG-OH，Mw〜10 kDa PI OH-20 mPEG-OH，Mw〜20 kDa P6OH-10 6-支臂PEG-六醇’ Mw〜l〇kDa，山梨醇_心 P60H-15 6-支臂PEG-六醇’Mw〜15 kDa，山梨醇核心 P6OH-20 6-支臂PEG-六醇’ Mw〜20kDa，山梨醇核心 P6AM-10 6-支臂PEG-六胺’ Mw〜l〇 kDa，山梨醇核心、_ P6AM-15 6-支臂PEG-六胺’Mw〜15kDa，山梨醇核心 P6AM-20 6-支臂PEG-六胺’ Mw〜20 kDa，山梨醇」 _________ ------------- Polysciences (Warrington, PA) 目錄編號 聚合物 / 聚（丙烯酸），Mw〜50 kDa 聚（甲基丙烯酸1-甘油酯） 聚（丙烯醯胺-共-丙烯酸） / 聚(氧化乙烯-後段-氧化丙稀） 聚(L-離胺酸)氫溴酸 / 聚(苯乙烯磺酸） 聚（乙烯醇） 聚（乙烯胺）氫氯酸 // 聚（己内酯）二醇
Sigma-Aldrich (Milwaukee，WI)，包括Dendritech產品 (Midland，MI) 目錄編號 _____ 聚合物 94704 Ο,Ο1-雙(2·魏基乙基)十二乙二醇 479136 聚(烯丙胺） 444464 聚(大茴香腦磺酸，鈉鹽） 200387 聚（己内6旨）三醇1，1，1-三⑽基甲基）丙烷核 121215.doc -89- 200817369 460818 聚(二（乙二醇)鄰苯二甲酸酯）二醇 458406 聚（二（乙二醇)/三羥甲基丙烷-交替-己二酸），多 元醇 452572 PEG-雙(3-胺基丙基)端基 406996 PEG-雙(羧基甲基)醚，Mn〜250 Da 407038 PEG-雙(羧基甲基)醚，Mn〜600 Da 435406 PEG-嵌段-PPG-嵌段-PEG二醇Mn〜l，100 Da 435414 PEG-嵌段-PPG-嵌段-PEG二醇Mn〜1，900 Da 435422 PEG-嵌段-PPG-嵌段_PEG二醇Mn〜2,000 Da 435430 PEG-嵌段-PPG-嵌段-PEG二醇Mn〜2,800 Da 435449 PEG-嵌段-PPG-嵌段-PEG二醇Mn〜2,900 Da 435457 PEG-嵌段-PPG-嵌段-PEG二醇Mn〜4,400 Da 435465 PEG-嵌段-PPG-嵌段-PEG二醇Mn〜5,800 Da 412325 PEG-嵌段-PPG-嵌段-PEG二醇Mn〜8,400 Da 542342 PEG-嵌段-PPG-嵌段-PEG二醇Mn〜14,600 Da 438197 PEG-任意-PPG二醇Mn〜2,500 Da 438200 PEG-任意-PPG二醇Mn〜12,000 Da 438162 PEG-任意-PPG單丁基醚Mn〜970 Da 438170 PEG-任意-PPG單丁基醚Mn〜1，700 Da 438189 PEG-任意-PPG單丁基醚Mn〜3,900 Da 309524 PEG·四氫糖基鍵 182133 聚（甲基丙烯酸2-羥基乙基酯） 14501 聚氧伸乙基雙(胺）Mw〜2,000 Da 14509 聚氧伸乙基雙(胺）Mw〜20,000 Da 202304 PPG二醇Mn〜425 Da 202312 PPG二醇Mn〜725 Da 202320 PPG 二醇 Mn〜l，000 Da 202339 PPG 二醇 Mn〜2,000 Da 202347 PPG 二醇 Mn〜2,700 Da 202355 PPG 二醇 Mn〜3,500 Da 406651 PPG-雙(2-胺基丙基)端基Mn〜230 Da 121215.doc -90- 200817369 406678 PPG-雙(2_胺基丙基)端基Mn〜400 Da 406686 PPG-雙(2-胺基丙基)端基Mn〜2,000 Da 406694 PPG-雙(2-胺基丙基)端基Mn〜4,000 Da 435473 PPG-欲段-PEG-嵌段-PPG二醇Mn〜2,000 Da 435481 PPG-欲段二醇Mn〜2,700 Da 435503 PPG-嵌段-PEG-嵌段-PPG二醇Mn〜3,300 Da 406643 PPG-嵌段-PEG-嵌段-PPG雙(2-胺基丙基）端基 Mn〜600 Da 406627 PPG·嵌段-PEG-嵌段-PPG雙(2-胺基丙基）端基 Mn〜900 Da 406635 PPG-嵌段-PEG-嵌段-PPG雙(2·胺基丙基）端基 Μη〜2,000 Da 345261 聚（四氫呋喃）Mn〜250 Da 345288 聚（四氫吱喃）Mn〜650 Da 345296 聚（四氫呋喃）Mn〜1，000 Da 420999 聚（四氫咬喃）Mn〜1，400 Da 345326 聚（四氫呋喃）Mn〜2,000 Da 345334 聚（四氫呋喃）Mn〜2,900 Da 436577 聚（四氫呋喃）雙(3-胺基丙基)端基Mn〜1，100 Da P0171 聚(DL-離胺酸)氫溴酸MW〜1，000 · 4,000 Da P9011 聚(DL-離胺酸）氫溴酸Mw〜30,000 - 70,000 Da P8954 聚(L-離胺酸)氫溴酸Mw〜500 - 2,000 Da P0879 聚(L-離胺酸)氫溴酸MW〜1，000 _ 4,000 Da P6516 聚(L-離胺酸)氫溴酸Mw〜4,000 - 15,000 Da P7890 聚(L-離胺酸)氫溴酸Mw〜15,000 - 30,000 Da P2636 聚(L-離胺酸)氫溴酸Mw〜30,000 - 70,000 Da P0296 聚(D-離胺酸)氫溴酸MW〜1，000 - 4,000 Da P6403 聚(D-離胺酸)氫溴酸Mw〜4,000 - 15,000 Da P4408 聚(D-離胺酸)氫溴酸Mw〜15,000 - 30,000 Da P7886 聚(D-離胺酸)氫溴酸Mw〜30,000 - 70,000 Da P1800 聚(L-酪胺酸）Mw〜10,000 - 40,000 Da 121215.doc -91 - 200817369 P5887 聚(L-絲胺酸）Mw〜5,000 - 10,000 Da P8077 聚(L-蘇胺酸）Mw〜5,000 - 15,000 Da 412368 PAMAM樹枝狀聚合物G(0)-NH2，乙二胺核心 (表面基團：4) 412384 PAMAM樹枝狀聚合物G(1)-NH2，乙二胺核心 (表面基團：8) 412406 PAMAM樹枝狀聚合物G(2)-NH2，乙二胺核心 (表面基團：16) 412422 PAMAM樹枝狀聚合物G(3)-NH2，乙二胺核心 (表面基團：32) 412449 PAMAM樹枝狀聚合物G(4)-NH2，乙二胺核心 (表面基團：64) 477834 PAMAM樹枝狀聚合物G(2)-OH，乙二胺核心(表 面基團：16) 477842 PAMAM樹枝狀聚合物G(3)-OH，乙二胺核心(表 面基團：32) 477850 PAMAM樹枝狀聚合物G(4)-OH，乙二胺核心(表 面基團：64) 460699 DAB-AM-4，聚丙烯亞胺四胺樹枝狀聚合物(表 面基團：4) 460729 DAB-AM-8，聚丙烯亞胺八胺樹枝狀聚合物(表 面基團：8) 469076 DAB-AM-16,聚丙烯亞胺十六胺樹枝狀聚合物 (表面基團：16) 469084 DAB-AM-32，聚丙烯亞胺三十二烷胺樹枝狀聚 合物(表面基團：32) 469092 DAB-AM-64，聚丙烯亞胺六十四燒胺 (polypropyleneimine tetrahexacontaamine)樹枝狀 聚合物(表面基團：64) 597694 PAMAM-三（羥基甲基）醯胺基甲烷樹枝狀聚合 物，Generation 2，乙二胺核心（表面基團：48) 121215.doc -92- 200817369 597589 PAMAM-三（羥基甲基）醯胺基甲烷樹枝狀聚合 物，Generation 3，乙二胺核心（表面基團· 96) 592307 PAMAM-琥珀醯胺酸樹枝狀聚合物，乙二胺核 心，Generation 2 (表面基團：16) 592196 PAMAM-琥珀醯胺酸樹枝狀聚合物，乙二胺核 心，Generation 3 (表面基團：32) 598127 PAMAM-琥珀醯胺酸樹枝狀聚合物，乙二胺核 心，Generation 4 (表面基團：64) 595764 PAMAM樹枝狀聚合物G(0)_NH2，1，4-二胺基丁 烧核心（表面基團· 4) 595861 PAMAM樹枝狀聚合物G(1)-NH2，1，4-二胺基丁 烷核心（表面基團：8) __ 595985 PAMAM樹枝狀聚合物G(2)-NH2，1，4-二胺基丁 烷核心（表面基團：16) _. 596094 PAMAM樹枝狀聚合物G(3)-NH2，1，4-二胺基丁 烧核心(表面基團· 32) 596191 PAMAM樹枝狀聚合物G(4)-NH2，1，4-二胺基丁 烷核心（表面基團：64) 635189 PAMAM樹枝狀聚合物G(2)-OH，1，4-二胺基丁烷 核心（表面基團：16) 635197 PAMAM樹枝狀聚合物G(3)-OH，1，4-二胺基丁烷 核心(表面基團：32) 635200 PAMAM樹枝狀聚合物G(4)-OH，1，4-二胺基丁烷 e核心(表面基團·· 64) 635340 PAMAM-三（羥基甲基）醯胺基甲烷樹枝狀聚合 物，Generation 2，1，4-二胺基丁烧核心（表面基 團：48) 635359 PAMAM-三（羥基甲基）醯胺基曱烷樹枝狀聚合 物，Generation 3，1，4-二胺基丁烷核心（表面基 團：96) 635855 PAMAM-琥珀醯胺酸樹枝狀聚合物，ι，4-二胺基 丁烧核心，Generation 2(表面基團：16) 121215.doc -93- 200817369 635863 PAMAM-琥珀醯胺酸樹枝狀聚合物，1，4-二胺基 丁烧核心，Generation 3(表面基團：32) 635871 PAMAM-琥珀醯胺酸樹枝狀聚合物，1，4-二胺基 丁烧核心，Generation 4(表面基團：64) 596523 PAMAM樹枝狀聚合物G(0)-NH2，1，6-二胺基己 烧核心（表面基團：4) 596639 PAMAM樹枝狀聚合物G(1)-NH2, 1，6-二胺基己 烷核心（表面基團：8) 596752 PAMAM樹枝狀聚合物G(2)-NH2，1，6-二胺基己 烷核心（表面基團：16) 596868 PAMAM樹枝狀聚合物G(3)-NH2, 1，6-二胺基己 烷核心（表面基團·· 32) 596965 PAMAM樹枝狀聚合物G(4)-NH2, 1，6-二胺基己 烷核心（表面基團：64) 635235 PAMAM樹枝狀聚合物G(2)-OH，1，6-二胺基己 烧核心（表面基團：16) 635243 PAMAM樹枝狀聚合物G(3)-OH，1，6-二胺基己 烷核心(表面基團：32) 635251 PAMAM樹枝狀聚合物G(4)-OH，1，6-二胺基己 烧核心（表面基團：64) 635383 PAMAM-三（羥基甲基）醯胺基甲烷樹枝狀聚合 物，Generation 2，1，6-二胺基己烧核心（表面基 團：48) 535375 PAMAM-三（羥基甲基）醯胺基甲烷樹枝狀聚合 物，Generation 3，1，6-二胺基己烧核心（表面基 團：96) 636053 PAMAM-琥珀醯胺酸樹枝狀聚合物，1，6-二胺基 己烧核心，Generation 2 (表面基團：16) 636061 PAMAM-琥珀醯胺酸樹枝狀聚合物，1，6-二胺基 己烧核心，Generation 3 (表面基團·· 32) 636088 PAMAM-琥珀醯胺酸樹枝狀聚合物，1，6-二胺基 己烧核心，Generation 4 (表面基團：64) 121215.doc -94- 200817369 597309 PAMAM樹枝狀聚合物G(0)-NH2，1，12-二胺基 十二烷核心(表面基團：4) 597414 PAMAM樹枝狀聚合物G(1)-NH2，1，12-二胺基 十二烧核心(表面基團：8) 597635 PAMAM樹枝狀聚合物G(2)-NH2，1，12·二胺基 十二烧核心(表面基團：16) 597740 PAMAM樹枝狀聚合物G(3)-NH2，1，12-二ϋ 十二烷核心(表面基團：32) 597856 ΡΑΜΑΜ樹枝狀聚合物G(4)-NH2, 1，12-二胺基 十二烷核心（表面基團：64) 635294 PAMAM樹枝狀聚合物G(2)-OH，1，12-二胺基十 二烧核心（表面基團：16) 635308 PAMAM樹枝狀聚合物G(3)-OH，1，12-二胺基十 二烷核心(表面基團：32) 635316 PAMAM樹枝狀聚合物G(4)-OH，1，12-二胺基十 二烷核心(表面基團：64) 635456 PAMAM-三（羥基甲基）醯胺基甲烷樹枝狀 物，Generation 2，1，12-二胺基十二烧核心（表 面基團：48) 635448 PAMAM-三（羥基甲基）醯胺基甲烷樹枝狀聚合 物，Generation 3，1，12_二胺基十二烧核心（表 面基團：96) 636126 PAMAM-琥珀醯胺酸樹枝狀聚合物，胺 基十二烧核心，Generation 2 (表面某團：16) 636142 " --------------—-----— V""*"1__ PAMAM-琥珀醯胺酸樹枝狀聚合物，ι，12->胺 基十二烧核心，Generation 3 (表面某團：3^2^- 636134 PAMAM-琥珀醯胺酸樹枝狀聚合物，1，12->胺 基十二烧核心，Generation 4 (表面某圜：64)〆 --—____ _____ Quanta Biodesign, Ltd. (Powell, OH) 〆 10264 胺基-dPEG2™第三-丁基酯 J -------—--- ' 121215.doc -95- 200817369 10221 胺基-dPEG4™第三-丁基酯 10271 胺基-dPEG8™第三-丁基酯 10281 胺基-dPEG12TM第三-丁基酯 10311 胺基-dPEG24TM第三-丁基酯 10175 m-dPEG4TM 胺 10288 m-dPEG12TM胺 10318 m-dPEG24TM 胺 10223 羥基-dPEG4™第三-丁基酯 10185 羥基-dPEG8™第三-丁基酯 10252 m-dPEGuTM， 10261 dPEG12™ 二醇 10225 Mono-N-t-boc-醯胺基-dPEG3TM-胺 10172 Mono-N-t-boc-醯胺基-dPEGuTM·胺 10269 Mono-N-t-CBZ-醯胺基-dPEG3TM_ 胺 10250 N-t-boc·醯胺基-dPEG4™ 醇 10171 N-t-boc-醯胺基-dPEG12TM 醇 10230 Bis-dPEG5™ 酸 10236 Bis-dPEG7TM 酸 10238 Bis-dPEG5™半苄基半酸 10168 Bis-dPEG9TM半苄基半酸 10243 N-Fmoc-醯胺基-dPEG2TM 酸 10213 N-Fmoc-醯胺基-dPEG4™ 酸 10273 N_Fmoc-醯胺基-dPEG8™ 酸 10283 N-Fmoc-醯胺基 _dPEG12™ 酸 10313 N-Fmoc-醯胺基-dPEG24TM 酸 10268 N-CBZ-醯胺基-dPEG4TM-酸 10276 N-CBZ-醯胺基-dPEG8™-酸 10286 N-CBZ-醯胺基-dPEG12TM-酸 10316 N-CBZ-醯胺基-dPEG24TM-酸 10220 N-t-boc-醯胺基-dPEG4™-酸 醫藥調配物 當作為藥物使用時，本發明之共軛物通常以醫藥組合物 121215.doc -96- 200817369 形式投與。此等共輛物可藉由多種途徑投與，包括經口、 經直腸、經皮、經皮下、經靜脈内、經肌内、經舌;、經 眼睛、或吸人（包括藉由經鼻或經口吸人投藥）。較佳投藥 途徑包括經皮下、靜脈内、及吸入。此等組合物可以製藥 技術中熟知之方式製備且包含至少—種共耗物。 本發明亦提供包含本發明之共輛物（例如，式⑴共耗物） 與係CC為抑制劑之另—化合物之組合的醫藥組合物。此等
k__ .、且口物亦包括醫藥上可接受之載劑或賦形劑且可按照本文 其他地方所述投與。 本發明亦包括含有作為活性成分之—種或多種式⑴共輛 物以及醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。在製備本發明 之組合物時’通常將活性成分與賦形劑混合，用賦形劑稀 釋或封裝於可呈無菌注射溶液及無g包裝粉末形式之載劑 中對於，、二皮下杈藥而g，簡單的载劑可以可提供等滲及 生理學上可接受之PH的比例包含水、Na2则4、NaH:p04 及NaCl之無菌溶液，亦稱作PBS或磷酸緩衝鹽溶液。其他 選擇為彼等熟習此項技術者所知且包括可影響吸收率及總 暴露之混合溶劑系、统。此等選擇包括含有甘油、聚乙二醇 400及棉籽油之混合溶劑系統。亦可能使用乙醇、N，N，_二 曱基乙at胺、丙—醇及节醇，所有該等均可用於操控渗透 性增強及高滲透性。 处在製備調配物時，活性化合物在與其他成分混合之前可 月b而磨細以提供適當的粒徑。如果該活性化合物實質不 ^則通韦將其磨細至粒徑小於2〇〇網目。倘若該活性化 121215.doc -97- 200817369 口物實貝可溶於水，則經常藉由磨細將粒徑調節至使得其 在17周配物中可實質均勻分佈，例如，約4 0網目。 適宜賦形劑之某些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨 糖醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、碏蓍 膠、明膠、⑦約、微晶纖維素、聚乙烯料。定_、纖維 素、水、糖漿、及甲基纖維素。該等調配物可額外包含： 潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化 劑及懸浮劑；防腐劑，例如羥基苯曱酸甲酯及羥基笨甲酸 丙酯；增甜劑；及調味劑。本發明之組合物可藉由採用此 項技術中已知之程序調配成在投與患者後能實現活性成分 的快速、持久或延遲釋放。 藉由皮下注射或靜脈注射調配物實施的治療藥劑投與為 醫藥業所熟知。除係該治療藥劑可溶於其中之醫藥組合物 外’該皮下注射或靜脈注射調配物應具有某些品質。舉例 而言，該調配物應可提升活性成分之整體穩定性，而且， 該調配物之製備應為成本有效的。所有此等因素最終決定 靜脈注射調配物之整體成功狀況及用途。 可包含於本發明化合物之醫藥組合物中之其他附助添加 劑係如下：溶劑：乙醇、甘油、丙二醇；穩定劑：EDTA (乙一胺四乙酸）、捧樣酸；抗微生物防腐劑：节醇、對經 基苯甲酸甲酯、對羥基苯曱酸丙酯；緩衝劑··檸檬酸/擰 檬酸鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸氫納，乙酸/乙酸鈉、馬來 酸/馬來酸鈉、鄰苯二甲酸氫鈉、磷酸/磷酸二氫鉀、磷酸/ 填酸氫二鈉；及滲透調節劑：氯化鈉、甘露糖醇、右旋 121215.doc -98- 200817369 糖。 必須存在-緩衝劑以將水性pH維持在介於 且更佳維持在介於約4至約6之„〆 々間 甘、〜 至、，々6之間。緩衝系統通常為弱酸及 八可〉谷性鹽（例如，彳寧樣酸 鈉/铋棣酸）之混合物；或二 …離子鹽或二陽離子鹽(例如，酒石酸氫卸)；酒石酸 虱鈉、磷酸/磷酸二氫鉀、及磷酸/磷酸氫二鈉。 所用緩衝系統之量取決於· 旦 《里取决於.⑴期望PH;及⑺藥物之 里 4又而3 ’所用緩衝劑之量传佳矮偷：卞丨 (其中緩衝劑之莫耳數被視為各::：衝劑.阿倫膦酸鹽 数被視為各緩衝劑成分 鈉及檸檬酸）之合併莫耳數Uxft ς 彳丁彳豕西文 ^ 汗兵耳數）以〇.5:1至50:1之莫耳比例存於 调配物中以將pH維持在介 、 1Λ 丨、4至8之間，且通常使用1:1至 莫耳比例之緩衝劑（合併）：所存在藥物。 :發明之有用的緩衝劑係足以將該組合物之水性阳維持 ==之棒樣酸納/摔樣酸，其範圍係5-5。毫編 心升梓杻酸鈉至⑷毫克捧檬酸納/毫升檸檬酸。 緩衝劑亦可為了防止藥物藉由與溶解金屬離子（例如， :a、Mg、Fe、…心形成可溶性金屬錯合物沉殿而存 用=金屬離子可自玻璃容器或橡膠塞浸出或存於曰常 試劑可用作該藥物之競爭性錯合劑並產生可 命性金屬錯合物’導致不期望顆粒之存在。 =座可能需要存在W毫克/毫升之量的用以將渗透麼 ^至與人類血液滲透a相同值之試劑（例如，氯化納）以 2在投與靜脈注射調配物時紅細胞膨服或收縮，產生可 …液病症有關之不期望副作用，例如，喔心或腹腐。 121215.doc -99- 200817369 一般而言，該調配物之滲透壓應與人類血液之滲透壓相匹 配，其係介於282 mOsm/公斤至288 mOsm/公斤之間，且 通常為285 m0sm/公斤，其等於對應於〇9%氯化鈉溶液之 渗透壓。 靜脈注射調配物可藉由直接靜脈注射（靜脈注射大劑量 衝擊）投與，或可藉由向適當的輸注溶液中添加（例如）〇 9% 氯化鈉注射液或其他可兼容輸注溶液以輸注方式投與。 較佳將該專組合物调配成單位劑量形式，每一劑量含有 約5¾克至約1〇〇毫克，更通常約1〇毫克至約3〇毫克活性成 分。術語"單位劑量形式”係指適宜作為單一劑量用於人類 受試者或其他哺乳動物之物理分立單位，每一單位含有經 計真與適宜醫藥賦形劑聯合可產生期望治療效果之預定量 的活性材料。 該共軛物可在寬劑量範圍内有效，並且通常以在醫藥上 有效之量投與。然而，應理解，實際所投與共軛物之量將 由醫生根據包括下列之相關情況決定：欲治療之病症、所 選投藥途徑、實際投與的化合物、個體患者之年齡、體重 及反應、患者症狀之嚴重程度等等。 對於製備諸如錠劑等固體組合物而言，可將主要活性成 分與醫藥賦形劑混合以形成包含本發明化合物之均句混合 物的固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物呈勻質 時，意指該活性成分係均勻地分散於整個組合物中，以便 可容易地將該組合物劃分成等效單位劑型，例如，鍵劑、 丸劑及膠囊。隨後’將此固體預調配物細分成上述類別之 121215.doc •100- 200817369 =型，其包含(例如)°.1毫克至約5。。毫克之本發明活 :::之錠劑或丸劑可經包覆或以另外的方式配製以提 二：！久作用之優點的劑型。舉例而言，該錠劑或丸劑 了：括内部劑量及外部劑量組份’後者呈包裹前者之外殼 形^此兩種組份可藉由腸溶性層分開，該腸溶性層用以 “月内之分解作用，進而允許内部組份完整地進入十二 2或延遲釋放。此等腸溶性層或包衣可❹多種材料， =材料包括大量聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六烧醇 及乙酸纖維素等材料之混合物。 本發明新穎組合物可摻配成液體形式以供經口或藉由、、主 射投與’該液體形式包括水溶液、經適當調味之糖裝、水 性或油性懸洋液、及具有可食用油（例如，棉籽油、芝麻 》由、椰子油、或花生油）之經調味乳劑以及㈣ 藥媒劑。 Ο 供吸入或噴入用之組合物包括存於醫藥上可接受之水性 或有機溶劑中之溶液及懸浮液、或其混合物、及粉末。該 等液體或固體組合物可包含如上文所述醫藥上可接受之適 =賦形劑。該等組合物較佳藉由口或鼻呼吸途徑投與以獲 付局部或全身效果。存於較佳醫藥上可接受之溶劑中的电 合物可藉由使用惰性氣體加以霧化。經霧化溶液可自霧化 裝置直接吸入或可將該霧化裝置附裝至面罩帷罩或間歇式 ^屋呼吸機。溶液、懸浮液、或粉末組合物較佳可自以適 當方式遞送調配物之裝置以經口或經鼻方式投與。對於吸 121215.doc -101 - 200817369 入或喷入投藥而言，共輛物之總分子量較佳係介於約 1〇,〇〇〇道爾頓與70,000道爾頓之間，更佳係介於約2〇,〇〇〇 道爾頓與45,000道爾頓之間。 聚合物共軛物 所调配及投與的本發明化合物係聚合物共輛物。聚合物 共輛物可預期提供優於未經偶聯聚合物之益處，例如，改 良溶解性及體内穩定性。 因此，可採用單一聚合物分子與本發明化合物偶聯，但 本發明亦/函蓋·亦結合（通常藉由載劑）一種以上聚合物分 子。本發明之經偶聯化合物可用於體内以及體外應用。另 外，應理解：該偶聯聚合物可利用任一其他基團、部分或 其他經偶聯物質，以適於最終用途應用為准。作為實例， 在某些應用中較佳對聚合物實施官能化以使其具有反應性 並促使其與式II化合物偶聯及改進整個經偶聯材料之各種 性質或特性。因此，該聚合物可含有任一官能團、重複基 團、鏈接、或其他不會妨礙本發明之經偶聯化合物在其期 望用途中之功效的組成結構。 可有效地用於實現此等期望特性之說明性聚合物闡述於 上文以及其王文以引用方式併入本文之PCT w〇 54690(頒予Zheng等人）中。該聚合物可與本發明之化合物 偶聯以形成不會受到人類酵素明顯切割之穩定鍵結。概古 之，對不會受到，，明顯”切割之鍵結的要求係··連接該聚合 物及與該聚合物連接之本發明化合物的不大於約2〇%鍵結 在24 h時内又切割’如藉由此項技術中標準技術（包括 121215.doc -102- 200817369 但不限於高壓液相色譜法（HPLC))所量測。 概言之’本發明之複合物含有鍵結至一聚合物之至少約 2種式II化合物。最終數量係於在最小化該產物之非特異性 修飾的同時最大化反應程度與（同時）在優化本發明化合物 半衰期的同時界定可維持最佳活性之化學性質之間達成的 平衡值。較佳地，保留本發明化合物之至少約50%生物 活性，且最佳保留1 00%。 f \
如上文在本發明之較佳實踐中所述，較佳在相關聚合物 系統中併入C^C4烷基聚伸烷基二醇之聚伸烷基二醇殘 基，較佳為聚乙二醇（PEG)，或此等二醇之聚（氧基）伸烷 基一醇殘基。因此，與本發明化合物結合之聚合物可為聚 乙二醇（PEG)之均聚物或係聚氧乙烯化多元醇，限制條件 為在所有情形中該聚合物均可在室溫下溶於水。此等聚合 物之非限制性實例包括聚氧化烯烴均聚物，例如pEG或^ 丙二醇、聚氧乙烯化二醇、其共聚物及其嵌段共聚物，限 制條件為需保持該嵌段共聚物之水溶性。 聚氧乙烯化多元醇之實例包括但不限於聚氧乙烯化甘 油、聚氧乙烯化山梨醇、聚氧乙烯化葡萄糖、或諸如此 類。聚氧乙烯化甘油之甘油主鏈係與自然存於(例如)動物 及人類中之單甘油脂、二甘油脂及三甘油脂主鏈相同。 因此’不必將此支鏈視作個體之外來試劑。 彼等一般技術者應理解：上述列表僅出於說明目的且本 ::涵蓋具有本文所述品質之所有聚合物材料。該聚合物 …兩具有任-特定分子量，但分子量較佳係介於約⑽鱼 121215.doc -103- 200817369 約 在 100,000之間，較佳係自約10，_至8〇 〇〇〇 ·更佳係自 20,000至約70,000。特定言之，2〇，_或更大之分子量 防止產物因腎過濾而損失方面係最有效的。 里 PEG衍生物意指其中—個或兩健基末端基已經修飾之 聚乙二醇聚合物。適宜修飾之實例包括使用低分子量配體 或者使用另-大分子或聚合物代替—個或兩_基基團及 可替代官能基（其可經保護或未經保護）。可藉由咖盘含
有互補反應性官能基（包括能夠與聚乙二醇中㈣反應之 官能基）之化合物的反應實現PEG絲末端基之修飾。本發 明化合物之PEG衍生物可含有藉由鏈接基團共價結合至^ 之一個或多個PEG取代基。 本發明方法中所用另一較佳調配物採用經皮遞藥裝置 (:貼片")。此等經皮貼片可用於以經控制數量連續或不連 績輸注本發明化合物。用於藥劑遞送之經皮貼片的製造及 用途為此項技術所熟知。參見，例如，年6月^曰發 佈的美國專利案第5,023,252號，其以引用方式併入本： 中。可將此等貼片製造成用於持續地、間斷地或按需要遞 送藥劑。 經常地’可能需要或必需直接或間接將醫藥組合物導入 腦中。直接技術通常涉及將藥物遞送管置於主體之腦室系 統中以繞過血腦屏障。美國專利第5，川，號揭示一種用 ;將生物因子輸送至身體之特定解剖學區域的&等可植入 遞藥系統，該案以引用方式併入本文中。 、¥ k佳的間接技術經常涉及藉由將親水性藥物轉變成 121215.doc -104- 200817369 脂洛性藥物而將該組合物調配成可提供藥物潛伏化作用。 /曰伏化作用通常藉由阻斷藥物上所存在羥基、羰基、硫酸 根及一級胺基團來實現以使藥物更易溶於脂質中且更易運 輸牙過血腦屏障。或者，親水性藥物之遞送可藉由動脈内 輸注能夠迅速打開血腦屏障之高滲溶液來增強。 用於本發明之其他適宜調配物可發現於Remingt〇n，s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company,
Philadelphia，PA，第 17版（1985)中。 如上文所述，本文所述化合物適用於各種藥物遞送系 、、先另外，為了增加所投與化合物之體内血清半衰期，可 將該等化合物囊封，導入脂質體管腔中，製成膠體，或可 採用可延長該等化合物之血清半衰期的其他習用技術。有 諸多方法可用於製備脂質體，如在（例如）Sz〇ka，等人，美 國專利案第4,235,87H虎、第4,501，728號及第4,837,〇28號 中所述，該等案件各自以引用方式併入本文中。 用途 本發明之共軛物係VLA-4拮抗劑。某些亦對a4fi7整合素 具有至少部分親和性。該等共軛物與未經偶聯化合物相比 可增加體内保留。該共軛物在體内之改良保留可減少所需 藥物劑量，而此會減少副作用及降低毒性可能性。另外， 可在達成類似或改良治療作用時以較低頻率對患者投與該 樂物調配物。 本發明之共輕物具有改良體内抑制’該抑制係藉由抑制 結合細胞受體（例如，VCAM-i纖維連接蛋白及MadCAM) 121215.doc -105 - 200817369 )輸庄或㉟皮下注射A經口投藥來使用 之共軛物以治療受…仏或〜心或（概括而又 節之在、广丄 ）白細胞黏結調 U :月之共軛物可用於治療諸多炎性腦部病 尤八疋其中内皮細胞/白細胞黏結作
:=之中樞神經系統病症。因此，本發明之共輛: 了用於(例如)治療實驗性自體免疫性腦脊髓炎(綱、夕 發性硬化（MS)、腦膜炎及腦炎。 夕 。本發明之共耗物亦可用於、冶療由其他器官系統中組織受 才貝引起的病症及疾病’即其中組織損傷亦可藉由導致白細 胞遷移或活化之黏結作用機制發生的病症及疾病。哺乳動 物患者之此等疾病的實例係炎症性疾病（例如哮喘病）、阿 鉍海默氏症（Alzheimer's disease)、動脈粥樣硬化、八1〇8癡 呆症、糖尿病（包括急性青少年糖尿病）、炎症性腸病（包括 f瘍性結腸炎及克隆氏病（Crohn，s disease))、類風濕性關 節炎、組織移植排斥、腫瘤轉移、中風、及其他大腦創 傷、腎炎、視網膜炎、異位性皮膚炎、乾癖、心肌局部缺 血及急性白細胞介導的肺部損傷（例如，在成人呼吸窘迫 症候群中發生的損傷）。 可使用本發明共軛物治療之其他病症包括結節性紅斑、 過敏性結膜炎、視神經炎、葡萄膜炎、過敏性鼻炎、強直 性脊椎炎、乾癬性關節炎、血管炎、萊特爾症候群 (Reiter’s syndrome)、系統性紅斑狼瘡、進行性全身性硬化 症、多肌炎、皮肌炎、韋格納氏肉牙腫病（Wegner，s 121215.doc -106- 200817369 gfanulomatosis)、主動脈炎、類肉瘤病、淋巴細胞減少 症、顳動脈炎、心包炎、心肌炎、充血性心臟衰竭、結節 性多動脈炎、過敏症候群、過敏症、嗜酸細胞過多症候 群丘加一氏症候群（Churg-Strauss syndrome)、慢性阻塞 性肺病、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、 自體免疫性内分泌衰竭、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫 性再生障礙性貧血、慢性遷延性肝炎及曱狀腺炎。 本發明亦提供用於治療至少部分由患者之q整合素介導 之白細胞結合引起或加劇的病態之方法，該方法包括共同 投與有效量之本發明共軛物（例如，式⑴共軛物）及有效量 之係抑制劑的另一化合物。可同時或相繼實施該共同 投藥。舉例而言，可在投與抑制劑之前數分鐘或數小 日夺投與本發明之共輛物。或者，可在投與本發明共輛物之 前投與該α4β7抑制劑。 用於說明治療炎症反應之功效的適當體内模式包括小 鼠、大鼠，豚鼠或靈長類以及依賴於〜整合素之其他炎症 杈型的EAE(實驗性自體免疫性腦脊髓炎）。 炎症性腸病係稱作克隆氏病及潰瘍性結腸炎之兩種類似 疾病的統稱。克隆氏病係一種先天性慢性潰瘍壓迫性的炎 症性疾病，其特徵騎由肉芽腫性炎症反應迅速界定且通 常透壁涉及腸壁之所右屏 所有層。可涉及自口至肛Η之胃腸道的 任-片段’但該疾病最經常影響末端回腸及/或結腸。潰 癌性結腸炎係—種大部分限於結腸黏膜及黏膜下層之炎症 反應。淋巴細胞及巨嗟細胞在炎症性腸病中大量受損 121215.doc -107- 200817369 造成炎症損傷。 哮％係種特徵為氣管支氣管樹對各種增強支氣管呼吸 道陣發性收縮之刺激反應性升高的疾病。該刺激造成各種 火症貝自被覆IgE之肥大細胞釋放，該等炎症介質包括 組胺、嗜酉夂性及中性趨化因子、白細胞三婦、前列腺素及 血小板活化因子。此等因子之釋放可補充嗜驗性細胞、嗜 酸性粒細胞及嗜中性粒細胞，此可造成炎症損傷。 動脈粥樣硬化係-種動脈(例如，冠狀動脈、頸動脈、 織脈及藤骨動脈）疾病。基本損傷粉瘤包含内膜中之突起 焦平面’具有脂質核心及覆蓋纖維帽。粉瘤可影響動脈血 液流動及削弱受影響動脈。心肌阻塞及大腦梗塞係此疾病 之主要後果。巨喔細胞及白細胞募集至粉瘤並造成炎症損 傷。 類風濕性關節炎係一種主要引起關節受損及破壞的慢性 復發性炎症疾病。類風濕性關節炎通常首先影響手及足之 小關節但隨後可影響腰、肘、踝及膝。關節炎係由滑膜細 月已”白細胞（自血液循環渗入關節之滑液内襯）間之相互作 用引起的。參見，例如，paul，Immun〇1〇gy(第3版，Raven
Press，1993)。 本發明共軛物之另一適應症係由VLA-4介導之器官或接 枝排斥的治療。近年來，用於移植諸如皮膚、腎臟、肝 臟、心臟、肺、胰腺及骨髓等組織及器官之外科技術的效 率已有相當大的提高。主要的突出問題可能為缺少用於使 接受者對所移植同種異體移植物或器官產生免疫耐受性之 121215.doc 200817369 令人滿意的藥劑。當將異源細胞或器官植入接受移植者 (即，供者及受者係相同物種的不同個體）中時，接受移植 者免疫系統可能對移植體之外來抗原產生導致移植組織破 壞之免疫反應（接受移植者-對抗-移植物疾病）。CD8+細 胞、CD4細胞及單核細胞均參與移植體組織排斥。鍵結α-4 整合素之本發明共軛物尤其可用於阻斷受者之同種抗原誘 導的免疫反應進而阻止此等細胞參與移植組織或器官破 壞。參見，例如，Paul等人，Transplant International 9, 420-425 (1996) ; Georczynski 等人，Immunology 87，573-5 80 (1996) ； Georcyznski 等人，Transplant. Immunol. 3, 55_61 (1995) ; Yang 等人，Transplantation 60，71-76 (1995) ; Anderson等人，APMIS 102, 23-27 (1994)。 結合VLA-4之本發明共輊物的相關用途係調節n移植物 對抗接受移植者”疾病（GVHD)中所涉及免疫反應。參見（例 如）Schlegel等人，J. Immunol. 155，3856-3865 (1995)。 GVHD係一種在將免疫感受態細胞轉移至異源接受者時發 生的潛在致命疾病。在此種情形中，供體的免疫活性細胞 可攻擊接受者之組織。皮膚、腸道上皮及肝臟之組織係常 見目標且可在GVHD過程中受到破壞。該疾病在植入免疫 組織（例如，在骨髓移植中）時可產生特別嚴重的問題；但 在其他情形（包括心臟及肝臟移植體）中亦報導了不太嚴重 的GVHD。本發明之治療藥劑尤其可用於阻斷供體T細胞 激活進而干擾其裂解接受移植者中乾細胞之能力。 本發明之調配物尤其可用於治療多發性硬化、類風濕性 121215.doc -109- 200817369 關節炎及哮喘。 本發明共軛物之另一用途係抑制腫瘤轉移。據報導，若 干腫瘤細胞可表現VLA_4且結合vLA_4之化合物可阻斷此 等細胞與内皮細胞之黏結。steinback等人，Ur〇1· Res· 23, 175-83 (1995) ; 〇rosz 等人，Int j CanCer 60，867-71 (1995) ; Freedman 等人，Leuk Lymph〇ma 13，47 52 (1994) , Okahara荨人，Cancer Res. 54，3233-6 (1994)。 $ 可按照需要對具有期望生物活性之化合物實施修飾以提 供諸如改良藥理學性質（例如，體内穩定性、生物利用度） 等期望性質，或可在診斷應用中檢測的能力。可以諸多方 式（例如，藉由量測使用肽酶或人類血漿或血清培育期間 蛋白質之半衰期）測試穩定性。已經闡述了許多此等蛋白 貝系透疋性測試（參見’例如，Verh〇ef等人，Eur. J. Drug
Metab· Pharmacokinet·，1990, 15(2):83-93)。 本發明共輛物之另一用途係用於治療多發性硬化。多發 ( 性硬化係一種進行性神經自身免疫性疾病，據估計，在美 國有250,000至350,000人患有此疾病。多發性硬化被認為 是其中某些白細胞攻擊並引發髓磷脂破壞（隔離鞘覆蓋神 經纖維）之特定自身免疫反應的結果。在多發性硬化之動 物杈型中，針對VLA-4之鼠類單株抗體已顯示可阻斷白細 胞與内皮細胞之黏結，進而防止中樞神經系統發炎及動物 後繼靡痕16。 本發明之醫藥組合物適用於諸多藥物遞送系統。用於本 發明之適宜調配物可發現於Remington，s Pharmaceutical 121215.doc -110- 200817369
Sciences，Mace Publishing Company，philadelphia，PA，第 17版（1985)。 f
投與患者之藥量將視所投與藥物、投藥目的（例如預防 或治療）、患者狀況、投與方式等而有所不同。在治療應 用中，將組合物以足以治癒或至少部分阻止該疾病及其併 發症之症狀的量投與已患病患者。將足以達成此目的之量 定義為”治療有效劑量”。對此用途有效的藥量將取決於所 治療病況以及臨床主治醫師依照（例如）炎症之嚴重程度、 患者之年齡、體重及綜合情況等作出的判斷。 投與患者之組合物係呈上述醫藥組合物形式。此等組合 物可藉由常規滅菌技術加以滅菌或可過渡滅菌。所得水性 溶液可於包裝後按原樣使用或;東乾，投藥前再將此來乾製 劑與無菌水性載劑組合。 本發明共耗物之治療劑量將視（例如）所進行治療之特定 用途、該共輛物之投藥方式、患者之健康狀況和狀態、及 處方醫師之判斷而不同。舉例而t，對於靜脈注射投藥而 言’該劑量通常介於約2〇微克至約测微克每公斤體重之 間’較佳係自約20微克至約_微克每公斤體重，更 自約職f鼻内投藥之適宜劑量範圍通常為約 ^克至4克/公斤體重。有效劑量可自源自體外或動物 杈型測試系統之劑量反應曲線推知。 二=物亦能夠結合α6β 二：或，該等整合素之作用(但在本發明中 為較佳)。因此’本發明之共耗物亦可用於防止或逆轉: 121215.doc -111 - 200817369 此等整合素與其對應配體結合引起的病狀、病症或疾病。 舉例而言，於1998年12月3日公開的國際公開案第w〇 98/538 17號（其揭示内容之全文以引用方式併入本文中）及 本文所述參考文獻闡述了若干由叫卜介導之病症。此文獻 亦闡述一種用於測定VCAM_Ig融合蛋白之α4ρ7依賴性結合 之拮抗作用的測試。 另外，結合adp2及〜β7整合素之化合物尤其可用於治療 哮喘及相關肺病。參見，例如，M· H. Grays〇n等人，义 五叩· I"8, 7⑽（11) 2187-2191。結合ae(37整合素之化 合物亦可用於治療全身性紅斑狼瘡（參見，例如，M, h叫 等人，iMr"以仙⑽1998, 〇(8)，1456]463);克隆氏 病、潰瘍性結腸炎及炎症性腸病（IBD)(參見，例如，D.
Elewaut專人，j 1998，33(7) 743_ 748)，薛格連氏症候群〇以印|§ ”以⑺瓜约（參見，例如， U· Kroneld專人，&⑽j J· Gasiro⑼iero/ 1998，27(3) 215_ 218);及類風濕性關節炎（參見，例如，&⑽j汄 ^ I"6，以（3)，293-298)。且結合α6βι之化合物 可用於防止受精（參見，例如，H. Chen等人，CW偏 1999, <5，1-1〇) 〇 在本發明之另一態樣中，本文所述共軛物及組合物在 (例如)多發性硬化之情形中可用於抑制免疫細胞自血流遷 移至中樞神經系統或至可產生炎症引發型髓磷脂破壞之區 域。較佳地’此等試劑可抑制免疫細胞以可抑制脫髓勒及 可進-步促進髓鞘再生之方式遷移。對於其中滲透免疫細 121215.doc -112- 200817369 胞可影響髓鞘形成（主要在CNS中）之先天性代謝病而言， 該等試劑亦可防止脫髓鞘及促進中樞神經系統之髓勒再 生。當投與具有由脫髓鞘疾病或病況引起的癱疾之受試者 時’該等試劑亦可有利地減少癱瘓。 本發明所包括可藉由本文所揭示組合物、共輛物及方法 加以治療的炎症性疾病通常包括與脫髓鞘相關之病況。在 組織學上，髓磷脂異常係脫髓鞘或髓磷脂形成障礙。脫髓 鞘意味著髓磷脂受到破壞。髓鞘形成障礙係指自募樹突膠 質細胞功能異常產生成的髓磷脂之形成或維護障礙。較佳 地，本文所揭示組合物及方法預期可用以治療與脫髓鞘相 關之疾病及病況且有助於髓鞘再生。預期可治療的額外疾 病或病況通常包括腦膜炎、腦炎及脊髓損傷及因炎症反應 而引起脫髓鞘之病況。本文所揭示共軛物、組合物及方法 並不針對其中存在（例如）可不適當地形成髓磷脂之遺傳缺 陷的疾病及病況，例如，髓鞘形成障礙。 、:文所揭示組合物、共軛物及混合劑預期可用於治療與 脫髓鞘相關之病況及疾病。涉及脫髓鞘之疾病及病況包括 但不限於多發性硬化、先天性代謝病(例如，苯丙酮尿 症、泰-薩克斯病、尼曼_皮克病（Niemann-pick ^随… 高歇病、胡爾勒氏症候群、克臘比氏病 及其他腦白質營養不良)、具有異常髓稍形成之神經病變 (例如，格-巴二氏（GuiUain Barr0)多神經病變、慢性免疫 脫髄鞘性多神經病變（CIDP)、多病⑽Dp、抗_趣症= 群’ GAL〇P症候群、抗-硫脂抗體症候群、抗_GM2抗體症 121215.doc -113- 200817369 候群、POEMS症候群、神經束膜炎、igM抗_gdlb抗體症 候群）、與藥物相關的脫髓鞘（例如，藉由投與氯奎寧、 FK506、哌克昔林（perhexiline)、普魯卡因胺 (procainamide)、及齊美定（Zimeidine)引起者）、其他遺傳 性脫髓鞘病況（例如，碳水化合物缺乏糖蛋白症候群、柯 克凯内氏症候群（Cockayne’s syndrome)、先天性低髓勒形 成、先天性肌肉萎縮症、法伯氏病（Farber，s disease)、馬_ 斯一氏症候群（Marinesco_Sj0gren syndrome)、異染性腦白 貝 4 養不良、佩-梅一氏病（Pelizaeus-Merzbacher disease)、雷夫敘姆病（Refsuin disease)、與朊病毒相關之 病況、及紮拉病（Salla disease))及其他脫髓鞘病況（例如， 腦膜炎、腦炎或脊髓損傷）或疾病。 有諸多可用於在體内内研究此等疾病之疾病模型。舉例 而言，動物模型包括但不限於： 表2 疾病模型 物種 EAE 小鼠，大鼠， 豚鼠 髓麟脂-募樹突膠質細胞糖蛋白（MOG) 大鼠 引起的EAE 脫髓鞘之TNF-α轉基因模型 小鼠 多發性硬化 最常見的脫髓鞘病係多發性硬化，但許多其他代謝病症 及發炎病症可產生不足或異常髓鞘形成。MS係一種慢性 神經性疾病，其在成年期早期發生且在大多數情形下可發 121215.doc -114- 200817369 展成明顯的殘疾。僅在美國就有約350,000個Ms患者。除 創傷以外，MS係成年期早期至中期之神經殘疾的最常見 病因。 MS之病因仍待確定。MS之特徵為慢性炎症、脫髓勒及 神經膠質瘤病（瘢痕形成）。脫髓鞘可對軸突傳導產生負效 應或正效應。正傳導異常包括緩慢軸突傳導、於高但非低 頻脈衝串存在下發生的可調變傳導阻滞、或完全傳導阻 、滯。正傳導異常包括自發或在機械應力後產生的異位性脈 衝及兩脫髓稍外顯子間之異常”對話，，。 已經觀測到對髓磷脂蛋白（髓磷脂鹼性蛋白（MBp)或髓磷 脂蛋白脂f |白（PLP))呈現活性之丁細胞在實驗性變應性 腦脊髓炎中可調節CNS炎症。已觀測到患者具有升高水平 之CNS免疫球蛋白（Ig)。可藉由經激活τ細胞、巨嗟細胞或 星形膠質細胞之細胞因子產物調節在MS中所觀測到某些 組織損傷。 ; 如今，被診斷為患有MS之80%患者在發病後可活20年。 用於吕控MS之療法包括：⑴目的在於變更疾病過程之治 療，包括急性轉劇治療及針對該疾病長期抑制之治療；⑺ 針對MS症狀之治療；（3)醫學併發症之預防及治療；及⑷ 繼發性個人及社會問題之管控。 MS發病可為嚴重的或為如此輕微以致於不會致使患者 哥求醫⑺。最常見的症狀包括一個或多個肢體衰弱、由視 神、座人引起的視覺模糊、感覺障礙、複視及運動失調。可 將疾病過私劃分為三大類：⑴復發性㈣，⑺慢性進行性 121215.doc •115· 200817369 MS ’及（3)非活動性MS。復發性MS之特徵為神經性機能 異常反覆發作。MS發作通常可發展持續數天至數周且隨 後可出現完全、部分復原或不復原。發作之復原通常可在 自症狀高峰期數周至若干月内發生，但極少地，某些復原 可持續2年或更多年。 慢性進行性MS導致逐漸發展惡化，而沒有穩定期或緩 解期。此形式在具有復發性MS先前病史之患者中發展， 但有20%患者不再出現復發。急性復發亦可在進行過程期 I 間發生。 第一種形式係非活動性M S。非活動性M S之特徵為具有 不同程度的固定神經缺陷。大多數患有非活動性Ms之患 者具有復發性MS之早期病史。 疾病過程亦取決於患者年齡。舉例而言，有利的預後因 素包括早先發病（不包括童年）、復發過程及發病後5年幾無 殘疾。相反地，不良預後係與晚年發病（即，40歲或以上） ( 及進行過程相關。此等變量係相互依賴的，因慢性進行性 MS與復發性MS相比通常在更晚時期開始。由慢性進行性 MS引起的殘疾通常歸因於患者之進行性下肢癱瘓或四肢 麻痺（癱瘓）。在本發明之一個態樣中，較佳可在患者處於 緩解期而非該疾病之復發期時治療該等患者。 紐期使用促腎上腺皮質激素或口服腎上腺皮質類固醇 (例如，口服潑尼松（prednis〇ne)或靜脈注射甲潑尼龍）係用 於冶療具有急性轉劇Ms之患者的唯一明確性治療措施。 用於MS之更新穎療法包括使用干擾素β-lb、干擾素β-ia 121215.doc -116- 200817369 及Copaxone (先刚稱作共聚物丨）治療患者。此三種藥物已 顯不可顯著降低該疾病之復發率。此等藥物可經肌肉内或 經皮下自己投與。 然而’無一現有治療方案可抑制脫髓鞘，更不用說促進 髓鞘再生或使髓鞘自發地再生或減少癱瘓。本發明之一個 態樣涵蓋單獨或聯合其他標準治療方案使用本文所揭示藥 劑來治療MS。 先天性代謝病 先天性代謝病包括苯丙酮尿症（PKU)及其他胺基酸尿 症、泰-薩克斯病、尼曼_皮克病、高歇病、胡爾勒氏症候 群、克臘比氏病及其他可影響如下文更全面地闡述之鞘形 成的腦白質營養不良。 PKU係一種因酵素苯丙胺酸羥化酶不足引起的新陳代謝 这傳錯誤。此酵素缺失可導致智力發育遲緩、器官損傷、 異常姿勢且在母親PKU之情形中可嚴重地影響懷孕。已經 在小鼠中發現可用於研究PKU之模型。較佳地，確定患有 PKU之嬰兒可持續使用不含或含有較少苯丙胺酸之飲食。 本發明之一態樣可將此等飲食與本文所揭示共輛物及組合 物組合以防止脫髓鞘並使受損於PKU之細胞出現髓勒再 生。 經典泰-薩克斯病出現於約6個月大的受試者中且最終將 導致該受試者在5歲之前死亡。該疾病係由酵素己糖胺酶 A(hex A)缺乏引起的，該酵素係為在大腦及神經細胞中降 解某些脂肪物質所必需。該等物質於缺少該酵素時可累積 121215.doc -117- 200817369 並破壞神經細胞。hex A酵素不足之 期發生並稱作幼年型' _ >式係在生命晚 症狀類似於彼等為經典奉 不足 、 薩克斯病之特徵者。亦有一種 成年型形式之該酵素不足。 夕、么μ u七 尚無用於該疾病/不足 之治癒或治療方法，只有用於 乂/夭柄之胎兒子宮内測訧之 預防措施。因此，本文所揣+丛4 ^ J ^ |文所揭不絲物及組合物可用於改善 或防止此等患者之神經細胞破壞。
尼曼-皮克病可分為三類··急性婴兒型，_係一種 見的慢性非神經性形式，且c型俜一猶 玉係種在生物化學及遺傳 學上獨特的疾病形式。在正常的個體中，細胞膽留醇被輸 入溶酶體中以便在其釋放後處理。取自患有尼曼-皮克病 之受試者的細胞在膽错醇自溶酶體釋放方面已顯示不足。 此導致溶酶體内膽㈣過度構建，造成延續性錯誤。已發 現NPC1具有類似於彼等存於其他蛋白質中者之已知留醇 感知區，此表明NPC1在調節膽留醇運輸方面具有重要作 用。未確定用於A類別及C形式之尼曼_皮克病的成功療 法。對於C型而言，建議患者遵循低膽留醇飲食。因此， 本文所揭示共軛物及組合物可用於改善或防止該等細胞破 壞0 高歇病係一種由基因突變引起的遺傳疾病。通常，此基 因係產生稱為葡糖腦苷脂酶之酵素的原因，且該酵素為個 體降解脂肪葡糖腦苷脂所需。在具有高歇病之患者中，個 體不能夠適當地產生此酵素且不能夠降解該脂肪。如同 泰-薩克斯病，高歇病在東歐猶太人之後裔（德系猶太人）中 121215.doc -118- 200817369 明顯更常見，但任一民族之個體均可受到感染。在德系猶 太人口中，高歇病係最常見的遺傳病，其發病率約為 1/450個人。在公眾中，高歇病可影響約1/1〇〇,〇〇〇個人。 在1991年’酵素補充療法成為高歇病之第一有效治療。 該治療包括以靜脈注射方式施與經修飾形式之葡糖腦苷脂 酶酵素。本發明涵蓋：本文所揭示組合物及共軛物可單獨 使用或更佳聯合糖腦苷酶投與以治療患病受試者之疾病。 胡爾勒氏症候群（亦稱作！型黏多糖貯積病）係一類重疊疾 病。此等遺傳病之共同點係黏多糖在纖維母細胞中之細胞 ♦積。該等疾病在基因上係不同的。纖維母細胞及骨髓移 植似乎並非有利的，因此，需要使用共軛物及組合物改善 疾病嚴重性及進展。可將本文所揭示共軛物及組合物投與 受試者以改善疾病進展及/或嚴重性。 克臘比氏病（亦稱作球樣細胞腦白質營養不良）係一種由 半，糖神經醯胺酶(或半乳糖腦普脂酶)不足引起的常染色
體L陡病況，邊半乳糖神經醯胺酶（或半乳糖腦苷脂酶）係 -種可分解代謝髓磷脂之主要脂質組分的溶酶體酵素。據 估計’在法國，發病率為1:15()，_個新生兒。該疾病可導 t中框及周邊神經系統脫髓鞘。通常在生命之第-年期間 毛病且n兄可迅速發展，但亦報導具有更 速率之幼年、青少玍 或成人發病形式。自酵素測試（半乳 糖神經醯胺酶不足） 入 ^ ^ )了建立移斷。有若干自然動物模型（小 鼠、狗、猴子）。_如认〜+ . ρ Α 所有腦白質營養不良，克臘比氏 病並無已知治癒法吱右 次有效治療。本發明之一個實施 121215.doc -119- 200817369 用本文所揭示組合物及共軛物來治療或改善克臘比氏病及 其他腦白質營養不良。 腦白質營養不良係一組可影響腦、脊髓及周邊神經之遺 傳性進行性病症。其包括腎上腺腦白質營養不良（ALD)、 腎上腺髓質神經病（AMN)、Aicardi-Goutiers症候群、亞歷 山大氏病（Alexander’s disease)、CACH(即，具有中樞神經 系統低髓鞘形成或消失白質病之兒童期運動失調）、 CADASIL(即，具有皮質下梗塞及腦白質病之中樞常染色 體顯性動脈病）、卡納萬病（Canavan disease)(海綿狀變 性）、腦腱性黃瘤病（CTX)、克臘比氏病（如上所述）、異染 性腦白質營養不良（MLD)、新生兒腎上腺腦白質營養不 良、黃體内腦白質營養不良症候群、佩-梅二氏病（Χ-連鎖 痙攣性截癱）、雷夫敘姆病（Refsum disease)、範德克納普 症候群（van der Knaap syndrome)(具有皮質下囊腫之空泡 形成腦白質營養不良）及澤耳韋格氏症候群（Zellweger syndrome)。該等疾病均無有效的治療，更不必說治癒。 因此，需要藉由使用本文所揭示組合物及共軛物來治療或 改善該疾病之症狀的方法。 具有異常趙鞠形成之神經病變 患者可發生可產生脫髓鞘之諸多慢性免疫性多神經病 變。該等病況之發病年齡隨條件而變化。存在用於此等疾 病之標準治療且其可與本文所揭示組合物及共軛物組合。 或者，可單獨使用所揭示組合物及共軛物。現存標準療法 包括下列： 121215.doc •120- 200817369 表3 神經病變 臨床特徵 治療 慢性免疫脫髓鞘性 多神經病變(CIDP) 在1歲至80歲之間發 病。特徵為衰弱、感 覺缺失、及神經肥 大。 τ細胞免疫抑制及潑 尼松、環孢素A或胺 甲蝶呤、HIG、血漿 交換 多病灶CIDP 在28歲至58歲之間發 病且特徵為在緩慢發 展期或復發-間歇期出 現不對稱性衰弱、感 覺缺失。 T細胞免疫抑制及潑 尼松、人類免疫球 蛋白(HIG) 多病灶運動神經病 變(MMN) 在25歲至70歲之間發 病2次，男性發病率係 女性發病率的2倍。特 點包括衰弱、肌肉萎 縮、肌纖維自發性收 縮、及痛性痙攣，該 等病狀可持續1年至30 年。 HIG B細胞免疫抑制及血 漿交換、環磷醯 胺、利妥西單抗 具有結合魏填脂相 關糖蛋白之IgM的 神經病變(MAG) 通常在50歲以上發病 且其特徵為感覺缺失 (100%)、衰弱、增益 病症、震顫，其總是 緩慢地進行。 B_細胞免疫抑制 血漿交換 環磷醯胺 利妥西單抗 (X-干擾素 克拉屈濱或氟達拉 濱 潑尼松 GALOP症候群（步 態障礙，自身抗 體，晚年，發病， 多神經病變） 步態障礙及多神經病 HIG 血漿交換 環磷醯胺 121215.doc -121 - 200817369 神經病變 臨床特徵 治療 POEMS症候群（多 神經病變，器官巨 大症，内分泌病， M-蛋白及皮膚變 化），亦稱作克羅-富克斯症候群(Crow-Fukase syndrome)及 Takatsuki 病 在27歲至80歲之間發 病且特徵為哀弱、感 覺缺失、腱反射減少 或不存在、皮膚病及 其他特點。 藉助輻照治療骨硬 化性損傷。藉助化 學療法（美法侖及潑 尼松）治療普遍的損 傷。 藥物及輻射引發的脫髓鞘 C 某些藥物及輻射在受試者中可引發脫髓鞘。用於脫髓鞘 之藥物包括但不限於氯奎寧、FK506、哌克昔林 (perhexiline)、普魯卡因胺及齊美定（zimeldine)。 輻射亦可引發脫髓鞘。據信，輻射引起的中樞神經系統 (CNS)毒性可造成（1)血管結構損壞，（2)寡樹突膠質細胞-2 星形膠質細胞祖細胞及成熟募樹突膠質細胞缺失，（3)海馬 屬中神經性幹細胞、小腦及皮質缺失及細胞因子表現之普 遍變化。大多數輻射損傷係由某些癌症治療期間所施用輻 ί : 射療法引起的。參見Belka等人，2001方r. J. Cwcw 85: 1233-9。然而，輻射暴露對於航天員（Hopewell，1994 乂办· 14: 433-42)以及暴露於放射性物質之事件而言 亦為一個問題。 已經接受藥物或意外地或故意地暴露於輻射之患者可藉 由服用一種本文所揭示共輛物或組合物以防止脫髓鞘或促 進髓鞘再生而受益。 涉及脫髄鞘之病況 121215.doc -122- 200817369 ‘致脫髓鞘之其他遺傳性症候群/疾病包括柯克凱内氏 症候群、先天性低鑛鞘形成、法伯氏病（Farber,s se)異染性腦白質營養不良、佩-梅二氏病、雷夫敘 姆病、與朊病毒相關之病況及紮拉病。 、 柯克成内氏症候群（CS)係一種其中人對曰光敏感、具有 =小身材並具有過早衰老之跡象的罕見遺傳性病症。在經 =形式之柯克飢内氏症候群㈣）中，該#症狀可發展且通 常在1歲之後變得明顯。早期發作形式或先天形式之柯克 飢内氏症候群（„型）在出生時即十分明顯。令人感興趣的 是，不同於其他DNA修復疾貞，柯克凱内氏症候群與癌症 無關。CS係一種可造成細胞體和腦嚴重生長不足及進行性 惡病、視網膜變性、耳蝸變性及神經變性以及腦白質營養 不良和脫髓勒神經病變但不會發展成癌症的多系統病症。 在暴露於UV(例如，日光）之後，具有柯克凯内氏症候群之 受試者不能夠再進行轉錄偶合修復。目前為止，已經確定 ( 柯克凱内氏症候群中缺乏兩種基因CSA及CSB。CSA基因 可發現於染色體5中。這兩種基因編碼與轉錄機制組分及 與DNA修復蛋白相互作用之蛋白質。 至今為止，尚未確定用於患有此疾病之患者的治癒法或 有效治療。因此，本發明之一個態樣係使用本文所揭示共 輛物及組合物治療此疾病。 先天性低髓鞘形成具有若干名稱，包括先天性髓鞘形成 障礙性神經病變、先天性低髓鞘形成性多神經病變、先天 性低髓鞘形成（Onion Bulb)多神經病變、先天性低髓鞘形 121215.doc • 123 - 200817369 成神、左病變、低趫勒形成引起的先天性神經病變、低趙鞘 形成神經病變及CHN。在人類最常見的遺傳性病症中，遺 傳性周邊神經病變係一可產生周邊神經進行性退化之臨床 及遺傳學異種病症群族。先天性低髓鞘形成係一組病症中 之一種。此群組包括易於出現壓迫性麻痹之遺傳性神經病 變、夏-馬-圖三氏病（Charc〇t_Marie_T〇〇th匀、代-索 二氏症候群（DejerineeSottas syndr〇me)、及先天性低趙勒 形成性神經病變。任—此等疾病尚無已知治癒法或有效治 療。 法伯氏病具有若干名稱，包括：法伯氏脂肪肉芽腫病、 神經醯胺不足、酸性神經醯胺不足、AC不足、月桂基 鞘胺醇脫醯酶不足、及N_醯基鞘胺醇醯胺基水解酶不足。 某二名稱所示，該疾病係因酸性神經醯胺（亦稱作酿 基勒胺醇醯胺基水解酶鳩咐足而發生。料素之缺乏 可導致未經續化酸性黏多糖在神經元及神經膠質細胞中聚 積。患有該疾病之患者通常在2歲之前死亡。 異染性腦白質營養*良（MLD)係—種由酵素芳基硫酸酿 酶A不足引起的遺傳性病症。其係一組稱為腦白質營養不 良之可影響髓鞘生長之遺傳性病症中的-種。ML心三種 形式：遲髮型幼稚型、幼年型及成人型。在最常見的遲髮 型幼稚型形式中’症狀在患者6個月與議期間開始發作。 嬰兒通常在出生時係正常的，但最終會喪失先前已獲得能 力。症狀包括張力減退（低肌肉緊張度）、說話異常、心理 此力喪失、失明、僵硬(即’非控制性肌肉緊張)、驚厥、 121215.doc -124- 200817369 吞嚥障礙、癱瘓、及癡呆症。幼年型形式之症狀在4歲與 14歲期間開始且包括不良學校表現、精神頹廢、運動失 調、癲癇發作及癡呆症。在成年型形式中，在16歲後開始 之症狀可包括注意力不集中、抑鬱、精神病學障礙、運動 失調、震顫、及癡呆症。癲癇發作可在成人型形式中發 生，但在其他形式中不常見。在所有三種形式中，精神頹 廢通常為第一信號。 佩-梅二氏病（亦稱作產期嗜蘇丹型腦白質營養不良）係一 種可造成蛋白脂質蛋白異常之X連鎖遺傳性病症。該異常 導致嬰兒通常在1歲之前死亡。該疾病尚無已知治療或治 癒法。 雷夫敘姆病（X亦稱作植烧酸氧化酶不足、多神經炎型遺 傳性運動失調（heredopathia atactica polyneuritiformis)或遺 傳性運動及感知神經病變IV，HMSN IV)係由編碼植烷醯 基-CoA羥化酶（PAHX或PHYH)之基因突變引起的。主要的 臨床特徵係色素性視網膜炎、慢性多神經病變及小腦信 號。植烷酸，一種不常見的具支鏈脂肪酸（3,7，n，15-WT 基-十六烷酸）可在患有該疾病之患者的組織及體液中聚集 且由於缺少PAHX而不能夠代謝。每月實施丨次或2次血滎 去除法可有效地自個體移除該酸並使限制植烷酸攝取之飲 食禁忌自由化。 與朊病毒相關之病況包括Gerstmann-Straussler病 (GSD)、庫賈氏症（Creutzfeldt-Jakob disease)(CJD)、家族 性致命性失眠且朊病毒蛋白之異常同種型可用作為此等病 121215.doc -125- 200817369 症以及庫魯病（kuru)&瘙癢病（一種發現於綿羊中之疾病） 之傳染劑。術語朊病毒源自，，蛋白質傳染劑"（prusiner， 216: 136-44，1982)。出現朊病毒相關蛋白（pRp)之 蛋白水解切割，此可產生聚合成不溶性原纖維之澱粉樣生 成狀。 欢拉病及其他類別涎尿係涉及唾液酸儲存問題之疾病。 該等疾病係可以嚴重嬰兒型形式（即，ISSD)或以在芬蘭盛 f行的遲緩進行性成年型形式（即，紮拉病）呈現的f染色體 ' 陰性神經變性病症。主要症狀係張力減退、小腦性運動失 :周及智力發育遲緩。亦期望此等病況及疾病之減緩或改善 治療。 可導致脫髓鞘之其他病況包括感染後腦炎（亦稱作急性 傳播性腦脊髓炎’ ADEM)、腦膜炎及對㈣的損傷。:文 所揭示組合物及共輛物亦預期用於治療此等其他脫髓勒性 病況》。 I 以上合成及生物學實例欲供舉例說明本發明，而不可以 任何方式將其理解為限制本發明之範圍。除非另有說明， 否則所有溫度都均以攝氏溫度錶示。 1212l5.doc -126 -

Claims (1)

  1. 200817369 十、申請專利範圍： 1· 一種用於製備活性化合物之共軛物的方法，其包括： (a) 在”Mitsunobu，，或相關條件下處理至少一種活性化合物 之一級醇或二級醇取代基；及 (b) 使用含有在”Mitsun〇bu”或相關條件下呈現活性之親 核性取代基的聚合物處理（a)之產物。 2·如明求項1之方法，其中該等反應條件包括存於至少一 種溶劑中之三價膦、偶氮二羰基化合物及可選三級胺添 加劑。 3· 一種用於製備式（I)共軛物之方法， CZI>(<X)) q , ⑴ 其中 q係自1至100 ; A在每次出現時獨立地為式之活性化合物，
    (II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 A〆係芳基或雜芳基，其中 該芳基或雜芳基視情況經一個或多個各自獨立地 為-N02、-CN、_ 鹵基…(zi)aMb((Z2)cRz)、或 121215.doc 200817369 -DdEeF-之基團取代，其中， Μ 係·(：(0)-、_c(s)_、_8(〇)-、或 _s(〇)2·，限制 條件為當Μ係-S(O)或-S(0)2時，&或〇係零； Z1 係-〇-、、或-N(Rn)_，其中 0係-11、-(Cl-c6)烧基…(Ci_c6)稀基、(k c6)快基、-(Cl_c6)I|代烷基、兴Ci-C6)烷醯 基、-(C^C：8)環烷基、-雜環、·芳基、-雜芳 基、-(CVC：8)環烧醯基、·雜環醮基、-芳醯 基、-雜芳醯基、-(CKC6)烷氧基羰基、或_芳 基（Ci-C6)烧氧基幾基，其中 該芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地 為-_ 基、-NO〗、-CN、烧基、 -(CrC6)鹵代烷基、-(CVC6)烷醯基、或-芳 醯基之基團取代； Z2係-〇-、-S-、或-N(Rn)-; a、b及C獨立地為0或1，限制條件為當b係零 時，則a係零，且當b係1時，則a係〇或1 ; RNfH、-(CVC6)烷基、-((VC6)烯基、_(Ci_ C6)炔基、-(Ci-C6)鹵代烧基、-(C3-C8)環烷^ 基、-(Ci-C6)烧基芳基、-雜環、-芳基、或 -雜芳基； D 係-CH2-、-OCH2_、-CH20-、-c(0)-、 -c(0)2-、 -C(0)(NRn)-、-S(0)2-、-c⑻-、 或-c(s)2-; 121215.doc -2- 200817369 E係-CH(Re)-、-CH(Re)CH2-、-(C3_Ci6)院基 _ 、-((^-06)烧氧基-、-(Ci-C6)烯基-、 块基、-(Ci-C6)鹵代烧基-、-(C3-C8)環烧美_ 、·雜環_、-芳基·、或_雜芳基_，其中 Re係-H或-N(R")(Rn);且 R"係-H或與Rf—起形成雜環烷基； F係一鍵結、_CH(Rf)-、或-CH2CH(Rf)_，限 制條件為F係共價鍵結至B，其中 Rf係-H、-(CVCd 烷基、-(CVC6) _ 代烷 基、-芳基、-(CVC6)烷基芳基、-(C3_C8) 環烷基、-雜環烷基、-雜芳基，或其與化" 一起形成雜環烷基，其中 每一芳基或雜芳基視情況經一或多個 各自獨立地為-N02、-CN、-鹵基、或 -(Z^JVibGzW)之基團取代； d係〇或1 ;及 6係〇或1，限制條件為當__(cvc6)炫氧基一 時’ e為1至250 ; J係： a)式（a)之基團，
    ⑷ 121215.doc 200817369 其中 RA係-(Z^aMbCCZ2)。!^);且 RB係-Η、-N02、-(CVC6)烷基、_ίΓ p d3-C8)環、卢 -芳基、-雜芳基、-(Cl_C6) _代烷式0 土、 -(^RAiBMbKZW)，限制條件為卷=土 、或 田D係零時，Γ 亦為零，其中
    母方基或雜方基視情況經一或多個各自獨立 地為-CN、-Ν02、基、或-(zbaMbaz2)。!^)之 基團取代； 或 b)式（b)之基團，
    (R)n
    (b) 其中 Ar2 係 Ar1 ; m 係 0、1、或 2 ; η為0、1或2 ; 每一 R獨立地為-(Z^MbaZ2)。：^)或 _DdEeF-;且 X 係-N(Rn)-、_〇、-S-、-S(O)-、-S(0)2-、或 -C(R)2-; 121215.doc -4- 200817369 τ係： a)式（c)之基團，
    (c) 其中
    Y係-〇·或-N(Rn)_ ;且 W係-L1 - L 2 - ’其中 lh^、nr2r3，其中 R2及R3獨立地為·H4_(Ci_C6)烷基，或二者連 同與其鍵結之氮原子形成含有0至4個獨立地選 自-0·、_s·及-N(rN)之額外雜原子的雜環；且 L2係不存在' RN、或-DdEeF-; b)式（d)之基團
    ⑷ 其中 G係芳基或含有1至3個氮之單環雜芳基· R6係 RN4-DdEeF_ ;且 R55係-M(Z2Rz); 及 121215.doc 200817369 B係式（la)之經親核活性部分官能化之聚合物
    -Nu 铲， P係聚合物； q’係大於或等於如式（I)中所定義之q ’ L4係-DdEeF’f，·，其中 F’係 F 或-C(O)-;且 f’係0或1 ;且 Νιι係-N(S02R4)-、-[S(〇)2]N(Rn)-、-芳基-〇-、-芳基-S-> -N(C(0)CF3). ^ .(NC)C(H)C(〇)- ' -(NC)C(H)S(0)2-、-[R4s(o)2]c(h)[s(〇)2]-、_[r4s(o)2]c(h)c(o)-、或 -c(o)o-，其中 該芳基視情況經一或多個各自獨立地為-N〇2、 -CN、-S(〇)2R5、-C(0)0R5、或-C(0)R5 之基團取 代，其中 R5各自獨立地為-H、气Ci_C6)烷基、_(Cl_C6)烯 基、-(cvc6)炔基、_(Ci_c6)鹵代烷基、_(C3-C8)環 烧基、-雜環、_芳基、_雜芳基，其中 該芳基或雜芳基視情況經·（ZlMbUZ2)/)取 代；且 R4係-(CVC6)燒基、_(Ci_c6)稀基、_(Ci-c6)炔基、 121215.doc 200817369 e(ci-C6)鹵代烧基、_(C3-C8)環烧基、-雜環、-雜芳 基、或-芳基，其中 該芳基或雜芳基視情況經1至4個獨立地為-N〇2、 -CN、-鹵基、或_(Zi)aMb((z2)cRz)之基團取代； 限制條件為當又係_〇_或·叫1^)_時，則㈤係2 ;且 限制條件為當R係共價鍵結至B時，η係1且X不為_〇_、 -S-、-s(0)-、或-S⑼2_ ; 該方法包括以下步驟： a)在至少一種溶劑中使用三價膦、偶氮二羰基化合物 及可選三級胺添加劑處理至少一種式（Ib)之活性化 合物； —oh , (lb) 其中 A係如式（I)中所定義；且 -OH係共價鍵結至ρ ; 並 b)加入式（Ic)之聚合親核劑，
    L4-Nu-Η q’ (Ic)。 4. 如請求項3之方法，其中 n(c(o)cf3)·、 NU 係-N(S〇A4)-、-苯基-〇- 121215.doc 200817369 -(NC)C(H)C(〇)-、或 _c(⑺〇_，其中 r4係_((ν〇6)烧基、-(Cl-C6)_代烧基、或-芳基，其中 該芳基視情況經1至4個獨立地為-N〇2、-CN、-鹵 基、或-(Ζ'ΐν^ίχΖ2)。!^)之基團取代。 5·如請求項4之方法，其中 L4係-D’d，E’e，F"f·,-，其中 D’係-CH2-或-C(O)-; E 係 _CH(Re，)_、-(C3_Ci6)烧基_、或·芳基-，其中 Re*係-H或-NH(Rn); F’’係一鍵結或-CH(Rf，)-，限制條件為F"係共價鍵結 至B，其中 Rf’ 係·Η、-(Ci_C6)烧基、-(Ci-C6)鹵代烧基、-芳 基、或-雜芳基’其中 每一芳基或雜芳基視情況經一或多個各自獨立 地為-N〇2、-CN、-鹵基、或-(Ζ'ΜΜΖ2)^，之 基團取代； d’係0或1 ; e係0或1 ;及 f丨，係0或1。 6·如請求項5之方法，其中A在每次出現時獨立地為式 (ΠΙ)、式（IV)、式（V)、或式（VI)之化合物， 121215.doc 200817369
    (III)、
    (IV)、
    (V)、或 Λ
    (VI)。 7. 如請求項6之方法，其中 Ar1係苯基。 8. 如請求項7之方法，其中 X係-S-或-CH2-;且 m係1 〇 9. 如請求項8之方法，其中A在每次出現時為式（VII)化合 物， 121215.doc 200817369
    (VII)， 其中 y係，〇、；及
    W係、L〜，其中 Ll係炖Y，其中 及連同與其鍵結之氮原子形成含有〇至4個獨 地選自-〇-、-S-及-N(RN)之額外雜原子的雜 其中A在母-人出現時係如下式 10.如請求項 之化合物
    (R)n (VIII)， 其中 L2係-DdEeF-，其中 D係-CH2_4-C(0)·; E 係-CH(Re)-、-(C3-C16)烧基-、-(CfCe)院氧基-、 “(CVC6)鹵代烷基-、-(C3-C8)環烷基-、或-芳基-，其中 121215.doc -10- 200817369 Re係-Η或-NH(Rn); F係一鍵結、-CH(Rf)-、或-CH2CH(Rf)-，限制條件為 F係共價鍵結至B，其中 Rf 係-Η、-(Ci-C6)烧基、-(Ci-C6) _ 代烧基、-芳 基、-(Ci-C6)烧基蒡基、-(C3-C8)環烧基、-雜環烧 基、或-雜芳基； d係0或1 ;及 e係〇或1。 11 ·如請求項1 〇之方法，其中A在每次出現時係如下式（ΙΧ) 之化合物，
    (IX)。 12.如請求項u之方法，其中 &2係，或-(CVC6)烷基。 13·如請求項u之方法，其中 14.如請求項13之方法，其中 X係-cii2-;且 η係〇 0 其中Α在每次出現時係如下式（X)之 15·如請求項13之方法 化合物， 121215.doc -11 - 200817369
    (X) 〇 其中Α在每次出現時係如下式（XI)之 16·如請求項8之方法 化合物，
    (XI)， 其中 R6係-DdEeF-，其中 D 係-CH2-或-C(O)-； E 係-CH(Re)_、，(C3-C16)烧基-、_(Ci_c6)烧氧基 _、_
    (CVC6)鹵代烷基-、-((VC8)環烷基·、或_芳基·，其中 Re係-H或-NH(Rn); F係一鍵結、-CH(Rf)_、或-CH2CH(Rf)_，限制條件為 F係共價鍵結至B，其中 Rf係-Η、κ6)烷基、-(Cl_C6)鹵代烷基、_芳 基、-(cvc6)烧基蒡基、_(C3_C8)環炫基、-雜環燒 基、或-雜芳基； d係0或1 ;及 121215.doc -12- 200817369 e係0或1。 其中A在每次出現時係如下式（χ⑴ 1 7.如請求項16之方法 之化合物，
    (XII)。 18·如請求項17之方法，豆中a名各呤+ τ日士 具中Α在母久出現時係如下式（XIII) 之化合物，
    (XIII)。 (J 19·如請求項18之方法，其中 RZ係-H或·(CrCO烷基。 20·如請求項18之方法，其中 Rz係-H 〇 21·如請求項20之方法，其中 X係-CH2-;且 η係0。 22·如请求項20之方法’其中Α在母*出現時係如下式（XIν) 121215.doc -13 - 200817369 之化合物， 23.如請 r
    泉項7之方法 化合物， (XIV) 〇 ，其中A在每次出現時係如下式（χν)之
    0’ R6係-DdEeF-，其中 D係 _CH2-或-C(O)-; E 係-CH(Re)_、-(C3-C16)烷基、-(Ci-D 烷氧基-、 -(Ci-C6)鹵代烧基-、-(C3-C8)環烧基-、或-芳基_，其中 Re係 _H或·NH(Rn); F係一鍵結、-CH(Rf)·、或-CH2CH(Rf)-，限制條件為f 係共價鍵結至B，其中 Rf係-H、-(Ci-C6)燒基、-(Ci-C6)鹵代燒基、-芳 基、-((VC6)烷基芳基、-(CVC8)環烷基、-雜環烷 基、或-雜芳基； 121215.doc -14- 200817369 d係0或1 ;及 e係0或1。 24·如請求項23之方法，豆中αλ各呤φ τ日士 具甲Α在母久出現時係如下式（XVI) 之化合物，
    2 5 ·如请求項24之方法 (XVII)之化合物， (XVI)。 其中A在每次出現時係如下式
    (XVII)。 26·如請求項25之方法，其中 rz#'_h 或 _(Cl_C6)烧基。 27·如請求項25之方法，其中 尺2係。 28·如請求項7之方法 之化合物， 其中A在每次出現時係如下式（χνιπ) 121215.doc -15· 200817369
    (XVIII)， 其中 Y係-ο-;及 W係，其中 LANR2R3，其中
    R及R3連同與其 立地選自-〇_、 環；且 鍵結之氮原句成切G至4個獨 -S-及-N(RN)之額外雜原子的雜 ”中A在每次出現時係如下式（XIX) L2係-DdEeF_。 29·如請求項28之方法 之化合物，
    (Χΐχ)， 其中 L2係-DdEeF-，其中 D係-CH2-或-C(O)-; E 係-CH(Re)·、_(CVCl6)燒基…(Ci_C6)烧氧基_、_(c ⑸齒代烧基…(C々)環烧基-、或-芳基-，其中 Re係-H或-NH(Rn); 121215.doc •16、 200817369 F係一鍵結、-CH(Rf)-、或-CH2CH(Rf)-，限制條件為F 係共價鍵結至B，其中 Rf係-H、-(CVCO烷基、-((VC6)鹵代烷基、-芳基、 -(Ci_C6)烧基方基、_(C3_Cs)壞烧基、-雜環烧基、戍 -雜芳基； d係0或1 ;且 e係0或1。 3〇·如請求項29之方法，其中A在每次出現時係如下式（χχ) 之化合物，
    (XX)。 31·如請求項30之方法，其中 RH(cvC6)烷基。 f 32·如請求項30之方法，其中 R^-H 〇 33·如請求項3之方法，其中 甲酸二甲酯、 氮二甲酸二·第三_丁基酯、
    法’其中該偶氮二羰基化合物係偶氮二 偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙 酸二·第三-丁基酯、偶氮二甲酸二苄基 、偶氮二曱酸二苯 卜二酮、N，N，N丨，N，_ 7· * — I j，5，7-六氮-1，2,4,7-四 121215.doc -17- 200817369 氮4-3,8-二酮、1，1’-(偶氮二羰基）雙（六氫吡啶）、ι，Γ_ (偶氮二羰基）雙（4-甲基哌嗪）、4,4，_(偶氮二羰基）雙（嗎 啉）、Ν，Ν·-雙（2-(第三·丁氧基）_2_氧代乙基）偶氮二甲醯 胺、偶氮二曱酸雙（5-降冰片烯·2_基甲基）酯、偶氮二曱 酸雙（1Η，1Η，2Η，211_全氟癸基）g旨、偶氮二甲酸雙（111， 1H，2H，2H-全氟辛基）g旨、偶氮二曱酸雙（m，m，2H， 2H，3H，3H-全氟壬基）酯、或聚合物支撐的偶氮二羰基 化合物。 34.如請求項3之方法，其中該偶氮二羰基化合物係偶氮二 甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二-第 一-丁 基醋、4-甲基三唑-3,5(4i〇-二酮' N，N，N，N’-四甲基偶氮二甲醯胺、或^(偶氮二羰基）雙 (六氫σ比咬）。 ;月求員1之方法，其中相關條件係氰基亞甲基三甲基 石夕牛烷、虱基亞甲基三丁基磷烷、雙（三苯基磷鏽基）氧化 物雙（三氣甲確酸酿）、3,3-二甲基_5_(三苯基磷鏽基）_ ’2’5塞一唑啶化物^-二氧化物、三丁基亞磷烷基丙 一I一甲酯、或任一上文針對聚合物載體所列示者。 36· t請求項3之方法，其中該可選三級胺添加劑係三甲 月女—乙胺、三（正丙基）胺、三異丙基胺、沁乙基二里 丙基胺、三笑其N 土知、二（對-甲苯基）胺、四甲基乙二胺、 N甲基嗎啉、队甲基六氫吡啶、N，N-二甲基哌嗪、4_二 甲基胺基η比喷、μ 呢 Ν，Ν-二甲基苯胺、Ν，Ν-二乙基苯胺、 ’—異丙基笨胺、Ν·甲基吡咯啶、吡啶、吡嗪、嘧 121215.doc • 18 - 200817369 啶、1-甲基咪唑、1，8_二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬_5_烯、1，4-二氮雜雙環[2·2.2]辛 烷、或6-(二丁基胺基）-1，8·二氮雜雙環[5.4.0]十一 -7- 稀0 3 7·如請求項3之方法，其中該三價膦係三苯基膦、三甲基 膦、三乙基膦、三（正丙基）膦、三異丙基膦、三（正丁 基）膦 '甲基（二苯基）膦、二甲基（苯基）膦、L2-雙-(二苯 基膦基）乙烧、雙-(二苯基膦基）丙烧、1，4-雙-(二苯 C , 基膦基）丁烧、1,5-雙-(二苯基膦基）戊烷、丨，6-雙气二苯 基膦基）己烷、（對-二曱基胺基苯基）二苯基膦、二苯基 (2-啦啶基）膦、三（對-二甲基胺基苯基）膦、3气二苯基膦 基）丙酉文弟二丁基g旨、4-(二苯基膦基）苯甲酸2_(三曱基甲 石夕燒基）乙基醋、；[_(二苯基膦基）_4_(1H，1H，2H，2H^‘ 癸基）苯、二（4-(111，111，211，211-全氟辛基）苯基）膦基苯、 或任上文針對聚合物載體所列示者。 { ' 月求項3之方法，其中該溶劑係芳族溶劑、經氣化溶 劑、或醚溶劑。 其中該溶劑係二氯甲烷或四氫呋 39·如請求項38之方法 喃0 40·如請求項3之方 ^ ^ 方去，其中該偶氮二羰基化合物係偶氮二 甲酉夂一甲酯、偶氮二 _ y ®夂一乙酉日、偶氮二甲酸二異丙 酉日、偶氮二甲酸二筐― 彼友 —第二丁基知、偶氮二甲酸二苄基酯、 偶鼠二甲酸雙（2 知 狀」 ’，一氣乙基）酯、偶氮二甲酸二苯基 醋、4_甲基-3/Μ 2 4 -山 ’，一唾 _3,5(4//)_ 二酮、ν，Ν，Ν，，Ν，-四 121215.doc -19· 200817369 甲基偶氮二甲醯胺、4,7-二甲基-3,5,7-六氫-1，2,4,7-四氮 碎·3,8·二S同、1，Γ-(偶氮二羰基）雙（六氫吡啶）、1，Γ-(偶 氮二幾基）雙（4-甲基哌嗪）、4,4，-(偶氮二羰基）雙（嗎啉）、 或Ν，Ν’-雙（2-(第三丁氧基）_2-氧代乙基）偶氮二甲醯胺。 41·如請求項40之方法，其中該偶氮二羰基化合物係偶氮二 甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二-第三 丁基酉曰、U’·（偶氮二魏基）雙（六氫°比咬）、4-甲基_3//_ i’2,4-三唑_3,5(4i/)-二酮、或N，N，N，，N，-四曱基偶氮二曱 酿胺。 42·如請 、 之方法’其中該可選三級胺添加劑係三乙 •乙基二異丙基胺、或4-二甲基胺基吡啶。 月求項37之方法，其中該三價膦係三苯基膦或三 基)膦。 一、』 其中q係1至64。 其中q係1至32。 其中q係1至16。 其中q係1至8。 44.如請求項3之方法 45·如請求項3之方法 46·如請求項3之方法 47·如請求項3之方法 121215.doc 200817369 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    q
    121215.doc -4 -
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