CN111423432A - (s)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类trpv1拮抗剂及其制备和应用 - Google Patents

(s)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类trpv1拮抗剂及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(S)‑4/5‑苯基‑2‑(吡咯烷‑2‑基)噻唑类新型TRPV1拮抗剂及其制备方法和应用，尤其涉及通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）中化合物及其药学上可接受的盐。

Description

(S)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类TRPV1拮抗剂及其制 备和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类(S)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类新型TRPV1拮抗剂，本发明还公开了其制备方法、以该类化合物为活性成分的药物制剂，以及它们作为TRPV1拮抗剂或在制备镇痛药物以治疗疼痛中的应用。
背景技术
疼痛感觉在生理状态下起保护作用，预警有伤害来临，提示肌体规避伤害；但在病理状态下，疼痛是多数疾病的主要症状之一，而慢性疼痛本身就是一种疾病，是全世界的一个主要健康问题。据统计，年龄在18岁至65岁之间的初级保健病人中有22％患有慢性疼痛。在发达国家，大约有一半的人在人生的某个阶段会因为疼痛寻求医疗帮助，因此，对慢性痛的有效治疗是一种急切的社会需求。目前用于临床的镇痛药物主要仍是那些已经使用了数十年甚至上百年的药物，主要分为阿片类药物和非甾体抗炎药物(NSAIDs)。阿片类药物常见的不良反应为成瘾性、戒断性和呼吸抑制，限制了其在疼痛治疗中的应用，代表药物有吗啡，盐酸美沙酮等。非甾体抗炎药类，通过抑制环氧合酶(COX)还原花生四烯酸合成前列腺素发挥镇痛抗炎作用，但也会能引起胃肠道副作用和对凝血、造血系统的严重不良反应。并且非甾体抗炎药对许多病人的疼痛治疗效果不足，代表药物有布洛芬、阿司匹林、萘普生、塞来昔布等。因此，新型镇痛靶点的发现与研发成为热点。
其中，瞬时电位受体香草酸亚型1(ransient receptor potential vanilloidtype 1，TRPV1)被认为是痛觉过敏的中央传感器。研究表明，TRPV1是感觉神经介导某些伤害性刺激的分子整合器，与炎性疼痛的产生关系密切，多种神经炎症介质和内源性介质(SP、PG及NGF等)均可直接或间接激活TRPV1。由于其在伤害性感受中有重要作用，深入研究TRPV1的作用机制有助于理解痛觉生理和开发新型镇痛药物。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种新型TRPV1拮抗剂，该类化合物具有(S)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑结构，可用于制备新型镇痛药物。
本发明还提供了上述(S)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类新型TRPV1拮抗剂的制备方法、以及它们作为TRPV1拮抗剂或在制备镇痛药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种(S)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐，结构通式如下：
Figure BDA0002486237170000021
式中，R选自：H、F、Cl、Br、I或C1-C5的烷基或烷氧基；Ar可以是苯基或芳香杂环基，还可以改变芳香杂环上取代基的位置。进一步优选的，Ar可以是2-溴苯基、3-氯-苯基、4-氟-苯基、2-三氟甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、2,4,6-三氯-苯基、2,4-二甲基-苯基、异喹啉基、3-氨基-2-氯-吡啶基、2-硝基-4-甲基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、2-异丙基苯基、2,4,6-三甲基-苯基、2-硝基-4-氯-苯基、4-叔丁基-苯基、2,5-二氯-苯基、2-硝基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-氯-苯基、3-氟-苯基、2-氯-苯基、3-溴-苯基、2-硝基-苯基等。
具体的，本发明药学上可接受的盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸等以及与类似的已知可以接受的酸所成的盐。
本发明(S)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐优选但不限于下述化合物：
(S)-N-(2-溴苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(1)、
(S)-N-(3-氯苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(2)、
(S)-N-(4-氟苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(3)、
(S)-2-(5-苯基噻唑-2-基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-羧酰胺(4)、
(S)-N-(4-甲氧基苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(5)、
(S)-2-(5-苯基噻唑-2-基)-N-(2,4,6-三氯苯基)吡咯烷-1-羧酰胺(6)、
(S)-N-(2,4-二甲基苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(7)、
(S)-N-(5-氨基异喹啉)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(8)、
(S)-N-(2-氯吡啶-3-基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(9)、
(S)-N-(4-甲基-2-硝基苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(10)、
(S)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(11)、
(S)-N-(2-异丙基苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(12)、
(S)-N-均三酰-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(13)、
(S)-N-(异喹啉-5-基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(14)、
(S)-N-(2-氯吡啶-3-基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(15)、
(S)-N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(16)、
(S)-N-(4-(叔丁基)苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(17)、
(S)-N-(2,5-二氯苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(18)、
(S)-N-(2-硝基苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(19)、
(S)-2-(4-苯基噻唑-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-羧酰胺(20)、
(S)-N-(4-氯苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(21)、
(S)-N-(3-氟苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(22)、
(S)-N-(4-氟苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(23)、
(S)-N-(2-氯苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(24)、
(S)-N-(3-溴苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(25)、
(S)-2-(4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基)-N-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羧酰胺(26)、或
(S)-2-(4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基)-N-(2-硝基基苯基)吡咯烷-1-羧酰胺(27)等。
本发明提供了一种上述(S)-5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐的制备方法，合成路线A如下所示，具体包括如下步骤：
Figure BDA0002486237170000031
(a)中间体(ⅰ)的制备
将Boc-L-脯氨酸用二氯甲烷溶解后，加入1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，室温搅拌反应30-60min，加入2-氨基苯乙酮盐酸盐和三乙胺，室温下继续反应16-20h，反应结束后，反应液依次用10％柠檬酸溶液、饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，得到中间体(ⅰ)；
(b)中间体(ⅱ)的制备
将劳森试剂和中间体(ⅰ)溶解干燥甲苯中，100-120℃油浴反应4-8h。反应结束后，减压蒸除溶剂，得到中间体(ⅱ)；
(c)中间体(ⅲ)的制备
室温下，将中间体(ⅱ)溶解于干燥二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸，加毕反应体系升至室温，继续反应1-2h。反应结束，调节pH至8，饱和食盐水洗涤，水相用二氯甲烷反萃，合并有机相减压蒸除溶剂，得到中间体(ⅲ)；
(d)目标化合物(ⅳ)的制备
室温氮气保护下，取代苯胺或含有胺基的芳香杂环化合物用干燥二氯甲烷搅拌溶解，然后加入三光气和4-二甲氨基吡啶，搅拌反应20-50min后，加入中间体(ⅲ)，反应10-14h，加入水中止反应，反应液用饱和食盐水洗涤，水相用二氯甲烷反萃，有机相减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化得到目标化合物(ⅳ)。
本发明提供了另一种上述(S)-4-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐的制备方法，其合成路线B如下所示，具体包括如下步骤：
Figure BDA0002486237170000041
(a)中间体(ⅴ)的制备
室温下，将Boc-L-脯氨酸用1,4-二氧六环溶解，加入吡啶、碳酸铵和二碳酸二叔丁酯反应16-20h，反应结束后，反应液依次用20％柠檬酸溶液、饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，粗品用正己烷洗涤，过滤，得到白色固体(ⅴ)；
(b)中间体(ⅵ)的制备
将劳森试剂、中间体(ⅴ)溶解于干燥四氢呋喃，60-80℃油浴中反应6-10h，反应结束后减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化得到中间体(ⅵ)；
(c)中间体(ⅶ)的制备
将中间体(ⅵ)、苯乙酰溴和无水乙醇混合后，在室温下反应1-3h，加水稀释反应液，萃取分层，有机相浓缩，残留物柱层析分离纯化，得到中间体(ⅶ)；
(d)中间体(ⅷ)的制备
中间体(ⅵ)用干燥CH2Cl2溶解，冰浴下加入三氟乙酸，加毕反应体系升至室温，继续反应1-3h；反应完毕后调pH至8，饱和食盐水洗涤，水相用CH2Cl2反萃，浓缩有机层，得到中间体(ⅷ)；
(e)目标化合物(ⅸ)的制备
室温氮气保护下，将取代苯胺或含有胺基的芳香杂环化合物用干燥的二氯甲烷搅拌溶解后，加入三光气和4-二甲氨基吡啶，反应20-50min，加入中间体(ⅷ)，反应10-14h，加入水中止反应，用饱和食盐水洗涤，水相用二氯甲烷反萃，有机相减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化，得到目标化合物(ⅸ)。
反应中涉及的取代苯胺或含有胺基的芳香杂环化合物，具体可以是：2-溴苯胺、3-氯-苯胺、4-氟-苯胺、2-三氟甲基-苯胺、4-甲氧基-苯胺、2,4,6-三氯-苯胺、2,4-二甲基-苯胺、5-氨基异喹啉、3-氨基-2-氯-吡啶胺、2-硝基-4-甲基-苯胺、3,4-二甲氧基-苯胺、2-异丙基苯胺、2,4,6-三甲基-苯胺、2-硝基-4-氯-苯胺、4-叔丁基-苯胺、2,5-二氯-苯胺、2-硝基-苯胺、4-三氟甲基-苯胺、4-氯-苯胺、3-氟-苯胺、2-氯-苯胺、3-溴-苯胺、2-硝基-苯胺等。
本发明提供了一种药物制剂，其包括上述通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)所示(S)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的药物载体。药学上可接受的药物载体是指药学领域常规的药物载体，如可以是一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
具体的，本发明所述药物制剂的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂或注射液等药剂学上常用的剂型。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。本发明药物制剂的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。上述通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)所示活性成分的剂量将因配方而异。
本发明还进一步提供了剂型为片剂的药物制剂，每片药物制剂主要包含下述配比的原料：
Figure BDA0002486237170000051
所述活性成分为(S)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了上述(S)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐作为TRPV1拮抗剂或在制备镇痛药物中的应用。
本发明还提供了上述药物制剂作为TRPV1拮抗剂或在制备镇痛药物中的应用。
一般地，据前期研究，为达到所需结果，每千克每24小时给药的通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)化合物的总量约为0.01-800mg，优选的总量为0.1-80mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。然而，如果有必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
和现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明所述结构新颖的(S)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类化合物，在苯基噻唑的基础上构建TRPV1拮抗剂。噻唑核来源于缩氨基硫脲的杂环，在临床研究中具有广泛的应用范围，研究表明它除了具有低的细胞毒性外，还具有抗炎，抗菌和抗增殖活性的功效。通过在噻唑环不同位置插入取代苯基，并在传统的TRPV1拮抗剂的脲基团加入构象限制的五元吡咯环，并对芳香区官能团的不断修饰改造，以克服传统药物成药性、水溶性及口服生物利用度等问题。此类(S)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类化合物具有良好的TRPV1抑制活性，部分化合物活性远高于经典的TRPV1受体拮抗剂，且几乎无体温升高副作用。因此所述通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)中化合物及其药用盐安全有效，具有较强的镇痛作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1：(S)-N-(2-溴苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(1)的制备
Figure BDA0002486237170000061
(a)(S)-叔丁基-2-(2-氧代-2-苯乙基氨甲酰)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
精确称取Boc-L-脯氨酸1.88g(8.74mmol)放入100mL茄型瓶中，用30mL二氯甲烷溶解，1-羟基苯并三唑1.18g(8.74mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)1.68g(8.74mmol)依次加入反应瓶中，室温搅拌，反应半个小时以后，加入2-氨基苯乙酮盐酸盐1.00g(5.80mmol)和三乙胺2mL，在室温下继续反应18个小时，反应结束后反应液依次用10％柠檬酸溶液(30mL×3)、饱和食盐水溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，得到(S)-叔丁基-2-(2-氧代-2-苯乙基氨甲酰)吡咯烷-1-羧酸酯。
(b)(S)-叔丁基-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
精确称取劳森试剂2.17g(5.36mmol)放入100mL的两口瓶中，加入溶解于15mL干燥甲苯的(S)-叔丁基-2-(2-氧代-2-苯乙基氨甲酰)吡咯烷-1-羧酸酯1.48g(4.47mmol)，110℃油浴反应6h。反应停止，减压蒸除溶剂，得到(S)-叔丁基-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯。
(c)(S)-5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑的制备
室温下，向100mL单口烧瓶中，加入(S)-叔丁基-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯0.51g(1.55mmol)，用干燥二氯甲烷20mL溶解，冰浴下滴加三氟乙酸2mL，加毕反应体系升至室温，继续反应1h。反应结束，使用饱和碳酸氢钠溶液将pH值调至8，然后反应液用饱和食盐水(30mL×3)萃取，将水相用二氯甲烷(30mL×2)反萃，合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到(S)-5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑。
(d)(S)-N-(2-溴苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(1)的制备
室温氮气保护下，向二口烧瓶中加入2-溴苯胺(0.54g,3.138mmol)，用干燥的二氯甲烷20mL搅拌溶解后，三光气(0.28g,0.941mmol)用2mL二氯甲烷溶解后缓慢滴加，然后加入4-二甲氨基吡啶(1.01g,8.28mmol)，反应30min后，将(S)-5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑(0.63g,2.76mmol)溶于10mL二氯甲烷中缓慢滴加，反应过夜(12h)。加入2mL水中止反应，反应液用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，水相用二氯甲烷(30mL×2)反萃，合并有机相，减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝80:1，体积比)，得到淡黄色固体，(S)-N-(2-溴苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺，产率34.3％。实验数据如下：
C23H29O3N5；yield:33.3％.reddish brown solid；m.p＝58.9-59.9℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δppm 10.10(s,1H,NH),8.46(dd,1H,J＝9.0,30.0Hz,Ar-H),8.01(d,1H,J＝12.0Hz,Ar-H),7.42(d,2H,J＝9.0Hz,Ar-H),7.19(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.96-6.88(m,2H,Ar-H),3.62-3.54(m,6H,Ar-CH2,pyrrolidine),3.20(t,3H,J＝6.0Hz,piperazine),2.54(t,3H,J＝4.5Hz,piperazine),2.38(d,3H,J＝7.5Hz,pyrrolidine),1.94-1.90(m,3H,pyrrolidine),1.65(s,1H,Ar-CH3),1.49-1.26(m,2H,Ar-CH3)；HRMS m/z:[M+H]+424.2337(calcd.424.2343)。
实施例2：(S)-N-(3-氯苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(2)的制备
Figure BDA0002486237170000071
制备过程中，用3-氯-苯胺替换了实施例1中的2-溴苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物2，得棕黄色固体，产率35％。实验数据如下：
C20H18ClN3OS,35％yield,dark brown solid,m.p＝140.9-1403.9℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 7.90(s,1H,Ar-H),7.56(t,1H,J＝4.0Hz,Ar-H),7.53(d,2H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.40(t,2H,J＝12.0Hz,Ar-H),7.32-7.28(m,2H,Ar-H),7.17(t,1H,J＝16.0Hz,Ar-H),6.97(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),5.40(dd,1H,J＝12.0,4.0Hz,pyrrolidine-H),3.79(t,1H,J＝8.0Hz,CH2),3.68(q,1H,J＝8.0Hz,CH2),2.48-2.37(m,2H,CH2),2.32-2.10(m,2H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+384.0859(calcd.384.0931)。
实施例3：(S)-N-(4-氟苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(3)的制备
Figure BDA0002486237170000081
制备过程中，用4-氟-苯胺替换了实施例1中的2-溴苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物3，得棕黄色固体，产率17.4％。实验数据如下：
C20H18FN3OS,17.4％yield,brown yellow solid,m.p＝127.7-128.7℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δppm 7.88(s,1H,Ar-H),7.50(d,2H,J＝6.0Hz,Ar-H),7.41-7.33(m,5H,Ar-H),6.95(t,2H,J＝9.0Hz,Ar-H),5.27(dd,1H,J＝12.0,3.0Hz,pyrrolidine-H),3.70-3.65(m,2H,CH2),2.54-2.36(m,2H,CH2),2.30-2.06(m,2H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+368.1155(calcd.368.1226)。
实施例4：(S)-2-(5-苯基噻唑-2-基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-羧酰胺(4)的制备
Figure BDA0002486237170000082
制备过程中，用2-三氟甲基-苯胺替换了实施例1中的2-溴苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物4，得淡黄色固体，产率32.0％。实验数据如下：
C21H18F3N3OS,32.0％yield,pale yellow solid,m.p＝97.3-100.3℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 8.17(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.87(s,1H,Ar-H),7.57-7.47(m,4H,Ar-H),7.41-7.35(m,2H,Ar-H),7.33-7.28(m,1H,Ar-H),7.22(s,1H,NH),7.12(s,1H,Ar-H),5.39(t,1H,J＝4.0Hz,pyrrolidine-H),3.76-3.71(m,1H,CH2),3.67-3.61(m,1H,CH2),2.44-2.39(m,2H,CH2),2.30-2.09(m,2H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+418.1123(calcd.418.1193)。
实施例5：(S)-N-(4-甲氧基苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(5)的制备
Figure BDA0002486237170000083
制备过程中，用4-甲氧基-苯胺替换了实施例1中的2-溴苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物5，得棕黄色固体，产率20.3％。实验数据如下：
C21H21N3O2S,20.3％yield,brown yellow solid,m.p＝100.3-101.3℃；1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 8.29(s,1H,NH),8.09(s,1H,Ar-H),7.65-7.60(m,2H,Ar-H),7.44-7.37(m,4H,Ar-H),7.36-7.31(m,1H,Ar-H),6.85-6.80(m,2H,Ar-H),5.32(dd,1H,J＝12.0,4.0Hz,pyrrolidine-H),3.77-3.71(m,1H,CH2),3.70(s,3H,OCH3),3.55-3.45(q,1H,J＝8.0Hz,CH2),2.37-2.24(m,1H,CH2),2.20-2.11(m,1H,CH2),2.07-1.96(m,2H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+380.1354(calcd.380.1425)。
实施例6：(S)-2-(5-苯基噻唑-2-基)-N-(2,4,6-三氯苯基)吡咯烷-1-羧酰胺(6)的制备
Figure BDA0002486237170000091
制备过程中，用2,4,6-三氯-苯胺替换了实施例1中的2-溴苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物6，得淡黄色固体，产率22.4％。实验数据如下：
C20H16Cl3N3OS,22.4％yield,pale yellow solid,m.p＝109.1-111.8℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 7.85(s,1H,Ar-H),7.55-7.50(m,2H,Ar-H),7.43-7.37(m,2H,Ar-H),7.36-7.31(m,3H,Ar-H),5.36(dd,1H,J＝8.0,2.0Hz,pyrrolidine-H),3.80-3.65(m,2H,CH2),2.57-2.47(m,1H,CH2),2.45-2.37(m,1H,CH2),2.28-2.17(m,1H,CH2),2.16-2.08(m,1H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+452.0080(calcd.452.0153)。
实施例7：(S)-N-(2,4-二甲基苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(7)的制备
Figure BDA0002486237170000092
制备过程中，用2,4-二甲基-苯胺替换了实施例1中的2-溴苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物7，得油状液体，产率29.2％。实验数据如下：
C22H23N3OS,29.2％yield,oily liquid；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 7.85(s,1H,Ar-H),7.59(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.54-7.50(m,2H,Ar-H),7.14-7.36(m,2H,Ar-H),7.35-7.30(m,1H,Ar-H),6.98-6.92(m,2H,Ar-H),6.85(s,1H,NH),5.29(dd,1H,J＝8.0,2.5Hz,pyrrolidine-H),3.73-3.64(m,2H,CH2),2.53-2.42(m,1H,CH2),2.41-2.33(m,1H,CH2),2.25(s,3H,CH3),2.22-2.16(m,1H,CH2),2.14(s,3H,CH3),2.12-2.06(m,1H,CH2)；HRMSm/z:[M+H]+378.1562(calcd.378.1632)。
实施例8：(S)-N-(5-氨基异喹啉)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(8)的制备
Figure BDA0002486237170000101
制备过程中，用5-氨基异喹啉替换了实施例1中的2-溴苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物8，得棕色固体，产率29.0％。实验数据如下：
C23H20N4OS,29.0％yield,brown solid,m.p＝97.6-100.6℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm9.19(s,1H,Ar-H),8.50(d,1H,J＝6.2,1.2Hz,Ar-H),8.40(s,1H,NH),8.18(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.94(s,1H,Ar-H),7.83(d,1H,J＝4.0Hz,Ar-H),7.68(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.58-7.52(m,3H,Ar-H),7.43-7.32(m,3H,Ar-H),5.39(dd,1H,J＝8.1,2.6Hz,pyrrolidine-H),3.85-3.69(m,2H,CH2),3.60-3.52(m,1H,CH2),2.49-2.42(m,1H,CH2),2.33-2.11(m,2H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+401.1358(calcd.401.1429)。
实施例9：(S)-N-(2-氯吡啶-3-基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(9)的制备
Figure BDA0002486237170000102
制备过程中，用3-氨基-2-氯-吡啶替换了实施例1中的2-溴苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物9，得黄色固体，产率37.1％。实验数据如下：
C19H17ClN4OS,37.1％yield,yellow solid,m.p＝97.2-100.2℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm8.59(d,1H,J＝8.0,2.0Hz,Ar-H),8.01(d,1H,J＝4.6,1.8Hz,Ar-H),7.89(s,1H,Ar-H),7.55-7.50(m,2H,Ar-H),7.38(t,2H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.34-7.29(m,1H,Ar-H),7.19(dd,1H,J＝12.0,4.0Hz,Ar-H),5.38(dd,1H,J＝12.0,4.0Hz,pyrrolidine-H),3.81-3.75(m,1H,CH2),3.73-3.66(m,1H,CH2),2.51-2.38(m,2H,CH2),2.33-2.22(m,1H,CH2),2.20-2.11(m,1H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+385.0812(calcd.385.0883)。
实施例10：(S)-N-(4-甲基-2-硝基苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(10)的制备
Figure BDA0002486237170000111
制备过程中，用2-硝基-4-甲基-苯胺替换了实施例1中的2-溴苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物10，得油状液体，产率33.7％。实验数据如下：
C21H20N4O3S,33.7％yield,oily liquid；1H NMR(CDCl3,300MHz):δppm 10.10(s,1H,NH),8.61(d,1H,J＝9.0Hz,Ar-H),7.99(d,1H,J＝3.0Hz,Ar-H),7.87(s,1H,Ar-H),7.54-7.49(m,2H,Ar-H),7.42-7.29(m,4H,Ar-H),5.48(dd,1H,J＝9.0,3.0Hz,pyrrolidine-H),3.92-3.84(m,1H,CH2),3.73-3.63(m,1H,CH2),2.47-2.37(m,2H,CH2),2.35(s,3H,CH3),2.30-2.14(m,2H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+409.1256(calcd.409.1326)。
实施例11：(S)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(11)的制备
Figure BDA0002486237170000112
制备过程中，用3,4-二甲氧基-苯胺替换了实施例1中的2-溴苯胺，其它参照实施例1中的制备方法，制得化合物11，得黑棕色固体，产率53.0％。实验数据如下：
C22H23N3O3S,53.0％yield,dark brown solid,m.p＝80.5-83.5℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 7.87(s,1H,NH),7.52(dd,2H,J＝12.0,4.0Hz,Ar-H),7.42-7.35(m,3H,Ar-H),7.34-7.29(m,2H,Ar-H),6.80-6.73(m,2H,Ar-H),5.30(dd,1H,J＝12.0,4.0Hz,pyrrolidine-H),3.85(s,3H,OCH3),3.82(s,3H,OCH3),3.72-3.63(m,2H,CH2),2.49-2.34(m,2H,CH2),2.26-2.06(m,2H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+410.1460(calcd.410.1531)。
实施例12：(S)-N-(2-异丙基苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(12)的制备
Figure BDA0002486237170000113
(a)(S)-叔丁基-2-氨基甲酸吡咯烷-1-羧酸酯的制备
室温下，在100mL茄型瓶中，将Boc-L-脯氨酸(5g，23mmol)用1,4-二氧六环(90mL)溶解，依次加入吡啶(1.16mL，13.9mmol)、碳酸铵(2.9g，30.2mmol)和二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)(6.59g，30.2mmol)，反应18h，反应结束后，反应液依次用20％柠檬酸溶液(30mL×3)、饱和食盐水(30mL×3)洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，粗品用正己烷洗涤，过滤，得到(S)-叔丁基-2-氨基甲酸吡咯烷-1-羧酸酯。
(b)(S)-叔丁基-2-氨基甲酸硫基吡咯烷-1-羧酸酯的制备
在100mL两口瓶中，将劳森试剂(5.66g，14mmol)、(S)-叔丁基-2-氨基甲酸吡咯烷-1-羧酸酯(2.5g，12mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(40mL)，在70℃油浴中反应8h。减压蒸除溶剂后，用柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1，体积比)，得到(S)-叔丁基-2-氨基甲酸硫基吡咯烷-1-羧酸酯。
(c)(S)-叔丁基-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
在100mL茄型瓶中，加入(S)-叔丁基-2-氨基甲酸硫基吡咯烷-1-羧酸酯(2.2g，9.5mmol)、苯乙酰溴(1.9g，9.5mmol)和无水乙醇(30mL)，在室温下反应1h，加水10mL稀释反应液，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩，残留物柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1，体积比)，得到(S)-叔丁基-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯。
(d)(S)-4-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑的制备
在100mL茄型瓶中，将(S)-叔丁基-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(2g，6mmol)用20mL干燥CH2Cl2溶解，冰浴下缓缓加入2.5mL的三氟乙酸。加毕反应体系升至室温，继续反应1h。反应完毕后反应液用NaHCO3调pH至8，饱和食盐水(30mL×3)洗涤，水相用CH2Cl2(30mL×3)反萃。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，得到(S)-4-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑。
(e)(S)-N-(2-异丙基苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(12)的制备
室温氮气保护下，向二口烧瓶中加入2-异丙基苯胺(0.42g,3.138mmol)，用干燥的二氯甲烷20mL搅拌溶解后，三光气(0.28g,0.941mmol)用2mL二氯甲烷溶解后缓慢滴加，然后加入4-二甲氨基吡啶(1.01g,8.28mmol)，反应30min后，将(S)-4-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑(0.63g,2.76mmol)溶于10mL二氯甲烷中缓慢滴加，然后反应过夜(12h)。加入2mL水中止反应，反应液用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，水相用二氯甲烷(30mL×2)反萃，合并有机相，减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100：1，体积比)得到淡黄色固体，(S)-N-(2-异丙基苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺，产率54.2％。实验数据如下：
C23H25N3OS,54.2％yield,pale yellow solid,mp＝115.2-117.2℃；1H NMR(CDCl3,300MHz):δppm 7.86(s,1H,NH),7.67(dd,1H,J＝9.0,3.0Hz,Ar-H),7.56-7.49(m,2H,Ar-H),7.44-7.30(m,3H,Ar-H),7.26-7.01(m,4H,Ar-H),5.33-5.26(m,1H,pyrrolidine-H),3.78-3.65(m,2H,CH；CH2),2.99-2.87(m,1H,CH2),2.53-2.32(m,2H,CH2),2.27-2.05(m,2H,CH2),2.10(s,3H,CH3),1.15(s,3H,CH3)；HRMS m/z:[M+H]+392.1718(calcd.392.1788)。
实施例13：(S)-N-均三酰-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(13)的制备
Figure BDA0002486237170000131
制备过程中，用2,4,6-三甲基-苯胺替换了实施例12中的2-异丙基苯胺，其它参照实施例12中的制备方法，制得化合物13，得淡黄色固体，产率54.2％。实验数据如下：
C23H25N3OS,54.2％yield,pale yellow solid,m.p＝149.0-152.0℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 7.83(s,1H,Ar-H),7.54-7.51(m,2H,Ar-H),7.43-7.37(m,2H,Ar-H),7.36-7.31(m,1H,Ar-H),6.84(s,2H,Ar-H),6.39(s,1H,NH),5.31(dd,1H,J＝8.2,2.4Hz,pyrrolidine-H),3.73-3.68(m,2H,CH2),2.55-2.45(m,1H,CH2),2.42-2.35(m,1H,CH2),2.23(s,3H,CH3),2.22-2.18(m,1H,CH2),2.14(s,6H,CH3),2.11-2.05(m,1H,CH2)；HRMSm/z:[M+H]+392.1718(calcd.392.1788)。
实施例14：(S)-N-(异喹啉-5-基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(14)的制备
Figure BDA0002486237170000132
制备过程中，用5-氨基异喹啉替换了实施例12中的2-异丙基苯胺，其它参照实施例12中的制备方法，制得化合物14，得棕色固体，产率50.5％。实验数据如下：
C23H20N4OS,50.5％yield,brown solid,m.p＝121.9-122.9℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm9.13(s,1H,Ar-H),8.24(s,1H,NH),8.14(dd,1H,J＝7.7,1.1Hz,Ar-H),7.99(d,1H,J＝4.0Hz,Ar-H),7.87-7.82(m,2H,Ar-H),7.65-7.62(m,1H,Ar-H),7.57(d,1H,J＝4.0Hz,Ar-H),7.51(t,2H,J＝16.0,8.0Hz,Ar-H),7.40-7.33(m,3H,Ar-H),5.45(dd,1H,J＝8.2,2.6Hz,pyrrolidine-H),3.85-3.68(m,2H,CH2),2.63-2.51(m,1H,CH2),2.47-2.40(m,1H,CH2),2.32-2.09(m,2H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+401.1358(calcd.401.1428)。
实施例15：(S)-N-(2-氯吡啶-3-基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(15)的制备
Figure BDA0002486237170000141
制备过程中，用3-氨基-2-氯-吡啶替换了实施例12中的2-异丙基苯胺，其它参照实施例12中的制备方法，制得化合物15，得棕黄色固体，产率49.0％。实验数据如下：
C19H17ClN4OS,49.0％yield,brown yellow solid,m.p＝76.5-77.5℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 8.59(dd,1H,J＝8.0,2.0Hz,Ar-H),8.00(dd,1H,J＝8.0,1.6Hz,Ar-H),7.91-7.85(m,2H,Ar-H),7.43(s,1H,Ar-H),7.41-7.38(m,2H,Ar-H),7.35-7.30(m,1H,Ar-H),7.19(dd,1H,J＝12.0,4.0Hz,Ar-H),5.45(dd,1H,J＝7.4,3.0Hz,pyrrolidine-H),3.82-3.67(m,2H,CH2),2.53-2.40(m,2H,CH2),2.35-2.22(m,1H,CH2),2.19-2.10(m,1H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+385.0812(calcd.385.0877)。
实施例16：(S)-N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(16)的制备
Figure BDA0002486237170000142
制备过程中，用2-硝基-4-氯-苯胺替换了实施例12中的2-异丙基苯胺，其它参照实施例12中的制备方法，制得化合物16，得亮棕色固体，产率25.5％。实验数据如下：
C20H17ClN4O3S,25.5yield,yellow solid,m.p＝129.4-131.4℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm10.12(s,1H,NH),8.74(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),8.18(d,1H,J＝2.6Hz,Ar-H),7.89-7.85(m,2H,Ar-H),7.53(dd,1H,J＝9.3,2.6Hz,Ar-H),7.43-7.37(m,3H,Ar-H),7.34-7.29(m,1H,Ar-H),5.52(dd,1H,J＝7.4,1.9Hz,pyrrolidine-H),3.90-3.84(m,1H,CH2),3.73-3.65(m,1H,CH2),2.53-2.45(m,1H,CH2),2.43-2.27(m,2H,CH2),2.22-2.13(m,1H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+429.0710(calcd.429.0783)。
实施例17：(S)-N-(4-(叔丁基)苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(17)的制备
Figure BDA0002486237170000151
制备过程中，用4-叔丁基-苯胺替换了实施例12中的2-异丙基苯胺，其它参照实施例12中的制备方法，制得化合物17，得油状液体，产率23.5％。实验数据如下：
C24H27N3OS,23.5％yield,oily liquid；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 9.13(s,1H,Ar-H),8.24(s,1H,NH),8.14(dd,1H,J＝7.7,1.1Hz,Ar-H),7.99(d,1H,J＝4.0Hz,Ar-H),7.87-7.82(m,2H,Ar-H),7.65-7.62(m,1H,Ar-H),7.57(d,1H,J＝4.0Hz,Ar-H),7.51(t,2H,J＝16.0,8.0Hz,Ar-H),7.40-7.33(m,1H,Ar-H),5.45(dd,1H,J＝8.2,2.6Hz,pyrrolidine-H),3.85-3.68(m,2H,CH2),2.63-2.51(m,1H,CH2),2.47-2.40(m,1H,CH2),2.32-2.09(m,2H,CH2),1.20(s,9H,CH3)；HRMS m/z:[M+H]+406.1875(calcd.406.1948)。
实施例18：(S)-N-(2,5-二氯苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(18)的制备
Figure BDA0002486237170000152
制备过程中，用2,5-二氯-苯胺替换了实施例12中的2-异丙基苯胺，其它参照实施例12中的制备方法，制得化合物18，得淡黄色固体，产率24.5％。实验数据如下：
C20H17Cl2N3OS,24.5％yield,pale yellow solid,m.p＝188.6-190.6℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 10.12(s,1H,NH),8.74(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),8.18(d,1H,J＝2.6Hz,Ar-H),7.89-7.85(m,2H,Ar-H),7.53(dd,1H,J＝9.3,2.6Hz,Ar-H),7.43-7.37(m,3H,Ar-H),7.34-7.29(m,1H,Ar-H),5.52(dd,1H,J＝7.4,1.9Hz,pyrrolidine-H),3.90-3.84(m,1H,CH2),3.73-3.65(m,1H,CH),2.53-2.45(m,1H,CH2),2.43-2.27(m,2H,CH2),2.22-2.13(m,1H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+418.0469(calcd.418.0543)。
实施例19：(S)-N-(2-硝基苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(19)的制备
Figure BDA0002486237170000161
制备过程中，用2-硝基-苯胺替换了实施例12中的2-异丙基苯胺，其它参照实施例12中的制备方法，制得化合物19，得棕黄色固体，产率41.5％。实验数据如下：
C20H18N4O3S,41.5％yield,brown yellow solid,m.p＝144.6-147.6℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 10.19(s,1H,NH),8.73(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),8.19(dd,1H,J＝12.0,4.0Hz,Ar-H),7.88(d,2H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.61-7.53(m,1H,Ar-H),7.43-7.37(m,3H,Ar-H),7.34-7.29(m,1H,Ar-H),7.08-7.02(m,1H,Ar-H),5.54(dd,1H,J＝7.4,1.9Hz,pyrrolidine-H),3.92-3.85(m,1H,CH2),3.74-3.65(m,1H,CH2),2.53-2.45(m,1H,CH2),2.43-2.25(m,2H,CH2),2.21-2.13(m,1H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+395.1100(calcd.395.1171)。
实施例20：(S)-2-(4-苯基噻唑-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-羧酰胺(20)的制备
Figure BDA0002486237170000162
制备过程中，用4-三氟甲基-苯胺替换了实施例12中的2-异丙基苯胺，其它参照实施例12中的制备方法，制得化合物20，得黑棕色固体，产率36.4％。实验数据如下：
C21H18F3N3OS,36.4％yield,dark brown solid,m.p＝112.9-116.9℃；1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 8.16(d,1H,J＝8.0Hz,NH),7.88-7.84(m,2H,Ar-H),7.55-7.46(m,2H,Ar-H),7.42-7.37(m,3H,Ar-H),7.34-7.28(m,1H,Ar-H),7.14-7.08(t,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.03(s,1H,NH),5.46(t,1H,J＝8.0Hz,pyrrolidine-H),3.78-3.72(m,1H,CH2),3.67-3.60(m,1H,CH2),2.46-2.39(m,2H,CH2),2.30-2.18(m,1H,CH2),2.16-2.07(m,1H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+418.1123(calcd.418.1189)。
实施例21：(S)-N-(4-氯苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(21)的制备
Figure BDA0002486237170000171
制备过程中，用4-氯-苯胺替换了实施例12中的2-异丙基苯胺，其它参照实施例12中的制备方法，制得化合物21，得淡黄色固体，产率37.2％。实验数据如下：
C20H18ClN3OS,37.2％yield,pale yellow solid,m.p＝188.7-190.7℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 8.33(s,1H,NH),7.91-7.87(m,2H,Ar-H),7.52(t,1H,J＝2.0Hz,Ar-H),7.48-7.43(m,3H,Ar-H),7.40-7.35(m,1H,Ar-H),7.32-7.28(m,1H,Ar-H),7.14(t,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),6.97-6.93(m,1H,Ar-H),5.32(dd,1H,J＝8.0,2.8Hz,pyrrolidine-H),3.79-3.71(m,1H,CH2),3.68-3.61(m,1H,CH2),2.59-2.41(m,2H,CH2),2.29-2.08(m,2H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+384.0859(calcd.384.0931)。
实施例22：(S)-N-(3-氟苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(22)的制备
Figure BDA0002486237170000172
制备过程中，用3-氟-苯胺替换了实施例12中的2-异丙基苯胺，其它参照实施例12中的制备方法，制得化合物22，得黑棕色固体，产率44.0％。实验数据如下：
C20H18FN3OS,44.0％yield,dark brown solid,m.p＝141.7-144.7℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 8.15(td,1H,J＝8.2,1.7Hz,Ar-H),7.92-7.87(m,2H,Ar-H),7.44-7.39(m,3H,Ar-H),7.36-7.31(m,1H,Ar-H),7.10-6.99(m,2H,Ar-H),6.97-6.90(m,1H,Ar-H),5.42(dd,1H,J＝12.0,4.0Hz,pyrrolidine-H),3.77-3.66(m,2H,CH2),2.52-2.40(m,2H,CH2),2.31-2.18(m,1H,CH2),2.17-2.08(m,1H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+368.1155(calcd.368.1224)。
实施例23：(S)-N-(4-氟苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(23)的制备
Figure BDA0002486237170000173
制备过程中，用4-氟苯甲酰甲基溴替代实施例12中的苯乙酰溴，用4-氟-苯胺替换了实施例12中的2-异丙基苯胺，其它参照实施例12中的制备方法，制得化合物23，得油状液体，产率42.2％。实验数据如下：
C20H17F2N3OS,42.2％yield,oily liquid；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 8.19-8.12(m,1H,Ar-H),7.89-7.83(m,2H,Ar-H),7.35(s,1H,Ar-H),7.13-7.06(m,3H,Ar-H),7.05-6.99(m,1H,Ar-H),6.97-6.91(m,1H,Ar-H),5.41(dd,1H,J＝7.5,3.0Hz,pyrrolidine-H),3.76-3.66(m,2H,CH2),2.52-2.38(m,2H,CH2),2.31-2.20(m,1H,CH2),2.19-2.09(m,1H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+386.1060(calcd.386.1126)。
实施例24：(S)-N-(2-氯苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(24)的制备
Figure BDA0002486237170000181
制备过程中，用4-氟苯甲酰甲基溴替代实施例12中的苯乙酰溴，用2-氯-苯胺替换了实施例12中的2-异丙基苯胺，其它参照实施例12中的制备方法，制得化合物24，得黄色固体，产率43.7％。实验数据如下：
C20H17ClFN3OS,43.7％yield,yellow solid,m.p＝108.9-110.9℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 8.24(dd,1H,J＝8.4,1.5Hz,Ar-H),7.88-7.82(m,2H,Ar-H),7.34(s,1H,NH),7.29(dd,1H,J＝12.0,4.0Hz,Ar-H),7.24-7.19(m,2H,Ar-H),7.12-7.05(m,2H,Ar-H),6.96-6.90(m,1H,Ar-H),5.45(dd,1H,J＝7.5,2.8Hz,pyrrolidine-H),3.82-3.65(m,2H,CH2),2.51-2.37(m,2H,CH2),2.32-2.08(m,2H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+402.0765(calcd.402.0837)。
实施例25：(S)-N-(3-溴苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺(25)的制备
Figure BDA0002486237170000182
制备过程中，用4-氟苯甲酰甲基溴替代实施例12中的苯乙酰溴，用3-溴-苯胺替换了实施例12中的2-异丙基苯胺，其它参照实施例12中的制备方法，制得化合物25，得黑棕色固体，产率44.0％。实验数据如下：
C20H17BrFN3OS,44.0％yield,brown yellow solid,mp＝155.2-158.2℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 7.91-7.86(m,2H,Ar-H),7.66(s,1H,Ar-H),7.46-7.43(m,2H,Ar-H),7.40-7.34(m,2H,Ar-H),7.13-7.05(m,2H,Ar-H),5.31(dd,1H,J＝8.0,2.9Hz,pyrrolidine-H),3.78-3.60(m,2H,CH2),2.57-2.40(m,2H,CH2),2.28-2.07(m,2H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+446.0260(calcd.446.0327)。
实施例26：(S)-2-(4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基)-N-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羧酰胺(26)的制备
Figure BDA0002486237170000191
制备过程中，用4-氟苯甲酰甲基溴替代实施例12中的苯乙酰溴，用4-甲氧基-苯胺替换了实施例12中的2-异丙基苯胺，其它参照实施例12中的制备方法，制得化合物26，得棕黄色固体，产率57.8％。实验数据如下：
C21H20FN3O2S,57.8％yield,brown yellow solid,m.p＝148.0-150.0℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 7.85(dd,2H,J＝8.7,5.4Hz,Ar-H),7.36(s,1H,Ar-H),7.30-7.26(m,2H,Ar-H),7.11(t,2H,J＝16.0,8.7Hz,Ar-H),6.82-6.77(m,2H,Ar-H),5.34(dd,1H,J＝7.9,2.8Hz,pyrrolidine-H),3.76(s,3H,OCH3),3.72-3.63(m,2H,CH2),2.53-2.36(m,2H,CH2),2.26-2.06(m,2H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+398.1260(calcd.398.1332)。
实施例27：(S)-2-(4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基)-N-(2-硝基基苯基)吡咯烷-1-羧酰胺(27)的制备
Figure BDA0002486237170000192
制备过程中，用4-氟苯甲酰甲基溴替代实施例12中的苯乙酰溴，用2-硝基-苯胺替换了实施例12中的2-异丙基苯胺，其它参照实施例12中的制备方法，制得化合物27，得黄色固体，产率36.7％。实验数据如下：
C20H17FN4O3S,36.7％yield,yellow solid,m.p＝141.5-143.5℃；1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 10.19(s,1H,NH),8.72(dd,1H,J＝8.7,1.3Hz,Ar-H),8.18(dd,1H,J＝8.5,1.6Hz,Ar-H),7.89-7.82(m,2H,Ar-H),7.62-7.54(m,1H,Ar-H),7.31(s,1H,Ar-H),7.12-7.02(m,3H,Ar-H),5.53(dd,1H,J＝7.5,2.1Hz,pyrrolidine-H),3.92-3.84(m,1H,CH2),3.74-3.64(m,1H,CH2),2.51-2.37(m,2H,CH2),2.35-2.25(m,1H,CH2),2.22-2.13(m,1H,CH2)；HRMS m/z:[M+H]+413.1005(calcd.413.1076)。
实施例28：一种含实施例1化合物的片剂，每片片剂主要含下述重量配比的原料(mg)
Figure BDA0002486237170000201
按本领域常规方法将上述原辅料混合、制粒、干燥，压片即获得片剂。
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1、本发明部分化合物对TRPV1受体的拮抗活性筛选
采用水母发光蛋白报告基因检测技术，细胞株稳定共表达水母发光蛋白和TRPV1受体。当受体受到激动时，细胞内的Ca2+增加，在Ca2+的参与下，腔肠素会将发光蛋白重构，在469nm处产生生物发光效应。通过对受刺激细胞内钙的释放导致产生的快速化学发光信号进行测量，能够筛选出对TRPV1受体有作用的待测样品。
化合物的TRPV1拮抗活性筛选实验做法为：将待测化合物和辣椒碱用DMSO配成10mM初始浓度，用台氏液稀释成0.1mM测试浓度，其中辣椒碱稀释成250nM。钙离子荧光探针初始浓度为5mM，用每毫升含有33mg Pluronic F-127的HBSS稀释成浓度为0.05mM。向每孔约含有10000个HEK-293-TRPV1细胞加10微升0.05mM浓度的钙离子荧光探针，37摄氏度温孵。20分钟后，再加30微升含有1％FBS的HBSS，继续孵育40分钟。40分钟后，将细胞孔中HBSS及其他液体吸出，并用台氏液清洗细胞孔，然后每孔细胞加40微升浓度为0.1mM的待测化合物。每个化合物设置3个复孔，其中有3个细胞孔只加台氏液做空白对照，37摄氏度下孵育30分钟，在激发波长488nm和发射波长526nm下测量荧光强度。然后每孔细胞加10微升浓度为250nM的辣椒碱，37度孵育30分钟，在激发波长488nm和发射波长526nm下测量荧光强度。通过计算各组加辣椒碱前后的荧光强度差值来表征胞内钙离子相对浓度，以检测化合物对辣椒碱的拮抗程度，从而检测化合物对TRPV1受体的拮抗活性程度。
部分化合物在10-5mol用量下对TRPV1受体的拮抗活性，结果见表1。
表1部分化合物对TRPV1受体拮抗活性的筛选
Figure BDA0002486237170000202
Figure BDA0002486237170000211
注：抑制率＝(空白组差值—实验组差值)/空白组差值*100％
空白组差值＝空白组加辣椒碱后荧光强度—空白组加辣椒碱前荧光强度
实验组差值＝实验组加辣椒碱后荧光强度—实验组加辣椒碱前荧光强度
NE：空白对照组抑制率为0。
测试结果表明，被测化合物对TRPV1抑制率均大于50％，说明受试化合物具有TRPV1抑制活性。
2、本发明部分化合物对三种小鼠疼痛模型的影响
小鼠舔足实验：
小鼠按体重随机分组，每组6只。测试前30分钟口服灌胃给药，剂量均为30mg/kg，空白组给予等容积的0.5％CMC-Na。测试时在小鼠右足背的皮下注射20μL(1.6μg/20μL)辣椒碱溶液，记录5分钟内小鼠舔右足的总时长(单位：秒)。
小鼠扭体实验：
小鼠按体重随机分组，每组6只。测试前30分钟口服灌胃给药，剂量均为30mg/kg，空白组给予等容积的0.5％CMC-Na。测试时小鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液，记录小鼠15分钟内出现扭体反应(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)的次数。
小鼠缩尾实验：
小鼠按体重随机分组，每组6只。小鼠尾巴末端三分之一浸入52℃热水浴中，记录小鼠缩尾响应时间，间隔10分钟测量两次，平均值作为小鼠的基础痛阈，小鼠尾巴浸入热水中的时间不要超过12秒。测定基础痛阈后30分钟，每组以30mg/kg剂量口服灌胃给药，空白组给予等容积的0.5％CMC-Na。给药后半小时参考基础痛阈的测定，测试给药半小时后的缩尾响应时间，其平均值为给药后痛阈。并计算各组的最大镇痛效应百分率(percentmaximal possible effect)(MPE％)＝(基础痛阈-给药后痛阈)/(截止时间-基础痛阈)×100，其中截止时间为12秒。
表2部分化合物在三种小鼠疼痛模型中的镇痛活性
Figure BDA0002486237170000221
Figure BDA0002486237170000231
注：t检验，与空白组相比，*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
测试结果表明，在三种镇痛模型中，本发明的部分化合物如3,4,20,23,24,27等与空白组相比有极显著差异，其中优选化合物23镇痛活性优于阳性对照BCTC(N-(4-(叔丁基)苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺)，具有较强的镇痛作用。
3、本发明部分化合物对小鼠体温的影响
小鼠按体重随机分组，每组6只。每组以30mg/kg剂量口服灌胃给药，空白组给予等容积的0.5％CMC-Na。给药后0分钟，30分钟，60分钟，90分钟，120分钟分别测试小鼠体温。
测试结果表明，阳性对照BCTC给药后与0分钟相比，有极显著差异，化合物1-27测试组给药后与0分钟相比，与空白组一样，均无显著性差异，小鼠体温无明显变化。证明本发明部分化合物对小鼠体温几乎无影响。
以上药理学数据显示，本发明通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)化合物与阳性对照BCTC相比具有较强的镇痛作用，并且优选化合物几乎无体温升高副作用。

Claims (10)

1.(S)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐，结构通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中，R选自：H、F、Cl、Br、I、或C1-C5的烷基或烷氧基；Ar为苯基或芳香杂环基。
2.如权利要求1所述(S)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸。
3.如权利要求1所述(S)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，具体为下述化合物：
(S) -N-(2-溴苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -N-(3-氯苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -N-(4-氟苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S)-2-(5-苯基噻唑-2-基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -N-(4-甲氧基苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -2-(5-苯基噻唑-2-基)-N-(2,4,6-三氯苯基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -N-(2,4-二甲基苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -N-(5-氨基异喹啉)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -N-(2-氯吡啶-3-基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -N-(4-甲基-2-硝基苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -N-(2-异丙基苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -N-均三酰-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -N-(异喹啉-5-基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -N-(2-氯吡啶-3-基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -N-(4-(叔丁基)苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -N-(2,5-二氯苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -N-(2-硝基苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -2-(4-苯基噻唑-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -N-(4-氯苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S) -N-(3-氟苯基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S)-N-(4-氟苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S)-N-(2-氯苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S)-N-(3-溴苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺、
(S)-2-(4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基)-N-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-羧酰胺、或
(S)-2-(4-(4-氟苯基)-噻唑-2-基)-N-(2-硝基基苯基)吡咯烷-1-羧酰胺。
4.一种权利要求3所述(S)-5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，合成路线如下所示，具体包括如下步骤：
Figure 520790DEST_PATH_IMAGE002
；
（a）中间体(ⅰ)的制备
将Boc-L-脯氨酸用二氯甲烷溶解后，加入1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI），室温搅拌反应30-60min，加入2-氨基苯乙酮盐酸盐和三乙胺，室温下继续反应16-20h，反应结束后，反应液依次用10%柠檬酸溶液、饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，得到中间体(ⅰ)；
（b）中间体(ⅱ)的制备
将劳森试剂和中间体(ⅰ)溶解干燥甲苯中，100-120℃油浴反应4-8h，反应结束后，减压蒸除溶剂，得到中间体(ⅱ)；
（c）中间体(ⅲ)的制备
室温下，将中间体(ⅱ)溶解于干燥二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸，加毕反应体系升至室温，继续反应1-2 h，反应结束，调节pH至8，饱和食盐水洗涤，水相用二氯甲烷反萃，合并有机相减压蒸除溶剂，得到中间体(ⅲ)；
（d）目标化合物(ⅳ)的制备
室温氮气保护下，取代苯胺或含有胺基的芳香杂环化合物用干燥二氯甲烷搅拌溶解，然后加入三光气和4-二甲氨基吡啶，搅拌反应20-50min后，加入中间体(ⅲ)，反应10-14h，加入水中止反应，反应液用饱和食盐水洗涤，水相用二氯甲烷反萃，有机相减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化得到目标化合物(ⅳ)。
5.一种权利要求3所述(S)-4-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，合成路线如下所示，具体包括如下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
（a）中间体（ⅴ）的制备
室温下，将Boc-L-脯氨酸用1, 4-二氧六环溶解，加入吡啶、碳酸铵和二碳酸二叔丁酯反应16-20h，反应结束后，反应液依次用20%柠檬酸溶液、饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，粗品用正己烷洗涤，过滤，得到白色固体（ⅴ）；
（b）中间体（ⅵ）的制备
将劳氏试剂、中间体（ⅴ）溶解于干燥四氢呋喃，60-80℃油浴中反应6-10h，反应结束后减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化得到中间体（ⅵ）；
（c）中间体（ⅶ）的制备
将中间体（ⅵ）、苯乙酰溴和无水乙醇混合后，在室温下反应1-3h，加水稀释反应液，萃取分层，有机相浓缩，残留物柱层析分离纯化，得到中间体（ⅶ）；
（d）中间体（ⅷ）的制备
中间体（ⅵ）用干燥CH2Cl2溶解，冰浴下加入三氟乙酸，加毕反应体系升至室温，继续反应1-3 h；反应完毕后调pH至8，饱和食盐水洗涤，水相用CH2Cl2反萃，浓缩有机层，得到中间体（ⅷ）；
（e）目标化合物（ⅸ）的制备
室温氮气保护下，将取代苯胺或含有胺基的芳香杂环化合物用干燥的二氯甲烷搅拌溶解后，加入三光气和4-二甲氨基吡啶，反应20-50 min，加入中间体（ⅷ），反应10-14h，加入水中止反应，用饱和食盐水洗涤，水相用二氯甲烷反萃，有机相减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化，得到目标化合物（ⅸ）。
6.一种药物制剂，其特征在于，该药物制剂包括权利要求1所述(S)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐、以及与药学上可接受的药物载体。
7.如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂或注射液。
8.如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，该药物制剂为片剂，每片药物制剂主要包含下述配比的原料：
活性成分 40 mg
乳糖 100 mg
玉米淀粉 40 mg
硬脂酸镁 1.5 mg
所述活性成分为(S)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1所述(S)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类新型TRPV1拮抗剂或其药学上可接受的盐作为TRPV1拮抗剂或在制备镇痛药物中的应用。
10.权利要求6所述药物制剂作为TRPV1拮抗剂或在制备镇痛药物中的应用。
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