JP2006511476A - 新規トリアジン化合物の組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、炎症応答から生じる病態生理学的な状態を治療する方法および化合物を含有する組成物に関する。特に、本発明は、内皮細胞における信号関連炎症応答の糖化タンパク質産生誘発を阻止または遮断する化合物に関する。本発明は、平滑筋の増殖を阻止する化合物に関する。特に、本発明は、HSPGS(例えば、Perlecan)を変調させることによる平滑筋の増殖を阻止する化合物に関する。本発明は、さらに、平滑筋の増殖により特徴付けられる血管閉塞疾患(例えば、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症)を治療する化合物の使用に関する。
Description
(発明の分野)
本発明は、トリアジン化合物に関する。さらに特定すると、本発明は、トリアジン化合物を製造し使用する方法および組成物に関する。
本発明は、トリアジン化合物に関する。さらに特定すると、本発明は、トリアジン化合物を製造し使用する方法および組成物に関する。
(発明の背景)
新規化合物の合成は、新規治療介入の発見の新しい可能性につながる。構造および活性関連研究を使用することによって、化合物は、その化合物がその構造から予測され得る少なくとも一つの活性を有するように作られ得る。高生産性アッセイは、新規に合成された化合物の活性の迅速な測定を可能にする。
新規化合物の合成は、新規治療介入の発見の新しい可能性につながる。構造および活性関連研究を使用することによって、化合物は、その化合物がその構造から予測され得る少なくとも一つの活性を有するように作られ得る。高生産性アッセイは、新規に合成された化合物の活性の迅速な測定を可能にする。
新規治療介入のための新規化合物は、医薬および疾患の処置の多くの領域に必要である。例えば、慢性および急性炎症状態は、全ての器官系に影響する疾患(喘息、急性炎症性疾患、血管炎症性疾患、慢性炎症、アテローム性動脈硬化症、血管障害、心筋炎、腎炎、クローン病、関節炎、I型糖尿病およびII型糖尿病ならびに関連する血管病理が挙げられるが、これらに限定されない)の基盤を形成する。これらの免疫状態の発生率は、全体として集団内で増加していて、糖尿病のみでも1600万人の人々が発症している。
それ自体における炎症およびそれ自体の炎症は、正常な免疫応答であるが、慢性炎は、合併症および未知の細胞因子の相互作用に起因する継続する系の損傷につながる。特に、慢性炎は、血管合併症を生じる内皮の損傷を引き起こし得る。アテローム性硬化症、血栓塞栓性巨大血管障害(thromboembolic macroangiopathy)を生じる冠動脈障害、脳血管障害および末梢血管障害は、慢性炎症性疾患における主要な死因である。
多数のヒトおよび動物は、生活様式の選択に関連する状態(例えば、食事および運動)または、疾患を発症する遺伝的素因に起因して、限られた寿命および生活様式を有する。例えば、血管平滑筋細胞増殖は、内皮損傷の一般的な結果であり、アテローム性硬化症プラークの形成または血管外傷に関連する合併症の形成における初期病原性事象または外科的介入の結果である。異常な血管平滑筋(SMC)増殖は、血管閉塞性損傷(動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、および器官移植後の移植片アテローム性動脈硬化症)の病原に寄与する。
経皮冠動脈介入(PTCA)手順は、米国における病院の入院患者の最も一般的な手順である。心臓病協会(American Heart Association)によると、バルーン血管形成を受けた患者の約3分の1が、約6ヶ月以内に、血管の拡張した節の再狭窄を有する。再狭窄した動脈上に別の血管形成または冠動脈バイパス術を行なう必要があり得る。再狭窄の重要な特徴は、炎症カスケードの活性化および頸動脈壁の内側および外側の両方の細胞の再構築を生じる損傷応答である。これは、結合組織および平滑筋の動脈の管腔内への過度の成長を含み、これは新内膜過形成として知られる。現在、血管閉塞性損傷(例えば、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および器官移植後の移植片アテローム性動脈硬化症)の病原を制御する利用可能な有効な薬理学的処置は存在しない。最小限の副作用を有する効果的な治療法の同定は、さらなる外科的手順(例えば、冠状動脈バイパス術)を必要とすることなく、生活の質を回復する。
損傷、外科手術、代謝因子またはフィードバック機構の制御の喪失に反応して、身体によって産生された、因子の過多または過少につながる因子の制御または調節は、長い間、薬理学的な物質の投与の目的であった。先進工業国で、急速に増加する疾患の一つは、糖尿病の発症およびその付随する後遺症全てである。糖尿病と関連する傷害における重要な因子の一つは、糖化タンパク質の存在である。
糖化タンパク質および糖化最終産物(AGE)は、少なくとも二つまでの主要な機構;特定の細胞表面レセプターとの相互作用を介した細胞機能の調節、およびタンパク質架橋の形成につながる細胞外マトリックスの変化による細胞の傷害、特に、糖尿病組織損傷に寄与する。研究は、糖化タンパク質およびAGEと、細胞との相互作用が炎症プロセスを促進し得、酸化細胞損傷を促進し得ることを示唆する。AGEは、リポタンパク質の酸化され得る可能性およびアテローム形成を増加する。AGEのマトリックスタンパク質への結合は、サイトカインの合成を誘導し、そして、細胞メッセンジャーを活性化する。糖化タンパク質およびAGEの蓄積が、病原学的な因子と考えられる疾患としては、糖尿病の血管合併症、微小血管障害、腎不全およびアルツハイマー病が挙げられる。
糖尿病で観察される高血漿グルコースが微血管損傷を引き起こす実際の機構は、完全には理解されていない。高血糖症が微小血管障害と関連し得る一つの可能性のある機構は、重要なタンパク質の非酵素糖化のプロセスを介した機構である。非酵素糖化、すなわち、タンパク質のグルコースとの結合は、糖化タンパク質の形成を生じる。この糖化経路における第一の工程は、タンパク質の遊離アミノ基(主にリジン残基のεアミノ基)を有するグルコースの非酵素濃縮と関連し、アマドリ付加物を形成する。これらの初期糖化産物はさらに、再構成、脱水および濃縮のような反応を受け、不可逆的な糖化最終産物(AGE)を形成し得る。これらは、分子の、病原性転帰につながると考えられる細胞表面の特定のレセプターとの相互作用の高い反応基である。
処置が必要であり、適切で有効な治療が存在しない疾患の他の主要な領域は、細胞増殖障害、または、望ましくないか、または意図されたものではない細胞増殖により引き起こされる障害である。述べたように、平滑筋細胞(SMC)過形成は、アテローム形成における主要な事象であって、血管手順(血管形成術、ステント移植および冠動脈バイパス術)後のかなりの数の障害率の原因である。正常な血管では、SMCは静止しているが、内皮に損傷が生じる場合には、増殖する。天然に存在する増殖調節因子の多くは、内皮に由来し、インビボにおけるSMCの増殖をしっかりと制御している。制御が統制されなくなる場合、病理学的状態は、被験体で誘導される。
身体の調節系によって抑制されない、望ましくない細胞増殖の別の主要な領域は、癌または腫瘍学的な状態である。多くの治療が使用されてきて、健康を回復する試みおよび少なくとも望ましくない細胞増殖を停止させる試みにおいて使用されている。多くの場合、治療剤は、個々に効果を有し得るが、多くの場合、治療レジメンは、異なる薬物と処置(例えば、外科手術または放射線)との組合せを必要とする。
慢性疾患または急性疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症、望ましくない細胞増殖(cellular growth)または細胞増殖(cellular proliferation)、糖尿病、免疫状態および血管閉塞性病的状態)の処置に対する当面の必要性が存在するが、その発生率が高頻度であるので、現在利用可能な処置は、費用がかかり、そして、その状態は、多数の薬理的な治療に対して難治性である。このような疾患の制御または予防に関与する機構は明らかではなく、これらおよび他の疾患の予防的処置および治療的処置に対する必要性が存在する。従って、現在必要とされるものは、慢性疾患および急性疾患の処置および予防に対する方法および組成物に有用性を見出す新規化合物である。
(発明の要旨)
本発明は、主として置換トリアジン核をベースにした新規化合物を含有する組成物および方法に関する。本明細書中では、新規化合物を製造する方法、該化合物、該化合物を含有する組成物、および該化合物を使用する方法および組成物に開示されている。該化合物および該化合物を含有する組成物は、種々の疾患を治療する際に有用である。
本発明は、主として置換トリアジン核をベースにした新規化合物を含有する組成物および方法に関する。本明細書中では、新規化合物を製造する方法、該化合物、該化合物を含有する組成物、および該化合物を使用する方法および組成物に開示されている。該化合物および該化合物を含有する組成物は、種々の疾患を治療する際に有用である。
本発明に従った組成物は、トリアジン化合物、それらの類似物、誘導体および混合物を含有する。このようなトリアジン化合物は、以下の構造を含み、ここで、NA、NBおよびNCは、典型的には、その2、4および6位置で1,3,5−トリアジンに結合したペンダント置換アミノ基を表わすように使用される:
本発明は、病的状態を治療する際に有用な化合物を含有する組成物および方法に関する。本発明の1局面は、不要な細胞増殖に関連した疾患を治療する方法における化合物およびこのような化合物を含有する組成物を包含する。多くの血管系の病気(循環器病、臓器移植後遺症、血管閉塞病(これには、新内膜過形成、再狭窄、移植脈管障害、心臓同種移植脈管障害、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない)は、不要な細胞の増殖(例えば、平滑筋細胞(SMC)の過形成)が原因の側枝損傷により引き起こされるか、または側枝損傷を有する。これらの化合物の1種またはそれ以上の少なくとも1つの作用には、その化合物がプロテオグリカンの合成(プロテオグリカンおよびプロテオグリカンの活性断片の誘発および合成を含めて)を引き起こす活性を有する。方法は、細胞増殖を引き起こしかつプロテオグリカンの合成および活性を生じる活性を有する化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
本発明はまた、本明細書中に記載され、グリコシダーゼ酵素の調節と関連する活性を有し、従って、このような酵素に対する基質に影響する化合物を含む方法および組成物を含む。グリコシダーゼ酵素およびそれらの基質(例えば、プロテオグリカンまたは糖化タンパク質)との活性は、種々の疾患(例えば、血管状態、プロテオグリカン関連疾患、腎臓疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患)の局面である。本明細書中に記載される、グリコシダーゼ酵素の基質の濃度に影響する活性を有する化合物は、このような血管の疾患、炎症性疾患、転移性疾患および全身性疾患の処置の方法に使用される。
本発明の一実施形態は、疾患または状態の局面として、炎症を有する状態または疾患の処置および予防のための本発明の化合物を含む方法および組成物を含む。本発明の一局面は、炎症、特に、糖化タンパク質またはAGEの蓄積または存在と感染する炎症を阻害するのに効果的である化合物を含む方法および組成物に関する。処置の方法は、少なくとも免疫反応を調節する活性を有する化合物を含有する組成物の投与を包含し、この免疫反応は、生物学的状態(I型およびII型糖尿病誘導性脈管障害、他の脈管障害、微小血管障害、腎不全、アルツハイマー症候群および炎症誘導性疾患(例えば、アテローム性硬化症))の構成要素である。本発明の一局面は、炎症性サイトカインおよび他の炎症関連分子と関連した疾患、前提条件または病理の処置のための方法および組成物を含む。
本発明の別の局面は、少なくとも細胞死または細胞活性の停止を誘導する活性(本明細書中では、細胞毒性活性という)を有する化合物を含む方法および組成物を含む。この活性は、インビトロまたはインビボの細胞毒性のための方法に使用され得る。例えば、この活性を有する化合物は、その領域で細胞を選択的に殺傷するために、生存する生物内の領域に選択的に送達され得る。このような方法は、過剰増殖細胞(例えば、癌または他の望ましくない細胞増殖もしくは細胞活性)の処置に使用される。本発明の一局面は、細胞を非選択的に殺傷する化合物を含有する組成物を提供する。本発明の別の局面は、細胞(例えば、特定の細胞マーカーまたは例えば、特定の化合物の代謝速度もしくは吸収の特徴を同定する他のマーカーを有する細胞)を選択的に殺傷する化合物を提供する。
本発明はまた、本明細書中に開示される化合物を含有する薬学的組成物を含む。この化合物および薬学的組成物の投与の経路および有効量の投薬量もまた、開示される。例えば、本発明の化合物は、疾患の有効な処置に対する種々のプロトコルにおける他の医薬品と組み合わせて投与され得る。
別の局面では、本発明は、薬物送達または本明細書中に開示される少なくとも一つの化合物を含むかまたは、それらの化合物で被覆された抽出医療器具に関する。本発明の化合物との使用に適した医学デバイスとしては、少なくとも一つの化合物の送達のための基質を提供し得るステントおよび他の医療器具が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の他の局面は、マイクロアレイデバイスのための組成物および方法を含む。このようなマイクロアレイデバイスおよび方法は、例えば、本発明の化合物を用いた処置に反応した遺伝子発現を研究およびモニタリングするために使用され得る種々のマイクロアレイを含む。このマイクロアレイは、特定の細胞、組織、種、疾患状態、予知、疾患の進行を決定する核酸配列、炭水化物またはタンパク質、または、本発明の一つ以上の化合物の効果を決定するために使用され得る任意の他の分子の組合せを含み得る。本発明の他の実施形態は、データベースおよびコンピューターアプリケーションを使用する方法を含む。
(発明の詳細な説明)
本発明は、本明細書中で記述した特定の方法論、プロトコル、細胞系、構成体および試薬には限定されが、それ自体、変えられ得ることが理解できるはずである。また、本明細書中で使用する術語は、特定の実施態様のみを記述するモノ的であり、本発明の範囲(これは、添付の請求の範囲でのみ、限定される)を限定するとは解釈されない。
本発明は、本明細書中で記述した特定の方法論、プロトコル、細胞系、構成体および試薬には限定されが、それ自体、変えられ得ることが理解できるはずである。また、本明細書中で使用する術語は、特定の実施態様のみを記述するモノ的であり、本発明の範囲(これは、添付の請求の範囲でのみ、限定される)を限定するとは解釈されない。
本明細書中で言及した全ての出版物および特許の内容は、例えば、これらの出版物で記述された構成体および方法論(これらは、現在記述した発明と関連して、使用され得る)を記述し開示する目的のために、本明細書中で参考として援用されている。上でおよび本明細書全体にわたって述べた出版物は、単に、本願の出願日前における開示のために提供されている。本明細書中のいずれも、従来の発明によって本発明者がこのような開示の日付を早めることができることの承認と解釈するものではない。
(I.化合物の記述)
1局面では、本発明は、N2、N4、N6−トリス(アミノ)−1,3,5−トリアジン(これらは、表1の名称および残りの表2以下の構造式で表わされる)として一般に記述される新規有機化合物を包含する。本発明の代表的な化合物は、以下の一般構造式で記述でき、ここで、NA、NBおよびNCは、その2、4および6位置で1,3,5−トリアジンに結合したペンダント置換アミノ基である。
1局面では、本発明は、N2、N4、N6−トリス(アミノ)−1,3,5−トリアジン(これらは、表1の名称および残りの表2以下の構造式で表わされる)として一般に記述される新規有機化合物を包含する。本発明の代表的な化合物は、以下の一般構造式で記述でき、ここで、NA、NBおよびNCは、その2、4および6位置で1,3,5−トリアジンに結合したペンダント置換アミノ基である。
Gは、NR1またはOから選択される;
Eは、CHまたはNから選択される;
zは、0〜3の整数である;
X1は、R1、NR1 3 +、CN、NO2、CO2R1、C(O)NR1 2、CH=CR1 2、C≡CR1、C(O)R1、SO2R1、SO2OR1またはNC(O)R1から選択されるか、またはX1およびX2は、一緒になって、縮合アリール、ピリジン、ジオキサン、ピロール、ピロリジン、フランまたはチオフェン環である;但し、X1位置にあるC(O)R1置換基のR1部分は、X1がC(O)R1のとき、アミノまたはジアルキルアミノを含まない;
X2は、以下から選択される:R1;CXxH3−xであって、ここで、Xは、ハロゲンであり、そしてxは、0〜3の整数である;OR1;SR1;NR1 2;CN;C(O)OR1;NC(O)R1;4−モルホリニル;4−メチル−1−ピペラジニル;OR2であって、ここで、R2は、CH2OCH3、CH2OCH2OCH3、CH2OCH2CH2OCH3、CH2SCH3またはC(O)R1から選択される;SR3であって、ここで、R3は、CH2OCH3、CH2OCH2CH2OCH3、CH2OCH2CH(CH3)2、CH2NHC(O)CH3またはSR1から選択される;OMまたはSMであって、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;
AY1は、ハロゲンであるか、またはAは、NR1またはOから選択され、そして
Y1は、R1;CR4 3;NR4 2;OR4;またはSR4;
R4は、各出現例において、別個に、直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ(それらの各々は、10個までの炭素原子を有する)、−H、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、ハロゲン、アミノ、それらのNR1 2−置換誘導体、それらのOR1−置換誘導体、それらのSR1−置換誘導体、またはそれらのハロゲン−置換誘導体から選択される;そして
DY2は、ハロゲンであるか、またはDは、NR1またはOから選択され、ここで、R1は、上で定義したとおりであり、そして
Y2は、R1、
N−シクロヘプチル−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N”−ナフタレン−2−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−(4−メトキシ−フェニル)−アミン;
N−シクロヘプチル−6−モルホリン−4−イル−N’−ナフタレン−2−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
N−シクロヘプチル−6−モルホリン−4−イル−N’−フェニル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(4−メトキシ−フェニル)−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
N−ベンジル−N’−シクロヘプチル−N”−(4−メトキシ−フェニル)−N−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N”−ナフタレン−2−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;または
N−シクロプロピル−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N”−ナフタレン−2−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン。
本発明は、上記一般構造の飽和誘導体に相当する化合物、および種々の飽和状態を含む化合物(例えば、上記化合物の−エン、−ジエン、−トリエンおよび−イン誘導体)を包含するので、上記一般式で示されたアリールまたはピリジン環は、本発明では、部分的または完全に水素化できる。結果として、上記構造内のC5E環は、X1およびX2で置換されたシクロヘキシルまたはピペリジル環を表わし得る。一般的に言えば、X1は、通常、常にではないが、電子吸引基(例えば、ハロゲン化物またはニトロ)を表わすのに対して、X2は、通常、常にではないが、電気供与基(例えば、アルコキシドまたはアミノ)を表わす。
上記一般構造で示したように、AY1およびDY2は、典型的には、NR1部分を表わし(ここで、R1は、上で定義されている)、この場合、これらの置換基は、アミノ基または置換アミノ基の一部を構成し、従って、この化合物それ自体は、トリアジンを構成する。この場合、Y1およびY2は、広範囲の置換基から選択され得、これには、以下が挙げられるが、これらに限定されない:10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;
AY1は、一緒になって、そしてDY2は、一緒になって、また、このトリアジン核に結合した広範囲の化学部分、例えば、ハロゲン化物または第二級アミノ基、例えば、
本発明に従った代表的な化合物は、表1で提示されている。この表は、本発明の化合物を限定するものとは解釈されず、むしろ、本発明に含まれるトリアジン化合物の代表的なものである。
(表1)
例えば、典型的な置換基R1〜R6は、置換アルキルであり、ここで、この置換基は、複素環誘導体である。窒素含有複素環部分の例には、以下のような基が挙げられるが、これらに限定されない:ピリジニル(これは、ピリジンから誘導され、環炭素を介して、結合される)、ピペリジニル(これは、ピペリジンから誘導され、環窒素原子または環炭素を介して、誘導される)およびピロリジニル(これは、ピロリジンから誘導され、そして環窒素原子または環炭素を介して、誘導される)。
R1〜R6の置換または官能化誘導体の例には、以下のような置換基を含有する部分が挙げられるが、これらに限定されない:アシル、ホルミル、ヒドロキシ、ハロゲン化アシル、アミド、アミノ、アジド、酸、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン化物、カルボニル、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、ニトリル、アルキルチオ、アリールチオ、スルホン酸およびそれらの塩、チオール、アルケニル、アルキニル、ニトロ、イミン、イミド、アルキル、アリール、それらの組合せなど。さらに、列挙した部分のアルキル化誘導体の場合、そのアルキル置換基は、列挙した化学部分に対してペンダントであり得るか、またはこのアルキル置換基を介してアミンに結合するのに使用され得る。
本発明の化学部分R1〜R6の例には、さらに、以下が挙げられるが、これらに限定されない:H;メチル;エチル;プロピル;ブチル;ペンチル;ヘキシル;ヘプチル;オクチル;エテニル;プロペニル;ブテニル;エチニル;プロピニル;ブチニル;シクロブチル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロブテニル;シクロペンテニル;シクロヘキセニル;フェニル;トリル;キシリル;ベンジル;ナフチル;ピリジニル;フラニル;テトラヒドロ−1−ナフチル;ピペリジニル;インドリル;インドリニル;ピロリジニル;2−(メトキシメチル)ピロリジニル;ピペラジニル;キノリニル;キノリル;アルキル化−1,3−ジオキソラン;トリアジニル;モルホリニル;フェニルピラゾリル;インダニル;インドニルピラゾリル;チアジアゾリル;ローダニニル;チオラクトニル;ジベンゾフラニル;ベンゾチアゾリル;ホモピペリジニル;チアゾリル;キノヌクリジニル;イソキサゾリジノニル;それらの任意の異性体、誘導体または置換類似物;または任意の置換または非置換化学基(例えば、アルコール、エーテル、チオール、チオエーテル、第三級アミン、第二級アミン、第一級アミン、エステル、チオエステル、カルボン酸、ジオール、ジエステル、アクリル酸、アクリル酸エステル、メチオニンエチルエステル、ベンジル−1−システインエチルエステル、イミン、アルデヒド、ケトン、アミドまたはジエン)。
本発明の化学部分R1〜R6のさらに他の例には、以下の種、または以下の種のアルキル化誘導体(これらは、そのアミン窒素に共有結合している)が挙げられるが、これらに限定されない:フラン;テトラヒドロフラン;インドール;ピペラジン;ピロリジン;ピロリジノン;ピリジン;キノリン;アントラセン;テトラヒドロキノリン;ナフタレン;ピラゾール;イミダゾール;チオフェン;ピロリジン;モルホリン;など。列挙した種またはこれらの種の置換またはアルキル化誘導体の1つの特徴は、当業者が理解できるように、それらが任意の様式(ペンダント置換基を介して、適当なときにヘテロ原子を介して、または適当なときに環原子を介してを含めて)で、そのアミン窒素に共有結合し得ることにある。
本発明の化学種R1〜R6には、また、環状アルカンおよびアルケンが挙げられるが、これらに限定されが、また、架橋および非架橋環が挙げられる。架橋環の例には、以下のような基が挙げられるが、これらに限定されない:ノルボルニル;ノルボナジエニル、アダマンチル;6−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル;3−アザビシクロ[2.2.2]オクタニル。
本発明の1実施態様では、NR1R2、NR3R4またはNR5R6は、環状第二級アミンから誘導される。本発明の環状アミノ部分の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:ピペリジン;4−ベンジル−ピペリジン;3−ピペリジンメタノール;モルホリン;4−ピペリジノピペリジン;1−(2−アミノ−メチル)−ピペラジン;デカヒドロキノリン;1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリドインドール(どちらかのアミン部分);3−アミノ−5−フェニルピラゾール;3−アミノピラゾール;ヒスチジノール;ヘキサメチレンイミン;4−ヒドロキシピペリジン;2−ピペリジンメタノール;1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;3−ピロリジノール;1−メチルピペラジン;2−エチル−ピペリジン;1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;3−アミノピロリジン;2,6−ジメチルモルホリン;2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;1,2,3,4−テトラヒドロキノリン;1−(2−メトキシフェニル)ピペラジン;2,6−ジメチルピペラジン(どちらかのアミン部分);イミノジベンジル;5−メトキシトリプタミン;4,4’−ビピペリジン;1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン;4−メチルピペリジン;など。
重要なことに、本発明の一般構造は、示された置換基の全飽和状態(例えば、任意の置換基のエン、ジエン、トリエンおよびイン誘導体)を包含する。この一般構造はまた、特定セットの置換基から生じ得る全ての配座異性体、レギオ異性体および立体異性体を包含する。この一般構造はまた、鏡像異性形態またはラセミ形態、または立体異性体の混合物であろうと、全ての鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の光学異性体を包含する。
(化合物の集中ライブラリの作成)
本発明の化合物の多くは、下記の方法に従って、平行合成手順で調製した。これらの平行合成技術で調製された化合物の例は、表2で提供されている。これらの調製は、個々のアミン化合物(モノマー)を塩化シアヌルと反応させる工程を含み、これらはまた、その平行合成方法により調製された化合物の化学構造と共に、表2で提示されている。
本発明の化合物の多くは、下記の方法に従って、平行合成手順で調製した。これらの平行合成技術で調製された化合物の例は、表2で提供されている。これらの調製は、個々のアミン化合物(モノマー)を塩化シアヌルと反応させる工程を含み、これらはまた、その平行合成方法により調製された化合物の化学構造と共に、表2で提示されている。
本発明に従って、以下のようにして、化合物のライブラリを作成して、置換N2,N4,N6−トリス(アミノ)−1,3,5−トリアジンを得た。この化合物ライブラリの設計は、主に、以下で示した構造95に基づいていた。すなわち、これらのN2,N4,N6−トリス(アミノ)トリアジンの設計は、他の2個の基を不変のまま保持しつつ、そのペンダントアミノ基(上記構造のNA、NBまたはNC)の1個だけが各合成中に変化するように、集中した。使用した特定のアミンを組み合わせると、新規組成の化合物のライブラリが得られた。最初は、このライブラリは、そのシクロヘプチルおよびm−フルオロアニシジル基(以下の構造95)を不変のまま保持しつつ、メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミンを使用して、展開した。メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミンの周りのトリアジンの合成は、最適化せず、そのアミンは、引き続いて、(1−エチル−ピロリジン−2−イル)−メチルアミンで置き換えた(これにより、合成がさらに取り扱い易くなった)。
表2および以下で提示したN2,N4,N6−トリス(アミノ)−1,3,5−トリアジン化合物は、ISIS−Draw(登録商標)型2.4.0.20を使用して生成し、また、不特定の水素原子を表示するという選択肢で生成したが、しかしながら、もし示されても、示した構造では、全ての水素原子を表示した訳ではない。本明細書中の任意の本文、表、スキームまたは図で提示した全ての構造において、任意の原子がその通常の原子価に達するのに必要な任意の水素原子は、それが炭素原子であれヘテロ原子であれ、構造では具体的に示されていないなら、推測できるはずである。
これらの化合物を調製する1方法は、以下のスキームで示す。これらの化合物は、塩化シアヌルと第一級または第二級アミンのモノマーとを連続的に反応させて所望の1,3,5−トリアジン誘導体[1,2,3,4]を得ることにより、調製された。それゆえ、塩化シアヌルと反応させるのに使用されるアミン出発化合物は、「モノマー」と呼ばれている。これらのN2,N4,N6−トリス(アミノ−置換)−1,3,5−トリアジンは、その合成の各工程間で精製を必要とすることなく調製し、その最終生成物は、標準的な手順により、単離した。精製は、必要に応じて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで行った。本明細書中で記述した有機化合物を調製し、単離し、そして精製すること、また、示した合成を改良することは、有機合成の技術の範囲内である。例えば、スキーム1で示した3つの工程のいずれかにて、第一級または第二級アミンの任意のモノマーの過剰量を使用することにより、本発明の化合物を合成することが可能であり、その結果、過剰のモノマーは、基剤として(この場合、i−Pr2NEtベースは、除外できる)だけでなく、そのトリアジン核の置換基として働く。
表2は、本発明のライブラリI〜IIIのN2,N4,N6−トリス(アミノ)−1,3,5−トリアジン化合物のチャートを、これらの化合物の調製で使用されるアミン前駆体モノマーと共に、提示している。一般的な手順および合成手順は、実施例1〜5で詳述されている。スキーム1で各モノマーを加える順序はまた、表2で提示されており、この場合、モノマー1が最初に加えられ、モノマー2が二番目に加えられ、そしてモノマー3が三番目に加えられる。以下の記載に限局するつもりはないものの、各合成工程には、必ず、モノマーと異なるトリアジン前駆体との反応が関与しているので、この添加順序は、重要である。すなわち、スキーム1で示すように、モノマー1は、塩化シアヌルと反応し、モノマー2は、アミノジクロロ(トリアジン)と反応し、そしてモノマー3は、ジアミノクロロ(トリアジン)と反応する。それゆえ、これらのモノマーを使用する順序は、この合成スキームで使用されるモノマー1〜3の相対的な求核性および塩基度が一般にモノマー1からモノマーへと高まるべきであるという一般的な合成原理に基づいている。この戦略により、最も求核性および/または塩基性のアミンモノマーは、立体的に込み合っており多分反応性が低いジアミノクロロ(トリアジン)と反応できるようになり、この場合、その高い反応性によって、この反応の進行が完結するのを助け得る。ある場合には、1つより多いモノマー添加順序で所望の生成物が得られるが、表2で提供された反応順序は、現在公知の最適な合成方法に相当する。
上記の一般構造でNA、NBおよびNCとして示されている置換基は、一般的な意味においてのみ、N2,N4,N6−トリス(アミノ)トリアジンの実際のN2、N4、N6の命名法に対応していることに注目せよ。N2、N4およびN6置換基がトリアジン核の2−、4−または6−位置で割り当てられる順序は、その分子内の各アミノ基の名称に依存しているので、ある位置で単一の置換基だけを入れ替えるときでも、1個の特定のアミノ基がN2、N4またはN6置換基として常に現れるとは限らない。例えば、表2の化合物の多くは、シクロヘプチルアミノ基および3−フルオロ−4−メトキシフェニルアミノ基の両方を含むが、これらの基は、そのトリアジン核上の第三の置換基の名称の関数として、異なる2−、4−または6−位置をとる。結果として、それらの合成は、他のアミノ基を不変に維持しつつ、上記構造における(N2、N4またはN6位置よりもむしろ)1個のペンダントNA、NBまたはNC位置でアミノ基を入れ替えることによって、言及される。さらに、表、請求の範囲および明細書で使用した化合物は、典型的には、Beilstein’s Autonom(登録商標)4.01.188だけでなく、それ以前のCD「スタンドアロン」型のBeilstein’s Autonom(登録商標)Autonom 2000を使用して、作成された。典型的には、その化合物の名称がIUPAC、CAS、Beilsteinまたは他の命名法であるかどうかとは無関係に、この様式で作成された化合物の名称を使用した。しかしながら、各場合では、これらの名称は、明らかに、特定した化合物を識別する。
A.モノマー1から誘導されたアミノ基
スキーム1で示すトリアジン核とのモノマー反応の順序は、モノマー1、モノマー2およびモノマー3であり、その順序で加えられる。それゆえ、モノマー1および塩化シアヌルから、アミノジクロロ(トリアジン)が形成される。モノマー1および塩化シアヌルから誘導された第一ペンダントアミノ基については、使用され提案されたモノマー1アミンには、主として、常にではないが、アリールアミン、具体的には、フェニル、ナフチル、ナフチルアルキル、キノリニル、ヘテロアリール誘導体などが挙げられる。
スキーム1で示すトリアジン核とのモノマー反応の順序は、モノマー1、モノマー2およびモノマー3であり、その順序で加えられる。それゆえ、モノマー1および塩化シアヌルから、アミノジクロロ(トリアジン)が形成される。モノマー1および塩化シアヌルから誘導された第一ペンダントアミノ基については、使用され提案されたモノマー1アミンには、主として、常にではないが、アリールアミン、具体的には、フェニル、ナフチル、ナフチルアルキル、キノリニル、ヘテロアリール誘導体などが挙げられる。
N2、N4、N6−トリス(アミノ−置換)−1,3,5−トリアジンの第一ペンダントアミノ基を生成するのに使用されるモノマー1の具体的な例およびそれらの[Chemical Abstract Registry numbers]には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:4−クロロアニリン[106−47−9]、3,4−エチレンジオキシアニリン[22013−33−8]、4−ブロモアニリン[106−40−1]、4−アミノ安息香酸エチル[94−09−7]、4−フルオロ−アニリン[371−40−4]、4−アミノビフェニル[92−67−1]、3−フルオロアニリン[372−19−0]、2−アミノナフタレン[91−59−8]、3−クロロアニリド[108−42−9]、4−モルホリノアニリン[2524−67−6]、3−ブロモアニリン[591−19−5]、4’−アミノアセトアニリン[122−80−5]、3−アミノ安息香酸エチル[582−33−2]m−アミノアセトアニリド[102−28−3]、2−フルオロアニリン[348−54−9]、m−アニシジン[536−90−3]、2−クロロアニリン[[95−51−2]、p−フェネチジン[156−43−4]、2−ブロモアニリン[615−36−1]、4−(メチルチオ)アニリン[104−96−1]、3,4−(メチレンジオキシ)アニリン[14268−66−7]、2−アミノピリジン[504−29−0]、o−トルイジン[95−53−4]、2,4−ジフルオロ−N−メチルアニリン[138564−16−6]、4−フェノキシアニリン[139−59−3]、N−フェニルグリシンにトリル[3009−97−0]、m−トルイジン[108−44−1]、3−クロロ−N−メチルアニリン[7006−52−2]、p−トルイジン[106−49−0]、2−(メチルアミノ)ベンゾトリフルオライド、4−クロロ−N−メチルアニリン[932−96−7]、4−アミノベンゾニトリル[873−74−5]、3−アニリノプロピオニトリル、[1075−76−9]、テトラカイン[94−24−6]、N−メチル−p−アニシジン[5961−59−1]、3−クロロ−p−アニシジン[5345−54−0]、スルファベンズアミド[127−71−9]、3−アミノキノリン[580−17−6]、1−アミノ−4−ブロモナフタレン[2298−07−9]、6−アミノキノリン[580−15−4]1−アミノ−4−クロロナフタレン、[4684−12−2]8−アミノキノリン[578−66−5]、S−(−)−1−(2−ナフチル)−エチルアミン[3082−62−0]、3,4−ジクロロアニリン[95−76−1]、3,4−ジフルオロアニリン[3863−11−4]、N−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン[41419−59−4]、4−(トリフルオロメトキシ)アニリン[461−82−5]、2−アミノ−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド[4651−97−2]、N,N−ジエチル−N’−フェネチレンジアミン[1665−59−4]、1−(4−アミノ−フェニル)−4−メチルピペラジン塩酸塩[94520−33−9]、2−クロロ−N’,N’−ジエチル−1,4−フェニレンジアミン一塩酸塩[196938−07−5]、4−アミノ安息香酸2−(ジメチルアミノ)エチル[11012−47−2]、N,N−ジメチル−1,4−フェニレンジアミン[1665−95−4]。
B.モノマー2から誘導されたアミノ基
N2,N4,N6−トリス(アミノ−置換)−1,3,5−トリアジンにおいて、モノマー2と予め形成したアミノジクロロ(トリアジン)との反応により、中間体ジアミノクロロ(トリアジン)が得られる。それゆえ、第二ペンダントアミノ基をトリアジン核に結合するために、使用され提案されたモノマー2アミンには、具体的には、アルキル(C1〜C12、直鎖または分枝)、シクロアルキル(C3〜C10環サイズ)、アザシクロ(C2〜C10)およびベンジルアミン誘導体が挙げられる。このシクロアルキルおよびアザシクロアミンの環、およびそれらのベンジル誘導体のフェニル環は、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分、または部分の組合せ(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホニル、サルフェート、スルホン酸、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロイル、ピラゾイル、ホスフェート、ホスホン酸、ホスホネートなどで置換できる。これらの基は、標準的な有機合成で使用される保護形状または非保護形状で表わすことができる。
N2,N4,N6−トリス(アミノ−置換)−1,3,5−トリアジンにおいて、モノマー2と予め形成したアミノジクロロ(トリアジン)との反応により、中間体ジアミノクロロ(トリアジン)が得られる。それゆえ、第二ペンダントアミノ基をトリアジン核に結合するために、使用され提案されたモノマー2アミンには、具体的には、アルキル(C1〜C12、直鎖または分枝)、シクロアルキル(C3〜C10環サイズ)、アザシクロ(C2〜C10)およびベンジルアミン誘導体が挙げられる。このシクロアルキルおよびアザシクロアミンの環、およびそれらのベンジル誘導体のフェニル環は、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分、または部分の組合せ(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホニル、サルフェート、スルホン酸、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロイル、ピラゾイル、ホスフェート、ホスホン酸、ホスホネートなどで置換できる。これらの基は、標準的な有機合成で使用される保護形状または非保護形状で表わすことができる。
それに加えて、立体中心を有する記述された任意のモノマーには、鏡像異性形態またはラセミ形態、または立体異性体の混合物であろうと、その鏡像異性体、ジアステレオマーおよび光学異性体が挙げられる。これには、本明細書中で提示された1,3,5−トリアジン誘導体およびそれらの立体異性体(これらは、光学的に活性、スケールミックまたはラセミモノマーの結果として、形成される)を含む。
N2,N4,N6−トリス(アミノ−置換)−1,3,5−トリアジンの第二ペンダントアミノ基を結合するのに使用されるモノマー2の具体的な例およびそれらの[Chemical Abstract Registry numbers]には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:エチルアミン[75−04−07]、シクロヘキサンメチルアミン[3128−02−8]第三級ブチルアミン[75−64−9]、フルフリルアミン[617−89−0]、ベンジルアミン[100−46−9]、2,2,2−トリフルオロエチルアミン[753−90−2]、シクロオクチルアミン[5452−37−9]、N,N−ジメチルエチレンジアミン シクロヘキシルアミン[108−91−8]、シクロペンチルアミン[1003−03−8]、1−(2−アミノエチル)−ピペリジン[26116−12−1]、1−アセチルピペラジン[13096−96−3]、ピロリジン[123−75−1]、1−ピペロニルピペラジン[32231−06−4]、ヘキサメチレンイミン[111−49−9]、1−(2−ピリジル)ピペラジン[34803−66−2]、デカヒドロキノリン(シス/トランス)[2051−28−7]、1−メチルピペラジン[109−01−3]、1−(3−アミノプロピル)−イミダゾール[5036−48−6]、1−ピペラジンカルボン酸エチル[120−43−4]、4−メチルシクロヘキシルアミン(シス/トランス)[6321−23−9]、1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジン[7663−77−6]、2−(アミノメチル)−エチルピロリジン[26116−12−1]、(+)−S−2−(メトキシメチル)ピロリジン[63126−47−6]、1−(ピロリジンカルボニルメチル)ピペラジン[339890−45−4]。
C.モノマー3から誘導されたアミノ基
モノマー3と予め形成したアミノジクロロ(トリアジン)との反応により、N2,N4,N6−トリス(アミノ−置換)−1,3,5−トリアジンの最終工程が得られる。それゆえ、第三ペンダントアミノ基をトリアジン核に結合するために、使用され提案されたモノマー3は、具体的には、アルキル(C1〜C12、直鎖または分枝)、シクロアルキル(C3〜C10環サイズ)、アザシクロ(C2〜C10)およびベンジルアミン誘導体からなる。このシクロアルキルおよびアザシクロアミンの環、およびそれらのベンジル誘導体のフェニル環は、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分、または部分の組合せ(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホニル、サルフェート、スルホン酸、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロイル、ピラゾイル、ホスフェート、ホスホン酸、ホスホネートなどで置換できる。
モノマー3と予め形成したアミノジクロロ(トリアジン)との反応により、N2,N4,N6−トリス(アミノ−置換)−1,3,5−トリアジンの最終工程が得られる。それゆえ、第三ペンダントアミノ基をトリアジン核に結合するために、使用され提案されたモノマー3は、具体的には、アルキル(C1〜C12、直鎖または分枝)、シクロアルキル(C3〜C10環サイズ)、アザシクロ(C2〜C10)およびベンジルアミン誘導体からなる。このシクロアルキルおよびアザシクロアミンの環、およびそれらのベンジル誘導体のフェニル環は、必要に応じて、1個またはそれ以上の部分、または部分の組合せ(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホニル、サルフェート、スルホン酸、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロイル、ピラゾイル、ホスフェート、ホスホン酸、ホスホネートなどで置換できる。
それに加えて、立体中心を有する記述された任意のモノマーには、鏡像異性形態またはラセミ形態、または立体異性体の混合物であろうと、その鏡像異性体、ジアステレオマーおよび光学異性体が挙げられる。これには、本明細書中で提示された1,3,5−トリアジン誘導体およびそれらの立体異性体(これらは、光学的に活性、スケールミック(scalemic)またはラセミモノマーの結果として、形成される)を含む。
N2,N4,N6−トリス(アミノ−置換)−1,3,5−トリアジンの第三ペンダントアミノ基を結合するのに使用されるモノマー3(これらは、N2,N4,N6−トリス(アミノ−置換)−1,3,5−トリアジン誘導体の合成で使用される)の具体的な例およびそれらの[Chemical Abstract Registry numbers]には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:エチルアミン[75−04−07]、シクロヘキサンメチルアミン[3128−02−08]第三級ブチルアミン[75−64−9]、フルフリルアミン[617−89−0]、ベンジルアミン[100−46−9]、2,2,2−トリフルオロエチルアミン[753−90−2]、シクロオクチルアミン[5452−37−9]、N,N−ジメチルエチレンジアミン シクロヘキシルアミン[108−91−8]、シクロペンチルアミン[1003−03−8]、1−(2−アミノエチル)−ピペリジン[26116−12−1]、1−アセチルピペラジン[13096−96−3]、ピロリジン[123−75−1]、1−ピペロニルピペラジン[32231−06−4]、ヘキサメチレンイミン[111−49−9]、1−(2−ピリジル)ピペラジン[34803−66−2]、デカヒドロキノリン(シス/トランス)[2051−28−7]、1−メチルピペラジン[109−01−3]、1−(3−アミノプロピル)−イミダゾール[5036−48−6]、1−ピペラジンカルボン酸エチル[120−43−4]、4−メチルシクロヘキシルアミン(シス/トランス)[6321−23−9]、1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジン[7663−77−6]、2−(アミノメチル)−エチルピロリジン[26116−12−1]、(+)−S−2−(メトキシメチル)ピロリジン[63126−47−6]、1−(ピロリジンカルボニルメチル)ピペラジン[339890−45−4]。
表2の化合物を調製するのに使用される平行合成手順に加えて、表1はまた、本発明の他の代表的なトリアジン化合物(これらは、平行合成を使用するよりもむしろ、個々に合成した)を提供する。これらの化合物の完全な調製および特性は、実施例で提示し、そこでは、使用した合成手順の詳細が提供されている。これらの化合物の平行合成には、塩化シアヌル上の塩化物基の置換だけでなく、一旦、そのトリアジン核に結合したなら、これらの基の種々の化学変性も関与している。特に、本発明はまた、実施例および表で提供しているように、中性トリアジン化合物の塩を包含する。
本発明の他の局面では、本発明の化合物には、以下の式を有するもの、またはそれらのエン、ジエン、トリエンまたはイン誘導体;それらの飽和誘導体;それらの立体異性体;またはそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない:
R1は、各出現例において、別個に、−H;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;または10個までの炭素原子を有するシクロアルキルから選択される;
X1は、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CN、m−NO2、m−SO2R1またはm−SO2OR1から選択されるか、またはX1およびX2は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジンまたはジオキサン環である;
X2は、p−OR1、p−SR1、p−NR1 2、p−OMまたはp−SMから選択され、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;
Y1は、以下から選択される:10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;CH2R2であって、ここで、R2は、10個までの炭素原子を有するシクロアルキルである;または
AY2は、ハロゲンまたはOR1から選択されるか、または
Aは、NR1であり、そしてY2は、R1、
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明のさらに他の局面では、本発明の化合物は、次式を有するもの、またはそれらのエン、ジエン、トリエンまたはイン誘導体;それらの飽和誘導体;それらの立体異性体;またはそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない:
Eは、CHまたはNである;
nは、0〜3の整数である;
X1は、−H、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CN、m−NO2、m−SO2R1またはm−SO2OR1から選択されるか、またはX1およびX2は、一緒になって、縮合ベンゼンまたはピリジン環である;
X2は、−H、o−Cl、o−Br、p−OR1、p−SR1、p−NR1 2、p−F、p−Cl、p−Br、p−CF3、p−C(O)OR1、p−OMまたはp−SMから選択され、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;
Aは、NR1またはOから選択され、ここで、AがNR1のとき、Y1は、10個までの炭素原子を有するシクロアルキル、10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、または
DY2は、ハロゲンであるか、またはDは、NR1であり、そしてY2は、
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明のさらに他の局面では、本発明の化合物は、次式を有するもの、またはそれらのエン、ジエン、トリエンまたはイン誘導体;それらの飽和誘導体;それらの立体異性体;またはそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない:
R1は、各出現例において、別個に、−H;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;アリール;または(CH2)xCNから選択され、ここで、xは、0〜6の整数である;
Eは、CHまたはNである;
nは、0〜3の整数である;
X1は、−H、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CN、m−NO2、m−SO2R1、m−SO2OR1、m−NC(O)R1またはo−Fから選択されるか、またはX1およびX2は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジンまたはジオキサン環である;
X2は、−H、o−Cl、o−Br、o−CF3、o−R1、p−OR1、p−SR1、p−NR1 2、p−F、p−Cl、p−Br、p−CF3、p−CN、p−C(O)OR1、p−NC(O)R1、p−(4−モルホリニル)またはp−(4−メチル−1−ピペラジニル)から選択される;
AY1は、ハロゲンであるか、またはAは、NR1またはOであり、そしてY1は、以下から選択される:10個までの炭素原子を有するシクロアルキル、R1で置換された10個までの炭素原子を有するシクロアルキル、10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、CH2R1、(CHR1)yOR1であって、yは、1〜6の整数である;
DY2は、ハロゲンであるか、またはDは、NR1であり、そしてY2は、以下から選択される:
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明の追加局面として、本発明の化合物は、次式を有するもの、またはそれらのエン、ジエン、トリエンまたはイン誘導体;それらの飽和誘導体;それらの立体異性体;またはそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない:
X1は、H、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CN、m−NO2、m−SO2R1またはm−SO2OR1から選択される;
X2は、o−R1、p−OR1、p−SR1、p−NR1 2、p−OMまたはp−SMから選択され、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;
Y1は、10個までの炭素原子を有するシクロアルキルまたは
Y2は、10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、10個までの炭素原子を有するシクロアルキル、または
R2は、−Hである;またはNY2R2は、一緒になって、以下から選択される:
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明のさらに他の局面では、本発明の化合物は、以下の構造式を有するもの、またはそれらのエン、ジエン、トリエンまたはイン誘導体;それらの飽和誘導体;それらの立体異性体;またはそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない:
R1は、各出現例において、別個に、−H;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;または10個までの炭素原子を有するシクロアルキルから選択される;
X1は、各出現例において、別個に、−H、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CN、m−NO2、m−SO2R1またはm−SO2OR1から選択される;
X2は、各出現例において、別個に、o−CH3、p−OR1、p−SR1、p−NR1 2またはp−OMまたはp−SMから選択され、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;
Y1は、以下から選択される:10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;
Y2は、
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
上で提示した化合物および組成物は、限定するものとは解釈されず、単に、本発明に含まれる化学構造および式の代表例である。
(薬学的に受容可能な塩)
提案されたN2,N4,N6−トリス(アミノ−置換)−1,3,5−トリアジンについて、「非毒性の薬学的に受容可能な塩」または「薬学的に受容可能な塩」との用語は、本発明で記述した化合物の生体活性を保持または向上する1,3,5−トリアジンの塩または錯体を意味する。塩の例には、これらの1,3,5−トリアジン化合物または誘導体と無機酸(鉱酸)または有機酸との相互作用により誘導されたものだけでなく、それらのトリアミン誘導体のアミン窒素を脱プロトン化することにより誘導された化合物がある。
提案されたN2,N4,N6−トリス(アミノ−置換)−1,3,5−トリアジンについて、「非毒性の薬学的に受容可能な塩」または「薬学的に受容可能な塩」との用語は、本発明で記述した化合物の生体活性を保持または向上する1,3,5−トリアジンの塩または錯体を意味する。塩の例には、これらの1,3,5−トリアジン化合物または誘導体と無機酸(鉱酸)または有機酸との相互作用により誘導されたものだけでなく、それらのトリアミン誘導体のアミン窒素を脱プロトン化することにより誘導された化合物がある。
無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、亜硝酸、過塩素酸、塩素酸、次亜塩素酸、亜塩素酸、リン酸、硫酸、亜硫酸および炭酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸の例には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ブタン酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルタル酸、2−ヒドロキシ酢酸(アルキル基がc=3〜7であり水酸基がそれに従って位置している誘導体)、2−ヒドロキシアルキルスルホン酸(アルキル基がc=3〜7であり水酸基がそれに従って位置している誘導体)、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルミチン酸、プロパン酸、フタル酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸およびアミノ酸(例えば、アラニン、N−アセチルグリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、リジンおよびフェニルアラニン)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で記述された塩の例には、これらのトリアミン誘導体のアミン窒素を強酸で脱保護反応してアミド塩、化合物または錯体を形成することにより誘導される化合物が挙げられる。例えば、これらの化合物には、ブレンステッド酸またはルイス酸として作用する1,3,5−トリアジン化合物または誘導体と無機塩基または有機塩基との相互作用または化学反応でイオン種および/または錯化種を形成することにより誘導されるものが挙げられる。無機塩基の例には、金属塩基または有機金属塩基(例えば、アルキルリチウムまたは金属水素化物)が挙げられ、この場合、金属対イオンが存在し、これらには、アルミニウム、バリウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
有機塩基の例には、アルキルおよびアリールアミンだけでなく、アンモニアが挙げられるが、これらに限定されない。この記述には、無機塩基(例えば、ルイス酸)と金属対イオンと1,3,4−トリアジン化合物または誘導体(これらは、イオンおよび/または錯化種の形成において得られるブレンステッド酸またはルイス酸として作用する)との組合せから形成された塩が含まれる。上記の全ての塩および錯体には、これらの化合物の水和物または溶媒和物が含まれる。
さらに、本発明はまた、非毒性で薬学的に受容可能であるこれらの化合物の塩(例えば、四級アンモニウム塩、例えば、[−N+R2R’]X−であって、こごて、これらのRおよびR’基は、水素または有機基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールなど)を表わし、そしてX基は、対イオン(例えば、ハロゲン、水酸化物、アルコキシド、チオアルコキシド、または有機酸または無機酸の共役塩基))である。上記の全ての塩および錯体には、これらの化合物の水和物または溶媒和物が含まれる。
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造Iaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1aは、以下から選択される:
R5aは、以下から選択される:
R7aは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造IIaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造IIIaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1aは、以下から選択される:
R2aは、−Hまたは−CH3から選択される。
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造IVaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1aは、以下から選択される:
R3aは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造Vaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R3aは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造VIaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R3aは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造VIIaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1aは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造VIIIaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1aは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造IXaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1aは、以下から選択される:
R3aは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造Xaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R3aは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造XIaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R3aは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造XIIaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1aは、以下から選択される:
R1aは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造XIVaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R3aは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造XVaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1aは、以下から選択される:
R3aは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造XVIaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R3aは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造XVIIaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1aは、以下から選択される:
R5aは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造XVIIIaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R5aは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造XIXaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R5aは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造XXaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1aは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造XXIaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1aは、以下から選択される:
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造XXIIaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1aは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造XXIIIaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1aは、以下から選択される:
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造XXIVaのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
mは、1または0である;そして
R3aは、以下から選択される:
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
表1Aは、本発明のさらに代表的な化合物を提示する。この表に化合物を含めたことは、限定と見なすべきではなく、むしろ、この表では、一例として、化合物が提示されている。
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造Ibのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1bは、以下から選択される:
R5bは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造IIbのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1bは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造IIIbのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1bは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造IVbのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1bは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造Vbのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1bは、以下から選択される:
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造VIbのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1bは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造VIIbのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1bは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造VIIIbのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1bは、以下から選択される:
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造IXbのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R5bは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造Xbのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R3bは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造XIbのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R2bは、以下から選択される:
R3bは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造XIIbのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R5bは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造XIIIbのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1bは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造XIVbのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R1bは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造XVbのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R8bは、以下から選択される:
他の局面では、本発明に従った化合物および組成物は、以下の一般構造XVbのトリス(アミノ)トリアジン化合物の類似物を含有する:
R7bは、以下から選択される:
表1Bは、本発明のさらに代表的な化合物を提示する。この表に化合物を含めたことは、限定と見なすべきではなく、むしろ、この表では、一例として、化合物が提示されている。
本発明の他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するもの、またはそれらのエン、ジエン、トリエンまたはイン誘導体;それらの飽和誘導体;それらの立体異性体;またはそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない:
R1は、各出現例において、別個に、以下から選択される:H;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルケニル;ベンジル;O2CR、C(O)RまたはC(O)ORであって、ここで、Rは、H、または10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルである;CH2NH2;CH2OH;またはアリール;
Gは、NR1またはOである;
Jは、CHまたはNである;
nは、0〜3の整数である;
X1は、以下から選択される:o−R1、m−R1、m−OR1、m−OCF3、o−F、o−Cl、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CF3、m−CN、m−NO2、m−C(O)OR1、C(O)OLi、C(O)ONa、m−SO2R1、m−NC(O)R1またはm−SO2OR1;またはX1およびX2は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジン、ジオキサンまたはテトラヒドロピラン環である;
X2は、以下から選択される:o−R1;p−R1;p−OR1;p−OCF3;o−F;o−Cl;o−Br;o−I;o−CF3;m−F;m−Cl;m−Br;m−I;m−CN;m−CF3;m−OCF3;p−SR1;p−NR1 2;p−F;p−Cl;p−Br;p−CF3;p−OCF3;p−C(O)OR1;p−OC(O)R1;p−CN;p−NO2;p−NC(O)R1;o−C≡CC(CH3)2OR1;p−C≡CC(CH3)2OR1;p−OM、p−SM、m−C(O)OMまたはp−C(O)OMであって、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;p−O(CH2)mZR1であって、ここで、mは、0〜3の整数であり、そしてZは、O、S、−S(O)−、−SO2−、−OP(O)(OH)O−、−P(O)(OH)O−または−C(O)−から選択される;p−OC(O)(CH2CH2O)rR1またはp−O(CH2CH2O)rR1であって、ここで、rは、0〜6である;
X3は、o−R1、m−R1、p−R1、o−OR1、m−OR1またはp−OR1である;またはX2およびX3は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジン、ジオキサンまたはテトラヒドロピラン環である;
AYおよびDYは、別個に、以下から選択される:OR1;F;Cl;Br;I;
AおよびDは、別個に、OまたはNR1から選択される;そして
Yは、各出現例において、別個に、以下から選択される:R1;(CHR1)qR1;(CHR1)qCF3;
CH2R1;CH2CF3;C(O)CHR1NH2;CHR1CH2OH;(CHR1)xNR1 2であって、ここで、xは、1〜6の整数である;
C(O)Z1または(CHR1)zZ1であって、ここで、zは、0〜6の整数であり、そしてZ1は、以下から選択される:NR1 2;
本発明のさらに他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するもの、またはそれらのエン、ジエン、トリエンまたはイン誘導体;それらの飽和誘導体;それらの立体異性体;またはそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない:
R1は、各出現例において、別個に、−H、10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、10個までの炭素原子を有するシクロアルキル、アリールまたはベンジルから選択される;
X1およびX2は、別個に、H、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CF3、m−CN、m−NO2、m−SO2R1またはm−SO2OR1から選択されるか、またはX1およびX2は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジンまたはジオキサン環である;
X3は、以下から選択される:p−R1、p−OR1、p−OCF3、p−SR1、p−NR1 2、p−OMまたはp−SM(ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される)、p−O(CH2)mZR1(ここで、mは、0〜3の整数であり、そしてZは、O、S、−S(O)−、−SO2−、−OP(O)(OH)O−、−P(O)(OH)O−または−C(O)−から選択される);
Y1は、以下から選択される:10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;CH2R2であって、ここで、R2は、10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;または
AY2は、以下から選択される:OR1、F、Cl、Br、I、
Aは、OまたはNR1であり、そしてY2は、以下から選択される:R1;
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明の他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するもの、またはそれらのエン、ジエン、トリエンまたはイン誘導体;それらの飽和誘導体;それらの立体異性体;またはそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない:
R1は、各出現例において、別個に、以下から選択される:−H;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルケニル;ベンジル;O2CH;CH2NH2;CH2OH;またはアリール;
Gは、NR1、OまたはSである;
Eは、CHまたはNである;
nは、0〜3の整数である;
X1は、−H、o−F、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CN、m−NO2、m−C(O)OR1、C(O)OLi、C(O)ONa、m−SO2R1またはm−SO2OR1から選択されるか、またはX1およびX2は、一緒になって、縮合ベンゼンまたはピリジン環である;
X2は、−H、o−Cl、o−Br、p−OR1、p−SR1、p−NR1 2、p−F、p−Cl、p−Br、p−CF3、p−C(O)OR1、p−OMまたはp−SMから選択され、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;
X3は、Hであるか、またはX2およびX3は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジンまたはテトラヒドロピラン環である;
Aは、NR1またはOから選択され、ここで、AがNR1のとき、Y1は、10個までの炭素原子を有するシクロアルキル、10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、または
DY2は、ハロゲンであるか、またはDは、NR1であり、そしてY2は、以下から選択される:R1;
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明の他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するもの、またはそれらのエン、ジエン、トリエンまたはイン誘導体;それらの飽和誘導体;それらの立体異性体;またはそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない:
R1は、各出現例において、別個に、以下から選択される:−H、10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;ベンジル;アリール;または(CH2)xCNであって、ここで、xは、0〜6の整数である;
Eは、CHまたはNである;
nは、0〜3の整数である;
X1は、−H、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CN、m−NO2、m−SO2R1、m−SO2OR1、m−NC(O)R1またはo−Fから選択されるか、またはX1およびX2は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジンまたはジオキサン環である;
X2は、以下から選択される:−H、o−Cl、o−Br、o−CF3、o−R1、p−OR1、p−SR1、p−NR1 2、p−F、p−Cl、p−Br、p−CF3、p−CN、p−C(O)OR1、p−NC(O)R1、p−(4−モルホリニル)、p−(4−メチル−1−ピペラジニル)、p−OC(O)(CH2CH2O)rR1であって、ここで、rは、0〜6である、p−O(CH2CH2O)sR1であって、ここで、sは、0〜6である、またはp−OMであって、ここで、Mは、Li、Na、KまたはMgから選択される;
AY1は、ハロゲンであるか、またはAは、NR1またはOであり、そしてY1は、以下から選択される:10個までの炭素原子を有するシクロアルキル、R1で置換された10個までの炭素原子を有するシクロアルキル、10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、CH2R1、(CHR1)yOR1であって、yは、1〜6の整数である;
DY2は、以下から選択される:F;Cl;Br;I;または
Dは、NR1であり、そしてY2は、以下から選択される:
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明のさらに他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するもの、またはそれらのエン、ジエン、トリエンまたはイン誘導体;それらの飽和誘導体;それらの立体異性体;またはそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない:
R1は、各出現例において、別個に、−H;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;ベンジル;またはアリールから選択される;
X1は、H、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CN、m−NO2、m−SO2R1またはm−SO2OR1から選択される;
X2は、以下から選択される:o−R1、p−OR1、p−SR1、p−NR1 2、p−OMまたはp−SMであって、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;
Y1は、10個までの炭素原子を有するシクロアルキルまたは
Y2は、以下から選択される:10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、10個までの炭素原子を有するシクロアルキル、または
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明の他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するもの、またはそれらのエン、ジエン、トリエンまたはイン誘導体;それらの飽和誘導体;それらの立体異性体;またはそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない:
R1は、各出現例において、別個に、−H;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;ベンジル;またはアリールから選択される;
X1は、各出現例において、別個に、−H、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CN、m−NO2、m−SO2R1またはm−SO2OR1から選択される;
X2は、各出現例において、別個に、以下から選択される:o−CH3、p−OR1、p−SR1、p−NR1 2、またはp−OMまたはp−SMであって、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;
Y1は、以下から選択される:10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;
Y2は、
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明の他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
AY1は、以下から選択される:OR1;F;Cl;Br;I;
Aは、OまたはNR1であり、そしてY1は、以下から選択される:R1;
CH2R1;CH2CF3;C(O)CHR1NH2;CHR1CH2OH;(CHR1)xNR1 2であって、ここで、xは、1〜6の整数である;
C(O)Z1または(CHR1)zZ1であって、ここで、zは、0〜6の整数であり、そしてZ1は、以下から選択される:NR1 2;
ここで、R1は、各出現例において、別個に、以下から選択される:−H;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルケニル;ベンジル;O2CR、C(O)RまたはC(O)ORであって、ここで、Rは、H、CH3またはC(CH3)3である;CH2NH2;CH2OH;またはアリール。
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明の他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
Aは、
R1は、各出現例において、別個に、−H;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルケニル;ベンジル;O2CH;CH2NH2;CH2OH;またはアリールから選択される;
Gは、NR1、OまたはSである;
Eは、CHまたはNである;
nは、0〜3の整数である;
X1は、以下から選択される:−H;o−F;m−F;m−Cl;m−Br;m−I;m−CN;m−NO2;m−C(O)OR1;C(O)OMであって、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;m−SO2R1;m−NC(O)R1;またはm−SO2OR1;またはX1およびX2は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジン、ジオキサンまたはテトラヒドロピラン環である;
X2は、以下から選択される:−H;o−Cl;o−CF3;o−R1;o−Br;p−R1;p−OR1;p−SR1;p−NR1 2;p−F;p−Cl;p−Br;p−CF3;p−OCF3;p−C(O)OR1;p−CN;p−NC(O)R1;p−(4−モルホリニル);p−(4−メチル−1−ピペラジニル);p−OC(O)(CH2CH2O)rR1であって、ここで、rは、0〜6である;p−O(CH2CH2O)sR1であって、ここで、sは、0〜6である;p−OMまたはp−SMであって、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;p−O(CH2)mZR1であって、ここで、mは、0〜3の整数であり、そしてZは、O、S、−S(O)−、−SO2−、−OP(O)(OH)O−、−P(O)(OH)O−または−C(O)−から選択される;m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CN、m−NO2、m−SO2R1、m−SO2OR1、m−NC(O)R1、そして
X3は、Hであるか、またはX2およびX3は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジンまたはテトラヒドロピラン環である。
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明の他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
Aは、OまたはNR1であり、そしてY1は、以下から選択される:R1;
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明のさらに他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
R1は、以下から選択される:H、
本発明の他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
R1は、
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明のさらに他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
Aは、以下から選択される:
本発明の他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
R1は、以下から選択される:
本発明の他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
R1は、
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明のさらに他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
Aは、以下から選択される:
本発明のさらに他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
R1は、以下から選択される:
本発明の他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
Aは、以下から選択される:
本発明の他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
Aは、
Aは、
Aは、
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明の他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
Aは、
Aは、
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
表1Cは、本発明のさらに代表的な化合物を提示する。この表に化合物を含めたことは、限定と見なすべきではなく、むしろ、この表では、一例として、化合物が提示されている。
本発明の1局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
Gは、NHまたはOから選択される;
Zは、Hまたは
Aは、NR1またはOから選択される;
Y1は、R1、
Bは、NR1またはOから選択される;そして
Y2は、以下から選択される:
ここで、R1は、各出現例において、別個に、H;または10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルから選択される。
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明の他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
Gは、NHまたはOから選択される;
X1は、FまたはClから選択される;
Aは、NR1またはOから選択される;
Y1は、R1、
Bは、NR1またはOから選択される;そして
Y2は、以下から選択される:
ここで、R1は、各出現例において、別個に、H;または10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルから選択される。
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明のさらに他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
Gは、NHまたはOから選択される;
X1は、FまたはClから選択される;そして
Eは、OまたはNR2から選択され、ここで、R2は、R1、OR1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NH2またはCH2NH2から選択される;
ここで、R1は、各出現例において、別個に、H;または10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルから選択される。
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明のさらに他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
Gは、NHまたはOから選択される;
X1は、FまたはClから選択される;そして
Bは、NR1またはOから選択される;そして
R3は、R1、C(O)R1、C(O)OR1またはC(O)NH2から選択される;
ここで、R1は、各出現例において、別個に、H;または10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルから選択される。
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明の他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
Gは、NHまたはOから選択される;
Zは、Hまたは
Bは、NR1またはOから選択される;そして
R3は、R1、C(O)R1、C(O)OR1またはC(O)NH2から選択される;
ここで、R1は、各出現例において、別個に、H;または10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルから選択される。
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明のさらに他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
Qは、NH2、OC(O)R1またはOHから選択される;
X1は、FまたはClから選択される;
Bは、NR1またはOから選択される;そして
Y2は、以下から選択される:
ここで、R1は、各出現例において、別個に、H;または10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルから選択される。
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明の他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
GZは、NH2、OH、
AY1は、OH、NH2、
BY2は、OH、
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明のさらに他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
AY1は、OH、NH2、
BY2は、OH、
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明のさらに他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
AY1は、OH、
BY2は、OH、
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明の他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
AY1は、
BY2は、
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明のさらに他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
AY1は、
BY2は、
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
本発明のさらに他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
GZは、NH2、OH、
本発明の他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
GZは、
本発明のさらに他の局面では、本発明の化合物には、次式を有するものが挙げられるが、これらに限定されない:
GZは、
BY2は、
この式の化合物を含有する組成物もまた、この式の化合物の混合物または配合物と同様に、本発明に包含される。
表1Dは、本発明のさらに代表的な化合物を提示する。この表に化合物を含めたことは、限定と見なすべきではなく、むしろ、この表では、一例として、化合物が提示されている。
さらに、本発明に従った化合物には、表1Eで列挙した化合物が挙げられる。この場合もやはり、これらの化合物(それらは、本明細書中で提供した実施例で述べられている)は、代表的なものと見なすべきである。
本発明の一実施形態は、疾患または状態の一局面として、細胞増殖を生じるかまたは細胞増殖の結果である望ましくない細胞増殖を有する状態または疾患の処置および予防のための本発明の化合物を含む方法および組成物を含む。例えば、多数の血管疾患(例えば、心臓血管疾患、器官移植後遺症、血管閉塞状態(新内膜過形成、再狭窄、移植脈間障害、心臓移植脈間障害、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない))は、望ましくない細胞増殖に起因する付随的な損傷によってひきおこされるか、またはそのような損傷を有する。平滑筋細胞(SMC)過形成は、アテローム性動脈の硬化症の進行における主要な事象であり、血管手順(例えば、血管形成術および冠動脈バイパス術(特に再狭窄に起因する))後のかなりの数の障害率の原因である。局所的損傷に反応した動脈壁SMCの増殖は、多数の血管増殖性障害の主要な特徴である。新内膜過形成は、通常、種々の形態の血管傷害後に見られ、高圧動脈循環への外科的な転移に対する血管移植物の応答の主要な構成要素である。局所的傷害に対する応答におけるSMCの増殖は、血管増殖性疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症および血管形成後の再狭窄)の主要な特徴である。
本発明の一局面は、平滑筋細胞(SMC)増殖の処置および予防のための方法および組成物に関連し、好ましくは、細胞抗増殖活性を有する組成物および化合物を含む。このような化合物を含むこれらの化合物および組成物は、抗増殖性化合物または抗増殖性組成物と呼ばれる。一つ以上のこれらの化合物の少なくとも一つの活性は、その化合物が、プロテオグリカンおよび活性なプロテオグリカンのフラグメントの誘導および合成を含むプロテオグリカンの合成を達成する活性である。従って、本発明の一つ以上の化合物および組成物の活性の一局面は、HSPG生成を誘導する分子およびSMC(平滑筋細胞)増殖を調節する分子を含む。
細胞増殖を誘発する活性を少なくとも有する本発明の化合物は、表3に示される。この表に示される化合物は、本明細書中に教示されるアッセイによって測定される細胞増殖を誘発する活性を有する。本明細書中に開示される表の部類の化合物の包括は、このような表に含まれる化合物が少なくとも表の包括に示される活性を有し、より多くの、または他の活性を有し得るという点で、限定するものとしては見られない。これらは、活性、代表的な化合物が表に示され、表中の包括に対する特定の活性を少なくとも有する本明細書中に開示された唯一の化合物であるという点で、この表は、限定するものとしては見られない。本明細書中に開示された一つ以上の化合物は、少なくとも疾患状態の処置に有用性を有する活性を有する。
少なくともこの活性および有用性を示す化合物の例は、以下の構造で示される:
R1は、各出現例において、別個に、−H;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;または10個までの炭素原子を有するシクロアルキルから選択される;
X1は、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CN、m−NO2、m−SO2R1またはm−SO2OR1から選択されるか、またはX1およびX2は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジンまたはジオキサン環である;
X2は、p−OR1、p−SR1、p−NR1 2、p−OMまたはp−SMから選択され、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;
Y1は、以下から選択される:10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;CH2R2であって、ここで、R2は、10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;または
AY2は、ハロゲンまたはOR1から選択されるか、または
Aは、NR1であり、そしてY2は、R1、
少なくともこの活性および有用性を示す化合物のさらに他の例は、表3で提示されており、そこでは、化合物の活性もまた、提示されている。表3で使用した活性尺度は、以下のとおりである(番号は、その番号を含める):「+++」は、約3μM未満のIC50を意味する;「++」は、約3μMと約7μMの間のIC50を意味する;そして「+」は、約7μMより高いIC50を意味する。それに加えて、それぞれ、構造Ia〜XXIVa、Ib〜XVIb、Ic〜XXIcおよびId〜XIVdの範囲内に含まれる化合物または表1A、1B、1C、1Dおよび1Eで列挙された化合物は、それらの組成物を含めて、同様に、本発明のこの実施態様および/または局面で使用され得る。さらに、表3で提示された構造において、その通常の原子価に達するために任意の原子(炭素原子であろうとヘテロ原子であろうと)に必要な任意の水素原子は、明確に表示されていないなら、推測できるはずである。
上記化合物に加えて、以下の化合物およびそれらの化合物を含有する組成物は、抗増殖アッセイ(Perlecan)において、活性である。これらの化合物およびそれらの化合物を含有する組成物は、中でも、一般に、増殖活性に関連した循環器障害を治療するのに有用である。具体的には、これらの化合物には、N2−シクロヘプチル−N4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N6−メチル−N6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミンおよびN2−シクロヘプチル−N4−メチル−N4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N6−ナフタレン−2−イル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミンが挙げられる。表3で使用し上で述べた同じ活性尺度を使用して、第一化合物、すなわち、N2−シクロヘプチル−N4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N6−メチル−N6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミンは、中程度の活性を示す化合物として特徴付けられるのに対して、第二化合物、すなわち、N2−シクロヘプチル−N4−メチル−N4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N6−ナフタレン−2−イル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミンは、高い化合物を示す化合物として、特徴付けられる。
本明細書で使用されるように、プロテオグリカンが言及される場合、それには、完全な分子またはフラグメントが含まれる。例えば、パールカンとは、完全なパールカン分子またはそのフラグメントをいう。パールカンの異なるフラグメントは、細胞に対して同一かまたは異なる効果を有し得、その効果は、完全なパールカン分子が細胞に対して有する効果と同一であるかまたは異なり得る。これらのフラグメントおよび活性は、本発明で企図され、本発明に含まれる化合物は、フラグメントの活性またはその完全な分子の活性を調節するか、またはそれらに作用する少なくとも一つ活性を有し得る。本明細書中の議論は、特異的にパールカンに言及するが、本明細書中に記載される組成物、方法およびアッセイは、他のプロテオグリカン(HSPGを含み、そして、コンドロイタン硫酸(例えば、A、BおよびC)、デルマタン硫酸、シンデカンおよびグリピカンが挙げられるが、これらに限定されない)の文脈で、等しく適用可能である。
プロテオグリカン(例えば、HSPG(ヘパラン硫酸プロテオグリカン))の合成を誘導する一つ以上のこれらの化合物または分子の活性を同定する方法およびこれらの化合物または分子をスクリーニングする方法は、米国特許出願10/091,357に教示され、これは、本明細書中にその全体が援用される。インビボでの化合物の効果のアッセイもまた、援用された参考文献に教示され、そして、当業者には公知である。一般に、方法は、アッセイおよびHSPG合成(シンデカン、グリピカンおよびパールカン(例えば、シンデカン1、2および4;ならびにグリピカン−1)の生成を含むが、これらに限定されない)の測定へのこのような化合物の添加を含む。本発明の化合物の活性を測定するために使用され得る他のアッセイは、パールカン合成の誘導を測定する他の方法を含む。例えば、一つのアッセイでは、パールカンは、特定の誘導物質により細胞に導入され、その反応が測定される。次いで、本発明の化合物は、反復アッセイに添加され、そのパールカン誘導に対する効果が測定される。このような方法を用いて、化合物は、パールカンを阻害し得ること、パールカンの誘導を向上させること、または全く効果を有さないことが決定される。治療剤として有効なこれらの化合物は次いで、動物、ヒトまたは細胞増殖疾患特徴(例えば、血管関連疾患またはSMC増殖症状)を有する患者に使用され得る。
化合物がSMC効果を有することを決定するための別のアッセイは、増殖培地または無血清培地での平滑筋細胞に対するSMC増殖を誘発すると考えられる組成物を添加する工程を含む。細胞増殖における変化は、当業者に公知の方法(例えば、標識ヌクレオチドの分裂細胞DNAへの組込み)によって測定され得、そして、その化合物で処理しない細胞の増殖と比較される。他の測定は、HSPGの量またはHSPGの量の変化を測定することにより、HSPG合成のレベルを直接決定し、未処理細胞におけるHSPG合成の量と比較する工程を含む。他の間接的または直接的な測定は、本発明によって企図され、そして、当業者に公知である。例えば、このような方法としては、RNAレベルの測定、RT−PCR、ノーザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、化合物が一つ以上のプロテオグリカンに影響することを同定するためのプロモーターベースのアッセイ、および組換えタンパク質、部分的に精製されたタンパク質、または、目的の化合物の存在下、もしくは非存在下でプロテオグリカンを発現する細胞由来の溶解物によって示されるプロテオグリカン生物学的活性に対するアッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の一つ以上の化合物の活性を同定および決定するためのアッセイは、遺伝子のプロモーター領域と相互作用するか、またはプロモーター領域と相互作用するタンパク質に相互作用し、そのタンパク質を誘発する化合物、およびそのタンパク質の発現の転写調節に重要である化合物を同定する工程を包含する。例えば、パールカンがタンパク質である場合、一般に、その方法は、プロモーター−レポーター構築物内に、パールカン遺伝子の調節配列および調節配列によって制御される指示領域(例えば、酵素)を含むベクターを含む。指示領域のタンパク質産物は、本明細書中では、レポーター酵素またはレポータータンパク質と呼ばれる。
パールカンの配列の調節領域は、約−4000〜+2000の範囲のヌクレオチドを含み、その転写開始部位は、+1であり、より好ましくは、その転写開始部位に対して−2500〜+1200であり、最も好ましくは、−1500〜+800である。
細胞は、プロモーター−レセプター構築物で形質転換され、次いで、少なくとも1の本発明の化合物を含有する1以上の組成物で処理される。例えば、形質転換した細胞は、perlecanの転写に影響すると疑われる化合物を含有する組成物で処理され、そしてperlecan調節配列の活性のレベルは、化合物で処理していない細胞における活性のレベルと比較される。perlecan調節配列の活性のレベルは、レポータータンパク質を測定することまたは調節配列によって制御されるレポーター酵素の活性を測定することによって決定される。レポータータンパク質の量またはレポーター酵素活性の増大は、正に作用するプロモーターによるperlecanの促進作用を示し、ここで、レポータータンパク質の量またはレポーター酵素活性の減少は、プロモーターの負の作用を示し、従って、perlecanへの負の効果を示す。
さらに、本発明は、遺伝子治療の方法および組成物に使用され得る方法および組成物を含み、これらの遺伝子治療方法は、HSPG(特に、perlecan)の合成または発現をもたらす核酸を含有する組成物を投与する工程を包含する。このような方法および組成物は、米国特許第10/091,357号(本明細書中で参考として援用される)において教示される。
本発明は、プロテオグリカン方性および発現を媒介するため、ならびにSMCを静止状態に維持するための方法および組成物を含む。本発明の方法および組成物は、血管の疾患および細胞増殖に関連する病原(例えば、SMC増殖)の処置および予防を含む。このような方法および組成物は、平滑筋細胞(SMC)増殖(growth)および増殖(proliferation)のための方法、ならびに平滑筋細胞における静止の誘導のための方法を含む。本発明の実施形態は、プロテオグリカン合成(特にHSPG合成)および発現を誘導するための方法および組成物を含み、これらの誘導としては、HSPG(例えば、syndecan、glypicansおよびperlecan、特にperlecan)の合成および遺伝子発現の誘導が挙げられるが、これらに限定されない。perlecanは、血管マトリックスにおける主要な細胞外HSPGである。これは、細胞外マトリックスタンパク質、増殖因子およびレセプターと相互作用する。perlecanはまた、血管および他の細胞外マトリックス構造の他の基底膜においてもまた存在する。
本発明に含まれる化合物の活性は、細胞または組織に作用し、これらの細胞または組織によるプロテオグリカンの合成を増大するか、または直接1以上のプロテオグリカンに作用し、生物学的活性を調節するか、またはプロテオグリカン自体(例えば、perlecanタンパク質)の生物学的安定性を増加する。本明細書中で誘導される活性はまた、プロテオグリカン遺伝子の転写を増大することか、プロテオグリカンmRNAの生物学的安定性を増大することか、またはプロテオグリカンmRNAのタンパク質への翻訳を増大することにより、1以上のプロテオグリカンの生合成を増大する。さらなる活性としては、プロテオグリカンの活性を阻害する因子またはタンパク質の作用をブロックし得るか、または低減し得る化合物の活性が挙げられる。
本発明は、平滑筋細胞増殖(血管閉塞病原を含む)の処置および予防のための方法および組成物を含む。このような方法は、SMC増殖を阻害可能な化合物を含有する組成物(例えば、本明細書中で開示される、SMC増殖を阻害する化合物を含有する組成物)を投与する工程を包含する。このような化合物の投与は、SMC増殖の阻害において有効であり、例えば、脈管障害を有する疑いがあるかもしくは有する、または血管形成術もしくは上皮を損傷する他の手順を受けている、ヒトおよび動物に投与される。このようなヒトまたは動物に、安全かつ有効な用量で、有効量が投与され、このような用量としては、本明細書中の教示の範囲が挙げられるが、これに限定されない。本明細書中で開示されるように、このような化合物を含有する組成物は、他の治療剤と併用して使用され得るか、または患者の活動を変調するような工程を包含する方法において使用され得、これらの方法としては、運動または節食が挙げられる。
本発明の化合物は、細胞、組織、器官、動物または患者における少なくとも1つの心臓血管疾患の処置または予防において有用である。これらの心臓血管疾患としては、アテローム硬化症を含む血管閉塞病変、移植片脈管障害、心臓同種移植片脈管障害、再狭窄、冠状動脈移植後の移植片アテローム硬化症、心臓気絶症候群(cardiac stun syndrome)、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳卒中、虚血性脳卒中、出血、動脈硬化、アテローム硬化症、再狭窄、糖尿病性アテローム硬化疾患、高血圧、低血圧、腎血管性高血圧、失神、ショック、心臓血管系の梅毒、心不全、肺性心、原発性肺高血圧、心臓不整脈、心房異所性拍動、心房粗動、心房細動(持続性または発作性)、潅流後症候群(post perfusion syndrome)、心肺バイパス炎症性応答、無秩序または多病巣性の心房性頻脈、規則的狭QRS頻脈(regular narrow QRS tachycardia)、特定の不整脈、心室細動、ヒス束不整脈、房室ブロック、脚ブロック、心筋虚血性疾患、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋症、拡張型うっ血性心筋症、拘束型心筋症、心臓弁膜症、心内膜炎、心膜憩室、心臓腫瘍、大動脈瘤(aordic aneuryisms)または抹消動脈瘤、大動脈解離、大動脈の炎症、腹大動脈およびその分岐部の閉塞(occulsion)、抹消血管障害、閉塞性(occulsive)動脈障害、抹消アテローム硬化疾患、閉塞性血栓血管炎、末梢動脈機能障害、レイノー現象および疾患、先端チアノーゼ、先端紅痛症、静脈疾患、静脈血栓症、拡張蛇行静脈、同静脈瘻、リンパ水腫(lymphederma)、脂肪血、不安定狭心症、再潅流傷害、ポストポンプ症候群(post pump syndrome)、虚血性再潅流傷害などが挙げられるが、これらに限定されない。このような方法は、必要に応じて、少なくとも1つの化合物を含有する有効量の組成物または薬学的組成物を、このような調節、処置または治療を必要とする細胞、組織、器官、動物または患者に投与する工程を含む。
本発明の化合物で処置可能なプロテオグリカン関連疾患としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:遺伝性多発性外骨症、I〜III型およびVII型ムコ多糖症(通常、それぞれハーラー症候群、ハンター症候群、サンフィリポ症候群およびスライ症候群として知られる)、アルツハイマー病、シンプソン−ゴラビ−ベーメル症候群(Simpson−Golabi−Behmel syndrome)、線維芽細胞増殖因子関連疾患、単純ヘルペスウイルス、デング熱、パーキンソン病、腎疾患、筋ジストロフィー、シュヴァルツ−ジャンペル症候群(Schwarts−Jampel syndrome)、タンパク尿(proteinuric)糸球体腎症、筋緊張および骨格異形成、後側湾、シルバーマン−ハンドメイカー型(Silverman−Handmaker type)の分節異常骨異形成、軟骨異形成、リウマチ様および変形性関節症の歯周炎、ゲルストマン−シュトロイスラー症候群、クロイツフェルトヤコブ病、スクラピー、癌腫、ハップル症候群(Happle syndrome)、斑状ジストロフィー、骨疾患、角膜疾患、白血球媒介性疾患、コラーゲン原繊維集合性(assembly)疾患および冠状動脈心疾患ならびに他の血管障害。
(IV.グリコシダーゼ調節活性)
本発明はまた、方法および本明細書中に記載の化合物を含有する組成物を含み、この化合物は、グリコシダーゼ酵素の調節に関連する活性を有し、したがって、これらの酵素の基質に作用する。グリコシダーゼ酵素およびその基質(例えば、プロテオグリカンまたは糖化タンパク質)に対するその活性は、種々の疾患の局面であり、これらの疾患としては、例えば、上で考察した条件を含む血管状態、プロテオグリカン関連疾患(上述)、血管構成要素に関する疾患が挙げられ、血管構成要素に関する疾患としては、腎疾患、虚血性心疾患、心臓血管疾患、全身性血管疾患、増殖性網膜症、および大血管障害(macroangeopathy)、炎症性疾患および転移性疾患(例えば、癌、細胞増殖性状態、および固体腫瘍および血液によって運ばれる(blood borne)腫瘍、または他の腫瘍学的状態)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に記載される、グリコシダーゼ酵素の基質の濃度に作用する活性を有する化合物が、このような血管疾患、炎症性疾患、転移性疾患および全身性疾患を処置する方法において使用される。
本発明はまた、方法および本明細書中に記載の化合物を含有する組成物を含み、この化合物は、グリコシダーゼ酵素の調節に関連する活性を有し、したがって、これらの酵素の基質に作用する。グリコシダーゼ酵素およびその基質(例えば、プロテオグリカンまたは糖化タンパク質)に対するその活性は、種々の疾患の局面であり、これらの疾患としては、例えば、上で考察した条件を含む血管状態、プロテオグリカン関連疾患(上述)、血管構成要素に関する疾患が挙げられ、血管構成要素に関する疾患としては、腎疾患、虚血性心疾患、心臓血管疾患、全身性血管疾患、増殖性網膜症、および大血管障害(macroangeopathy)、炎症性疾患および転移性疾患(例えば、癌、細胞増殖性状態、および固体腫瘍および血液によって運ばれる(blood borne)腫瘍、または他の腫瘍学的状態)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に記載される、グリコシダーゼ酵素の基質の濃度に作用する活性を有する化合物が、このような血管疾患、炎症性疾患、転移性疾患および全身性疾患を処置する方法において使用される。
本発明の一局面は、酵素の調節のための方法および組成物を含み、この酵素は、例えば、プロテオグリカンレベルの量または活性に作用するかまたはこれによって作用を受ける、グリコサミノグリカン分解酵素である。例えば、例えば、本発明は、酵素を調節する方法および化合物を含有する組成物を含み、この酵素としては、ヘパラナーゼ(heparanase)、コンドロイチナーゼ、ヘパラン硫酸エンドグリコシダーゼ、ヘパラン硫酸エキソグリコシダーゼ、多糖類分解酵素、ケラチナーゼ、ヒアルロニダーゼ、グルカナーゼ、アミラーゼ、または他のプロテオグリカン分解酵素が挙げられ、これらは、糖尿病血管症、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患および心臓血管疾患の処置のような状態の処置のために有用である。例えば、本発明は、プロテオグリカン分解酵素の活性を阻害するか、弱めるか、またはダウンレギュレートする方法および化合物の組成物を含む。
プロテオグリカン(例えばHSPG)は、上皮下細胞外マトリックスおよび血管の基底膜の重要な構成要素である。Rosenbergら,99 J.Clin.Invest.2062−70(1997)。基底膜は、コラーゲンおよび非コラーゲンタンパク質、ならびに実質を裏側の間質結合組織から分離するプロテオグリカンからなる、細胞外マトリックスの連続したシートである。これらは、透過性の特徴を有し、そして細胞構造を維持する役割を果たす。
HSPGに加え、基底ラミナ(lamina)は、主に接着タンパク質である、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲンおよびビトロネクチンからなる。Wightら,6 Curr.Opin.Lipidol.326−334(1995)。ヘパラン硫酸(HS)は、基底ラミナの重要な構造構成要素である。接着タンパク質のそれぞれは、マトリックス内のHSPGのHS側鎖と相互作用する。従って、HSPGは、転移性細胞および炎症性細胞の血管外遊出に対する障壁として作用する。HSのエンドグリコシダーゼへパラナーゼによる切断は、転移性腫瘍細胞および炎症性細胞によって産生され、ラミナのフィルタリング特徴を破壊する。加えて、HSの分解は、細胞外マトリックスの分解を支持し得、それにより、血液によって運ばれる細胞(blood bome cell)を血流内へ逃がすことにより、細胞移動を促進する。Vlodavskyら,12 Invasion Metastasis 112−127(1992)。
へパラナーゼ活性は、多くの組織および細胞の型で記載されており、これらとしては、肝臓、胎盤、血小板、線維芽細胞、好中球、活性型Tリンパ球および活性型Bリンパ球、単球、および上皮細胞(7−16)が挙げられる。Nakajimaら,(31)Cancer Lett.277−283(1986);Nakajimaら,36 J.Cell.Biochem.157−167(1988);Ricoveriら,46 Cancer Res.3855−3861(1986);Gallagherら,250 Biochem.J.719−726(1988);Dempseyら,10 Glycobiology 467(2000);Goshenら,2 Mol.Hum.Reprod.679(1996);Parishら,76 Immunol Cell Biol.104−113(1998);Gilatら,181 J.Exp.Med.1929−1934(1995);Grahamら,39 Biochem.Mol.Biol.Int.56371(1996);Pillarisettiら,270 J.Biol.Chem.29760−29765(1995)。血液によって運ばれる腫瘍細胞および白血球による組織侵襲における重要なプロセスは、血管上皮細胞層を通るその通過、ならびにその後の、分泌された一連のタンパク質およびグリコシダーゼでの裏側の基底ラミナまたは基底膜および細胞外マトリックスの分解を含む。Nakajiniaら,220 Science 611−613(1983);Vlodavskyら,12 Invasion Metastasis 112−127(1992)。
ヘパラナーゼ活性は、動物およびヒト腫瘍細胞株の転移能力と相関することが示されている。Nakajimaら,31 Cancer Lett.277−283(1986);Nakajimaら,212 Prog Clin Biol Res.113−122(1986);Freemanら,325 Biochem.J.229−237(1997);Vlodavskyら,5 Nat.Med.793−802(1999);Hulettら,5 Nat Med.803−809(1999)。これはまた、増殖因子活性を調節することが知られる。多くの増殖因子は、貯蔵形態でヘパラン硫酸に結合したままであり、新脈管形成の間にヘパラナーゼによって分解され、癌細胞の生存率を改善する。
ラットにおける血清ヘパラナーゼレベルは、ラットに高度に転移性の哺乳動物腺癌細胞を注射した後の強度の位より高かった。さらに、MTLn3腫瘍を有するラットの血清におけるヘパラナーゼ活性は、転移の程度とよく相関している。さらに、癌患者における血清/尿へパラナーゼ活性は、特に組織転移が存在する場合、2〜4倍増加することが示された。HSの切断は、転移性癌細胞および白血球の基底膜を通る通過に必須であるため、へパラナーゼインヒビターの研究は、新規かつ高度に選択的な種の抗転移性薬剤および抗炎症性薬剤の開発の可能性を提供する。
本発明は、へパラナーゼ活性または他のグリコシダーゼの活性を調節する方法および化合物を含む組成物を含み、これらのグリコシダーゼとしては、グリコサミノグリカン活性を有する酵素(例えば、コンドロイチナーゼ、ヘパラン硫酸エンドグリコシダーゼ、ヘパラン硫酸エキソグリコシダーゼ、多糖類分解酵素、ケラチナーゼ、ヒアルラニダーゼ、グルカナーゼ、およびアミラーゼ)が挙げられるが、これらに限定されない。グリコシダーゼ酵素活性を調節する活性を少なくとも有する本発明の化合物を、表6に示す。この表に示す化合物は、グリコシダーゼ酵素活性を調節する活性を有し、この活性は、本明細書中に教示されるアッセイによって測定される。本明細書中に開示される表のカテゴリーに化合物を含めることは、限定として考えられるべきでなく、これらの表に含まれる化合物は、表における包含を示す活性を少なくとも有し、そしてより多くまたは他の活性を有し得る。これらは、本明細書中に開示されるこの活性を有する化合物のみであるため、これらの表もまた限定として考えられるべきではなく、表に含められる特定の活性を少なくとも有する代表的な化合物が、表中に示される。本明細書中に示される1以上の化合物は、疾患状態の処置において用途を有する活性を少なくとも1つ有する。
少なくともこの活性および有用性を示す化合物の例は、以下の構造で示される:
R1は、各出現例において、別個に、−H;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;または10個までの炭素原子を有するシクロアルキルから選択される;
X1は、H、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CN、m−NO2、m−SO2R1またはm−SO2OR1から選択される;
X2は、o−R1、p−OR1、p−SR1、p−NR1 2、p−OMまたはp−SMから選択され、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;
Y1は、10個までの炭素原子を有するシクロアルキルまたは
Y2は、10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、10個までの炭素原子を有するシクロアルキル、または
R2は、−Hである;またはNY2R2は、一緒になって、以下から選択される:
少なくともこの活性および有用性を示す化合物のさらに他の例は、表6で提示されており、そこでは、化合物の活性もまた、提示されている。表6で使用した活性尺度は、以下のとおりである(番号は、その番号を含める):「+++」は、約70%と約100%の間の阻害を意味する;「++」は、約30%と約40%の間の阻害を意味する;そして「+」は、約0%と約30%の間の阻害を意味する(全ては、5μMの化合物濃度である)。それに加えて、それぞれ、構造Ia〜XXIVa、Ib〜XVIb、Ic〜XXIcおよびId〜XIVdの範囲内に含まれる化合物または表1A、1B、1C、1Dおよび1Eで列挙された化合物は、それらの組成物を含めて、同様に、本発明のこの実施態様および/または局面で使用され得る。また、表6で提示された構造において、その通常の原子価に達するために任意の原子(炭素原子であろうとヘテロ原子であろうと)に必要な任意の水素原子は、明確に表示されていないなら、推測できるはずであることに注目せよ。
グリコシダーゼ活性の調節において有効な化合物またはこのような化合物を含有する組成物は、癌を処置および/または予防するために有用であり、癌としては、悪性細胞増殖および非悪性細胞増殖、白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、B細胞、T細胞またはFAB ALL、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球白血病(CLL)、毛様細胞白血病、脊髄形成異常症候群(MDS)、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポージ肉腫、結腸直腸癌腫、膵臓癌腫、鼻咽頭癌腫、悪性組織球増殖、新生物随伴症候群/悪性の高カルシウム血症、固体腫瘍、腺癌腫、肉腫、悪性骨髄腫、血管腫、転移性疾患、癌関連骨吸収、癌関連骨疼痛などが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の局面において、本明細書中に開示される化合物は、自己免疫疾患を処置および予防するために、へパラナーゼ活性または他のグリコシダーゼの調節において有用である。一般に自己免疫疾患は、(1)免疫系が誤って正常組織の細胞表面分子を外来性分子として認識する場合、(2)ケモカイン、サイトカインおよびリンホカインの合成および分泌が、疾患の根絶後に社団されない場合、または(3)明白な感染に対し免疫系が過剰作用し、周囲の正常組織のかなりの量を破壊する場合、に生じる。
免疫応答に対して有効であるため、免疫エフェクター細胞は、血管の壁の管腔/先端の表面に結合しなければならない。これは、免疫エフェクター細胞の接着分子の、感染部位の地殻の脈管構造を裏打ちする上皮細胞上で局所的にアップレギュレートされたその認識レセプターとの相互作用を介して達成される。先端表面に結合後、および炎症組織に侵入前に、免疫エフェクター細胞は、基底膜(BM)および血管の基底部分を取り巻く細胞外マトリックス(ECM)を破らなければならず、そして血管にその形状と強度を与える。BMおよびECMは、線維メッシュワーク(meshwork)内に組み込まれた構造タンパク質からなり、このメッシュワークは、主に、構造を含む炭水化物(グリコサミノグリカン)の複合体からなり、この複合体の主成分は、ヘパリン硫酸プロテオグリカン(HSPG)である。この障壁を破るため、免疫エフェクター細胞は、これを弱めるか破壊せねばならず、それは、プロテアーゼおよびヘパリナーゼの局所的分泌によって達成される。
従って、本発明の化合物を用いたヘパラナーゼまたは他のグリコシダーゼ活性の阻害は、関節炎および他の自己免疫疾患における用途を見出す。より詳細には、本発明の化合物は、細胞、組織、器官、動物または患者における少なくとも1つの自己免疫関連疾患において、処置または予防において有用である。このような自己免疫関連疾患としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身発症若年性慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、剛直性脊椎炎(ankylosing spondilitis)、胃潰瘍、セロネガティブ関節症、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、特発性肺線維症、全身性脈管炎/ヴェーゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精巣炎/精管切除逆転手順、アレルギー/アトピー疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー結膜炎、過敏性肺炎、移植片、器官移植片拒絶、対宿主性移植片病、全身炎症応答症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、好中球減少性発熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷/出血、熱傷、電離放射線曝露、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、慢性関節リウマチ、アルコール誘発性肝炎、慢性炎症病理、クローン病理、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー疾患、過敏反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、多年生植物性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、蕁麻疹、全身性アナフィラキシー(systemic anaphalaxis)、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、任意の器官または組織の移植片拒絶、腎臓移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肝臓移植片拒絶、膵臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、骨髄移植片(BMT)拒絶、皮膚同種移植片拒絶、軟骨移植片拒絶、骨移植片拒絶、小腸移植片拒絶、胎児胸腺移植片拒絶、副甲状腺移植片拒絶、任意の器官または組織の異種移植片拒絶、同種移植片拒絶、抗レセプター過敏反応、グレーヴズ病、レーノー病(Raynoud’s disease)、B型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、−媒介性細胞傷害性、III型過敏反応、POEMS症候群(多発性ニューロパシー、臓器巨大症、内分泌障害、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、および皮膚変化症候群)、多発性ニューロパシー、臓器巨大症、内分泌障害、モノクローナル高ガンマグロブリン血症、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合結合組織病、特発性アディソン病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫肝炎、特発性肺線維症、強皮症、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、白斑、脈管炎、MI後心臓切開症候群(post−MI cardiotomy syndrome)、IV型過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植片拒絶、細胞内生物体に起因する肉芽腫、薬物感受性、代謝性/特発性、ウィルソン病、ヘマクローム(hemachromatosis)、α−1−アンチトリプシン欠損症、糖尿病性網膜症、橋本甲状腺炎、骨粗鬆症、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、家族性家族性血球貪食性リンパ組織球症、皮膚病状態、乾癬、脱毛症、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒性、子癇前症、剛直性脊椎炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー−皮膚炎、慢性疲労免疫機能不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄多発性ニューロパシー、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性天疱瘡、CREST症候群、寒冷凝集素疾患、円板状狼瘡、本態性混合型寒冷グロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、グレーヴズ病、ギヤン−バレー、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少症紫斑病(ITP)、IgA腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬,メニエール病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、結節性多発性動脈炎、コーガン症候群、多発性軟骨炎、多腺症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、レーノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症;okt3治療、抗cd3治療、サイトカイン治療、化学療法、放射線療法(例えば、無力症、貧血、悪液質などが挙げられるがこれらに限定されない)、慢性サリチル酸中毒など。
例えば、癌および自己免疫疾患の処置において有効である、ヘパラナーゼ活性阻害を有する化合物は、米国特許出願第09/952,648号に開示されるアッセイのようなアッセイを用いて決定され得る。米国特許出願第09/952,648号は、その全体が本明細書中に援用される。定性的および定量的の両方で、そして転移、転移の可能性および炎症状態の診断のための方法において、細胞活性および酵素活性の測定のために用いられるこのようなアッセイは、本発明の化合物のうちの少なくとも1つを添加して、そして添加せずに実施されて、その化合物の活性が決定される。既存のヘパラナーゼアッセイは、Goshenら,2 MOL.HUM.REPROD.679−84(1996);Nakajimaら,31 CANCER LETT.277−83(1986);およびVlodaskyら,12 INVASION METASTASIS 112−27(1992);FreemanおよびParish,325 BIOCHEM.J.229−37(1997);KahnおよびNewman,196 ANAL.BIOCHEM.373−76(1991)において教示されている。固相ヘパラナーゼアッセイがまた開発されており、ここで化学的に放射性標識されたヘパリンおよびHS鎖ならびに生合成的に放射性標識されたヘパリンおよびHS鎖が固体支持体に結合されており、固体支持体からの放射性標識の放出は、酵素活性の尺度である。このような手順を用いたアッセイは、米国特許第4,859,581号に教示される。米国特許第4,859,581号は、明らかにその全体が本明細書中に参考として援用される。
一般に、好ましいアッセイは、結合パートナーの一方を、測定されるべき酵素に関する基質へと結合して基質結合パートナーを形成する工程を包含する。測定されるべき酵素を含むサンプルとのインキュベーションは、酵素による活性が反応混合物中で測定されることを可能にする。次いで、一部または全部の反応混合物は、必要な量に応じて、相補的結合パートナーと混合され、その結果、結合パートナーが一緒に連結される。これは、最初の結合反応である。インキュベートして結合を可能にした後、洗浄が実施される。基質に結合した第1結合パートナーに相補的な相補的結合パートナーが添加される。この相補的結合パートナーは、第1相補的結合パートナーと同じであっても同じでなくてもよい。これは、第2結合反応である。第2結合反応における相補的結合パートナーは、検出可能である様式で標識される。例えば、この相補的結合パートナーは、適切な反応条件が存在した場合に検出可能な色の変化を生じる酵素で標識される。化合物の存在下での酵素活性と化合物の不存在下での酵素活性との間の差は、この化合物の活性を決定するために用いられる。
ヘパラナーゼアッセイの例は、以下の工程を包含する。ビオチン−HS(ヘパラン硫酸)を含む組成物は、生物学的サンプル(例えば、腫瘍サンプル、体液またはヘパラナーゼ活性を有する疑いのある他の流体)と混合されて、反応混合物が形成される。このサンプルは、夾雑物または反応性物質(例えば、内因性ビオチン)を除去するために前処理され得る。この反応混合物についてのコントロール部分は、本発明の化合物を含まず、一方、試験部分は、本明細書中に開示される1以上の化合物を含む。インキュベーション後、反応混合物部分のアリコートまたは一部分を取り出し、そしてビオチン結合プレート中に入れる。このビオチン結合プレートは、ビオチンを(好ましくは固体表面へと)結合するための任意の手段を備える。全体が本明細書中に参考として明らかに援用される、WO 02/23197を参照のこと。緩衝液を用いて洗浄した後、ストレプトアビジン−酵素結合体は、ビオチン結合プレートへと添加される。この酵素についての試薬が添加されて、検出可能な着色生成物が形成される。例えば、既知の標準からの色形成の減少は、サンプル中にヘパラナーゼ活性が存在したことを示す。化合物の存在下での酵素活性と化合物の非存在下での酵素活性との差は、この化合物の活性を決定するために用いられる。
上記のアッセイまたは本明細書中の実施例に教示されるアッセイを用いて、サンプル中の酵素活性の量が決定され得、そして本発明の化合物の活性が決定され得る。例えば、本発明の化合物を含む組成物は、ヘパラナーゼおよびその基質結合パートナーのインキュベーションの前または間のいずれかで既知量のヘパラナーゼへと添加される。この化合物がヘパラナーゼの活性を変更するならば、本発明のアッセイ方法は、検出可能な標識の量における変化を示す。このようなアッセイは、化合物の活性のハイスループットでの決定のために用いられる。明らかにその全体が本明細書中に参考として援用されるWO 02/23197を参照のこと。
本発明に含まれる化合物の活性は、正または負のいずれかでグリコシダーゼの活性を調節し、直接的または間接的のいずれかでのグリコシダーゼに対する影響を包含する。この化合物は、細胞もしくは組織によるグリコシダーゼの合成を調節してもよく、または1以上のグリコシダーゼに対して直接的に作用してこの酵素(例えば、ヘパラナーゼ)自体の生物学的活性もしくは生物学的安定性を調節してもよい。本明細書中で包含される活性はまた、グリコシダーゼ遺伝子の転写を増大させるか、グリコシダーゼmRNAの生物学的安定性を上昇させるか、またはグリコシダーゼmRNAのタンパク質への翻訳を増大させることにより、1以上のグリコシダーゼの生合成を増大させる活性である。さらなる活性としては、グリコシダーゼの活性を阻害する薬剤またはタンパク質の効果をブロックまたは低減し得る化合物活性が挙げられる。さらに、例えば、プロテオグリカンに関連して上記で考察した活性のような、物質にグリコシダーゼをもたらす活性、あるいは酵素とその基質、本発明の因子または刺激因子もしくは阻害因子との結合パラメーターをもたらす活性が含まれる。
本発明は、グリコシダーゼ活性を提示するかまたはグリコシダーゼ活性から生じる、疾患または状態の処置および予防のための方法および組成物を包含する。このような方法は、ヘパラナーゼ活性を調節し得る化合物を含む組成物(例えば、ヘパラナーゼ活性を阻害する、本明細書中に開示される化合物を含む組成物)の投与を包含する。ヘパラナーゼ活性を調節する際に有効であるこのような化合物の投与は、例えば、炎症状態、自己免疫疾患または糖尿病性血管症を有する疑いがあるかまたは有しているヒトおよび動物に投与される。有効量は、本明細書中で教示される範囲を含むがこれらに限定されない、安全でかつ有効である投与量で、このようなヒトおよび動物に投与される。投与経路としては、本明細書中に開示される投与経路が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中に開示される通り、このような化合物を含む組成物は、他の治療剤とともに、または例えば、改変された患者活性を含む方法において、用いられ得る。
(V.炎症調節)
本発明の1つの実施形態は、疾患または状態、炎症の局面を有する状態または疾患の処置および予防のための、本発明の化合物を含む、方法および組成物を包含する。本発明の1つの局面は、炎症(特に、グリケート化タンパク質またはAGEの蓄積または存在に関連した炎症)を阻害する際に有効である化合物を含む方法および組成物に関する。炎症を調節する活性としては、グリケート化タンパク質もしくはAGEによる炎症および/もしくはその関連する細胞活性を阻害すること、タンパク質のグリケーションをブロックすること、レセプターとのAGE相互作用をブロックすること、AGE誘導性シグナル伝達もしくはシグナル伝達関連炎症応答、サイトカインの誘導、合成もしくは放出、AGE形成もしくはAGE架橋をブロックすることが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の1つの実施形態は、疾患または状態、炎症の局面を有する状態または疾患の処置および予防のための、本発明の化合物を含む、方法および組成物を包含する。本発明の1つの局面は、炎症(特に、グリケート化タンパク質またはAGEの蓄積または存在に関連した炎症)を阻害する際に有効である化合物を含む方法および組成物に関する。炎症を調節する活性としては、グリケート化タンパク質もしくはAGEによる炎症および/もしくはその関連する細胞活性を阻害すること、タンパク質のグリケーションをブロックすること、レセプターとのAGE相互作用をブロックすること、AGE誘導性シグナル伝達もしくはシグナル伝達関連炎症応答、サイトカインの誘導、合成もしくは放出、AGE形成もしくはAGE架橋をブロックすることが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明はまた、生物学的状態の処置のための組成物および方法を提供し、この生物学的状態としては、以下の脈管合併症が挙げられるがこれらに限定されない:I型およびII型の糖尿病誘発性血管症、他の血管症、微小血管症、腎臓機能不全、アルツハイマー症候群および炎症誘発性疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症)。他の炎症関連疾患としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:関節の炎症性疾患(例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、自己免疫疾患(例えば、上記に教示される自己免疫疾患)、連鎖球菌細胞壁誘発性関節炎、アジュバント誘発性関節炎、滑液包炎);甲状腺の炎症性疾患(例えば、急性、亜急性および慢性の甲状腺炎、骨盤炎症性疾患、肝炎);炎症性腸疾患(例えば、クローン病および大腸炎);神経炎症性疾患(例えば、多発性硬化症、膿腫、髄膜炎、脳炎、および脈管炎);心臓の炎症性疾患(例えば、心筋炎、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、心膜炎);皮膚の炎症性疾患(例えば、急性炎症性皮膚炎(蕁麻疹(蕁麻疹(hives))、海綿状皮膚炎、多形性紅斑(エムマイナー)、スティーヴンズ−ジョンソン症候群(sjs、エムメジャー)、中毒性表皮壊死症(ten)および慢性炎症性皮膚炎(乾癬、扁平苔癬、円板状エリテマトーデス、尋常性ざ瘡);眼の炎症性疾患(例えば、ブドウ膜炎、アレルギー結膜炎、角膜炎症、眼内炎症、虹彩炎);喉頭炎および喘息。
本発明の化合物は、タンパク質またはAGEをグリケート化することによる炎症および/またはそれに関連した細胞活性化を阻害する際に有用性を有する。AGE誘発性細胞活性化の薬理学的阻害は、多くの疾患(特に、糖尿病性合併症およびアルツハイマー病)において、治療介入の基礎を提供する。AGE誘発性炎症の阻害についての治療アプローチとしては、タンパク質のグリケーションをブロックすること、レセプターとのAGE相互作用をブロックすること、およびAGE誘導性シグナル伝達もしくはシグナル伝達関連炎症応答をブロックすることが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の化合物の少なくとも1つの活性は、AGE誘発性シグナル伝達を阻害することによってAGE効果ををブロックすることである。炎症をもたらすこれらのシグナル伝達事象の順序は、明らかではないが、これらのシグナル伝達事象の阻害は、炎症結果の減少または不在をもたらす。炎症性分子のAGE誘発性アップレギュレーションをブロックする化合物を、スクリーニングアッセイを用いて決定した。本発明の他の局面は、グリケート化タンパク質誘発性炎症をブロックする化合物を含む、方法および組成物を包含する。いくつかの化合物は、AGE形成またはAGE架橋をもたらし得る。
本発明の化合物のいくつかのうちの少なくとも1つの活性は、レセプターとのAGEの反応を阻害することにより、AGE効果をブロックすることであり、そしてこのような活性はまた、関連病理の処置に関して本発明の方法によって意図される。例えば、AGEに関する既知のレセプターであるRAGEは、治療標的である。RAGEをブロックすることにより、AGE誘発性炎症が阻害された。本発明の化合物の使用の前には、RAGEの複数の機能および血漿中に蓄積したAGEの可能な長期副作用は、この処置方法が実行されるのを妨げた。しかし、本発明の方法および組成物を用いることにより、より特異的な阻害化合物が、処置に用いられ得、そしてレセプターを標的とする処置に関連した現行の課題を克服し得る。
炎症活性を調節するという活性を少なくとも有する本発明の化合物を表5に示す。この表に示される化合物は、本明細書中に教示されるアッセイによって測定されるような炎症活性を調節するという活性を有する。本明細書中に開示される表のカテゴリーに化合物を含むことは、このような表に含まれる化合物が、この表に含まれることが示される活性を少なくとも有し、そしてより多くの活性または他の活性を有し得るという点で、限定とはみられるべきでない。しかも、これらは、その活性を有する本明細書中に開示される唯一の化合物であり、代表的化合物は、その表に含まれるその特定の活性を少なくとも有する表に示されるという点で、これらの表は、限定と見られるべきではない。本明細書中に開示される1以上の化合物は、疾患状態の処置において有用性を有する、少なくとも1つの活性を有する。
少なくともこの活性および有用性を示す化合物の例は、以下の構造、またはそれらのエン、ジエン、トリエンまたはイン誘導体;それらの飽和誘導体;それらの立体異性体;またはそれらの塩で示される:
R1は、各出現例において、別個に、−H;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;アリール;または(CH2)xCNから選択され、ここで、xは、0〜6の整数である;
Eは、CHまたはNである;
nは、0〜3の整数である;
X1は、−H、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CN、m−NO2、m−SO2R1、m−SO2OR1、m−NC(O)R1またはo−Fから選択されるか、またはX1およびX2は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジンまたはジオキサン環である;
X2は、−H、o−Cl、o−Br、o−CF3、o−R1、p−OR1、p−SR1、p−NR1 2、p−F、p−Cl、p−Br、p−CF3、p−CN、p−C(O)OR1、p−NC(O)R1、p−(4−モルホリニル)またはp−(4−メチル−1−ピペラジニル)から選択される;
AY1は、ハロゲンであるか、またはAは、NR1またはOであり、そしてY1は、以下から選択される:10個までの炭素原子を有するシクロアルキル、R1で置換された10個までの炭素原子を有するシクロアルキル、10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、CH2R1、(CHR1)yOR1であって、yは、1〜6の整数である;
DY2は、ハロゲンであるか、またはDは、NR1であり、そしてY2は、以下から選択される:
少なくともこの活性および有用性を示す化合物のさらに他の例は、表5で提示されており、そこでは、化合物の活性もまた、提示されている。表5で使用した活性尺度は、以下のとおりである(番号は、その番号を含める):「++++」は、化合物を受けなかった細胞と比較したIL6産生(すなわち、対照IL6産生の割合)の約0%と約25%の間を意味する;「+++」は、対照IL6産生の約25%と約50%の間を意味する;「++」は、対照IL6産生の約50%と約75%の間を意味する;そして「+」は、対照IL6産生の約75%と約100%の間を意味する。「n.d.」との注記は、その化合物の活性が所定アッセイで測定されなかったことを示す。さらに、表5で提示された構造において、その通常の原子価に達するために任意の原子(炭素原子であろうとヘテロ原子であろうと)に必要な任意の水素原子は、明確に表示されていないなら、推測できるはずであることに注目せよ。
上記の化合物に加えて、表7に示す化合物およびこれらの化合物を含む組成物はまた、本明細書中に教示されたアッセイによって測定した場合に、炎症活性を調節する活性を示す。表7において用いられる活性スケールは、以下の通りである(数字は包括的である):「+++」は、化合物を全く受けなかった細胞と比較した場合に、AGEまたはTNFの存在下でIL6産生の約85〜100%の阻害を表す;「++」は、AGEまたはTNFの存在下でIL6産生の約65〜85%の阻害を表す;そして「+」は、AGEまたはTNFの存在下でIL6産生の約50〜65%の阻害を表す。さらに、構造1a〜XXIVa、Ib〜XVIb、Ic〜XXIc、およびId〜XIVdの範囲内に包含されるか、または表1A、1B、1C、1Dおよび1Eに列挙される(その組成物を含めて)化合物は、本発明のこの実施形態および/または局面において同様に用いられ得る。上記のように、本明細書中に開示される表のカテゴリー中に化合物を含むことは、このような表に含まれる化合物が、これらの表に含まれることが示される活性を少なくとも有し、そしてより多くの活性または他の活性を有し得るという点で、限定と見られるべきではない。しかも、これらは、その活性を有する本明細書中に開示される唯一の化合物であり、代表的化合物は、その表に含まれるその特定の活性を少なくとも有する表に示されるという点で、これらの表は、限定と見られるべきではない。本明細書中に開示される1以上の化合物は、疾患状態の処置において有用性を有する、少なくとも1つの活性を有する。
グリケート化タンパク質およびAGEの増強された形成および蓄積は、糖尿病性合併症、およびアテローム性動脈硬化症の病因において主な役割を果たして、一定範囲の糖尿病性合併症(腎症、網膜症およびニューロパシーが挙げられる)の発達をもたらすと考えられる。糖尿病関連合併症が以下によって低減され得ることを示唆するインビボでの多数の証拠が存在する:1)タンパク質のグリケーションを防止すること、2)グリケート化タンパク質における架橋を破壊すること、または3)レセプターとのグリケート化タンパク質の相互作用をブロックすること。糖尿病性微小血管症の病因におけるAGEの重要性にもかかわらず、AGE形成をブロックすることが公知の、現在利用可能な医薬は存在しない。
内皮細胞は糖尿病における標的器官である。Laightら、15 DIABETES METAB.REV.274〜82(1999);Stehouwerら、34 CARDIOVASC.55〜68(1997)を参照のこと。IL−6および単球化学誘引物質タンパク質−1(MCP−1)のような、内皮細胞炎症に関与する分子の上方制御は、内皮細胞機能不全および脈管障害に至る。Stehouwerら、34 CARDIOVASC.55〜68(1997);Libby、247 J.INTERN.MED.349〜58(2000);Van Lente、293 CLINICA.CHIMICA.ACTA.31〜52(2000)を参照のこと。
IL−6は、糖尿病およびアテローム性硬化症の病因で鍵となる役割を演じることが知られている炎症促進性サイトカインである。Horiiら、39 KIDNEY INT.SUPPL.71〜5(1993);Huberら、19ARTERIOSCLER THROMB.VASC.BIOL.2364〜67(1999);Shikanoら、85 NEPHRON 81〜5(2000);Pickupら、8(67)LIFE SCI.291〜300(2000)を参照のこと。IL−6はまた、腎臓メサンギウム細胞の増殖を促進し、従って腎障害に寄与する。Kadoら、36 ACTA.DIABETOL.67〜72(1999)を参照のこと。糖尿病被験体における血清IL−6レベルは、通常の健常コントロールより有意により高かった(3.48±3.29pg/ml 対 0.784±0.90pg/ml、平均±/SD)。尿に加え、IL−6レベルは、糖尿病腎障害の良好な指標である。血清IL−6は、アテローム性硬化症および腎障害の評価において有用である。
別の炎症促進性サイトカインであるMCP−1は、ヒトアテローム性硬化症損傷で高度に発現されて見出され、そして動脈壁および発症領域中への単球漸増で中心を演じると仮定されている。Libby、247 J.INTERN.MED.349〜58(2000)を参照のこと。最近の研究は、MCP−1がまた、糖尿病腎障害において鍵となる病因因子であることを示す。Eitnerら、51 KIDNEY INT.69〜78(1997);Banbaら、58 KIDNEY INT.684〜90(2000)を参照のこと。糖化アルブミンは、IL−6およびMCP−1の内皮細胞産生を刺激する。糖化アルブミンのIL−6産生に対する影響は、IL−6の公知の誘導剤であるTNFαのそれに匹敵する。これらのサイトカインは、脈管疾患における因子であることが知られている。
糖化タンパク質炎症およびAGE誘導炎症を阻害する際の本発明の化合物の活性は、本明細書、および本明細書中にその全体が援用される米国特許出願第10/026,335号に記載されるアッセイを用いて決定され得る。このようなアッセイは、既知の細胞応答に関与する生物学的成分の特異的活性の測定を含む。これらアッセイは、上記化合物の活性が決定される測定可能な応答を提供する。1つのアッセイは、刺激性薬剤の存在に対する細胞による炎症応答に関する化合物の影響の測定を含む。なお別のアッセイは、糖化タンパク質、刺激性薬剤の添加によって刺激される内皮細胞を含む。内皮細胞は、特定のサイトカインを産生することによって応答する。産生されるサイトカインの量は、当業者に公知の測定プロトコールによって決定される。本発明の化合物は、次いで、アッセイに添加され、そしてサイトカインの産生が測定される。化合物なしのアッセイの化合物ありのアッセイとの比較から、この化合物の生物学的影響が決定され得る。この化合物は、阻害効果、刺激効果を有し得るか、または全然効果をもたない。
産生されるサイトカインの量およびタイプは、ELISAアッセイのような免疫学的方法を用いて決定され得る。本発明の方法は、産生されるサイトカインの量を測定するために用いられるタイプのアッセイに制限されず、そして当業者に公知のおよび後に開発される任意の方法を用いて、刺激性薬剤および未知の活性を有する化合物に対し応答して産生さるサイトカインの量を測定し得る。
本発明の1つの局面は、炎症性サイトカイン、および以下を含むがそれらに制限されないその他の炎症関連分子に関連する疾患、前症状または病態の処置のための方法および組成物を含む:IL−6、VCAM−1、AGE−誘導MCP−1、(単級化学誘引物質タンパク質−1)、ヘムオキシゲナーゼ、インシュリン様成長因子、セレクチン、IP−10、MIGおよびI−TAC、NF−κB、IL−1β(インターロイキン1β)、IL−11(インターロイキン11)、m−CSF(マクロファージコロニー刺激因子)、フィブリノゲン、TNF−α(腫瘍壊死因子α)、接着分子、セレクチン、VCAM−1(血管細胞接着分子−1)、CRP(C−反応性タンパク質)、およびPAI−1(プラスミノゲンアクチベーターインヒビター1)。このような疾患の例は、アテローム性硬化症の病態、およびII型糖尿病における糖尿病脈管障害の発症を含む。例えば、TNFαの活性またはレベルに影響を与えることは、急性または慢性炎症反応後の組織損傷の鍵となるメディエーターである。本発明は、サイトカイン、およびTNFα、IL−6、VCAM−1、IP−10、MIG、I−TACおよびAGE−誘導MCP−1のような炎症性因子の影響を調整する、ならびに関連する疾患、急性または慢性症状、全症状および病態を処理する組成物および方法を提供することを企図する。
炎症を調整し得る化合物の活性を決定するためのアッセイは、米国特許出願第10/26,335号および同第09/969,013号に教示されるアッセイを含み、この両方は、明言して参考として援用される。一般に、一旦、内皮細胞によるサイトカインの産生のための刺激性薬剤に応答するベースライン(それ故、このスクリーニングアッセイのためのコントロールレベルを含む)が確立されると、これら方法は、本発明の化合物の添加を包含する。この化合物のベースライン応答に対する影響は、刺激性薬剤の存在下で産生されるサイトカインの量、および刺激性薬剤および本発明の化合物の存在下で産生されるサイトカインの量を比較することによって決定される。好ましい方法では、糖化アルブミンの存在下で細胞の炎症に対して阻害効果を有する化合物は、次いで、治療薬剤として用いられる。1つ以上の化合物がスクリーニングアッセイに添加され得る。化合物の組み合わせ、または混合物が添加され得る。化合物の異なる量および処方物が添加されて、スクリーニングアッセイにおける効果を決定する。このスクリーニングアッセイはまた、アッセイで効果を有さない刺激性化合物(単数または複数)を決定するために用いられ得る。
本発明は、炎症と関連する疾患、症状および病態の処置および予防のための方法および組成物を包含する。このような方法は、放出速度または活性を含む、AGEまたはサイトカインまたはその他の細胞因子のような炎症に関連する分子の活性を調整し得る化合物を含む組成物の投与を含み、そして炎症調整活性をもつ本明細書に開示される化合物を含む組成物を含む。炎症を調整することで有効であるこのような化合物の投与は、炎症性疾患,例えば、糖尿病誘導脈管障害、自己免疫疾患、腎不全、アルツハイマー病、およびアテローム性硬化症のような炎症誘導疾患を有すると疑われるか、または有するヒトおよび動物に投与される。このようなヒトおよび動物に投与される、安全かつ有効である投薬量の有効量は、本明細書中に教示される範囲を含むがそれに制限されるわけではない。投与の経路は、本明細書中に開示されようであるが、それに制限されるわけではない。本明細書に開示されるように、このような化合物を含む組成物は、その他の治療薬剤と組み合わせてか、または制限されないで、運動またはダイエットにおける変化を含む改変された患者の活性のような工程を含む方法で用いられ得る。
(VI.細胞障害性活性)
本発明の実施形態は、少なくとも、本明細書中で細胞障害活性と称される細胞の死滅、または細胞活性の停止を引き起こす活性を有する化合物を含む方法および組成物を含む。この活性は、インビトロまたはインビボ細胞障害性のための方法で用いられ得る。例えば、この活性を有する化合物は、生存生物内の領域に、この領域中の細胞を選択的に殺傷するために選択的に送達され得る。このような方法は、癌のような過剰増殖細胞、またはその他の所望されない細胞増殖もしくは細胞活性を処置することで用いられている。本発明の1つの局面は、非選択的に細胞を殺傷する化合物を含む組成物を提供する。本発明の別の局面は、細胞、例えば、特定の細胞マーカー、またはナトリウム、カルシウムまたはチミジンのような特定化合物の代謝速度もしくは摂取のようなその他の識別特徴を有する細胞を選択的に殺傷する提供する。
本発明の実施形態は、少なくとも、本明細書中で細胞障害活性と称される細胞の死滅、または細胞活性の停止を引き起こす活性を有する化合物を含む方法および組成物を含む。この活性は、インビトロまたはインビボ細胞障害性のための方法で用いられ得る。例えば、この活性を有する化合物は、生存生物内の領域に、この領域中の細胞を選択的に殺傷するために選択的に送達され得る。このような方法は、癌のような過剰増殖細胞、またはその他の所望されない細胞増殖もしくは細胞活性を処置することで用いられている。本発明の1つの局面は、非選択的に細胞を殺傷する化合物を含む組成物を提供する。本発明の別の局面は、細胞、例えば、特定の細胞マーカー、またはナトリウム、カルシウムまたはチミジンのような特定化合物の代謝速度もしくは摂取のようなその他の識別特徴を有する細胞を選択的に殺傷する提供する。
本発明はまた、細胞障害活性が処置である症状を含むがこれに制限されない生物学的症状の処置のための組成物および方法を提供する。例えば、少なくとも細胞障害性の活性を有する化合物を提供するための組成物および方法は、制限されないで、悪性および非悪性細胞増殖、白血病、急性白血病、急性リンパ芽球白血病(ALL)、B細胞、T細胞またはFAB ALL、急性骨髄白血病、慢性骨髄球白血病(CML)、慢性リンパ球白血病(CLL)、毛様細胞白血病、脊椎形成異常症候群(MDS)、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポシ肉腫、結腸直腸癌腫、膵臓癌腫、上咽頭癌腫、悪性組織球増殖症、悪性の腫瘍随伴症候群/高カルシウム血症、固形腫瘍、腺癌、肉腫、悪性黒色腫、血管腫、転移性疾患、癌関連骨吸収、癌関連骨痛などを含む、細胞、組織、器官、動物または患者中の少なくとも1つの過剰増殖性疾患の処置または予防で有用である。
少なくとも細胞障害性の活性を有する本発明の化合物は、表4AおよびBに示される。この表に示される化合物は、本明細書で教示されるアッセイによって測定されるとき細胞障害性の活性を有している。本明細書中に開示される表のカテゴリーにおける化合物の包含は、制限として観察されるべきではなく、そこでは、そのような表に含められた化合物は、その表中に含まれるような示された活性を少なくとも有し、そしてより多くまたはその他の活性を有し得る。これの表は、制限するものと見られるべきではなく、その活性を有する本明細書に開示される化合物はこれらだけではなく、少なくとも、表中に含められる特定の活性を有する代表的化合物が示される。本明細書中に開示される1つ以上の化合物は、疾患状態の処置において有用性を有する少なくとも1つの活性を有する。
少なくともこの活性および有用性を示す化合物の例は、以下の式、またはそれらのエン、ジエン、トリエンまたはイン誘導体;それらの飽和誘導体;それらの立体異性体;またはそれらの塩で示される:
R1は、各出現例において、別個に、−H;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;またはアリールから選択される;
Eは、CHまたはNである;
nは、0〜3の整数である;
X1は、−H、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CN、m−NO2、m−SO2R1またはm−SO2OR1から選択されるか、またはX1およびX2は、一緒になって、縮合ベンゼンまたはピリジン環である;
X2は、−H、o−Cl、o−Br、p−OR1、p−SR1、p−NR1 2、p−F、p−Cl、p−Br、p−CF3、p−C(O)OR1、p−OMまたはp−SMから選択され、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;
Aは、NR1またはOから選択され、ここで、AがNR1のとき、Y1は、10個までの炭素原子を有するシクロアルキル、10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル、または
DY2は、ハロゲンであるか、またはDは、NR1であり、そしてY2は、
少なくともこの活性および有用性を示す化合物のさらに他の例は、以下の式、またはそれらのエン、ジエン、トリエンまたはイン誘導体;それらの飽和誘導体;それらの立体異性体;またはそれらの塩で示される:
R1は、各出現例において、別個に、−H;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;またはアリールから選択される;
X1は、各出現例において、別個に、−H、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CN、m−NO2、m−SO2R1またはm−SO2OR1から選択される;
X2は、各出現例において、別個に、o−CH3、p−OR1、p−SR1、p−NR1 2、or p−OMまたはp−SMから選択され、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;
Y1は、以下から選択される:10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;
Y2は、
少なくともこの活性および有用性を示す化合物のさらに他の例は、表4Aおよび4Bで提示されている。表4Aおよび4Bの化合物の命名法は、Autonomを使用して作成したが、この場合、提供した名称は、化学名のBeilsteinまたはCAS型であり得る。表4Aおよび4Bで提示した構造において、任意の原子がその通常の原子価に達するのに必要な任意の水素原子は、それが炭素原子であれヘテロ原子であれ、構造では具体的に示されていないなら、推測できるはずであることに注目せよ。それに加えて、それぞれ、構造Ia−XXIVa、Ib−XVIb、Ic−XXIcおよびId−XIVdの範囲内に含まれた化合物(それらの組成物を含めて)、または表1Aで列挙された化合物は、同様に、本発明のこの実施態様および/または局面で使用され得る。
細胞障害性活性能力のある化合物の活性を測定するためのアッセイとしては、本明細書中に教示されるものおよび当該分野で周知である他のものが挙げられる。一般に、化合物と関連する細胞障害性活性が存在するか否かを決定するために、増殖状態または静止状態における特定の型の細胞が目的の化合物で処理される。この化合物の効果を測定するために、細胞死または休止の種々のパラメーターが使用される。細胞の状態を測定するために、例えば、核酸合成またはタンパク質合成の量が測定され得るか、または細胞の状態の視覚的な観察(例えば、基質からの放出)が使用され得る。
本発明は、疾患、または細胞増殖もしくは望ましくない細胞成長もしくは細胞活性に存在するか、またはそれらから生じる状態の処置および予防のための方法および組成物を含む。このような方法は、細胞活性を調節し得るか、または細胞死もしくは成長の停止を引き起こし得る化合物を含有する組成物(例えば、本明細書中に開示され、細胞障害性活性を有する化合物を含有する組成物)の投与を包含する。細胞障害性活性に効果的であるこのような化合物は、例えば、癌、手術組織(例えば、甲状腺または視床下部)、または因子が望ましくない量で放出される細胞状態を有するか、または有すると疑われるヒトおよび動物に投与される。安全かつ効果的である有効量(本明細書中に教示される範囲が挙げられるが、これらに限定されない)が、このようなヒトおよび動物に投与される。投与の経路としては、本明細書中に開示される経路が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で開示されるように、このような化合物を含有する組成物は、他の治療薬と組み合わせて、または患者の活性を変化させるような工程を包含する方法において使用され得る。
(化合物/組成物−被覆医療器具)
本発明の化合物は、本明細書中に記載される疾患を効果的に予防し、処置するために、単独で、または他の薬剤と組み合わせて、送達デバイスとともに使用され得るが、特定の適用は、血管の疾患、特に傷害および/または移植によって引き起こされた血管の疾患に見出される。この実施例は、血管の疾患に焦点を合わせるが、この化合物で処置され得る疾患および状態の処置のための医療機器を備える本発明の化合物の供給が、本発明によって企図される。
本発明の化合物は、本明細書中に記載される疾患を効果的に予防し、処置するために、単独で、または他の薬剤と組み合わせて、送達デバイスとともに使用され得るが、特定の適用は、血管の疾患、特に傷害および/または移植によって引き起こされた血管の疾患に見出される。この実施例は、血管の疾患に焦点を合わせるが、この化合物で処置され得る疾患および状態の処置のための医療機器を備える本発明の化合物の供給が、本発明によって企図される。
血管の疾患の処置に使用される種々の医療処置デバイスは、最終的に、さらなる合併症を誘導し得る。例えば、バルーン血管形成は、動脈を介して血流を増加させるために使用される手順であり、冠血管狭窄に対する卓越した処置である。しかし、この手順は、代表的に、ある程度の損傷を血管壁に引き起こし、それによって新しい問題を引き起こすか、または、後の時点で、元の問題を悪化させる。他の手順および疾患は、類似した損傷を引き起こし得るが、本発明の例示的な実施形態は、再狭窄の処置に関して記載され、経皮的で、経腔的な冠動脈血管形成術後の合併症、および他の類似した動脈/静脈手順(動脈の接合を含む)、血管および身体の他の器官または部位(例えば、肝臓、肺、膀胱、腎臓、脳、前立腺、首および足)の他の液体を輸送する導管に関連する。
他の治療剤を伴なう本発明、およびいくつかの実施形態における化合物のステントからの局所的な送達は、血管の反跳およびステントの足場の作動を介した再形成を防止する。他の治療剤を含んでか、または含まずに提供される化合物の活性は、疾患を処置するために、どの被覆された医療機器が処置されるか決定するのに役立つ。例えば、化合物被覆ステントは、新内膜過形成または再狭窄の複数の構成成分を予防し得、そして炎症および血栓症を減少し得る。本発明の化合物および他の治療剤の、ステントした冠動脈への局所的投与は、さらなる治療上の利点を有し得る。例えば、本発明の化合物および他の治療剤のより高い組織濃度は、全身投与ではなく、局所的送達を使用して達成され得る。さらに、全身毒性の低減は、より高い組織濃度を維持する間に、全身投与ではなく、局所的送達を使用して達成され得る。全身投与ではなく、ステントからの局所的送達を使用する場合、単一の手順は、患者のより良い適応性に十分であり得る。治療剤および/または化合物との組合せのさらなる利益は、それぞれの治療剤の用量を減少させることができることであり、それによって、毒性を限定できるが、それにもかかわらず、再狭窄、炎症および血栓症の低減を達成し得る。従って、局所的ステントベースの治療は、抗再狭窄治療剤、抗炎症治療剤および抗血栓症治療剤の治療可能比(有効性/毒性)を改善する手段である。
本発明の例示的な実施形態は、再狭窄および他の関連する合併症の処置に関して記載されるが、本発明の化合物のみ、または治療剤の組み合わせの一部としての局所的送達は、任意の数の医療機器を使用する幅広い種々の状態を処置するため、または機器の機能および/または寿命を向上するために使用され得ることに注意することが重要である。例えば、白内障手術の後に、視力を回復させるために配置された人工水晶体は、多くの場合、後発白内障の形成により、折り合う。後者は、多くの場合、レンズ表面の細胞の過形成の結果であり、望ましくない細胞増殖を防止するのに効果がある、活性を有する本発明の一つ以上の化合物をデバイスと組み合わせることにより、最小化され得る可能性がある。多くの場合、組織内増殖または機器(例えば、水頭症のためのシャント、透析移植片、結腸瘻バッグ取り付け機器、耳排液チューブ)の内部、表面および周囲のタンパク性の物質の蓄積に起因して機能しない、ペースメーカーおよび移植可能な除細動器(defibrillator)につながる他の医療機器はまた、本発明の化合物の組合せから利益を受け得る。他の外科手術機器、縫合糸、止め金、吻合機器(anastornosis device)、脊椎円盤(ertebral disk)、骨ピン(bone pin)、縫合糸アンカー(suture anchor)、止血剤、障壁、鉗子、ねじ、板、チップ、血管移植物、組織接着剤および組織封止剤、組織骨格、種々の型の包帯、骨代用品、腔内装置、および血管支持体もまた、この化合物−装置組合せアプローチを使用して、患者の利益の増加を提供し得る。本質的に、任意の型の医療機器は、いくつかの様式で、本発明の少なくとも一つの化合物のみで被覆され得るか、またはこの化合物と組み合わせない装置もしくは治療剤の使用を上回って処置を向上させる治療剤の組合せの一部として被覆され得る。
上記のように、本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて投与され得、本明細書中に開示される他の治療剤のみに制限されない。従って、本発明はまた、種々の医療デバイスに加えて、これらのデバイス上のコーティングが、他の治療剤と組み合わせて本発明の化合物を送達するために使用され得る。治療剤のこの例示的なリストは、薬学的手段を介してまたは医療デバイスと関連して投与され得、そしてこのような治療剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:抗増殖/抗有糸分裂剤(ビンカアルカロイド(例えば、ビンプラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン)のような天然の産物、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン(例えば、エトポシド、テニポシド)、抗生物質(ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシン)、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)およびマイトマイシン、酵素(L−アスパラギンを系統的に代謝し、それら自体のアスパラギンを合成する能力を有さないL−アスパラギナーゼ)を含む);抗血小板剤(例えば、G(GP)IIb/IIIaインヒビターおよびビトロネクチンレセプターアンタゴニスト);抗増殖/抗有糸分裂アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード(メクロレタミン、シクロホスファミドおよびアナログ、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミンおよびメチルメラミン(ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ)、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソウレア(カルムスチン(BCNU)およびアナログ、ストレプトゾシン)、トラゼン−ダカルバジニン(DTIC));抗増殖/抗有糸分裂抗代謝剤(例えば、葉酸アナログ(メトトレキセート)、ピリジンアナログ(フルオロウラシル、フロクスウリジン、およびシタラビン)、プリンアナログおよび関連するインヒビター(メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび2−クロロデオキシアデノシン(クラドリビン)));白金配位錯体(シスプラチン、カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド;ホルモン(例えば、エストロゲン);抗凝固剤(ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他のインヒビター);線維素溶解性剤(例えば、組織プラスミノゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ)、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキマブ(abciximab));抗走化性剤(antimigratory);抗分泌剤(ブレベルジン);抗炎症剤(例えば、アドレノコルチカルステロイド(コルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、6α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、およびデキサメタゾン));非ステロイド剤(サリチル酸誘導体、すなわち、アスピリン);パラ−アミノフェノール誘導体(すなわち、アセトミフェン);インドールおよびインデン酢酸(インドメタシン、スリンダク、およびエトダラク)、ヘテロアリール酢酸(トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラク)、アリールプロピオン酸(イブプロフェンおよび誘導体)、アントラニル酸(メフェナミン酸、およびメクロフェナミン酸)、エノール酸(ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、およびオキシフェンタトラゾン)、ナブメトン、金化合物(オーラノフィン、アウロチオグルコース、および金ナトリウムチオマレート);免疫抑制剤、(シクロスポリン、タクロリムス(FK−506)、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、マイコフェノレートメフェチル);脈管形成剤:脈管内皮増殖因子(VEGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF);アンジオテンシンレセプターブロッカー;一酸化窒素ドナー;アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびそれらの組み合わせ;細胞周期インヒビター、mTORインヒビター、ならびに増殖因子シグナル伝達キナーゼインヒビター。
多くのステントが本発明に従って利用され得るものの、簡単にするために、制限された数のステントを、本発明の例示的実施形態において記載する。当業者は、任意のステントが、本発明に関連して利用され得ることを認識する。さらに、上記のように、他の医療デバイスが利用され得る。例えば、ステントが記載されるが、導管の外側のスリーブもまた企図され、これは、本発明の化合物の少なくとも1つの投与のための基質を提供し得る他の医療デバイスである。
ステントは、一般的に、閉塞を軽減するために、管の管腔内に置かれる管状構造として使用される。代表的に、ステントは、非拡張形態で管腔内に挿入され、次いで、自発的に拡大するか、またはインサイチュで第2のデバイスの補助で拡大する。拡大の一般的方法は、脈管の壁成分と関連する閉塞物を剪断および破壊するため、ならびに拡大した管腔を得るために、ステントされる脈管または身体の通路内で膨張される、カテーテルに取り付けられた血管形成バルーンの使用によって行われる。
ステントは、拡大可能なシリンダに似ていることがあり得、血管、管、または管腔を開いて保持するため(より詳細には、血管形成後の再狭窄から動脈のセグメントを保護するため)に血管、管、または管腔内に配置するための窓のある構造を備え得る。ステントは、円周方向で拡大し得、円周方向または半径方向に剛性な拡大した構造で維持され得る。ステントは、軸方向に可撓性であり得、例えば、バンドに固定される場合、ステントは、任意の外部に突出する構成要素部分を避ける。
ステントは、任意の数の方法を利用して作製され得る。例えば、ステントは、レーザ、放電粉砕、化学エッチングまたは他の手段を使用して、機械加工され得る中空または形成されたステンレス綱から作製され得る。ステントは、身体内に挿入され、拡大されない形態で所望の部位に配置される。1つの実施形態において、拡大は、バルーンカテーテルによって血管にもたらされ得、ここで、ステントのこの最終の直径は、使用されるバルーンカテーテルの直径の関数である。本発明に従うステントが、形状記憶材料(例えば、ニッケルおよびチタンの適切な合金またはステンレス綱を含む)で具体化され得る。
ステンレス綱から形成される構造は、所定の様式でステンレス綱を構成することによって(例えば、編まれた構成にねじることによって)自己拡張され得る。この実施形態において、ステントが形成された後に、挿入手段によって血管または他の組織内でのその挿入を可能にするために十分小さい空間を示すように、圧縮され得、ここで、この挿入手段は、適切なカテーテル、または可撓性ロッドを備える。カテーテルから現れる際、ステントは、所望の構成に拡大するように構成され得、ここで、この拡大は、自動的にまたは圧力、温度または電気刺激の変化によって誘発される。
さらに、ステントは、1つ以上のレザバを含むように改変され得る。レザバの各々は、所望のように開くかまたは閉じ得る。これらのレザバは、送達される化合物または化合物/治療剤の組み合わせを保持するように具体的に設計され得る。ステントの設計にかかわらず、罹患した領域内で有効投薬量を提供するための十分な特異性および濃度で適用される化合物または化合物/治療剤の組み合わせの投薬量を有することが好ましい。これに関して、バンド内のレザバサイズは、好ましくは、所望の位置および所望の量で、化合物または化合物/治療剤の組み合わせの投薬量を適切に適用するための大きさである。
代替の実施形態において、ステントの内部および外部の表面全体は、治療投薬量で、化合物または化合物/治療剤の組み合わせでコーティングされ得る。このコーティング技術は、化合物または化合物/治療剤の組み合わせに依存して変化し得る。また、コーティング技術は、ステントまたは他の管腔内医療デバイスを含む材料に依存して変化し得る。
本発明の1つ以上の化合物、およびいくつかの実施形態において、組み合わせとしての他の治療剤は、多くの方法でステント上に組み込まれ得るかまたはステントに付着され得る。1つの実施形態において、この化合物は、ポリマーマトリクス内に組み込まれ、ステントの外側表面上に噴霧される。この化合物は、時間にわたって、ポリマーマトリクスから溶出し、周りの組織に入る。この化合物は、好ましくは、少なくとも3日〜約6ヶ月、より好ましくは、7日と30日との間で、ステント上に残る。
多くの非腐食性ポリマーが、この化合物と関連して利用され得、そしてこのようなポリマー組成物は、当該分野において周知である。1つの実施形態において、ポリマーマトリクスは、2つの層を備える。ベース層は、ポリ(エチレン−コビニルアセテート)およびポリブチルメタクリレートの溶液を含む。この化合物は、このベース層内に組み込まれる。外側層は、ポリブチルメタクリレートのみを含み、化合物が速すぎる溶出を妨げる核酸障壁として作用する。外側層またはトップコートの厚みは、化合物がマトリクスから溶出する速度を決定する。基本的に、この化合物は、ポリマーマトリクスを通る拡散によってマトリクスから溶出する。ポリマーは、透過性であり、それによって、固体、液体および気体がそこから逃れ得る。ポリマーマトリクスの全体の厚みは、約1ミクロン〜約20ミクロン以上の範囲である。プライマー層および金属表面処理が、ポリマーマトリクスが医療デバイスに付着される前に、利用され得る。例えば、酸洗浄、アルカリ(塩基)洗浄、衛生化およびパリレン沈着は、上記の全体のプロセスの一部として使用され得る。
ポリ(エチレン−co−ビニルアセテート)、ポリブチルメタクリレートおよび化合物溶液は、多くの方法においてステント内にまたはステント上に組み込まれ得る。例えば、この溶液は、ステント上に噴霧され得るかまたはステントは、この溶液内に浸され得る。他の方法としては、スピンコーティングおよびプラズマ重合が挙げられる。1つの実施形態において、この溶液は、ステントに噴霧され、次いで、乾燥され得る。別の実施形態において、この溶液は、1つの極性に荷電され得、ステントは、反対の極性に荷電される。この様式において、この溶液およびステントは、互いに引きつけられる。このタイプの噴霧プロセスを使用する際に、廃棄物が減少し得、コーティングの厚みに対するより正確な制御が達成され得る。
薬物コーティングステントは、Johnson & Jonson,Inc.(New Brunswick,NJ)、Guidant Corp.(Santa Clara,CA)、Medtronic,Inc.(Minneapolis,MN)、Cook Group Incorporated(Bloomington,IN)、Abbott Labs.,Inc.(Abbott Park,IL)、およびBoston Scientific Corp.(Natick,MA)を含む多くの会社によって製造される。例えば、米国特許第6,273,913号;米国特許出願番号20020051730;WO02/26271;およびWO02/26139を参照のこと。各々が、全体において、本明細書中で参考として援用される。
(発現プロフィールおよびマイクロアレイ使用方法)
本発明の1つの局面は、マイクロアレイデバイスの構成および方法を含む。このようなマイクロアレイデバイスおよび方法は、例えば、本発明の化合粒での処置に応答して遺伝子発現を研究およびモニターするために使用され得る種々のマイクロアレイを含む。マイクロアレイは、特定の細胞、組織、種、疾患状態、予後、疾患進行または本発明の1つ以上の化合物の効果を決定するために使用され得る分子の任意の他の組み合わせに決定的な核酸配列、炭水化物、またはタンパク質を含み得る。
本発明の1つの局面は、マイクロアレイデバイスの構成および方法を含む。このようなマイクロアレイデバイスおよび方法は、例えば、本発明の化合粒での処置に応答して遺伝子発現を研究およびモニターするために使用され得る種々のマイクロアレイを含む。マイクロアレイは、特定の細胞、組織、種、疾患状態、予後、疾患進行または本発明の1つ以上の化合物の効果を決定するために使用され得る分子の任意の他の組み合わせに決定的な核酸配列、炭水化物、またはタンパク質を含み得る。
例えば、本発明のマイクロアレイは、例えば、特定の生物または細胞型(ヒトマイクロアレイ、脈管マイクロアレイ、炎症マイクロアレイ、癌マイクロアレイ、アポトーシスマイクロアレイ、発癌遺伝子および腫瘍抑制因子マイクロアレイ、細胞間相互作用マイクロアレイ、サイトカインおよびサイトカインレセプターマイクロアレイ、血液マイクロアレイ、細胞サイクルマイクロアレイ、ニューロアレイ、マウスマイクロアレイ、およびラットマイクロアレイ、またはこれらの組み合わせを含む)から誘導され得るかまたはこれらの代表であり得る。さらなる実施形態において、マイクロアレイは、心臓血管疾患、脈管障害状態、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経学的疾患、免疫学的疾患、種々の癌、感染性疾患、内分泌障害、および遺伝病を含む疾患を表し得る。
あるいは、本発明の化合物の効力を評価する際に有用なマイクロアレイは、以下を含むがこれらに限定されない特定の組織型を表し得る:心臓、肝臓、前立腺、配、神経、筋肉、または結合組織;好ましくは、冠状動脈内皮、臍帯動脈内皮、臍帯静脈内皮、大動脈内皮、皮膚微小血管内皮、肺動脈内皮、子宮筋微小血管内皮、ケラチノサイト上皮、気管枝上皮、乳腺上皮、前立腺上皮、腎臓皮質上皮、腎臓近位細管上皮、小気道上皮、腎臓上皮、臍帯動脈平滑筋、新生児皮膚線維芽細胞、肺動脈平滑筋、皮膚線維芽細胞、神経前駆体細胞、骨格筋、星状細胞、大動脈平滑筋、メサンギウム細胞、冠状動脈平滑筋、気管枝平滑筋、子宮平滑筋、肺線維芽細胞、骨芽細胞、前立腺間質細胞、またはこれらの組み合わせ。
本発明は、さらに、相補配列および相同配列を含む1つ以上のポリヌクレオチド配列を含む遺伝子発現プロフィールを含むマイクロアレイを企図し、ここで、この遺伝子発現プロフィールは、本発明の化合物で処理された細胞型から生成され、冠状動脈内皮、臍帯動脈内皮、臍帯静脈内皮、大動脈内皮、皮膚微小血管内皮、肺動脈内皮、子宮筋微小血管内皮、ケラチノサイト上皮、気管枝上皮、乳腺上皮、前立腺上皮、腎臓皮質上皮、腎臓近位細管上皮、小気道上皮、腎臓上皮、臍帯動脈平滑筋、新生児皮膚線維芽細胞、肺動脈平滑筋、皮膚線維芽細胞、神経前駆体細胞、骨格筋、星状細胞、大動脈平滑筋、メサンギウム細胞、冠状動脈平滑筋、気管枝平滑筋、子宮平滑筋、肺線維芽細胞、骨芽細胞、前立腺間質細胞を含む群から選択される。
本発明は、1つ以上のタンパク質結合剤を含むマイクロアレイを企図し、ここで、タンパク質発現プロフィールは、本発明の化合物で処理された細胞型から作製され、冠状動脈内皮、臍帯動脈内皮、臍帯静脈内皮、大動脈内皮、皮膚微小血管内皮、肺動脈内皮、子宮筋微小血管内皮、ケラチノサイト上皮、気管枝上皮、乳腺上皮、前立腺上皮、腎臓皮質上皮、腎臓近位細管上皮、小気道上皮、腎臓上皮、臍帯動脈平滑筋、新生児皮膚線維芽細胞、肺動脈平滑筋、皮膚線維芽細胞、神経前駆体細胞、骨格筋、星状細胞、大動脈平滑筋、メサンギウム細胞、冠状動脈平滑筋、気管枝平滑筋、子宮平滑筋、肺線維芽細胞、骨芽細胞、前立腺間質細胞からなる群から選択される。
より詳細には、本発明は、例えば、特定のセットの細胞における特定のmRNAまたはタンパク質の発現の再現可能な測定および評価のための方法を企図する。1つの方法は、非常に少数の特定の細胞についての遺伝子発現分析のプロフィールを作り出すための、レーザ捕捉顕微解剖の技術、T7ベースのRNA増幅、増幅されたRNAからのcDNAの産生、および種々の特異的遺伝子(ペルレカンのようなHSPGを含む)に対して固定されたDNA分子を含むDNAマイクロアレイを組み合わせ、利用する。所望の細胞は、個々に同定され、レーザ捕捉技術によって基質に取り付けられ、そして捕捉された細胞を次いで、残りの細胞から分離する。次いで、RNAを捕捉された細胞から抽出し、そしてT7ベースの増幅技術を使用して約100万倍に増幅し、そしてcDNAを、増幅されたRNAから調製し得る。マイクロアレイの特定のポリヌクレオチドとハイブリダイズする幅広い種々の特定のDNA分子が調製され、そしてDNA分子が、適切な基質に固定される。捕捉された細胞から作製されたcDNAを、マイクロアレイ上の固定されたDNAへのcDNAのハイブリダイゼーションを可能にする条件下で、マイクロアレイに適用される。捕捉される細胞の発現プロフィールを、増幅されたRNAまたは捕捉された細胞の増幅されたRNAから作製されたcDNA、およびマイクロアレイ上の特定の固定されたDNA分子を使用するハイブリダイゼーション結果の分析から得られる。ハイブリダイゼーションの結果は、例えば、プローブとしてマイクロアレイ上に示されるもののどの遺伝子が、捕捉される細胞由来のcDNAにハイブリダイズされるか、および/または特定の遺伝子の量を示す。ハイブリダイゼーションの結果は、捕捉される細胞の遺伝子発現プロフィールを表す。捕捉された細胞の遺伝子発現プロフィールを使用して、異なるセットの捕捉細胞の遺伝子発現プロフィールを比較し得る。例えば、遺伝子発現プロフィールは、本発明の化合物を用いて処理された細胞(および処理されていない細胞)から作製され得る。類似性および差異は、異なる条件下での同じ細胞型間の違い、より詳細には、本発明の化合物での処理に応答する遺伝子発現の変化を決定するための有用な情報を提供する。
遺伝子発現分析のために使用される技術は、同様に、タンパク質発現プロフィールの文脈で適用可能である。全体のタンパク質は、細胞サンプルから単離され得、そして複数のタンパク質結合剤(これは、抗体、レセプタータンパク質、低分子などを含み得る)を含むマイクロアレイにハイブリダイズし得る。当該分野で公知のいくつかのアッセイのいずれかを使用して、ハイブリダイゼーションは、上記のように検出され得そして分析され得る。蛍光検出の場合、アルゴリズムを使用して、特定の細胞型に代表的なタンパク質発現プロフィールを抽出し得る。これに関して、本発明の化合物での細胞の処理に応答したタンパク質発現の変化が評価され得る。
従って、1つの局面において、本発明は、方法において、選択された組織または細胞を、本発明の少なくとも1つの化合物に曝露することから生じる遺伝子転写レベルの変化を検出するために使用される、特定の組織型または細胞型から単離される遺伝子の集団に対応する少なくとも1つのマイクロアレイを包含する。この実施形態において、生物または確立された細胞株に由来する生物学的サンプルは、インビボまたはエキソビボにおいて本発明の少なくとも1つの化合物に曝露され得る。従って、組織または細胞の遺伝子転写物(主にmRNA)は、当該分野において周知な方法によって単離される。SAMBROOKら、MOLECULAR CLONING:A LAB.MANUAL(2001)。次いで単離された転写物は、転写物が対応するプローブとハイブリダイズしてハイブリダイゼーションペアを形成する条件下で、マイクロアレイと接触される。従って、マイクロアレイは、転写反応性のモデルを提供し、本発明の少なくとも1つの化合物に曝露される。このような情報は、治療候補を決定するために使用され得る。次いで、ハイブリダイゼーションシグナルは、各ハイブリダイゼーションペアで検出され、遺伝子発現プロファイルを得る。
遺伝子および/またはタンパク質発現プロファイルおよびマイクロアレイはまた、特定の遺伝子(例えば、perlecanまたは他のHSPG)の活性化合物または非活性化合物を同定するために使用され得る。転写速度もしくは刺激を増加させるか、またはタンパク質の活性を安定化させる化合物は活性化していると考えられ、そして速度を減少させるかまたはタンパク質の活性を阻害する化合物は、活性化していないと考えられる。さらに、化合物の生物学的効果は、細胞の生物学的状態に影響され得る。この状態は、細胞構築物によって特徴付けられる。細胞の生物学的状態の1つの局面は、細胞の転写状態である。細胞の転写状態は、所定の条件下での細胞における構築物RNA種(特に、mRNA)の正体および量を含む。従って、本明細書中で議論される遺伝子発現プロファイル、マイクロアレイおよびアルゴリズムは、活性化合物または非活性化合物(特に、本発明の化合物)に曝露される、所定の細胞または組織の転写状態を分析および特徴付けるために使用され得る。
マイクロアレイ技術および結果を分析する方法は、当該分野で周知である。米国特許第6,263,287号;同第6,239,209号;同第6,218,122号;同第6,197,599号;同第6,156,501号;同第5,874,219号;同第5,837,832号;同第5,700,637号;同第5,445,934号;米国特許出願番号2001/0014461 Al;2001/0039016 Al;2001/0034023 Al;WO 01/94946;およびWO 01/77668を参照こと。また、Haabら、2 GENOME BIOLOGY 1−12(2001);Brownら、97 PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 262−7(2000);Getzら、97 PROC.NATL.ACAD.Scl.USA 12079−84(2000);Harringtonら、3 CURRENT OPINION MICROBIOL285−91(2000);Holterら、97 PROC.NATL.ACAD.SCI.USA8409−14(2000);MacBeathら、289 SCIENCE 1760−63(2000);Dugganら、21 NATURE GENET 10−14(1999);Lipshutzら、21 NATURE GENET 5−9(1999);Eisenら、95 PROC.NATL.ACAD.Sci.USA14863−68(1998);Ermolaevaら、20 NATURE GENET.19−23(1998);Haciaら、26 NUCLEICAcIDs REs.3865−66(1998);Lockhartら、NUCLEIC ACIDS SYMP.SER.11−12(1998);Schenaら、16 TRENDS BIOTECHNOL.301−6(1998);Shalon,46 PATHOL.BIOL.107−9(1998);Welfordら、26 NUCLEIC ACIDRES.3059−65(1998);Blanchardら、11BIOSENSORSBIOELECTRONICS 687−90(1996);Lockhartら、14 NATURE BIOTECHNOL.1675−80(1996);Schenaら、93 PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 10614−19(1996);Tomayoら、96 PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 2907−12(1996);Schenaら、270 SCIENCE 467−70(1995)を参照のこと。
(データベース作製、データベースアクセスおよび関連する使用方法)
本発明の別の実施形態は、種々の、化合物を管理する方法もしくは化合物に関連するデータを使用する方法、化合物を作製する方法、化合物を使用する方法および化合物を投与する方法、ならびに化合物が処置に有効な疾患に関連する結果を診断、予後診断および追跡する方法を包含する。例えば、生体分子(HSPGS、特に、perlecanを含む)に関する診断剤およびプレディクター(predictor)を提供する方法は、本発明によって企図される。本発明の化合物の有効性に関する診断剤およびプレディクターを提供する方法もまた、本発明の範囲内である。本発明はさらに、正常組織および疾患組織について、発現プロファイルデータベースを提供する方法、およびこのようなデータベースを生成するための方法を企図する。
(データベース作製、データベースアクセスおよび関連する使用方法)
本発明の別の実施形態は、種々の、化合物を管理する方法もしくは化合物に関連するデータを使用する方法、化合物を作製する方法、化合物を使用する方法および化合物を投与する方法、ならびに化合物が処置に有効な疾患に関連する結果を診断、予後診断および追跡する方法を包含する。例えば、生体分子(HSPGS、特に、perlecanを含む)に関する診断剤およびプレディクター(predictor)を提供する方法は、本発明によって企図される。本発明の化合物の有効性に関する診断剤およびプレディクターを提供する方法もまた、本発明の範囲内である。本発明はさらに、正常組織および疾患組織について、発現プロファイルデータベースを提供する方法、およびこのようなデータベースを生成するための方法を企図する。
発現プロファイルデータベースは、本発明の化合物の効果を評価するために生成された発現プロファイルならびに他の供給源および方法についての注解情報を含むように設計される内部データベースであり得る。このような情報としては、例えば、以下が挙げられ得る:所定の生体分子に見出されたデータベース、発現プロファイルに関連する患者情報(年齢、癌もしくは腫瘍の型もしくは進行を含む)、本発明の化合物に関連する情報(例えば、投薬情報および投与情報)、この配列、組織もしくは細胞供給源に関連した関連cDNAについての詳細な情報、外部供給源から得られた配列データ、所定の遺伝子についての発現プロファイルおよび関連した疾患の状態もしくは経過(例えば、発現プロファイルが、特定の疾患状態に関連するか、もしくはそれを示すか否か)、ならびに調製方法。発現プロファイルは、商業的な供給源または企業供給源から得られるタンパク質および/またはポリヌクレオチドのマイクロアレイデータに基づき得る。このデータベースは、以下の2つのセクションに分類され得る:一方は、配列および関連発現プロファイルを保存すること、他方は、関連する情報を保存すること。このデータベースは、中央コンピューター施設内でファイアウォールを用いて個人データベースとして維持され得る。しかし、本発明は、全く限定されておらず、発現プロファイルデータベースは公的に利用可能である。
このデータベースは、クライアントとネットワークサーバーとを接続するネットワークシステムであり得る。ネットワークは、多くの従来のネットワークシステムのうちの任意のものであり得る。これらのネットワークとしては、当該分野で公知である(例えば、Ethernet(登録商標))ような、ローカルエリアネットワーク(LAN)またはワイドエリアネットワーク(WAN)が挙げられる。サーバーは、ユーザーの要求を処理するためにデータベース情報にアクセスするソフトフェア、およびクライアントの機器に情報を伝えるためのインターフェースを提供するソフトフェアが含まれ得る。サーバーは、World Wide Webをサポートし、クライアントの使用のためにウェブサイトおよびWebブラウザを維持し得る。クライアント/サーバー環境、データベースサーバー、およびネットワークは、技術、取引、および特許文献において十分に実証されている。
Webブラウザを通して、クライアントは、例えば、マイクロアレイデータベースおよび発現プロファイルデータベースからデータを回収するための調査要求を構成し得る。例えば、ユーザーは、ユーザーインターフェースエレメント(例えば、ボタン、プルダウンメニュー、およびスクロールバー)を「ポイントおよびクリック」し得る。クライアントの要求は、それをフォーマットするWebアプリケーションに伝達され得、より多くの、システムデータベースからの情報、例えば、クライアントによって得られたマイクロアレイまたは発現データに基づく情報、ならびに/あるいは他の表現または遺伝子型情報に使用され得るクエリーを生成する。特に、クライアントは、本発明の化合物を用いて処置した患者から得られるマイクロアレイ発現プロファイルに基づく発現データをサブミットし得、そしてシステムを使用して、クライアントの発現データとデータベースに含まれる発現データとの、このシステムによる比較に基づいた診断を得る。例として、このシステムは、クライアントによってサブミットされる発現プロファイルと、データベースに含まれる発現プロファイルを比較し、次いでクライアントの発現プロファイルとデータベースのプロファイルの最良の一致に基づく診断情報をクライアントに提供する。従って、1つの局面において、発現プロファイルの比較は、本発明の化合物を用いた処置の効果の決定において臨床医を補助する。このような比較に基づいて、臨床医は、処置レジメンを変更または調整し得る。
さらに、ウェブサイトは、公共のデータベース(例えば、GenBankおよびNational Library of Medicineの一部であるNational Center for Biotechnology Information(NCBI)によって維持される関連データベース)へのハイパーリンク、ならびに遺伝子発現分析、遺伝病、科学文献などについての関連した情報を提供する任意のリンクを提供し得る。情報(識別子、識別子型、生体分子配列、共通のクラスター識別子(GenBank、Unigene、Incyteテンプレート識別子など)および各遺伝子に関連した種名が挙げられるが、これらに限定されない)が、企図される。
本発明はまた、生物学的情報(bioinformation)、特に、発現プロファイルおよび本発明の組成物および方法との関係で有用である情報に、アクセスして比較するためのシステムを提供する。1つの実施形態において、コンピューターシステムは、コンピュータープロセッサー、コンピュータープロセッサーに操作可能に接続される適切なメモリ、およびコンピュータープロセッサーにおいて実行するメモリに保存されたコンピュータープロセッサーを備え、そしてこのシステムは、患者由来の生体分子配列の発現プロファイルと、データベース内の生体分子の発現プロファイルおよび配列識別情報とを一致させるための手段を備える。さらに詳細には、コンピューターシステムは、本発明の化合物を用いて処置した生物学的サンプルから生じた発現プロファイルと、データベース内の発現プロファイルおよび他の情報とを一致させるために使用される。
さらに、生体分子データベースに含まれる情報にアクセスし比較するためのシステムは、コンピューターコードを含むコンピュータープログラムを備え、例えば、本発明の化合物で処置した患者から生じた発現プロファイルと、生体分子データベース内の生体分子配列の発現プロファイルおよび配列識別情報とを一致させるためのアルゴリズムを提供する。
本発明は、1つの実施形態において、生体分子データベースに保存された発現プロファイル情報のアクセスのためのグラフィカルユーザーインターフェース(「GUI」)の使用を企図する。特定の実施形態において、GUIは、2つのフレームから構成され得る。第1のフレームは、ユーザーによってアクセス可能な生体分子データベースの選択可能な列挙を含み得る。生体分子が第1のフレームにおいて選択される場合、第2のフレームは、他の任意の表現型または遺伝子型情報とともに、発現プロファイルデータベースと上記のクライアントにより供給される発現プロファイルとの対の比較から生じる情報をディスプレイし得る。
GUIの第2のフレームは、配列発現情報および選択されたデータベースに含まれるプロファイルを含み得る。さらに、第2のフレームは、ユーザーがサブセット(生体分子の配列の全てを含む)を選択し、生体分子配列の列挙で操作を実行するのを可能にさせ得る。1つの実施形態において、ユーザーは、生体分子配列と関連した選択ボックスを選択することによって生体分子配列のサブセットを選択し得る。別の実施形態において、実行され得る操作としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:分類情報とともにデータベース表計算ソフトに全ての列挙した生体分子配列をダウンロードすること、ユーザーのファイルに生体分子配列の選択されたサブセットを保存すること、分類情報なしでデータベース表計算ソフトに全ての列挙した生体分子をダウンロードすること、ならびに生体分子配列の選択されたサブセットに関する分類情報をディスプレイすること。
ユーザーが生体分子配列の選択されたサブセットに関する分類情報をディスプレイすることを選択する場合、第2のGUIは。ユーザーに提示され得る。1つの実施形態において、第2のGUIは、上記のような発現プロファイルデータベースを作製するために使用される1つ以上の外部データベースの列挙を含み得る。さらに、外部データベースについて、GUIは、各外部データベースと関連する1つ以上のフィールドの列挙をディスプレイし得る。なお別の実施形態において、GUIは、ユーザーが、第2のGUIにディスプレイされる1つ以上のフィールドの各々を選択または除外することを可能にし得る。なお別の実施形態において、GUIは、ユーザーが1つ以上の外部データベースの各々を選択または除外することを可能にし得る。
本発明の方法は、さらに、本発明の組成物および方法論の商業的用途および他の用途に関連する。1つの局面において、方法としては、以下が挙げられる:消費者(すなわち、患者、医師、医療業務提供者(medical service provider)、研究者、ならびに医薬の流通業者および製造者)に、発現プロファイルデータベース(特に、本発明の化合物の使用によって生成されたデータベース)を提供する状況における、本発明の組成物および方法論のマーケティング、販売もしくはライセンス
別の実施形態において、本発明の方法は、販売のために本発明の薬学的組成物を配送するための配送システムを確立することを包含し、そして必要に応じて、薬学的組成物のマーケティングのための販売グループを確立することを包含する。本発明のなお別の局面は、標的発見(同定を含む)を、上記の1つ以上の薬物発見方法、上記のように、遺伝子の発現プロファイルもしくは遺伝子産物活性(例えば、perlecan)を調節する試験化合物によって実施する方法;動物における有効性および毒性について、同定された薬剤もしくはそれらのさらなるアナログの治療プロファイリングを実行する方法;ならびに、必要に応じて、アクセス可能な治療プロファイルを有するとして同定された薬剤の1つ以上を含む薬学的組成物を処方する方法;ならびに必要に応じて、上記同定された薬剤のさらなる薬物開発についての権利をライセンスもしくは販売する方法。
別の実施形態において、本発明の方法は、販売のために本発明の薬学的組成物を配送するための配送システムを確立することを包含し、そして必要に応じて、薬学的組成物のマーケティングのための販売グループを確立することを包含する。本発明のなお別の局面は、標的発見(同定を含む)を、上記の1つ以上の薬物発見方法、上記のように、遺伝子の発現プロファイルもしくは遺伝子産物活性(例えば、perlecan)を調節する試験化合物によって実施する方法;動物における有効性および毒性について、同定された薬剤もしくはそれらのさらなるアナログの治療プロファイリングを実行する方法;ならびに、必要に応じて、アクセス可能な治療プロファイルを有するとして同定された薬剤の1つ以上を含む薬学的組成物を処方する方法;ならびに必要に応じて、上記同定された薬剤のさらなる薬物開発についての権利をライセンスもしくは販売する方法。
(医薬組成物)
本明細書中で開示した化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、さらに、少なくとも1種の任意の適当な補助剤(例えば、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、防腐剤、アジュバントなどがあるが、これらに限定されない)を含有できる。このような無菌溶液を調製する例および方法は、当該技術分野で周知であり、そして周知の教本(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Gennaro,Ed.,18th Edition,Mack Publishing Co.(1990))があるが、これに限定されない)で見られる。通常、その化合物の投与様式、溶解性および/または安定性に適当な薬学的に受容可能な担体が選択できる。
本明細書中で開示した化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、さらに、少なくとも1種の任意の適当な補助剤(例えば、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、防腐剤、アジュバントなどがあるが、これらに限定されない)を含有できる。このような無菌溶液を調製する例および方法は、当該技術分野で周知であり、そして周知の教本(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Gennaro,Ed.,18th Edition,Mack Publishing Co.(1990))があるが、これに限定されない)で見られる。通常、その化合物の投与様式、溶解性および/または安定性に適当な薬学的に受容可能な担体が選択できる。
本発明で有用な医薬賦形剤および添加剤には、タンパク質、アミノ酸および炭水化物(例えば、糖類(単糖類、二糖類、三糖類、四糖類およびオリゴ糖類);誘導体化した糖類(例えば、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖など);および多糖類または糖重合体))が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、1つずつまたは組み合わせて存在しており、単独でまたは組み合わせて、容量の1〜99.99%の範囲で含有される。代表的なタンパク質賦形剤には、血清アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン(HSA)、組換え型ヒトアルブミン(rHA)、ゼラチン、カゼインなど)が挙げられる。代表的なアミノ酸成分(これらはまた、緩衝能力で機能できる)には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームなどが挙げられる。
本発明で使用するのに適当な炭水化物賦形剤には、例えば、単糖類(例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、D−マンノース、ソルボースなど);二糖類(例えば、ラクトース、ショ糖、トレハロース、セロビオースなど);多糖類(例えば、ラフィノース、メレチトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなど);およびアルジトール(例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール(グルシトール)、ミオイノシトールなど)が挙げられる。
本発明の化合物を含有する医薬組成物はまた、緩衝液またはpH調節剤を含有する。典型的には、この緩衝液は、有機酸または有機塩基から調製された塩である。代表的な緩衝液には、有機酸の塩(例えば、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸またはフタル酸の塩);トリス、トロメタミン塩酸塩またはリン酸塩緩衝液が挙げられる。
さらに、本発明の医薬組成物は、高分子賦形剤/添加剤(例えば、ポリビニルピロリドン、フィコール(高分子糖)、デキストレート(例えば、シクロデキストリン(例えば、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン))、ポリエチレングリコール)、香味料、抗菌剤、甘味料、酸化防止剤、帯電防止剤、界面活性剤(例えば、ポリソルベート(例えば、「TWEEN 20」および「TWEEN 80」))、脂質(例えば、リン脂質、脂肪酸)、ステロイド(例えば、コレステロール)およびキレート化剤(例えば、EDTA)を含有できる。本発明で使用するのに適当なこれらのおよび追加の公知の医薬賦形剤および/または添加剤は、例えば、Remington:The Science & Practice of Pharmacy(19th ed.、Williams & Williams(1995))and Physician’s Desk Reference(52版、Medical Economics(1998))(その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている)で列挙されているように、当該技術分野で公知である。
(経口投与用の医薬組成物)
錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与するためには、化合物は、経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性担体(例えば、エタノール、グリセロールなど)と混ぜ合わされ得る。さらに、望ましいか必要なとき、この混合物には、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、取り込まれ得る。適当な結合剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:デンプン;ゼラチン;天然の糖(例えば、グルコースまたはβ−ラクトース);トウモロコシ甘味料;天然および合成ゴム(例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース);ポリエチレングリコール;ワックスなど。これらの剤形で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与するためには、化合物は、経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性担体(例えば、エタノール、グリセロールなど)と混ぜ合わされ得る。さらに、望ましいか必要なとき、この混合物には、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、取り込まれ得る。適当な結合剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:デンプン;ゼラチン;天然の糖(例えば、グルコースまたはβ−ラクトース);トウモロコシ甘味料;天然および合成ゴム(例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース);ポリエチレングリコール;ワックスなど。これらの剤形で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
経口投与に適当な本発明の処方は、個別の単位(例えば、カシュ剤または錠剤であって、各々は、所定量の活性成分を含有する)として;粉剤または顆粒として;水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として;または水中油型液状乳濁液または油中水型乳濁液として、および巨丸剤としてなどで、提示され得る。
錠剤は、必要に応じて、1種またはそれ以上の副成分と共に、圧縮または成形により、製造され得る。圧縮錠剤は、自由流動形状(例えば、粉剤または顆粒)の活性成分を適当な機械で圧縮することにより調製され得、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適当な機械で成形することにより、製造され得る。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆または切りつけられ得、その中の活性成分を遅延放出または制御放出するように処方され得る。
それに加えて、これらの配合は、その化合物の徐放を可能にする生分解性重合体に取り込まれ得、これらの重合体は、薬剤放出が望ましい場所(例えば、再狭窄部位)の近傍に移植される。これらの生分解性重合体およびそれらの用途は、Bremら、74 J.NEUROSURG.441−46(1991)で記述されている。徐放組成物の適当な例には、本発明の化合物を含有する固形疎水性重合体の半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形品(例えば、フィルムまたはマイクロカプセル)の形状である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、メタクリル酸ポリ(2−ヒドロキシエチル)またはポリ(ビニルアルコール))、ポリ乳酸(米国特許第3,773,919号)、L−グルタミン酸およびエチル−L−グルタミン酸の共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸共重合体(例えば、LUPRON DEPOT(登録商標)(Tap Pharmaceuticals,Inc.,Chicago,IL)(乳酸−グリコール酸共重合体およびロイプロリドアセテートから構成された注射可能微小球体)、およびポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
(非経口投与用の医薬組成物)
非経口投与に適当な医薬組成物には、水性および非水性無菌注射溶液(これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、およびその処方を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る);および水性および非水性無菌懸濁液(これは、懸濁剤および増粘剤を含有し得る)が挙げられる。これらの処方は、単位用量またはマルチ用量容器(例えば、密封アンプルおよびバイアル)で提示され得、そして凍結乾燥状態で保存され得、これらには、使用直前に、無菌液体担体(例えば、注射用の水)を加えることだけが必要である。即席注射溶液および懸濁液は、先に記述した種類の無菌粉剤、顆粒および錠剤から調製され得る。
非経口投与に適当な医薬組成物には、水性および非水性無菌注射溶液(これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、およびその処方を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る);および水性および非水性無菌懸濁液(これは、懸濁剤および増粘剤を含有し得る)が挙げられる。これらの処方は、単位用量またはマルチ用量容器(例えば、密封アンプルおよびバイアル)で提示され得、そして凍結乾燥状態で保存され得、これらには、使用直前に、無菌液体担体(例えば、注射用の水)を加えることだけが必要である。即席注射溶液および懸濁液は、先に記述した種類の無菌粉剤、顆粒および錠剤から調製され得る。
非経口投与には、無菌懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望ましいとき、一般に、適当な防腐剤を含有する等張性製剤が使用される。これらの医薬組成物は、不活性液体担体に溶解された活性成分からなる処方を注射することにより、非経口的に投与され得る。本明細書中で使用する「非経口」との用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、腹腔内注射、または注入技術が挙げられるが、これらに限定されない。許容できる液体担体には、例えば、植物油(例えば、落花生油、綿実油、ゴマ油など)だけでなく、有機溶媒(例えば、ゾルケタール、グリセロールホルマールなど)が挙げられるが、これらに限定されない。これらの処方は、その最終処方が約0.005重量%〜30重量%の活性成分(すなわち、本発明の化合物)を含有するように、その活性成分を液体担体に溶解または懸濁することにより、調製され得る。
(他の投与経路用の医薬組成物)
口での局所投与に適当な処方には、味を付けた基剤(例えば、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント)中に成分を含有する薬用ドロップ;不活性基剤(例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア)中に活性成分を含有する香錠;およびうがい薬(これは、適当な液体担体で投与する化合物を含有する)が挙げられる。これらの液体形状は、適当に味を付けた懸濁剤または分散剤(例えば、合成および天然ゴム、トラガカント、アカシア、メチルセルロースなど)が挙げられ得る。
口での局所投与に適当な処方には、味を付けた基剤(例えば、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント)中に成分を含有する薬用ドロップ;不活性基剤(例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア)中に活性成分を含有する香錠;およびうがい薬(これは、適当な液体担体で投与する化合物を含有する)が挙げられる。これらの液体形状は、適当に味を付けた懸濁剤または分散剤(例えば、合成および天然ゴム、トラガカント、アカシア、メチルセルロースなど)が挙げられ得る。
直腸投与用の処方は、適当な塩基を備えた座剤(これは、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含有する)として、提示され得る。
膣内投与に適当な処方は、この活性成分に加えて当該技術分野で適当であることが公知のこのような担体を含有するペッサリー、タンポン、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方として、提示され得る。
これらの化合物はまた、マイクロカプセル中に取り込まれ得、これらは、例えば、コロイド状薬剤送達系(例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロ乳濁液、ナノ粒子およびナノカプセル)またはマクロ乳濁液中にて、コアセルベーション技術または界面重合(それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル、およびポリ(メチルメタクリレート)マイクロカプセル)により、調製される。REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES(A.Osol著、16版、(1980))。
特定の実施態様では、本明細書中で開示された化合物は、リポソームとして、処方される。本発明の化合物を含有するリポソームは、当該技術分野で公知の方法により、調製される。例えば、米国特許第5,013,556号;第4,485,045号;第4,544,545号;WO 97/38731;Epsteinら、82 PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 3688(1985);and Hwangら、77 PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 4030(1980)を参照。本発明の化合物はまた、リポソーム送達系(例えば、小ユニラメラ小胞、大ユニラメラ小胞およびマルチラメラ小胞)の形態で、投与できる。リポソームは、種々のリン脂質(例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン)から形成できる。
本発明の化合物はまた、それらの化合物分子をカップリングする個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することにより、送達され得る。本発明の化合物はまた、標的化可能薬剤担体として、溶解性重合体とカップリングされ得る。このような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシン(これは、パルミトイル残基で置換された)を挙げることができる。
(薬学的に受容可能な防腐剤)
本発明は、医薬品用途または獣医学用途に適当な安定な処方だけでなく、防腐剤を含有する防腐溶液および処方および多目的防腐処方を提供し、これらは、薬学的に受容可能な処方中にて、本明細書中で開示された少なくとも1種の化合物を含有する。本発明に従った処方は、必要に応じて、少なくとも1種の公知の防腐剤を含有し得る。防腐剤には、フェノール、m−クレゾール、p−クレゾール、o−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム(例えば、六水和物)、アルキルパラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、または水性希釈剤中のそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。当該技術分野で公知の任意の適当な濃度または混合物が使用できる(例えば、0.001〜5%、またはその中の任意の範囲または値)。非限定的な例には、防腐剤なし、0.1〜2%のm−クレゾール、0.1〜3%のベンジルアルコール、0.001〜0.5%のチメロサール、0.001〜2.0%のフェノール、0.0005〜1.0%のアルキルパラベンなどが挙げられる。
本発明は、医薬品用途または獣医学用途に適当な安定な処方だけでなく、防腐剤を含有する防腐溶液および処方および多目的防腐処方を提供し、これらは、薬学的に受容可能な処方中にて、本明細書中で開示された少なくとも1種の化合物を含有する。本発明に従った処方は、必要に応じて、少なくとも1種の公知の防腐剤を含有し得る。防腐剤には、フェノール、m−クレゾール、p−クレゾール、o−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム(例えば、六水和物)、アルキルパラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、または水性希釈剤中のそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。当該技術分野で公知の任意の適当な濃度または混合物が使用できる(例えば、0.001〜5%、またはその中の任意の範囲または値)。非限定的な例には、防腐剤なし、0.1〜2%のm−クレゾール、0.1〜3%のベンジルアルコール、0.001〜0.5%のチメロサール、0.001〜2.0%のフェノール、0.0005〜1.0%のアルキルパラベンなどが挙げられる。
この希釈剤には、必要に応じて、他の賦形剤(例えば、等張性剤、緩衝液、酸化防止剤、防腐向上剤)を加えることができる。等張性剤(例えば、グリセリン)は、通例、公知の濃度で使用される。生理学的に許容できる緩衝液は、好ましくは、pHの制御を高めるために、加えられる。これらの処方は、広範囲のpH(例えば、約pH4〜約pH10、特定すると、約pH5〜約pH9の範囲、さらに特定すると、約6.0〜約8.0の範囲)を含むことができる。1局面では、本発明の処方は、約6.8と約7.8の間のpHを有する。適当な緩衝液には、リン酸緩衝液(例えば、リン酸ナトリウムおよびリン酸緩衝生理食塩水(PBS))が挙げられる。
これらの医薬組成物には、凝集を少なくするために、必要に応じて、他の添加剤(例えば、可溶化剤(例えば、Tween 20(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート)、Tween 40(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート)、Tween 80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート)、Pluronic F68(ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体)およびPEG(ポリエチレングリコール))または非イオン性界面活性剤(例えば、ポリソルベート20または80、またはポロキサマー184または188、Pluronic(登録商標)ポリオール、他のブロック共重合体)、およびキレート剤(例えば、EDTAおよびEGTA)を加えることができる。これらの添加剤は、もし、この医薬組成物を投与するのにポンプまたはプラスチック容器を使用するなら、特に有用である。薬学的に受容可能な界面活性剤の存在は、その組成物が凝集する傾向を軽減する。
本発明の化合物を調製する任意の工程中にて、関係した分子のいずれかにある感受性基または反応性基を保護することが必要および/または望まれ得る。これは、通常の保護基(例えば、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY(1973);およびGREENE AND
WUTS,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(1991)で記述されたもの)によって、達成され得る。これらの保護基は、当該技術分野で公知の方法を使用して、引き続いた好都合な段階で、除去され得る。
WUTS,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(1991)で記述されたもの)によって、達成され得る。これらの保護基は、当該技術分野で公知の方法を使用して、引き続いた好都合な段階で、除去され得る。
(投与経路)
本発明は、さらに、以下の経路により、本明細書中で開示した少なくとも1種の化合物を投与することに関し、これらの経路には、経口、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、莢膜内、軟骨内、腔内、脳内、脳室内、大腸内、子宮頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、大量瞬時投与、膣、直腸、口内、舌下、鼻腔内、イオン泳動的手段または経皮手段が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、以下の経路により、本明細書中で開示した少なくとも1種の化合物を投与することに関し、これらの経路には、経口、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、莢膜内、軟骨内、腔内、脳内、脳室内、大腸内、子宮頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、大量瞬時投与、膣、直腸、口内、舌下、鼻腔内、イオン泳動的手段または経皮手段が挙げられるが、これらに限定されない。
(肺/経鼻投与)
本発明の化合物を投与する吸入装置には、いくつかの望ましい特徴がある。例えば、この吸入装置による送達は、信頼でき、再現可能であり、そして正確である。肺投与には、少なくとも1種の医薬組成物は、肺またはサイナスの下部気道に達するのに有効な粒径で、送達される。この吸入装置は、必要に応じて、良好な呼吸適合性を得るために、乾燥小粒子(例えば、約10μm未満、好ましくは、約1〜5μm)を送達できる。
本発明の化合物を投与する吸入装置には、いくつかの望ましい特徴がある。例えば、この吸入装置による送達は、信頼でき、再現可能であり、そして正確である。肺投与には、少なくとも1種の医薬組成物は、肺またはサイナスの下部気道に達するのに有効な粒径で、送達される。この吸入装置は、必要に応じて、良好な呼吸適合性を得るために、乾燥小粒子(例えば、約10μm未満、好ましくは、約1〜5μm)を送達できる。
本発明によれば、吸入により治療薬を投与するために当該技術分野で公知の種々の吸入装置または経鼻装置のいずれかにより、少なくとも1種の医薬組成物が送達できる。患者のサイナス空洞または肺胞でエアロゾル化処方を堆積できる装置には、定量吸入器、噴霧器、乾燥粉末発生装置、スプレーなどが挙げられる。肺または鼻内投与に適当な他の装置もまた、当該技術分野で公知である。
このような装置の全ては、エアロゾルで医薬組成物を投与するのに使用できる。このようなエアロゾルは、溶液(水溶液または非水溶液の両方)または固形粒子のいずれかを含有し得る。Ventolin(登録商標)定量吸入器のような定量吸入器は、典型的には、推進気体を使用し、そして吸気中に起動する必要がある。例えば、WO 98/35888;WO 94/16970を参照。Turbuhaler(登録商標)(Astra)、Rotahaler(登録商標)(Glaxo)、Diskus(登録商標)(Glaxo)、Spiros(登録商標)吸入器(Dura)、Inhale Therapeuticsから販売されてい装置、およびSpinhaler(登録商標)粉剤吸入器(Fisons)のような乾燥粉剤吸入器は、混合粉剤の呼気起動を使用する。例えば、米国特許第5,458,135号;第4,668,218号;WO 97/25086;WO 94/08552;WO 94/06498;およびEP 0 237 507を参照(それらの各々の内容は、全体的に、明らかに、本明細書中で参考として援用されている)。AERx(登録商標)、Aradigm、the Ultravent(登録商標)噴霧器(Mallinckrodt)およびthe Acorn II(登録商標)噴霧器(Marquest Medical Products)(上記参考文献の内容は、全体的に、明らかに、本明細書中で参考として援用されている)のような噴霧器は、溶液からエアロゾルを生成するのに対して、定量吸入器、乾燥粉剤吸入器などは、小粒子エアロゾルを発生する。市販の吸入装置のこれらの具体的な例は、本発明を実行するのに適当な特定の装置の代表的なものであると解釈され、本発明の範囲を限定するものとは解釈されない。
鼻内投与に適当な処方(ここで、その担体は、固形物である)には、例えば、20〜500ミクロンの粒径を有する粗い粉剤が挙げられ、これは、嗅剤が投与される様式で(すなわち、閉じたまま保持した粉剤の容器から経路を通って鼻まで急速に吸入することにより)、投与される。例えば、鼻内スプレーまたは点鼻薬として投与するのに適当な処方(ここで、その担体は、液体である)には、その活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。
本発明の医薬組成物を含有するスプレーは、本明細書中で開示された化合物の懸濁液または溶液を加圧下にてノズルに強制的に通すことにより、作成できる。このノズルの大きさおよび構成、加える圧力、および液体の給送速度は、所望の排出量および粒径が得られるように、選択できる。エレクトロスプレーは、例えば、毛細管またはノズルフィードと連絡した電場により、作成できる。有利なことに、スプレーにより送達された少なくとも1種の化合物の粒子は、約1μm未満から約20μm未満までの範囲の粒径を有する。
スプレーと併用するのに適当な本発明の化合物の少なくとも1種の医薬組成物は、典型的には、溶液1mlあたり約0.1mg〜約100mg(またはmg/gm)またはその中の任意の範囲または値の濃度の本明細書中で開示された化合物を含有し、これには、以下が挙げられるが、これらに限定されない:0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2.、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90または100mg/mlまたはmg/gm。この医薬組成物は、賦形剤、緩衝液、等張剤、防腐剤、界面活性剤、または他の公知の試薬または医薬組成物を含有できる。
本発明の医薬組成物は、噴霧器(例えば、ジェット噴霧器または超音波噴霧器)で投与できる。典型的には、ジェット噴霧器では、オリフィスを通って高速エアジェットを作り出すために、圧縮空気源が使用される。この気体がノズルを超えて膨張するにつれて、低圧領域が作り出され、これは、液体レザバに連結された毛細管チューブを通って、組成物タンパク質の溶液を引き出す。この毛細管チューブからの液体流れは、このチューブから出ていくにつれて、不安定なフィラメントおよび小滴に剪断され、エアロゾルを作り出す。所定ジェット噴霧器から所望の性能特性を達成するには、一定範囲の構成、流速およびバッフル型が使用できる。超音波噴霧器では、典型的には、圧電トランスデューサーを使用して、振動性機械エネルギーを作り出すために、高周波電気エネルギーが使用される。このエネルギーは、直接的、またはカップリング流体を通って、組成物タンパク質の処方に伝達され、この組成物タンパク質を含有するエアロゾルを作り出す。有利には、噴霧器により送達された医薬組成物の粒子は、約1μm未満〜約20μm未満の粒径を有する。
噴霧器(ジェットまたは超音波のいずれか)と併用するのに適当な本発明の化合物を含有する医薬組成物は、典型的には、溶液1mlあたり約0.1mg〜約100mg(またはmg/gm)またはその中の任意の範囲または値の濃度の本明細書中で開示された化合物を含有し、これには、スプレー組成物について開示した個々の量が挙げられるが、これらに限定されない。この医薬組成物は、他の薬剤(例えば、賦形剤、緩衝液、等張剤、防腐剤、界面活性剤、および噴霧器投与で使用することが当該技術分野で公知のもの)を含有できる。
定量吸入器(MDI)では、推進剤、本発明の化合物、および任意の賦形剤または他の添加剤は、液化圧縮気体を含む混合物として、キャニスターに含有される。その絞り弁を起動すると、この混合物は、エアロゾル(これは、好ましくは、約1μm未満から約20μm未満までの粒径を含有する)として、放出される。
所望のエアロゾルの粒径は、当業者に公知の種々の方法(これには、ジェットミリング、噴霧乾燥、臨界点縮合などが挙げられるが、これらに限定されない)により生成された本発明の化合物の処方を使用することにより、得ることができる。適当な定量吸入器には、3MまたはGlaxoにより製造されたもの(これらは、ヒドロフルオロカーボン推進剤を使用する)が挙げられる。
定量吸入器と併用する医薬組成物は、一般に、非水性媒体(これは、例えば、界面活性剤の助けを借りて、推進剤に懸濁された)として、細かく分割された粉剤(これは、本明細書中で開示された化合物を含む)を含有する。この推進剤は、この目的に使用される任意の通常の物質(例えば、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボンまたは炭化水素(これらには、トリクロロフルオロカーボン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノールおよび1,1,1,2−テトラフルオロエタン、HFA−134a(ヒドロフルオロアルカン−134a)、HFA−227(ヒドロフルオロアルカン−227)などが挙げられる))であり得る。1実施態様では、この推進剤は、ヒドロフルオロカーボンである。この界面活性剤は、その活性成分を化学分解などに対して保護するために、この推進剤の懸濁液として、本発明の化合物を安定化するように選択できる。適当な界面活性剤には、ソルビタントリオレエート、大豆レシチン、オレイン酸などが挙げられる。ある場合には、エタノールのような溶媒を使用する溶液エアロゾルが好ましい。当業者は、本発明の方法が本明細書中で記述されてない装置によって本明細書中で開示された化合物の肺投与により達成できることを理解する。
粘膜面を通って吸収するために、本明細書中で開示された化合物を投与する本発明の組成物および方法は、複数のサブミクロン粒子、粘膜接着高分子、生理活性ペプチドおよび水性連続相(これは、この乳濁液粒子の粘膜付着を達成することにより、粘膜面を通る吸収を促進する)を含有する乳濁液を含む。例えば、米国特許第5,514,670号を参照。本発明の乳濁液を適用するのに適当な粘膜面には、角膜、結膜、口内、舌下、鼻内、膣内、肺、腹腔、腸および直腸投与経路を挙げることができる。膣または直腸投与用の医薬組成物(例えば、座剤)は、賦形剤(例えば、ポリアルキレングリコール、ワセリン、カカオバターなど)を含有できる。鼻内投与用の医薬組成物は、固形であり得、そして賦形剤(例えば、ラクトース)を含有できるか、または点鼻薬の水溶液または油性溶液であり得る。口内投与用の賦形剤には、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンなどが挙げられる。例えば、米国特許第5,849,695号を参照。
他の実施態様では、本発明の医薬組成物は、当業者に周知の経皮パッチの形態を使用して、経皮経路により、投与され得る。経皮投与には、本発明の化合物は、送達装置(例えば、リポソームまたは高分子ナノ粒子、微粒子、マイクロカプセルまたは微小球体(これは、特に明記しない限り、総称して、微粒子と呼ぶ))で、カプセル化される。多数の適当な装置が公知であり、これらには、合成高分子(例えば、ポリヒドロキシ酸(例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそれらの共重合体、ポリオルトエステル、ポリ無水物およびポリホスファゼン))および天然高分子(例えば、コラーゲン、ポリアミノ酸、アルブミンおよび他のタンパク質、アルギネートおよび他の多糖類)、およびそれらの組合せが挙げられる。例えば、米国特許第5,814,599号を参照。経皮送達系の形態で投与するには、その投薬量の投与は、例えば、その投与レジメン全体にわたって、断続的というよりもむしろ連続的であり得る。
皮膚に局所投与するのに適当な処方は、薬学的に受容可能な担体中にて、投与する成分を含有する軟膏、クリーム、ゲルおよびペーストとして、提示され得る。好ましい局所送達系は、本発明の化合物を含有する経皮パッチである。
本発明の化合物を含有する局所組成物は、クリームまたはゲル処方にて、含アルコール溶液、局所クレンザー、洗顔クリーム、皮膚ゲル、皮膚ローションおよびシャンプーを形成するために、当該技術分野で周知の種々の担体物質と混合され得、これらには、アルコール、アロエゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンAおよびEオイル、鉱油、PPG2プロピオン酸ミリスチルなどが挙げられる。このような担体および処方方法の例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)で見られる。医薬処方は、約0.005重量%〜約10重量%の活性成分を含有し得る。1実施態様では、これらの医薬処方は、約0.01重量%〜5重量%の本発明の化合物を含有する。
時には、1回の投与から長時間(例えば、1週間〜1年間)にわたって、被験体に本発明の化合物を送達するのが望まれ得る。連続的な投薬、断続的な投薬または患者の要求に応じた投薬を行うために、ある種の医療器具が使用され得る。これらの装置は、拡散装置のポンプ、または他の装置(これは、薬剤のレザバ、および必要に応じて、薬剤の送達を調節する診断部品またはモニタリング部品を含む)であり得る。種々の徐放形態、デポー形態または移植投薬形態が利用できる。例えば、ある剤形は、本明細書中で開示された化合物の薬学的に受容可能な非毒性塩(これは、体液中での溶解度が低い)を含有でき、これには、例えば、(a)多塩基酸(例えば、リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンモノ−またはジ−スルホン酸、ポリガラクツロ酸など);(b)多価金属カチオン(例えば、亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなど)または有機的カチオン(これは、例えば、N,N’−ジベンジル−エチレンジアミンまたはエチレンジアミンから形成された)を備えた塩;または(c)(a)および(b)の組合せ(例えば、タンニン酸亜鉛塩)がある。さらに、本発明の化合物、または好ましくは、比較的に不溶な塩(例えば、すぐ上で記述したもの)は、例えば、注入に適当なゴマ油を使って、ゲル(例えば、モノステアリン酸アルミニウムゲル)中にて、処方できる。代表的な塩には、亜鉛塩、タンニン酸亜鉛塩、パモ酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。他の種類の注入用の遅延放出デポー処方は、ゆっくりと分解する非毒性で非抗原性の重合体(例えば、米国特許3,773,919号で記述されているように、例えば、ポリ乳酸/ポリグリコール酸重合体)に分散またはカプセル化された化合物または塩を含有する。例えば,米国特許第5,770,222号;SUSTAINED AND CONTROLLED RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEMS(1978)を参照。
他の例には、本発明の化合物が生分解性組成物を含有する徐放送達系により送達されるという規定を含む。この生分解性組成物は、生分解性で水凝固性の非重合体物質と、生分解性で非毒性の有機溶媒(これは、水性媒体に混和性〜分散性である)とから構成され得る。この送達系は、移植部位で移植され得、得られた微小孔性マトリックスを通って、この組成物から周囲の組織流体へと溶媒を散逸、分散または浸出させる。
本明細書中で使用する「移植部位」との用語は、その中または上に、この非高分子組成物を適用する部位を含むことを意味する。移植部位はまた、頑丈な装置と共に本発明の少なくとも1種の化合物を含有する医薬組成物を取り込むことを包含できる。例えば、この医薬組成物は、被験体に移植されるステント上の被覆に取り込まれる。さらに、この医薬組成物を適用する基質として、他の固形物質または生分解性物質が使用できる。被覆した物質(これは、この医薬組成物を含有する)は、次いで、被験体または患者に移植、挿入されるか、それに隣接される。「生分解性」との用語は、その移植片の非高分子物質および/またはマトリックスが、酵素の作用により、簡単なまたは酵素で触媒した加水分解作用により、および/または体内の他の類似の機構により、長時間にわたって分解することを意味する。「生腐食性」との用語は、この移植片マトリックスが、少なくとも一部には、周囲の組織、流体、細胞作用などで見られる物質との接触が原因で、長時間にわたって腐食または分解することを意味する。「生吸収性」とは、この非高分子物質が、例えば、細胞、組織などにより、体内で分解または吸収されることを意味する。
この組成物で使用できる非高分子物質には、生体適合性で実質的に水および体液に不溶性で生分解性および/または生腐食性のものがある。この非高分子物質は、水溶性有機溶媒に、少なくとも部分的に可溶化できる。これらの非高分子物質はまた、固形移植マトリックスを形成するために、凝固または固化できる。この非高分子物質は、適当な相溶性有機溶媒と混ぜ合わされて、水のような状態から粘稠で展開可能なパテまたはペーストまでの範囲の所望の稠度を有する組成物を形成する。
適当な有機溶媒には、生体適合性で薬学的に受容可能であって非高分子物質に少なくとも部分的に溶解するものがある。この有機溶媒は、混和から分散可能までの水溶性を有する。必要に応じて、この組成物には、その移植マトリックス内で追加の細孔を発生させるために、細孔形成剤が含有できる。この細孔形成剤は、任意の有機または無機の薬学的に受容可能な物質であり得、これは、水または体液に実質的に溶解性であり、そして移植片の凝固している非重合体物質および/または固形マトリックスから、移植部位の周囲の体液へと散逸する。
本発明の化合物は、動物の体内にて、局所的または全身的な生物効果、生理効果または治療効果を提供できる。本明細書中で記述された一部の医薬組成物を処方する際に、その化合物は、好ましくは、この非重合体組成物に溶解性または分散性であり、均一混合物を形成し、そして移植すると、その移植マトリックスに取り込まれる。この固形マトリックスが長時間にわたって分解するにつれて、この化合物は、好ましくは、制御した速度で、そのマトリックスから、隣接する組織流体へと、そして移植部位に隣接したまたはそこから離れた適切な体組織または臓器へと放出できる。このマトリックスからの化合物の放出は、例えば、その化合物の水性媒体中での溶解性、その化合物のマトリックス内での分布、この固形マトリックスの大きさ、多孔度、溶解性および生分解性により、変わり得る。例えば、米国特許第5,888,533号を参照。患者に投与される組成物中の成分の量および濃度は、一般に、目的の課題を達成するのに有効である。
本発明の化合物は、重合体マトリックスに懸濁された微粒子を含有する生体活性剤送達系により、投与され得る。これらの微粒子は、当該技術分野で現在公知のマイクロカプセルまたは微小球体であり得る。これらの微粒子は、ゲルであるか生体環境に入るとゲルになる重合体内にて、無傷で取り込むことができるはずである。これらの微粒子は、生分解性または非生分解性であり得る。生体活性剤を微粒子に取り込むのに使用される多くのマイクロカプセル化技術は、当該技術分野で教示されている。例えば、米国特許第4,652,441号;第5,100,669号;第4,438,253号;および第5,665,428号を参照。
好ましい重合体マトリックスは、生分解性であり、そして低温で水溶性を示し、哺乳動物の生理学的体温で、可逆的な熱的ゲル化を受ける。この重合体マトリックスは、長時間にわたって、制御した様式で、そのマトリックス内に取り込まれた物質を放出できる。これらの重合体は、水性環境または生理学的環境にて、酵素的加水分解または非酵素的加水分解により、徐々に分解される。例えば、米国特許第6,287,588号を参照。
本発明の化合物は、微粒子を含む薬剤送達組成物(これは、重合体マトリックスに懸濁された少なくとも1種の化学療法薬および少なくとも1種の化学増感剤を含有する)により、投与され得る。これらの微粒子は、当該技術分野で現在公知のマイクロカプセル、微小球体またはナノ球体であり得る。これらの微粒子は、生分解性でありかつ生理学的環境で安定でありはずである。これらの微粒子により、また、この化学療法薬および化学増感剤は、所定の放出速度で、このマトリックスを通って、核から拡散できるようになる。イオン性化学療法薬は、本発明の送達組成物で使用するのに適当である。イオン性化学増感剤は、本発明の送達組成物で使用するのに適当である。これらの薬剤送達組成物は、種々の公知の投与経路を通って、標的部位に送達され得る。この薬剤送達組成物に取り込まれる化学療法薬および化学増感剤の投薬量は、種々の公知の投与経路を通って、標的部位に送達され得る。この薬剤送達組成物に取り込まれる化学療法薬および化学増感剤の投薬量は、個体の要求、所望の効果および選択された投与経路に依存している。例えば、WO 98/50018を参照。
(投薬量の決定)
一般に、本明細書中で開示された化合物は、何らかの起こり得る毒性をできるだけ少なくしつつ最適な有効性を得るために、通常の試験により規定される適当な投薬量で、単独で、または他の治療薬と呼応して、使用され得る。本発明の化合物を利用する投薬レジメンは、種々の要因(これには、患者の種、年齢、体重、性別、病気;治療する病気の重症度;投与経路;患者の腎機能および肝機能;および使用する特定の化合物が挙げられる)に従って、選択され得る。通常の技術を有する医師または獣医師は、病気の進行を防止、対抗または阻止するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定できる。
一般に、本明細書中で開示された化合物は、何らかの起こり得る毒性をできるだけ少なくしつつ最適な有効性を得るために、通常の試験により規定される適当な投薬量で、単独で、または他の治療薬と呼応して、使用され得る。本発明の化合物を利用する投薬レジメンは、種々の要因(これには、患者の種、年齢、体重、性別、病気;治療する病気の重症度;投与経路;患者の腎機能および肝機能;および使用する特定の化合物が挙げられる)に従って、選択され得る。通常の技術を有する医師または獣医師は、病気の進行を防止、対抗または阻止するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定できる。
毒性を最小にして最高の有効性を得る範囲内の薬剤の濃度を達成する際の最適な精度には、1個またはそれ以上の標的部位に対する化合物の利用可能性の動態に基づいたレジメンを必要とし得る。治療レジメンに最適な濃度を決定するとき、薬剤の分配、平衡状態および排出が考慮され得る。本明細書中で開示された化合物の投薬量は、所望の効果を達成するために混ぜ合わせたとき、調節され得る。他方、これらの種々の薬剤の投薬量は、相乗効果を達成するために、別個に、最適化され混ぜ合わされ得、ここで、その症状は、いずれかの薬剤を単独で使用したなら得られるであろう状態よりも軽減される。
特に、本明細書中で開示された化合物の毒性および治療有効性は、細胞培養物または実験動物において、例えば、LD50(集団の50%を殺す用量)およびED50(集団の50%に治療的に有効な用量)を決定する標準的な薬学手順により、決定され得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、そしてLD50/ED50比として表わされ得る。高い治療指数を示す化合物は、その化合物の細胞毒性が望ましい活性または治療結果であるとき、好ましい。毒性副作用を示す化合物が使用され得るものの、送達系は、感染していない細胞に対する起こり得る損傷をできるだけ少なくするために、このような化合物を冒された組織部位に標的化でき、それにより、副作用を少なくする。一般に、本発明の化合物は、有効性を最大にし毒性を最小にする様式で、投与され得る。
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトで使用する範囲の投薬量を処方する際に使用され得る。このような化合物の投薬量は、好ましくは、殆どまたは全く毒性なしで、このED50を含む範囲の循環濃度内にある。この投薬量は、使用する剤形および利用する投与経路に依存して、この範囲内で、変わり得る。本発明の方法で使用される任意の化合物について、この治療有効用量は、最初は、細胞培養アッセイから推定され得る。用量は、動物モデルにおいて、細胞培養で決定されるIC50(症状の半分の最大阻害を達成する試験化合物の濃度)で、処方され得る。このような情報は、ヒトにおける有用な用量を正確に決定するのに使用され得る。血漿内でのレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより、測定され得る。
さらに、本発明の医薬組成物の投薬量の投与は、薬物動態/薬力学モデル化システムを使用して、最適化され得る。例えば、1つまたはそれ以上の投薬レジメンの薬物動態/薬力学プロフィールを決定するために、1つまたはそれ以上の投薬レジメンが選択され得、そして薬物動態/薬力学が使用され得る。次に、特定の薬物動態/薬力学プロフィールに基づいて、所望の薬物動態/薬力学応答を達成する投与の投薬レジメンが選択され得る。WO 00/67776(その内容は、全体的に、明らかに、本明細書中で参考として援用されている)を参照。
開示された医薬組成物または開示された薬剤配合(同じ組成物で処方されているかどうかにかかわらず)の治療目的および予防目的に有効な用量を決定する方法は、当該技術分野で公知である。治療目的には、本明細書中で使用する「共同で有効な量」との用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求める組織系、動物またはヒトでの生物学的または医学的応答(これは、治療する疾患または障害の症状の軽減が挙げられる)を示す各活性化合物または薬剤(単独で、または組み合わせて)の量を意味する。予防目的(すなわち、障害の発症または進行を阻止する)には、「共同で有効な量」との用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求める被験体における障害の発症または進行を阻止する各活性化合物または薬剤(単独で、または組み合わせて)の量を意味する。それゆえ、本発明は、2種またはそれ以上の治療薬の配合を提供し、ここで、例えば、(a)各治療薬は、別個に治療的または予防的に有効な量で、投与される;(b)この配合の少なくとも1種の治療薬は、もし単独で投与されたなら、治療量以下または予防量以下の量であるが、本発明に従った第二または追加治療薬と併用して投与したときには治療または予防効果のある量で、投与される;または(c)両方の治療薬は、もし単独で投与されたなら、治療量以下または予防量以下の量であるが、一緒に投与したときには治療または予防効果のある量で、投与される。3種またはそれ以上の治療薬の配合は、同様に可能である。併用療法は、全ての活性剤を含有する単一処方の同時投与;1つより多い処方の実質的な同時投与;および別々に処方した2種またはそれ以上り活性剤の投与を包含する。
(投薬量)
さらに具体的には、これらの医薬組成物は、単一1日用量で投与され得るか、または全1日用量が、毎日、2回、3回または4回の分割用量で、投与され得る。経口投与の場合、これらの組成物の1日服用量は、1日あたり、患者1人について、約0.0001〜約1,000mgの広範囲で変わり得る。この範囲は、さらに特定すると、約0.001mg/体重1kg/日〜10mg/体重1kg/日、成人(約60kg)については、約0.1〜100mg/日、約1.0〜50mg/日または約1.0〜20mg/日であり得る。
さらに具体的には、これらの医薬組成物は、単一1日用量で投与され得るか、または全1日用量が、毎日、2回、3回または4回の分割用量で、投与され得る。経口投与の場合、これらの組成物の1日服用量は、1日あたり、患者1人について、約0.0001〜約1,000mgの広範囲で変わり得る。この範囲は、さらに特定すると、約0.001mg/体重1kg/日〜10mg/体重1kg/日、成人(約60kg)については、約0.1〜100mg/日、約1.0〜50mg/日または約1.0〜20mg/日であり得る。
これらの医薬組成物の1日服用量は、1日あたり、成人1人について、約0.01〜約1000mgの広範囲で変わり得る。経口投与には、これらの医薬組成物は、好ましくは、錠剤の形状で提供され、これは、この化合物を約0.1mg〜約1000mgで含有するか、または治療する患者に対する投薬量の対症的な調節には、その活性化合物を0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0、15.0、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、800、900または1000ミリグラムで含有する。この薬剤の有効量は、通常、約0.1mg/体重1kg/日〜約20mg/体重1kg/日の投薬レベルで、供給される。1実施態様では、この範囲は、約0.2mg/体重1kg/日〜約10mg/体重1kg/日である。他の実施態様では、この範囲は、約0.5mg/体重1kg/日〜約10mg/体重1kg/日である。これらの化合物は、1日あたり、約1回〜約10回のレジメンで、投与され得る。
注射の場合、通常、成人(約60kg)に対して、1日あたり、約0.01〜30mg、約0.1〜20mgまたは約0.1〜10mgの量で、静脈経路により行うのが好都合である。他の動物の場合、60kgに対して算出した用量が、同様に、投与され得る。
本発明の化合物の用量には、必要に応じて、以下を挙げることができる:0.0001〜1,000mg/kg/投与、または0.001〜100.0mg/kg/投与、0.01〜10mg/kg/投与、0.1〜10mg/kg/投与(0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99および/または100−500mg/kg/投与を含めて)またはそれらの任意の範囲、値または一部分、または0.1、0.5、0.9、1.0、1.1、1.2、1.5、1.9、2.0、2.5、2.9、3.0、3.5、3.9、4.0、4.5、4.9、5.0、5.5、5.9、6.0、6.5、6.9、7.0、7.5、7.9、8.0、8.5、8.9、9.0、9.5、9.9、10、10.5、10.9、11、11.5、11.9、20、12.5、12.9、13.0、13.5、13.9、14.0、14.5、4.9、5.0、5.5.、5.9、6.0、6.5、6.9、7.0、7.5、7.9、8.0、8.5、8.9、9.0、9.5、9.9、10、10.5、10.9、11、11.5、11.9、12、12.5、12.9、13.0、13.5、13.9、14、14.5、15、15.5、15.9、16、16.5、16.9、17、17.5、17.9、18、18.5、18.9、19、19.5、19.9、20、20.5、20.9、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、96、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500および/または5000μg/mlの血清濃度を達成する量またはそれらの任意の範囲、値または一部分。
非限定的な例としては、ヒトまたは動物の治療は、単一注入用量または繰り返し用量を使用して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39または40日目の少なくとも1日で、あるいは、またはそれに加えて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51または52週目の少なくとも1週で、あるいは、またはそれに加えて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20年の少なくとも1年で、またはそれらの任意の組合せで、本発明の化合物0.1〜100mg/kg(例えば、0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90または100mg/kg/日)の1回または周期的な用量として、提供できる。
具体的には、本発明の医薬組成物は、数週間にわたって、少なくとも週に1回、投与され得る。1実施態様では、これらの医薬組成物は、数週間〜数ヶ月にわたって、少なくとも週に1回、投与される。他の実施態様では、これらの医薬組成物は、4〜9週間にわたって、少なくとも週に1回、投与される。さらに他の実施態様では、これらの医薬組成物は、4週間にわたって、週に1回、投与される。
さらに具体的には、これらの医薬組成物は、約2日間にわたって、少なくとも1日1回、約3日間にわたって、少なくとも1日1回、約4日間にわたって、少なくとも1日1回、約5日間にわたって、少なくとも1日1回、約6日間にわたって、少なくとも1日1回、約7日間にわたって、少なくとも1日1回、約8日間にわたって、少なくとも1日1回、約9日間にわたって、少なくとも1日1回、約10日間にわたって、少なくとも1日1回、約11日間にわたって、少なくとも1日1回、約12日間にわたって、少なくとも1日1回、約13日間にわたって、少なくとも1日1回、約14日間にわたって、少なくとも1日1回、約15日間にわたって、少なくとも1日1回、約16日間にわたって、少なくとも1日1回、約17日間にわたって、少なくとも1日1回、約18日間にわたって、少なくとも1日1回、約19日間にわたって、少なくとも1日1回、約20日間にわたって、少なくとも1日1回、約21日間にわたって、少なくとも1日1回、約22日間にわたって、少なくとも1日1回、約23日間にわたって、少なくとも1日1回、約24日間にわたって、少なくとも1日1回、約25日間にわたって、少なくとも1日1回、約26日間にわたって、少なくとも1日1回、約27日間にわたって、少なくとも1日1回、約28日間にわたって、少なくとも1日1回、約29日間にわたって、少なくとも1日1回、約30日間にわたって、少なくとも1日1回、または約31日間にわたって、少なくとも1日1回、投与され得る。
あるいは、これらの医薬組成物は、少なくとも約毎日1回、少なくとも約2日に1回、少なくとも約3日に1回、少なくとも約4日に1回、少なくとも約5日に1回、少なくとも約6日に1回、少なくとも約7日に1回、少なくとも約8日に1回、少なくとも約9日に1回、少なくとも約10日に1回、少なくとも約11日に1回、少なくとも約12日に1回、少なくとも約13日に1回、少なくとも約14日に1回、少なくとも約15日に1回、少なくとも約16日に1回、少なくとも約17日に1回、少なくとも約18日に1回、少なくとも約19日に1回、少なくとも約20日に1回、少なくとも約21日に1回、少なくとも約22日に1回、少なくとも約23日に1回、少なくとも約24日に1回、少なくとも約25日に1回、少なくとも約26日に1回、少なくとも約27日に1回、少なくとも約28日に1回、少なくとも約29日に1回、少なくとも約30日に1回、または少なくとも約31日に1回、投与され得る。
本発明の医薬組成物は、あるいは、約毎週1回、約2週に1回、約3週に1回、約4週に1回、約5週に1回、約6週に1回、約7週に1回、約8週に1回、約9週に1回、約10週に1回、約11週に1回、約12週に1回、約13週に1回、約14週に1回、約15週に1回、約16週に1回、約17週に1回、約18週に1回、約19週に1回、約20週に1回、投与され得る。
あるいは、本発明の医薬組成物は、約毎月1回、約2ヶ月に1回、約3ヶ月に1回、約4ヶ月に1回、約5ヶ月に1回、約6ヶ月に1回、約7ヶ月に1回、約8ヶ月に1回、約9ヶ月に1回、約10ヶ月に1回、約11ヶ月に1回、または約12ヶ月に1回、投与され得る。
あるいは、これらの医薬組成物は、約2週間にわたって、少なくとも週に1回、約3週間にわたって、少なくとも週に1回、約4週間にわたって、少なくとも週に1回、約5週間にわたって、少なくとも週に1回、約6週間にわたって、少なくとも週に1回、約7週間にわたって、少なくとも週に1回、約8週間にわたって、少なくとも週に1回、約9週間にわたって、少なくとも週に1回、約10週間にわたって、少なくとも週に1回、約11週間にわたって、少なくとも週に1回、約12週間にわたって、少なくとも週に1回、約13週間にわたって、少なくとも週に1回、約14週間にわたって、少なくとも週に1回、約15週間にわたって、少なくとも週に1回、約16週間にわたって、少なくとも週に1回、約17週間にわたって、少なくとも週に1回、約18週間にわたって、少なくとも週に1回、約19週間にわたって、または少なくとも週に1回、約20週間にわたって、少なくとも週に1回、投与され得る。
あるいは、これらの医薬組成物は、約1ヶ月にわたって、少なくとも週に1回、約2ヶ月にわたって、少なくとも週に1回、約3ヶ月にわたって、少なくとも週に1回、約4ヶ月にわたって、少なくとも週に1回、約5ヶ月にわたって、少なくとも週に1回、約6ヶ月にわたって、少なくとも週に1回、約7ヶ月にわたって、少なくとも週に1回、約8ヶ月にわたって、少なくとも週に1回、約9ヶ月にわたって、少なくとも週に1回、約10ヶ月にわたって、少なくとも週に1回、約11ヶ月にわたって、または少なくとも週に1回、約12ヶ月にわたって、少なくとも週に1回、投与され得る。
(組み合わせ治療)
さらに、本発明の化合物と、天然に存在するかまたは組換え方法によって作製され得る他の治療剤(例えば、化学療法薬、免疫抑制薬、サイトカイン、細胞毒性薬、ヌクレオリティック化合物、放射性同位元素、レセプタ、プロドラッグ活性化酵素)の同時投与または連続投与が、所望され得る。組み合わせ投与は、別個の処方物または単一の薬学的処方物を用いる同時投与、ならびにいずれかの順序での連続投与を含み、好ましくは、両方(またはすべての)活性治療剤がその生物学的活性を同時に発揮する期間が存在する。
さらに、本発明の化合物と、天然に存在するかまたは組換え方法によって作製され得る他の治療剤(例えば、化学療法薬、免疫抑制薬、サイトカイン、細胞毒性薬、ヌクレオリティック化合物、放射性同位元素、レセプタ、プロドラッグ活性化酵素)の同時投与または連続投与が、所望され得る。組み合わせ投与は、別個の処方物または単一の薬学的処方物を用いる同時投与、ならびにいずれかの順序での連続投与を含み、好ましくは、両方(またはすべての)活性治療剤がその生物学的活性を同時に発揮する期間が存在する。
本発明の化合物は、以下からなる群から選択される少なくとも1つと組み合せて投与され得る:抗リウマチ薬(例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグル(aurothioglucose)、アザチオプリン、エタネルセプト(etanercept)、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド(leflunomide)、サルファサルジン(sulfasalzine))、筋弛緩剤、睡眠薬、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、抗アレルギー剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断薬、抗癌剤、抗菌剤(例えば、アミノグリコシド、抗真菌剤、駆虫剤、抗ウイルス剤、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン(flurorquinolone)、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、別の抗菌剤)、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連因子(diabetes−related agent)、ミネラル、甲状腺因子(thyroid agent)、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、下痢止め、咳止め、制吐剤、抗潰瘍剤、下剤、抗凝血剤、エリスロポイエチン(erythropieitin)(例えば、エポチンα)、フィルグラスチム(filgrastim)(例えば、G−CSF,Neupogen)、サルグラモスチム(sargramostim)(GM−CSF,Leukine)、免疫化、イムノグロブリン、免疫抑制剤(例えば、バシキリマブ(basiliximab)、シクロスポリン、ダクリズマブ(daclizumab))、成長ホルモン、ホルモン置換剤、エストロゲンレセプターモジュール、散瞳剤、毛様筋調節薬、アルキル化剤、抗代謝剤、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ剤、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬(hypnotic)、交感神経作用薬、刺激薬、ドネペジル(donepezil)、タクリン、喘息医薬、βアゴニスト、ステロイド剤吸入、ロイコトエリン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンまたはそのアナログ、ドルナーゼα(dornase α)(Pulmozyme)、あるいはサイトカイン。
このような抗癌化合物または抗菌化合物はまた、本発明の少なくとも1つの化合物と、同時投与されるかまたは、いずれかの順序で連続投与されるトキシン分子を含み得る。トキシンは、必要に応じて、病的な細胞または組織を選択的に殺傷するように作用し得る。病的な細胞は、癌または他の細胞であり得る。このようなトキシンは、精製または組換えの、トキシンもしくはトキシンの少なくとも1つの機能的細胞傷害性ドメインを含むトキシンフラグメント(例えば、リシン、ジフテリアトキシン、毒液トキシン(venom toxin))、または細菌トキシン)であり得るが、これらに限定されない。用語トキシンはまた、任意の天然に存在するか、変異または組換えの細菌またはウイルスによって生成されたエンドトキシンおよびエキソトキシンの両方を含み、これらは、ヒトおよび他の動物において任意の病理学的状態を引き起こし得る。この病理学的状態は、トキシンショックが含まれ、死をもたらし得る。このようなトキシンとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:エンテロトキシン産生性E.coliの熱不安定性エンテロトキシン(LT)、熱安定性エンテロトキシン(ST)、Shigellaサイトトキシン、Aeromonasエンテロトキシン、トキシンショック症候群トキシン−1(TSST−1)、A型Staphylococcalエンテロトキシン(SEA)、B型Staphylococcalエンテロトキシン(SEB)、もしくはC型Staphylococcalエンテロトキシン(SEC)、Streptococcalエンテロトキシンなど。このような細菌としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:エンテロトキシン産生性E.coli(ETEC)の種系統、腸出血性E.coliの種系統(例えば、血清型0157:H7の系統)、Staphylococcus種(例えば、Staphylococcus aureus、Staphylococcus pyogenes)、Shigella種(例えば、Shigella dysenteriae、Shigella flexneri、Shigella boydii、およびShigella sonne)、Salmonella種(例えば、Salmonella typhi、Salmonella cholera−suis、Salmonella enteritidis)、Clostridium種(例えば、Clostridium perfringens、Clostridium dificile、Clostridium botulinum)、Camphlobacter種(例えば、Camphlobacter jejuni、Camphlobacter fetus)、Heliobacter種(例えば、Heliobacter pylori)、Aeromonas種(例えば、Aeromonas sobria、Aeromonas hydrophila、Aeromonas caviae)、Pleisomonas shigelloides、Yersina enterocolitica、Vibrios種(例えば、Vibrios cholera、Vibrios parahemolyticus)、Klebsiella種、Pseudomonas aeruginosa、およびStreptococci。例えば、Stein編、INTERNAL MEDICINE,第3版、1−13頁,Little,Brown and Co.,Boston,(1990);Evansら編、Bacterial Infections of Humans:Epidemiology and Control,第2版、239−254頁,Plenum Medical Book Co.,New York(1991);Mandellら、Principles and Practice of Infectious Diseases,第3版、Churchill Livingstone,New York(1990);Berkowら編、The Merck Manual,第16版、Merck and Co.,Rahway,N.J.,1992;Woodら、FEMS Microbiology Immunology,76:121−134(1991);Marrackら、Science,248:705−711(1990)(これらの内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される)を参照のこと。
より具体的には、本発明の化合物は、例えば、移植脈管障害のような脈管閉塞性状態の処置または予防において使用するための、少なくとも1つの免疫抑制性薬剤と組み合せて投与され得る。適切な免疫抑制性薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:CellCept(Roche Labs.)、Gengraf(Abbott Labs.,Inc.)、Micrhogam(Ortho−Clinical)、Neoral(Novartis)、Orthoclone OKT3(Ortho−Biotech)、Prograf(Fujisawa)、Rapamune(Wyeth−Ayerst)、Sandimmune(Novartis)、Thymoglobulin(SangStat)、Zenapax(Roche)。
1つの実施形態において、本発明の化合物と、いずれかの順番で、種々の時点で、同時または連続して投与される治療剤は、化学療法剤を含む。「化学療法剤」は、癌の処置において有用な化合物である。化学療法剤の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:アルキル化剤(例えば、チオテパおよびシクロホスファミド);アルキルスルホン酸塩(例えば、ブするファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン);アジリジン(例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパおよびウレドパ);エチレンイミンおよびメチラメラミン(アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスファオラミドおよびトリメチロロメラミンを含む);ナイトロジェンマスタード(例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビヒン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード);ニトロウレア(例えば、カンヌスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン);抗生物質(例えば、アクラシノマイシン、アクチノマシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エソルビシン、イダムビシン、マルセロマイシン、ミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロボルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン);代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサートおよび5−フルオロウラシル(5−FU));葉酸アナログ(例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート);プリンアナログ(タトエバ、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン);ピリジンアナログ(例えば、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5−FU);アンドロゲン(例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン);抗副腎(例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン);葉酸充填剤(例えば、葉酸);アセグラトン;アルドフォスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デフォファミド;デメコルシン;ジアジコン;エルフォルシン;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジン;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2”−トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド(例えば、パクリタキセル(TAXOL(登録商標)、Bristol−Myers Squibb Oncology,Princeton,NJ)およびドキセタキセル(TAXOTERE(登録商標)、Rhone−Poulenc Rorer,Antony,France));クロラムブシル;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;白金アナログ(例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン);ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;マイトマイシン C;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセロダ(xeloda);イバンドロン酸(ibandronate);CPT−11;トポイソメラーゼインヒビターRFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸;エスペラミシン;カペシタビン;および上記のいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸もしくは誘導体。また、この定義内には、腫瘍に対するホルモンの作用を調節または阻害するように機能する抗ホルモン剤(例えば、抗エストロゲン(タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害4(5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストンおよびトレミフェン(Fareston)を含む);ならびに抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド(bicalutamide)、ロイプロリドおよびゴセレリン);ならびに、上記のいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸もしくは誘導体)も含まれる。
別の実施形態において、治療剤は、サイトカインを含む。用語「サイトカイン」は、細胞内メディエーターとして別の細胞に作用する、1つの細胞集団により放出されるタンパク質についての一般的な用語である。このようなサイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン、および伝統的なポリペプチドホルモンである。サイトカインの中に含まれるものとしては、成長ホルモン(例えば、ヒト成長ホルモン、N−メチオニルヒト成長ホルモン、およびウシ成長ホルモン);甲状腺ホルモン;チロキシン;インシュリン;プロインシュリン;レラキシン;プロレラキシン;糖タンパク質ホルモン(例えば、卵胞刺激ホルモン(FSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH)および黄体形成ホルモン(LH);肝成長因子;線維芽細胞増殖因子;プロラクチン;胎盤性ラクトゲン;腫瘍壊死因子−αおよび−β;ミュラー阻害物質;マウスゴナドトロピン関連ペプチド;インヒビン;アクチビン;脈管内皮増殖因子;インテグリン;トロンボポエチン(TPO);神経増殖因子(例えば、NGF−β);血小板増殖因子;トランスフォーミング成長因子(TGF)(例えば、TGF−αおよびTGF−β);インシュリン様増殖因子−Iおよび−II−II;エリスロポエチン(EPO);骨誘導因子;インターフェロン(例えば、インターフェロン−α、−βおよび−γ);コロニー刺激因子(CSF)(例えば、マクロファージ−CSF(M−CSF);顆粒球−マクロファージ−CSF(GM−CSF);および顆粒球−CSF(GCSF));インターロイキン(IL)(例えば、IL−1、IL−1a、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−11、IL−12、IL−15);腫瘍壊死因子(例えば、TNF−αまたはTNF−β);ならびに他のポリペプチド因子(LIFおおびキットリガンド(KL)を含む)。本明細書中で使用される場合、用語サイトカインは、天然の供給源に由来するタンパク質または、組換え細胞培養に由来するタンパク質、およびネイティブな配列のサイトカインの生物学的に活性な等価物を含む。
別の実施形態において、本発明の化合物は、抗炎症剤(以下が挙げられるが、これらに限定されない:副腎皮質ステロイド(コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、6α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、およびドキサメタゾン)、非ステロイド性薬剤(サリチル酸誘導体、すなわち、アスピリン;パラ−アミノフェノール誘導体、すなわち、アセトアミノフェン;インドールおよび酢酸インデン(インドメタシン、スリンダクおよびエトドラク)、酢酸ヘテロアリール(トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラク)、プロピオン酸アリール(イブプロフェンおよびその誘導体)、アントラニル酸(メフェナミン酸およびメクロフェナミン酸)、エノール酸(ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾンおよびオキシフェタトラゾン)、ナブメトン(nabumetone)、金化合物(オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム))と組み合せて投与され得る。市販の非ステロイド性抗炎症薬物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:Anaprox(Roche Labs.)、Arthrotec(Searle)、Cataflam(Novartis)、Celebrex(Pfizer)、Clinoril(Merck)、Dolobid(Merck)、Feldene(Pfizer)、Indocin(Merck)、Lodine(Wyeth−Ayerst)、Mobic(Boehringer Ingelheim)、Motrin(McNeil Consumer)、Naprosyn(Roche Labs.)、Orudis(Wyeth−Ayerst)、Oruvail(Wyeth−Ayerst)、Ponstel(First Horizon)、Relafen(GlaxoSmithKline)、Tolectin(Ortho−McNeil)、Toradol(Roche Labs.,Inc.)、Vioxx(Merck)、Voltaren(Novartis)、Advair(GlaxoSmithKline)、Flovent(GlaxoSmithKline)、Pulmicort(AstranZeneca)、およびVanceril(Schering)、Asacol(Procter & Gamble)、Colazal(Salix)、Dipentum(Pharmacia & Upjohn)、ならびにRowasa(Solvay)。
なお別の実施形態において、本発明の化合物は、抗リウマチ剤と組み合せて投与され得る。市販の抗リウマチ剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:Anaprox(Roche Labs.)、Arava(Aventic)、Arthrotec(Searle)、Azulfidine(Pharmacia & Upjohn)、Cataflam(Novartis)、Celebrex(Pfizer)、Celestone(Schering)、Cuprimine(Merck)、Enbrel(Immunex)、Feldene(Pfizer)、Gengraf(Abbott)、Indocin(Merck)、Lodine(Wyeth−Ayerst)、Naprosyn(Roche Labs.)、Neoral(Novartis)、Pediapred(Celltech)、Prednisone(Roxanne)、Remicade(Centocor)、Solu−Medrol(Pharmacia & Upjohn)、Triliate(Purdue Frederick)およびVoltaren(Novartis)。
さらに、本発明の化合物は、任意の心脈管薬剤(以下が挙げられるがこれらに限定されない:アドレナリン作用遮断剤(例えば、Cardura(Pfizer)、Dibenzyline(WellSpring)、Hytrin(Abbott)、Minipress(Pfizer)およびMinizide(Pfizer));アドレナリン作動性刺激物質(例えば、Aldoclor(Merck)、Aldomet(Merck)、Aldoril(Merck)、Catapres(Boehringer Ingelheim)、Clorpres(Bertek)およびTenex(Robins));α/βアドレナリン作用遮断剤(例えば、Coreg(GlaxoSmithKline)およびNormodyne(Schering));アンギオテンシン変換酵素インヒビター(例えば、Accupril(Parke−Davis)、Aceon(Solvay)、Altace(Monarch)、Captopril(Mylan)、Enalaprilat(Baxter Anesthesia)、Lotensin(Novartis)、Mavik(Abbott)、Monopril(Bristol−Myers Squibb)、Prinivil(Merck)、Univasc(Schwarz)、Vaotec(Merck)およびZestril(AstraZeneca));アンギオテンシン変換酵素インヒビター(例えば、Lexxel(AstraZeneca)、Lotrel(Novartis)、Tarka(Abbott)、Accuretic(Parke−Davis)、Lotensin(Novartis)、Prinzide(Merck)、Uniretic(Schwarz)、Vaeretic(Merck)およびZestoretic(AstraZeneca));アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト(例えば、Atacand(AstraZeneca)、Avapro(Briston−Myers Squibb)、Cozaar(Merck)、Diovan(Novartis)、Micardis(Boehringer Ingelheim)およびTeveten(Unimed));抗不整脈薬(I〜IV群)、抗高脂血症薬剤(例えば、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブリン酸誘導体、HMG−CoA還元酵素インヒビターおよびニコチン酸);βアドレナリン作動遮断剤;カルシウムチャネル遮断剤;強心薬;脈管拡張剤(冠動脈拡張剤、ナトリウム利尿ペプチドおよび末梢脈管拡張剤);ならびに昇圧剤)と組み合せて使用され得る。
本発明の別の局面において、治療剤は、低分子毒素(メイタンシン(maytansine)、カリケアミシン(calicheamicin)、トリコテン(trichothene)およびCC 1065を含む)を含む。特定の実施形態において、治療剤は、1つ以上のカリケアミシン分枝を含み得る。構成物質のカリケアミシンファミリーは、ピコモル濃度未満の二重鎖DNA切断を生じ得る。カリケアミシンの構造化されたアナログがまた公知である。Hinmanら、53 CANCER RESEARCH 3336−42(1993);Lodeら、58 CANCER RESEARCH 2925−28(1998)を参照のこと。
本発明のなお別の局面において、治療剤は、1つ以上の酵素的に活性な毒素およびそのフラグメントを含み得る。このような毒素の例としては、ジフテリア毒素、ジフテリアA鎖、エキソトキシンA鎖(Pseudomonas aeruginosa由来)、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシンA鎖、α−サルシン、ジアンチンタンパク質(dianthin protein)、Phytolaca americanaタンパク質(PAP、PAPAIIおよびPAP−S)、momordica charantiaインヒビター、カルシン(curcin)、crotin sapaonaria officinalisインヒビター、ゲロニン(gelonin)、ミトゲリン(mitogellin)、レストリクトエン(restrictoein)、フェノマイシン(phenomvcin)、エノマイシン(enomycin)およびトリコテセン(tricothecene)の非結合活性フラグメントが挙げられる。例えば、WO 93/21232を参照のこと。
本発明はさらに、リボヌクレアーゼおよびデオキシリボヌクレアーゼのような核溶解活性を有する治療剤を意図する。さらに、種々の放射性同位体が、放射結合体化結合パートナーの生成に利用可能である。例としては、Y90、At222、Ret86、Re186、Sm153、Bi212、P32およびLuの放射性同位体が挙げられる。
本発明のなお別の局面において、少なくとも1つの化合物が、腫瘍のプレターゲティングにおける利用のためにレセプター(例えば、ストレプトアビジン)に結合体化され得る。簡単には、化合物−レセプター結合体が、患者に投与され、未結合の結合体が、キレート化剤と共に循環から除去される。次いで、細胞傷害性薬剤に結合体化されたリガンド(例えば、ビオチン)が投与される。
(投与のタイミング)
本発明のいくつかの実施態様では、本明細書中で記述した化合物は、第二治療薬の投与前または投与後に、投与される。化合物の投与は、第二治療薬の投与の数分前から数時間前のいつでも、起こり得る。この化合物は、あるいは、第二治療薬の数時間前から数日間前まで、おそらく、数週間前および数ヶ月前までのいつでも、投与され得る。
本発明のいくつかの実施態様では、本明細書中で記述した化合物は、第二治療薬の投与前または投与後に、投与される。化合物の投与は、第二治療薬の投与の数分前から数時間前のいつでも、起こり得る。この化合物は、あるいは、第二治療薬の数時間前から数日間前まで、おそらく、数週間前および数ヶ月前までのいつでも、投与され得る。
さらに具体的には、本発明の化合物は、第二治療薬の少なくとも約1分前または後、少なくとも約2分前または後、少なくとも約3分前または後、少なくとも約4分前または後、少なくとも約5分前または後、少なくとも約6分前または後、少なくとも約7分前または後、少なくとも約8分前または後、少なくとも約9分前または後、少なくとも約10分前または後、少なくとも約11分前または後、少なくとも約12分前または後、少なくとも約13分前または後、少なくとも約14分前または後、少なくとも約15分前または後、少なくとも約16分前または後、少なくとも約17分前または後、少なくとも約18分前または後、少なくとも約19分前または後、少なくとも約20分前または後、少なくとも約21分前または後、少なくとも約22分前または後、少なくとも約23分前または後、少なくとも約24分前または後、少なくとも約25分前または後、少なくとも約26分前または後、少なくとも約27分前または後、少なくとも約28分前または後、少なくとも約29分前または後、少なくとも約30分前または後、少なくとも約31分前または後、少なくとも約32分前または後、少なくとも約33分前または後、少なくとも約34分前または後、少なくとも約35分前または後、少なくとも約36分前または後、少なくとも約37分前または後、少なくとも約38分前または後、少なくとも約39分前または後、少なくとも約40分前または後、少なくとも約41分前または後、少なくとも約42分前または後、少なくとも約43分前または後、少なくとも約44分前または後、少なくとも約45分前または後、少なくとも約46分前または後、少なくとも約47分前または後、少なくとも約48分前または後、少なくとも約49分前または後、少なくとも約50分前または後、少なくとも約51分前または後、少なくとも約52分前または後、少なくとも約53分前または後、少なくとも約54分前または後、少なくとも約55分前または後、少なくとも約56分前または後、少なくとも約57分前または後、少なくとも約58分前または後、少なくとも約59分前または後、または少なくとも約60分前または後で、投与され得る。さらに、本発明の化合物は、第二治療薬の少なくとも約1時間前または後、少なくとも約2時間前または後、少なくとも約3時間前または後、少なくとも約4時間前または後、少なくとも約5時間前または後、少なくとも約6時間前または後、少なくとも約7時間前または後、少なくとも約8時間前または後、少なくとも約9時間前または後、少なくとも約10時間前または後、少なくとも約11時間前または後、少なくとも約12時間前または後、少なくとも約13時間前または後、少なくとも約14時間前または後、少なくとも約15時間前または後、少なくとも約16時間前または後、少なくとも約17時間前または後、少なくとも約18時間前または後、少なくとも約19時間前または後、少なくとも約20時間前または後、少なくとも約21時間前または後、少なくとも約22時間前または後、少なくとも約23時間前または後、または少なくとも約24時間前または後で、投与され得る。
さらに、本発明の化合物は、第二治療薬の少なくとも約1日前または後、少なくとも約2日前または後、少なくとも約3日前または後、少なくとも約4日前または後、少なくとも約5日前または後、少なくとも約6日前または後、少なくとも約7日前または後、少なくとも約8日前または後、少なくとも約9日前または後、少なくとも約10日前または後、少なくとも約11日前または後、少なくとも約12日前または後、少なくとも約13日前または後、少なくとも約14日前または後、少なくとも約15日前または後、少なくとも約16日前または後、少なくとも約17日前または後、少なくとも約18日前または後、少なくとも約19日前または後、少なくとも約20日前または後、少なくとも約21日前または後、少なくとも約22日前または後、少なくとも約23日前または後、少なくとも約24日前または後、少なくとも約25日前または後、少なくとも約26日前または後、少なくとも約27日前または後、少なくとも約28日前または後、少なくとも約29日前または後、少なくとも約30日前または後、または少なくとも約31日前または後で、投与され得る。
本発明のさらに他の局面では、本発明の化合物は、第二治療薬の少なくとも約1週前または後、少なくとも約2週前または後、少なくとも約3週前または後、少なくとも約4週前または後、少なくとも約5週前または後、少なくとも約6週前または後、少なくとも約7週前または後、少なくとも約8週前または後、少なくとも約9週前または後、少なくとも約10週前または後、少なくとも約11週前または後、少なくとも約12週前または後、少なくとも約13週前または後、少なくとも約14週前または後、少なくとも約15週前または後、少なくとも約16週前または後、少なくとも約17週前または後、少なくとも約18週前または後、少なくとも約19週前または後、または少なくとも約20週前または後で、投与され得る。
本発明のさらに他の局面では、本発明の化合物は、第二治療薬の少なくとも約1ヶ月前または後、少なくとも約2ヶ月前または後、少なくとも約3ヶ月前または後、少なくとも約4ヶ月前または後、少なくとも約5ヶ月前または後、少なくとも約6ヶ月前または後、少なくとも約7ヶ月前または後、少なくとも約8ヶ月前または後、少なくとも約9ヶ月前または後、少なくとも約10ヶ月前または後、少なくとも約11ヶ月前または後、または少なくとも約12ヶ月前または後で、投与され得る。
便宜上、本明細書、実施例および添付の請求の範囲で使用する特定の用語および語句の意味は、以下で提供する。
(定義)
本明細書中で使用する「化合物」との用語は、単数および複数の両方を含み、そして本明細書中で開示された活性を少なくとも有する任意の単一要素または組み合わせた要素、このような要素の配合、断片、類似物または誘導体を含む。このような要素には、化学元素、分子、化合物、混合物、乳濁液、化学療法薬、薬物、ホルモン、抗体、成長因子、細胞因子、核酸、タンパク質、ペプチド、ペプチドミメティック、ヌクレオチド、炭水化物、およびこのような要素の配合、断片、類似物または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「化合物」との用語は、単数および複数の両方を含み、そして本明細書中で開示された活性を少なくとも有する任意の単一要素または組み合わせた要素、このような要素の配合、断片、類似物または誘導体を含む。このような要素には、化学元素、分子、化合物、混合物、乳濁液、化学療法薬、薬物、ホルモン、抗体、成長因子、細胞因子、核酸、タンパク質、ペプチド、ペプチドミメティック、ヌクレオチド、炭水化物、およびこのような要素の配合、断片、類似物または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
「フェニルアミン」との用語は、第一級または第二級ベンゼンアミン(これは、さらに一般的には、アニリンとして知られている)を意味する。アニリンのアミノ基は、水素、アルキル(C1〜C12、直鎖または分枝)、シクロアルキル(C3〜C10)、またはアリール置換アリール基で置換され得る。このアニリン誘導体のフェニル環は、必要に応じて、1個またはそれ以上の官能基、または官能基の組合せ(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホニル、サルフェート、スルホン酸、モルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロイル、ピラゾイル、ホスフェート、ホスホン酸またはホスホネート)で置換できる。これらの基は、もし適用可能なら、標準的な有機合成で使用される保護形状または非保護形状で、表わすことができる。
「ナフチルアミン」との用語は、第一級または第二級α−またはβ−ナフチルアミンを意味する。ナフチルアミンの環下部構造は、必要に応じて、1個の官能基または官能基の組合せ(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホニル、サルフェート、スルホン酸、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロイル、ピラゾイル、ホスフェート、ホスホン酸、ホスホネートなど)で置換できる。これらの基は、標準的な有機合成で使用される保護形状または非保護形状で、表わすことができる。
「ナフチルアルキルアミン」との用語は、第一級または第二級α−およびβ−ナフチルアルキルアミン(例えば、2−α−ナフチルエチルアミン)を意味する。「ベンズアルキルアミン」との用語は、第一級または第二級ベンジルアルキルアミン(例えば、フェニルエチルアミン)を意味する。これらのアリールアルキル構造または化合物は、光学活性または光学非活性であり得る。ナフチルアルキルアミンおよびベンズアルキルアミンのアリール(環)下部構造は、必要に応じて、1個の官能基または官能基の組合せ(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホニル、サルフェート、スルホン酸、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロイル、ピラゾイル、ホスフェート、ホスホン酸またはホスホネート)で置換できる。これらの基は、標準的な有機合成で使用される保護形状または非保護形状で、表わすことができる。
「キノリニルアミン」との用語は、第一級または第二級キノリルアミンを意味する。これらのアミンは、光学活性または光学非活性であり得る。キノリルアミンのアリール(環)下部構造は、必要に応じて、1個の官能基または官能基の組合せ(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホニル、サルフェート、スルホン酸、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロイル、ピラゾイル、ホスフェート、ホスホン酸、ホスホネートなど)で置換できる。これらの基は、標準的な有機合成で使用される保護形状または非保護形状で、表わすことができる。
「ヘテロアリールアミン」との用語は、ピロール、ピラゾール、イミダゾールおよびインドールを意味する。ヘテロアリールアミンのアリール(環)下部構造は、必要に応じて、1個の官能基または官能基の組合せ(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、カルボキシル、アミド、スルホンアミド、スルホニル、サルフェート、スルホン酸、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホスフェート、ホスホン酸またはホスホネート)で置換できる。これらの基は、標準的な有機合成で使用される保護形状または非保護形状で、表わすことができる。
本明細書中で使用される場合、用語「グリコシル化タンパク質」は、酵素的または非酵素的のいずれかで、主に、タンパク質中の遊離ε−アミノ基とグルコースの縮合(Amadori付加を形成する)によって、グルコースに連結されたタンパク質を含む。さらに、グリコシル化タンパク質は、本明細書中で使用される場合、これらの最初のグリコシル化生成物を含有するタンパク質だけれなく、さらなる反応(例えば、再構成、脱水、および、不可逆的に進められたグリコシル化末端生成物(AGE)を形成する縮合)から得られたグリコシル化生成物もまた含む。
用語「ポリヌクレオチド」は、一般に、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのいずれかの、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。従って、この用語は、以下を含むが、これらに限定されない:単鎖、二重鎖または多重鎖のDNAまたはRNA。ポリヌクレオチドはさらに、ゲノムDNA、cDNAまたはDNA−DNAハイブリッドを含み得る。さらに、本発明のポリヌクレオチドは、合成的に生成され得る。
ポリヌクレオチドは、化学的に修飾されるか、生化学的に修飾されるか、または、誘導体化されたヌクレオチドを含み得る。例えば、1つのポリヌクレオチドは、部分的に、修飾されたヌクレオチド(例えば、メチル化ヌクレオチド)またっはヌクレオチドアナログを含み得る。他の実施形態において、ポリヌクレオチドは、糖、キャップ、ヌクレオチド分枝、および連結基(例えば、フルオロリボースおよびチオエート)を含み得る。さらに、ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分により中断され得る。さらに、ポリヌクレオチドは、他のポリヌクレオチド、タンパク質、金属イオン、標識成分または固体支持体へのその結合を促進するために、重合後に修飾され得る。
ポリヌクレオチドの骨格は、修飾または置換された糖および/またはリン酸基を含み得る。あるいは、ポリヌクレオチドの骨格は、合成サブユニットのポリマー(ホスホラミダイト)を含み得、従って、オリゴデオキシヌクレオシドホスホラミダイトまたは混合型ホスホラミダイト−ホスホジエステルオリゴマーであり得る。Peyrottesら、NUCL.ACIDS RES.(1996)24:1841−1848,およびChaturvediら、NUCL.ACIDS RES.(1996)24:2318−2323を参照のこと。
用語「相同性」は、本明細書中で使用される場合、相補性の程度を言う。部分的な相同性または完全な相補性(すなわち、同一性)が存在し得る。部分的に相補的な配列は、標的ポリヌクレオチドへの同一な配列のハイブリダイゼーションを少なくとも部分的に阻害する配列である;これは、機能的用語「実質的に相同」を使用して言及される。完全に相補的な配列の標的配列へのハイブリダイゼーションの阻害は、低ストリンジェンシーの条件下で、ハイブリダイゼーションアッセイ(サザンブロットまたはノザンブロット、溶液ハイブリダイゼーションなど)を使用して試験され得る。実質的に相同な配列またはプローブは、低ストリンジェンシーの条件下での、完全に相同な配列またはプローブの標的配列への結合(すなわち、ハイブリダイゼーション)に競合または阻害する。これは、言うまでもなく、非特異的な結合が許容されるような低ストリンジェンシーの条件であり;低ストリンジェンシー条件は、2つの配列の互いへの結合が特異的な(すなわち、選択的な)相互作用であることを必要とする。非特異的結合が存在しないことは、部分的な程度の相補性さえ欠く(例えば、約30%未満の同一性)第2の標的配列の使用により試験され得る;非特異的結合が存在しない場合、プローブは、第2の非相補的標的配列にハイブリダイズしない。
用語「遺伝子」は、ポリペプチドまたは前駆体の生成のために必須とされるコード配列を含むポリヌクレオチド配列を言い、そしてまた、制御配列または他の制御もしくは調節配列を含み得る。ポリペプチドは、全長コード配列、または、コード配列の任意の部分によってコードされ得る。遺伝子は、全体として、または、部分的に、当業者に公知の任意の供給源(植物、真菌、動物、細菌ゲノムもしくはエピソーム、核DNAもしくはプラスミドDNA、cDNA、ウイルスDNAまたは化学合成されたDNAを含む)から誘導体化され得る。遺伝子は、中断のないコード配列から構成され得るか、または、適切なスプライスジャンクションによって繋がれた1つ以上のイントロンを含み得る。さらに、遺伝子は、コード領域または非翻訳領域のいずれかに、1つ以上の改変を含み得、これは、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの特定の機能(例えば、発現生成物の生物学的活性もしくは化学構造、発現速度、または、発現制御の様式)に影響を及ぼし得る。このような改変としては、1つ以上のヌクレオチドの変異、挿入、欠失および置換が挙げられるがこれらに限定されない。この点に関して、改変された遺伝子は、ネイティブな遺伝子の改変体と称され得る。
「遺伝子発現」は、ヌクレオチド配列の検出可能なレベルが、タンパク質またはポリヌクレオチド配列として発現されるように、ポリヌクレオチド配列が首尾よい転写および翻訳を受け、得られるヌクレオチドコピーが検出可能となるように、RNAがDNAからコピーされる場合は、転写を受けるか、または、DNAがDNAからコピーされる場合は、複製を受ける、プロセスを指す。
用語「遺伝子発現プロフィール」は、任意の活性化状態において、特定の細胞または組織型(例えば、ニューロン、冠状動脈内皮または疾患組織)を表す遺伝子の群を指す。1つの局面において、遺伝子発現プロフィールは、本発明の化合物に曝露された細胞から作製される。このプロフィールは、本発明の化合物での処理の前に、同じ型の細胞もしくは組織型から作製された遺伝子発現プロフィールと比較され得る。さらに、一連の遺伝子発現プロフィールは、特に、異なる用量または時間経過で、本発明の化合物で処理された細胞または組織から作製されて、化合物の効果を評価し得る。遺伝子発現プロフィールは、遺伝子発現シグネチャーとしてもまた公知である。
用語「差次的発現」とは、遺伝子の一時的な組織発現パターンにおける定量的かつ定性的な差異の両方を指す。例えば、差次的に発現された遺伝子は、定常状態 対 病的状態におけるその活性化された発現または完全に不活性化された発現を有し得る。このような定性的に調節された遺伝子は、所定の組織または細胞型内で、コントロールまたは疾患状態のいずれかにおいて検出可能であるが、両方では検出できない発現パターンを示し得る。「差次的に発現されたポリヌクレオチド」は、本明細書中で使用される場合、サンプル内の差次的に発現されたポリヌクレオチドの検出が、サンプル内の差次的に発現された遺伝子の存在と相関するように、差次的に発現された遺伝子を独自に同定する、ポリヌクレオチド配列を指す。
同様に、差次的に発現されたタンパク質は、定常状態 対 疾患状態において、その活性化されたか、または、完全に不活性化された発現を有し得る。このような定性的に調節されたタンパク質は、所定の組織または細胞型内で、コントロールまたは疾患状態のいずれかにおいて検出可能であるが、両方では検出できない発現パターンを示し得る。「差次的に発現されたタンパク質」は、本明細書中で使用される場合、サンプル内の差次的に発現されたタンパク質の検出が、サンプル内の差次的に発現されたタンパク質の存在と相関するように、差次的に発現されたタンパク質を独自に同定する、アミノ酸配列を指す。
本明細書中で使用される場合、「細胞型」とは、所定の供給源(例えば、組織または器官)由来の細胞、所定の分化状態における細胞、または所定の病理もしくは遺伝的構造に関する細胞をいう。
用語「ポリペプチド」は、任意の長さのアミノ酸のポリマー形態をいい、そのアミノ酸は、翻訳されたアミノ酸、翻訳されていないアミノ酸、化学修飾されたアミノ酸、生化学的に修飾されたアミノ酸、および誘導体かされたアミノ酸を含み得る。ポリペプチドは、天然に存在していても、組換えポリペプチドであっても、合成ポリペプチドであっても、またはこれらの任意の組み合わせであってもよい。さらに、本明細書中で使用される場合、用語「ポリペプチド」は、任意のサイズ、構造、または機能を有するタンパク質、ポリペプチド、およびペプチドをいう。例えば、ポリペプチドは、ペプチド結合によって結合された一連のアミノ酸を含有し得る。あるいは、ポリペプチドは、ペプチド結合によって結合された長鎖のアミノ酸を含有し得る。さらに、ポリペプチドはまた、天然に存在するタンパク質またはペプチドのフラグメントを含有し得る。ポリペプチドは、単一の分子であっても、複数の分子の複合体であってもよい。さらに、このようなポリペプチドは、修飾されたペプチド骨格を有し得る。
用語「ポリペプチド」は、さらに、免疫学的にタグ化されたタンパク質および融合タンパク質(異種アミノ酸配列を有する融合タンパク質、異種リーダー配列と同種リーダー配列を有する融合タンパク質、およびN末端メチオニン残基を有するかもしくは有さない融合タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない)を含み得る。
用語「タンパク質発現」とは、ポリヌクレオチド配列が首尾良く転写および翻訳が行われ、その結果、検出可能なレベルのアミノ酸配列またはタンパク質が発現されるプロセスをいう。
用語「タンパク質発現プロフィール」とは、特定の細胞型または組織型(例えば、ニューロン、冠状動脈内皮、または疾患組織)を提示するタンパク質の群をいう。1つの局面において、タンパク質発現プロフィールは、本発明の化合物に曝された細胞または組織から生成される。このプロフィールは、本発明の化合物で処理される前の同じ型の細胞または組織から生成されたタンパク質発現プロフィールと比較され得る。さらに、一連のタンパク質発現プロフィールは、本発明の化合物で(具体的には、化合物の効果を評価するために様々な用量または時間経過で)処理された細胞または組織から生成され得る。タンパク質発現プロフィールはまた、「タンパク質発現シグネチャー」としても公知である。
本明細書中で使用される場合、「生体分子」は、ポリヌクレオチドおよびポリペプチドを含む。さらに、本明細書中で使用される場合、「生体分子配列」は、ポリヌクレオチド配列のうちのすべてまたは一部分をいう用語である。生体分子配列はまた、ポリペプチド配列のうちのすべてまたは一部分をいう。生体分子の文脈(例えば、パーレカン)において、用語「機能的等価物」とは、天然のパーレカンタンパク質または天然のパーレカンをコードするポリヌクレオチドのうちのすべてまたは一部分と実質的に類似する機能特性または構造特性を有するタンパク質またはポリヌクレオチド分子をいう。天然のパーレカンタンパク質の機能的等価物は、修飾を含み得、この修飾は、特定の構造または特定の機能の遂行に対するこのような修飾の必要性に依存する。用語「機能的等価物」は、天然のパーレカンの「フラグメント」、「変異体」、「誘導体」、「対立遺伝子」、「ハイブリッド」、「改変体」、「アナログ」、または「化学的誘導体」を含むことが意図される。
本明細書中で使用される場合、「宿主細胞」とは、組換えベクターまたはポリヌクレオチドの他の転移用レシピエントとして使用され得るかまたは使用されている単細胞体として培養された微生物、原核生物細胞、真核生物細胞、または細胞株をいい、トランスフェクトされている元の細胞の子孫を含む。単細胞の子孫は、天然の変異、偶発的な変異、または意図的な変異のため、元の親と、形態またはDNA相補体もしくは全DNA相補体において完全に同一である必要がないことが理解される。
免疫グロブリンの文脈において、用語「機能的等価物」とは、親の免疫グロブリンと実質的に類似する免疫学的結合特性を示す免疫グロブリン分子をいう。本明細書中で使用される場合、用語「免疫学的結合特性」とは、免疫グロブリン分子と免疫グロブリン分子に特異的な抗原との間で生じる非共有結合相互作用の型である。実際には、モノクローナル抗体免疫グロブリンの機能的等価物は、例えば、親のモノクローナル抗体の、その抗原に対する結合を阻害し得る。機能的等価物は、その免疫グロブリンが親の免疫グロブリンの特性を示す限りは、F(ab’)2フラグメント、F(ab)分子、Fvフラグメント、ファージ上で可変提示されるシグナル鎖フラグメント(scFv)、シグナルドメイン抗体、キメラ抗体などを含み得る。
本明細書中で使用される場合、用語「単離された」とは、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、または宿主細胞が天然に存在する環境とは異なる環境にあるポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、または宿主細胞をいう。一般的には、単離されたポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、または宿主細胞は、実質的に精製される。
本明細書中で使用される場合、用語「実質的に精製された」とは、その天然の環境から取り出され、かつ他の化合物を少なくとも約60%〜99.9%含まないか、またはその化合物が天然に会合する他の化合物を少なくとも約60%含まないか、少なくとも約65%含まないか、少なくとも約70%含まないか、少なくとも約75%含まないか、少なくとも約80%含まないか、少なくとも約83%含まないか、少なくとも約85%含まないか、少なくとも約88%含まないか、少なくとも約90%含まないか、少なくとも約91%含まないか、少なくとも約92%含まないか、少なくとも約93%含まないか、少なくとも約94%含まないか、少なくとも約95%含まないか、少なくとも約96%含まないか、少なくとも約97%含まないか、少なくとも約98%含まないか、少なくとも約99%含まないか、少なくとも約99.9%含まないか、少なくとも約99.99%含まない化合物をいう。例えば、Aを含有する組成物は、その組成物中のA+Bの合計のうち少なくとも85重量%がAである場合には、Bを「実質的に含まない」。あるいは、Aは、組成物中のA+Bの合計のうち少なくとも90重量%、なおさらには少なくとも95重量%または99重量%さえも占める。
本明細書中で使用される場合、「診断」としては、一般的に、疾患または障害に対する被験体の感受性の決定、被験体が現在疾患または障害に侵されているか否かについての決定、疾患または障害に侵されている被験体の予後(例えば、転移前の癌もしくは転移性の癌の状態、癌の段階、または治療に対する癌の応答性の同定)、および治療測定(therametric)(例えば、治療効果もしくは治療有効性についての情報を提供するための被験体状況のモニタリング)が挙げられる。
用語「生物学的サンプル」は、診断、モニタリング、または他のアッセイで使用され得る生物から得られるかまたは由来する種々のサンプル型を含む。この用語は、生物起源の血液、血清、血漿、細胞、タンパク質、炭水化物、核酸、尿、鼻汁、粘膜の分泌物、細胞の流体、細胞性滲出物および他の液体サンプル、固形組織サンプル(例えば、生検標本)、あるいは組織培養物または組織培養物由来の細胞およびそれらの子孫を含む。この用語は、具体的には、臨床サンプルを含み、そしてさらに、細胞培養物、細胞上清、細胞溶解物、羊水、生物学的流体、および組織サンプル中の細胞が挙げられる。この用語はまた、入手後に任意の方法(例えば、試薬による処理、可溶化、または特定の成分についての富化)で操作されたサンプルを含む。生物学的サンプルは、直接生物に由来しても、環境から収集されてもよい。
用語「個体」、「被験体」、「宿主」および「患者」とは、診断、処置(処理)、または治療が望まれる任意の被験体をいう。1つの実施形態において、個体、被験体、宿主、または患者は、ヒトである。他の被験体としては、ウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、霊長類、フクロネズミおよびマウスが挙げられ得るが、これらに限定されない。他の被験体としては、細菌の一種、ファージ、細胞培養物、ウイルス、植物および他の真核生物、原核生物、ならびに非分類の生物が挙げられる。
用語「処置」、「処置すること」、「処置する」などは、本明細書中で、一般的に所望の薬理効果および/または生理学的効果を得ることをいうために使用される。この効果は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に予防するという点では予防的であり得、かつ/あるいは疾患についての部分的もしくは完全な安定化または治癒、および/またはその疾患に起因する副作用という点では治療的であり得る。本明細書中で使用される場合、「処置」は、被験体(特に、ヒト)における疾患に関する任意の処置を包含し、そして以下が挙げられる:(a)疾患または症状にかかりやすい可能性があるが、まだそうであるとは診断されていない被験体が、その疾患または症状を発症するのを予防すること;(b)疾患症状を抑制すること(すなわち、その進行を停止させること);または(c)疾患症状を軽減すること(すなわち、疾患または症状の退行を引き起こすこと)。
「治療有効量」という表現は、疾患または状態の兆候を予防、改善、処置または遅延するのに有効な、例えば本明細書中で開示される化合物の量をいう。
「予防有効量」とは、疾患または状態を予防するのに有効な、例えば本明細書中で開示される化合物の量をいう。
「リポソーム」は、被験体(例えば、哺乳動物または他の動物)に対する薬物の送達に有用な種々の型の脂質、リン脂質、および/または界面活性剤からなる小さい小胞である。本発明の化合物は、リポソームによって送達され得る。リポソームの成分は、一般に、生体膜の脂質配置と同様に、二層構成で配置される。リポソーム処方物、リポソームのローディング、ならびにリポソームの投与および送達は、当該分野で公知である。
広義の「ハイブリダイゼーション」とは、ポリヌクレオチド配列が、塩基対合を通して相補配列に結合する任意のプロセスをいう。ハイブリダイゼーション条件は、例えば、プレハイブリダイゼーション溶液およびハイブリダイゼーション溶液中の塩もしくはホルムアミドの濃度、またはハイブリダイゼーション温度によって規定され、このことは、当該分野で周知である。ハイブリダイゼーションは、種々のストリンジェンシーな条件下で生じ得る。ハイブリダイゼーションはまた、特定の条件(例えば、標準的な生理条件)下での、標的タンパク質に対するタンパク質捕捉剤の結合を意味し得る。
本明細書で理解されるように、用語「活性化」とは、シグナル経路または生物学的応答(例えば、上記の基礎レベルの増大、抑制状態からの基礎レベルの回復、および上記の基礎レベルによる経路の刺激が挙げられる)の任意の変化をいう。
用語「生物学的活性」とは、タンパク質またはペプチドの生物学的挙動および効果をいう。タンパク質の生物学的活性は、細胞レベルおよび分子レベルで影響され得る。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、特定のmRNAの翻訳を妨げ得、それによって、そのmRNAによってコードされるタンパク質の生物学的活性を阻害する。さらに、抗体は、特定のタンパク質に結合し得、そしてそのタンパク質の生物学的活性を阻害し得る。
本明細書中で使用される場合、用語「オリゴヌクレオチド」とは、例えば、約4ヌクレオチド(nt)〜約1000ntを含むポリヌクレオチド配列をいう。本発明で使用するためのオリゴヌクレオチドは、好ましくは長さ約15nt〜約150nt、より好ましくは約150nt〜約1000ntである。このオリゴヌクレオチドは、天然に存在するオリゴヌクレオチドでも、合成オリゴヌクレオチドでもよい。オリゴヌクレオチドは、ホスホロアミダイト法(BeaucageおよびCarruthers、Tetrahedron Lett.(1981)22:1859−1862)、またはトリエステル法(Matteucciら、J.Am.Chem.Soc.(1981)103:3185)、あるいは当該分野で公知の他の化学的手法によって調製され得る。
用語「マイクロアレイ」とは、一般的に、オリゴヌクレオチド(ポリヌクレオチド配列)またはタンパク質結合剤によってマイクロアレイ上で示される遺伝子またはタンパク質の型をいい、ここで、マイクロアレイ上で示される遺伝子またはタンパク質の型は、そのマイクロアレイの意図された目的(例えば、ヒト遺伝子またはヒトタンパク質の発現をモニターすること)に依存する。所定のマイクロアレイにおけるオリゴヌクレオチドまたはタンパク質結合剤は、遺伝子またはタンパク質の同じ型、カテゴリー、または群に対応し得る。遺伝子またはタンパク質は、それらが、起源種(例えば、ヒト、マウス、ラット);疾患状態(例えば、癌);機能(例えば、プロテインキナーゼ、腫瘍抑制);同じ生物学的プロセス(例えば、アポトーシス、シグナル導入、細胞周期調節、増殖、分化)のようないくつかの一般的特性を共有する場合に、同じ型であると考えられ得る。例えば、あるマイクロアレイ型は、癌に関連する遺伝子またはタンパク質に対応する各々のマイクロアレイオリゴヌクレオチドまたはタンパク質結合剤が存在する「癌マイクロアレイ」であり得る。「上皮マイクロアレイ」は、一義的な遺伝子またはタンパク質に対応するオリゴヌクレオチドまたはタンパク質結合剤のマイクロアレイであり得る。同様に、「細胞周期マイクロアレイ」は、オリゴヌクレオチドまたはタンパク質結合剤が、細胞周期に関連する一義的な遺伝子またはタンパク質に対応するマイクロアレイ型であり得る。
用語「検出可能な」は、ある意味では、標準的な技術のポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、逆転写(RT)−PCR(RT−PCR)、ディファレンシャルディスプレイ(differential display)、およびノーザン分析(これらは、当業者に周知である)によって検出可能なポリヌクレオチド発現パターンをいう。同様に、ポリペプチド発現パターンは、標準的な技術(ウエスタンブロットのような免疫アッセイが挙げられる)によって「検出」され得る。一般的には、用語「検出可能な」は、行為(例えば、アッセイ工程における化合物の添加)の結果が、特に色の変化のような物理学的手段によって観察可能な場合に使用される。
「標的遺伝子」とは、オリゴヌクレオチドプローブが特異的にハイブリダイズするように設計されるポリヌクレオチド(多くの場合、生物学的サンプル由来のポリヌクレオチド)をいう。それは、検出されるべき標的ポリヌクレオチドの存在または非存在、あるいは定量されるべき標的ポリヌクレオチドの量のいずれかである。標的ポリヌクレオチドは、標的に導かれる対応するプローブのポリヌクレオチド配列に対して相補的な配列を有する。標的ポリヌクレオチドはまた、プローブが導かれるより大きなポリヌクレオチドの特定の配列、またはその発現レベルを検出することが望まれる全体配列(例えば、遺伝子またはmRNA)を意味し得る。
「標的タンパク質」とは、タンパク質捕捉剤が特異的にハイブリダイズするかまたは結合するポリペプチド(多くの場合、生物学的サンプルに由来するポリペプチド)をいう。それは、検出されるべき標的タンパク質の存在または非存在、あるいは定量されるべき標的タンパク質の量のいずれかである。標的タンパク質は、標的に導かれる対応するタンパク質捕捉剤によって認識される構造を有する。標的タンパク質またはアミノ酸はまた、タンパク質捕捉剤が導かれるより大きなタンパク質特定の構造、またはその発現レベルが検出されることが望まれる全体構造(例えば、遺伝子またはmRNA)を意味し得る。
用語「相補的な」とは、プローブ分子とその標的との相互作用表面のトポロジー適合性または一致をいう。標的およびそのプローブは、相補的と記載され得、そしてさらに、接触表面特性はお互いに相補的である。例えば、二本鎖DNA分子の2本の鎖間、またはオリゴヌクレオチドプローブと標的との間のように、ヌクレオチドまたは核酸のハイブリダイゼーションまたは塩基対合は、相補的である。
用語「バックグラウンド」とは、例えば、ポリヌクレオチド間、ポリペプチド間、低分子とポリペプチドとの間、または低分子とポリヌクレオチドとの間の非特異的な結合または他の相互作用をいう。「バックグラウンド」はまた、アッセイ(免疫アッセイを含む)の文脈における非特異的な結合または他の相互作用を意味し得る。
マイクロアレイの文脈において、用語「バックグラウンド」とは、標識された標的ポリヌクレオチドとオリゴヌクレオチドマイクロアレイの成分(例えば、オリゴヌクレオチドプローブ、コントロールプローブ、マイクロアレイ基板)との間、あるいは標的タンパク質とタンパク質マイクロアレイのタンパク質結合剤との間の非特異的な結合または他の相互作用から生じるハイブリダイゼーションシグナルをいう。バックグラウンドシグナルはまた、マイクロアレイ成分それ自体の内因性の蛍光によって生成され得る。単一のバックグラウンドシグナルが全体のマイクロアレイについて算出されても、様々なバックグラウンドが各々の標的ポリヌクレオチドまたは標的タンパク質について算出されてもよい。バックグラウンドは、平均ハイブリダイゼーションシグナル強度として算出されても、様々なバックグラウンドシグナルが各々の標的遺伝子または標的タンパク質について算出されてもよい。あるいは、バックグラウンドは、サンプル中に見出されるいずれの配列に対しても相補的でないプローブ(例えば、反対のセンスのポリヌクレオチドまたはサンプル中に見出されない遺伝子(例えば、サンプルが哺乳動物ポリヌクレオチドの場合、細菌の遺伝子)に導かれるプローブ)に対するハイブリダイゼーションによって生成される平均ハイブリダイゼーションシグナル強度として算出されてもよい。バックグラウンドはまた、いずれのプローブまたはタンパク質結合剤も全く有さないマイクロアレイの領域によって生成される平均シグナル強度として算出され得る。
「低分子」は、炭素、水素、酸素、および窒素からなる合成的か、天然に由来するか、または部分的に合成的であるかのいずれかの化合物もしくは分子の複合体を含む。これらはまた、他の要素を含み得、そして約100ダルトン〜約15,000ダルトン未満、あるいは約15,000ダルトン未満、約14,000ダルトン未満、約13,000ダルトン未満、約12,000ダルトン未満、約11,000ダルトン未満、約10,000ダルトン未満、約9,000ダルトン未満、約8,000ダルトン未満、約7,000ダルトン未満、約6,000ダルトン未満、約5,000ダルトン未満、約4,000ダルトン未満、約3,000ダルトン未満、約2,000ダルトン未満、約1,000ダルトン未満、約900ダルトン未満、約800ダルトン未満、約700ダルトン未満、約600ダルトン未満、約500ダルトン未満、約400ダルトン未満、約300ダルトン未満、約200ダルトン未満、または約100ダルトン未満の分子量を有し得る。
用語「融合タンパク質」とは、2以上のポリペプチドから構成されるタンパク質をいい、このタンパク質は、それらのネイティブ状態において代表的には連結されていないが、ペプチド結合を介してそれらのそれぞれのアミノ末端およびカルボキシ末端によって連結されている。その2つ以上のポリペプチド成分は、直接連結されるか、またはペプチドリンカー/ペプチドスペーサーを介して間接的に連結される。
用語「正常な生理学的状態」は、生きている生物体または細胞の内部において特有な状態を意味する。いくつかの器官または生物体は、極限状態を提供するが、その生物体内環境および細胞内環境は、通常は、pH7の周辺(すなわち、pH6.5〜7.5)で変化し、支配的な溶媒として水を含み、0℃を超え50℃に満たない温度で存在する。種々の塩の濃度は、参照される、器官、生物体、細胞または細胞成分に依存する。
用語「クラスタ」とは、配列相同性によって互いに関連付けられたクローンまたは生体分子配列の群である。1つの例において、クラスタは、ホモロジーおよび/またはオーバーラップ(例えば、ストリンジェンシー)の特定の段階に基づいて形成される。「クラスタ化(クラスタリング)」は、配列データに対して実施され得る。例えば、ある組織における特定の分子活性または生物学的活性に関連していると生体分子配列は、配列の別のライブラリーまたはデータベースに対して比較される。この種のサーチは、他の組織またはサンプル中の相同配列または機能的に関連すると考えられている配列を探索するのに有用であり、そして、この種のサーチは、クラスタリングが1以上のデータベースで使用されて、生体分子配列をクラスタリングシテ、その後、本発明の方法を実施され得るという点で本願発明を合理化する。その代表的な配列において十分な相同性を示す配列は、「クラスタ」の一部分と考えられる。このような「十分な」相同性は、当業者の要求の範囲で変化し得る。
本明細書中で使用される場合、用語「内部データベース」とは、ローカルコンピュータネットワーク内で維持されるデータベースをいう。これは、例えば、プロジェクトに関連する生体分子配列を含む。このデータベースは、配列に関連する情報(この情報としては、所定の配列が見出されるライブラリーが挙げられるがこれらに限定されない)およびその配列に関連する類似の遺伝子についての解説的情報を含み得る。この内部データベースは、そのデータベースを維持管理するのと同じ企業によって生成された配列を含んでもよい、そして、外部供給元から取得した配列も含んでもよい。
用語「外部データベース」は、本明細書中で理解される場合、全ての内部データベースの外側に位置するデータベースをいう。代表的には、内部データベースを維持するある企業のネットワークと異なる企業ネットワークが、外部データベースを維持する。この外部データベースは、例えば、その内部データベースに記憶された生体分子配列に関するいくつかの解説的な情報を提供するために使用され得る。1つの実施形態において、その外部データベースは、Genbankおよび米国国立医学図書館の部門である米国バイオテクノロジー情報センター(National Center for Biotechnology Information;NCBI)によって維持される関連するデータベースである。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形である「a」、「an」、および「the」は、その文脈によって明らかに複数形を含まないことが指摘されない限り、複数形の表示を包含する。したがって、例えば、化合物(「a compound」)として参照することは、1以上のこのような化合物に対して参照することであり、かつ、当業者に公知であるそれらの均等物などを包含する。
別段規定されない限り、本明細書中で使用される技術用語および科学技術用語のすべては、本発明が属する分野の当業者に通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法、デバイスおよび物質に類似であるかまたは等価である任意に方法、デバイスおよび物質が、本発明を実施または試験することにおいて使用され得、その好ましい方法、デバイスおよび物質が、ここで、記載される。
本明細書中で言及された、刊行物および特許の全ては、例えば、本明細書中で記載された発明と関連して使用され得るそれらの刊行物に記載される構築物および方法論を、記載または開示する目的のために、参考として、本明細書中で援用される。先述および本部中に亘って議論された刊行物は、本願出願日前のそれらの開示内容のために、提供される。本発明者らが、従来技術に基づいて、このような開示に先んじたとの資格が無いということの承認が存在するとは本明細書中において解釈されるべきではない。
本発明は、本明細書中の、特定の方法論、プロトコル、細胞株、構築物および試薬に限定されず、したがって、変化し得ると理解されるべきである。本明細書中で使用した用語は、特定の実施形態を記載することのみを目的とするものであり、添付された特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定すること意図するものではない。
本発明は、さらに、以下の実施例により説明され、これらは、いずれの様式でも、本発明の範囲の限定として解釈されず、むしろ、例示にすぎない。逆に、それらの種々の他の実施態様、改良および等価物に対して、方策を講じ得、これらは、本明細書中の記述を読んだ後、本発明の精神または添付の請求の範囲の範囲から逸脱することなく、当業者に対して、それ自体を示唆し得ることが明らかに理解できるはずである。
実験部分全体にわたって、以下の頭文字、略語、用語および定義を使用した。頭文字または略語:DIEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン)、THF(テトラヒドロフラン)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、mp(融点)、rt(室温)、aq(水溶液)、min(分)、h(hr、時間)、atm(気圧)、conc.(濃)、MS(質量分析/分光測定)、NMR(核磁気共鳴)、Rf(TLC保持因子)およびRt(HPLC保持時間)。NMRの略語:br(ブロード)、apt(アパレント)、s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、dq(四重項の二重項)、dd(二重項の二重項)、dt(三重項の二重項)、m(多重項)。
(実施例1)
(一般的な合成、精製、性質決定および分光手順)
(一般的な合成手順)
室温は、外界温度(典型的には、20〜25℃)として、定義される。氷浴(砕氷/水)温度は、典型的には、−5〜0℃の範囲として、定義される。還流時の温度は、主要反応溶媒の沸点の±15℃として、定義される。一晩は、8〜16時間の時間範囲として、定義される。真空濾過(水吸引器)は、5〜15mmHgの範囲として、定義される。真空下で乾燥したとは、0.1〜5mmHgの範囲で高真空ポンプを使用することとして、定義される。中和は、典型的な酸−塩基中和方法として定義され、そしてpH指示紙を使用して、pH6〜8に測定される。ブラインは、飽和塩化ナトリウム水溶液として、定義される。窒素雰囲気は、オイル洗気ビンを備えたDrieriteカラムに通した窒素気体の正の静圧として、定義される。濃水酸化アンモニウムは、約15M溶液として、定義される。
(一般的な合成、精製、性質決定および分光手順)
(一般的な合成手順)
室温は、外界温度(典型的には、20〜25℃)として、定義される。氷浴(砕氷/水)温度は、典型的には、−5〜0℃の範囲として、定義される。還流時の温度は、主要反応溶媒の沸点の±15℃として、定義される。一晩は、8〜16時間の時間範囲として、定義される。真空濾過(水吸引器)は、5〜15mmHgの範囲として、定義される。真空下で乾燥したとは、0.1〜5mmHgの範囲で高真空ポンプを使用することとして、定義される。中和は、典型的な酸−塩基中和方法として定義され、そしてpH指示紙を使用して、pH6〜8に測定される。ブラインは、飽和塩化ナトリウム水溶液として、定義される。窒素雰囲気は、オイル洗気ビンを備えたDrieriteカラムに通した窒素気体の正の静圧として、定義される。濃水酸化アンモニウムは、約15M溶液として、定義される。
カラムまたは薄層クロマトグラフィー用の全ての溶離液は、容量:容量(v:v)溶液として調製し報告して、HPLC溶離液比は、v:v比である。水酸化ナトリウム水溶液または炭酸水素ナトリウム水溶液は、重量:容量(w:v)比として、調製した。塩酸水溶液は、v:v比として、調製した。
反応のワークアップまたは生成物の単離に使用される溶媒および/または試薬の量は、有機化学合成の当業者が典型的に使用する量であり、これらの溶媒および/または試薬の量は、合成経験および特定の反応に対する妥当性に基づいて、決定される。例えば:1)砕氷の量は、反応規模に依存して、約10〜1000gの範囲であり、2)カラムクロマトグラフィーで使用したシリカゲルの量は、物質の量、混合物の複雑性および使用したクロマトグラフィーカラムの大きさに依存しており、そして約5〜1000gの範囲であり、3)抽出溶媒の容量は、反応の大きさに依存して、約10〜500mLの範囲であり、4)化合物の単離で使用した洗浄液は、反応の規模に依存して、約10〜100mLの溶媒または水性試薬の範囲であり、5)乾燥試薬(炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)は、乾燥する溶媒の量およびその含水量に依存して、約5〜100gの範囲であった。
融点は、水銀温度計に対して測定したが、補正していない。
移動相の一部として濃水酸化アンモニウムを使用するカラムクロマトグラフィーには、そのカラムから集めた画分は、硫酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは両者の混合物で乾燥した。次いで、その有機層を、濃縮/蒸発前に、重力または真空濾過して、この乾燥剤を除去した。
(フラッシュクロマトグラフィー)
表では、「ISCO」は、以下のとおりのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を意味する。器具: ISCO CombiFlasha Si 10x。カラム: ISCO RediSepa−フラッシュクロマトグラフィー用の使い捨てカラム(10gのシリカゲル−順相−35〜60ミクロンの粒径(230〜400メッシュ))。移動相A:CH2Cl2;移動相B:MeOH中の10%NH4OH;勾配:0〜10%のBで22分間、10%のBで18分間保持する;画分:1カラムあたり30個の画分を集めた(各15分間)。流速:8.93mL/分。その顕著な画分を、MSおよびTLC(90:9:1のCH2Cl2:MeOH:NH4OH−Rf範囲 0.15〜0.45)で分析し、そしてバーコードを付けタールを塗ったバイアルで混ぜ合わせた。得られた溶液をLC/MS分析のために試料採取し、真空中で濃縮し、それらの質量および収率を、表で要約したようにして、測定した。
表では、「ISCO」は、以下のとおりのフラッシュクロマトグラフィーによる精製を意味する。器具: ISCO CombiFlasha Si 10x。カラム: ISCO RediSepa−フラッシュクロマトグラフィー用の使い捨てカラム(10gのシリカゲル−順相−35〜60ミクロンの粒径(230〜400メッシュ))。移動相A:CH2Cl2;移動相B:MeOH中の10%NH4OH;勾配:0〜10%のBで22分間、10%のBで18分間保持する;画分:1カラムあたり30個の画分を集めた(各15分間)。流速:8.93mL/分。その顕著な画分を、MSおよびTLC(90:9:1のCH2Cl2:MeOH:NH4OH−Rf範囲 0.15〜0.45)で分析し、そしてバーコードを付けタールを塗ったバイアルで混ぜ合わせた。得られた溶液をLC/MS分析のために試料採取し、真空中で濃縮し、それらの質量および収率を、表で要約したようにして、測定した。
もし、この平行合成が完了した後に追加の精製を行わなかったなら、このことは、表2では、「なし」として示されている。
(分析用HPLC手順)
分析用HPLC手順は、機器の入手可能性および試料の要件に依存して、以下のようにして、2つの特定の方法のうちの1つに従って、実行した。
分析用HPLC手順は、機器の入手可能性および試料の要件に依存して、以下のようにして、2つの特定の方法のうちの1つに従って、実行した。
(HPLC方法A)
カラム:Thomson Inst.Co. 4.6×50mM C18 5μm 60Å;移動相A:0.1%TFAと共にH2O;移動相B:0.1%TFAと共にCH3CN;検出:UV 254nm。勾配1:ELSD12MG;10〜90%Bで10分間、90%のBで5分間保持する;流速:1.0mL/分。勾配2:ELSD5MG;15〜100%のBで5分間、100%のBで3分間保持する;流速:2.0mL/分。
カラム:Thomson Inst.Co. 4.6×50mM C18 5μm 60Å;移動相A:0.1%TFAと共にH2O;移動相B:0.1%TFAと共にCH3CN;検出:UV 254nm。勾配1:ELSD12MG;10〜90%Bで10分間、90%のBで5分間保持する;流速:1.0mL/分。勾配2:ELSD5MG;15〜100%のBで5分間、100%のBで3分間保持する;流速:2.0mL/分。
(HPLC方法B)
カラム:Thomson Inst.Co. 21×50mM C18 5μm 60Å;移動相A:0.1%TFAと共にH2O;移動相B:0.1%TFAと共にCH3CN;検出:UV 254nm。勾配1:MIC8MG;0〜100%のBで8分間、100%のBで2分間保持する;流速:0.5mL/分。勾配2: MIC15MG;10〜90%のBで15分間、90%のBで3分間保持する;流速:0.5mL/分。
カラム:Thomson Inst.Co. 21×50mM C18 5μm 60Å;移動相A:0.1%TFAと共にH2O;移動相B:0.1%TFAと共にCH3CN;検出:UV 254nm。勾配1:MIC8MG;0〜100%のBで8分間、100%のBで2分間保持する;流速:0.5mL/分。勾配2: MIC15MG;10〜90%のBで15分間、90%のBで3分間保持する;流速:0.5mL/分。
(分取HPLCクロマトグラフィー)
分取HPLCは、以下のようにして、実行した。機器:Gilson;カラム:Thomson Inst.Co. 21.5×150mM C18 5μm 60Å;移動相A:H2O;移動相B:CH3CN;勾配:15〜100%のBで10分間、100%のBで5分間保持する;流速:22mL/分;検出:UV 254nm。所望化合物を含有する画分を、バーコードを付けタールを塗ったバイアルで集め、LC/MS分析のために試料採取し、真空中で濃縮し、それらの質量および収率を、表で示したようにして、測定した。
分取HPLCは、以下のようにして、実行した。機器:Gilson;カラム:Thomson Inst.Co. 21.5×150mM C18 5μm 60Å;移動相A:H2O;移動相B:CH3CN;勾配:15〜100%のBで10分間、100%のBで5分間保持する;流速:22mL/分;検出:UV 254nm。所望化合物を含有する画分を、バーコードを付けタールを塗ったバイアルで集め、LC/MS分析のために試料採取し、真空中で濃縮し、それらの質量および収率を、表で示したようにして、測定した。
(分光手順および他の機器手順)
(NMR)
本明細書中で記述した1Hおよび13C NMRスペクトルは、Varian INOVA600(600MHz)、Varian UNITY600(600MHz)またはVarian 400(400MHz)分光器を使用して、得た。分光器の磁界の強さおよび特定の試料に使用したNMR溶媒は、実施例、または図面で実際に図示したいずれかのNMRスペクトルで示されている。典型的には、1H NMR化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)(δ=0ppm)から低磁場の百万分率(pppm)のδ値として報告され、そして13C NMR化学シフトは、TMSから低磁場のppmで報告され、そしてCDCl3信号中心線(δ=77.0ppm)に対して参照される。固体試料および液体試料を適当なNMR溶媒(CDCl3またはDMSO−d6)に溶解し、NMR試料チューブに入れ、その分光器取扱説明書に従って、データを集めた。殆どの試料は、Variable Temperatureモードにて、典型的には、約55℃で分析したが、一部の試料の一部のデータは、室温で、このプローブを使って集めた。NMRデータは、NUTS:NMR Utility Transform Software(Lite Version−20011128)(Acorn NMR製)を使用して、処理した。
(NMR)
本明細書中で記述した1Hおよび13C NMRスペクトルは、Varian INOVA600(600MHz)、Varian UNITY600(600MHz)またはVarian 400(400MHz)分光器を使用して、得た。分光器の磁界の強さおよび特定の試料に使用したNMR溶媒は、実施例、または図面で実際に図示したいずれかのNMRスペクトルで示されている。典型的には、1H NMR化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)(δ=0ppm)から低磁場の百万分率(pppm)のδ値として報告され、そして13C NMR化学シフトは、TMSから低磁場のppmで報告され、そしてCDCl3信号中心線(δ=77.0ppm)に対して参照される。固体試料および液体試料を適当なNMR溶媒(CDCl3またはDMSO−d6)に溶解し、NMR試料チューブに入れ、その分光器取扱説明書に従って、データを集めた。殆どの試料は、Variable Temperatureモードにて、典型的には、約55℃で分析したが、一部の試料の一部のデータは、室温で、このプローブを使って集めた。NMRデータは、NUTS:NMR Utility Transform Software(Lite Version−20011128)(Acorn NMR製)を使用して、処理した。
(LC−MS)
本発明の化合物を検査するのに使用したLiquid Chromatography−Mass Spectrometry(LC−MS)機器は、典型的には、エレクトロスプレーイオン化(ESI)と共に、四極子/飛行時間計測式の質量分析計であった。例えば、使用した典型的なLC−MS機器は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)を使うMicromass Q−Tofであった。この機器は、四極子/飛行時間計測式の質量分析計であり、これは、約7500のm/zまで、質量を解像できる。試料を、直接注入様式で、まず、その試料をメタノールまたはアセトニトリルに溶解し希釈することにより、そしてこの試料溶液を10μLループRheodyne注入弁を経由してESI源に注入することにより、導入した。その担体溶媒は、典型的には、70%CH3CNまたはMeOHと30%H2O(v:v)との混合物であり、これは、約0.1%のギ酸を含有していた。正確な質量分析は、高質量解像度条件下にて、同じ機器を使って、多点質量較正を使用すること以外は、同じ様式で実行した。試料を、当業者に公知であるように、適当な内部質量参照化合物でスパイクし、そして上記のようにして分析した。
本発明の化合物を検査するのに使用したLiquid Chromatography−Mass Spectrometry(LC−MS)機器は、典型的には、エレクトロスプレーイオン化(ESI)と共に、四極子/飛行時間計測式の質量分析計であった。例えば、使用した典型的なLC−MS機器は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)を使うMicromass Q−Tofであった。この機器は、四極子/飛行時間計測式の質量分析計であり、これは、約7500のm/zまで、質量を解像できる。試料を、直接注入様式で、まず、その試料をメタノールまたはアセトニトリルに溶解し希釈することにより、そしてこの試料溶液を10μLループRheodyne注入弁を経由してESI源に注入することにより、導入した。その担体溶媒は、典型的には、70%CH3CNまたはMeOHと30%H2O(v:v)との混合物であり、これは、約0.1%のギ酸を含有していた。正確な質量分析は、高質量解像度条件下にて、同じ機器を使って、多点質量較正を使用すること以外は、同じ様式で実行した。試料を、当業者に公知であるように、適当な内部質量参照化合物でスパイクし、そして上記のようにして分析した。
(実施例2)
実施例3〜5は、N2,N4,N6−トリス(アミノ)−1,3,5−トリアジンの「ライブラリ」を調製する合成手順を記述しているが、これは、1回の合成あたり1個のペンダント基だけを変えるという戦略に基づき、また、以下で示す親構造95に基づいて調製し、この場合、このライブラリの各化合物は、95内のペンダント基の2個を含む。
実施例3〜5は、N2,N4,N6−トリス(アミノ)−1,3,5−トリアジンの「ライブラリ」を調製する合成手順を記述しているが、これは、1回の合成あたり1個のペンダント基だけを変えるという戦略に基づき、また、以下で示す親構造95に基づいて調製し、この場合、このライブラリの各化合物は、95内のペンダント基の2個を含む。
(実施例3)
(ライブラリIの化合物の平行合成方法A)
以下の反応スキームは、表2の化合物に使用される平行合成方法A(方法Aと呼ぶ)の一般的な試薬および条件を提示する。
(ライブラリIの化合物の平行合成方法A)
以下の反応スキームは、表2の化合物に使用される平行合成方法A(方法Aと呼ぶ)の一般的な試薬および条件を提示する。
塩化シアヌル(0.542M)の1,4−ジオキサンストック溶液を調製し、この溶液1ml(これは、100mgまたは0.542mmolを含有する)を50本のバーコード付き40mLバイアルの各々に分配した。これらの溶液を、循環冷却器に連結したJ−KEMブロックを使用して、約−11℃(凍結)まで冷却した。この間、各アリールアミンArNHR(これは、表2にて、モノマー1として特定した、0.542mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(77mg/104μL、0.596mmol)のCH3CN(1ml)個別溶液を調製した。(HCl塩については、204μLのDIEA(約2.1当量)を使用した)。約1時間にわたって、このアミン/DIEA溶液を、渦巻きつつ、1つずつ、対応する凍結した塩化シアヌル溶液に加えた。次いで、得られた溶液を、約−11℃で、約1時間振盪し、その反応ブロックを、次の1時間にわたって、室温まで温めた。得られた2−アミノ−4,6−ジクロロトリアジンを、さらに精製することなく、次の工程に運んだ。
シクロヘプチルアミン(1.08M)およびDIEA(1.19M)のCH3CNストック溶液を調製し、そして0.5ml(これは、61mg/69μL、0.542mmolのアミンおよび77mg/104μL、0.596mmolのDIEAを含有する)を、第一工程の40mLバイアルの各々に分配した。これらのバイアルを、室温で、一晩、J−KEMブロックで振盪し、そして次の工程まで、精製することなく、冷蔵庫(約−14℃)に入れた。
2−(アミノメチル)−1−エチルピロリジン(1.08M)およびDIEA(1.19M)のCH3CNストック溶液を調製し、そして0.5ml(これは、69mg/79μL、0.542mmolのアミンおよび77mg/104μL、0.596mmolのDIEAを含有する)を、第二工程の40mLバイアルの各々に分配した。次いで、これらのバイアルを、約80℃で、約15時間にわたって、J−KEMブロックで振盪した。これらの溶液を室温まで冷却し、そして真空中で乾燥した。次いで、その残留物を酢酸エチルで抽出し、その抽出物をブラインで洗浄した。その水層を酢酸エチルでもう一度抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そしてCelite(登録商標)のプラグに通して、バーコードを付けタールを塗ったバイアルに入れた。真空中で濃縮した後、質量を決定し、そして収率を算出し、その化合物をLC/MS分析用に試料採取した。
(実施例4)
(ライブラリIIの化合物の平行合成)
以下の反応スキームは、表2の化合物に使用される平行合成方法B(方法Bと呼ぶ)の一般的な試薬および条件を提示する。
(ライブラリIIの化合物の平行合成)
以下の反応スキームは、表2の化合物に使用される平行合成方法B(方法Bと呼ぶ)の一般的な試薬および条件を提示する。
オーブンで乾燥した丸底フラスコにて、塩化シアヌル(5.0g、27.1mmol)の1,4−ジオキサン(40mL)溶液を、CH3CN/ドライアイス浴にて、凍結するまで冷却した。この凍結した溶液に、CH3CN(40mL)を加え、続いて、DIEA(3.85g/5.19mL、29.8mmol)を加えた。次いで、注射器を経由して、3−フルオロ−p−アニシジン(3.83g、27.1mmol)のCH3CN(10mL)をゆっくりと加えた。その反応混合物を、約20℃で、約1時間攪拌し、そして約1時間にわたって、室温まで温めた。得られた2−アミノ−4,6−ジクロロトリアジン溶液を、精製することなく、次の工程に運んだ。
調製した(4,6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)アミン溶液50mL(13.5mmol)を、24本のバーコード付き40mLシンチレーションバイアルに等しく(それぞれ、2mLまたは0.54mmol)分割した。各R2NHR(ここで、R2アミンは、表2のモノマー2を示す、0.542mmol)およびDIEA(77mg/104μL、0.596mmol)のCH3CN(0.5mL)個別溶液を調製し、そして対応する標識した40mLバイアルに加えた。得られた溶液を、室温で、一晩、J−KEMブロックで振盪し、次いで、次の反応まで、精製することなく、冷蔵庫(約−14℃)に入れた。
2−(アミノメチル)−1−エチルピロリジン(1.08M)およびDIEA(1.19M)のCH3CNストック溶液を調製し、そして0.5ml(これは、69mg/79μL、0.542mmolのアミンおよび77mg/104μL、0.596mmolのDIEAを含有する)を、第二工程の40mLバイアルの各々に分配した。次いで、これらのバイアルを、約80℃で、約15時間にわたって、J−KEMブロックで振盪した。これらの溶液を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。次いで、その残留物を酢酸エチルで抽出し、その抽出物をブラインで洗浄した。その水層を酢酸エチルでもう一度抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そしてCelite(登録商標)のプラグに通して、バーコードを付けタールを塗ったバイアルに入れた。真空中で濃縮した後、質量を算出し、その化合物をLC/MS分析用に試料採取した。
(実施例5)
(ライブラリIIIの化合物の平行合成)
以下の反応スキームは、表2の化合物に使用される平行合成方法C(方法Cと呼ぶ)の一般的な試薬および条件を提示する。
(ライブラリIIIの化合物の平行合成)
以下の反応スキームは、表2の化合物に使用される平行合成方法C(方法Cと呼ぶ)の一般的な試薬および条件を提示する。
オーブンで乾燥した丸底フラスコにて、塩化シアヌル(5.0g、27.1mmol)の1,4−ジオキサン(40mL)溶液を、CH3CN/ドライアイス浴にて、凍結するまで冷却した。この凍結した溶液に、CH3CN(40mL)を加え、続いて、DIEA(3.85g/5.19mL、29.8mmol)を加えた。次いで、注射器を経由して、3−フルオロ−p−アニシジン(3.83g、27.1mmol)のCH3CN(10mL)をゆっくりと加えた。その反応混合物を、約20℃で、約1時間攪拌し、そして約1時間にわたって、室温まで温めた。得られた2−アミノ−4,6−ジクロロトリアジン溶液を、精製することなく、次の工程に運んだ。
調製した(4,6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)アミン溶液50mL(13.5mmol)を、シクロヘプチルアミン(1.53g/1.73mL、13.5mmol)およびDIEA(1.93g/2.60mL、14.9mmol)のCH3CN(8mL)の溶液で処理した。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌し、そして精製することなく、次の工程に運んだ。
得られた6−クロロ−N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン溶液(13.5mmol)をCH3CNで62.5mLまで希釈し、そして25本のバーコード付きの40mLシンチレーションバイアルの間で、等しく(それぞれ、2.5mLまたは0.54mmol)分割した。各R3NHR(ここで、R3アミンは、表2のモノマー3を示す、0.542mmol)およびDIEA(77mg/104μL、0.596mmol)のCH3CN(0.5mL)個別溶液を調製し、そして対応する標識した40mLバイアルに加えた。得られた溶液を、約80℃で、約15時間にわたって、J−KEMブロックで振盪した。これらの溶液を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。次いで、その残留物を酢酸エチルで抽出し、その抽出物をプランンで洗浄した。各有機層をNa2SO4で乾燥し、そしてCelite(登録商標)のプラグに通し、バーコードを付けタールを塗ったバイアルに入れた。真空中で濃縮した後、質量を算出し、その化合物をLC/MS分析用に試料採取した。
(実施例6)
(6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘキシルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(102)の合成)
(6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘキシルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(102)の合成)
(実施例7)
(N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘキシルメチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(103)の合成)
1,4−ジオキサン(4mL)に溶解した102(0.286g、1.0mmol)の試料に、N−メチル−4(メチルアミノ)ピペリジン(0.15mL、1.0mmol)のアセトン(1mL)溶液を加え、続いて、NaOH溶液(0.0462g、1.0mmol、H2O(1mL)に溶解した)を加えた。その反応混合物を、約80℃で、約2時間攪拌した。この反応混合物を砕氷に注ぎ、そして10%HCl(水溶液)で中和した。得られた固形物を真空濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、96:3:1のジクロロメタン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)にかけると、淡紫色固形物103(41mg、9%)が得られた;融点84℃;HPLC:YMC Pack Pro C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 12.7分間,97%純度);1HnmR(600 MHz,CDCl3,55℃) δ 7.98(s,1H),7.18(S,1H),6.85(d,J=9 Hz,1H),6.58(s,1H),4.89(s,1H),4.58−4.62(m,1H),3.87(s,3H),3.25(t,J=6.6 Hz,2H),3.05(s,3H),2.94(d,J=11.4 Hz,2H),2.31(s,3H),2.15(S,2H),1.86(dq,J=12,4.2 Hz,3H),1.57−1.78(m,8H),1.15-1.30(m,4H),1.00(dq,J=11.4,3 Hz,2H);MS(ESI):m/z 476(37.7),474(M+H,100),410(1.4)。
(N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘキシルメチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(103)の合成)
1,4−ジオキサン(4mL)に溶解した102(0.286g、1.0mmol)の試料に、N−メチル−4(メチルアミノ)ピペリジン(0.15mL、1.0mmol)のアセトン(1mL)溶液を加え、続いて、NaOH溶液(0.0462g、1.0mmol、H2O(1mL)に溶解した)を加えた。その反応混合物を、約80℃で、約2時間攪拌した。この反応混合物を砕氷に注ぎ、そして10%HCl(水溶液)で中和した。得られた固形物を真空濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、96:3:1のジクロロメタン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)にかけると、淡紫色固形物103(41mg、9%)が得られた;融点84℃;HPLC:YMC Pack Pro C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 12.7分間,97%純度);1HnmR(600 MHz,CDCl3,55℃) δ 7.98(s,1H),7.18(S,1H),6.85(d,J=9 Hz,1H),6.58(s,1H),4.89(s,1H),4.58−4.62(m,1H),3.87(s,3H),3.25(t,J=6.6 Hz,2H),3.05(s,3H),2.94(d,J=11.4 Hz,2H),2.31(s,3H),2.15(S,2H),1.86(dq,J=12,4.2 Hz,3H),1.57−1.78(m,8H),1.15-1.30(m,4H),1.00(dq,J=11.4,3 Hz,2H);MS(ESI):m/z 476(37.7),474(M+H,100),410(1.4)。
(実施例8)
(6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−(1−プロピル−ブチル)−[1,3,5]トリアジン−2、4−ジアミン(104)の合成)
(6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−(1−プロピル−ブチル)−[1,3,5]トリアジン−2、4−ジアミン(104)の合成)
(実施例9)
(N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N”-(1−プロピル−ブチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(105)の合成)
1,4−ジオキサン(6mL)に溶解した104(0.363g、1.0mmol)の試料に、N−メチル−4(メチルアミノ)ピペリジン(0.15mL、1.0mmol)のアセトン(1mL)溶液を加え、続いて、NaOH溶液(0.0414g、1.0mmol、H2O(1mL)に溶解した)を加えた。その反応混合物を、約80℃で、約2時間攪拌した。この反応混合物を砕氷に注ぎ、そして10%HCl(水溶液)で中和した。得られた固形物を真空濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、96:3:1のジクロロメタン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)にかけると、淡紫色固形物105(97mg、20%)が得られた;融点249℃;HPLC:YMC Pack Pro C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 14.4分間、98%純度; MS(ESI):m/z 476(M+H,100),412(2.9),366(2.8),239(1.9)。
(N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N”-(1−プロピル−ブチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(105)の合成)
1,4−ジオキサン(6mL)に溶解した104(0.363g、1.0mmol)の試料に、N−メチル−4(メチルアミノ)ピペリジン(0.15mL、1.0mmol)のアセトン(1mL)溶液を加え、続いて、NaOH溶液(0.0414g、1.0mmol、H2O(1mL)に溶解した)を加えた。その反応混合物を、約80℃で、約2時間攪拌した。この反応混合物を砕氷に注ぎ、そして10%HCl(水溶液)で中和した。得られた固形物を真空濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、96:3:1のジクロロメタン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)にかけると、淡紫色固形物105(97mg、20%)が得られた;融点249℃;HPLC:YMC Pack Pro C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 14.4分間、98%純度; MS(ESI):m/z 476(M+H,100),412(2.9),366(2.8),239(1.9)。
(実施例10)
(N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−イソプロピル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(106)の合成)
(N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−イソプロピル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(106)の合成)
(実施例11)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N4−イソプロピル−N6−メチル−N6−ピペリジン−4−イル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(107)の合成)
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、93:6:1のCH2Cl2:CH3OH:濃NH4OH)により、副生成物(0.159g)として、化合物107を単離した;融点129℃;TLC(シリカゲル,93:6:1 CH2Cl2:CH3OH:濃NH4OH),Rf 0.14;HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2) :CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 4.4分間,93.5%純度;MS(ESI):m/z 408(17.2),406(M+H,46.6),375(18.5),245(11.9),224(100),204(13.4)。
(N2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N4−イソプロピル−N6−メチル−N6−ピペリジン−4−イル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(107)の合成)
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、93:6:1のCH2Cl2:CH3OH:濃NH4OH)により、副生成物(0.159g)として、化合物107を単離した;融点129℃;TLC(シリカゲル,93:6:1 CH2Cl2:CH3OH:濃NH4OH),Rf 0.14;HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2) :CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 4.4分間,93.5%純度;MS(ESI):m/z 408(17.2),406(M+H,46.6),375(18.5),245(11.9),224(100),204(13.4)。
(実施例12)
(5−{4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−ペンタン−1−オール(108)の合成)
(5−{4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−ペンタン−1−オール(108)の合成)
(実施例13)
(5−[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−(メチル−ピペリジン−4−イル−アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ]−ペンタン−1−オール(109)の合成)
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:9:1のCH2Cl2:CH3OH:濃NH4OH)により、副生成物(0.820g)として、化合物109を単離した;融点101℃;TLC(シリカゲル,90:9:1 CH2Cl2:CH3OH:濃NH4OH),Rf 0.08;HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 3.6分間、95.3%純度;MS(ESI):m/z 452(13),450(M+H,35.6),419(3.9),267(5.1),246(100),226(21.3),209(23.6),118(1.1)。
(5−[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−(メチル−ピペリジン−4−イル−アミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ]−ペンタン−1−オール(109)の合成)
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:9:1のCH2Cl2:CH3OH:濃NH4OH)により、副生成物(0.820g)として、化合物109を単離した;融点101℃;TLC(シリカゲル,90:9:1 CH2Cl2:CH3OH:濃NH4OH),Rf 0.08;HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 3.6分間、95.3%純度;MS(ESI):m/z 452(13),450(M+H,35.6),419(3.9),267(5.1),246(100),226(21.3),209(23.6),118(1.1)。
(実施例14)
(N−ブチル−6−クロロ−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N−プロピル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(110)の合成)
(N−ブチル−6−クロロ−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N−プロピル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(110)の合成)
(実施例15)
(N−ブチル−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N−プロピル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(111)の合成)
1,4−ジオキサン(25mL)に溶解した110(1.323g、3.4mmol)の試料に、N−メチル−4(メチルアミノ)ピペリジン(0.4mL、3.4mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液を加え、続いて、NaOH(1.4mL、2.5N、3.4mmol)を加えた。その反応混合物を、還流状態で、窒素下にて、約2時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した;合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水炭酸カリウムで乾燥した。この試料をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:9:1のジクロロメタン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)にかけると、淡褐色固形化合物111(527mg、33%)が得られた。TLC(シリカゲル、90:9:1 CH2Cl2:CH3OH:濃NH4OH),Rf 0.46;HPLC:ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 41.6分間,90.8%純度);MS(ESI):m/z 476(M+H,28.5),261(20.2),260(52.8),259(100),239(18.6),239(50.6)。
(N−ブチル−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N−プロピル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(111)の合成)
1,4−ジオキサン(25mL)に溶解した110(1.323g、3.4mmol)の試料に、N−メチル−4(メチルアミノ)ピペリジン(0.4mL、3.4mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液を加え、続いて、NaOH(1.4mL、2.5N、3.4mmol)を加えた。その反応混合物を、還流状態で、窒素下にて、約2時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した;合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水炭酸カリウムで乾燥した。この試料をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:9:1のジクロロメタン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)にかけると、淡褐色固形化合物111(527mg、33%)が得られた。TLC(シリカゲル、90:9:1 CH2Cl2:CH3OH:濃NH4OH),Rf 0.46;HPLC:ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 41.6分間,90.8%純度);MS(ESI):m/z 476(M+H,28.5),261(20.2),260(52.8),259(100),239(18.6),239(50.6)。
(実施例16)
(N2−ブチル−N4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N6−メチル−N6−ピペリジン−4−イル−N2−プロピル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(112)の合成)
カラムクロマトグラフィーにより、副生成物のオイル(0.112g)として、化合物112を単離した;融点101℃;TLC(シリカゲル,90:9:1 CH2Cl2:CH3OH:濃NH4OH),Rf 0.23;HPLC:ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],265nm,Rt 41.4分間,97.8%純度);MS(ESI):m/z 464(11.6),462(M+H,28.9),431(15.6),273(12.7),253(58.8),252(100),232(25.8),157(14.5)。
(N2−ブチル−N4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N6−メチル−N6−ピペリジン−4−イル−N2−プロピル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(112)の合成)
カラムクロマトグラフィーにより、副生成物のオイル(0.112g)として、化合物112を単離した;融点101℃;TLC(シリカゲル,90:9:1 CH2Cl2:CH3OH:濃NH4OH),Rf 0.23;HPLC:ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],265nm,Rt 41.4分間,97.8%純度);MS(ESI):m/z 464(11.6),462(M+H,28.9),431(15.6),273(12.7),253(58.8),252(100),232(25.8),157(14.5)。
(実施例17)
(2,4−ジクロロ−6−シクロヘキシルメトキシ−[1,3,5]トリアジン(113)の合成)
(2,4−ジクロロ−6−シクロヘキシルメトキシ−[1,3,5]トリアジン(113)の合成)
(実施例18)
((4−クロロ−6−シクロヘキシルメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アミン(114)の合成)
アセトン(20mL)に溶解した113(1.011g、3.8mmol)の試料に、3−フルオロ−p−アニシジン(0.541g、3.8mmol)のアセトン(10mL)溶液を加え、続いて、NaOH(1.52mL、2.5N、3.8mmol)および水(3mL)を加えた。その反応混合物を、還流状態で、窒素下にて、約3時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した;合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、そして無水炭酸カリウムで乾燥した。この試料をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして得られたオイルを、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70:30のヘキサン:酢酸エチル)にかけると、淡黄色固形化合物114(0.581g、42%)が得られた;融点98℃;TLC(シリカゲル,30:70 酢酸エチル:ヘキサン),Rf 0.36;MS(ESI):m/z 369(39.1),368(22.1),367(M+H,100),273(3.2),271(10.7)。
((4−クロロ−6−シクロヘキシルメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アミン(114)の合成)
アセトン(20mL)に溶解した113(1.011g、3.8mmol)の試料に、3−フルオロ−p−アニシジン(0.541g、3.8mmol)のアセトン(10mL)溶液を加え、続いて、NaOH(1.52mL、2.5N、3.8mmol)および水(3mL)を加えた。その反応混合物を、還流状態で、窒素下にて、約3時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した;合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、そして無水炭酸カリウムで乾燥した。この試料をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして得られたオイルを、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70:30のヘキサン:酢酸エチル)にかけると、淡黄色固形化合物114(0.581g、42%)が得られた;融点98℃;TLC(シリカゲル,30:70 酢酸エチル:ヘキサン),Rf 0.36;MS(ESI):m/z 369(39.1),368(22.1),367(M+H,100),273(3.2),271(10.7)。
(実施例19)
(6−シクロヘキシルメトキシ−N,N’−ビス−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン(115)の合成)
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70:30のヘキサン:酢酸エチル)により、副生成物(0.159g)として、化合物115を単離した;融点101℃;TLC(シリカゲル,30:70 酢酸エチル:ヘキサン),Rf 0.17;MS(ESI):m/z 472(M+H,100),261(1.5)。
(6−シクロヘキシルメトキシ−N,N’−ビス−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン(115)の合成)
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70:30のヘキサン:酢酸エチル)により、副生成物(0.159g)として、化合物115を単離した;融点101℃;TLC(シリカゲル,30:70 酢酸エチル:ヘキサン),Rf 0.17;MS(ESI):m/z 472(M+H,100),261(1.5)。
(実施例20)
(6−シクロヘキシルメトキシ−N−(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(116)の合成)
1,4−ジオキサン(15mL)に溶解した114(0.3004g、0.82mmol)の試料に、2−(アミノメチル)−1−エチルピロリジン(0.12mL、0.82mmol)のアセトン(1mL)溶液を加え、続いて、NaOH(0.33mL、2.5N、0.82mmol)および水(1mL)を加えた。その反応混合物を、還流状態で、窒素下にて、約2時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した;合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水炭酸カリウムで乾燥した。この試料をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、93:6:1のジクロロメタン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)にかけると、淡黄色固形物である化合物116(226mg、60%)が得られた;融点59℃;HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 10.5分間,100%純度;1HnmR(600 MHz,CDCl3,55℃) δ 7.65(ブロード共鳴,回転異性体,1H),7.07(br d,J=7.8 Hz,1H),6.90(t,J=9 Hz,1H) 6.84(ブロード共鳴,回転異性体,1H),4.12(s,2H),3.88(S,3H),1.02(s,1H),2.26(apt 六重項,J=6.6 Hz,1H),2.19(q,J=9Hz,1H),1.16−1.92(m,10H),1.57(s,2H),1.17−1.32(m,3H),1.05 −1.11(m,4H);MS(ESI):m/z 459(M+H,100),363(40.7),223(16.1),202(4.4),138(1.2)。
(6−シクロヘキシルメトキシ−N−(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(116)の合成)
1,4−ジオキサン(15mL)に溶解した114(0.3004g、0.82mmol)の試料に、2−(アミノメチル)−1−エチルピロリジン(0.12mL、0.82mmol)のアセトン(1mL)溶液を加え、続いて、NaOH(0.33mL、2.5N、0.82mmol)および水(1mL)を加えた。その反応混合物を、還流状態で、窒素下にて、約2時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した;合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水炭酸カリウムで乾燥した。この試料をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、93:6:1のジクロロメタン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)にかけると、淡黄色固形物である化合物116(226mg、60%)が得られた;融点59℃;HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 10.5分間,100%純度;1HnmR(600 MHz,CDCl3,55℃) δ 7.65(ブロード共鳴,回転異性体,1H),7.07(br d,J=7.8 Hz,1H),6.90(t,J=9 Hz,1H) 6.84(ブロード共鳴,回転異性体,1H),4.12(s,2H),3.88(S,3H),1.02(s,1H),2.26(apt 六重項,J=6.6 Hz,1H),2.19(q,J=9Hz,1H),1.16−1.92(m,10H),1.57(s,2H),1.17−1.32(m,3H),1.05 −1.11(m,4H);MS(ESI):m/z 459(M+H,100),363(40.7),223(16.1),202(4.4),138(1.2)。
(実施例21)
((4−クロロ−6−シクロヘキシルメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−アミン(117)の合成)
((4−クロロ−6−シクロヘキシルメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−アミン(117)の合成)
(実施例22)
(N,N’−ビス−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−6−シクロヘキシルメトキシ−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン(118)の合成)
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70:30 ヘキサン:酢酸エチル)により、副生成物(0.178g)として、化合物118を得た;融点188℃;TLC (シリカゲル,30:70 酢酸エチル:ヘキサン),Rf 0.22;MS(ESI):m/z 504(M+H,100),379(1),338(1.3)。
(N,N’−ビス−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−6−シクロヘキシルメトキシ−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン(118)の合成)
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70:30 ヘキサン:酢酸エチル)により、副生成物(0.178g)として、化合物118を得た;融点188℃;TLC (シリカゲル,30:70 酢酸エチル:ヘキサン),Rf 0.22;MS(ESI):m/z 504(M+H,100),379(1),338(1.3)。
(実施例23)
(N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−6−シクロヘキシルメトキシ−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(119)の合成)
1,4−ジオキサン(15mL)に溶解した117(0.3007g、0.78mmol)の試料に、2−(アミノメチル)−1−エチルピロリジン(0.11mL、0.78mmol)のアセトン(1mL)溶液を加え、続いて、NaOH(0.31mL、2.5N、0.78mmol)および水(1mL)を加えた。その反応混合物を、還流状態で、窒素下にて、約2時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した;合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、そして無水炭酸カリウムで乾燥した。この試料をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、93:6:1のジクロロメタン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)にかけると、淡桃色固形物である化合物119(159mg、43%)が得られた;融点140℃;HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 15.2分間,99.7%純度;MS(ESI):m/z 475(M+H,64.1),379(49.5),231(48.6),210(100),190(3.2)。
(N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−6−シクロヘキシルメトキシ−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(119)の合成)
1,4−ジオキサン(15mL)に溶解した117(0.3007g、0.78mmol)の試料に、2−(アミノメチル)−1−エチルピロリジン(0.11mL、0.78mmol)のアセトン(1mL)溶液を加え、続いて、NaOH(0.31mL、2.5N、0.78mmol)および水(1mL)を加えた。その反応混合物を、還流状態で、窒素下にて、約2時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した;合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、そして無水炭酸カリウムで乾燥した。この試料をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、93:6:1のジクロロメタン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)にかけると、淡桃色固形物である化合物119(159mg、43%)が得られた;融点140℃;HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 15.2分間,99.7%純度;MS(ESI):m/z 475(M+H,64.1),379(49.5),231(48.6),210(100),190(3.2)。
(実施例24)
(6−クロロ−N,N”−ビス−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(120)の合成)
(6−クロロ−N,N”−ビス−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(120)の合成)
(実施例25)
(N,N’−ビス−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(4−メチル−シクロヘキシル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(121)の合成)
1,4−ジオキサン(20mL)に溶解した化合物120(1.5004g、3.5mmol)の試料に、N−メチル−4(メチルアミノ)−ピペリジン(0.5mL、3.5mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液を加え、続いて、NaOH(1.4mL、2.5N、3.5mmol)を加えた。その反応混合物を、還流状態で、窒素下にて、約2時間攪拌した。この反応混合物を砕氷に注ぎ、そして10%HCl(水溶液)で中和した。得られた固形物を真空濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、96:3:1のジクロロメタン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)にかけると、紫色固形物である化合物121(487mg、27%)が得られた;融点130℃;HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01 M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 8.1分間,96%純度;1HnmR(600 MHz,CDCl3,55℃) δ 7.81−7.92(ブロード共鳴,2H),7.19−7.30(ブロード共鳴,2H),6.87(d,J=9 Hz,2H),6.72(s,2H),4.60−4.65(m,1H),3.88(s,6H),3.05(s,3H),2.95(d,J=12 Hz,2H),2.32(s,3H),2.19(t,J=11.4Hz,2H),1.89(dq,J= 12.6,3.6 Hz,2H),1.71(apt d,J=11.4Hz,2H),1.65(s,1H);MS(ESI):m/z 519(28.3),518(M+H,42.1),261(71.9),260(100)。
(N,N’−ビス−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(4−メチル−シクロヘキシル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(121)の合成)
1,4−ジオキサン(20mL)に溶解した化合物120(1.5004g、3.5mmol)の試料に、N−メチル−4(メチルアミノ)−ピペリジン(0.5mL、3.5mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液を加え、続いて、NaOH(1.4mL、2.5N、3.5mmol)を加えた。その反応混合物を、還流状態で、窒素下にて、約2時間攪拌した。この反応混合物を砕氷に注ぎ、そして10%HCl(水溶液)で中和した。得られた固形物を真空濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、96:3:1のジクロロメタン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)にかけると、紫色固形物である化合物121(487mg、27%)が得られた;融点130℃;HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01 M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 8.1分間,96%純度;1HnmR(600 MHz,CDCl3,55℃) δ 7.81−7.92(ブロード共鳴,2H),7.19−7.30(ブロード共鳴,2H),6.87(d,J=9 Hz,2H),6.72(s,2H),4.60−4.65(m,1H),3.88(s,6H),3.05(s,3H),2.95(d,J=12 Hz,2H),2.32(s,3H),2.19(t,J=11.4Hz,2H),1.89(dq,J= 12.6,3.6 Hz,2H),1.71(apt d,J=11.4Hz,2H),1.65(s,1H);MS(ESI):m/z 519(28.3),518(M+H,42.1),261(71.9),260(100)。
(実施例26)
(N,N’−ビス−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(122)の合成)
(N,N’−ビス−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(122)の合成)
(実施例27)
(N−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(123)の合成)
(N−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(123)の合成)
(実施例28)
(6−クロロ−N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(125)の合成)
(6−クロロ−N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(125)の合成)
(実施例29)
(N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(126)の合成)
1,4−ジオキサン(150mL)に溶解した125(10.02g、27.3mmol)の試料に、2−(アミノメチル)−1−エチルピロリジン(4.0mL、27.3mmol)のアセトン(10mL)溶液を加え、続いて、NaOH(11mL、2.5N、27.3mmol)および水(27mL)を加えた。その反応混合物を、還流状態で、約2時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した;合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水炭酸カリウムで乾燥した。この試料をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、93:6:1のジクロロメタン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)にかけると、淡黄色固形物である化合物126(7.014g、56%)が得られた;融点72℃;HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 8.5分間,93.4%純度;MS(ESI):m/z 458(M+H,37.3),362(4),250(100),230(15.3),229(44.1)。
(N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(126)の合成)
1,4−ジオキサン(150mL)に溶解した125(10.02g、27.3mmol)の試料に、2−(アミノメチル)−1−エチルピロリジン(4.0mL、27.3mmol)のアセトン(10mL)溶液を加え、続いて、NaOH(11mL、2.5N、27.3mmol)および水(27mL)を加えた。その反応混合物を、還流状態で、約2時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した;合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水炭酸カリウムで乾燥した。この試料をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、93:6:1のジクロロメタン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)にかけると、淡黄色固形物である化合物126(7.014g、56%)が得られた;融点72℃;HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 8.5分間,93.4%純度;MS(ESI):m/z 458(M+H,37.3),362(4),250(100),230(15.3),229(44.1)。
(実施例30)
(N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−メチルピロリジン−1−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(128)の合成)
(N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−メチルピロリジン−1−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(128)の合成)
(実施例31)
((4,6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アミン(124)の合成)
((4,6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アミン(124)の合成)
(実施例32)
(6−クロロ−N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(127)の合成)
アセトン(150mL)に溶解した124(10.00g、34.6mmol)の試料に、シクロヘプチルアミン(4.4mL、34.6mmol)のアセトン(20mL)溶液を加え、続いて、NaOH(13.8mL、2.5N、34.6mmol)および水(35mL)を加えた。その反応混合物を、還流状態で、約3時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した;合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして炭酸カリウムで乾燥した。この試料をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥して、127(12.4g、98%の回収率)を得た;融点145℃;HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 104.8分間,97.3%純度;1HnmR(600 MHz,CDCl3,55℃) δ7.50−7.64(m,1H),7.02−7.03(br 共鳴,2H),6.90(t,J=8.9 Hz,1H),5.35−5.41(br 共鳴,1H),3.99(br s,1H),4.12(回転異性体),3.87(s,3H),2.01(br s,2H),1.42−1.67(m,11H)。
(6−クロロ−N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(127)の合成)
アセトン(150mL)に溶解した124(10.00g、34.6mmol)の試料に、シクロヘプチルアミン(4.4mL、34.6mmol)のアセトン(20mL)溶液を加え、続いて、NaOH(13.8mL、2.5N、34.6mmol)および水(35mL)を加えた。その反応混合物を、還流状態で、約3時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した;合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして炭酸カリウムで乾燥した。この試料をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥して、127(12.4g、98%の回収率)を得た;融点145℃;HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 104.8分間,97.3%純度;1HnmR(600 MHz,CDCl3,55℃) δ7.50−7.64(m,1H),7.02−7.03(br 共鳴,2H),6.90(t,J=8.9 Hz,1H),5.35−5.41(br 共鳴,1H),3.99(br s,1H),4.12(回転異性体),3.87(s,3H),2.01(br s,2H),1.42−1.67(m,11H)。
(実施例33)
(N−シクロヘプチル−N’−エチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(129)の合成)
THF(150mL)に溶解した127(11.00g、30mmol)に、エチルアミン塩酸塩(2.43mL、30mmol)のTHF(20mL)溶液を加え、続いて、NaOH(24mL、2.5N、60mmol)および水(30mL)を加えた。その反応混合物を、還流状態で、約2時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した;合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水炭酸カリウムで乾燥した。この試料をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、98:2のジクロロメタン:メタノール)にかけると、淡黄色固形物である129(4.81g、43%)が得られた;融点84℃;HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 30.7分間,94.2%純度;1HnmR(600 MHz,CDCl3,55℃)δ7.69(s,1H),7.00(br d,J=7.0 Hz,1H),6.86(t,J=8.4 Hz,1H),6.64(s,1H),4.79− 4.83(br 共鳴,2H),4.01−4.03(m,1H),3.85(s,3H),3.38−3.42(m,2H),1.99−2.01(m,2H),1.47−1.67(m,11H),1.19(t,J=7.2 Hz,3H);MS(ESI):m/z 376(29.5),375(M+H,100)。
(N−シクロヘプチル−N’−エチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(129)の合成)
THF(150mL)に溶解した127(11.00g、30mmol)に、エチルアミン塩酸塩(2.43mL、30mmol)のTHF(20mL)溶液を加え、続いて、NaOH(24mL、2.5N、60mmol)および水(30mL)を加えた。その反応混合物を、還流状態で、約2時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した;合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして無水炭酸カリウムで乾燥した。この試料をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、98:2のジクロロメタン:メタノール)にかけると、淡黄色固形物である129(4.81g、43%)が得られた;融点84℃;HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 30.7分間,94.2%純度;1HnmR(600 MHz,CDCl3,55℃)δ7.69(s,1H),7.00(br d,J=7.0 Hz,1H),6.86(t,J=8.4 Hz,1H),6.64(s,1H),4.79− 4.83(br 共鳴,2H),4.01−4.03(m,1H),3.85(s,3H),3.38−3.42(m,2H),1.99−2.01(m,2H),1.47−1.67(m,11H),1.19(t,J=7.2 Hz,3H);MS(ESI):m/z 376(29.5),375(M+H,100)。
(実施例34)
(N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(130)の合成)
(N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(130)の合成)
(実施例35)
(2−[4−クロロ−6−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−プロパン−1,3−ジオール(131)の合成)
(2−[4−クロロ−6−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−プロパン−1,3−ジオール(131)の合成)
(実施例36)
(2−{4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−プロパン−1,3−ジオール(132)の合成)
1,4−ジオキサン(3mL)に溶解した131(0.979g、0.271mmol)に、1,4−ジオキサン(2mL)に溶解したメチル−4−(メチルアミノ)ピペリジン(0.05mL、0.34mmol)を加え、続いて、2.5N NaOH(水溶液)(0.11mL、0.275mmol)を加えた。その混合物を、還流状態で、3時間45分間加熱し、ほぼ室温まで冷却し、次いで、減圧下にて、濃縮した。得られた物質をジクロロメタンで希釈し、そして濾過した。次いで、その濾液を濃縮して、56.5mgの物質を得た。この粗製物質をシリカゲルピペットカラムクロマトグラフィー(これは、100%メタノールで溶出する)で精製して、白色固形物である132(21.1mg、18%)を得た;融点84℃;MS (ESI):m/z 454(34.7),452(M+H,100),422(11.3),248(25.3),247(51.3),157(60.3),129(27.5)。
(2−{4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−プロパン−1,3−ジオール(132)の合成)
1,4−ジオキサン(3mL)に溶解した131(0.979g、0.271mmol)に、1,4−ジオキサン(2mL)に溶解したメチル−4−(メチルアミノ)ピペリジン(0.05mL、0.34mmol)を加え、続いて、2.5N NaOH(水溶液)(0.11mL、0.275mmol)を加えた。その混合物を、還流状態で、3時間45分間加熱し、ほぼ室温まで冷却し、次いで、減圧下にて、濃縮した。得られた物質をジクロロメタンで希釈し、そして濾過した。次いで、その濾液を濃縮して、56.5mgの物質を得た。この粗製物質をシリカゲルピペットカラムクロマトグラフィー(これは、100%メタノールで溶出する)で精製して、白色固形物である132(21.1mg、18%)を得た;融点84℃;MS (ESI):m/z 454(34.7),452(M+H,100),422(11.3),248(25.3),247(51.3),157(60.3),129(27.5)。
(実施例37)
(N−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]−2,4,6−トリアミン(134)の合成)
(N−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]−2,4,6−トリアミン(134)の合成)
(実施例38)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N4−シクロヘプチル−N6−ピペリジン−4−イル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(135)の合成)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N4−シクロヘプチル−N6−ピペリジン−4−イル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(135)の合成)
(実施例39)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N4−シクロヘプチル−N6−(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(136)の合成)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N4−シクロヘプチル−N6−(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(136)の合成)
(実施例40)
(2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル−アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ}−フェノール(138)の合成)
(2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル−アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ}−フェノール(138)の合成)
(実施例41)
(N2−シクロヘプチル−N4−((S)−1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(139)の合成)
(N2−シクロヘプチル−N4−((S)−1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(139)の合成)
(実施例42)
(N2−シクロヘプチル−N4−((R)−1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(140)の合成)
(N2−シクロヘプチル−N4−((R)−1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(140)の合成)
(実施例43)
(N2−シクロヘキシルメチル−N4−((S)−1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(141)の合成)
(N2−シクロヘキシルメチル−N4−((S)−1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(141)の合成)
(実施例44)
(N2−シクロヘキシルメチル−N4−((R)−1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(142)の合成)
(N2−シクロヘキシルメチル−N4−((R)−1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(142)の合成)
(実施例45)
(({4−シクロヘプチルアミノ−6−[((S)−1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−フェニル−アミノ)−アセトニトリル(143)の合成)
(({4−シクロヘプチルアミノ−6−[((S)−1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−フェニル−アミノ)−アセトニトリル(143)の合成)
(実施例46)
(({4−シクロヘプチルアミノ−6−[((R)−1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−フェニル−アミノ)−アセトニトリル(144)の合成)
(({4−シクロヘプチルアミノ−6−[((R)−1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−フェニル−アミノ)−アセトニトリル(144)の合成)
(実施例47)
(N2−[(1−エチル−2−ピロリジニル]−N4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−[(S)−2−(メトキシメチル)−1−ピロリジニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン(145)の合成)
(N2−[(1−エチル−2−ピロリジニル]−N4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−[(S)−2−(メトキシメチル)−1−ピロリジニル]−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン(145)の合成)
(実施例48)
((3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−(4、6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミン(101)の合成)
((3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−(4、6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミン(101)の合成)
(実施例49)
(6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(133)の合成)
(6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(133)の合成)
(実施例50)
(N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(137)の合成)
(N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(137)の合成)
(実施例51)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N4−シクロヘプチル−N6−メチル−N6−ピペリジン−4−イル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(146)の合成)
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、96:3:1の塩化メチレン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)により、副生成物として、化合物146を単離した;融点114〜116℃;TLC(シリカゲル,90:9:1,CH2Cl2:CH3OH; 濃NH4OH),Rf 137 0.31および Rf 146 0.15; HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30 [KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264 nm,Rt 10.7分間,純度91.1%); MS(ESI):m/z 460(M+H,25.4),364(17.9),292(2),273(17.1),272(37.9),252(44),251(100),231(2.2),157(10.54),118(2.8)。
(N2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N4−シクロヘプチル−N6−メチル−N6−ピペリジン−4−イル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(146)の合成)
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、96:3:1の塩化メチレン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)により、副生成物として、化合物146を単離した;融点114〜116℃;TLC(シリカゲル,90:9:1,CH2Cl2:CH3OH; 濃NH4OH),Rf 137 0.31および Rf 146 0.15; HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30 [KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264 nm,Rt 10.7分間,純度91.1%); MS(ESI):m/z 460(M+H,25.4),364(17.9),292(2),273(17.1),272(37.9),252(44),251(100),231(2.2),157(10.54),118(2.8)。
(実施例52)
(4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−1,3,5−トリアジン−2−オール(147)の合成)
137を単離する前に、真空濾過により、副生成物として、化合物147を単離した;白色固形物;融点>310℃;MS(ESI); m/z 727([2(363)+H],1.2,364(M+H,100)。
(4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−1,3,5−トリアジン−2−オール(147)の合成)
137を単離する前に、真空濾過により、副生成物として、化合物147を単離した;白色固形物;融点>310℃;MS(ESI); m/z 727([2(363)+H],1.2,364(M+H,100)。
(実施例53)
(N−(1−Aza−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−)1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(148)の合成)
(N−(1−Aza−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−)1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(148)の合成)
(実施例54)
(N2−(3−クロロ−4−ジエチルアミノ−フェニル)−N4−シクロヘプチル−N6−(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(149)の合成)
(N2−(3−クロロ−4−ジエチルアミノ−フェニル)−N4−シクロヘプチル−N6−(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(149)の合成)
(実施例55)
(N2−シクロヘプチル−N4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(150)の合成)
(N2−シクロヘプチル−N4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(150)の合成)
(実施例56)
(({4−シクロヘプチルアミノ−6−[1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−フェニル−アミノ)−アセトニトリル(151)の合成)
(({4−シクロヘプチルアミノ−6−[1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−フェニル−アミノ)−アセトニトリル(151)の合成)
(実施例57)
(N−アゼパン−1−イル−6−クロロ−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(152)の合成)
(N−アゼパン−1−イル−6−クロロ−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(152)の合成)
(実施例58)
(N”−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N,N’−ビス−ペルヒドロ−アゼピン−1−イル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(153)の合成)
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、96:3:1、CH2Cl2、CH3OH、濃NH4OH)により、副生成物(2.3g)として、化合物153を単離した;融点199℃;TLC(シリカゲル,96:3:1,CH2Cl2,CH3OH,濃NH4OH),Rf 0.11; HPLC:Inertsil ODS 3V C18,40:30:30 [KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264 nm,Rt 15分間,純度86%); MS(ESI):m/z 461(M+H,100),366(19.7),365(19.6),232(11),231(27.3)。
(N”−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N,N’−ビス−ペルヒドロ−アゼピン−1−イル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(153)の合成)
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、96:3:1、CH2Cl2、CH3OH、濃NH4OH)により、副生成物(2.3g)として、化合物153を単離した;融点199℃;TLC(シリカゲル,96:3:1,CH2Cl2,CH3OH,濃NH4OH),Rf 0.11; HPLC:Inertsil ODS 3V C18,40:30:30 [KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264 nm,Rt 15分間,純度86%); MS(ESI):m/z 461(M+H,100),366(19.7),365(19.6),232(11),231(27.3)。
(実施例59)
(N−アゼパン−1−イル−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(154)の合成)
(N−アゼパン−1−イル−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(154)の合成)
(実施例60)
(N4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N6−メチル−N2−ペルヒドロ−アゼピン−1−イル−N6−ピペリジン−4−イル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(155)の合成)
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:9:1のジクロロメタン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)により、副生成物(50mg)として、化合物155を得た;融点81℃;TLC(シリカゲル,90:9:1 CH2Cl2:CH3OH,濃NH4OH),Rf 0.25; MS(ESI):m/z 461(M+H,20.3),430(2.8),273(11.8),272(25.5),251(100),236(4.6),215(4.7)。
(N4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N6−メチル−N2−ペルヒドロ−アゼピン−1−イル−N6−ピペリジン−4−イル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(155)の合成)
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:9:1のジクロロメタン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)により、副生成物(50mg)として、化合物155を得た;融点81℃;TLC(シリカゲル,90:9:1 CH2Cl2:CH3OH,濃NH4OH),Rf 0.25; MS(ESI):m/z 461(M+H,20.3),430(2.8),273(11.8),272(25.5),251(100),236(4.6),215(4.7)。
(実施例61)
(N,N’−ジ−n−プロピル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(156)の合成)
(N,N’−ジ−n−プロピル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(156)の合成)
(実施例62)
(N,N’−ジシクロプロピル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(157)の合成)
(N,N’−ジシクロプロピル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(157)の合成)
(実施例63)
(N2−シクロヘプチル−N4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N6−メチル−N6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(158)の合成)
(N2−シクロヘプチル−N4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N6−メチル−N6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(158)の合成)
(実施例64)
(N2−シクロヘプチル−N4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N6−メチル−N6−ピペリジン−4−イル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(159)の合成)
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:9:1のジクロロメタン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)により、副生成物(55mg)として、化合物159を単離した;TLC(シリカゲル,90:9:1,CH2Cl2,CH3OH,濃NH4OH),Rf 0.1); HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30 [KH2PO4(0.01 M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264 nm,Rt 8.3分間,純度93.5%; MS(ESI):m/z 443(M+H,100)。
(N2−シクロヘプチル−N4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N6−メチル−N6−ピペリジン−4−イル−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン(159)の合成)
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:9:1のジクロロメタン:メタノール:濃水酸化アンモニウム)により、副生成物(55mg)として、化合物159を単離した;TLC(シリカゲル,90:9:1,CH2Cl2,CH3OH,濃NH4OH),Rf 0.1); HPLC:Inertsil ODS−3V C18,40:30:30 [KH2PO4(0.01 M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264 nm,Rt 8.3分間,純度93.5%; MS(ESI):m/z 443(M+H,100)。
(実施例65)
(N2−シクロヘプチル−N4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N6−メチル−N6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン塩酸塩(160)の合成)
(N2−シクロヘプチル−N4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N6−メチル−N6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン塩酸塩(160)の合成)
(実施例66)
([N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(161)の合成)
([N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(161)の合成)
(実施例67)
(N2−(3−クロロ−4−ジエチルアミノ−フェニル)−N4−シクロヘプチル−N6−(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン塩酸塩(163)の合成)
(N2−(3−クロロ−4−ジエチルアミノ−フェニル)−N4−シクロヘプチル−N6−(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン塩酸塩(163)の合成)
(実施例68)
(N2−シクロヘプチル−N4−(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン塩酸塩(164)の合成)
(N2−シクロヘプチル−N4−(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン塩酸塩(164)の合成)
(実施例69)
(N2−(シクロヘキシルメチル)−N4−[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]−N6−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン塩酸塩(165)の合成)
(N2−(シクロヘキシルメチル)−N4−[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]−N6−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミン塩酸塩(165)の合成)
(実施例70)
(({4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−フェニル−アミノ)−アセトニトリル塩酸塩(166)の合成)
(({4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル}−フェニル−アミノ)−アセトニトリル塩酸塩(166)の合成)
(実施例71)
(N2−シクロヘプチル−N4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N6−メチル−N6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミンマレイン酸塩(167)の合成)
(N2−シクロヘプチル−N4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N6−メチル−N6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミンマレイン酸塩(167)の合成)
(実施例72)
(N2−シクロヘプチル−N4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N6−メチル−N6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミンクエン酸塩(168)の合成)
(N2−シクロヘプチル−N4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N6−メチル−N6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミンクエン酸塩(168)の合成)
(実施例73)
(N2−シクロヘプチル−N4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N6−メチル−N6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミンコハク酸塩(169)の合成)
(N2−シクロヘプチル−N4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N6−メチル−N6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4,6−トリアミンコハク酸塩(169)の合成)
(実施例74)
(N−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン塩酸塩(170)の合成)
メタノール(5mL)に溶解した123(1.0mmol)に、ジエチルエーテル(1.0mL、1mmol)中の1.0M塩酸を加えた。その反応混合物を、室温で、約1時間攪拌した。次いで、この反応混合物をローターリーエバポレーターで濃縮した。得られた固形物を水に溶解し、そしてローターリーエバポレーターで濃縮した。その試料を真空下にて凍結乾燥し、そして固形物170(70%)を集めた。
(N−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン塩酸塩(170)の合成)
メタノール(5mL)に溶解した123(1.0mmol)に、ジエチルエーテル(1.0mL、1mmol)中の1.0M塩酸を加えた。その反応混合物を、室温で、約1時間攪拌した。次いで、この反応混合物をローターリーエバポレーターで濃縮した。得られた固形物を水に溶解し、そしてローターリーエバポレーターで濃縮した。その試料を真空下にて凍結乾燥し、そして固形物170(70%)を集めた。
(実施例75)
(トリス(アミノ)1,3,5−トリアジン化合物の代替合成経路)
以下の反応スキームは、1,3,5−トリアジンの提案された代替合成経路を表わす。
(トリス(アミノ)1,3,5−トリアジン化合物の代替合成経路)
以下の反応スキームは、1,3,5−トリアジンの提案された代替合成経路を表わす。
(実施例76)
(トリス(アミノ)1,3,5−トリアジン化合物の代替合成経路)
以下の反応スキームは、1,3,5−トリアジンの提案された代替合成経路を表わす。
(トリス(アミノ)1,3,5−トリアジン化合物の代替合成経路)
以下の反応スキームは、1,3,5−トリアジンの提案された代替合成経路を表わす。
(実施例77)
(トリス(アミノ)1,3,5−トリアジン化合物の代替合成経路)
以下の反応スキームは、1,3,5−トリアジンの提案された代替合成経路を表わす。
(トリス(アミノ)1,3,5−トリアジン化合物の代替合成経路)
以下の反応スキームは、1,3,5−トリアジンの提案された代替合成経路を表わす。
(実施例78)
(トリス(アミノ)1,3,5−トリアジン化合物の代替合成経路)
以下の反応スキームは、1,3,5−トリアジンの提案された代替合成経路を表わす。
(トリス(アミノ)1,3,5−トリアジン化合物の代替合成経路)
以下の反応スキームは、1,3,5−トリアジンの提案された代替合成経路を表わす。
(実施例79)
(トリス(アミノ)1,3,5−トリアジン化合物の代替合成経路)
以下の反応スキーム(スキームAおよびB)は、1,3,5−トリアジンの提案された代替合成経路を表わす。
(トリス(アミノ)1,3,5−トリアジン化合物の代替合成経路)
以下の反応スキーム(スキームAおよびB)は、1,3,5−トリアジンの提案された代替合成経路を表わす。
(実施例80)
(プロテオグリカン誘導)
平滑筋細胞は、血清欠乏状態の間に静止期に達し、そのため、DNA合成の阻害を結果として生じる。SMC静止期におけるパールカン(プロテオグリカンの一例)の役割を実証するために、細胞を、その場位置から血清を取り除くことによって欠乏状態とした。この実施例および他の実施例において使用した細胞は、ヒト大動脈SMCであった。このヒト大動脈SMCは、増殖因子、bFGF、および上皮増殖因子(EGF)(Clonetics, San Diego, CA)を補充した基本培地中で増殖させた
総PG(プロテオグリカン)ならびにパールカンのSMC分泌は、1以上の本発明の化合物の存在または非存在の下で決定した。PGを、それらの細胞を(35S)スルフェートと共に2〜6時間に亘ってインキュベートすることによって(35S)スルフェートで放射線標識した。培地のPGを、回収して、DEAE−セルロースクロマトグラフィーによって精製した。細胞関連PGは、4M尿素、1%Triton X−100.0、1mM EDTAおよび1mM PMSFを含む50mMのTris緩衝液(pH7.4)を用いて細胞を抽出することによって評価した。(35S)スルフェートおよび(3H)ロイシンの水溶液は、Amersham製であった。コントロール細胞には、なんら化合物を添加せず、他方、処置した細胞には、1以上の本発明の化合物を添加した。
(プロテオグリカン誘導)
平滑筋細胞は、血清欠乏状態の間に静止期に達し、そのため、DNA合成の阻害を結果として生じる。SMC静止期におけるパールカン(プロテオグリカンの一例)の役割を実証するために、細胞を、その場位置から血清を取り除くことによって欠乏状態とした。この実施例および他の実施例において使用した細胞は、ヒト大動脈SMCであった。このヒト大動脈SMCは、増殖因子、bFGF、および上皮増殖因子(EGF)(Clonetics, San Diego, CA)を補充した基本培地中で増殖させた
総PG(プロテオグリカン)ならびにパールカンのSMC分泌は、1以上の本発明の化合物の存在または非存在の下で決定した。PGを、それらの細胞を(35S)スルフェートと共に2〜6時間に亘ってインキュベートすることによって(35S)スルフェートで放射線標識した。培地のPGを、回収して、DEAE−セルロースクロマトグラフィーによって精製した。細胞関連PGは、4M尿素、1%Triton X−100.0、1mM EDTAおよび1mM PMSFを含む50mMのTris緩衝液(pH7.4)を用いて細胞を抽出することによって評価した。(35S)スルフェートおよび(3H)ロイシンの水溶液は、Amersham製であった。コントロール細胞には、なんら化合物を添加せず、他方、処置した細胞には、1以上の本発明の化合物を添加した。
PGレベルの変化を決定するために、DEAE−セルロースクロマトグラフィーを実施した。DEAE−セルロースカラムを、4 M尿素、0.1M NaCl、0.1mM EDTA、1 mM PMSF および1% 3[ (3−コールアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート(CHAPS)を含む50mM Tris緩衝液(pH7.4)を用いて平衡化した。このカラムを、それと同じ緩衝液および0.25M NaClを含有する緩衝液で洗浄して、PGを、0.5M NaClを含むそれと同じ緩衝液で溶出した。放射活性を備える画分(35SO4)を、プールし、そして、MEMに対して一晩透析して、そして、計測した。
HSPGおよびコンドロイチンスルフェート/デルマタンスルフェートプロテオグリカン(CS/DS PG)の相対比率(CS/DS PG)を決定するために、そのプールした画分のアリコートを、それぞれ1単位/mlのヘパラナーゼおよびヘパラリチナーゼ(heparitinase)または、0.5単位のコンドロイタン(Chondroitan)ABCリアーゼと共に、16時間に亘って37℃で、50mMの酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.2)中でインキュベートした。コンドロイタンABCは、コンドロイチン(例えば、コンドロイチンA、コンドロイチンB、およびコンドロイチンC)の異なる異性体型をいう。 その反応混合物を、グリコサミングリカンを沈降させるために、0.5容量の1%セチルピリミジンクロリドまたは3容量のエタノールのいずれかを用いて沈降させた。
化合物の存在に応答するパールカンタンパク質の変化を決定するために、24時間(定常状態)に亘って、(3H)ロイシンの存在下で無血清培地または血清含有培地において細胞を増殖させた。細胞を、低密度(48ウェルプレート中で8×104/ウェル、30〜40% コンフルーエンシー)でプレートして、そして、24時間にわたって培養した。ついで、ウェルを、無血清培地または10%胎仔ウシ血清(FBS)で再充填した。さらに24時間インキュベートした後に、細胞を、6時間に亘って(3H)チミジンで標識し、そのDNAに取り込まれた放射性活性を、その細胞溶解物のトリクロロ酢酸(TCA)沈殿によって決定した。(3H)チミジンを、NEN製である。精製PG(0.5 M溶出液)を、抗パールカン抗体(100倍希釈)と共にインキュベートしてProtein A− Sepharoseで沈降させることによって免疫沈降した。免疫沈降物を、5% SDS−PAGEによって分析した。パールカン (Mr>550kDa)を、オートラジオグラフィーによって同定した。コントロール細胞は、コントロール細胞には、化合物は添加されないが、処理された細胞には、本発明の1以上の化合物が添加される。
(実施例81 平滑筋細胞増殖の阻害)
DEAE−セルロースクロマトグラフィーによってSMC培地から精製したパールカンを、実施例1の方法を使用して取得し、そして、SMCに対するその抗増殖効果について試験した。
DEAE−セルロースクロマトグラフィーによってSMC培地から精製したパールカンを、実施例1の方法を使用して取得し、そして、SMCに対するその抗増殖効果について試験した。
血清含有培地に対するパールカンの添加によって、70%のSMC増殖を阻害した。コンフルーエンシー以下のSMC(40〜50% コンフルエンス)を、精製したパールカンの存在または非存在のもとで、24時間に亘って、無血清培地または10%血清含有培地中でインキュベートした。ついで、DNA合成を、(3H)チミジンを含む培地中でさらに5時間に亘って細胞をインキュベートすることによって決定した。TCA沈殿性(DNA)チミジン計数を、10%FBS中で増殖した細胞のDNA合成のパーセンテージとして決定し、そして、表現する。
このアッセイは、まずその化合物をパールカンに対してインキュベートして、その後、そのアッセイを実施することによってパールカンに対する化合物の影響を直接的に示すために使用され得る。あるいは、それらの細胞は、間接的な効果を示すために本発明の少なくとも1つの化合物とともに前処理され得る。コントロール細胞には、化合物は添加されないが、処理された細胞には、本発明の1以上の化合物が添加される。
(実施例82)
(平滑筋細胞増殖アッセイにおけるトリアジン化合物)
ヒト大動脈平滑筋細胞(Clonetics)を、使用した。細胞を、増殖因子、塩基性線維芽増殖因子、上皮増殖因子、およびインシュリンを補充した5%胎仔ウシ血清を含む基本培地で増殖した。本発明のトリアジン化合物がSMC増殖に対して有している効果を決定するために、細胞を、低密度(4000 cell per well in a 96 well plate)で増殖させ、 そして、24時間に亘って培養した。ついで、それらの細胞を、24時間に亘って血清欠乏状態にして、静止期を誘導した。次いで、化合物を含まないかまたは10μMの化合物を含む新たな増殖培地を、添加して、そして、さらに、24時間に亘ってインキュベートした。細胞数は、細胞増殖アッセイキット(Promega製のCelltiter96 AQueous)を使用して決定した。
(平滑筋細胞増殖アッセイにおけるトリアジン化合物)
ヒト大動脈平滑筋細胞(Clonetics)を、使用した。細胞を、増殖因子、塩基性線維芽増殖因子、上皮増殖因子、およびインシュリンを補充した5%胎仔ウシ血清を含む基本培地で増殖した。本発明のトリアジン化合物がSMC増殖に対して有している効果を決定するために、細胞を、低密度(4000 cell per well in a 96 well plate)で増殖させ、 そして、24時間に亘って培養した。ついで、それらの細胞を、24時間に亘って血清欠乏状態にして、静止期を誘導した。次いで、化合物を含まないかまたは10μMの化合物を含む新たな増殖培地を、添加して、そして、さらに、24時間に亘ってインキュベートした。細胞数は、細胞増殖アッセイキット(Promega製のCelltiter96 AQueous)を使用して決定した。
平滑筋細胞増殖に対する様々なトリアジン化合物の効果は、図53において示した。このトリアジン化合物の多くを、70%を超えるまでSMC増殖を阻害した。
(実施例83 内皮ヘパラナーゼタンパク質の誘導および測定)
48ウェルプレートにおいてヒト微小血管内皮細胞(HMVEC)(〜90%コンフルーエンシー)に対する実験をおこなった。ヘパラナーゼ活性を誘導するために、培養培地を、刺激因子(5ng/ml TGF−α、1ng/ml IL−1α、200ng/ml VEGFまたは他の刺激因子)、サイトカイン、または必要とされるようなインデューサー)の存在または非存在のもとで、1%ウシ血清アルブミン(BSA)を補った200μlダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)で置換した。分泌されたタンパク質を、SDS/PAGEによって分析して、そして、ヘパラナーゼタンパク質を、ポリクローナル抗ヒトヘパラナーゼ抗体を使用するイムノブロッティングによって検出した。ヘパラナーゼ発現の変化は、濃度分析によって決定される。本明細書中の表において報告された内皮ヘパラナーゼタンパク質の誘導および測定は、本実施例にしたがって実施した。
48ウェルプレートにおいてヒト微小血管内皮細胞(HMVEC)(〜90%コンフルーエンシー)に対する実験をおこなった。ヘパラナーゼ活性を誘導するために、培養培地を、刺激因子(5ng/ml TGF−α、1ng/ml IL−1α、200ng/ml VEGFまたは他の刺激因子)、サイトカイン、または必要とされるようなインデューサー)の存在または非存在のもとで、1%ウシ血清アルブミン(BSA)を補った200μlダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)で置換した。分泌されたタンパク質を、SDS/PAGEによって分析して、そして、ヘパラナーゼタンパク質を、ポリクローナル抗ヒトヘパラナーゼ抗体を使用するイムノブロッティングによって検出した。ヘパラナーゼ発現の変化は、濃度分析によって決定される。本明細書中の表において報告された内皮ヘパラナーゼタンパク質の誘導および測定は、本実施例にしたがって実施した。
(実施例84)
(ビオチン化HSの調製)
ヘパランスルフェート(HS)を、Pierceから取得したスクシンイミジル−6−(ビオチンアミド)ヘキサノエート(NHS−LC−ビオチン)を使用する長いスペーサーアームを有するビオチンを用いてビオチン化した。約0.5ml HS溶液(NaHC03中の2mg/ml(pH 8.5)) を、ジメチルスルホキシド中のNHS−LC−ビオチンの0.05 mlで新たに調製した溶液と混合した。この混合物を、室温で1時間に亘ってインキュベートした。結合体化していないビオチンを、Microcon−3 フィルター(Millipore)をとおして遠心分離(10,000RPM)し、その後、リン酸化緩衝化生理食塩水(PBS)を用いて希釈することによって取り除いた。この手順を、5回繰り返し、遊離ビオチンを完全に除去したことを確認した。ついで、その反応物中の所望しないアルデヒドを、1mlのTris−グリシン緩衝液(25mM〜183mM、pH8.3)と共に室温で20分間に亘ってインキュベートすることによってクエンチした。その混合物を、上述のように3回のマイクロフィルトレーションに供した。ビオチン化HS (PBS中の5mg/ml)を、分別して、−20℃で貯蔵した。最大のビオチン化を得るために、モルにして25倍の過剰なビオチンを使用した。
(ビオチン化HSの調製)
ヘパランスルフェート(HS)を、Pierceから取得したスクシンイミジル−6−(ビオチンアミド)ヘキサノエート(NHS−LC−ビオチン)を使用する長いスペーサーアームを有するビオチンを用いてビオチン化した。約0.5ml HS溶液(NaHC03中の2mg/ml(pH 8.5)) を、ジメチルスルホキシド中のNHS−LC−ビオチンの0.05 mlで新たに調製した溶液と混合した。この混合物を、室温で1時間に亘ってインキュベートした。結合体化していないビオチンを、Microcon−3 フィルター(Millipore)をとおして遠心分離(10,000RPM)し、その後、リン酸化緩衝化生理食塩水(PBS)を用いて希釈することによって取り除いた。この手順を、5回繰り返し、遊離ビオチンを完全に除去したことを確認した。ついで、その反応物中の所望しないアルデヒドを、1mlのTris−グリシン緩衝液(25mM〜183mM、pH8.3)と共に室温で20分間に亘ってインキュベートすることによってクエンチした。その混合物を、上述のように3回のマイクロフィルトレーションに供した。ビオチン化HS (PBS中の5mg/ml)を、分別して、−20℃で貯蔵した。最大のビオチン化を得るために、モルにして25倍の過剰なビオチンを使用した。
HABA試薬を使用して、ビオチンに対するHSの比を1;2であることを実証した。HSのビオチン化の程度を、アビジン−HABA(Pierce Chemical Co)を使用して決定した。そのHABAアッセイは、広範囲のpHおよび塩濃度に亘って使用し得る。HABA (4−ヒドロキシアゾベンゼン−2’−カルボン酸)は、アビジンに結合する色素であって、ふさがれていない結合部位の指標としての役割を果たし得る。アビジンは、ビオチンと化学量論的にビオチンと結合し、アビジンとアビジン−ビオチン複合体との間の物理化学的差異のいずれも、いずれの成分にたいする定性的および定量的なアッセイ方法の基礎として使用することが可能である。
HABAがビオチンに結合する場合、HABA色素にける大きなスペクトル変化が存在する。新たな吸収バンドが、500nmで現れる。これは、この色素のキノイド形態の特徴である。このアビジン−ビオチン複合体は、HABAに結合せず、その複合体の解離定数が低いために、その色素は、ビオチンによって化学量論的に置換され得る。結果として、そのHABAアッセイは、比色的アッセイおよび滴定アッセイの両方の基礎であり得る。アビジンの量は、500nmで吸光度の増加から直接的に計算される。または、この色素は、ビオチンとの分光光度的な滴定における指標として使用され得る。
アビジン−HABA複合体から得られる吸収バンドは、ビオチンが添加されるとそれに比例して減少する。ビオチンはアビジンに対してこのような高い親和性を有し、それは、HABA色素を置換する。未知量のビオチンは、既知量のビオチンを使用して検量線を用意してアビジンに結合したHABAを置き換えて、そして、500nmでの吸光度に対してプロットすることによって決定され得る。
HABA溶液を、24.2 mgのHABA (Pierce)を9.9 mlのH2Oに添加し、その後、0.1mlの1M NaOHを添加することによって調製した。アビジン−HABA試薬を、10mgのアビジンと600glのHABA溶液を19.4mlのリン酸緩衝化生理食塩水に添加することによって調製した。キュベット中の1mlのアビジン−HABA試薬に対して、100μlのビオチン化HSを、添加して、そして、その光学濃度を、分光光度計で500nmにて測定した。検量曲線を、既知量のHABAを使用して決定した。ビオチン化HSの添加後のHABAの光学密度の減少を決定した。
(実施例85)
(ヘパラナーゼ(Heparanase)アッセイ)
上述したように生成されているビオチン標識HSは、コントロール条件および処理条件の両方の下で、ヘパラナーゼで消化され、そして、分解されていないHSおよび分解されているHSを含む反応物は、ビオチン結合プレートにおいて結合される。ストレプトアビジンを酵素と結合体化し、このストレプトアビジンをその結合プレートに添加した。この呈色反応の定量によって、利用可能ビオチン結合部位の量を測定した。既知量からの呈色の減少は、ヘパラナーゼによるHS消化を反映する。コントロール条件では、本発明の化合物をまったく添加せず、そして、処理条件では、本発明の化合物を添加した。
(ヘパラナーゼ(Heparanase)アッセイ)
上述したように生成されているビオチン標識HSは、コントロール条件および処理条件の両方の下で、ヘパラナーゼで消化され、そして、分解されていないHSおよび分解されているHSを含む反応物は、ビオチン結合プレートにおいて結合される。ストレプトアビジンを酵素と結合体化し、このストレプトアビジンをその結合プレートに添加した。この呈色反応の定量によって、利用可能ビオチン結合部位の量を測定した。既知量からの呈色の減少は、ヘパラナーゼによるHS消化を反映する。コントロール条件では、本発明の化合物をまったく添加せず、そして、処理条件では、本発明の化合物を添加した。
0.1単位の酵素活性を備えるヘパラナーゼ(Seikagakuから取得されるヘパラナーゼII )の凍結乾燥粉末を、100μlの反応緩衝液(0.1 mg/ml BSAを含む3.33 mM酢酸カルシウム(pH 7.0))中で水和させた。ついで、この溶液を、反応緩衝液中の作動濃度のヘパラナーゼに希釈した。酵素活性は、以下のようにして、そのヘパラナーゼ(Seikagaku) の製造業者によって規定された:1単位の酵素活性は、1分間当たりの1マイクロモルのヘキスロン酸を生成するのに必要とされる量と定義される。ビオチン−HSを、反応緩衝液中の所望の濃度まで希釈した。
ヘパラナーゼ活性を決定するために、100μlのヘパラナーゼ溶液は、本発明の化合物のうちの少なくとも1つの存在または非存在の下で、200μのビオチン−HS基質と96ウェルプレート中で混合した。この反応物を、1時間に亘って43℃でインキュベートした。100μlのそのはんおう混合物を、水和ビオチン結合プレート(Chemicon)に添加して、そして、30分間に亘って37℃でインキュベートした。そのビオチン結合プレートを、200μlのアッセイ緩衝液(Chemicon)を用いて水和させた。ウェルを1×のアッセイ緩衝液で5回洗浄して、100μlの1:3000希釈ストレプトアビジン酵素結合体(Chemicon)と共に30分間に亘って37℃でインキュベートした。これらのウェルを、100μlの基質猟奇(Chemicon)と共に20分間に亘ってインキュベートした。それらのウェルにおける呈色を、マイクロプレートリーダー(Labsystems, Muliskan Ascent model)で450nmで光学密度を測定することによって評価した。そのコントロール条件と処理条件との間の差異によって、添加した化合物のヘパラナーゼ調節活性が示される。
(実施例86)
(IL−6 ELISAによって決定された加齢誘導性炎症性応答)
ヒト大動脈内皮細胞(HAEC,Clonetics)を、培養培地(Clonetics)における製造業者に従って増殖した。この培養培地は、ヒト上皮増殖因子、ヒドロコルチゾン、血管皮内増殖因子、ヘパリン結合増殖因子−B、長型R3−インシュリン様増殖因子−1、アスコルビン酸、ゲンタマイシン/アンフォテリシン、および5%FBSを含む基本培地である。これらの細胞は、少なくとも90%コンフルーエンシー達し、その後、実験処理に供される。糖化ヒト血清アルブミン(G−HSA)は、US Biologicals製であった。腫瘍壊死因子αは、R & D Systems製であった。
(IL−6 ELISAによって決定された加齢誘導性炎症性応答)
ヒト大動脈内皮細胞(HAEC,Clonetics)を、培養培地(Clonetics)における製造業者に従って増殖した。この培養培地は、ヒト上皮増殖因子、ヒドロコルチゾン、血管皮内増殖因子、ヘパリン結合増殖因子−B、長型R3−インシュリン様増殖因子−1、アスコルビン酸、ゲンタマイシン/アンフォテリシン、および5%FBSを含む基本培地である。これらの細胞は、少なくとも90%コンフルーエンシー達し、その後、実験処理に供される。糖化ヒト血清アルブミン(G−HSA)は、US Biologicals製であった。腫瘍壊死因子αは、R & D Systems製であった。
内皮細胞を、コントロールと化合物添加(10μMの化合物を含む)の二連で、24時間に亘って、コントロール培地および10〜100ng/mlのTNF−αまたは200μg/mlの糖化HASを含む培地(処理細胞または処理)で処理した。化合物添加、およびコントロールの、全ての処理は、0.2%アルブミンを含む無血清培地中で実施した。全ての条件での培地を、回収し、IL−6 ELISAのために使用した。
IL−6 ELISAを、製造業者(R&D Systems)によって記載されるようにヒトL−6DuoSet ELISAデベロップメントキットを使用して実施した。マウス抗ヒトIL−6を、捕捉抗体(2μg/ml)として使用して、ビオチン化ヤギ抗ヒトIL−6を検出抗体として使用した。培養培地を、室温で2時間に亘って(96ウェル中の)捕捉抗体と共にインキュベートした。ウェルを、線状緩衝液(リン酸緩衝化生理食塩水0.05%tween−20 (pH 7.49))で3回洗浄して、その後、室温で2時間に亘って検出抗体でインキュベートした。3回洗浄した後に、ウェルを、20分間に亘ってストレプトアビジン−HRPと共にインキュベートした。呈色を、マイクロプレートリーダーにおいて450nmで読み取った。
G−HSA誘導性IL−6に対する本発明の化合物の影響を、図54に示す。Gは、 G−HSAであり、そして、Cは、コントロールであり、化合物またはG−HSAでの処置はない。基本状態にある内皮細胞は、約25ng/mlのIL−6を分泌する。G−HSAと共に内皮細胞をインキュベートすることによって、内皮細胞によってIL−6分泌を3倍の増大まで誘導した。各化合物の番号によって示されるように、本発明の化合物をG−HSA含有培地に添加することによって、IL−6の内分泌を有意に減少させた。これらの阻害効果が変化すると、最も効果的な化合物は、IL−6分泌において80%の減少を示した。これらのデータは、本発明が抗炎症性活性を有することを示している。
(実施例87 細胞傷害性/ラクテートデヒドロゲナーゼアッセイ)
適切な数の細胞を、4つの96ウェルプレート(「0日目」について1つのプレートおよび1〜3日目のために3つのプレート)中に培養した。細胞を、アポトーシスインデューサーシスプラチン(2μM)の存在または非存在(「+cis」または「−cis」)の下、様々な濃度における少なくとも1つの化合物で処置する。未処理の細胞もまた、シスプラチンの存在または非存在のもとでアッセイした。トランスフェクションの後に、それらのプレートを、37℃にて一晩インキュベートする。
適切な数の細胞を、4つの96ウェルプレート(「0日目」について1つのプレートおよび1〜3日目のために3つのプレート)中に培養した。細胞を、アポトーシスインデューサーシスプラチン(2μM)の存在または非存在(「+cis」または「−cis」)の下、様々な濃度における少なくとも1つの化合物で処置する。未処理の細胞もまた、シスプラチンの存在または非存在のもとでアッセイした。トランスフェクションの後に、それらのプレートを、37℃にて一晩インキュベートする。
適切な数の細胞を、4つの96ウェルプレート(「0日目」について1つのプレートおよび1〜3日目のために3つのプレート)中に培養した。細胞を、様々な濃度における少なくとも1つの化合物で処置する。そのネガティブコントロール細胞を、通常の培地条件を備えおり、二連のウェルを、その化合物が提供されるが、その化合物が存在しない組成物で処理し、そして、そのポジティブコントロール細胞を、アポトーシスインデューサーシスプラチン(2μM)で処理した。これらの全ての細胞は、アポトーシス条件に応答性であるプロモーターを有するベクターを用いてトランスフェクションされた。アポトーシスが生じる場合、そのプロモーターは、作動状態にされ、そして、その乳酸デヒドロゲナーゼ遺伝子が、活性化され、そして、その酵素タンパク質が、産生され、そして、活性する。活性は、呈色変化で容易に検出される。トランスフェクション後に、それらのプレートを、37℃で一晩、インキュベートする。
約8mlの暖めたAlpha MEM LDH溶解緩衝液(2% Triton X100) および約8 mlの増殖培地(1/2希釈)を合わせる。2つの96ウェルv字底プレートを準備する。そのプレートの1つを、「溶解物」と標識し、そして、1つを、「上清」と標識する。それらの細胞を溶解するために、約200μlのAlpha MEM溶解緩衝液(1/2 希釈)を、1つの試験プレートに加える。このプレートからは、その上清が取り出されており、その上清は、上清と標識されたプレートに加えられている。約200μlの溶解した細胞は、溶解プレートに移される。その溶解プレートおよび上清プレートの両方を、約1600rpmで約10分間に亘って遠心分離する。遠心分離のあとに、約100μlの上清または溶解物の両方を、対応する96ウェルフラットボトム型プレートに移す。
細胞傷害性についてのアッセイでは、Roche Diagnostics Corp. (Indianapolis, IN).製のthe Cytotoxicity Detection Kit (LDH)を用いる。提供される。提供される検出(thedirectiont)を使用すると、その色素溶液を混合して、溶解物プレートおよび上清プレートの各ウェルに加えて、そして、暗所で15〜25℃で20〜25分間に亘ってインキュベートする。
シスプラチンまたは細胞傷害性を有する本発明の化合物で処理した細胞と比較したときの未処理の細胞から放出されたラクテートデヒドロゲナーゼの量の差異によって、試験されたか化合物の細胞傷害活性を示す。
(実施例88)
(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニルアミン(E1)の合成)
(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニルアミン(E1)の合成)
(実施例89)
(N−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(E2)の合成)
(N−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(E2)の合成)
(実施例90)
(N−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−ピペリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(E3)の合成)
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;90:9:1(v:v:v)のジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウム)によって、副生成物(2.63g)として、化合物E3を得た;融点74℃;HPLC:Inertsil ODS 3V C18,40:30:30 [KH2PO4(0.01 M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 38.6分間,99.8%純度;MS(TOF ES+) m/z 536(M+H,100),269(44.6),268.5(M+2H, 97.9)。
(N−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−ピペリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(E3)の合成)
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;90:9:1(v:v:v)のジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウム)によって、副生成物(2.63g)として、化合物E3を得た;融点74℃;HPLC:Inertsil ODS 3V C18,40:30:30 [KH2PO4(0.01 M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 38.6分間,99.8%純度;MS(TOF ES+) m/z 536(M+H,100),269(44.6),268.5(M+2H, 97.9)。
(実施例91)
(4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(メチル−ピペリジン−4−イル−アミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−フェノール(E4)の合成)
(4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(メチル−ピペリジン−4−イル−アミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−フェノール(E4)の合成)
(実施例92)
(4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−フェノール(E5)の合成)
(4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−フェノール(E5)の合成)
(実施例93)
(2−クロロ−4−(4、6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−フェノール(E6)の合成)
(2−クロロ−4−(4、6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−フェノール(E6)の合成)
HPLC:Inertsil ODS 3V C18,40:30:30 v:v:v[KH2PO4(0.01M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN], 264 nm,Rt 11.6分間,99.4%純度;MS (TOF ES+) m/z 293(97.5),291(M+H,100)。
(実施例94)
(2−クロロ−4−(4−クロロ−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−フェノール(E7)の合成)
(2−クロロ−4−(4−クロロ−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−フェノール(E7)の合成)
(実施例95)
(2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−フェノール(138)の合成)
THF(25mL)に溶解したE7(1.00g、2.7mmol)に、N−メチル−4−(メチルアミノ)−ピペリジン(0.45mL、3.1mmol)のTHF(5mL)溶液を加え、続いて、2.5N NaOH(1.1mL、2.7mmol)および水(2.5mL)を加えた。その反応混合物を攪拌し、そして還流状態で、一晩加熱した。この反応混合物を、ジクロロメタンを使用して、3回抽出した;合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。その試料を濃縮し、得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100%メタノール)にかけると、灰白色固形物(138)(177mg、14%)が得られた;融点68℃;HPLC:Inertsil ODS 3V C18,40:30:30 v:v:v [KH2PO4(0.01 M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 4.7分間,99.6%純度;MS(TOF ES+) m/z 460(M+H,55.3),251(100),224(51.1)。
(2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−フェノール(138)の合成)
THF(25mL)に溶解したE7(1.00g、2.7mmol)に、N−メチル−4−(メチルアミノ)−ピペリジン(0.45mL、3.1mmol)のTHF(5mL)溶液を加え、続いて、2.5N NaOH(1.1mL、2.7mmol)および水(2.5mL)を加えた。その反応混合物を攪拌し、そして還流状態で、一晩加熱した。この反応混合物を、ジクロロメタンを使用して、3回抽出した;合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。その試料を濃縮し、得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100%メタノール)にかけると、灰白色固形物(138)(177mg、14%)が得られた;融点68℃;HPLC:Inertsil ODS 3V C18,40:30:30 v:v:v [KH2PO4(0.01 M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 4.7分間,99.6%純度;MS(TOF ES+) m/z 460(M+H,55.3),251(100),224(51.1)。
(実施例96)
(N−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−ジアミン(E8)の合成)
(N−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−ジアミン(E8)の合成)
(実施例97)
(N−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−ジアミン(134)の代替合成)
(N−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−ジアミン(134)の代替合成)
(実施例98)
(N−シクロヘプチル−N’−(4−メトキシ−フェニル)−N”−ピペリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(E9)の合成)
(N−シクロヘプチル−N’−(4−メトキシ−フェニル)−N”−ピペリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(E9)の合成)
(実施例99)
(6−クロロ−N−シクロプロピル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(E10)の合成)
(6−クロロ−N−シクロプロピル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(E10)の合成)
(実施例100)
(N−シクロプロピル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(E11)の合成)
THF(40mL)に溶解したE10(1.04g、3.2mmol)に、N−メチル−4−(メチル−アミノ)−ピペリジン(0.5mL、3.2mmol)のTHF(2mL)溶液を加え、続いて、NaOH(1.3mL、2.5N、3.2mmol)および水3.5mLを加えた。その反応混合物を攪拌し、そして還流状態で、2時間加熱した。この反応混合物を、ジクロロメタンを使用して、3回抽出した;合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして炭酸カリウムで乾燥した。その試料を濾過し、濃縮し、得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(90:9:1(v:v:v)のジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウム)にかけると、淡黄色固形物(E11)(164mg、13%)が得られた;融点94℃;HPLC:Inertsil ODS 3V C18,40:30:30 [KH2PO4(0.01 M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 3.2分間,96.7%純度;MS (TOF ES+) m/z 402.1(M+H,100), 231(41.5),202.1(6)
(実施例101)
(N−シクロプロピル−N’−(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(E12)の合成)
(N−シクロプロピル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(E11)の合成)
THF(40mL)に溶解したE10(1.04g、3.2mmol)に、N−メチル−4−(メチル−アミノ)−ピペリジン(0.5mL、3.2mmol)のTHF(2mL)溶液を加え、続いて、NaOH(1.3mL、2.5N、3.2mmol)および水3.5mLを加えた。その反応混合物を攪拌し、そして還流状態で、2時間加熱した。この反応混合物を、ジクロロメタンを使用して、3回抽出した;合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして炭酸カリウムで乾燥した。その試料を濾過し、濃縮し、得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(90:9:1(v:v:v)のジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウム)にかけると、淡黄色固形物(E11)(164mg、13%)が得られた;融点94℃;HPLC:Inertsil ODS 3V C18,40:30:30 [KH2PO4(0.01 M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 3.2分間,96.7%純度;MS (TOF ES+) m/z 402.1(M+H,100), 231(41.5),202.1(6)
(実施例101)
(N−シクロプロピル−N’−(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(E12)の合成)
(実施例102)
(6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロプロピル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(E13)の合成)
(6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロプロピル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(E13)の合成)
(実施例103)
(N−シクロプロピル−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(E14)の合成)
THF(40mL)に溶解したE13(0.88g、2.7mmol)に、N−メチル−4−(メチル−アミノ)−ピペリジン(0.4mL、2.7mmol)のTHF(2mL)溶液を加え、続いて、NaOH(1.1mL、2.5N、2.7mmol)および水3mLを加えた。その反応混合物を攪拌し、そして還流状態で、2時間加熱した。この反応混合物を、ジクロロメタンで3回抽出した;合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして炭酸カリウムで乾燥した。その試料を濾過し、濃縮し、得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(90:9:1(v:v:v)のジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウム)にかけると、淡黄色固形物(E14)(93mg、8.3%)が得られた;融点92℃;HPLC:Inertsil ODS 3V C18,40:30:30 [KH2PO4(0.01 M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 3.4分間,96.9%純度;MS (TOF ES+) m/z 418.1(M+H,100),210.1(12.3)。
(N−シクロプロピル−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(E14)の合成)
THF(40mL)に溶解したE13(0.88g、2.7mmol)に、N−メチル−4−(メチル−アミノ)−ピペリジン(0.4mL、2.7mmol)のTHF(2mL)溶液を加え、続いて、NaOH(1.1mL、2.5N、2.7mmol)および水3mLを加えた。その反応混合物を攪拌し、そして還流状態で、2時間加熱した。この反応混合物を、ジクロロメタンで3回抽出した;合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして炭酸カリウムで乾燥した。その試料を濾過し、濃縮し、得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(90:9:1(v:v:v)のジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウム)にかけると、淡黄色固形物(E14)(93mg、8.3%)が得られた;融点92℃;HPLC:Inertsil ODS 3V C18,40:30:30 [KH2PO4(0.01 M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 3.4分間,96.9%純度;MS (TOF ES+) m/z 418.1(M+H,100),210.1(12.3)。
(実施例104)
(6−クロロ−N,N’−ビス−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(E15)の合成)
(6−クロロ−N,N’−ビス−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(E15)の合成)
(実施例105)
(N−(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N’,N”−ビス−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(E16)の合成)
THF(25mL)に溶解したE15(1.01g、2.5mmol)に、2−(アミノメチル)−エチルピロリジン(0.42mL、2.9mmol)のTHF(5mL)溶液を加え、続いて、2.5N NaOH(1.0mL、2.5mmol)および水2.5mLを加えた。その反応混合物を攪拌し、そして還流状態で、一晩加熱した。この反応混合物を、ジクロロメタンを使用して、3回抽出した;合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして炭酸カリウムで乾燥した。その試料を濾過し、真空中で濃縮し、得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(90:9:1(v:v:v)のジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウム)にかけると、淡黄色固形物(E16)(570mg、47%)が得られた;融点66℃;HPLC:Inertsil ODS 3V C18,40:30:30 v:v:v [KH2PO4(0.01 M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 4.7分間,99.3%純度;MS (TOF ES+) m/z 486(68.4,M+H),264 (100),244[(M+2H)++,48.1)。
(N−(1−エチル−メチルピロリジン−2−イルメチル)−N’,N”−ビス−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(E16)の合成)
THF(25mL)に溶解したE15(1.01g、2.5mmol)に、2−(アミノメチル)−エチルピロリジン(0.42mL、2.9mmol)のTHF(5mL)溶液を加え、続いて、2.5N NaOH(1.0mL、2.5mmol)および水2.5mLを加えた。その反応混合物を攪拌し、そして還流状態で、一晩加熱した。この反応混合物を、ジクロロメタンを使用して、3回抽出した;合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして炭酸カリウムで乾燥した。その試料を濾過し、真空中で濃縮し、得られた固形物を、真空下にて、一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー(90:9:1(v:v:v)のジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウム)にかけると、淡黄色固形物(E16)(570mg、47%)が得られた;融点66℃;HPLC:Inertsil ODS 3V C18,40:30:30 v:v:v [KH2PO4(0.01 M,pH 3.2):CH3OH:CH3CN],264nm,Rt 4.7分間,99.3%純度;MS (TOF ES+) m/z 486(68.4,M+H),264 (100),244[(M+2H)++,48.1)。
(実施例106)
(1−[4−(3−クロロ−4−メトキシアニリノ)−シクロヘプチルアミノ−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2−アゾロアミメタノール(E17)の合成)
(1−[4−(3−クロロ−4−メトキシアニリノ)−シクロヘプチルアミノ−1,3,5−トリアジン−2−イル]−2−アゾロアミメタノール(E17)の合成)
(実施例107)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N4−シクロヘプチル−6−(4−メチルピペリジノ)−1,3,5−トリアジン−4,2−ジアミン(E18)の合成)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N4−シクロヘプチル−6−(4−メチルピペリジノ)−1,3,5−トリアジン−4,2−ジアミン(E18)の合成)
(実施例108)
(3−[4−(3−クロロ−4−メトキシアニリノ)−6−シクロヘプチルアミノ−1,3,5−トリアジン−2−イルオキシ]−2−エチル−4H−4−ピラノン(E19)の合成)
(3−[4−(3−クロロ−4−メトキシアニリノ)−6−シクロヘプチルアミノ−1,3,5−トリアジン−2−イルオキシ]−2−エチル−4H−4−ピラノン(E19)の合成)
(実施例109)
(1−[3−{4−(3−クロロ−4−メトキシアニリノ)−6−シクロヘプチルアミノ−1,3,5−トリアジン−2−イルオキシ}ピペリジノ]−1−エタノン(E20)の合成)
(1−[3−{4−(3−クロロ−4−メトキシアニリノ)−6−シクロヘプチルアミノ−1,3,5−トリアジン−2−イルオキシ}ピペリジノ]−1−エタノン(E20)の合成)
(実施例110)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N4−シクロヘプチル−6−イソプロポキシ−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン(E21)の合成)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N4−シクロヘプチル−6−イソプロポキシ−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン(E21)の合成)
(実施例111)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N4−シクロヘプチル−6−(2−アゾラニルメトキシ)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン(E22)の合成)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N4−シクロヘプチル−6−(2−アゾラニルメトキシ)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン(E22)の合成)
(実施例112)
(1−[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−ピペリジン−3−オール](E23)の合成)
(1−[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−ピペリジン−3−オール](E23)の合成)
(実施例113)
(1−[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−ピペリジン−4−オール](E24)の合成)
(1−[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−ピペリジン−4−オール](E24)の合成)
(実施例114)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N4−シクロヘプチル−6−(1−メチル−2−アゾラニルメトキシ)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン(E25)の合成)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N4−シクロヘプチル−6−(1−メチル−2−アゾラニルメトキシ)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン(E25)の合成)
(実施例115)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N4−シクロヘプチル−6−(1−メチル−4−ピペリジルオキシ)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン(E26)の合成)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N4−シクロヘプチル−6−(1−メチル−4−ピペリジルオキシ)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン(E26)の合成)
(実施例116)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N4−シクロヘプチル−6−(1,4−チアジナン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−4,2−ジアミン(E27)の合成)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N4−シクロヘプチル−6−(1,4−チアジナン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−4,2−ジアミン(E27)の合成)
(実施例117)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N4−シクロヘプチル−6−(2−フルオロフェノキシ)−1,3,5−トリアジン−4,2−ジアミン(E28)の合成)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N4−シクロヘプチル−6−(2−フルオロフェノキシ)−1,3,5−トリアジン−4,2−ジアミン(E28)の合成)
(実施例118)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N4−シクロヘプチル−6−[2−(2−フルオロフェノキシ)エトキシ]−1,3,5−トリアジン−4,2−ジアミン(E29)の合成)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N4−シクロヘプチル−6−[2−(2−フルオロフェノキシ)エトキシ]−1,3,5−トリアジン−4,2−ジアミン(E29)の合成)
(実施例119)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N4−シクロヘプチル−6−(6−メチル−2−ピリルメトキシ]−1,3,5−トリアジン−4,2−ジアミン(E30)の合成)
(N2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N4−シクロヘプチル−6−(6−メチル−2−ピリルメトキシ]−1,3,5−トリアジン−4,2−ジアミン(E30)の合成)
(実施例120)
(N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチルピペリジン−4−イル)[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(137)の合成)
N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチルピペリジン−4−イル)[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(137)は、アミン(例えば、それぞれ、3−クロロ−4−メトキシアニリン、シクロヘプチルアミンおよび1−メチル−(4−メチルアミノ)ピペリジン)の連続置換により2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン(塩化シアヌル)から合成される1,3,5−トリアジン誘導体である。
(N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチルピペリジン−4−イル)[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(137)の合成)
N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチルピペリジン−4−イル)[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(137)は、アミン(例えば、それぞれ、3−クロロ−4−メトキシアニリン、シクロヘプチルアミンおよび1−メチル−(4−メチルアミノ)ピペリジン)の連続置換により2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン(塩化シアヌル)から合成される1,3,5−トリアジン誘導体である。
(実施例121)
(N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチルピペリジン−4−イル)[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(137)の代替合成)
(N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチルピペリジン−4−イル)[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(137)の代替合成)
この不純物をできるだけ少なくする試みには、いくつかの塩基および溶媒が関与していたが、生成物である6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンの生成が残留していた。次いで、塩基を追加することなく、化合物101の調製を実行すると、無視できる程度の不純物が得られた。化合物133は、塩基としてNaOH水溶液を使用して、化合物101から調製した。
(実施例122)
(N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチルピペリジン−4−イル)[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(137)の一般的な大規模合成)
(N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチルピペリジン−4−イル)[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(137)の一般的な大規模合成)
(実施例123)
((3−クロロ−4−メトキシフェニル)−(4,6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)アミン(101)の大規模合成)
上記反応スキームで提供したように、−10〜0℃で、アセトンに溶解した塩化シアヌル(50g)溶液に、3−クロロ−4−メトキシアニリン(42.5g)のアセトン溶液をゆっくりと加えた。その反応塊は、添加前に、同じ温度で、約1時間維持した。この反応の進行は、TLCでモニターした。この反応が完結した後、その反応塊を、攪拌下にて、砕氷に注いだ。放出された固形化合物を真空下にて濾過し、水で十分に洗浄し、次いで、乾燥した。上記化合物を酢酸エチルから再結晶した(Wt.60g Y:73%)。
((3−クロロ−4−メトキシフェニル)−(4,6−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)アミン(101)の大規模合成)
上記反応スキームで提供したように、−10〜0℃で、アセトンに溶解した塩化シアヌル(50g)溶液に、3−クロロ−4−メトキシアニリン(42.5g)のアセトン溶液をゆっくりと加えた。その反応塊は、添加前に、同じ温度で、約1時間維持した。この反応の進行は、TLCでモニターした。この反応が完結した後、その反応塊を、攪拌下にて、砕氷に注いだ。放出された固形化合物を真空下にて濾過し、水で十分に洗浄し、次いで、乾燥した。上記化合物を酢酸エチルから再結晶した(Wt.60g Y:73%)。
以下の表は、種々の塩基、溶媒および他の反応条件を使用して得られた結果を表している。
(6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(133)の大規模合成)
上記反応スキームで提供したように、20〜30℃で、101の溶液(50g、アセトンに溶解した)に、シクロヘプチルアミン(20.4g)のアセトン溶液をゆっくりと加えた。この攪拌溶液に、水(100ml)を加え、続いて、水酸化ナトリウム水溶液(6.5g、水に溶解した)を加えた。次いで、その反応塊の温度を還流温度まで上げ、そして約2〜3時間維持した。TLCをモニターした。この反応が完結した後、そのRM(反応混合物)の温度を25〜30℃にし、この反応塊を、攪拌下にて、冷水に注いだ。放出された固形化合物を濾過し、そして乾燥した(Wt.60g Y:95.8%)。
以下の表は、種々の塩基、溶媒および他の反応条件を使用して得られた結果を表している。
(6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(133)の1ポット合成)
(実施例126)
(N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチルピペリジン−4−イル)[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(137)の大規模合成)
室温で、6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンの溶液(50g、1,4−ジオキサンに溶解した)に、1−メチル−(4−メチルアミノ)ピペリジン(17g、1,4−ジオキサン中)を加え、続いて、酢酸ナトリウム(21.5g)を加えた。そのRM(反応混合物)を、還流下にて、約2〜3時間維持した。その反応の完結は、TLCでモニターした。この反応が完結した後、その反応塊を20〜30℃まで冷却し、そしてハイフロー床で濾過した。その濾液を最小容量まで蒸発させ、そしてトルエンで希釈した。これを、攪拌条件下にて、希HClで酸性化した。得られた固形物を濾過し、そして乾燥した。上記粗化合物をイソプロパノールから再結晶した(Wt.20g Y:30%)。
(N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチルピペリジン−4−イル)[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン(137)の大規模合成)
室温で、6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンの溶液(50g、1,4−ジオキサンに溶解した)に、1−メチル−(4−メチルアミノ)ピペリジン(17g、1,4−ジオキサン中)を加え、続いて、酢酸ナトリウム(21.5g)を加えた。そのRM(反応混合物)を、還流下にて、約2〜3時間維持した。その反応の完結は、TLCでモニターした。この反応が完結した後、その反応塊を20〜30℃まで冷却し、そしてハイフロー床で濾過した。その濾液を最小容量まで蒸発させ、そしてトルエンで希釈した。これを、攪拌条件下にて、希HClで酸性化した。得られた固形物を濾過し、そして乾燥した。上記粗化合物をイソプロパノールから再結晶した(Wt.20g Y:30%)。
このHCl塩(20g)をメタノールに溶解し、酢酸エチルで希釈し、そして炭酸カリウム水溶液で塩基性にした。その有機層を分離し、その水層を再度酢酸エチルで抽出した。これらの有機層を合わせ、水で洗浄し、そして蒸発させて、この化合物(Wt.20g Y:30%)を得た。
(実施例127)
(6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンのアルコキシド誘導体の一般的な合成)
(6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンのアルコキシド誘導体の一般的な合成)
(実施例128)
(6−メトキシ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(E32)の合成)
メタノールに溶解した6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(5g)に、K2CO3(3.2g)を加え、そして約6〜8時間還流した。TLCをモニターした。この反応が完結した後、その反応塊を真空濾過し、その濾液を蒸発させて、表題化合物(Wt.4.7g Y:95%)を得た。
(6−メトキシ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(E32)の合成)
メタノールに溶解した6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(5g)に、K2CO3(3.2g)を加え、そして約6〜8時間還流した。TLCをモニターした。この反応が完結した後、その反応塊を真空濾過し、その濾液を蒸発させて、表題化合物(Wt.4.7g Y:95%)を得た。
(実施例129)
(6−エトキシ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(E33)の合成)
6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(5g)の一部を、エタノール中で、K2CO3(3.2g)の存在下にて、約8〜10時間還流した。この反応が完結した後、その反応塊を真空濾過し、その濾液を蒸発させて、表題化合物(Wt.4.6g Y:90%)を得た。
(6−エトキシ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(E33)の合成)
6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(5g)の一部を、エタノール中で、K2CO3(3.2g)の存在下にて、約8〜10時間還流した。この反応が完結した後、その反応塊を真空濾過し、その濾液を蒸発させて、表題化合物(Wt.4.6g Y:90%)を得た。
(実施例130)
(6−イソプロポキシ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(E34)の合成)
イソプロパノール中の6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(5g)の一部に、K2CO3(3.2g)を加え、そして約10〜12時間還流した。TLCをモニターした。この反応が完結した後、その反応塊を真空濾過し、その濾液を蒸発させて、表題化合物(Wt.3.7g Y:70%)を得た。
(6−イソプロポキシ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(E34)の合成)
イソプロパノール中の6−クロロ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(5g)の一部に、K2CO3(3.2g)を加え、そして約10〜12時間還流した。TLCをモニターした。この反応が完結した後、その反応塊を真空濾過し、その濾液を蒸発させて、表題化合物(Wt.3.7g Y:70%)を得た。
(実施例131)
(6−アルコキシ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンの代替合成)
(6−アルコキシ−N−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミンの代替合成)
(生体活性データ)
本発明の化合物の追加生体活性データは、表8で提示されており、ここでは、本明細書中で教示されたアッセイにより測定されるように、少なくとも細胞増殖を引き起こす活性または少なくとも炎症活性を変調させる活性を有する化合物が提供されている。少なくとも炎症活性を変調させる活性を示す化合物については、その活性は、典型的には、化合物を受けなかった細胞と比較したIL6の産生(または対照IL6産生のパーセント)と比べて測定され報告されている。本明細書中で開示された表(この表を含めて)の範疇にある種の化合物を含めることは、このような表に含まれた化合物が少なくとも表で示した活性を有しかつそれ以上の活性または他の活性を有し得るという点で、限定とは見なされない。これらの表は、これらの表は、それらが、その活性を有する本明細書中で開示した唯一の化合物であるという点で、限定とは見なされず、表では、その表で含めた特定の活性を少なくとも有する代表的な化合物が示されている。本明細書中で開示した1種またはそれ以上の化合物は、少なくとも疾患状態の治療に有用な活性を有する。表8で提示された構造内のその通常の原子価を達成するために任意の原子に必要な任意の水素原子は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、それが具体的には表示されていないなら、推測できるはずであることに注目によ。
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56.Miyaura et al.,95 CHEM.REV.2457−2483 (1995)
57.Suzuki et al.,576 ORGANOMET.CHEM.147−168 (1999)
58.Antilla et al.,3 ORG.LETT.2077−2079 (2001)
59.Janietz et al.,SYNTHESIS,33−34 (1993)
Claims (40)
- 式Iaの化合物:
ここで:
R1aは、
から選択される;
R2aは、
から選択される;
R3aは、−H、
から選択される;
R4aは、−Hまたは−CH3から選択される;
R5aは、
から選択される;
R6aは、−Hまたは−CH3から選択される;そして
R7aは、
から選択される、
化合物。 - 前記化合物が、以下である、請求項1に記載の化合物:
N−シクロヘプチル−N’−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;5−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−メトキシ−ベンゾニトリル;N−シクロヘプチル−N’−(4−エトキシ−3−フルオロ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−プロポキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−プロポキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−N−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンジル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−[2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N”−メチル−N”−ピペリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’,N”−ジメチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(4−メチル−シクロヘキシル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−シクロヘキシル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’,N”−ジメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’,N”−ジメチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’,N”−ジメチル−N”−ピペリジン−3−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’,N”−ジメチル−N”−(1−メチル−1,4−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’,N”−ジメチル−N”−ピリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;4−({4−シクロヘプチルアミノ−6−[(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−メチル−アミノ)−1−メチル−ピリジニウムクロライド;酢酸4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェニルエステル;N−シクロヘプチル−N’−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(4−フルオロ−5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N”−(4−トリフルオロメトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メチルアミノ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(4−ジメチルアミノ−3−フルオロ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;6−(3−クロロ−4−メチルアミノ−フェノキシ)−N−シクロヘプチル−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;N−(3−クロロ−4−ジメチルアミノ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;6−(3−クロロ−4−メトキシ−フェノキシ)−N−シクロヘプチル−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N,N”−ジメチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプタ−4−エニル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(4−エチル−3−フルオロフェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−シクロヘキシル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプタ−3−エニル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N,N”−ジメチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール;4−{4−(1−エチル−ヘキシルアミノ)−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2-−フルオロ−フェノール酸ナトリウム;N−シクロヘプタ−2−エニル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;2−クロロ−4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−フェノール;4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェノール;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプタ−2−エニル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−ピペリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(メチル−ピペリジン−4−イル−アミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェノール;2−クロロ−4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(メチル−ピペリジン−4−イル−アミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−フェノール;2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−フェノール酸ナトリウム;N−(3−クロロ−4−メトキシメトキシ−フェニル−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;リン酸モノ−(2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−
メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−フェノキシメチル)エステル;リン酸モノ−(2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−フェノキシメチル)エステル一ナトリウム塩;N−(3−クロロ−4−メチルスルファニルメトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;リン酸ジ−第三級ブチルエステル2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−フェノキシメチルエステル;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシメトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;リン酸ジベンジルエステル2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−フェノキシメチルエステル;リン酸モノ−(4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノキシメチル)エステル;2−(2−{2−[2−(2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エタノール;2−(2−{2−[2−(4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)-アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エタノール;4−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−1−メチル−1−ホスホノオキシメチル−ピペリジニウムクロライド;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−ピリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−ピリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;リン酸モノ−(4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェニル)エステル;リン酸モノ−(4−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−イルメチル)エステル;4−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−1−メチル−1−ホスホノオキシメチル−ピペリジニウムクロライド;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−ピリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;4−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ}−1−メチル−ピリジニウムクロライド;4−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ}−1,1−ジメチル−ピペリジニウムヨーダイド;N−アリル−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N”−プロピル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N”−プロピル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(3−メチルアミノ−プロピル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N”−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;6−アゼピン−1−イル−N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メトキシメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−ピペリジン−1−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−N”−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;4−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−ピペリジン−1−カルボアルデヒド;4−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−シクロヘキサノール;N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−ビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−ビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル−N’−シクロヘプチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチリデン−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−N−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;3−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−シクロヘキサノール;3−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−シクロヘキサノール;N−(3−アミノ−シクロヘキシル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−N−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(4−ジメチルアミノ−シクロヘキシル)−N”−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(4−メトキシ−シクロヘキシル−N”−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(4−メトキシ−シクロヘキシル−N”−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(4−ジメチルアミノ−シクロヘキシル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;4−[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−シクロヘキサンチオール;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(4−メチルスルファニル−シクロヘキシル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(4−メタンスルホニル−シクロヘキシル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(4−メタンスルホニル−シクロヘキシル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N”−チエパン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ)−N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−(1,1−ジオキソ−1 ラムダ*6*−チエパン−4−イル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(1,1−ジオキソ−1 ラムダ*6*−チエパン−4−イル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N”−チエパン−3−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;5−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン;5−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル)−チアゾリジン−
2,4−ジオン;5−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン;5−{[4−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン;6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ)−N−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(ヒドロキシメチル−アミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェノール;5−({4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−メチル)−チアゾリジン−2,4−ジオン;4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(ピロリジン−2−カルボニルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェノール酸ナトリウム;N−シクロヘプチル−N’−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−シクロヘキサンチオール;2−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−シクロヘキサノール;N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−N−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;4−[4−(2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェノール;2−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−シクロヘキサノール;N−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−(2−メチル−シクロヘキシル)−N”−(1−メチル−ヘキシル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(3−メチル−シクロヘキシル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−メチル−シクロヘキシル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;3−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオン酸4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェニルエステル;3−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ)−プロピオン酸4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニルエステル;3−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ)−プロピオン酸2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−フェニルエステル;3−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ)−プロピオン酸2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−フェニルエステル;1−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル)−3−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ)−プロパン−1−オン;1−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル)−3−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロパン−1−オン;1−{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロパン−1−オン;1−{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロパン−1−オン;4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−1−{2−[2−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ)−エトキシ]−エチル)−1−メチル−ピペリジニウムクロライド;4−[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−1−{2−[2−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−1−メチル−ピペリジニウムクロライド;4−[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−1−{2−[2−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ)−エトキシ]−エチル)−1−メチル−ピペリジニウムクロライド;4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−1−{2−[2−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ)−エトキシ]−エチル)−1−メチル−ピペリジニウムクロライド;5−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−2−メトキシ−安息香酸;5−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−-メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−2−メトキシ−安息香酸エチルエステル;5−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−メトキシ−安息香酸ナトリウム;4−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−1−メチル−ピペリジニウムクロライド;4−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−1−メチル−ピペリジニウムプロマイド;4−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−1−メチル−ピペリジニウムブロマイド;3−カルボキシ−プロプオネート−4−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ}−1−メチル−ピペリジニウム;3−カルボキシ−アクリレート−4−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ}−1−メチル−ピペリジニウム;カルボキシ−メタンカルボキシレート−4−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ}−1−メチル−ピペリジニウム;カルボキシ−メタンカルボキシレート−4−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−1−メチル−ピペリジニウム;3−カルボキシ−アクリレート−4−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ}−1−メチル−ピペリジニウム;4−[4−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジニウムクロライド;4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジニウムクロライド;4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール;4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェノール;4−[4−シクロプロピルアミノ−6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェノール;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−1−オキシ−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−1−オキシ−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−1−オキシ−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール;2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−1−オキシ−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−フェノール;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;またはN−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン。 - 式Iaの化合物を含有する、組成物:
ここで:
R1aは、
から選択される;
R2aは、
から選択される;
R3aは、−H、
から選択される;
R4aは、−Hまたは−CH3から選択される;
R5aは、
から選択される;
R6aは、−Hまたは−CH3から選択される;そして
R7aは、
から選択される、
組成物。 - 前記化合物が、以下から選択される、請求項3に記載の組成物:
N−シクロヘプチル−N’−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;5−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−メトキシ−ベンゾニトリル;N−シクロヘプチル−N’−(4−エトキシ−3−フルオロ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−プロポキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−プロポキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−N−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンジル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−[2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−N”−メチル−N”−ピペリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’,N”−ジメチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(4−メチル−シクロヘキシル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−シクロヘキシル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’,N”−ジメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’,N”−ジメチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’,N”−ジメチル−N”−ピペリジン−3−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’,N”−ジメチル−N”−(1−メチル−1,4−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’,N”−ジメチル−N”−ピリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;4−({4−シクロヘプチルアミノ−6−[(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−メチル−アミノ)−1−メチル−ピリジニウムクロライド;酢酸4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェニルエステル;N−シクロヘプチル−N’−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(4−フルオロ−5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N”−(4−トリフルオロメトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メチルアミノ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(4−ジメチルアミノ−3−フルオロ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;6−(3−クロロ−4−メチルアミノ−フェノキシ)−N−シクロヘプチル−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;N−(3−クロロ−4−ジメチルアミノ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;6−(3−クロロ−4−メトキシ−フェノキシ)−N−シクロヘプチル−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N,N”−ジメチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプタ−4−エニル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(4−エチル−3−フルオロフェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−シクロヘキシル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプタ−3−エニル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N,N”−ジメチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール;4−{4−(1−エチル−ヘキシルアミノ)−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2-−フルオロ−フェノール酸ナトリウム;N−シクロヘプタ−2−エニル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;2−クロロ−4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−フェノール;4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェノール;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプタ−2−エニル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−ピペリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(メチル−ピペリジン−4−イル−アミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェノール;2−クロロ−4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(メチル−ピペリジン−4−イル−アミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−フェノール;2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−フェノール酸ナトリウム;N−(3−クロロ−4−メトキシメトキシ−フェニル−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;リン酸モノ−(2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−
メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−フェノキシメチル)エステル;リン酸モノ−(2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−フェノキシメチル)エステル一ナトリウム塩;N−(3−クロロ−4−メチルスルファニルメトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;リン酸ジ−第三級ブチルエステル2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−フェノキシメチルエステル;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシメトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;リン酸ジベンジルエステル2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−フェノキシメチルエステル;リン酸モノ−(4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノキシメチル)エステル;2−(2−{2−[2−(2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エタノール;2−(2−{2−[2−(4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)-アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エタノール;4−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−1−メチル−1−ホスホノオキシメチル−ピペリジニウムクロライド;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−ピリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−ピリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;リン酸モノ−(4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェニル)エステル;リン酸モノ−(4−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−イルメチル)エステル;4−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−1−メチル−1−ホスホノオキシメチル−ピペリジニウムクロライド;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−ピリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;4−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ}−1−メチル−ピリジニウムクロライド;4−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ}−1,1−ジメチル−ピペリジニウムヨーダイド;N−アリル−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N”−プロピル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N”−プロピル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(3−メチルアミノ−プロピル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N”−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;6−アゼピン−1−イル−N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メトキシメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−ピペリジン−1−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−N”−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;4−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−ピペリジン−1−カルボアルデヒド;4−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−シクロヘキサノール;N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−ビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−ビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル−N’−シクロヘプチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチリデン−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−N−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;3−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−シクロヘキサノール;3−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−シクロヘキサノール;N−(3−アミノ−シクロヘキシル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−N−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(4−ジメチルアミノ−シクロヘキシル)−N”−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(4−メトキシ−シクロヘキシル−N”−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(4−メトキシ−シクロヘキシル−N”−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(4−ジメチルアミノ−シクロヘキシル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;4−[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−シクロヘキサンチオール;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(4−メチルスルファニル−シクロヘキシル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(4−メタンスルホニル−シクロヘキシル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(4−メタンスルホニル−シクロヘキシル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N”−チエパン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ)−N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−(1,1−ジオキソ−1 ラムダ*6*−チエパン−4−イル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(1,1−ジオキソ−1 ラムダ*6*−チエパン−4−イル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N”−チエパン−3−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;5−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン;5−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル)−チアゾリジン−
2,4−ジオン;5−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン;5−{[4−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン;6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルオキシ)−N−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(ヒドロキシメチル−アミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェノール;5−({4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−メチル)−チアゾリジン−2,4−ジオン;4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(ピロリジン−2−カルボニルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェノール酸ナトリウム;N−シクロヘプチル−N’−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−シクロヘキサンチオール;2−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−シクロヘキサノール;N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−N−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(2−アミノ−シクロヘキシル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;4−[4−(2−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェノール;2−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−シクロヘキサノール;N−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−(2−メチル−シクロヘキシル)−N”−(1−メチル−ヘキシル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(3−メチル−シクロヘキシル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−メチル−シクロヘキシル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;3−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオン酸4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェニルエステル;3−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ)−プロピオン酸4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニルエステル;3−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ)−プロピオン酸2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−フェニルエステル;3−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ)−プロピオン酸2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−フェニルエステル;1−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル)−3−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ)−プロパン−1−オン;1−{4−[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル)−3−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロパン−1−オン;1−{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロパン−1−オン;1−{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロパン−1−オン;4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−1−{2−[2−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ)−エトキシ]−エチル)−1−メチル−ピペリジニウムクロライド;4−[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−1−{2−[2−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−1−メチル−ピペリジニウムクロライド;4−[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−1−{2−[2−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ)−エトキシ]−エチル)−1−メチル−ピペリジニウムクロライド;4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−1−{2−[2−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ)−エトキシ]−エチル)−1−メチル−ピペリジニウムクロライド;5−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−2−メトキシ−安息香酸;5−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−-メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−2−メトキシ−安息香酸エチルエステル;5−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−メトキシ−安息香酸ナトリウム;4−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−1−メチル−ピペリジニウムクロライド;4−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−1−メチル−ピペリジニウムプロマイド;4−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−1−メチル−ピペリジニウムブロマイド;3−カルボキシ−プロプオネート−4−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ}−1−メチル−ピペリジニウム;3−カルボキシ−アクリレート−4−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ}−1−メチル−ピペリジニウム;カルボキシ−メタンカルボキシレート−4−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]-メチル−アミノ}−1−メチル−ピペリジニウム;カルボキシ−メタンカルボキシレート−4−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ)−1−メチル−ピペリジニウム;3−カルボキシ−アクリレート−4−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ}−1−メチル−ピペリジニウム;4−[4−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジニウムクロライド;4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジニウムクロライド;4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール;4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェノール;4−[4−シクロプロピルアミノ−6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェノール;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(1−メチル−1−オキシ−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−1−オキシ−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−1−オキシ−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール;2−クロロ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−1−オキシ−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−フェノール;N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;またはN−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン。 - 不要な細胞増殖、炎症媒介疾患または過剰増殖疾患を治療するかまたはヒトまたは動物においてグリコシダーゼ酵素を変調する方法であって、該方法は、該ヒトまたは動物に、式Iaの化合物を含有する組成物の治療有効量を投与する工程を包含する:
ここで:
R1aは、
から選択される;
R2aは、
から選択される;
R3aは、−H、
から選択される;
R4aは、−Hまたは−CH3から選択される;
R5aは、
から選択される;
R6aは、−HまたはCH3から選択される;そして
R7aは、
から選択される、
方法。 - 以下を含む、マイクロアレイ:
式Iaの化合物で処理した細胞型から産生された遺伝子発現プロフィール:
ここで:
R1aは、
から選択される;
R2aは、
から選択される;
R3aは、−H、
から選択される;
R4aは、−Hまたは−CH3から選択される;
R5aは、
から選択される;
R6aは、−Hまたは−CH3から選択される;そして
R7aは、
から選択される、
マイクロアレイ。 - 以下を含む、発現プロフィールデータベース:
患者識別参照;および
該患者に式Iaの化合物を投与することにより作製された該患者用の発現プロフィール:
ここで:
R1aは、
から選択される;
R2aは、
から選択される;
R3aは、−H、
から選択される;
R4aは、−Hまたは−CH3から選択される;
R5aは、
から選択される;
R6aは、−Hまたは−CH3から選択される;そして
R7aは、
から選択される、
発現プロフィールデータベース。 - 式Ibの化合物:
ここで:
R1bは、
から選択される;
R2bは、
から選択される;
R3bは、
から選択される;
R4bは、−H、−CH3、−CH2CH3または−CH2CH2CH3から選択される;
R5bは、
から選択される;
R6bは、
から選択される;そして
R7bは、
から選択される、
化合物。 - 前記化合物が、以下である、請求項1に記載の化合物:
N−シクロヘプチル−N’(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
6−(3−クロロ−4−メトキシ−フェノキシ)−N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
6−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェノキシ)−N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
N−シクロヘプチル−N’(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−6−(3−ヨード−4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンジル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(3−ブロモ−4−メトキシ−ベンジル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−ヨード−4−メトキシ−ベンジル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−エチル]−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−[2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−[2−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−[2−(3−ヨード−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(4−エトキシ−3−フルオロ−フェニル)−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(3−ブロモ−4−エトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(4−エトキシ−3−ヨード−フェニル)−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−プロポキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(3−クロロ−4−プロポキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(3−ブロモ−4−プロポキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−ヨード−4−プロポキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−ヨード−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シアナミド;
(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−シアナミド;
(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−シアナミド;
{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(3−ヨード−4−メトキシ−フェニル)−シアナミド;
4−{4−シクロヘプチルアミナミノ−6−[(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール;
2−ブロモ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−フェノール;
4−{4−シクロヘプチルアミナミノ−6−[(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−ヨード−フェノール;
N−シクロヘプチル−N’−エチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N−エチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N−エチル−N’−(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N−プロピル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
6−シクロヘプチルオキシ−N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
6−シクロプロポキシ−N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
6−シクロペンチルオキシ−N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
6−シクロヘキシルオキシ−N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−1−オキシ−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−プロピル−ブチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロペンタ−2−エニル−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−ヘクロヘキサ−2−エニル−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプタ−2−エニル−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−ピロリジン−1−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−ピペリジン−1−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−アゼパン−1−イル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル−シアナミド;
N−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アセトアミド;
3−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−2−オン;
3−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−アゼパン−2−オン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−ピロリジン−3−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−アゼパン−3−イル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−オキセパン−3−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(テトラヒドロピラン−3−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(テトラヒドロフラン−3−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−N’−(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−カルバミン酸;
[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−尿素;
[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−プロパン−2−オン;
[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−ペンタン−2−オン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
N−シクロヘプチル−6−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
1−{4−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸;
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸アミド;
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−オール;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N”−ピペリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N”−(1−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルバルデヒド(carbardehyde);
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸;
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸アミド;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N”−ピロリジン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N”−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N”−メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N”−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N”−メチル−N”−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(4−ジメチルアミノシクロヘキシル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
1−{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−4H−ピリジン−1−イル}−エタノン;
1−{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−ブタン−1−オン;
1−{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン;
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸プロピルエステル;
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル;
1−{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−2−オン;
1−{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−ペンタン−2−オン;
1−{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−ヘキサン−2−オン;
{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−酢酸メチルエステル;
{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;
{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−酢酸プロピルエステル;
N−シクロヘプタ−3−エニル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−アゼパン−4−イル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−メチル−アゼパン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−チエパン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チエパン−4−イル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−オキセパン−2−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−アゼパン−2−イル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−チエパン−2−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−チエパン−3−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チエパン−3−イル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−ピロリジニウムクロライド;
2−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−ピロリジニウムクロライド;
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−ピロリジニウムブロマイド;
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−1−メチル−ピロリジニウムヨーダイド;
1−アセチル−2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−ピロリジニウムクロライド;
4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール酸ナトリウム;
4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール酸カリウム;
3−カルボキシ−プロピオネート−2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]メチル}−1−エチル−ピロリジニウム;
3−カルボキシ−アクリレート−2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−ピロリジニウム;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(チオフェン−2−イルメトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−チオフェン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−フラン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1ラムダ*6*−チオフェン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(4−フルオロ−5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−ピリジン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−ピリジン−3−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(4−トリフルオロメトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−トリフルオロメチル−フェノール;
N−シクロヘプチル−N’−(2−エチル−シクロペンチルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(2−メチル−シクロペンチルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−シクロペンタノール;
N−(2−アミノ−シクロペンチルメチル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
3−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−シクロペンタノール;
2−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−シクロペンタノール;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(テトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]インダゾール−2−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
2−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−6−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−インドール−1−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
1−(2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−イル)−3−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロパン−1−オン;
1−(2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−イル)−3−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロパン−1−オン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−[1−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシメチル)−ピロリジン−2−イルメチル]−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
2−(2−{2−[2−(2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−イルメトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エタノール;
3−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオン酸4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェニルエステル;
3−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオン酸4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェニルエステル;
3−(2−{2−[2−(4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロパン−1−オール;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−[3−フルオロ−4−(2−{2−[2−(3−メトキシ−プロポキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−フェニル]−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシメトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メチルスルファニルメトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(4−シクロプロポキシ−3−フルオロ−フェニル)−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール;リン酸モノエチルエステルとの化合物;
4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール;リン酸ジベンジルエステルエチルエステルとの化合物;
4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール;リン酸ジ第三級ブチルエステルエチルエステルとの化合物;
リン酸モノ−(4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェニル)エステル;
5−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−ヒドロキシ−安息香酸;エタンとの化合物;
5−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−メトキシ−安息香酸ナトリウム;
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−(ジ−第三級ブトキシ−ホスホリルオキシメチル)−1−エチル−ピロリジニウムクロライド;
1−(ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルオキシメチル)−2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−ピロリジニウムクロライド;
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−1−ホスホノオキシメチル−ピロリジニウムクロライド;
トリフルオロ−アセテート−2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−1−ホスホノオキシメチル−ピロリジニウム;または
リン酸モノ−(2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−イルメチル)エステル;エタンとの化合物。 - 式Ibの化合物を含有する、組成物:
ここで:
R1bは、
から選択される;
R2bは、
から選択される;
R3bは、
から選択される;
R4bは、−H、−CH3、−CH2CH3または−CH2CH2CH3から選択される;
R5bは、
から選択される;
R6bは、
から選択される;そして
R7bは、
から選択される、
組成物。 - 前記化合物が、以下から選択される、請求項3に記載の組成物:
N−シクロヘプチル−N’(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
6−(3−クロロ−4−メトキシ−フェノキシ)−N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
6−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェノキシ)−N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
N−シクロヘプチル−N’(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−6−(3−ヨード−4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンジル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(3−ブロモ−4−メトキシ−ベンジル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−ヨード−4−メトキシ−ベンジル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−エチル]−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−[2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−[2−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−[2−(3−ヨード−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(4−エトキシ−3−フルオロ−フェニル)−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(3−ブロモ−4−エトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(4−エトキシ−3−ヨード−フェニル)−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−プロポキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(3−クロロ−4−プロポキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(3−ブロモ−4−プロポキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−ヨード−4−プロポキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−ヨード−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シアナミド;
(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−シアナミド;
(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−シアナミド;
{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イル}−(3−ヨード−4−メトキシ−フェニル)−シアナミド;
4−{4−シクロヘプチルアミナミノ−6−[(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール;
2−ブロモ−4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−フェノール;
4−{4−シクロヘプチルアミナミノ−6−[(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−ヨード−フェノール;
N−シクロヘプチル−N’−エチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N−エチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N−エチル−N’−(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N−プロピル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
6−シクロヘプチルオキシ−N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
6−シクロプロポキシ−N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
6−シクロペンチルオキシ−N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
6−シクロヘキシルオキシ−N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−1−オキシ−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−プロピル−ブチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロペンタ−2−エニル−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−ヘクロヘキサ−2−エニル−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプタ−2−エニル−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−ピロリジン−1−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−ピペリジン−1−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−アゼパン−1−イル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル−シアナミド;
N−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アセトアミド;
3−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピロリジン−2−オン;
3−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−2−オン;
3−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−アゼパン−2−オン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−ピロリジン−3−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−アゼパン−3−イル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−オキセパン−3−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(テトラヒドロピラン−3−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(テトラヒドロフラン−3−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−N’−(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−3−イル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−カルバミン酸;
[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−尿素;
[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−プロパン−2−オン;
[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−ペンタン−2−オン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
N−シクロヘプチル−6−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
1−{4−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−アミノ}−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸;
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸アミド;
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−オール;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N”−ピペリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N”−(1−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボアルデヒド(carbardehyde);
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸;
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸アミド;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N”−ピロリジン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N”−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N”−メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N”−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N”−メチル−N”−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(4−アミノ−シクロヘキシル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(4−ジメチルアミノシクロヘキシル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
1−{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−4H−ピリジン−1−イル}−エタノン;
1−{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−ブタン−1−オン;
1−{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン;
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸プロピルエステル;
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル;
1−{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−2−オン;
1−{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−ペンタン−2−オン;
1−{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−ヘキサン−2−オン;
{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−酢酸メチルエステル;
{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;
{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−酢酸プロピルエステル;
N−シクロヘプタ−3−エニル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−アゼパン−4−イル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−メチル−アゼパン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−チエパン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チエパン−4−イル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−オキセパン−2−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−アゼパン−2−イル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−チエパン−2−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−チエパン−3−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−(1,1−ジオキソ−1ラムダ*6*−チエパン−3−イル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−ピロリジニウムクロライド;
2−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−ピロリジニウムクロライド;
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−ピロリジニウムブロマイド;
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−1−メチル−ピロリジニウムヨーダイド;
1−アセチル−2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−ピロリジニウムクロライド;
4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール酸ナトリウム;
4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール酸カリウム;
3−カルボキシ−プロピオネート−2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]メチル}−1−エチル−ピロリジニウム;
3−カルボキシ−アクリレート−2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−ピロリジニウム;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(チオフェン−2−イルメトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−チオフェン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−フラン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1ラムダ*6*−チオフェン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(5−フルオロ−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(4−フルオロ−5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−ピリジン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−ピリジン−3−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(4−トリフルオロメトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−トリフルオロメチル−フェノール;
N−シクロヘプチル−N’−(2−エチル−シクロペンチルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(2−メチル−シクロペンチルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−シクロペンタノール;
N−(2−アミノ−シクロペンチルメチル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
3−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−シクロペンタノール;
2−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−シクロペンタノール;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(テトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]インダゾール−2−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
2−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3−オン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−6−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−インドール−1−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン;
1−(2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−イル)−3−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロパン−1−オン;
1−(2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−イル)−3−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロパン−1−オン;
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−[1−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシメチル)−ピロリジン−2−イルメチル]−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
2−(2−{2−[2−(2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−イルメトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エタノール;
3−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオン酸4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェニルエステル;
3−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−プロピオン酸4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェニルエステル;
3−(2−{2−[2−(4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロパン−1−オール;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−[3−フルオロ−4−(2−{2−[2−(3−メトキシ−プロポキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−フェニル]−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシメトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メチルスルファニルメトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
N−シクロヘプチル−N’−(4−シクロプロポキシ−3−フルオロ−フェニル)−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン;
4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール;リン酸モノエチルエステルとの化合物;
4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール;リン酸ジベンジルエステルエチルエステルとの化合物;
4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール;リン酸ジ第三級ブチルエステルエチルエステルとの化合物;
リン酸モノ−(4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェニル)エステル;
5−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−ヒドロキシ−安息香酸;エタンとの化合物;
5−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−メトキシ−安息香酸ナトリウム;
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−(ジ−第三級ブトキシ−ホスホリルオキシメチル)−1−エチル−ピロリジニウムクロライド;
1−(ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルオキシメチル)−2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−ピロリジニウムクロライド;
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−1−ホスホノオキシメチル−ピロリジニウムクロライド;
トリフルオロ−アセテート−2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−1−ホスホノオキシメチル−ピロリジニウム;または
リン酸モノ−(2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−イルメチル)エステル;エタンとの化合物。 - 不要な細胞増殖、炎症媒介疾患または過剰増殖疾患を治療するかまたはヒトまたは動物においてグリコシダーゼ酵素を変調する方法であって、該方法は、該ヒトまたは動物に、式Ibの化合物を含有する組成物の治療有効量を投与する工程を包含する:
ここで:
R1bは、
から選択される;
R2bは、
から選択される;
R3bは、
から選択される;
R4bは、−H、−CH3、−CH2CH3または−CH2CH2CH3から選択される;
R5bは、
から選択される;
R6bは、
から選択される;そして
R7bは、
から選択される、
方法。 - 以下を含む、マイクロアレイ:
式Ibの化合物で処理した細胞型から産生された遺伝子発現プロフィール:
ここで:
R1bは、
から選択される;
R2bは、
から選択される;
R3bは、
から選択される;
R4bは、−H、−CH3、−CH2CH3または−CH2CH2CH3から選択される;
R5bは、
から選択される;
R6bは、
から選択される;そして
R7bは、
から選択される、
マイクロアレイ。 - 以下を含む、発現プロフィールデータベース:
患者識別参照;および
該患者に式Ibの化合物を投与することにより作製された該患者用の発現プロフィール:
ここで:
R1bは、
から選択される;
R2bは、
から選択される;
R3bは、
から選択される;
R4bは、−H、−CH3、−CH2CH3または−CH2CH2CH3から選択される;
R5bは、
から選択される;
R6bは、
から選択される;そして
R7bは、
から選択される、
発現プロフィールデータベース。 - 式IcまたはIIcの化合物、またはそれらのエン、ジエン、トリエンまたはイン誘導体;それらの飽和誘導体;それらの立体異性体;またはそれらの塩;
ここで:
R1は、各出現例において、別個に、以下から選択される:H;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルケニル;ベンジル;O2CR、C(O)RまたはC(O)ORであって、ここで、Rは、H、または10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルである;CH2NH2;CH2OH;またはアリール;
Gは、NR1またはOである;
Jは、CHまたはNである;
nは、0〜3の整数である;
X1は、以下から選択される:o−R1、m−R1、m−OR1、m−OCF3、o−F、o−Cl、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CF3、m−CN、m−NO2、m−C(O)OR1、C(O)OLi、C(O)ONa、m−SO2R1、m−NC(O)R1またはm−SO2OR1;またはX1およびX2は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジン、ジオキサンまたはテトラヒドロピラン環である;
X2は、以下から選択される:o−R1;p−R1;p−OR1;p−OCF3;o−F;o−Cl;o−Br;o−I;o−CF3;m−F;m−Cl;m−Br;m−I;m−CN;m−CF3;m−OCF3;p−SR1;p−NR1 2;p−F;p−Cl;p−Br;p−CF3;p−OCF3;p−C(O)OR1;p−OC(O)R1;p−CN;p−NO2;p−NC(O)R1;o−C≡CC(CH3)2OR1;p−C≡CC(CH3)2OR1;p−OM、p−SM、m−C(O)OMまたはp−C(O)OMであって、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;p−O(CH2)mZR1であって、ここで、mは、0〜3の整数であり、そしてZは、O、S、−S(O)−、−SO2−、−OP(O)(OH)O−、−P(O)(OH)O−または−C(O)−から選択される;p−OC(O)(CH2CH2O)rR1またはp−O(CH2CH2O)rR1であって、ここで、rは、0〜6である;
X3は、o−R1、m−R1、p−R1、o−OR1、m−OR1またはp−OR1である;またはX2およびX3は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジン、ジオキサンまたはテトラヒドロピラン環である;
AYおよびDYは、別個に、以下:OR1;F;Cl;Br;I;
(ここで、xは、3〜5の整数である);
(ここで、Gは、NH、CH2またはSHから選択される)から選択される;あるいは、
AおよびDは、別個に、OまたはNR1から選択される;そして
Yは、各出現例において、別個に、以下から選択される:R1;(CHR1)qR1;(CHR1)qCF3;
(ここで、nは、1または2であり、そしてQは、CHまたはNから選択される);または
(ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてEは、各出現例において、別個に、NR1、O、S、C=OまたはC=NR1から選択される);
(ここで、W−は、Cl−、Br−、I−、[O2CCH2CH2CO2R1]−、[O2CCHCHCO2R1]−または[O2CCF3]−から選択される);
(ここで、qは、0〜3の整数であり、Lは、CHまたはNから選択される、そしてUは、O、NR1、S、SO2、CHR1またはCHOHから選択される);
(ここで、pは、0〜3の整数であり、そしてX1、X2およびX3は、上で規定したようにして選択される);
(ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてX4は、H、2−R1、3−R1、2−OH、3−OH、2−NH2または3−NH2から選択される);
(ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてX5は、2−R1、3−R1、4−R1、2−OH、3−OH、4−OH、2−NH2、3−NH2または4−NH2から選択される);
(ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてX6は、H、2−R1、3−R1、4−R1、2−OH、3−OH、4−OH、2−NH2、3−NH2または4−NH2から選択される);
(ここで、Tは、CO2H、CH2OHまたは(CHR1)xNR1 2から選択され、ここで、xは、1〜6の整数である);
CH2R1;CH2CF3;C(O)CHR1NH2;CHR1CH2OH;(CHR1)xNR1 2(ここで、xは、1〜6の整数である);
C(O)Z1または(CHR1)zZ1(ここで、zは、0〜6の整数であり、そしてZ1は、以下から選択される:NR1 2;
ここで、xは、3〜5の整数である;
ここで、tは、0〜6の整数である)、
化合物。 - 前記化合物が、以下である、請求項1に記載の化合物:
2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−シクロペンタノン、
N−[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−グアニジン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
1−(2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−ピロリジン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(2−エチル−シクロペンチルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(2−エチル−ピラゾリジン−1−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−3−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−イミダゾール−1−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−6−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピペリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
1−エチル−ピロリジン−2−カルボン酸[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アミド、
ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−第三級ブチルエステル2−[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]エステル、
ピロリジン−2−カルボン酸4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルエステル、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
5−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(2−メチル−ペンチルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−メトキシ−ベンゼンスルホン酸、
5−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−2−メトキシ−ベンゾニトリル、
4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−フェノール、
2−クロロ−4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−フェノール酸ナトリウム、
N−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(2−メチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール酸ナトリウム、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシメトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メチルスルファニルメトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メタンスルフィニルメトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルメトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−ベンゼンチオール、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N”−ピロリジン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(テトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
リン酸モノ−(4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノキシメチル)エステル、
リン酸モノ−(4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェニル)エステル、
HHリン酸モノ−(2−クロロ−4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[13,5]トリアジン−2−イルアミノ}−フェノキシメチル)エステル、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メチルアミノ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
酢酸4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェニルエステル、
N−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(4−ジメチルアミノ−3−フルオロ−フェニル)−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(4−アミノ−3−クロロ−フェニル)−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(4−シクロプロポキシ−3−フルオロ−フェニル)−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−クロロ−4−シクロプロポキシ−フェニル)−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(4−エチル−3−フルオロ−フェニル)−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−エチル−オキサゾリジン−4−イルメチル)−N”−(4−トリフルオロメトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3,5−ジクロロ−4−メチル−フェニル)−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2,6−ジフルオロ−フェノール、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(4−フルオロ−5-メトキシ−ピリジン−2−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(5−フルオロ−6-メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(8−フルオロ−クロマン−6−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
6−(4−アミノ−3−フルオロ−フェノキシ)−N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
6−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−N’−ピペリジン−4−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−チオモルホリン−4−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1,1−ジオキソ−1 ラムダ*6*−チオモルホリン−4−イルメチル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1 ラムダ”6”−チオピラン−4−イルメチル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−ベンジル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(4−メトキシ−ベンジル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(4−メチル−ベンジル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(4−ニトロ−ベンジル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(4−フルオロ−ベンジル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロペンチルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキサ−2−エニルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロプロピルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
3−{[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−シクロペンタノール、
N−(3−アミノ−シクロペンチルメチル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−アミノ−シクロペンチルメチル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
2−{[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−シクロペンタノール、
N−(2−アミノ−シクロペンチルメチル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(2−メチル−シクロヘキシルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
2−{[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキサノール、
3−{[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキサノール、
4−{[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキサノール、
N−(4−アミノ−シクロヘキシルメチル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−アミノ−シクロヘキシルメチル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘプチルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−シクロヘキシル−1−メチル−エチル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(テトラヒドロ−チオフェン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−フラン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−チオフェン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−エトキシ−フェニル)−N”−(1H−ピロール−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−エトキシ−フェニル)−N”−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
ピロリジン−2−カルボン酸[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アミド、
ピロリジン−2−カルボン酸4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルエステル、
1−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アミド、
2−[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−1−オン、
1−[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−ピロリジン−2,5−ジオン、
1−[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
3−[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−チアゾリジン−2,5−ジオン、
2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−1−メチル−ピロリジニウムクロライド、
1−アセチル−2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−ピロリジニウムクロライド、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−フラン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−チオフェン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−-2,4,6−トリアミン、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−チオフェン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−オキサゾール−5−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−イミダゾール−1−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−イミダゾール−1−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−ピリミジン−4−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルメチル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
5−{[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−{[4−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−6−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、
4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール酸ナトリウム、
2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−ピロリジニウムクロライド、
2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル)−1−エチル−ピロリジニウムブロマイド、
5−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−メトキシ−安息香酸、
5−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−メトキシ−安息香酸ナトリウム、
3−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオン酸−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェニルエステル、
3−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ)−プロピオン酸4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニルエステル、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
OH2−{2−[2−(4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エタノール、
1−(2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル)−ピロリジン−1−イル)−3−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−プロパン−1−オン、
1−(2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−イル)−3−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−プロパン−1−オン、
2−(2−{2−[2−(2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エタノール、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−[1−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチル)−ピロリジン−2−イルメチル]−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
3−カルボキシ−プロピオネート2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル)−1−エチル−ピロリジニウム、
3−カルボキシ−アクリレート2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−ピロリジニウム、
N−シクロヘキシルメチル−6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(チオフェン−2−イルメトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(オキサゾール−5−イルメトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
6−ベンジルオキシ−N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(フラン−2−イルメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(チオフェン−2−イルメトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
6−(ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イルオキシ)−N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(1−メチル−ピロリジン−2−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
4−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシメチル]−シクロヘキサノール、
4−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシメチル]−フェノール、
[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−(4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸、
シクロヘキシル−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−酢酸、
[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−フェニル−酢酸、
6−(2−アミノ−1−フェニル−エトキシ)−N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
2−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール、
N−(1−ベンジル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
アミノ−フェニル−酢酸4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルエステル、
トリフルオロ−アセテート2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル)−1−エチル−ピロリジニウム、または
2−シクロヘキシル−2−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−エタノール。 - 式IcまたはIIcの化合物、またはそれらのエン、ジエン、トリエンまたはイン誘導体;それらの飽和誘導体;それらの立体異性体;またはそれらの塩を含有する、組成物;
ここで:
R1は、各出現例において、別個に、以下から選択される:H;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルケニル;ベンジル;O2CR、C(O)RまたはC(O)ORであって、ここで、Rは、H、または10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルである;CH2NH2;CH2OH;またはアリール;
Gは、NR1またはOである;
Jは、CHまたはNである;
nは、0〜3の整数である;
X1は、以下から選択される:o−R1、m−R1、m−OR1、m−OCF3、o−F、o−Cl、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CF3、m−CN、m−NO2、m−C(O)OR1、C(O)OLi、C(O)ONa、m−SO2R1、m−NC(O)R1またはm−SO2OR1;またはX1およびX2は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジン、ジオキサンまたはテトラヒドロピラン環である;
X2は、以下から選択される:o−R1;p−R1;p−OR1;p−OCF3;o−F;o−Cl;o−Br;o−I;o−CF3;m−F;m−Cl;m−Br;m−I;m−CN;m−CF3;m−OCF3;p−SR1;p−NR1 2;p−F;p−Cl;p−Br;p−CF3;p−OCF3;p−C(O)OR1;p−OC(O)R1;p−CN;p−NO2;p−NC(O)R1;o−C≡CC(CH3)2OR1;p−C≡CC(CH3)2OR1;p−OM、p−SM、m−C(O)OMまたはp−C(O)OMであって、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;p−O(CH2)mZR1であって、ここで、mは、0〜3の整数であり、そしてZは、O、S、−S(O)−、−SO2−、−OP(O)(OH)O−、−P(O)(OH)O−または−C(O)−から選択される;p−OC(O)(CH2CH2O)rR1またはp−O(CH2CH2O)rR1であって、ここで、rは、0〜6である;
X3は、o−R1、m−R1、p−R1、o−OR1、m−OR1またはp−OR1である;またはX2およびX3は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジン、ジオキサンまたはテトラヒドロピラン環である;
AYおよびDYは、別個に、以下から選択される:OR1;F;Cl;Br;I;
(ここで、xは、3〜5の整数である);
(ここで、Gは、NH、CH2またはSHから選択される);あるいは
AおよびDは、別個に、OまたはNR1から選択される;そして
Yは、各出現例において、別個に、以下から選択される:R1;(CHR1)qR1;(CHR1)qCF3;
(ここで、nは、1または2であり、そしてQは、CHまたはNから選択される);または
(ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてEは、各出現例において、別個に、NR1、O、S、C=OまたはC=NR1から選択される);
ここで、W−は、Cl−、Br−、I−、[O2CCH2CH2CO2R1]−、[O2CCHCHCO2R1]−または[O2CCF3]−から選択される;
ここで、qは、0〜3の整数であり、Lは、CHまたはNから選択される、そしてUは、O、NR1、S、SO2、CHR1またはCHOHから選択される;
ここで、pは、0〜3の整数であり、そしてX1、X2およびX3は、上で規定したようにして選択される;
ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてX4は、H、2−R1、3−R1、2−OH、3−OH、2−NH2または3−NH2から選択される;
ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてX5は、2−R1、3−R1、4−R1、2−OH、3−OH、4−OH、2−NH2、3−NH2または4−NH2から選択される;
ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてX6は、H、2−R1、3−R1、4−R1、2−OH、3−OH、4−OH、2−NH2、3−NH2または4−NH2から選択される;
ここで、Tは、CO2H、CH2OHまたは(CHR1)xNR1 2から選択され、ここで、xは、1〜6の整数である;
CH2R1;CH2CF3;C(O)CHR1NH2;CHR1CH2OH;(CHR1)xNR1 2であって、ここで、xは、1〜6の整数である;
C(O)Z1または(CHR1)zZ1であって、ここで、zは、0〜6の整数であり、そしてZ1は、以下:NR1 2;
(ここで、xは、3〜5の整数である);
(ここで、tは、0〜6の整数である)、
から選択される、
組成物。 - 前記化合物が、以下から選択される、請求項3に記載の組成物:
2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−シクロペンタノン、
N−[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−グアニジン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
1−(2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−イル)−エタノン、
2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−ピロリジン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(2−エチル−シクロペンチルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(2−エチル−ピラゾリジン−1−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−3−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−イミダゾール−1−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−6−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピペリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
1−エチル−ピロリジン−2−カルボン酸[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アミド、
ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−第三級ブチルエステル2−[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシフェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]エステル、
ピロリジン−2−カルボン酸4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルエステル、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
5−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(2−メチル−ペンチルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−メトキシ−ベンゼンスルホン酸、
5−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−2−メトキシ−ベンゾニトリル、
4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−フェノール、
2−クロロ−4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−フェノール酸ナトリウム、
N−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(2−メチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール酸ナトリウム、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシメトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メチルスルファニルメトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メタンスルフィニルメトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルメトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−ベンゼンチオール、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N”−ピロリジン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(テトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−2−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
リン酸モノ−(4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノキシメチル)エステル、
リン酸モノ−(4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェニル)エステル、
HHリン酸モノ−(2−クロロ−4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[13,5]トリアジン−2−イルアミノ}−フェノキシメチル)エステル、
N−シクロヘキシル[メチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メチルアミノ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
酢酸4−{4−(シクロヘキシルメチルアミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェニルエステル、
N−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(4−ジメチルアミノ−3−フルオロ−フェニル)−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(4−アミノ−3−クロロ−フェニル)−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(4−シクロプロポキシ−3−フルオロ−フェニル)−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−クロロ−4−シクロプロポキシ−フェニル)−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(4−エチル−3−フルオロ−フェニル)−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−エチル−オキサゾリジン−4−イルメチル)−N”−(4−トリフルオロメトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3,5−ジクロロ−4−メチル−フェニル)−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2,6−ジフルオロ−フェノール、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(4−フルオロ−5-メトキシ−ピリジン−2−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(5−フルオロ−6-メトキシ−ピリジン−3−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(8−フルオロ−クロマン−6−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
6−(4−アミノ−3−フルオロ−フェノキシ)−N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
6−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−N’−ピペリジン−4−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−チオモルホリン−4−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1,1−ジオキソ−1 ラムダ*6*−チオモルホリン−4−イルメチル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1 ラムダ”6”−チオピラン−4−イルメチル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−ベンジル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(4−メトキシ−ベンジル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(4−メチル−ベンジル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(4−ニトロ−ベンジル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(4−フルオロ−ベンジル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロペンチルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキサ−2−エニルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロプロピルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
3−{[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−シクロペンタノール、
N−(3−アミノ−シクロペンチルメチル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−アミノ−シクロペンチルメチル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
2−{[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−シクロペンタノール、
N−(2−アミノ−シクロペンチルメチル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(4−メチル−シクロヘキシルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(2−メチル−シクロヘキシルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
2−{[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキサノール、
3−{[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキサノール、
4−{[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−シクロヘキサノール、
N−(4−アミノ−シクロヘキシルメチル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−アミノ−シクロヘキシルメチル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘプチルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N’−シクロヘキシルメチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−シクロヘキシル−1−メチル−エチル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(テトラヒドロ−チオフェン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−フラン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−チオフェン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−エトキシ−フェニル)−N”−(1H−ピロール−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−エトキシ−フェニル)−N”−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
ピロリジン−2−カルボン酸[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アミド、
ピロリジン−2−カルボン酸4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルエステル、
1−メチル−ピロリジン−2−カルボン酸[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アミド、
2−[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−1−オン、
1−[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−ピロリジン−2,5−ジオン、
1−[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン、
3−[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−チアゾリジン−2,5−ジオン、
2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−1−メチル−ピロリジニウムクロライド、
1−アセチル−2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−ピロリジニウムクロライド、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−フラン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−チオフェン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−-2,4,6−トリアミン、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−チオフェン−2−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−オキサゾール−5−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−イミダゾール−1−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−イミダゾール−1−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−ピリミジン−4−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルメチル)−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
5−{[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−{[4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−{[4−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−6−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、
4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール酸ナトリウム、
2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−ピロリジニウムクロライド、
2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル)−1−エチル−ピロリジニウムブロマイド、
5−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−メトキシ−安息香酸、
5−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−メトキシ−安息香酸ナトリウム、
3−(2−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオン酸−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェニルエステル、
3−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ)−プロピオン酸4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニルエステル、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N”−(3−フルオロ−4−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
OH2−{2−[2−(4−{4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エタノール、
1−(2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル)−ピロリジン−1−イル)−3−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−プロパン−1−オン、
1−(2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−イル)−3−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−プロパン−1−オン、
2−(2−{2−[2−(2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エタノール、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−[1−(2−{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エチル)−ピロリジン−2−イルメチル]−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
3−カルボキシ−プロピオネート2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル)−1−エチル−ピロリジニウム、
3−カルボキシ−アクリレート2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−1−エチル−ピロリジニウム、
N−シクロヘキシルメチル−6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(チオフェン−2−イルメトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(オキサゾール−5−イルメトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
6−ベンジルオキシ−N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(フラン−2−イルメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(チオフェン−2−イルメトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
6−(ビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イルオキシ)−N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘキシルメチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(1−メチル−ピロリジン−2−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
4−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシメチル]−シクロヘキサノール、
4−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシメチル]−フェノール、
[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−(4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸、
シクロヘキシル−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−酢酸、
[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−フェニル−酢酸、
6−(2−アミノ−1−フェニル−エトキシ)−N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
2−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フェニル−エタノール、
N−(1−ベンジル−ピロリジン−2−イルメチル)N’−シクロヘキシルメチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
アミノ−フェニル−酢酸4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルエステル、
トリフルオロ−アセテート2−{[4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル)−1−エチル−ピロリジニウム、または
2−シクロヘキシル−2−[4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−エタノール。 - 不要な細胞増殖、炎症媒介疾患または過剰増殖疾患を治療するかまたはヒトまたは動物においてグリコシダーゼ酵素を変調する方法であって、該方法は、該ヒトまたは動物に、式IcまたはIIcの化合物、またはそれらのエン、ジエン、トリエンまたはイン誘導体;それらの飽和誘導体;それらの立体異性体;またはそれらの塩を含有する組成物の治療有効量を投与する工程を包含する:
ここで:
R1は、各出現例において、別個に、以下から選択される:H;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルケニル;ベンジル;O2CR、C(O)RまたはC(O)ORであって、ここで、Rは、H、または10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルである;CH2NH2;CH2OH;またはアリール;
Gは、NR1またはOである;
Jは、CHまたはNである;
nは、0〜3の整数である;
X1は、以下から選択される:o−R1、m−R1、m−OR1、m−OCF3、o−F、o−Cl、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CF3、m−CN、m−NO2、m−C(O)OR1、C(O)OLi、C(O)ONa、m−SO2R1、m−NC(O)R1またはm−SO2OR1;またはX1およびX2は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジン、ジオキサンまたはテトラヒドロピラン環である;
X2は、以下から選択される:o−R1;p−R1;p−OR1;p−OCF3;o−F;o−Cl;o−Br;o−I;o−CF3;m−F;m−Cl;m−Br;m−I;m−CN;m−CF3;m−OCF3;p−SR1;p−NR1 2;p−F;p−Cl;p−Br;p−CF3;p−OCF3;p−C(O)OR1;p−OC(O)R1;p−CN;p−NO2;p−NC(O)R1;o−C≡CC(CH3)2OR1;p−C≡CC(CH3)2OR1;p−OM、p−SM、m−C(O)OMまたはp−C(O)OMであって、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;p−O(CH2)mZR1であって、ここで、mは、0〜3の整数であり、そしてZは、O、S、−S(O)−、−SO2−、−OP(O)(OH)O−、−P(O)(OH)O−または−C(O)−から選択される;p−OC(O)(CH2CH2O)rR1またはp−O(CH2CH2O)rR1であって、ここで、rは、0〜6である;
X3は、o−R1、m−R1、p−R1、o−OR1、m−OR1またはp−OR1である;またはX2およびX3は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジン、ジオキサンまたはテトラヒドロピラン環である;
AYおよびDYは、別個に、以下から選択される:OR1;F;Cl;Br;I;
(ここで、xは、3〜5の整数である);
(ここで、Gは、NH、CH2またはSHから選択される);あるいは
AおよびDは、別個に、OまたはNR1から選択される;そして
Yは、各出現例において、別個に、以下:
R1;(CHR1)qR1;(CHR1)qCF3;
(ここで、nは、1または2であり、そしてQは、CHまたはNから選択される);あるいは
(ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてEは、各出現例において、別個に、NR1、O、S、C=OまたはC=NR1から選択される);
(ここで、W−は、Cl−、Br−、I−、[O2CCH2CH2CO2R1]−、[O2CCHCHCO2R1]−または[O2CCF3]−から選択される);
(ここで、qは、0〜3の整数であり、Lは、CHまたはNから選択される、そしてUは、O、NR1、S、SO2、CHR1またはCHOHから選択される);
(ここで、pは、0〜3の整数であり、そしてX1、X2およびX3は、上で規定したようにして選択される);
(ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてX4は、H、2−R1、3−R1、2−OH、3−OH、2−NH2または3−NH2から選択される);
(ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてX5は、2−R1、3−R1、4−R1、2−OH、3−OH、4−OH、2−NH2、3−NH2または4−NH2から選択される);
(ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてX6は、H、2−R1、3−R1、4−R1、2−OH、3−OH、4−OH、2−NH2、3−NH2または4−NH2から選択される);
(ここで、Tは、CO2H、CH2OHまたは(CHR1)xNR1 2から選択され、ここで、xは、1〜6の整数である);
CH2R1;CH2CF3;C(O)CHR1NH2;CHR1CH2OH;(CHR1)xNR1 2(ここで、xは、1〜6の整数である);
C(O)Z1または(CHR1)zZ1(ここで、zは、0〜6の整数であり、そしてZ1は、以下:NR1 2;
(ここで、xは、3〜5の整数である);
(ここで、tは、0〜6である)
から選択される)
から選択される、
方法。 - 以下を含む、マイクロアレイ:
式IcまたはIIcの化合物、またはそれらのエン、ジエン、トリエンまたはイン誘導体;それらの飽和誘導体;それらの立体異性体;またはそれらの塩で処理した細胞型から産生された遺伝子発現プロフィール:
ここで:
R1は、各出現例において、別個に、以下から選択される:H;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルケニル;ベンジル;O2CR、C(O)RまたはC(O)ORであって、ここで、Rは、H、または10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルである;CH2NH2;CH2OH;またはアリール;
Gは、NR1またはOである;
Jは、CHまたはNである;
nは、0〜3の整数である;
X1は、以下から選択される:o−R1、m−R1、m−OR1、m−OCF3、o−F、o−Cl、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CF3、m−CN、m−NO2、m−C(O)OR1、C(O)OLi、C(O)ONa、m−SO2R1、m−NC(O)R1またはm−SO2OR1;またはX1およびX2は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジン、ジオキサンまたはテトラヒドロピラン環である;
X2は、以下から選択される:o−R1;p−R1;p−OR1;p−OCF3;o−F;o−Cl;o−Br;o−I;o−CF3;m−F;m−Cl;m−Br;m−I;m−CN;m−CF3;m−OCF3;p−SR1;p−NR1 2;p−F;p−Cl;p−Br;p−CF3;p−OCF3;p−C(O)OR1;p−OC(O)R1;p−CN;p−NO2;p−NC(O)R1;o−C≡CC(CH3)2OR1;p−C≡CC(CH3)2OR1;p−OM、p−SM、m−C(O)OMまたはp−C(O)OMであって、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;p−O(CH2)mZR1であって、ここで、mは、0〜3の整数であり、そしてZは、O、S、−S(O)−、−SO2−、−OP(O)(OH)O−、−P(O)(OH)O−または−C(O)−から選択される;p−OC(O)(CH2CH2O)rR1またはp−O(CH2CH2O)rR1であって、ここで、rは、0〜6である;
X3は、o−R1、m−R1、p−R1、o−OR1、m−OR1またはp−OR1である;またはX2およびX3は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジン、ジオキサンまたはテトラヒドロピラン環である;
AYおよびDYは、別個に、以下から選択される:OR1;F;Cl;Br;I;
ここで、xは、3〜5の整数である;
ここで、Gは、NH、CH2またはSHから選択される;または
AおよびDは、別個に、OまたはNR1から選択される;そして
Yは、各出現例において、別個に、以下:R1;(CHR1)qR1;(CHR1)qCF3;
(ここで、nは、1または2であり、そしてQは、CHまたはNから選択される);または
(ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてEは、各出現例において、別個に、NR1、O、S、C=OまたはC=NR1から選択される);
(ここで、W−は、Cl−、Br−、I−、[O2CCH2CH2CO2R1]−、[O2CCHCHCO2R1]−または[O2CCF3]−から選択される);
(ここで、qは、0〜3の整数であり、Lは、CHまたはNから選択される、そしてUは、O、NR1、S、SO2、CHR1またはCHOHから選択される);
(ここで、pは、0〜3の整数であり、そしてX1、X2およびX3は、上で規定したようにして選択される);
(ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてX4は、H、2−R1、3−R1、2−OH、3−OH、2−NH2または3−NH2から選択される);
(ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてX5は、2−R1、3−R1、4−R1、2−OH、3−OH、4−OH、2−NH2、3−NH2または4−NH2から選択される);
(ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてX6は、H、2−R1、3−R1、4−R1、2−OH、3−OH、4−OH、2−NH2、3−NH2または4−NH2から選択される);
(ここで、Tは、CO2H、CH2OHまたは(CHR1)xNR1 2から選択され、ここで、xは、1〜6の整数である);
CH2R1;CH2CF3;C(O)CHR1NH2;CHR1CH2OH;(CHR1)xNR1 2(ここで、xは、1〜6の整数である);
C(O)Z1または(CHR1)zZ1であって、ここで、zは、0〜6の整数であり、そしてZ1は、以下:NR1 2;
ここで、xは、3〜5の整数である;
ここで、tは、0〜6である、
から選択される)
から選択される、
マイクロアレイ。 - 発現プロフィールデータベースであって、以下:
患者識別参照;および
該患者に式IcまたはIIc:
の化合物、またはそれらのエン、ジエン、トリエンまたはイン誘導体;それらの飽和誘導体;それらの立体異性体;またはそれらの塩を投与することにより作製された該患者用の発現プロフィール
を含み、ここで、、
R1は、各出現例において、別個に、以下から選択される:H;10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルキル;10個までの炭素原子を有するシクロアルケニル;ベンジル;O2CR、C(O)RまたはC(O)ORであって、ここで、Rは、H、または10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルである;CH2NH2;CH2OH;またはアリール;
Gは、NR1またはOである;
Jは、CHまたはNである;
nは、0〜3の整数である;
X1は、以下から選択される:o−R1、m−R1、m−OR1、m−OCF3、o−F、o−Cl、m−F、m−Cl、m−Br、m−I、m−CF3、m−CN、m−NO2、m−C(O)OR1、C(O)OLi、C(O)ONa、m−SO2R1、m−NC(O)R1またはm−SO2OR1;またはX1およびX2は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジン、ジオキサンまたはテトラヒドロピラン環である;
X2は、以下から選択される:o−R1;p−R1;p−OR1;p−OCF3;o−F;o−Cl;o−Br;o−I;o−CF3;m−F;m−Cl;m−Br;m−I;m−CN;m−CF3;m−OCF3;p−SR1;p−NR1 2;p−F;p−Cl;p−Br;p−CF3;p−OCF3;p−C(O)OR1;p−OC(O)R1;p−CN;p−NO2;p−NC(O)R1;o−C≡CC(CH3)2OR1;p−C≡CC(CH3)2OR1;p−OM、p−SM、m−C(O)OMまたはp−C(O)OMであって、ここで、Mは、Li、Na、K、MgまたはCaから選択される;p−O(CH2)mZR1であって、ここで、mは、0〜3の整数であり、そしてZは、O、S、−S(O)−、−SO2−、−OP(O)(OH)O−、−P(O)(OH)O−または−C(O)−から選択される;p−OC(O)(CH2CH2O)rR1またはp−O(CH2CH2O)rR1であって、ここで、rは、0〜6である;
X3は、o−R1、m−R1、p−R1、o−OR1、m−OR1またはp−OR1である;またはX2およびX3は、一緒になって、縮合ベンゼン、ピリジン、ジオキサンまたはテトラヒドロピラン環である;
AYおよびDYは、別個に、以下から選択される:OR1;F;Cl;Br;I;
(ここで、xは、3〜5の整数である);
(ここで、Gは、NH、CH2またはSHから選択される);または
AおよびDは、別個に、OまたはNR1から選択される;そして
Yは、各出現例において、別個に、以下:R1;(CHR1)qR1;(CHR1)qCF3;
(ここで、nは、1または2であり、そしてQは、CHまたはNから選択される);または
(ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてEは、各出現例において、別個に、NR1、O、S、C=OまたはC=NR1から選択される);
(ここで、W−は、Cl−、Br−、I−、[O2CCH2CH2CO2R1]−、[O2CCHCHCO2R1]−または[O2CCF3]−から選択される);
(ここで、qは、0〜3の整数であり、Lは、CHまたはNから選択される、そしてUは、O、NR1、S、SO2、CHR1またはCHOHから選択される);
(ここで、pは、0〜3の整数であり、そしてX1、X2およびX3は、上で規定したようにして選択される);
(ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてX4は、H、2−R1、3−R1、2−OH、3−OH、2−NH2または3−NH2から選択される);
(ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてX5は、2−R1、3−R1、4−R1、2−OH、3−OH、4−OH、2−NH2、3−NH2または4−NH2から選択される);
(ここで、qは、0〜3の整数であり、そしてX6は、H、2−R1、3−R1、4−R1、2−OH、3−OH、4−OH、2−NH2、3−NH2または4−NH2から選択される);
(ここで、Tは、CO2H、CH2OHまたは(CHR1)xNR1 2から選択され、ここで、xは、1〜6の整数である);
CH2R1;CH2CF3;C(O)CHR1NH2;CHR1CH2OH;(CHR1)xNR1 2(ここで、xは、1〜6の整数である);
C(O)Z1または(CHR1)zZ1(ここで、zは、0〜6の整数であり、そしてZ1は、以下:NR1 2;
(ここで、xは、3〜5の整数である);
(ここで、tは、0〜6である)、
から選択される)
から選択される、
発現プロフィールデータベース。 - 式Idの化合物:
(ここで、Gは、NHまたはOから選択される);
Zは、Hまたは
から選択され、ここで、X1は、FまたはClから選択され、そしてX2は、OCH3、NH2、OC(O)CH3またはOHから選択される;
Aは、NR1またはOから選択される;
Y1は、R1、
から選択される;
Bは、NR1またはOから選択される;そして
Y2は、以下から選択される:
(ここで、qは、0または1であり、Eは、OまたはNR2から選択され、ここで、R2は、R1、OR1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NH2またはCH2NH2から選択される);または
(ここで、R3は、R1、C(O)R1、C(O)OR1またはC(O)NH2から選択される);そして
ここで、R1は、各出現例において、別個に、H、または10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルから選択される、
化合物。 - 前記化合物が、以下である、請求項1に記載の化合物:
6−(3−クロロ−4−メトキシ−フェノキシ)−N−シクロヘプチル−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘプチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−6−シクロヘプチルオキシ−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
6−シクロヘプチルオキシ−N−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−[4−シクロヘプチルオキシ−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アミン、
[4−シクロヘプチルオキシ−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アミン、
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
6−(3−クロロ−4−メトキシ−フェノキシ)−N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
6−シクロヘプチルオキシ−N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−6−シクロヘプチルオキシ−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘプチル−6−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−6−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
[4−シクロヘプチルオキシ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ジアミン、
[4−シクロヘプチルオキシ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アミン、
シクロヘプチル−[4−(3−フルオロ−4−メトキシ-フェノキシ)−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アミン、
2−シクロヘプチルオキシ−4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−6−(1−メチル−ピペリジン-4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン、
2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェノキシ)−4−シクロヘプチルオキシ−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン、
[4−シクロヘプチルオキシ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミン、
[4−シクロヘプチルオキシ−6−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アミン、
シクロヘプチル−[4−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アミン、
2−シクロヘプチルオキシ−4−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン、
N−(4−アミノ−3−クロロ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
1−{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン、
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸、
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸アミド、
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−オール、
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸、
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸アミド、
酢酸2−クロロ−4{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−フェニルエステル、
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェノール、
2−クロロ−4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−フェノール、
N−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
4−[4−(4−アミノメチル−シクロヘキシルアミノ−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェノール、
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−ピペリジン−4−イルメチル[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−ピペリジン−4−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(ピペリジン−4−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール、
N−シクロヘプチル−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘプチル−N’−ピペリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−(メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−オール、
4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−オール、
4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−オール、
4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−オール、
4−シクロヘプチルアミノ−6−(メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−オール、
N−(4−アミノ−シクロヘキシルメチル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(4−アミノ−シクロヘキシルメチル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−オール、
4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−オール、
4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−(1,3,5]トリアジン−2−オール、
4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−オールまたは
4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−オール。 - 式Idの化合物:
を含有する、組成物であって、
ここで、Gは、NHまたはOから選択される;
Zは、Hまたは
から選択され、ここで、X1は、FまたはClから選択され、そしてX2は、OCH3、NH2、OC(O)CH3またはOHから選択される;
Aは、NR1またはOから選択される;
Y1は、R1、
から選択される;
Bは、NR1またはOから選択される;そして
Y2は、以下:
(ここで、qは、0または1であり、Eは、OまたはNR2から選択され、ここで、R2は、R1、OR1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NH2またはCH2NH2から選択される);または
(ここで、R3は、R1、C(O)R1、C(O)OR1またはC(O)NH2から選択される)
から選択され;そして
ここで、R1は、各出現例において、別個に、H、または10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルから選択される、
組成物。 - 請求項3に記載の組成物であって、前記化合物が、以下:
6−(3−クロロ−4−メトキシ−フェノキシ)−N−シクロヘプチル−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘプチル−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−6−シクロヘプチルオキシ−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
6−シクロヘプチルオキシ−N−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−[4−シクロヘプチルオキシ−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アミン、
[4−シクロヘプチルオキシ−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アミン、
N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
6−(3−クロロ−4−メトキシ−フェノキシ)−N−シクロヘプチル−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
6−シクロヘプチルオキシ−N−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−6−シクロヘプチルオキシ−N’−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−シクロヘプチル−6−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−6−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
[4−シクロヘプチルオキシ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ジアミン、
[4−シクロヘプチルオキシ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アミン、
シクロヘプチル−[4−(3−フルオロ−4−メトキシ-フェノキシ)−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アミン、
2−シクロヘプチルオキシ−4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−6−(1−メチル−ピペリジン-4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン、
2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェノキシ)−4−シクロヘプチルオキシ−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−[1,3,5]トリアジン、
[4−シクロヘプチルオキシ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミン、
[4−シクロヘプチルオキシ−6−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アミン、
シクロヘプチル−[4−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−アミン、
2−シクロヘプチルオキシ−4−(1−エチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−[1,3,5]トリアジン、
N−(4−アミノ−3−クロロ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−メチル−N”−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
1−{4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン、
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸、
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸アミド、
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−オール、
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル)−ピロリジン−1−カルボン酸、
2−{[4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸アミド、
酢酸2−クロロ−4{4−シクロヘプチルアミノ−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−フェニルエステル、
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−メチル−N”−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェノール、
2−クロロ−4−[4−シクロヘプチルアミノ−6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−フェノール、
N−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
4−[4−(4−アミノメチル−シクロヘキシルアミノ−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−2−フルオロ−フェノール、
N−シクロヘプチル−N’−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−ピペリジン−4−イルメチル[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−シクロヘプチル−N”−ピペリジン−4−イルメチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
4−{4−シクロヘプチルアミノ−6−[(ピペリジン−4−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−2−フルオロ−フェノール、
N−シクロヘプチル−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−シクロヘプチル−N’−ピペリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−N’−メチル−N’−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
4−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−(メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−オール、
4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−オール、
4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−シクロヘプチルアミノ−[1,3,5]トリアジン−2−オール、
4−シクロヘプチルアミノ−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−オール、
4−シクロヘプチルアミノ−6−(メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−オール、
N−(4−アミノ−シクロヘキシルメチル)−N’−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−N”−シクロヘプチル−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
N−(4−アミノ−シクロヘキシルメチル)−N’−シクロヘプチル−N”−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリアミン、
4−シクロヘプチルアミノ−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−オール、
4−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−オール、
4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−(1,3,5]トリアジン−2−オール、
4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−オールまたは
4−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−[1,3,5]トリアジン−2−オール
から選択される、組成物。 - 請求項3、10、17または24に記載の組成物であって、さらに、以下:
薬学的に受容可能な担体;
必要に応じて、薬学的に受容可能な補助剤;
必要に応じて、薬学的に受容可能な防腐剤;および
必要に応じて、薬学的に受容可能な賦形剤
を含有する、組成物。 - さらに、化学療法薬、免疫抑制薬、サイトカイン、細胞毒性薬、ヌクレオリティック化合物、放射性同位元素、レセプタ、プロドラッグ活性化酵素、抗炎症薬、抗リウマチ薬、心血管薬、トキシン、またはそれらの任意の組合せから選択される薬剤を含有する、請求項3、10、17または24に記載の組成物。
- 前記組成物が、錠剤、カプセル剤、カシュ剤、粉剤、顆粒、溶液、懸濁液、乳濁液、巨丸剤、薬用ドロップ、座剤、腟坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、スプレー、エアロゾル、マイクロカプセル、リポソーム、経皮パッチ、香錠、ペーストまたはうがい薬の形態である、請求項3、10、17または24に記載の組成物。
- 不要な細胞増殖、炎症媒介疾患または過剰増殖疾患を治療するかまたはヒトまたは動物においてグリコシダーゼ酵素を変調する方法であって、該方法は、該ヒトまたは動物に、式Idの化合物を含有する組成物の治療有効量を投与する工程を包含する:
ここで、Gは、NHまたはOから選択される;
Zは、Hまたは
から選択され、ここで、X1は、FまたはClから選択され、そしてX2は、OCH3、NH2、OC(O)CH3またはOHから選択される;
Aは、NR1またはOから選択される;
Y1は、R1、
から選択される;
Bは、NR1またはOから選択される;そして
Y2は、以下から選択される:
であって、ここで、qは、0または1であり、Eは、OまたはNR2から選択され、ここで、R2は、R1、OR1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NH2またはCH2NH2から選択される;または
であって、ここで、R3は、R1、C(O)R1、C(O)OR1またはC(O)NH2から選択される;そして
ここで、R1は、各出現例において、別個に、H、または10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルから選択される、
方法。 - 以下を含む、医療用具:
薬剤送達または溶出部材;および
請求項3、10、17または24に記載の組成物であって、該組成物は、該薬剤送達または溶出部材上または内に配置されている、
医療用具。 - 前記薬剤送達または溶出部材が、ステントである、請求項30に記載の医療用具。
- 前記薬剤送達または溶出部材が、シャント、人工肛門用バッグ取付装置、耳排液法管、ペースメーカー用リード線、移植可能除細動器用リード線、縫合、ステープル、吻合装置、椎骨ディスク、骨ピン、縫合アンカー、止血性関門、クランプ、スクリュー、プレート、クリップ、血管移植片、組織接着剤、組織封止剤、組織足場、骨代用品、腔内装置、ステントまたは血管支持体から選択される、請求項30に記載の医療用具。
- 以下を含む、マイクロアレイ:
式Idの化合物で処理した細胞型から産生された遺伝子発現プロフィール:
ここで、Gは、NHまたはOから選択される;
Zは、Hまたは
から選択され、ここで、X1は、FまたはClから選択され、そしてX2は、OCH3、NH2、OC(O)CH3またはOHから選択される;
Aは、NR1またはOから選択される;
Y1は、R1、
から選択される;
Bは、NR1またはOから選択される;そして
Y2は、以下から選択される:
(ここで、qは、0または1であり、Eは、OまたはNR2から選択され、ここで、R2は、R1、OR1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NH2またはCH2NH2から選択される);または
(ここで、R3は、R1、C(O)R1、C(O)OR1またはC(O)NH2から選択される);そして
ここで、R1は、各出現例において、別個に、H、または10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルから選択される、
マイクロアレイ。 - 前記細胞型が、冠動脈内皮、臍動脈内皮、臍静脈内皮、大動脈の内皮、真皮性微小血管の内皮、肺動脈内皮、子宮筋微小血管内皮、ケラチノサイト上皮、気管支上皮、乳房上皮、前立腺上皮、腎皮質上皮、腎臓近位尿細管上皮、小気道上皮、腎臓上皮、臍動脈平滑筋、新生児真皮性線維芽細胞、肺動脈平滑筋、真皮性線維芽細胞、神経始原細胞、骨格筋、星状細胞、大動脈平滑筋、糸球体間質細胞、冠動脈平滑筋、気管支平滑筋、子宮平滑筋、肺線維芽細胞、骨芽細胞または前立腺間質細胞を含む細胞の群から選択される、請求項6、13、20または33に記載のマイクロアレイ。
- 以下を含む、発現プロフィールデータベース:
患者識別参照;および
該患者に以下の式Id:
の化合物を投与することにより作製された該患者用の発現プロフィールであって、
ここで、Gは、NHまたはOから選択される;
Zは、Hまたは
から選択され、ここで、X1は、FまたはClから選択され、そしてX2は、OCH3、NH2、OC(O)CH3またはOHから選択される;
Aは、NR1またはOから選択される;
Y1は、R1、
から選択される;
Bは、NR1またはOから選択される;そして
Y2は、以下から選択される:
(ここで、qは、0または1であり、Eは、OまたはNR2から選択され、ここで、R2は、R1、OR1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NH2またはCH2NH2から選択される);または
(ここで、R3は、R1、C(O)R1、C(O)OR1またはC(O)NH2から選択される);そして
ここで、R1は、各出現例において、別個に、H、または10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルから選択される、
発現プロフィールデータベース。 - 前記化合物が、前記組成物中にて、1日用量、1日副用量またはそれらの任意の一部で、前記ヒトまたは動物に投与すると、前記疾患の影響を低下させるか前記グリコシダーゼ酵素を変調させるのに有効な量で存在している、請求項5、12、19または29に記載の方法。
- 前記化合物が、前記組成物中にて、1日用量、1日副用量またはそれらの任意の一部で、前記ヒトまたは動物に投与すると、前記不要な細胞増殖の影響を低下させるのに有効な量で存在している、請求項5、12、19または29に記載の方法。
- 前記化合物が、前記組成物中にて、1日用量、1日副用量またはそれらの任意の一部で、前記ヒトまたは動物に投与すると、前記グリコシダーゼ酵素を変調させるのに有効な量で存在している、請求項5、12、19または29に記載の方法。
- 前記化合物が、前記組成物中にて、1日用量、1日副用量またはそれらの任意の一部で、前記ヒトまたは動物に投与すると、前記炎症媒介疾患の影響を低下させるのに有効な量で存在している、請求項5、12、19または29に記載の方法。
- 前記化合物が、前記組成物中にて、1日用量、1日副用量またはそれらの任意の一部で、前記ヒトまたは動物に投与すると、前記過剰増殖疾患の影響を低下させるのに有効な量で存在している、請求項5、12、19または29に記載の方法。
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