JP2013540778A - 新規抗がん剤 - Google Patents
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Abstract
Description
E及びGはそれぞれ独立して−C1−4アルキル−、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−O−、及びいずれかの配向の−NH−C1−4アルキル−、−N(C1−4アルキル)−C1−4アルキル−、及び−O−C1−4アルキル−からなる群から選択され、
は単結合又は二重結合を意味し、
が単結合である場合、Kは独立してCH及びNから選択され、Jは独立してNH及びCH2から選ばれ、
が二重結合である場合、KはCであり、Jは独立してN及びCHから選択され、
R1は0〜2個の置換基であり、各置換基は−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OH、−O−C1−4アルキル、−N(R4)2、−C1−4アルキルN(R4)2、−O−C1−4アルキル−N(R4)2、−C3−6シクロアルキル−N(R4)2、−O−フェニル、−O−ベンジル、−NO2、ハロゲン、及びCF3からなる群から独立して選択され、
各R4は−H、−OH、−C1−4アルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−C1−4アルキル−OR7、及び−C(O)R5からなる群から独立して選択され、ただし一つのR4が−OHである場合、もう一つのR4は−OHであり得ない、又は、−N(R4)2はピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリノ基であり、随意的には−C1−4アルキルで置換され、
R2は0〜2個の置換基であり、各置換基は−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OH、−O−C1−4アルキル、−N(R6)2、−C1−4アルキルN(R6)2、−O−C1−4アルキル−N(R6)2、−C3−6シクロアルキル−N(R6)2、−O−フェニル、−O−ベンジル、−NO2、ハロゲン、及び−CF3からなる群から独立して選択され、
各R6は、−H、−OH、−C1−4アルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−C1−4アルキル−OR7、及び−C(O)R8からなる群から独立して選択され、ただし一つのR6が−OHである場合、もう一つのR6は−OHであり得ない、又は、−N(R6)2はピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリノ基であり、随意的には−C1−4アルキルで置換され、
R5及びR8はそれぞれ−C1−4アルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され、
R3は、−H、−C1−4アルキル、アリール、及びアルキルアリールからなる群から選択され、及び
R7は−H及び−C1−4アルキルからなる群から選択される。
は単結合又は二重結合を意味し、
が単結合である場合、Kは独立してCH及びNから選択され、Jは独立してNH及びCH2から選ばれ、又は
が二重結合である場合、KはCであり、Jは独立してN及びCHから選択され、
R1は0〜2個の置換基(つまり0、1、又は2個の置換基又はその整数のいずれか二つを含む範囲)であり、各置換基は−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OH、−O−C1−4アルキル、−N(R4)2、−C1−4アルキルN(R4)2、−O−C1−4アルキル−N(R4)2、−C3−6シクロアルキル−N(R4)2、−O−フェニル、−O−ベンジル、−NO2、ハロゲン、及び−CF3からなる群から独立して選択され、
各R4は−H、−OH、−C1−4アルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−C1−4アルキル−OR7、及び−C(O)R5からなる群から独立して選択され、ただし一つのR4が−OHである場合、もう一つのR4は−OHであり得ない、又は、−N(R4)2はピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリノ基であり、随意的には−C1−4アルキルで置換され、
R2は0〜2個の置換基(つまり0、1、又は2個の置換基又はその整数のいずれか二つを含む範囲)であり、各置換基は−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OH、−O−C1−4アルキル、−N(R6)2、−C1−4アルキルN(R6)2、−O−C1−4アルキル−N(R6)2、−C3−6シクロアルキル−N(R6)2、−O−フェニル、−O−ベンジル、−NO2、ハロゲン、及び−CF3からなる群から独立して選択され、
各R6は、−H、−OH、−C1−4アルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−C1−4アルキル−OR7、及び−C(O)R8からなる群から独立して選択され、ただし一つのR6が−OHである場合、もう一つのR6は−OHであり得ない、又は、−N(R6)2はピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリノ基であり、随意的には−C1−4アルキルで置換され、
R5及びR8はそれぞれ−C1−4アルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され、
R3は、H、−C1−4アルキル、−アリール、及び−アルキルアリールからなる群から選択され、及び
R7は−H及び−C1−4アルキルからなる群から選択される。
R1は0〜2個の置換基であり、各置換基は−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OH、−O−C1−4アルキル、−N(R4)2、−C1−4アルキルN(R4)2、−O−C1−4アルキル−N(R4)2、−C3−6シクロアルキル−N(R4)2、−O−フェニル、−O−ベンジル、−NO2、ハロゲン、及び−CF3からなる群から独立して選択され、
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R2は0〜2個の置換基であり、各置換基は−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OH、−O−C1−4アルキル、−N(R6)2、−C1−4アルキルN(R6)2、−O−C1−4アルキル−N(R6)2、−C3−6シクロアルキル−N(R6)2、−O−フェニル、−O−ベンジル、−NO2、ハロゲン、及び−CF3からなる群から独立して選択され、
各R6は、−H、−OH、−C1−4アルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−C1−4アルキル−OR7、及び−C(O)R8からなる群から独立して選択され、ただし一つのR6が−OHである場合、もう一つのR6は−OHであり得ない、又は、−N(R6)2はピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリノ基であり、随意的には−C1−4アルキルで置換され、
R5及びR8はそれぞれ−C1−4アルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され、
R3は、−H、−C1−4アルキル、及び−アリールからなる群から選択され、及び
R7は−H及び−C1−4アルキルからなる群から選択される。
R4は−H、−C1−4アルキル、及び−C(O)OC1−4アルキルからなる群から選択され、
R6は−H、−C1−4アルキル、及び−C(O)OC1−4アルキルからなる群から選択される。
R6は−H、−C1−4アルキル、及び−C(O)OC1−4アルキルからなる群から選択される。
R1は0〜2個の置換基であり、各置換基は−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OH、−O−C1−4アルキル、−N(R4)2、−C1−4アルキルNHR4、−O−C1−4アルキル−N(R4)2、−C3−6シクロアルキル−N(R4)2、−O−フェニル、−O−ベンジル、−NO2、ハロゲン、及び−CF3からなる群から独立して選択され、
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R2は0〜2個の置換基であり、各置換基は−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OH、−O−C1−4アルキル、−N(R6)2、−C1−4アルキルN(R6)2、−O−C1−4アルキル−N(R6)2、−C3−6シクロアルキル−N(R6)2、−O−フェニル、−O−ベンジル、−NO2、ハロゲン、及び−CF3からなる群から独立して選択され、
各R6は、−H、−OH、−C1−4アルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−C1−4アルキル−OR7、及び−C(O)R8からなる群から独立して選択され、ただし一つのR6が−OHである場合、もう一つのR6は−OHであり得ない、又は、−N(R6)2はピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリノ基であり、随意的には−C1−4アルキルで置換され、
R5及びR8はそれぞれ−C1−4アルキル及び−フェニルからなる群から独立して選択され、
R3は、−H、−C1−4アルキル、及び−アリールからなる群から選択され、及び
R7は−H及び−C1−4アルキルからなる群から選択される。
各R4は−H、−C1−4アルキル、及び−C(O)OC1−4アルキルからなる群から独立して選択され、
各R6は−H、−C1−4アルキル、及び−C(O)OC1−4アルキルからなる群から独立して選択される。
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R1は0〜2個の置換基であり、各置換基は−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OH、−O−C1−4アルキル、−N(R4)2、−C1−4アルキルNHR4、−O−C1−4アルキル−N(R4)2、−O−C1−4アルキル−N(R4)2、−C3−6シクロアルキル−N(R4)2、−O−フェニル、−O−ベンジル、−NO2、ハロゲン、及び−CF3からなる群から独立して選択され、
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R3は、−H、−C1−4アルキル、及び−アリールからなる群から選択され、及び
R7は−H及び−C1−4アルキルからなる群から選択される。
各R4は−H、−C1−4アルキル、及び−C(O)OC1−4アルキルからなる群から独立して選択され、
各R6は−H、−C1−4アルキル、及び−C(O)OC1−4アルキルからなる群から独立して選択される。
各R6は−H、−C1−4アルキル、及び−C(O)OC1−4アルキルからなる群から独立して選択される。
トリアジンで置換された一連の誘導体を生成するために、1,3,5−トリアジン骨格の修飾を可能とする急速、そして高収率の合成プロトコルが開発された。
PART A 5−[4−クロロ−6−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンの調製
実施例2.1 − がん細胞株における増殖の阻害および阻害期間
本発明のトリアジン化合物はG2/Mで細胞周期を阻害することを示した。トリアジンは、腫瘍細胞株のインビトロ増殖に対する阻害活性に関して検査された。初期研究では、二つの結腸がん細胞株(LIM1215及びSW480)及び二つの乳がん細胞株( MDA−MB−231及びMCF−7)を使用した。これらの実験では、比較対象としてタキソールを用いた(表1)。
増殖の阻害はさらにMTTアッセイを用いて腫瘍細胞株のパネルにおいて測定した(一般プロトコル、実施例2.6を参照)。細胞増殖を測定するこのアッセイにより認定されたIC50は、G2/MブロックのFACS解析より計算された値とよく一致し、実にG2/Mの停止は細胞の増殖を防ぐことを示した。薬剤との細胞の培養後、ウォッシュアウト実験の結果、乳がん細胞株においては増殖の復元が見え、一つの結腸直腸がん細胞株においては完全な停止が見え、少なくともいくつかの細胞株に関しては、薬剤は細胞毒性をもつことを示している。
活性及び選択性を確定するために、化合物2を一連の細胞株において検査した(表2)。細胞増殖は阻害剤とともに、三日間の培養後にMTTアッセイ(プロトコルは実施例2.6を参照)を用いて測定した。
「インビトロ」及び「インビボ」におけるチューブリン重合に対するトリアジンの効果を実験した。この実験は、トリアジンに誘導されたチューブリン重合は最小限であり、有糸分裂ブロッカーとしての能力をはるかに超える投与量で見えた。
最初に、化合物1はマウスにおける忍容性及び毒性に関して検査された。増量の化合物1を、一定の量のDMSOとともにC57B1/6マウス(生後8−12週間)に皮下注射した。注射24時間後にマウスを犠牲にした。このタイムフレームにおいては、80mg/kgの投与量までは悪影響はなかった。従って、化合物は「インビトロ」において観察されたIC50をはるかに超える投与量で化合物は忍容された。
化合物2の薬物動態パラメータは、マウスへの注射後に検査された。
マウス血漿から活性トリアジンの抽出及び抽出薬剤のRP−HPLC定量のために開発されたプロトコル、及び代謝物の特性の解析及び化合物の薬物動態的特性を以下に説明する。
マウス血液を、CO2ガスによる麻酔後に、心穿刺により回収した。その後マウスは安楽死させた。血塊形成を防ぐために、血はEDTAチューブに移し、そして血漿は遠心分離による分離後に回収した。各サンプルにおいて、75μlの0.1%TFA(v/v)を25μl血漿に加え、内部標準として5μMヒドロコルチゾン(HC)を用いた。このように処理されたサンプルは必要時までに−20℃で保管した。溶かした場合は、遠心分離により澄まし、抽出物をRP−HPLCを用いて解析した。
各100μlの血漿抽出物は、Zorbax SB−C18,2.1X150mm,5μのカラムにおいて分離し、0.1%(v/v)TFA中のアセトニトリルの50分かけての直線的勾配、及び一分間につき0.1mlの流速で用い、45℃のカラム温度を用いた。検出は250nm。代表的なクロマトグラム2は図3において示す。
化合物2で注射されたマウスの血漿のクロマトグラムは、小さいピークを示したが、比較対象のマウスのクロマトグラムは小さいピークを示さない。このピークは化合物2の注射の後に現れ、恐らく代謝物である。このピークの正体を明らかにするためには、それらの吸収スペクトルを化合物2の標準と比べた。
血漿における薬剤の濃度は、内部標準方法により決定し、知られている標準に対して薬剤及びHCピーク領域の比率を比較することにより決定した。一つの薬物動態的実験のマウスにおける血漿中の化合物2の濃度は、図6において描いている。
腫瘍増殖の抑制に関する化合物2の効能を認定するために、異種移植実験を用いた。初期実験において、確定された腫瘍モデルを結腸直腸がん細胞株LIM2537とともに用い、化合物2は腫瘍の増殖速度を有意に抑えた。
方法:
結腸がん細胞株LIM2537は、増殖が化合物2により阻害されることが示されたため、BALB/cヌードマウスにおける腫瘍異種移植実験のために選択された(「腫瘍細胞増殖におけるトリアジンの生物学的効果」を参照)。
マウスの体重は薬剤での治療により影響を受けなかった。対象群及び薬剤群における腫瘍のサイズの差は12日時点で見られ、そして33日目、対象群を安楽死させた時点では、はっきりとした差が見えた。それぞれの群内では、対象群の内では一つのゆっくり増殖する腫瘍があり、治療を受けた群の内に一つの早く増殖する腫瘍があった。この異常腫瘍が大きい標準偏差の原因である(図7)。
方法:
マウス:Balb/c nu/nu 雄;対象8匹及び治療8匹。
植菌された細胞:U87MG(Δ2−7)を腫瘍毎に2.13×106細胞;マウス毎に腫瘍2つ。
投与量:化合物2を20mg/kg=マウス20gにつき水中の4mg/mlを100μl注射。対象マウスに注射用水を100μl注射した。
治療及び監視:治療は植菌後5日目に開始した。マウスは週に3回(月、水、金)両体側に交互に腹部においてSC注射した。
マウスを犠牲にした後:腫瘍を解剖し、重さを計った;脾臓及び肝臓の重さも計った。
腫瘍は動物間、急速に、及び一貫に増殖した。対象マウスのほとんどが許容される腫瘍組織量を達し、そしていくつかの腫瘍が潰瘍を生じたため、実験は植菌後14日目に終了させた。実験の最後には、対象と治療された腫瘍との間に有意な差が見えた(図8)。
方法:
マウス:Balb/c nu/nu 雄;対象8匹及び治療8匹;生後5週間。
植菌された細胞:H1437(非小細胞肺がん細胞株)を腫瘍毎に2×106細胞;マウス毎に腫瘍2つ。
投与量:化合物2を20mg/kg=マウス20gにつき水中の4mg/mlを100μl注射。対象マウスに注射用水を100μl注射した。
治療及び監視:治療は植菌後5日目に開始した。マウスは週に3回両体側に交互に腹部においてSC注射した。マウスの重さを計った;腫瘍の直径は二次元で計り、マウスの健康を監視した。注射はプロットのデータ点に対応し、そして測定をしていない14日目に追加の治療をした。
対象群における腫瘍は急速に増殖したが、動物間にある程度の変異をみた。腫瘍の測定体積は21日後に安定化し、他の細胞株を用いて以前の実験でみえたような増殖速度の増加はなかった。この腫瘍は一般に動物の脇腹に広がるよりも、高い、丸い球として成長した。対象マウスのほとんどが許容される腫瘍組織量を達したため、実験は26日目に終了させた。皮下に残った腫瘍において、潰瘍形成はなく、特に血管が発達していたようには見えなかった。一方、治療群における腫瘍は26日間にかけて非常に小さく、硬いままであった。実験の最後には、対象と治療された腫瘍との間に有意な差が見えた(図10)。
全ての細胞及び阻害剤のためのMTT及びMTSアッセイのプロトコル
●細胞は100μl培地+5%FCS(+Adds1)中104/ウェルでプレート。
●細胞は一晩かけて培養。
●新たなプレートに、150μl媒体中で阻害剤をを用量設定。
●細胞プレートの対応するウェルに100μlの用量設定された化合物を移す。
●さらに4日間培養。
●10μlMTS2又はMTT3を1.5から2時間加え、マルチスキャナーで計る(波長492/690)
●RPMIにおいて増殖させたLIM2537ヒト結腸がん細胞株+Adds1+5%FCS
細胞をトリプシン処理し、2回培地+5%FCSで洗い位、ウェル当たり100μl中104の細胞でプレートした。
プレートをo/n37℃及び5%−10%CO2で培養器で培養
阻害剤はDMSOに溶かして10mMのストックを作り、テストプレートのためのストックとして使用するために96ウェルのプレートに複製して用量設定した。用量設定の範囲は1/2の希釈で40μMから0.01μMまでで、各希釈段階の100μlを(100μl中に)細胞を含むテストプレートの適切なウェルに写し、最終的な阻害剤の濃度は複製の例にわたって20μMから0.01μMである。この阻害剤はプレートごとに検査した(列A〜F)。
列A、B:阻害剤1の希釈物、1ウェルにつき200μl
列C、D:阻害剤2の希釈物、1ウェルにつき200μl
列E、F:阻害剤3の希釈物、1ウェルにつき200μl
対象列G1〜6:培地+5%FCS(最高増殖のため)
対象列G7〜12:タキソール(最高阻害のため250mM)
対象列H:細胞から培地を取り除き、無血清条件での増殖率のため、200μlの無血清培地で交換
プレートを培養器において4日間培養させた。下記の通りにMTS又はMTTで処理した。
各ウェルに10μlのMTS(シグマ)溶液を加えた。MTSを1.5から2時間、MTTは4時間培養した。10μl 10%SDSを各ウェルに加えて反応を停止させる。マルチスキャン(492/690)プレートリーダーで解析し、色変化対阻害剤の濃度を描いてIC50を確定した。
MTT溶液
MTT(シグマM−2128)−PBSに5gを溶かし、5mg/mlで、フィルター殺菌し、−20℃において保管する。必要に応じて解かす。
a. 1M HCl:
44.6mlの濃HCl(11.2M)を500ml DDWと混ぜる。
b. 酸性化イソプロパノール(0.04N HClを含むイソプロパノール):
20ml 1M HClを480mlイソプロパノール(プロパン−2−オール、イソプロピル アルコール)と混ぜる
各ウェルに10μlMTT溶液を加え、37℃の培養器において4時間培養した。
プレートを、1500rpmで5分間スピンし、結晶を刺激しないように注意深く培地を取り除いた。各ウェルにつき200μlの酸性化イソプロパノール(MTT溶液)を加えた。
プレート振とう機の上に、室温で、6.5の速度で10〜3分間おいた。
Thermo Multiskan Exで560/690nmでプレートのODを読み取った。
Claims (16)
- 式1の化合物又は薬学的に許容できるその誘導体、塩、又はプロドラッグ。
(式1において、E及びGはそれぞれ独立してC1−4アルキル−、−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−O−、及びいずれかの配向の−NH−C1−4アルキル−、−N(C1−4アルキル)−C1−4アルキル−、及び−O−C1−4アルキル−からなる群から選択され、
は単結合又は二重結合を意味し、
が単結合である場合、Kは独立してCH及びNから選択され、Jは独立してNH及びCH2から選ばれ、
が二重結合である場合、KはCであり、Jは独立してN及びCHから選択され、
R1は0〜2個の置換基であり、各置換基は−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OH、−O−C1−4アルキル、−N(R4)2、−C1−4アルキルN(R4)2、−O−C1−4アルキル−N(R4)2、−C3−6シクロアルキル−N(R4)2、−O−フェニル、−O−ベンジル、−NO2、ハロゲン、及びCF3からなる群から独立して選択され、各R4はH、OH、−C1−4アルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−C1−4アルキル−OR7、及び−C(O)R5からなる群から独立して選択され、ただし一つのR4が−OHである場合、もう一つのR4は−OHであり得ない、又は、−N(R4)2はピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリノ基であり、随意的には−C1−4アルキルで置換され、
R2は0〜2個の置換基であり、各置換基は−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OH、−O−C1−4アルキル、−N(R6)2、−C1−4アルキルN(R6)2、−O−C1−4アルキル−N(R6)2、−C3−6シクロアルキル−N(R6)2、−O−フェニル、−O−ベンジル、−NO2、ハロゲン、及び−CF3からなる群から独立して選択され、各R6は、−H、−OH、−C1−4アルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−C1−4アルキル−OR7、及び−C(O)R8からなる群から独立して選択され、ただし一つのR6がOHである場合、もう一つのR6はOHであり得ない、又は、−N(R6)2はピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリノ基であり、随意的にはC1−4アルキルで置換され、
R5及びR8はそれぞれ−C1−4アルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され、
R3は、−H、−C1−4アルキル、アリール、及びアルキルアリールからなる群から選択され、及び
R7は−H及び−C1−4アルキルからなる群から選択される。) - 請求項1に記載の式2の化合物又は薬学的に許容できるその誘導体、塩、又はプロドラッグ。
(式2において、E及びGはそれぞれ独立して−C1−4アルキル−、−NH−、−O−、及びいずれかの配向の−NH−C1−4アルキル−、及び−O−C1−4アルキル−からなる群から選択され、
R1は0〜2個の置換基であり、各置換基は−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OH、−O−C1−4アルキル、−N(R4)2、−C1−4アルキルN(R4)2、−O−C1−4アルキル−N(R4)2、−C3−6シクロアルキル−N(R4)2、−O−フェニル、−O−ベンジル、−NO2、ハロゲン、及びCF3からなる群から独立して選択され、各R4はH、OH、−C1−4アルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−C1−4アルキル−OR7、及び−C(O)R5からなる群から独立して選択され、ただし一つのR4がOHである場合、もう一つのR4はOHであり得ない、又はN(R4)2はピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリノ基であり、随意的にはC1−4アルキルで置換され、
R2は0〜2個の置換基であり、各置換基は−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OH、−O−C1−4アルキル、−N(R6)2、−C1−4アルキルN(R6)2、−O−C1−4アルキル−N(R6)2、−C3−6シクロアルキル−N(R6)2、−O−フェニル、−O−ベンジル、−NO2、ハロゲン、及び−CF3からなる群から独立して選択され、各R6は、−H、−OH、−C1−4アルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−C1−4アルキル−OR7、及び−C(O)R8からなる群から独立して選択され、ただし一つのR6がOHである場合、もう一つのR6はOHであり得ない、又は、−N(R6)2はピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリノ基であり、随意的にはC1−4アルキルで置換され、
R5及びR8はそれぞれ−C1−4アルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され、
R3は、H、−C1−4アルキル、及びアリールからなる群から選択され、及び
R7は−H及び−C1−4アルキルからなる群から選択される。) - 請求項1に記載の式3の化合物又は薬学的に許容できるその誘導体、塩、又はプロドラッグ。
(式3において、E及びGはそれぞれ独立してC1−4アルキル−、−NH−、−O−、及びいずれかの配向の−NH−C1−4アルキル−、及び−O−C1−4アルキル−からなる群から選択され、
R1は0〜2個の置換基であり、各置換基は−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OH、−O−C1−4アルキル、−N(R4)2、−C1−4アルキルNHR4、−O−C1−4アルキル−N(R4)2、−C3−6シクロアルキル−N(R4)2、−O−フェニル、−O−ベンジル、−NO2、ハロゲン、及びCF3からなる群から独立して選択され、各R4は−H、−OH、−C1−4アルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−C1−4アルキル−OR7、及び−C(O)R5からなる群から独立して選択され、ただし一つのR4がOHである場合、もう一つのR4はOHであり得ない、又は、−N(R4)2はピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリノ基であり、随意的にはC1−4アルキルで置換され、
R2は0〜2個の置換基であり、各置換基は−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキル、−OH、−O−C1−4アルキル、−N(R6)2、−C1−4アルキルN(R6)2、−O−C1−4アルキル−N(R6)2、−C3−6シクロアルキル−N(R6)2、−O−フェニル、−O−ベンジル、−NO2、ハロゲン、及びCF3からなる群から独立して選択され、各R6は、−H、−OH、−C1−4アルキル、−C(O)OC1−4アルキル、−C1−4アルキル−OR7、及び−C(O)R8からなる群から独立して選択され、ただし一つのR6がOHである場合、もう一つのR6はOHであり得ない、又は、−N(R6)2はピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリノ基であり、随意的にはC1−4アルキルで置換され、
R5及びR8はそれぞれ−C1−4アルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され、
R3は、H、C1−4アルキル、及びアリールからなる群から選択され、及び
R7は−H及び−C1−4アルキルからなる群から選択される。) - E及びGは、それぞれ独立して−NHC1−4アルキルから選択される、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- E及びGのヘテロ原子が両方トリアジン環に結合する、請求項4に記載の化合物。
- R1及びR2はそれぞれ独立して1から2の置換基である、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- R1及びR2のそれぞれが、少なくとも一つのパラ置換基である、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- 各置換基R1は、−OH、−O−C1−4アルキル、及び−C1−4アルキルからなる群から独立して選択される、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- 各置換基R2は、−OH、O−C1−4アルキル、及び−C1−4アルキルN(R6)2からなる群から独立して選択される、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
- R3は、H、メチル、プロピル、ブチル、及びフェニルからなる群から選択される、請求項1から9のいずれかに記載の化合物。
- R3は水素である、請求項1から10のいずれかに記載の化合物。
- 被験者におけるがん治療方法であり、請求項1から13のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容可能な誘導体、塩、若しくはプロドラッグの有効な量を被験者に投与する治療方法。
- 前記がんは結腸がん、非小肺がん、脳がん、又は乳がんである、請求項14に記載の方法。
- 請求項1から13のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
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WITCHARD, H. M. ET AL.: "Synthesis of 5-Amino-3-methylimidazolidine-2,4-dione and 1,3,5-Triazine Derivatives as Analogues of", SYNTHESIS, vol. No. 24, JPN6015027086, 2010, pages p. 4312-4316 * |
ZHENG, M. ET AL.: "Synthesis and antitumor evaluation of a novel series of triaminotriazine derivatives", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. Vol. 15, No. 4, JPN6015027087, 2007, pages p. 1815-1827 * |
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