CN103641762A - 一类trpv1/cox-2双重抑制剂、其制备方法及其制备镇痛药物的用途 - Google Patents
一类trpv1/cox-2双重抑制剂、其制备方法及其制备镇痛药物的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103641762A CN103641762A CN201310695147.2A CN201310695147A CN103641762A CN 103641762 A CN103641762 A CN 103641762A CN 201310695147 A CN201310695147 A CN 201310695147A CN 103641762 A CN103641762 A CN 103641762A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- isobutylphenyl
- pyrrolidine
- pyrr
- propionyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 title abstract description 22
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 title abstract description 22
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 title abstract description 13
- 101150016206 Trpv1 gene Proteins 0.000 title abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 7
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 108010017796 epoxidase Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 127
- -1 nitro, aminoHydroxy Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 14
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 11
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 108010025083 TRPV1 receptor Proteins 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical class O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 7
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 101150060184 ACHE gene Proteins 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- ROGUAPYLUCHQGK-UHFFFAOYSA-N 1-piperazinecarboxamide, 4-(3-chloro-2-pyridinyl)-n-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]- Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C(=CC=CN=2)Cl)CC1 ROGUAPYLUCHQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 4
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- PJAAESPGJOSQGZ-DZGBDDFRSA-N Isovelleral Chemical compound O=CC1=C[C@@H]2CC(C)(C)C[C@@H]2[C@@]2(C)C[C@]21C=O PJAAESPGJOSQGZ-DZGBDDFRSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 229940126422 TRPV1 antagonist Drugs 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N MLPVBIWIRCKMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHIPILPTUVMWQT-UHFFFAOYSA-N Oplophorus luciferin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(C(N1C=C(N2)C=3C=CC(O)=CC=3)=O)=NC1=C2CC1=CC=CC=C1 YHIPILPTUVMWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- ZIULIYAPFWDQFO-VYIIXAMBSA-N (2s)-1-[2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 ZIULIYAPFWDQFO-VYIIXAMBSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XTTIQGSLJBWVIV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitroaniline Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N XTTIQGSLJBWVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- QFMJFXFXQAFGBO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 QFMJFXFXQAFGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N)C=C1 WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031636 Body Temperature Changes Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000034573 Channels Human genes 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010047357 Luminescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006830 Luminescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003563 TRPV Human genes 0.000 description 1
- 108060008564 TRPV Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100029613 Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Human genes 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003907 antipyretic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000003962 neuroinflammatory response Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(I)化合物及其盐，这类化合物为TRPV1／COX-2双重抑制剂，有较好的镇痛作用，本发明还涉及该类化合物的制备方法，含有它们的药物制剂，以及其制备镇痛药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类TRPV1／COX-2双重抑制剂，本发明还公开了其制备方法，以该类化合物为活性成分制备镇痛药物的用途。
背景技术
疼痛是许多疾病的常见症状，每年大约有5亿人遭受着各种各样疼痛的困扰。目前，临床应用最多的镇痛药主要分为两类：一类是直接激活阿片受体的麻醉性镇痛药，另一类是以非甾体抗炎药(NSAIDs)为代表的解热镇痛药。这些药物虽然临床效果较好，但它们均作用于单一靶点，副作用也很明显。如阿片类药物的成瘾性，非甾体抗炎药的胃肠道副反应等。此外，为数不少的疼痛如慢性及神经性疼痛应用现有药物也不能得到有效的控制。因此，针对新发现的镇痛药物作用靶点，研究疼痛治疗，尤其是慢性疼痛治疗的药物具有重要意义。
瞬时受体电位香草酸亚型1(transient receptor potential vanilloid1，TRPV1)又称为香草酸受体亚型1(VR1)，是瞬时受体电位的非选择性阳离子通道蛋白家族成员之一，主要表达在初级传入感觉神经元伤害性感受器上，在神经炎症应答的起始和疼痛的转导过程中起到十分关键的作用。目前，TRPV1已经成为重要的新型镇痛药物靶点，TRPV1拮抗剂能直接阻断受体，抑制疼痛信号从外周神经到中枢神经的传导，阻断与受体相关联的各种病理状态，起到镇痛效果，有良好好的应用前景。但是在后续研究中发现，TRPV1拮抗剂的导致体温升高的副作用。解决TRPV1拮抗剂的导致体温升高的副作用，保留其镇痛活性，分离其调控体温的作用成为当前急待解决的关键问题。
环氧合酶(COX)存在两种亚型COX-1和COX-2，当身体组织受到某种刺激如外伤、感染等会活化环氧合酶，能使花生四烯酸大量转变为前列腺素。COX-1是机体固有的结构酶，表达于大多数组织中。COX-2存在于炎症组织中，参与炎症反应。COX-2抑制剂能使COX-2发生变构失去催化功能。花生四烯酸不能通过疏水通道，无法在COX-2催化下进行生物转化，前列腺素合成受阻，阻断了炎症过程，使体温中枢恢复调节体温的正常反应，起到解热镇痛作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新的TRPV1／COX-2双重抑制剂。其拮抗TRPV1受体和抑制COX-2活性的双重作用可用于制备新型镇痛药物，同时不具有体温升高副作用。
本发明的目的还在于提供一种TRPV1／COX-2双重抑制剂的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种不具有体温升高副作用的TRPV1／COX-2双重抑制剂的药物制剂。
详细发明内容如下：
本发明合成了一系列通式(I)化合物：
其中，R1代表H，C1～C10；R2代表H、卤素、C1～C10烃基、卤素取代的C1～C10烃基、硝基、氨基、羟基或C1～C10烷氧基。
优选的化合物为：
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-(N-邻甲基苯基甲酰胺)吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(4-叔丁基苯基)甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-硝基-4-甲氧基苯基)甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-(N-苯基甲酰胺)吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(4-氟苯基)甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-(N-对甲苯基甲酰胺)吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-乙基苯基)甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-氨基苯基)甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-甲基-N-苯基甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-甲氧基苯基)甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-硝基苯基)甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(4-氯苯基)甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-甲基-4-硝基苯基)甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(3-氯苯基)甲酰胺]吡咯烷。
部分化合物的结构为：
| 化合物编号 | R1 | R2 |
| A01 | H | 2-CH3 |
| A02 | H | 4-tBu |
| A03 | H | 2-NO2，4-OCH3 |
| A04 | H | H |
| A05 | H | 4-F |
| A06 | H | 4-CH3 |
| A07 | H | 2-C2H5 |
| A08 | H | 2-NH2 |
| A09 | CH3 | 无取代 |
| A10 | H | 2-OCH3 |
| A11 | H | 2-NO2 |
| A12 | H | 4-Cl |
| A13 | H | 2-CH3，4-NO2 |
[0030]
| A14 | H | 3-Cl |
根据本发明，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸以及类似的已知可以接受的酸成盐。
通式I化合物制备方法，方法如下：
A01-A14化合物：以布洛芬为起始(1)原料，与氯化亚砜(2)反应生成酰氯(3)，再与脯氨酸(4)反应得到相应酰胺化的脯氨酸(5)。化合物5在缩合剂EDCI和催化剂DMAP作用下，与取代苯胺(6)反应得到目标化合物A01-A14。
具体反应步骤为：
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1.本发明部分化合物对TRPV1受体的拮抗活性筛选
采用水母发光蛋白报告基因检测技术，细胞株稳定共表达水母发光蛋白和TRPV1受体。当受体受到激动时，细胞内的Ca2+增加，在Ca2+的参与下，腔肠素会将发光蛋白重构，在469nm处产生生物发光效应。通过对受刺激细胞内钙的释放导致产生的快速化学发光信号进行测量，能够筛选出对TRPV1受体有作用的待测样品。化合物的TRPV1拮抗活性筛选实验做法为：待测样品和细胞温孵后，分别用液体处理系统加入细胞悬液和激动剂辣椒素，然后立即检测在469nm处产生的发光信号，通过计算发光信号的强度来表征胞内钙离子相对浓度，以检测化合物对辣椒碱的拮抗程度，从而检测化合物对TRPV1受体的拮抗活性程度。
部分化合物在10-5mol用量下对TRPV1受体的拮抗活性，结果见表1。
表1部分化合物对TRPV1受体拮抗活性的筛选
表1中化合物代号对应的化学结构同实施例。
药理测试结果表明，本发明的部分化合物，如A01、A02、A03、A12、A13对辣椒素激动TRPV1的抑制率大于50％，说明受试化合物能够抑制激动剂辣椒碱引起的激动活性，即受试化合物具有TRPV1受体的拮抗活性。
2.本发明部分化合物对COX-2抑制活性的筛选
采用酶联免疫吸附剂测定法，将小鼠单克隆抗体固定在96孔板孔洞上，SnCl2还原COX-2与花生四烯酸反应的产物PGH2，得到前列腺素类化合物PGF2α。PGF2α与前列腺素-乙酰胆碱酯酶(AchE)竞争结合有限的前列腺素抗血清，当PGF2α变化时AchE仍然保持恒定，所以能够结合前列腺素抗血清的AchE能成比例地反映孔洞中PGF2α的浓度。这种抗血清-前列腺素(PGF2α或者是AchE)复合物与预先加入孔洞中的小鼠单克隆抗体结合。冲洗实验板去除所有没有结合的试剂，然后往孔洞中加入Ellman’s试剂(包含与AChE结合的底物)。此酶促反应的产物有明显的黄色并且在412nm处有强烈的吸收。颜色的亮度由光谱光度测量确定，与结合到井洞中的AchE的量成比例，从而计算得到孔洞中的PGF2α的含量，进而测得COX-2的活性。化合物的COX-2抑制活性筛选的实验操作为：待测样品和COX-2温孵后，加入花生四烯酸，得到的COX-2反应液后处理后与前列腺素-乙酰胆碱酯酶(AchE)、前列腺素抗血清一起加入含有抗体的96孔板孔洞中，反应完毕后用Ellman’s试剂处理96孔板，测定吸光度，从而测定COX-2的活性，进而测出化合物的COX-2抑制活性。
部分化合物在10-5mol用量下对COX-2的抑制活性，结果见表2。
表2部分化合物对COX-2抑制活性的筛选
表2中化合物代号对应的化学结构同实施例。
药理测试结果表明，本发明的部分化合物，如A02、A06、A07对COX-2的抑制率接近或大于50％，说明受试化合物具有COX-2的抑制活性。
3.本发明部分化合物对醋酸所致小鼠疼痛的影响(小鼠醋酸扭体实验)
取10周龄昆明小鼠，体重18～22g，雄性，按体重随机分为三组：空白对照组、阳性对照组(布洛芬)及和受试化合物组，每组10只。三组小鼠分别口服给0.5％CMC-Na(0.2ml／20g)、 布洛芬(30mg／kg)和受试化合物(30mg／kg)，给药容积为0.2ml／20g。口服给药0.5小时后各鼠均腹腔注射0.6％醋酸0.2ml／只。观察15分钟内各只鼠出现扭体反应(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)的次数，并计算各组的抑制百分率(％)。抑制百分率(％)＝(模型组扭体次数平均值-给药组扭体次数平均值)／模型组扭体次数平均值*100％。
表3部分化合物对醋酸所致小鼠扭体反应的影响(
n=7)
注：t检验，*P<0.05，**P<0.01，与空白组比较。
表3中化合物代号对应的化学结构同实施例。
药理测试结果表明，本发明的部分化合物，如A01与空白组相比，有极显著性差异(P<0.01)，能够有效抑制腹腔注射醋酸引起的小鼠扭体反应；化合物A02，A06，A07和A12能够抑制腹腔注射醋酸引起的小鼠扭体反应。
4.本发明部分化合物对小鼠体温的影响
取合格昆明种小鼠40只，按体重随机分为4组，每组40只。即化合物组I A10，阳性对照布洛芬组，BCTC及空白对照组。其中受体化合物剂量为30mg／kg，布洛芬组、BCTC组剂量为30mg／kg。空白组给予等容积的0.5％CMC-Na，给药容积为0.2ml／20g，口服给药。分别测定给药前0min，给药后30min、60min、90min、120min时小鼠的体温变化。
表4受试化合物对小鼠体温瞬时的影响(
n=10，单位：℃)
| 组别 | 0min | 30min | 60min | 90min | 120min |
| 空白 | 36.8±0.3 | 36.7±0.3 | 36.8±0.3 | 36.7±0.2 | 36.8±0.2 |
| 布洛芬 | 36.6±0.4 | 37.0±0.7 | 36.7±0.4 | 36.7±0.8 | 36.8±0.7 |
| BCTC | 35.7±0.0 | 36.7±0.8** | 37.2±0.8** | 36.4±1.0** | 36.5±0.8** |
| A01 | 36.3±0.7 | 36.1±1.8 | 36.3±1.5 | 36.2±1.2 | 36.2±1.4 |
| A02 | 36.5±0.2 | 36.2±0.9 | 36.7±1.1 | 36.4±0.7 | 36.6±0.6 |
| A03 | 35.9±0.5 | 36.3±1.3 | 36.1±0.4 | 36.3±0.2 | 36.0±0.4 |
[0063]
| A04 | 36.1±1.2 | 35.9±0.5 | 36.3±0.1 | 35.8±1.4 | 35.7±0.9 |
| A05 | 36.5±0.3 | 36.7±1.1 | 36.4±0.7 | 36.6±1.0 | 36.3±0.7 |
| A06 | 36.8±1.1 | 36.5±0.8 | 36.7±0.9 | 36.4±0.3 | 36.2±1.4 |
| A07 | 35.8±0.8 | 36.2±1.2 | 36.0±0.6 | 36.1±0.4 | 35.9±1.2 |
| A08 | 36.0±0.2 | 36.3±0.4 | 36.5±1.0 | 36.4±0.8 | 36.2±0.6 |
| A09 | 36.2±1.6 | 36.5±1.4 | 36.6±1.3 | 36.4±1.1 | 36.4±0.9 |
| A10 | 35.6±0.7 | 35.8±0.6 | 36.1±0.9 | 36.0±0.2 | 35.8±0.1 |
| A11 | 36.7±0.5 | 36.5±0.9 | 36.9±0.1 | 37.0±0.2 | 36.8±0.3 |
| A12 | 36.4±1.4 | 36.6±1.0 | 36.8±0.6 | 36.5±0.7 | 36.2±0.2 |
| A13 | 35.7±1.3 | 36.0±0.5 | 35.9±0.8 | 36.2±1.4 | 36.0±1.5 |
| A14 | 36.5±0.5 | 36.8±0.2 | 36.6±1.0 | 36.4±1.3 | 36.6±0.4 |
表4中化合物代号对应的化学结构同实施例。
药理测试结果表明，单纯的TRPV1拮抗剂BCTC给药后与给药0min相比，有极显著性差异(P<0.01)，能够明显升高小鼠体温；本发明的部分化合物A01给药后与给药0min相比，与空白组一样，均无显著性差异(P<0.05)，对小鼠体温无明显影响。
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐或药学上可接受的载体。上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。
口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(1)化合物的总量为约0.01-800mg，优选的总量为0.1-80mg／kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。
然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
以下通过实施例对本发明作进一步描述。
具体实施方式：
实施例1
2-[(4-异丁基苯基)丙酰基]脯氨酸(5)
100ml的圆底烧瓶中，布洛芬9.62g(46.7mmol)溶于无水二氯甲烷20ml中，冰水浴条件下搅拌。氯化亚砜20g(280.7mmol)溶于二氯甲烷50ml中，再加入DMF2滴，冰盐浴条件下滴入反应瓶中。滴完加热回流反应3h，减压蒸去多余的二氯亚砜，并用甲苯带两次，得黄 色油状物，即酰氯3，直接用于下步反应。
100ml的圆底烧瓶中，脯氨酸5.37g(46.7mmol)溶于2N氢氧化钠水溶液26ml，冰浴条件下搅拌。酰氯3和4N氢氧化钠水溶液12ml交替滴加入反应瓶中。滴完继续冰浴条件下反应1h，后撤去冰浴升至室温反应9h。次日TLC反应完全，加入乙酸乙酯25ml搅拌半小时。两相分离，水层用稀盐酸调节pH=2，接着用二氯甲烷(60ml×3)萃取，合并有机层。有机层用水(100ml×2)洗，饱和食盐水(100ml×2)洗，无水硫酸钠干燥。过滤除硫酸钠，减压蒸去溶剂后得桔黄色油状物，加入石油醚-乙醚混合液重结晶两次，过滤得白色固体，即[2-(4-异丁基苯基)丙酰基]脯氨酸(5)纯品7.50g，产率：53.00％。
实施例2
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-(N-邻甲基苯基甲酰胺)吡咯烷(A01)
25ml的圆底烧瓶中，化合物51g(3.28mmol)溶于二氯甲烷5ml中，冰盐浴下搅拌。EDCI1.26g(6.56mmol)和DMAP(催化量)溶于二氯甲烷10ml，滴加入反应液，滴完继续冰浴条件下反应0.5h。邻甲氧基苯胺0.35g(3.29mmol)溶于二氯甲烷10ml，滴加入反应液。滴加完毕0.5h后撤去冰浴升至室温反应12h。次日TLC反应完全，用1N稀盐酸(10ml×2)洗，饱和食盐水(10ml×2)洗，饱和碳酸氢钠溶液(10ml×2)洗，饱和食盐水(10ml×2)洗，无水硫酸钠干燥。过滤除硫酸钠，旋干得到黄色油状物。制砂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯=8：1)得纯品0.4g，产率为：31.01％，m.p.122-123℃。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm9.40(s，1H，NH)，8.06(d，J=7.98Hz，1H，Ar-H，)，7.14(m，7H，Ar-H)，4.87(d，J=7.59Hz，1H，C-2”pyrr)，3.81(q，J=6.82Hz，1H，CH3CHC=O)，3.62(m，1H，C-5”pyrr)，3.30(m，1H，C-5”pyrr)，2.59(m，1H，C-3”pyrr)，2.48(d，J=7.17Hz，2H，CH2CH(CH3)2)，2.35(s，3H，Ar-CH3)，2.13(m，1H，C-3”pyrr)，1.89(m，2H，C-4”pyrr)，1.73(m，1H，CH(CH3)2)，1.49(d，J=6.90Hz，3H，CH3CHC=O)，0.93(d，J=6.60Hz，6H，CH(CH3)2，)；
IR(KBr，cm-1)：3233(vN-H)，1796，1636(vC=O)，1585，1538(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：415.2(M+Na+).
实施例3
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(4-叔丁基苯基)甲酰胺]吡咯烷(A02)
参照A01的制备，用化合物51.00g(3.28mmol)，EDCI1.26g(6.56mmol)，DMAP(催化量)，对叔丁基苯胺0.60g(3.94mmol)，其余操作同I A01的制备，得纯品0.44g，产率为：29.53％，m.p.136-137℃。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δppm9.73(s，1H，NH)，7.49(d，J=8.49Hz，2H，Ar-H，)，7.12(d，J=8.46Hz，2H，Ar-H，)，7.21(d，J=7.95Hz，2H，Ar-H，)，7.12(d，J=7.47Hz，2H，Ar-H，)，4.79(d，J=7.32Hz，1H，C-2”pyrr)，3.80(m，1H，CH3CHC=O)，3.63(m，1H，C-5”pyrr)，3.30(m，1H，C-5”pyrr)，2.47(m，3H，C-3”pyrr and CH2CH(CH3)2，)，2.16(m，1H，C-3”pyrr)，1.85(m，2H，C-4‘’pyrr)，1.72(m，1H，CH(CH3)2)，1.49(d，J=6.81Hz，3H，CH3CHC=O)，1.31(s，9H，(CH3)3C)，0.92(d，J=6.60Hz，6H，CH(CH3)2，)；
IR(KBr，cm-1)：3301(vN-H)，1902，1636(vC=O)，1596，1534(aromatic)；
MS(ESI，m／z)：457.2(M+Na+).
实施例4
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-硝基-4-甲氧基苯基)甲酰胺]吡咯烷(A03)
参照A01的制备，用化合物51.00g(3.28mmol)，EDCI1.26g(6.56mmol)，DMAP(催化量)， 2-硝基-4-甲氧基苯胺0.66g(3.96mmol)，其余操作同I A01的制备，得纯品0.16g，产率为：10.73％，m.p.131-133℃。
1HNMR(CDCl3，，300MHz)：δppm10.73(s，1H，NH)，8.68(d，J=9.24Hz，1H，Ar-H，)，7.66(d，J=2.76Hz，1H，Ar-H，)，7.25(d，J=3.00Hz，1H，Ar-H，)，7.19(d，J=7.86Hz，2H，Ar-H，)，7.09(d，J=7.65Hz，2H，Ar-H，)，4.68(m，1H，C-2”pyrr)，3.86(m，5H，CH3CHC=O，Ar-OCH3and C-5”pyrr)，3.30(m，1H，C-5”pyrr)，2.45(d，2H，CH2CH(CH3)2，)，2.20(m，1H，C-3”pyrr)，1.92(m，4H，C-3‘’pyrr，C-4‘’pyrr and CH(CH3)2)，1.48(d，J=6.84Hz，3H，CH3CHC=O)，0.90(d，J=6.57Hz，6H，CH(CH3)2，)；
IR(KBr，cm-1)：3385(vN-H)，1681，1643(vC=O)，1575，1538(aromatic)；
MS(ESI，m／z)：476.2(M+Na+)
实施例5
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-(N-苯基甲酰胺)吡咯烷(A04)
参照A01的制备，用化合物51.00g(3.28mmol)，EDCI1.26g(6.56mmol)，DMAP(催化量)，苯胺0.37g(3.96mmol)，其余操作同I A01的制备，得纯品0.40g，产率为：32.25％，m.p.104-106℃。
1HNMR(CDCl3，，300MHz)：δppm9.70(s，1H，NH)，7.46(d，J=7.53Hz，2H，Ar-H，)，7.21(m2H，Ar-H，)，7.12(d，m，2H，Ar-H，)，6.98(m，3H，Ar-H，)，4.68(d，J=7.71Hz，1H，C-2”pyrr)，3.70(m，1H，CH3CHC=O)，3.55(m，1H，C-5”pyrr)，3.20(m，1H，C-5”pyrr)，2.37(d，J=7.11Hz，3H，CH2CH(CH3)2and C-3”pyrr)，2.05(m，1H，C-3”pyrr)，1.76(m，3H，C-4‘’pyrr and CH(CH3)2)，1.39(d，J=6.84Hz，3H，CH3CHC=O)，0.82(d，J=6.57Hz，6H，CH(CH3)2，)；
IR(KBr，cm-1)：3263(vN-H)，1624(vC=O)，1541，1500(aromatic)；
MS(ESI，m／z)：379.2(M+H+).
实施例6
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(4-氟苯基)甲酰胺]吡咯烷(A05)
参照A01的制备，用化合物51.00g(3.28mmol)，EDCI1.26g(6.56mmol)，DMAP(催化量)，对氟苯胺0.44g(3.96mmol)，其余操作同I A01的制备，得纯品0.23g，产率为：17.69％，m.p.143-145℃。
1HNMR(CDCl3，，300MHz)：δppm9.81(s，1H，NH)，7.50(m，2H，Ar-H，)，7.18(d，J=7.74Hz，2H，Ar-H，)，7.10(d，J=7.71Hz，2H，Ar-H，)，6.98(m，2H，Ar-H，)，4.75(d，J=7.53Hz，1H，C-2”pyrr)，3.77(m，1H，CH3CHC=O)，3.61(m，1H，C-5”pyrr)，3.27(m，1H，C-5”pyrr)，2.52(m，J C-3”pyrr)，2.44(d，J=7.14Hz，2H，CH2CH(CH3)2)，2.10(m，1H，C-3”pyrr)，1.85(m，2H，C-4‘’pyrr)，1.69(m，1H，CH(CH3)2)，1.47(d，J=6.84Hz，3H，CH3CHC=O)，0.83(d，J=6.57Hz，6H，CH(CH3)2，)；
IR(KBr，cm-1)：3259(vN-H)，1671，1624(vC=O)，1566，1509(aromatic)；
MS(ESI，m／z)：397.2(M+H+).
实施例7
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-(N-对甲苯基甲酰胺)吡咯烷(A06)
参照A01的制备，用化合物51.00g(3.28mmol)，EDCI1.26g(6.56mmol)，DMAP(催化量)，对甲基苯胺0.43g(3.96mmol)，其余操作同I A01的制备，得纯品0.28g，产率为：21.70％，m.p.134-135℃。
1HNMR(CDCl3，，300MHz)：δppm9.81(s，1H，NH)，7.50(m，2H，Ar-H，)，7.18(d，J=7.74Hz，2H，Ar-H，)，7.10(d，J=7.71Hz，2H，Ar-H，)，6.98(m，2H，Ar-H，)，4.75(d，J=7.53Hz，1H，C-2”pyrr)，3.77(m，1H，CH3CHC=O)，3.61(m，1H，C-5”pyrr)，3.27(m，1H，C-5”pyrr)，2.52(m，J C-3”pyrr)，2.44(d，J=7.14Hz，2H，CH2CH(CH3)2)，2.10(m，1H，C-3”pyrr)，1.85(m，2H，C-4‘’pyrr)，1.69(m，1H，CH(CH3)2)，1.47(d，J=6.84Hz，3H，CH3CHC=O)，0.83(d，J=6.57Hz，6H，CH(CH3)2，)；
IR(KBr，cm-1)：3259(vN-H)，1671，1624(vC=O)，1566，1509(aromatic)；
MS(ESI，m／z)：397.2(M+H+).
实施例8
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-乙基苯基)甲酰胺]吡咯烷(A07)
参照A01的制备，用化合物51.00g(3.28mmol)，EDCI1.26g(6.56mmol)，DMAP(催化量)，邻乙基苯胺0.40g(3.96mmol)，其余操作同I A01的制备，得纯品0.40g，产率为：29.85％，m.p.109-111℃。
1HNMR(CDCl3，，300MHz)：δppm9.38(s，1H，NH)，7.98(d，J=7.65Hz，1H，Ar-H，)，7.20(m，4H，Ar-H，)，7.08(m，3H，Ar-H，)，4.85(d，J=7.35Hz，1H，C-2”pyrr)，3.78(m，1H，CH3CHC=O)，3.59(m，1H，C-5”pyrr)，3.25(m，1H，C-5”pyrr)，2.67(q，J=7.41，2H，Ar-CH2CH3)，2.56(m，1H C-3”pyrr)，2.45(d，J=7.02Hz，2H，CH2CH(CH3)2)，2.07(m，1H，C-3”pyrr)，1.85(m，2H，C-4‘’pyrr)，1.69(m，1H，CH(CH3)2)，1.47(d，J=6.81Hz，3H，CH3CHC=O)，1.26(t，J=7.44Hz，3H，Ar-CH2CH3)，0.91(d，J=6.48Hz，6H，CH(CH3)2，)；
IR(KBr，cm-1)：3247(vN-H)，1647(vC=O)，1579，1518(aromatic)；
MS(ESI，m／z)：407.3(M+H+).
实施例9
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-氨基苯基)甲酰胺]吡咯烷(A08)
参照A01的制备，用化合物51.00g(3.28mmol)，EDCI1.26g(6.56mmol)，DMAP(催化量)，邻苯二胺0.36g(3.96mmol)，其余操作同I A01的制备，得纯品0.21g，产率为：16.20％，m.p.171-173℃。
1HNMR(CDCl3，，300MHz)：δppm8.86(s，1H，NH)，7.41(m，1H，Ar-H，)，7.14(m，4H，Ar-H，)，7.00(m，1H，Ar-H)，6.74(m，2H，Ar-H)，4.72(m，1H，C-2”pyrr)，4.00(bs，2H，Ar-NH2)，3.76(m，1H，CH3CHC=O)，3.62(m，1H，C-5”pyrr)，3.28(m，1H，C-5”pyrr)，2.46(m，3H C-3”pyrr and CH2CH(CH3)2)，2.13(m，1H，C-3”pyrr)，1.82(m，3H，C-3”pyrr，C-4‘’pyrr and CH(CH3)2)，1.45(d，J=6.87Hz，3H，CH3CHC=O)，0.89(d，J=6.54Hz，6H，CH(CH3)2，)；
IR(KBr，cm-1)：3262(vN-H)，1633(vC=O)，1509(aromatic)；
MS(ESI，m／z)：394.3(M+H+).
实施例10
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-甲基-N-苯基甲酰胺]吡咯烷(A09)
参照A01的制备，用化合物51.00g(3.28mmol)，EDCI1.26g(6.56mmol)，DMAP(催化量)，N-甲基苯胺0.35g(3.29mmol)，其余操作同I A01的制备，得纯品0.21g，产率为：16.27％，m.p.139-141℃。
1HNMR(CDCl3，，300MHz)：δppm7.35(d，J=4.23Hz，4H，Ar-H，)，7.26(m，1H，Ar-H，)，7.05(d，J=7.89Hz，2H，Ar-H)，6.95(d，J=7.89Hz，2H，Ar-H)，4.32(m，1H，C-2”pyrr)，3.69(m，1H， CH3CHC=O)，3.63(m，1H，C-5”pyrr)，3.21(s，3H，N-CH3)，3.11(m，1H，C-5”pyrr)，2.32(d，J=7.14Hz，2H CH2CH(CH3)2)，1.95(m，1H，C-3”pyrr)，1.63(m，4H，C-3”pyrr，C-4‘’pyrr and CH(CH3)2)，1.37(d，J=6.87Hz，3H，CH3CHC=O)，0.78(d，J=6.57Hz，6H，CH(CH3)2，)；
IR(KBr，cm-1)：3027(vN-H)，1665，1643(vC=O)，1594，1512(aromatic)；
MS(ESI，m／z)：393.3(M+H+).
实施例11
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-甲氧基苯基)甲酰胺]吡咯烷(A10)
参照A01的制备，用化合物51.00g(3.28mmol)，EDCI1.26g(6.56mmol)，DMAP(催化量)，邻甲氧基苯胺0.48g(3.94mmol)，其余操作同I A01的制备，得纯品0.25g，产率为：18.56％，m.p.139-141℃。
1HNMR(CDCl3，，300MHz)：δppm9.28(s，1H，NH)，8.34(d，J=7.77Hz，1H，Ar-H，)，7.24(m，2H，Ar-H)，6.95(m，5H，Ar-H)，4.76(d，J=6.69Hz，1H，C-2”pyrr)，3.89(s，3H，Ar-CH3)，3.77(m，1H，CH3CHC=O)，3.63(m，1H，C-5”pyrr)，3.26(m，1H，C-5”pyrr)，2.48(m，3H，CH2CH(CH3)2and C-3”pyrr)，2.09(m，1H，C-3”pyrr)，1.84(m，3H，C-4”pyrr and CH(CH3)2)，1.49(d，J=6.78Hz，3H，CH3CHC=O)，0.90(d，J=6.54Hz，6H，CH(CH3)2，)；
IR(KBr，cm-1)：3244(vN-H)，1669，1632(vC=O)，1538(aromatic)；
MS(ESI，m／z)：409.2(M+H+).
实施例12
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-硝基苯基)甲酰胺]吡咯烷(A11)
参照A01的制备，用化合物51.00g(3.28mmol)，EDCI1.26g(6.56mmol)，DMAP(催化量)，邻硝基苯胺0.45g(3.28mmol)，其余操作同I A01的制备，得纯品0.30g，产率为：21.58％，m.p.92-94℃。
1HNMR(CDCl3，，300MHz)：δppm10.96(s，1H，NH)，8.82(d，J=8.43Hz，1H，Ar-H，)，8.21(d，J=8.43Hz，1H，Ar-H，)，7.64(m，1H，Ar-H)，7.16(m，5H，Ar-H)，4.68(m，1H，C-2”pyrr)，3.94(m，1H，CH3CHC=O)，3.80(m，1H，C-5”pyrr)，3.31(m，1H，C-5”pyrr)，2.45(d，J=7.14Hz，2H，CH2CH(CH3)2)，2.18(m，1H，C-3”pyrr)，1.96(m，4H，C-3”pyrr，C-4”pyrr and CH(CH3)2)，1.47(d，J=6.81Hz，3H，CH3CHC=O)，0.90(d，J=6.60Hz，6H，CH(CH3)2，)；
IR(KBr，cm-1)：3374(vN-H)，1691，1647(vC=O)，1583，1535(aromatic)；
MS(ESI，m／z)：424.2(M+H+).
实施例13
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(4-氯苯基)甲酰胺]吡咯烷(A12)
参照A01的制备，用化合物51.00g(3.28mmol)，EDCI1.26g(6.56mmol)，DMAP(催化量)，对氯苯胺0.50g(3.94mmol)，其余操作同I A01的制备，得纯品0.25g，产率为：18.38％，m.p.94-96℃。
1HNMR(CDCl3，，300MHz)：δppm9.95(s，1H，NH)，7.46(d，J=8.76Hz，2H，Ar-H，)，7.18(d，J=8.91Hz，4H，Ar-H，)，7.09(d，J=7.95Hz，2H，Ar-H，)，4.72(d，J=6.51Hz，1H，C-2”pyrr)，3.80(q，J=6.81Hz，1H，CH3CHC=O)，3.64(m，1H，C-5”pyrr)，3.30(m，1H，C-5”pyrr)，2.38(m，3H，CH2CH(CH3)2and C-3”pyrr)，2.12(m，1H，C-3”pyrr)，1.82(m，3H，C-4‘’pyrr and CH(CH3)2)，1.47(d，J=6.84Hz，3H，CH3CHC=O)，0.89(d，J=6.60Hz，6H，CH(CH3)2，)；
IR(KBr，cm-1)：3299(vN-H)，1677，1624(vC=O)，1550，1508(aromatic)；
MS(ESI，m／z)：413.3(M+H+).
实施例14
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-甲基-4-硝基苯基)甲酰胺]吡咯烷(A13)
参照A01的制备，用化合物51.00g(3.28mmol)，EDCI1.26g(6.56mmol)，DMAP(催化量)，2-甲基-4-硝基苯胺0.50g(3.28mmol)，其余操作同I A01的制备，得纯品0.29g，产率为：20.14％，m.p.130-132℃。
1HNMR(CDCl3，，300MHz)：δppm10.07(s，1H，NH)，8.44(d，J=9.51Hz，1H，Ar-H，)，8.06(m，2H，Ar-H，)，7.17(m，4H，Ar-H，)，7.19(d，J=7.86Hz，2H，Ar-H，)，7.09(d，J=7.65Hz，2H，Ar-H，)，4.86(d，J=6.51Hz，1H，C-2”pyrr)，3.80(m，1H，CH3CHC=O)，3.64(m，1H，C-5”pyrr)，3.28(m，1H，C-5”pyrr)，2.51(m，6H，CH2CH(CH3)2，C-3”pyrr and Ar-CH3)，2.06(m，1H，C-3”pyrr)，1.88(m，2H，C-4‘’pyrr)，1.69(m，1H，CH(CH3)2)，1.48(d，J=6.81Hz，3H，CH3CHC=O)，0.90(d，J=6.57Hz，6H，CH(CH3)2，)；
IR(KBr，cm-1)：3313(vN-H)，1629(vC=O)，1587，1551(aromatic)；
MS(ESI，m／z)：438.3(M+H+).
实施例15
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(3-氯苯基)甲酰胺]吡咯烷(A14)
参照A01的制备，用化合物51.00g(3.28mmol)，EDCI1.26g(6.56mmol)，DMAP(催化量)，间氯苯胺0.42g(3.24mmol)，其余操作同I A01的制备，得纯品0.45g，产率为：33.09％，m.p.109-111℃。
1HNMR(CDCl3，，300MHz)：δppm10.05(s，1H，NH)，7.69(m，1H，Ar-H，)，7.27(d，J=7.95Hz，1H，Ar-H，)，7.19(d，J=7.98Hz，2H，Ar-H)，7.10(m，3H，Ar-H，)，6.95((d，J=7.92Hz，1H，Ar-H)，4.71(d，J=6.03Hz，1H，C-2”pyrr)，3.81(q，J=6.82Hz，1H，CH3CHC=O)，3.66(m，1H，C-5”pyrr)，3.31(m，1H，C-5”pyrr)，2.44(d，J=7.14Hz，2H，CH2CH(CH3)2)，2.37(m，1H，C-3”pyrr)，2.15(m，1H，C-3”pyrr)，1.82(m，3H，C-4”pyrr and CH(CH3)2)，1.48(d，J=6.39Hz，3H，CH3CHC=O)，0.89(d，J=6.60Hz，6H，CH(CH3)2，)；
IR(KBr，cm-1)：3269(vN-H)，1697，1626(vC=O)，1540，1508(aromatic)；
MS(ESI，m／z)：413.3(M+H+).
实施例16
含活性剂A01的片剂：
按常规方法将原辅料混合，制粒，干燥，压片。
Claims (5)
1.通式(I)的化合物及其可药用盐：
其中，
R1代表H，C1～C10烃基；R2代表H、卤素、C1～C10烃基、卤素取代的C1～C10烃基、硝基、氨基、羟基或C1～C10烷氧基。
2.权利要求1的化合物，可以是下列任一化合物或其药用盐：
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-(N-邻甲基苯基甲酰胺)吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(4-叔丁基苯基)甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-硝基-4-甲氧基苯基)甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-(N-苯基甲酰胺)吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(4-氟苯基)甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-(N-对甲苯基甲酰胺)吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-乙基苯基)甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-氨基苯基)甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-甲基-N-苯基甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-甲氧基苯基)甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-硝基苯基)甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(4-氯苯基)甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(2-甲基-4-硝基苯基)甲酰胺]吡咯烷；
1-[(2-(4-异丁基苯基)丙酰基]-2-[N-(3-氯苯基)甲酰胺]吡咯烷。
3.权利要求1或2的化合物的制备方法，由以下方法制备得到：
其中的取代基R1，R2如权利要求1中的定义。
4.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的根据权利要求1的通式(I)化合物或其可药用盐和药学上可接受的载体。
5.通式(I)化合物用于制备镇痛药物的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310695147.2A CN103641762A (zh) | 2013-12-18 | 2013-12-18 | 一类trpv1/cox-2双重抑制剂、其制备方法及其制备镇痛药物的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310695147.2A CN103641762A (zh) | 2013-12-18 | 2013-12-18 | 一类trpv1/cox-2双重抑制剂、其制备方法及其制备镇痛药物的用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103641762A true CN103641762A (zh) | 2014-03-19 |
Family
ID=50247092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310695147.2A Pending CN103641762A (zh) | 2013-12-18 | 2013-12-18 | 一类trpv1/cox-2双重抑制剂、其制备方法及其制备镇痛药物的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103641762A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107522669A (zh) * | 2017-08-24 | 2017-12-29 | 重庆美莱德生物医药有限公司 | 瞬时受体电位香草酸亚型1拮抗剂及其制备方法和用途 |
| CN107522668A (zh) * | 2017-08-24 | 2017-12-29 | 重庆医科大学 | Trpv1拮抗剂及其制备方法和用途 |
| CN107721919A (zh) * | 2017-10-30 | 2018-02-23 | 中国药科大学 | 苯基喹啉类trpv1拮抗剂及其制备方法和应用 |
| CN108354943A (zh) * | 2018-02-13 | 2018-08-03 | 南方医科大学南方医院 | 新生霉素用于制备抑制trpv1表达和转运功能的药物的用途 |
| CN111423432A (zh) * | 2020-05-11 | 2020-07-17 | 河南大学 | (s)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类trpv1拮抗剂及其制备和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007109355A2 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 6,7,8, 9 -tetrahydro- 5h- pyrimido [4, 5-d] azepin-4-yl] -amine derivatives as modulators of trpvl for the treatment of pain |
| CN102304104A (zh) * | 2011-06-21 | 2012-01-04 | 中国药科大学 | 一类trpv1拮抗剂、其制备方法及其医疗用途 |
| EP2669271A1 (en) * | 2011-01-25 | 2013-12-04 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivative, and pharmacologically acceptable salt thereof |
-
2013
- 2013-12-18 CN CN201310695147.2A patent/CN103641762A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007109355A2 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 6,7,8, 9 -tetrahydro- 5h- pyrimido [4, 5-d] azepin-4-yl] -amine derivatives as modulators of trpvl for the treatment of pain |
| EP2669271A1 (en) * | 2011-01-25 | 2013-12-04 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivative, and pharmacologically acceptable salt thereof |
| CN102304104A (zh) * | 2011-06-21 | 2012-01-04 | 中国药科大学 | 一类trpv1拮抗剂、其制备方法及其医疗用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| IOANNA C. SISKOU等: "Design and study of some novel ibuprofen derivatives with potential nootropic and neuroprotective properties", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 15, 28 October 2006 (2006-10-28) * |
| 戴冬艳等: "治疗疼痛新途径：瞬时受体电位香草酸亚型1拮抗剂的研究进展", 《中国药科大学学报》, vol. 41, no. 1, 31 December 2010 (2010-12-31), pages 11 - 19 * |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107522669A (zh) * | 2017-08-24 | 2017-12-29 | 重庆美莱德生物医药有限公司 | 瞬时受体电位香草酸亚型1拮抗剂及其制备方法和用途 |
| CN107522668A (zh) * | 2017-08-24 | 2017-12-29 | 重庆医科大学 | Trpv1拮抗剂及其制备方法和用途 |
| CN107522669B (zh) * | 2017-08-24 | 2019-12-03 | 重庆美莱德生物医药有限公司 | 瞬时受体电位香草酸亚型1拮抗剂及其制备方法和用途 |
| CN107522668B (zh) * | 2017-08-24 | 2019-12-03 | 重庆医科大学 | Trpv1拮抗剂及其制备方法和用途 |
| CN107721919A (zh) * | 2017-10-30 | 2018-02-23 | 中国药科大学 | 苯基喹啉类trpv1拮抗剂及其制备方法和应用 |
| CN107721919B (zh) * | 2017-10-30 | 2020-12-08 | 中国药科大学 | 苯基喹啉类trpv1拮抗剂及其制备方法和应用 |
| CN108354943A (zh) * | 2018-02-13 | 2018-08-03 | 南方医科大学南方医院 | 新生霉素用于制备抑制trpv1表达和转运功能的药物的用途 |
| CN111423432A (zh) * | 2020-05-11 | 2020-07-17 | 河南大学 | (s)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类trpv1拮抗剂及其制备和应用 |
| CN111423432B (zh) * | 2020-05-11 | 2023-01-24 | 河南大学 | (s)-4/5-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑类trpv1拮抗剂及其制备和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9133122B2 (en) | Amide compounds, compositions and uses thereof | |
| US7338950B2 (en) | Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof | |
| ES2350959T3 (es) | Moduladores de bencimidazol de vr1. | |
| CA2922851C (en) | Sodium channel modulators for the treatment of pain and diabetes | |
| SK13112001A3 (sk) | Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie | |
| CN103641762A (zh) | 一类trpv1/cox-2双重抑制剂、其制备方法及其制备镇痛药物的用途 | |
| TWI745877B (zh) | ２-醯胺基噻唑衍生物或其鹽 | |
| SK13132001A3 (sk) | Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie | |
| TW200524882A (en) | Amide derivatives | |
| KR20100093119A (ko) | 신규한 ｎ-(2-아미노-페닐)-아미드 유도체 | |
| JPWO2017014170A1 (ja) | 複素環化合物 | |
| CN101918359A (zh) | 作为食欲肽拮抗剂的磺酰胺类化合物 | |
| CA2962917A1 (en) | Novel pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (kdms) | |
| EA022943B1 (ru) | Антагонисты рецепторов trpm8 | |
| AU2007347428B2 (en) | Substituted carboxamides | |
| EA022787B1 (ru) | Дизамещенные тетрагидрофуранильные соединения в качестве антагонистов брадикининового рецептора в1 | |
| SK113199A3 (en) | Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3h)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and cns-trauma related conditions | |
| TW200951110A (en) | Novel N-(2-amino-phenyl)-acrylamides | |
| Kashaw et al. | Design, synthesis and potential CNS activity of some novel 1-(4-substituted-phenyl)-3-(4-oxo-2-propyl-4H-quinazolin-3-yl)-urea | |
| AU2015308438B2 (en) | Novel chromone oxime derivative and its use as allosteric modulator of metabotropic glutamate receptors | |
| CN115160193B (zh) | 一种萘磺酰胺类小分子化合物及其应用 | |
| WO2022194252A1 (zh) | 一种化合物的多晶型及其制备方法和应用 | |
| JP6693520B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| RU2806347C2 (ru) | Гетероциклическое соединение | |
| AU2019351469B2 (en) | Heterocyclic compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140319 |