NO336127B1 - P-glykoproteininhibitor, fremgangsmåter for fremstilling av denne samt farmasøytisk preparat omfattende den samme - Google Patents

P-glykoproteininhibitor, fremgangsmåter for fremstilling av denne samt farmasøytisk preparat omfattende den samme Download PDF

Info

Publication number
NO336127B1
NO336127B1 NO20062019A NO20062019A NO336127B1 NO 336127 B1 NO336127 B1 NO 336127B1 NO 20062019 A NO20062019 A NO 20062019A NO 20062019 A NO20062019 A NO 20062019A NO 336127 B1 NO336127 B1 NO 336127B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dimethoxy
dihydro
phenyl
ethyl
tetrazol
Prior art date
Application number
NO20062019A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20062019L (no
Inventor
Gwan Sun Lee
Keuk Chan Bang
Mi Yong Cha
Young Gil Ahn
Young Jin Ham
Maeng Sup Kim
Original Assignee
Hanmi Science Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanmi Science Co Ltd filed Critical Hanmi Science Co Ltd
Publication of NO20062019L publication Critical patent/NO20062019L/no
Publication of NO336127B1 publication Critical patent/NO336127B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE
Oppfinnelsen angår en effektiv p-glykoproteininhibitor og et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, en fremgangsmåte for fremstilling av denne og et farmasøytisk preparat inneholdende denne som en aktiv ingrediens.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Det er kjent at mange antikreftmidler, for eksempel vincaalkaloid, antracyclin, epipodophilotokssin, paclitaksel og docetaksel, blir ineffektive når de administreres til en pasient som har multilegemiddelresistens (MDR) som er forårsaket av nærvær av overuttrykt p-glykoprotein hos pasienten. P-glykoprotein inhiberer intracellulær akkumulering av det administrerte antikreftmiddelet ved å pumpe middelet ut av cellen (D.W: Shen, et al., Science (1986), 232, 643-645; og Schinkel, et al., Cell (1994), 77, 491-502). Som en følge av dette har det vært en rekke forsøk på å forsterke biotilgjengeligheten til de ovennevnte midlene ved å inkorporere i disse en inhibitor for p-glykoprotein.
Siden de konvensjonelle p-glykoproteininhibitorene, slik som verapamill og cyclosporin A, forårsaker alvorlige bivirkninger, for eksempel reduksjon av blodtrykk og
immunsuppresjon, er det utviklet et antall nye p-glykoproteininhibitorer slik som piperidin-2-karboksylat, acridin, piperazin-2,5-dion, antranilsyre og metandibenzo-suberanderivater. Det er imidlertid rapportert at slike nylig introduserte p-glyko-protein-inhibitorer har toksisitet og andre problemer (se PCT WO 94/07858; WO 92/12132; WO 96/20180 og 98/17648 og WO
98/22112).
I samsvar med dette har foreliggende oppfinnerne søkt å utvikle en p-glykoproteininhibitor som er uten de ovennevnte problemene, og har funnet en ny forbindelse som tydelig forsterker biotilgjengeligheten til antikreftmidler ved å undertrykke p-glyko-protein.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
I samsvar med dette er et formål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbindelse som kan anvendes som en effektiv p-glykoproteininhibitor for å forsterke biotilgjengeligheten til et antikreftmiddel mens bivirkningene minimeres.
Det er et annet formål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser.
Det er et videre formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et farmasøytisk preparat inneholdende silke forbindelser.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse gjelder en forbindelse kjennetegnet ved at den har strukturformel I
hvor
Ri er kinolin, isokinolin, kinoksalin, pyridin, pyrazin, naftalen, fenyl, tiofen, furan, 4-okso-4H-kromen, cinnolin, styrenyl eller vinyl-kinolin, som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_5alkyl, hydroksy, Ci_5alkoksy, halogen, trifluormetyl, nitro og amino;
R2, R3, R4, R-s, Re, R7, Rs, R-9, R-10og Ru er hver, uavhengig av de andre, hydrogen, hydroksy, halogen, nitro, Ci_5-alkyl eller Ci_5-alkoksy, idet R6 og R7eventuelt er kondensert for å danne en etyliden-gruppe;
m og n er hver, uavhengig av den andre, 1 eller 2;
og X er CH2eller S.
Beskrivelen omtaler også forbindelser med formel (I) og et farmasøytisk akseptabelt salt av disse:
hvor,
Ri eraryl, heteroaryl, akrylaryl, akrylheteroaryl, heterosykloalkenyl eller karbosyklo, som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_5alkyl, hydroksy, Ci_5alkoksy, halogen, trifluormetyl, nitro og amino;
R*, R3, R*, R-s, R*, R7, R-8/ R9, R-10 og Rner hver, uavhengig av de andre, hydrogen, hydroksy, halogen, nitro, C1-5-alkyl eller -alkoksy, idet R$og Ru eventuelt er kondensert for å danne en 4- til 8-leddet ring;
m og n er hver, uavhengig av den andre, et heltall som varierer fra 0 til 4; og X er CH2, O eller S.
Ulikt de konvensjonelle p-glykoproteininhibitorene, for eksempel cyclosporin A, cinchonin og verapamil, har forbindelsen med formel (I) i seg selv ingen farmakologisk aktivitet, og som en konsekvens av dette forårsaker ingen bivirkning, mens den forsterker biotilgjengeligheten til antikreftmidler ved inhibering av aktiviteten til p-glyko-protein.
I forbindelsen med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, er foretrukne Ri usubstituert eller substituert fenyl, pyridin, pyrazin, kinolin, isokinolin, kinazolin, kinoksalin, pyrazol, imidazol, triazol, oksazol, tiazol, oksadiazol, tiadiazol, benztiazol, benzooksazol, kromon, kinolon, cinnami- eller kinolinakryl.
Representative eksempler på forbindelsen med formel (I) inkluderer: kinolin-3-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
kinolin-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
isokinolin-3-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
kinolin-8-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
isokinolin-l-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
kinolin-4-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
4-metoksykinolin-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
kinoksalin-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
pyridin-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]nikotinamid;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]isonikotinamid;
pyrazin-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]benzamid;
naftalen-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]-2-fluorbenzamid;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]-3-fluorbenzamid;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]-4-fluorbenzamid;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]-3,4-difluorbenzamid;
tiofen-3-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
furan-3-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
4- okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
6-metyl-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
5- hydroksy-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
5- metoksy-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
6- fluor-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
6-brom-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
cinolin-4-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
4-okso-4H-kromen-3-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
kinolin-3-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-difluorfenyl]amid;
kinolin-3-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etylsulfanyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid;
kinolin-3-karboksylsyre-2-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl-etyl)-2H-tetrazol-5-yl]-4,5-dimetoksyfenylamid;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]-3-fenylakrylamid;
N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]-3-kinolin-3-yl-akrylamid; og
4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-(2-{2-[4-(2-{[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-metylamino}etyl)fenyl]-2H-tetrazol-5-yl}-4,5-dimetoksyfenyl)amid.
Forbindelsen med formel (I) kan fremstilles ifølge det etterfølgende Reaksjonsskjema A:
Reaksionsskiema A
hvor:
Ri, R2, R3, R4, R5, ^ 6, R7, Rs, R9, Rio, Rn, m, n og X har den samme betydning som definert i formel (I);
R' og R" er hver, uavhengig av den andre, OH, Cl eller Br; og
L er benzyl eller tolyl.
I reaksjonsskjema A kan forbindelsen med formel (I) fremstilles ved (i) syklisering av en forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel (VI) i nærvær av en base for å oppnå en forbindelse med formel (IV); (ii) hydrogenering av en forbindelse med formel (IV) i nærvær av en katalysator for å oppnå en forbindelse med formel (II); og acylering av forbindelsen med formel (II) oppnådd i trinn (ii) med en forbindelse med formel (III) i nærvær av en base eller et kondenseringsmiddel.
Basen som anvendes i trinn (i) kan velges fra gruppen bestående av pyridin, trietylamin og diisopropyletylamin. Trinn (i) kan utføres i et løsemiddel slik som metanol, etanol, kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran, etyleter, heksan og toluen, og forbindelsen med formel (VI) kan anvendes i en mengde som varierer fra 1 til 2 ekvivalenter, basert på 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (V).
Trinn (ii) kan utføres i et løsemiddel, slik som metanol, etanol, kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran, etyleter, heksan og toluen, ved en temperatur som varierer fra 0 til 50 °C; og katalysatoren i trinn (ii) kan velges fra gruppen bestående av palladium-, platina- og sinkkatalysatorer.
I trinn (iii) kan forbindelsen med formel (III) anvendes i en mengde som varierer fra 1 til 1,5 ekvivalenter relativt til 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (II). Basen i trinn (iii) kan anvendes i en mengde som varierer fra 1 til 2 ekvivalenter per 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (II), mens kondenserings-middelet kan være til stede i en mengde som varierer fra 1 til 5 ekvivalenter, fortrinnsvis fra 1 til 2 ekvivalenter per 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (II). Basen i trinn (iii) omfatter trietylamin, dipropyletylamin og pyridin; og kondenseringsmiddelet i trinn (iii) kan velges fra gruppen bestående av l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, N,N'-disykloheksylkarbo-diimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid og l-sykloheksyl-3-(2-(morfolinoetyl)karbodiimid)-metyl-p-toluensulfonat, fortrinnsvis l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid. I tilfeller hvor kondenseringsmiddelet er anvendt i trinn (iii), kan 4-(dimetylamino)pyridin tilsettes som en katalysator i en mengde som varierer fra 0,05 til 0,3 ekvivalenter basert på 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (II). Acyleringen av forbindelsen med formel (II) kan utføres i et løsemiddel valgt fra gruppen bestående av diklormetan, kloroform, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran og 1,4-dioksan, fortrinnsvis diklormetan og kloroform, ved en temperatur som varierer fra -20 °C til kokepunktet til det løsemiddelet som anvendes, fortrinnsvis fra 10 til40oc.
I reaksjonsskjema A kan forbindelsen med formel (V) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VII) med toluensulfonylklorid eller benzensulfonylklorid ifølge fremgangsmåten beskrevet i "Bulletin of the Chemical Society of Japan" Vol. 49(7), 1920-1923 (1976). I denne reaksjonen kan toluen-sulfonylklorid eller benzensulfonylklorid anvendes i en mengde som varierer fra 0,5 til 5 ekvivalenter, fortrinnsvis fra 1 til 2 ekvivalenter, per ekvivalent av forbindelsen med formel (VII), og reaksjonen kan utføres i et løsemiddel valgt fra gruppen bestående av kloroform, tetrahydrofuran, etanol, metanol og vann, ved en temperatur som varierer fra -10 til 20 °C, fortrinnsvis fra 0 til 5 °C.
Forbindelsen med formel (VI) kan også fremstilles ved omsetting av en forbindelse med formel (X) med en forbindelse med formel (XI) i nærvær av en base, for eksempel pyridin, trietylamin eller diisopropyletylamin, for å oppnå en forbindelse med formel (IX), hydrogenering av forbindelsen med formel (IX) i nærvær av en katalysator for å danne en forbindelse med formel (VIII), og omsetting av forbindelsen med formel (VIII) med natriumnitritt og HCI (se "Bulletin of the Chemical Society of Japan" Vol. 49(7), 1920-1923
(1976)).
Ved denne fremstillingen kan reaksjonen mellom forbindelsen med formel (X) og forbindelsen med formel (XI) utføres i et løsemiddel valgt fra gruppen bestående av metanol, etanol, kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran, etyleter, heksan eller toluen, ved en temperatur som varierer fra 0 til 50 °C.
Katalysatoren som er egnet for denne fremstillingen er en metallisk katalysator slik som palladium, platina eller sinkkatalysator, og hydrogeneringen av forbindelsen med formel (IX) kan utføres i et løsemiddel valgt fra gruppen bestående av metanol, etanol, kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran, etyleter, heksan eller toluen, ved en temperatur som varierer fra 0 til 50 °C.
Mengden av natriumnitritt anvendt i denne fremgangsmåten kan variere fra 1 til 5 ekvivalenter, fortrinnsvis fra 1 til 3 ekvivalenter, per 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (VIII), mens HCI kan anvendes i en mengde som varierer fra 0,5 til 1 ekvivalent basert på 1 ekvivalent av forbindelsen med formel (VIII). Reaksjonen som omdanner forbindelsen med formel (VIII) til forbindelsen med formel (VI) kan utføres i et løsemiddel slik som etanol, metanol eller vann, ved en temperatur som varierer fra -10 til 20 °C, fortrinnsvis fra 0 til 5 °C.
Videre omfatter den foreliggende oppfinnelsen, innenfor dens ramme, et farmasøytisk akseptabelt salt av p-glykoproteininhibitoren med formel (I) utvunnet med en uorganisk eller organisk syre. En foretrukket uorganisk eller organisk syre kan velges fra gruppen bestående av saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutaminsyre, fumarsyre, eplesyre, mandelsyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, palmitinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, benzosyre, hydroksybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salisylsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre og toluensulfonsyre.
P-glykoproteininhibitoren ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i kombinasjon med et antikreftmiddel som ikke lett absorberes i fordøyelseskanalen, som en følge av den inhiberende virkningen av p-glykoprotein. I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer således et preparat omfattende p-glykoproteininhibitoren med formel (I) eller et farmasøytisk akseptebelt salt derav, sammen med et antikreftmiddel, som er effektiv i: (a) å forbedre eller å øke effekten av et antikreftmiddel; (b) å øke eller å gjenopprette følsomheten til en tumor for antikreftmiddelet; eller (c) å redusere eller å reversere MDR til en tumor for antikreftmiddelet uavhengig av om MDR er ervervet, indusert, eller medfødt.
Foretrukne eksempler på antikreftmiddel inkluderer taksan (for eksempel paclitaksel og docetaksel), vincaalkaloid (for eksempel vinkristin, vinblastin og vinorelbin), antrasyklin (for eksempel daunomysin, doksorubicin og aklarubicin), kamptothesin (for eksempel topotesan og irinotesan), podofyllotoksin (for eksempel etoposid og VP16), mitoksantron, actinomycin, klosicin, gramisidin D og amsakrin.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen et farmasøytisk preparat omfattende forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne som en effektiv ingrediens sammen med farmasøytisk akseptable bærere, eksipienser eller andre tilsetningsstoffer, for behandling av et pattedyr som lider av kreft: (a) å forbedre eller øke effekten av et antikreftmiddel; (b) å øke eller å gjenopprette følsomheten til en tumor for antikreftmiddelet; eller (c) å redusere eller reversere MDR til en tumor for antikreftmiddelet uten hensyn til om MDR er ervervet, indusert eller medfødt.
Det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for oral administrering, eller parenteral administrering slik som intramuskulær, intravenøs eller transdermal administrering.
For oral administrering kan det farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse være i form av tablett, belagt tablett, pulver, stiv eller myk gelatinkapsel, løsning, emulsjon, mikroemulsjon eller vandig dispersjon fremstilt på konvensjonell måte, sammen med minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens, slik som bindemiddel (for eksempel pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon og hydroksypropylmetyl-cellulose); fyllstoff (for eksempel laktose, mikrokrystallinsk cellulose og kalsiumhydrogen-fosfat); smøremiddel (for eksempel magnesiumstearat, talkum og silika); oppløsnings-middel (foreksempel natriumlaurylsulfat og natriumstivelseglykolat). Disse tablettene kan belegges ved fremgangsmåter som er velkjent i faget. Flytende preparater for oral administrering kan ta form av for eksempel løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan presenteres som et tørt produkt for sammensetning med vann eller andre egnede vehikler før anvendelse. Slike flytende fremstillinger kan fremstilles på konvensjonelle måter sammen med minst ett farmasøytisk akseptabelt tilsetningsstoff slik som et suspensjonsmiddel (for eksempel sorbitolsirup, et cellulosederivat og et hydrogenert spiselig fett); et emulsjonsmiddel (for eksempel lecitin og akasie); en vannfri vehikkel (for eksempel mandelolje, oljeester, etylalkohol og fraksjonert planteolje); og et konserveringsmiddel (for eksempel metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat og sorbinsyre). Disse preparatene kan også inneholde minst ett buffersalt eller minst ett smaksstoff, fargestoff eller søtemiddel som hensiktsmessig.
Det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for parenteral administrering ved bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon. Injeksjons- formuleringene kan presenteres i enhetsdoseringsform, for eksempel i ampuller eller i multidosebeholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Det farmasøytiske preparatet kan ta form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i olje-, vann- eller alkoholvehikler, og innerholde overflateaktive forbindelser, suspensjonsmidler eller emulsjonsmidler, som kan velges blant vann, saltløsning, glukoseløsning, sukkerlignende løsning, alkohol, glykol, eter (for eksempel polyetylenglykol 400), olje, fettsyre, fettsyreester og glyserid.
Det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres alene, før eller etter administrasjonen av et antikreftmiddel, eller i kombinasjon med antikreftmidlet.
En foreslått daglig dose av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse for administrering til et menneske (med omtrent 70 kg kroppsvekt) er omtrent fra 0,1 mg/kg til 100 mg/kg, mer fortrinnsvis fra omtrent 1 mg/kg til 20 mg/kg. Det skal forståes at den daglige dosen skal bestemmes på bakgrunn av forskjellige relevante faktorer inkludert tilstanden som skal behandles, alvorligheten til pasientens symptomer, administrasjons-rute, den fysiologiske formen til antikreftmiddelet.
Det er meningen at de følgende eksemplene skal illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
Syntese av kinolin- 3- karboksvlsvre- r2-( 2-{' 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin-2- vl) etvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- vl)- 4, 5- dimetoksyfenvllamid
Trinn 1
Fremstilling av 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- vl) etvllfenvlamin
2,30 g 2-(4-nitrofenyl)etanbromid og 2,29 g 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetra-hydroisokinolinhydroklorid ble oppløst i 150 ml N,N'-dimetylformamid, 4,15 g kaliumkarbonat og 1,80 g natriumjodid ble tilsatt dertil, og blandingen ble tillatt å reagere ved 100 °C i 12 timer. Etter blanding med 150 ml vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert tre ganger med 200 ml porsjoner etylacetat, og de kombinerte, organiske lagene ble vasket med mettet NaCI og tørket over magnesiumsulfat. Den resulterende løsningen ble utsatt for et redusert trykk for å fjerne løsemidlet, og residuet ble omkrystallisert ved å anvende etylacetat for å oppnå 2,40 g av et nitroderivat. Nitroderivatet ble tilsatt til en blanding av 150 ml tetrahydrofuran og 150 ml metanol, 0,24 g Pd/C ble tilsatt dertil og det ble redusert ved atmosfærisk hydrogentrykk i 18 timer. Den resulterende løsningen ble filtrert og konsentrert under et redusert trykk for å oppnå et residuum som ga 2,03 g av tittelforbindelsen (utbytte 65 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 6,97 (d, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,57 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,71 (m, 8H).
Trinn 2
Fremstilling av 4, 5- dimetoksv- 2- nitro- p- toluensulfonvlhvdrazon
6,90 g p-toluensulfonylhydrazid ble oppløst i 40 ml etanol, og 7,90 g n-nitro-veratraldehyd oppløst i en liten mengde etanol, ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt ved 80 °C i 30 minutter, avkjølt til romtemperatur og blandet med 100 ml vann. Det faste stoffet som ble dannet, ble filtrert, vasket med 100 ml etanol og tørket ved et redusert trykk for å oppnå 12,0 g av tittelforbindelsen (utbytte 85 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 8,47 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 3,99 (d, 6H), 2,42 (s, 3H).
Trinn 3
Fremstilling av 2-( 2-^ 4- r5-( 4, 5- dimetoksv- 2- nitrofenv0tetrazol- 2- yllfenvl>etv0- 6, 7-dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin
7,4 g av forbindelsen oppnådd i trinn 1 ble tilsatt til 40 ml 50 % etanol og ble avkjølt til 5 °C. 6,32 ml 35 % HCI og en løsning oppnådd ved oppløsning av 1,8 g natriumnitrat i 10 ml vann, ble tilsatt dertil, og blandingen ble avkjølt til -15 °C. 9 g av forbindelsen oppnådd i trinn 2, ble oppløst i 140 ml pyridin og langsomt tilsatt dertil. Den resulterende løsningen ble omrørt i 14 timer og vasket med 1 N HCI. Det organiske laget derfra ble separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og destillert ved et redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi for å oppnå 9,0 g av tittelforbindelsen (utbytte 70 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 8,08 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,59 (d, 2H), 4,03 (s, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,84 (m, 6H).
Trinn 4
Fremstilling av 2-( 2- M- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- v0etyllfenvl>- 2H-tetrazol- 5- vD- 4, 5- dimetoksvfenylamin
0,25 g av forbindelsen oppnådd i trinn 3 ble blandet med 3 ml etanol, 3 ml diklormetan og 0,07 g Pd/C og holdt under en hydrogenatmosfære i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celittpute, laget ble vasket med etanol, og filtratet og vaskeløsningen ble kombinert og destillert ved et redusert trykk for å oppnå 0,2 g av tittelforbindelsen (utbytte 85 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 8,21 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,74 (bs, 2H), 4,02 (d, 6H), 3,96 (d, 6H), 3,79 (m, 2H), 3,51 (m, 8H).
Trinn 5
Fremstilling av kinolin- 3- karbonvlklorid
10 g 3-kinolinkarboksylsyre ble blandet med 8,5 ml tionylklorid og 150 ml toluen og tillatt å reagere ved 100 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble kondensert ved et redusert trykk for å oppnå et residuum som ga 10 g av tittelforbindelsen (utbytte 90 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 9,64 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,92 (t, 1H).
Trinn 6
Fremstilling av kinolin- 3- karboksvlsvre- r2- f2- f4- r2- f6, 7- dimetoksv- 3, 4- dirivdro- lH-isokinolin- 2- vnetvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- vn- 4, 5- dimetoksvfenvllamid
0,2 g av forbindelsen oppnådd i trinn 4 ble tilsatt til 5 ml diklormetan, 0,07 g av tittelforbindelsen oppnådd i trinn 5 og 0,1 ml trietylamin ble tilsatt dertil, og blandingen ble holdt ved romtemperatur i 12 timer. Etter vasking med 50 ml destillert vann ble det organiske laget tørket over magnesiumsulfat, filtrert og destillert ved et redusert trykk. Residuet ble utsatt for kolonnekromatografi for å oppnå 0,18 g av tittel-forbindelsen (utbytte 69 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 11,86 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,86 (t, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,46 (d, 2H), 6,59 (d, 2H), 4,06 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,83 (m, 6H).
Eksempel 2
Syntese av kinolin- 2- karboksvlsvre- r2-( 2-{' 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin-2- v0etvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- v0- 4, 5- dimetoksyfenvllamid
0,15 g av tittelforbindelsen oppnådd i trinn 4 i eksempel 1 og 0,05 g kinaldinsyre ble tilsatt til 5 ml diklormetan, 0,1 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid og 0,005 g 4-(dimetylamino)pyridin ble tilsatt dertil, og blandingen ble holdt ved romtemperatur i 12 timer. Etter vasking med 50 ml destillert vann ble de organiske lagene separert og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og destillert ved et redusert trykk. Residuet ble utsatt for kolonnekromatografi for å oppnå 0,14 g av tittelforbindelsen (utbytte 73 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 12,60 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,05 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,83 (m, 6H).
Eksempel 3
Syntese av isokinolin- 3- karboksvlsvre- r2-( 2-{' 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH-isokinolin- 2- vl) etvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- vn- 4, 5- dimetoksvfenvllamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt med unntak av at 3-isokinolinkarboksylsyrehydrat ble anvendt istedenfor kinaldinsyre for å oppnå 0,12 g av tittel-forbindelsen (utbytte 62 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 12,67 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,41 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,53 (d, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,04 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,72 (s, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,86 (m, 6H).
Eksempel 4
Syntese av kinolin- 8- karboksvlsvre- r2- f2-{' 4- r2- f6, 7- dimetoksv- 3, 4- dirivdro- lH- isokinolin-2- v0etvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- v0- 4, 5- dimetoksyfenvllamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 8-kinolinkarboksylsyre ble anvendt istedenfor kinaldinsyre for å oppnå 0,13 g av tittelforbindelsen (utbytte 67 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 13,69 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,77 (q, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,58 (d, 2H), 4,03 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,81 (m, 6H).
Eksempel 5
Syntese av isokinolin- l- karboksvlsvre- r2-( 2-{' 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dirivdro- lH-isokinolin- 2- vl) etvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- vn- 4, 5- dimetoksvfenvllamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 1-isokinolinkarboksylsyre ble anvendt istedenfor kinaldinsyre for å oppnå 0,12 g av tittelforbindelsen (utbytte 62 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 12,76 (s, 1H), 9,76 (d, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,37 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 4,17 (d, 6H), 3,96 (s, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,94 (m, 6H).
Eksempel 6
Syntese av kinolin- 4- karboksvlsvre- r2-( 2-{' 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dirivdro- lH- isokinolin-2- v0etvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- v0- 4, 5- dimetoksyfenvllamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 4-kinolinkarboksylsyre ble anvendt istedenfor kinaldinsyre for å oppnå 0,11 g av tittelforbindelsen (utbytte 57 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 11,38 (s, 1H); 9,09 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,64 (t, 1H), 7,36 (d, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,82 (m, 6H).
Eksempel 7
Syntese av 4- metoksvkinolin- 2- karboksvlsvre- r2-( 2- r4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH-isokinolin- 2- vl) etvllfenyl>- 2H- tetrazol- 5- vn- 4, 5- dimetoksyfenyllamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 0,06 g 4-metoksy-2-kinolinkarboksylsyre ble anvendt istedenfor 0,05 g kinaldinsyre for å oppnå 0,15 g av tittelforbindelsen (utbytte 76 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 12,58 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,22 (m, 3H), 8,04 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,36 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,04 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,00 (t, 2H), 2,84 (m, 6H).
Eksempel 8
Syntese av kinoksalin- 2- karboksvlsvre- r2- f2- f4- r2- f6, 7- dimetoksv- 3, 4- dirivdro- lH-isokinolin- 2- vnetvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- vn- 4, 5- dimetoksyfenvllamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 2-kinoksalinkarboksylsyre ble anvendt istedenfor kinaldinsyre for å oppnå 0,14 g av tittelforbindelsen (utbytte 73 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 12,45 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,14 (m, 4H), 7,79 (m, 3H), 7,37 (d, 2H), 6,54 (d, 2H), 4,00 (d, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,64 (s, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,79 (m, 6H).
Eksempel 9
Syntese av pvridin- 2- karboksvlsvre- r2-( 2-{' 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin-2- v0etvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- v0- 4, 5- dimetoksyfenvllamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 0,04 g pikolinsyre ble anvendt istedenfor 0,05 g kinaldinsyre for å oppnå 0,13 g av tittelforbindelsen (utbytte 73 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 12,55 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,35 (m, 3H), 7,94 (t, 2H), 7,50 (m, 3H), 6,58 (d, 2H), 4,03 (d, 6H), 3,85 (d, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,84 (m, 6H).
Eksempel 10
Syntese av N- r2-( 2- f4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- vnetvllfenvl>- 2H-tetrazol- 5- v0- 4, 5- dimetoksvfenvl1nikotinamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 0,04 g nikotinsyre ble anvendt istedenfor 0,05 g kinaldinsyre for å oppnå 0,12 g av tittelforbindelsen (utbytte 67 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 11,77 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 6,69 (d, 2H), 4,14 (d, 6H), 3,96 (d, 6H), 3,79 (s, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,95 (m, 6H).
Eksempel 11
Syntese av N- r2- f2- f4- r2- f6, 7- dimetoksv- 3, 4- dirivdro- lH- isokinolin- 2- vnetvllfenvl>- 2H-tetrazol- 5- v0- 4, 5- dimetoksvfenvl1isonikotinamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 0,04 g isonikotinsyre ble anvendt istedenfor 0,05 g kinaldinsyre for å oppnå 0,12 g av tittelforbindelsen (utbytte 67<%>)<.>
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 11,73 (s, 1H), 8,86 (m, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,00 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,85 (m, 6H).
Eksempel 12
Syntese av pvrazin- 2- karboksvlsvre- r2-( 2- r4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin-2- v0etvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- v0- 4, 5- dimetoksyfenvllamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 0,04 g 2-pyrazinkarboksylsyre ble anvendt istedenfor 0,05 g kinaldinsyre for å oppnå 0,14 g av tittelforbindelsen (utbytte 78 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 12,47 (s, 1H), 9,56 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,30 (d, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 6,59 (d, 2H), 4,05 (d, 6H), 3,86 (d, 6H), 3,70 (2H), 3,06 (t, 2H), 2,85 (m, 6H).
Eksempel 13
Syntese av N- r2-( 2- f4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- ynetyllfenyl>- 2H-tetrazol- 5- v0- 4, 5- dimetoksvfenvnbenzamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at benzosyre ble anvendt istedenfor kinaldinsyre for å oppnå 0,15 g av tittelforbindelsen (utbytte 84 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 11,39 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,98 (d, 6H), 3,82 (s, 6H), 3,66 (s, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,83 (m, 6H).
Eksempel 14
Syntese av naftalen- 2- karboksvlsvre- r2-( 2-{' 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dirivdro- lH- isokinolin-2- v0etvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- v0- 4, 5- dimetoksyfenvllamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 0,06 g 2-naftosyre ble anvendt istedenfor 0,05 g kinaldinsyre for å oppnå 0,15 g av tittelforbindelsen (utbytte 77 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 11,65 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,97 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,85 (m, 6H).
Eksempel 15
Syntese av N- r2- f2-^ 4- r2- f6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- vnetvllfenvl>- 2H-tetrazol- 5- v0- 4, 5- dimetoksvfenvl1- 2- fluorbenzamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 2-fluorbenzosyre ble anvendt istedenfor kinaldinsyre for å oppnå 0,12 g av tittelforbindelsen (utbytte 66 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 11,23 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,08 (m, 3H), 7,84 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,03 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,85 (m, 6H).
Eksempel 16
Syntese av N- r2-( 2- f4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- vnetvllfenvl>- 2H-tetrazol- 5- v0- 4, 5- dimetoksvfenvl1- 3- fluorbenzamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 3-fluorbenzosyre ble anvendt istedenfor kinaldinsyre for å oppnå 0,02 g av tittelforbindelsen (utbytte 11 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 11,57 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,15 (d, 6H), 3,92 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,91 (m, 6H).
Eksempel 17
Syntese av N- r2-( 2- f4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- vnetvllfenvl>- 2H-tetrazol- 5- v0- 4, 5- dimetoksvfenvl1- 4- fluorbenzamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 4-fluorbenzosyre ble anvendt istedenfor kinaldinsyre for å oppnå 0,13 g av tittelforbindelsen (utbytte 70 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 11,41 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,12 (m, 2H), 8,06 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,19 (t, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,98 (d, 6H), 3,82 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,84 (m, 6H).
Eksempel 18
Syntese av N- r2-( 2- f4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- vnetyllfenyl>- 2H-tetrazol- 5- v0- 4, 5- dimetoksvfenvl1- 3, 4- difluorbenzamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 0,06 g 3,4-difluorbenzosyre ble anvendt istedenfor 0,05 g kinaldinsyre for å oppnå 0,12 g av tittelforbindelsen (utbytte 63<%>)<.>
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 11,53 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,03 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,85 (m, 6H).
Eksempel 19
Syntese av tiofen- 3- karboksvlsvre- r2- f2-{' 4- r2- f6, 7- dimetoksv- 3, 4- dirivdro- lH- isokinolin- 2-y0etyllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- yQ- 4, 5- dimetoksvfenvllamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 3-tiofenkarboksylsyre ble anvendt istedenfor kinaldinsyre for å oppnå 0,10 g av tittelforbindelsen (utbytte 55 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 11,43 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,38 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,99 (d, 6H), 3,83 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,83 (m, 6H).
Eksempel 20
Syntese av furan- 3- karboksvlsvre- r2-( 2-{' 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dirivdro- lH- isokinolin- 2-y0etyllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- yQ- 4, 5- dimetoksvfenvllamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 0,04 g furan-3-karboksylsyre ble anvendt istedenfor 0,05 g kinaldinsyre for å oppnå 0,11 g av tittelforbindelsen (utbytte 62 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 11,32 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,03 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,01 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,85 (m, 6H).
Eksempel 21
Syntese av 4- okso- 4H- kromen- 2- karboksvlsvre- r2-( 2-{' 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dirivdro-lH- isokinolin- 2- ynetyllfenyl>- 2H- tetrazol- 5- yn- 4, 5- dimetoksyfenyllamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 0,07 g kromon-2-karboksylsyre ble anvendt istedenfor 0,05 g kinaldinsyre for å oppnå 0,16 g av tittelforbindelsen (utbytte 80 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 12,63 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,27 (d, 2H), 7,91 (m, 3H), 7,60 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 6,70 (d, 2H), 4,13 (d, 6H), 3,98 (s, 6H), 3,81 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,97 (m, 6H).
Eksempel 22
Syntese av 6- metvl- 4- okso- 4H- kromen- 2- karboksvlsvre- r2-( 2-{' 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4-dihvdro- lH- isokinolin- 2- vnetyllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- vn- 4, 5- dimetoksvfenvllamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 0,08 g 6-metylkromon-2-karboksylsyre ble anvendt istedenfor 0,05 g kinaldinsyre for å oppnå 0,16 g av tittel-forbindelsen (utbytte 79 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 12,49 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,02 (d, 6H), 3,85 (d, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,82 (m, 6H), 2,49 (s, 3H).
Eksempel 23
Syntese av 5- metoksv- 4- okso- 4H- kromen- 2- karboksvlsvre- r2- f2-{' 4- r2- f6, 7- dimetoksv- 3, 4-dihvdro- lH- isokinolin- 2- vnetvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- vn- 4, 5- dimetoksvfenvllamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 0,3 g av forbindelsen oppnådd i trinn 4 ifølge eksempel 1 og 0,19 g 5-metoksykromon-2-karboksylsyre ble anvendt istedenfor henholdsvis 0,15 g av forbindelsen ifølge trinn 4 i eksempel 1 og 0,05 g kinaldinsyre, for å oppnå 0,23 g av tittelforbindelsen (utbytte 55 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 12,39 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,02 (m, 9H), 3,85 (s, 6H), 3,76 (s, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,91 (m, 6H).
Eksempel 24
Syntese av 6- fluor- 4- okso- 4H- kromen- 2- karboksvlsvre- r2-( 2- r4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4-dihvdro- lH- isokinolin- 2- vnetvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- yn- 4, 5- dimetoksvfenvllamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 0,3 g av forbindelsen oppnådd i trinn 4 ifølge eksempel 1 og 0,16 g 6-fluorkromon-2-karboksylsyre ble anvendt istedenfor henholdsvis 0,15 g av forbindelsen fra trinn 4 i eksempel 1 og 0,05 g kinaldinsyre, for å oppnå 0,27 g av tittelforbindelsen (utbytte 66 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 12,60 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,06 (d, 6H), 3,88 (s, 6H), 3,72 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,88 (m, 6H).
Eksempel 25
Syntese av 6- brom- 4- okso- 4H- kromen- 2- karboksvlsvre- r2-( 2-{' 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4-dihvdro- lH- isokinolin- 2- vnetvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- vn- 4, 5- dimetoksvfenvllamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 0,25 g av forbindelsen oppnådd i trinn 4 ifølge eksempel 1 og 0,20 g 6-bromkromon-2-karboksylsyre ble anvendt istedenfor henholdsvis 0,15 g av forbindelsen fra trinn 4 i eksempel 1 og 0,05 g kinaldinsyre, for å oppnå 0,22 g av tittelforbindelsen (utbytte 60 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 12,55 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,01 (s, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,70 (s, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,86 (m, 6H).
Eksempel 26
Syntese av cinnolin- 4- karboksvlsyre- r2-( 2- r4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihydro- lH- isokinolin-2- v0etvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- v0- 4, 5- dimetoksyfenvllamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 0,3 g av forbindelsen oppnådd i trinn 4 ifølge eksempel 1 og 0,13 g cinnolin-4-karboksylsyre ble anvendt istedenfor henholdsvis 0,15 g av forbindelsen fra trinn 4 i eksempel 1 og 0,05 g kinaldinsyre, for å oppnå 0,16 g av tittelforbindelsen (utbytte 41 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 11,64 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,67 (dd, 2H), 7,95 (m, 5H), 7,44 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,86 (m, 6H).
Eksempel 27
Syntese av 4- okso- 4H- kromen- 3- karboksvlsvre- r2-( 2-{' 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro-lH- isokinolin- 2- v0etvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- v0- 4, 5- dimetoksvfenvl1amid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 0,06 g kromon-3-karboksylsyre ble anvendt istedenfor 0,05 g kinaldinsyre for å oppnå 0,08 g av tittelforbindelsen (utbytte 40 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 12,15 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,50 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,49 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,04 (d, 6H), 3,84 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,84 (m, 6H).
Eksempel 28
Syntese av kinolin- 3- karboksvlsvre- r2-( 2-{' 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin-2- v0etvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- v0- 4, 5- dilfuorfenyllamid
Trinn 1
Fremstilling av 4, 5- difluor- 2- nitro- p- toluensulfonhydrazon
17,7 g p-toluensulfonhydrazid ble tilsatt til 100 ml etanol, 17,7 g 4,5-difluor-2-nitrobenzaldehyd ble oppløst i en liten mengde etanol, noe som ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og blandet med 150 ml vann. Det utfelte faste stoffet ble filtrert fra, vasket med 100 ml etanol og tørket under et redusert trykk for å oppnå 31,6 g av tittelforbindelsen (utbytte 94<%>)<.>
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 11,78 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,17 (s, 1H), 2,54 (s, 3H).
Trinn 2
Fremstilling av 2-( 2- f4- r5-( 4, 5- difluor- 2- nitrofenyntetrazol- 2- yllfenyl>etyn- 6, 7- dimetoksy-1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin
28,9 g av forbindelsen fremstilt i trinn 1 ifølge eksempel 1, ble tilsatt til 100 ml 50 % etanol og det ble avkjølt til 0 °C. 25 ml 35 % HCI og 6,6 g natriumnitrat ble tilsatt dertil, det ble avkjølt til -15 °C, og 31,6 g av forbindelsen oppnådd i trinn 1 oppløst i 500 ml pyridin ble langsomt tilsatt dertil. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer og vasket med 1 N HCI. Det organiske laget resulterende derfra ble fraskilt, tørket over magnesiumsulfat,
filtrert, destillert under et redusert trykk og omkrystallisert ved å anvende etylacetat for å få 28 g av tittelforbindelsen (utbytte 60 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 8,10 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,61 (d, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,77 (s, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,85 (m, 6H).
Trinn 3
Fremstilling av 2-( 2- f4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dirivdro- lH- isokinolin- 2- vnetvllfenvl>- 2H-tetrazol- 5- v0- 4, 5- difluorfenvlamin 28 g av forbindelsen oppnådd i trinn 2, ble blandet med en blanding av 360 ml etanol og 360 ml diklormetan, 8,4 g Pd/C ble tilsatt dertil, og blandingen ble holdt under atmosfærisk hydrogen i 18 timer. Reduksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celittpute, laget ble vasket med etanol, filtratet og den vaskede løsningen ble kombinert og kondensert ved et redusert trykk for å oppnå et residum som ga 22 g av tittelforbindelsen (utbytte 84<%>)<.>
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 8,24 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,79 (bs, 2H), 3,99 (d, 6H), 3,81 (m, 2H), 3,54 (m, 8H).
Trinn 4
Fremstilling av kinolin- 3- karboksvlsvre- r2-( 2-^ 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH-isokinolin- 2- vOetvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- vO- 4, 5- difluorfenvllamid
1,0 g av forbindelsen oppnådd i trinn 3, ble blandet med 15 ml diklormetan, 0,47 g av forbindelsen oppnådd i trinn 5 ifølge eksempel 1 og 0,4 ml trietylamin ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Etter vasking med 100 ml destillert vann ble det resulterende organiske laget tørket over magnesiumsulfat, filtrert og destillert ved et redusert trykk. Residuet som således var oppnådd, ble utsatt for kolonnekromatografi for å oppnå 0,8 g av tittelforbindelsen (utbytte 61 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 11,84 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (t, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 4,01 (d, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,85 (m, 6H).
Eksempel 29
Syntese av kinolin- 3- karboksvlsvre- r2-( 2-{' 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin-2- vnetvlsulfanyllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- yn- 4, 5- dimetoksvfenvllamid
Trinn 1
Fremstilling av l-( 2- brometvlsulfanv0- 4- nitrobenzen
6,94 ml 1,2-dibrometan ble fortynnet med 100 ml acetonitril, blandet med 11,2 g kaliumkarbonat og 5,0 g 4-nitrobenzentiol og omrørt ved 80 °C i 18 timer. Etter vasking med 300 ml destillert vann og med 300 ml vannløsning av NaCI ble det resulterende organiske
laget tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fortynnet ved et redusert trykk. Residuet således oppnådd, ble utsatt for kolonnekromatografi for å oppnå 6,9 g av tittelforbindelsen (utbytte 82 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 7,60 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 2,92 (m, 4H).
Trinn 2
Fremstilling av 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- vl) etvlsulfanvllfenvlamin
6,9 g av forbindelsen oppnådd i trinn 1, 6,1 g 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolinhydroklorid og 7,7 g kaliumkarbonat ble tilsatt til 80 ml acetonitril og omrørt ved 80 °C i 14 timer. Etter vasking med 250 ml destillert vann og med 300 ml vannløsning av NaCI ble det resulterende organiske laget tørket over MgS04, filtrert og destillert ved et redusert trykk for å oppnå 5,3 g 6,7-dimetoksy-2-[2-(4-nitrofenylsulfanyl)etyl]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin. Forbindelsen ble omrørt med 3,4 g jern, 6,74 ml 35 % HCI og 35 ml metanol ved 1 atmosfære nitrogenatmosfære i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celittpute, laget ble vasket med metanol, og filtratet og vaskeløsningen ble kombinert og destillert ved et redusert trykk for å oppnå et residuum som ga 3,0 g av tittelforbindelsen (utbytte 33 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 7,58 (s, 2H), 7,32 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,01 (s, 6H), 3,84 (d, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,83 (m, 6H).
Trinn 3
Fremstilling av 2-( 2- f4- r5-( 4, 5- dimetoksv- 2- nitrofenvntetrazol- 2- yllfenylsulfanvl>etvl)- 6, 7-dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin
0,8 g av forbindelsen oppnådd i trinn 2, ble tilsatt til 4 ml 50 % etanol. Etter
avkjøling til 0 °C ble 0,6 ml 35 % HCI og 0,16 g natriumnitrat tilsatt dertil, og etter avkjøling til -15 °C ble en løsning av 0,9 g av forbindelsen oppnådd i trinn 2 ifølge eksempel 1 oppløst i 14 ml pyridin, langsomt tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt i 20 timer, vasket med 1 N HCI, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og destillert ved et redusert trykk. Det resulterende residuum ble utsatt for kolonnekromatografi for å oppnå 0,7 g av tittelforbindelsen (utbytte 52 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 8,08 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,04 (s, 6H), 3,85 (d, 6H), 3,66 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,85 (m, 6H).
Trinn 4
Fremstilling av 2-( 2- f4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- ynetylsulfanyll-fenvl>- 2H- tetrazol- 5- vO- 4, 5- dimetoksyfenvlamin
0,2 g av forbindelsen oppnådd i trinn 3, 0,1 g jern og 0,15 ml konsentrert HCI ble tilsatt til 3 ml metanol og omrørt under 1 atmosfære hydrogentrykk i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celittpute, laget ble vasket med metanol, filtratet og
vaskeløsningen ble kombinert og destillert ved et redusert trykk for å oppnå et residuum som ga 0,15 g av tittelforbindelsen (utbytte 79 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 8,14 (d, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,96 (d, 6H), 3,88 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,88 (m, 6H).
Trinn 5
Fremstilling av kinolin- 3- karboksvlsvre- r2-( 2-{' 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dirivdro- lH-isokinolin- 2- vl) etvlsulfanvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- vn- 4, 5- dimetoksvfenvllamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 0,15 g av forbindelsen oppnådd i trinn 4 og 0,06 g 3-isokinolinkarboksylsyrehydrat som utgangsmateriale ble anvendt for å oppnå 0,10 g av tittelforbindelsen (utbytte 52 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 11,84 (s, 1H), 9,70 (d, 1H), 8,96 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,51 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,08 (d, 3H), 4,04 (d, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,88 (m, 6H).
Eksempel 30
Syntese av kinolin- 3- karboksvlsvre- 2- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dirivdro- lH- isokinolin- 2- vl-etvO- 2H- tetrazol- 5- vll- 4, 5- dimetoksvfenvlamidl
Trinn 1
Fremstilling av 2-( 2- brometvl)- 6, 7- dimetoksv- l, 2, 3, 4- tetrahvdroisokinolin
1 g 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolinhydroklorid ble blandet med 15 ml N,N-dimetylformamid, 1,05 g 1,3-dibrometan, 1,80 g kaliumkarbonat og 0,6 g kaliumjodid ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved 100 °C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 250 ml etylacetat, og ekstrakten ble vasket med 250 ml destillert vann. Det resulterende organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert ved et redusert trykk for å fjerne løsemidlet. Residuet således oppnådd, ble utsatt for kolonnekromatografi for å oppnå 1 g av tittelforbindelsen (utbytte 60 %).
<1>H-NMR (CDCI3): 6,52 (d, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,59 (s, 2H), 2,93-2,81 (m, 4H), 2,77-2,68 (m, 2H), 2,64-2,56 (m, 2H).
Trinn 2
Fremstilling av 5-( 4, 5- dimetoksy- 2- nitrofenyQ- 2H- tetrazol
2,33 g 4,5-dimetoksy-2-nitrobenzonitril ble tilsatt til 15 ml toluen, 0,28 g dibutyl-tinnoksid og 2,58 g trimetylsilylazid ble tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved 100 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble destillert under et redusert trykk for å fjerne løsemidlet, og det resulterende faste stoffet ble vasket med 250 ml diklormetan for å oppnå 2,0 g av tittelforbindelsen som et grått, fast stoff (utbytte 71 %).
<1>H-NMR (CD3OD): 7,90 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,99 (s, 3H).
Trinn 3
Fremstilling av 2- r2- f6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- vl- etvl)- 2H- tetrazol- 5- vll-4, 5- dimetoksvfenvlamin
0,25 g av forbindelsen oppnådd i trinn 2, 0,3 g av forbindelsen oppnådd i trinn 1 og 0,17 ml trietylamin ble tilsatt til 10 ml diklormetan og omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 250 ml etylacetat, og ekstraktet ble vasket med 250 ml destillert vann. Det resulterende organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert ved et redusert trykk, og filtratet ble utsatt for kolonnekromatografi for å oppnå 0,1 g av et nitroderivat. Nitroderivatet ble blandet med 30 ml diklormetan, 30 ml etanol og 0,10 g Pd/C og holdt under 1 atmosfære hydrogen ved atmosfæretrykk i 18 timer. Reduksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celittpute ved et redusert trykk, laget ble vasket med metanol, filtratet og vaskeløsningen ble kombinert og destillert ved et redusert trykk for å oppnå et residuum som ga 0,40 g av tittelforbindelsen (utbytte 91 %).
<1>H-NMR (CD3OD): 7,37 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,65-3,1 (m, 6H).
Trinn 4
Fremstilling av kinolin- 3- karboksvlsvre- 2- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- vl-etvO- 2H- tetrazol- 5- vll- 4, 5- dimetoksvfenvlamidl
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 0,40 g av forbindelsen oppnådd i trinn 3 og 0,22 g 3-kinolinkarboksylsyre som utgangsmateriale ble anvendt for å oppnå 0,30 g av tittelforbindelsen (utbytte 56 %).
<1>H-NMR (CDCI3): 9,30 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,90 (t, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,70 (s, 6H), 3,7-3,5 (m, 8H).
Eksempel 31
Syntese av N- r2-( 2- f4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- ynetyllfenyl>- 2H-tetrazol- 5- v0- 4, 5- dimetoksvfenvl1- 3- fenvlakrvlamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 0,15 g av forbindelsen oppnådd i trinn 4 ifølge eksempel 1 og 0,05 g transkanelsyre som utgangsmateriale ble anvendt for å oppnå 0,11 g av tittelforbindelsen (utbytte 59 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 11,07 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,10 (m, 4H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,98 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,83 (m, 6H).
Eksempel 32
Syntese av N- r2- f2-^ 4- r2- f6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- vnetvllfenvl>- 2H-tetrazol- 5- v0- 4, 5- dimetoksvfenvl1- 3- kinolin- 3- vl- akrvlamid
Trinn 1
Fremstilling av 3- kinolin- 3- vl- akrvlsvre
80 g 3-kinolinkarboksaldehyd, 85 g malonsyre og 6,50 g piperidin ble tilsatt til 350 ml pyridin og det ble omrørt ved 100 °C i 3 timer. Etter blanding med 1 000 ml destillert vann ble konsentrert HCI tilsatt dertil, inntil pH i løsningen ble 4,8, og det ble omrørt i 1 time. Det resulterende faste stoff ble filtrert ved et redusert trykk, vasket med 1 500 ml destillert vann og tørket i 15 til 40 timer for å oppnå 96 g av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (utbytte 95 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6): 9,23 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,04-7,98 (m, 2H), 7,82-7,75 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 6,85 (d, 1H).
Trinn 2
Fremstilling av N- r2-( 2- r4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dihvdro- lH- isokinolin- 2- vl) etvnfenvl>- 2H-tetrazol- 5- v0- 4, 5- dimetoksvfenvl1- 3- kinolin- 3- vl- akrvlamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 0,22 g av forbindelsen oppnådd i trinn 4 ifølge eksempel 1 og 0,10 g av forbindelsen oppnådd i trinn 1 som utgangsmateriale, ble anvendt for å oppnå 0,18 g av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3): 9,09 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,77-7,71 (m, 3H), 7,60-7,56 (m, 3H), 7,26-7,19 (m, 3H), 6,81 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,96 (s, 6H), 3,88 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 2,99-2,77 (m, 8H).
Eksempel 33
Syntese av 4- okso- 4H- kromen- 2- karboksvlsyre-( 2-{' 2- r4-( 2-{' r2-( 3, 4- dimetoksvfenvn-etvllmetvlamino>etvnfenvll- 2H- tetrazol- 5- yl>- 4, 5- dimetoksvfenvnamid
Trinn 1
Fremstilling av 4-( 2- ir2-( 3, 4- dimetoksvfenyQetyllmetvlamino>etvl) fenvlamin
7,0 g 2-(4-nitrofenyl)etylbromid, 5,94 g [2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]metylamin, 8,41 g kaliumkarbonat og 4,56 g natriumjodid ble tilsatt til 70 ml N,N-dimetylformamid og holdt ved 100 °C i 6 timer. Etter blanding med 100 ml destillert vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert tre ganger med 200 ml porsjoner etylacetat, og de kombinerte, organiske lagene ble vasket med mettet NaCI, tørket over magnesiumsulfat, filtrert ved et redusert trykk og destillert for å fjerne løsemidlet. Residuet således oppnådd, ble omkrystallisert fra etylacetat for å oppnå 7,86 g av et nitroderivat. Nitroderivatet ble blandet med 200 ml tetrahydrofuran og 200 ml metanol, 0,5 g Pd/C ble tilsatt dertil, og blandingen ble holdt under 1 atmosfære hydrogenatmosfære i 18 timer.
Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celittpute ved et redusert trykk, laget ble vasket med metanol, filtratet og vaskeløsningen ble kombinert og destillert ved et redusert trykk for å oppnå et residuum som ga 6,52 g av tittelforbindelsen (utbytte 68 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 7,35 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,86 (s, 6H), 2,95-2,71 (m, 8H), 2,35 (s, 3H).
Trinn 2
Fremstilling av 2-{' 2- r4-( 2-{' r2-( 3, 4- dimetoksvfenvnetvllmetvlamino>etvnfenvll- 2H-tetrazol- 5- vl>- 4, 5- dimetoksvfenvlamin
Prosedyren i trinn 3 og 4 ifølge eksempel 1 ble gjentatt unntatt at 1,2 g av forbindelsen oppnådd i trinn 2 ifølge eksempel 1 og 1 g av forbindelsen oppnådd i trinn 1 som utgangsmateriale ble anvendt for å oppnå 0,98 g av tittelforbindelsen (utbytte 70 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 7,70-7,66 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 3H), 7,45-7,20 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,98 (s, 6H), 3,85 (s, 6H), 2,93-2,73 (m, 8H), 2,43 (s, 3H).
Trinn 3
Fremstilling av 4- okso- 4H- kromen- 2- karboksvlsvre-( 2-{' 2- r4-( 2-{' r2-( 3, 4- dimetoksvfenvn-etvllmetvlamino>etvnfenvll- 2H- tetrazol- 5- vl>- 4, 5- dimetoksvfenvnamid
Prosedyren ifølge eksempel 2 ble gjentatt unntatt at 1 g av forbindelsen oppnådd i trinn 2 og 0,97 g kromon-2-karboksylsyre som utgangsmateriale ble anvendt for å oppnå 0,99 g av tittelforbindelsen (utbytte 75 %).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 7,70-7,63 (m, 1H), 7,62-7,51 (m, 3H), 7,45-7,18 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,86 (s, 6H), 2,95-2,75 (m, 8H), 2,44 (s, 3H).
Forbindelsene fremstilt i eksempel 1 til 33 er opplistet i tabell I.
Eksempel 34
Syntese av kinolin- 3- karboksvlsvre- r2- f2- 4- r2- f6, 7- dimetoksv- 3, 4- dirivdro- lH- isokinolin- 2-vnetvllfenvl- 2H- tetrazol- 5- vl)- 4, 5- dimetoksvfenvllamid- metansulfonat 1 g av forbindelsen oppnådd ifølge eksempel 1, ble omrørt med 70 ml metanol i 30 minutter, og en blanding av 0,1 ml metansulfonsyre og 5 ml metanol ble dråpevis tilsatt dertil ved 0 °C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 10 minutter og omrørt i 6 timer, noe som ga 0,95 g av tittelforbindelsen (utbytte 83 %).
<1>H-NMR (CD3OD) 5: 9,71 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,24-8,20 (m, 3H), 8,10 (t, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,00 (d, 6H), 3,86 (d, 6H), 3,65-3,55 (m, 4H), 3,37-3,26 (m, 6H), 2,19 (s, 3H).
Eksempel 35
Syntese av 4- okso- 4H- kromen- 2- karboksvlsvre- r2-( 2-{' 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dirivdro-lH- isokinolin- 2- vnetvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- vn- 4, 5- dimetoksvfenvnamid- metansulfonat
Prosedyren ifølge eksempel 33 ble gjentatt unntatt at 1,2 g av forbindelsen oppnådd ifølge eksempel 21 og 0,12 ml metansulfonsyre som utgangsmateriale ble anvendt for å oppnå 1,1 g av tittelforbindelsen (utbytte 80 %).
<1>H-NMR (CD3OD) 5: 8,35 (s, 1H), 8,18-8,16 (m, 3H), 7,95 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,71-7,64 (m, 4H), 7,08 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,05 (s, 6H), 4,01 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90-3,73 (m, 4H), 3,51-3,41 (m, 6H), 2,18 (s, 3H).
Eksempel 36
Syntese av 4- okso- 4H- kromen- 2- karboksvlsvre- r2-( 2-{' 4- r2-( 6, 7- dimetoksv- 3, 4- dirivdro-lH- isokinolin- 2- vnetvllfenvl>- 2H- tetrazol- 5- vn- 4, 5- dimetoksvfenvnamid- hvdroklorid
Prosedyren ifølge eksempel 33 ble gjentatt unntatt at 1,5 g av forbindelsen oppnådd i eksempel 21 og 0,1 ml saltsyre som utgangsmateriale ble anvendt for å oppnå 1,4 g av tittelforbindelsen (utbytte 89 %).
<1>H-NMR (CD3OD) 5: 8,37 (s, 1H), 8,19-8,15 (m, 3H), 7,97 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73-7,65 (m, 4H), 7,18 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,07 (s, 6H), 4,02 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,94-3,75 (m, 2H), 3,52-3,43 (m, 8H).
Fremstillinaseksempel 1
Formulering av preparat for oral administrering
En tablett ble fremstilt ved å anvende de følgende ingrediensene hvor den aktive ingrediens var forbindelsen ifølge eksempel 21:
Andre tabletter ble også fremstilt ved den samme fremgangsmåten ved å anvende hvert av de oppfinneriske tetrazolderivatene ifølge eksemplene fra 1 til 20 og fra 22 til 36, som en aktiv ingrediens. Ved et tilfelle var mengden anvendt av forbindelsen ifølge eksempel 35, 114 mg.
Fremstillinoseksempel 2
Formulering av preparat for oral administrering
En hard gelatinkapsel ble fremstilt ved å anvende de følgende ingrediensene hvor den aktive ingrediensen var forbindelsen ifølge eksempel 21:
Andre kapsler ble også fremstilt ved den samme fremgangsmåten ved å anvende hvert av de oppfinneriske tetrazolderivatene ifølge eksempel fra 1 til 20 og fra 22 til 36, som en aktiv ingrediens. Ved et tilfelle var mengden anvendt av forbindelsen ifølge eksempel 35, 114 mg.
Fremstillingseksempel 3
Formulering av preparat for injeksjon
Et injiserbart preparat ble fremstilt ved å anvende de følgende ingrediensene hvor den aktive ingrediensen var forbindelsen ifølge eksempel 21:
Andre injiserbare preparater ble også fremstilt ved den samme fremgangsmåten ved å anvende hvert av de oppfinneriske tetrazolderivatene ifølge eksempel fra 1 til 20 og fra 22 til 36 som en aktiv ingrediens. Ved et tilfelle av forbindelsen ifølge eksempel 35, var mengden som ble anvendt, 23 mg, og HCI ble ikke anvendt.
Fremstillinqseksempel 4
Formulering av preparat for injeksjon
Et injiserbart preparat ble fremstilt ved å anvende de følgende ingrediensene hvor den aktive ingrediensen var forbindelsen ifølge eksempel 21:
Andre injiserbare preparater ble også fremstilt ved den samme fremgangsmåten ved å anvende hvert av de oppfinneriske tetrazolderivatene ifølge eksempel fra 1 til 20 og fra 22 til 36 som en aktiv ingrediens. Ved et tilfelle av forbindelsen ifølge eksempel 35 var mengden anvendt, 23 mg.
Prøveeksempel 1
Inhiberingsaktivitet av den oppfinneriske forbindelsen mot p- glykoprotein
For å undersøke biotilgjengeligheten til hver av de oppfinneriske forbindelsene som en inhibitor av p-glykoprotein, ble den cellulære toksisitet målt ved å anvende MCF-7-celle og MCF-7/Dox-celle som er MCF-7 som uttrykker p-glykoprotein.
Cellene ble subkultivert i 5 % FBS (føtalt, bovint serum)/RPMI1640-medium supplert med glutamin 2 mmol, natriumbikarbonat 3,7 g/l og gentamicin 10 mg/l ved 37 °C i 5 % C02-inkubator ved 100 % fuktighet, og samlet opp ved å anvende en 0,25 % trypsinløsning inneholdende 3 mM 1,2-sykloheksandiamintetraeddiksyre.
De oppsamlede cellene ble platet ut i en 96-brønnsplate med flat bunn ved en tetthet på 2 x IO3 celler/brønn og inkubert i det samme mediet i 24 timer. Paclitaksel, et antikreftmiddel, ble fortynnet i det samme medium for å oppnå 10<11>~IO"<6>M prøve-løsninger. Etter fjerning av dyrkningsmedia ble hver brønn behandlet med 100^1 av en prøveløsning, alene eller i kombinasjon med 50 nM av hver av testforbindelsene ifølge eksemplene 1 til 30. Etter inkubasjon i 72 timer ble dyrkingsmediet fjernet, hver brønn ble behandlet med 10 % trikloreddiksyre i 1 time for å fiksere cellene, vasket med vann og tørket ved romtemperatur. Etter tilsetning av en fargeløsning inneholdende 1 % eddiksyre med 0,4 % SRB (sulforhodamin B) dertil, ble brønnene holdt ved romtemperatur i 30 minutter og vasket med 1 % eddiksyre for å fjerne gjenværende SRB. 10 ml trisma-baseløsning som hadde en pH 10,3-10,5, ble tilsatt dertil, og absorbansen ved 520 nm av hver brønn ble målt ved å anvende en mikroplateleser for å evaluere ED50som var legemiddelkonsentrasjonen hvor veksten av kreftcellene ble inhibert med 50 %. Forsterkningen av antikreftaktiviteten til paclitaksel mot MCF7/Dox (resistente kreftceller) ble også målt ved å bestemme ED<PAC>5o/ED50, hvor ED<PAC>5oer verdien bestemt i tilfellet av paclitaksel alene. Resultatene er vist i tabell II.
Som vist i tabell II, har paclitaxel betydelig høyere cytotoksisitet mot MCF-7/Dox-celler i tilfelle med behandling i kombinasjon med forbindelsene ifølge eksemplene enn med behandling alene, og det kan ses at de oppfinneriske forbindelsene med formel (I) effektivt undertrykker aktiviteten til p-glykoprotein selv ved en lav konsentrasjon på 50 nM.
Prøveeksempel 2
In vivo absorpsjon av oralt administrert paclitaxel
For å undersøke aktiviteten til de oppfinneriske forbindelsene fremstilt i eksemplene, ble in vivo absorpsjonsprøver utført på følgende måte.
Tjuefem 14 til 15 uker gamle Sprague-Dawley-rotter fikk faste i over 24 timer mens de ble gitt fri tilgang til vann og deretter delt inn i 4 grupper på 5 til 8 rotter hver. Tre av de tidligere prøvegruppene ble oralt administrert med 20 mg/kg kroppsvekt med paclitaxel (6 mg paclitaxel/0,5 ml cremophor EL + 0,5 ml etanol) og hver av forbindelsene ifølge eksempel 1, 21 og 22 (12 mg av forbindelsene ifølge eksemplene/4 ml 5 % dekstrose + 1,2^g (meg) metansulfonsyre), og kontrollgruppen ble administrert med en vehikkel (4 ml 5 % dekstrose + 1,2^g (meg) metansulfonsyre) og 20 mg paclitaxel (preparat: 6 mg paclitaxel i 0,5 ml cremophor EL + 0,5 ml etanol). Blodprøver ble tatt direkte fra hjertet til hver rotte
før og 1, 2, 4, 6, 8 og 24 timer etter administreringen.
Hver av blodprøvene ble sentrifugert ved 12 000 rpm for å oppnå en serumprøve, 200^1 som ble blandet med 400^1 acetonitril (en indre standard), og blandingen ble ristet for å oppnå et ekstrakt. Ekstraktet ble sentrifugert ved 12 000 rpm, 4 °C i 5 minutter for å oppnå en supernatant. 50^1 av supernatanten ble utsatt for semimikro-HPLC ved de følgende betingelsene:
- semimikro-HPLC-system: SI-1 modell (Shiseido)
- analysekolonne: Capcell Pak C18UG120 (5^m, 1,5 x 250 mm, Shiseido)
- pre-kolonne: Capcell Pak C18MF Ph-1 (4,6 x 10 mm, Shiseido)
- konsentrasjonskolonne: Capcell Pak Ci8UG120 (5^m, 1,5 x 35 mm,
Shiseido)
- mobilfase for pre-kolonne: 20 % acetonitril
- mobilfase for analysekolonne: 55 % acetonitril
- injeksjonsvolum: 5^1
- strømningshastighet: 5^l/min
- detektor: 227 nm
De tidsavhengige endringene av paclitaxel i blodkonsentrasjoner er vist i tabell III.
Resultatene i tabell III viser at de oppfinneriske forbindelsene kan med fordel anvendes for å forsterke biotilgjengeligheten av paclitaxel som i seg selv ikke er lett absorberbar i fordøyelseskanalen.

Claims (8)

1. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne,karakterisert vedformel (I):
hvor Ri er kinolin, isokinolin, kinoksalin, pyridin, pyrazin, naftalen, fenyl, tiofen, furan, 4-okso-4H-kromen, cinnolin, styrenyl eller vinyl-kinolin, som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_5alkyl, hydroksy, Ci_5alkoksy, halogen, trifluormetyl, nitro og amino; R2, R-3a R4, R-s, R*, R7, Ra, R9, Rio og Rner hver, uavhengig av de andre, hydrogen, hydroksy, halogen, nitro, Ci-5-alkyl eller Ci-5-alkoksy, idet R6og R7eventuelt er kondensert for å danne en etyliden-gruppe; m og n er hver, uavhengig av den andre, 1 eller 2; og X er CH2eller S.;
2. Forbindelse ifølge krav 1, som er valgt fra gruppen bestående av: kinolin-3-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; kinolin-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; isokinolin-3-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; kinolin-8-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; isokinolin-l-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; kinolin-4-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; 4-metoksykinolin-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; kinoksalin-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; pyridin-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]nikotinamid; N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]isonikotinamid; pyrazin-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]benzamid; naftalen-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]-2-fluorbenzamid; N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]-3-fluorbenzamid; N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]-4-fluorbenzamid; N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]-3,4-difluorbenzamid; tiofen-3-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; furan-3-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; 4- okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; 6-metyl-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; 5- hydroksy-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; 5- metoksy-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; 6- fluor-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; 6-brom-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; cinolin-4-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; 4-okso-4H-kromen-3-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; kinolin-3-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-difluorfenyl]amid; kinolin-3-karboksylsyre-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etylsulfanyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]amid; N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]-3-fenylakrylamid; N-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)etyl]fenyl}-2H-tetrazol-5-yl)-4,5-dimetoksyfenyl]-3-kinolin-3-yl-akrylamid; og 4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-(2-{2-[4-(2-{[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-metylamino}etyl)fenyl]-2H-tetrazol-5-yl}-4,5-dimetoksyfenyl)amid.;
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I),karakterisert vedat den omfatter trinnene: (i) syklisering av en forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel (VI) i nærvær av en base for å oppnå en forbindelse med formel (IV); (ii) hydrogenering av forbindelsen med formel (IV) i nærvær av en katalysator for å oppnå en forbindelse med formel (II); og acylering av forbindelsen med formel (II) med en forbindelse med formel (III) i nærvær av en base eller et kondenseringsmiddel: ;hvor: Ri/R2/R3/R4/ R5/R6/R7/R8/R9/Rio/Rn/ rn, n og X har de samme betydningene som definert i krav 1; R' er OH, Cl eller Br; og L er tolyl eller fenyl.;
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor forbindelsen med formel (V) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VII) med toluensulfonylhydrazid eller benzensulfonylhydrazid: ;hvor: R2/R3/R4/R5og L har betydningene som definert i krav 3.;
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor forbindelsen med formel (VI) fremstilles ved omsetting av en forbindelse med formel (X) med en forbindelse med formel (XI) i nærvær av en base, for å oppnå en forbindelse med formel (IX); hydrogenering av forbindelsen med formel (IX) i nærvær av en katalysator for å oppnå en forbindelse med formel (VIII), og omsetting av forbindelsen med formel (VIII) med natriumnitritt og HCI: ;hvor: R6, R7, R8, R9, Rio, Rn, m, n og X har de samme betydningene som definert i krav 3; og R" er OH, Cl eller Br.;6. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, som en aktiv ingrediens, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer: ;hvor, Ri er kinolin, isokinolin, kinoksalin, pyridin, pyrazin, naftalen, fenyl, tiofen, furan, 4-okso-4H-kromen, cinnolin, styrenyl eller vinyl-kinolin, som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-salkyl, hydroksy, Ci-salkoksy, halogen, trifluormetyl, nitro og amino; R2, ^ 3, R*, Rs, ^
6, R7, Ra, R9, Rio og Rner hver, uavhengig av de andre, hydrogen, hydroksy, halogen, nitro, Ci_5-alkyl eller Ci_5-alkoksy, idet R6 og R7eventuelt er kondensert for å danne en etyliden-gruppe; m og n er hver, uavhengig av den andre, 1 eller 2; og X er CH2eller S.
7. Preparat ifølge krav 6, hvor det videre omfatter et antikreftmiddel.
8. Preparat ifølge krav 7, hvor antikreftmiddelet er valgt fra gruppen bestående av paclitaksel, docetaksel, vincristin, vinblastin, vinorelbin, daunomycin, doksorubicin, topotekan, irinotekan, aktinomycin og etoposid.
NO20062019A 2003-10-07 2006-05-05 P-glykoproteininhibitor, fremgangsmåter for fremstilling av denne samt farmasøytisk preparat omfattende den samme NO336127B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020030069582A KR100557093B1 (ko) 2003-10-07 2003-10-07 다약제 내성 저해 활성을 갖는 테트라졸 유도체 및 그의제조방법
PCT/KR2004/002550 WO2005033097A1 (en) 2003-10-07 2004-10-06 P-glycoprotein inhibitor, method for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20062019L NO20062019L (no) 2006-07-06
NO336127B1 true NO336127B1 (no) 2015-05-18

Family

ID=36500896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20062019A NO336127B1 (no) 2003-10-07 2006-05-05 P-glykoproteininhibitor, fremgangsmåter for fremstilling av denne samt farmasøytisk preparat omfattende den samme

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7625926B2 (no)
EP (1) EP1678162B1 (no)
JP (1) JP4481992B2 (no)
KR (1) KR100557093B1 (no)
CN (1) CN1863795B (no)
AT (1) ATE466008T1 (no)
AU (1) AU2004277475B2 (no)
BR (1) BRPI0415053B8 (no)
CA (1) CA2541301C (no)
DE (1) DE602004026903D1 (no)
DK (1) DK1678162T3 (no)
ES (1) ES2342290T3 (no)
HK (1) HK1096399A1 (no)
IL (1) IL174665A (no)
MX (1) MXPA06003803A (no)
NO (1) NO336127B1 (no)
NZ (1) NZ546257A (no)
PL (1) PL1678162T3 (no)
PT (1) PT1678162E (no)
RU (1) RU2317985C1 (no)
SI (1) SI1678162T1 (no)
WO (1) WO2005033097A1 (no)
ZA (1) ZA200603538B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0700773D0 (en) * 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
GB0706072D0 (en) * 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
CN103333157A (zh) 2008-09-02 2013-10-02 诺瓦提斯公司 作为激酶抑制剂的吡啶甲酰胺衍生物
KR101466245B1 (ko) * 2010-01-15 2014-12-01 한미사이언스 주식회사 테트라졸 메탄설폰산 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 화합물
US9173883B2 (en) 2012-05-21 2015-11-03 Novartis Ag Ring-substituted N-pyridinyl amides as kinase inhibitors
KR101986683B1 (ko) 2012-12-13 2019-06-10 한미약품 주식회사 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체
CN103804352B (zh) * 2014-01-23 2017-06-13 中国药科大学 三氮唑苯乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用
KR20150135110A (ko) * 2014-05-23 2015-12-02 한미정밀화학주식회사 p-당단백질의 저해제 및 p-당단백질의 기질 약물을 포함하는 약제학적 조성물
CN104327046B (zh) * 2014-10-14 2017-11-17 中国药科大学 三氮唑‑n‑乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用
JO3737B1 (ar) * 2015-07-21 2021-01-31 Athenex Therapeutics Ltd تركيبات علاجية من باكليتاكسيل تعطى عن طريق الفم ومثبط P-gp لعلاج السرطان
TWI715636B (zh) 2015-09-30 2021-01-11 香港商慧源香港創新有限公司 口服紫杉烷組合物及方法
US20190314361A1 (en) * 2018-04-13 2019-10-17 Athenex Therapeutics Limited THERAPEUTIC COMBINATIONS OF ORALLY ADMINISTERED PACLITAXEL AND A P-gp INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF ANGIOSARCOMA
WO2020124070A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Athenex HK Innovative Limited Therapeutic combinations of orally administered irinotecan and a p-gp inhibitor for the treatment of cancer
EP3893867A1 (en) 2018-12-14 2021-10-20 Athenex HK Innovative Limited Therapeutic combinations of orally administered docetaxel and a p-gp inhibitor for the treatment of cancer
WO2020168144A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of n-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(lh)- isoquinolinyl)ethyl] phenyl }-2h-tetrazol-5-yl)-4,5-dimethoxyphenyl] -4- oxo-4h-chromene-2-carboxamide and of its mesylate salt
WO2020230037A1 (en) * 2019-05-13 2020-11-19 Dr. Reddy's Laboratories Limited Alternate process for the preparation of encequidar
WO2021044350A1 (en) * 2019-09-04 2021-03-11 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Solid forms of encequidar mesylate and processes thereof
WO2022011221A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Teva Czech Industries S.R.O Solid state forms of n-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(1h)-isoquinolinyl)ethyl]phenyl}-2h-tetrazol-5-yl)-4,5-dimethoxyphenyl]-4-oxo-4h-chromene-2-carboxamide mesylate salt
TW202233593A (zh) 2020-10-07 2022-09-01 美商亞瑟尼克斯公司 乙醯胺基－苯基四唑衍生物及其使用方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0556310T3 (da) * 1990-11-06 1995-08-21 Pfizer Quinazolinderivater til forhøjelse af antitumoraktivitet
JP3223193B2 (ja) * 1991-08-09 2001-10-29 株式会社日清製粉グループ本社 インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗癌剤耐性克服物質
AU4567193A (en) 1992-07-10 1994-01-31 Laboratoires Glaxo S.A. Anilide derivatives
GB9717576D0 (en) * 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
WO2001060354A1 (fr) * 2000-02-15 2001-08-23 Teijin Limited Medicament anticancereux comprenant un derive d'acide anthranilique en tant qu'ingredient actif
KR101060971B1 (ko) 2002-05-14 2011-09-01 제노바 리미티드 안트라닐산 유도체 수화물의 제조 방법
KR100580743B1 (ko) 2003-10-08 2006-05-15 한미약품 주식회사 다약제 내성 저해 활성을 갖는 신규한 크로몬 유도체 또는이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
PL1678162T3 (pl) 2010-09-30
AU2004277475B2 (en) 2007-08-09
EP1678162A4 (en) 2008-07-02
WO2005033097A1 (en) 2005-04-14
IL174665A0 (en) 2006-08-20
NZ546257A (en) 2009-09-25
ZA200603538B (en) 2007-09-26
CA2541301C (en) 2010-02-02
CN1863795A (zh) 2006-11-15
ES2342290T3 (es) 2010-07-05
EP1678162B1 (en) 2010-04-28
DE602004026903D1 (de) 2010-06-10
US20070072900A1 (en) 2007-03-29
CN1863795B (zh) 2011-05-18
AU2004277475A1 (en) 2005-04-14
CA2541301A1 (en) 2005-04-14
BRPI0415053B1 (pt) 2019-12-31
US7625926B2 (en) 2009-12-01
JP4481992B2 (ja) 2010-06-16
DK1678162T3 (da) 2010-08-02
NO20062019L (no) 2006-07-06
SI1678162T1 (sl) 2010-07-30
BRPI0415053B8 (pt) 2021-05-25
IL174665A (en) 2012-10-31
HK1096399A1 (en) 2007-06-01
RU2317985C1 (ru) 2008-02-27
ATE466008T1 (de) 2010-05-15
KR100557093B1 (ko) 2006-03-03
PT1678162E (pt) 2010-05-19
JP2007507493A (ja) 2007-03-29
EP1678162A1 (en) 2006-07-12
BRPI0415053A (pt) 2006-11-28
MXPA06003803A (es) 2006-07-03
RU2006114427A (ru) 2007-11-20
KR20050033734A (ko) 2005-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO336127B1 (no) P-glykoproteininhibitor, fremgangsmåter for fremstilling av denne samt farmasøytisk preparat omfattende den samme
AU2010256246B2 (en) Naphthalene carboxamide derivatives as inhibitors of protein kinase and histone deacetylase, preparation methods and uses thereof
CN104470902B (zh) N‑(3‑杂芳基芳基)‑4‑芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
KR102098606B1 (ko) 신규 아민 유도체 또는 그 염
CZ303899B6 (cs) Substituovaný 3-kyanochinolin, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
KR101738866B1 (ko) 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n&#39;-다이아릴티오우레아 및 n,n&#39;-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도
EP2463276B1 (en) Nitrogenous-ring acylguanidine derivative
SK3892001A3 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
JP2000513325A (ja) キノリン―４―カルボキシアミド誘導体、その製法およびそのニューロキニン３（ｎｋ―３）およびニューロキニン２（ｎｋ―２）レセプター・アンタゴニストとしての使用
TW201302730A (zh) 吡唑化合物
AU2019218187A1 (en) Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof
KR20150125716A (ko) 새로운 술폰아미드 trpa1 수용체 길항제
CA3201443A1 (en) Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof
CN108883099A (zh) 噻唑烷酮化合物及其用途
US9255090B2 (en) Heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
EP3750893B1 (en) Dioxazoline compound, preparation method therefor, and uses thereof
CN106565599A (zh) 2‑氨甲基吡啶基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用
TW200418473A (en) Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents
EP4067354A1 (en) Novel triazolopyridine derivative and pharmaceutical composition comprising same
CA2615236A1 (en) Substituted piperidine derivatives as somatostatin sst1 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: TANDBERGS PATENTKONTOR AS, POSTBOKS