CN113573700A - 化合物的制剂及其用途 - Google Patents

Abstract

本公开内容涉及FXR激动剂的制剂(例如片剂)及其治疗用途。本公开内容还涉及获得此类制剂的方法。

Description

化合物的制剂及其用途

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)，要求于2019年3月11日提交的美国临时专利申请号62/816,771的优先权益，通过引用将其全文并入本文中。

技术领域

本公开内容涉及FXR激动剂的制剂(例如片剂)及其治疗用途。

背景技术

本公开内容涉及化合物的制剂，其结合NR1H4受体(FXR)并充当FXR的激动剂或调节剂。本公开内容还涉及此类化合物的制剂通过所述化合物与所述核受体的结合来治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。

与NR1H4受体(FXR)结合的化合物可以充当FXR的激动剂或调节剂。FXR激动剂通过结合NR1H4受体用于治疗和/或预防疾病和病症。一种这样的FXR激动剂是具有以下结构的化合物(下文称为“化合物1”或式(I)化合物)：

化合物1也称为GS-9674或cilofexor。

发明概述

在一些实施方案中，本公开提供了一种包含化合物1(也称为GS-9674或cilofexor)的药物组合物。

本文提供的一些实施方案涉及包含小于约20％w/w的化合物1和至少一种药学上可接受的载体的片剂，并且其中重量百分比是相对于片剂的总重量。

在一些实施方案中，本文提供了在有需要的患者中治疗由非甾体法尼醇X受体(FXR)介导的病症的方法，其包括施用包含小于约20％w/w的化合物1和至少一种药学上可接受的载体的片剂，并且其中重量百分比是相对于片剂的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及包含3％w/w至20％w/w的化合物1和至少一种药学上可接受的载体的片剂，并且其中重量百分比是相对于片剂的总重量。

在一些实施方案中，本文提供了在有需要的患者中治疗由非甾体法尼醇X受体(FXR)介导的病症的方法，其包括施用包含3％w/w至20％w/w的化合物1和至少一种药学上可接受的载体的片剂，并且其中重量百分比是相对于片剂的总重量。

附图说明

图1A和图1B描绘了如实施例3中描述的载药量对化合物1暴露的影响。

图2A和图2B描绘了如实施例4中描述的膳食类型对化合物1暴露的影响。在图2A中，10mg与中度脂肪膳食是5％载药量，并且所有其它数据是20％载药量。

图3A描绘了禁食和高脂膳食情况下，施用化合物1的受试者中，化合物1暴露的成对比较(20％载药量)。图3B说明了禁食和高脂膳食情况下，施用化合物1的受试者中，化合物1暴露的成对比较(关于化合物1暴露的百分比变化)(20％载药量)。

图4A描绘了轻脂膳食和高脂膳食情况下，施用化合物1的受试者中，化合物1暴露的成对比较(轻脂膳食情况下20％载药量，和高脂膳食情况下12％载药量)。图4B说明了轻脂膳食和高脂膳食情况下，施用化合物1的受试者中，化合物1暴露的成对比较(关于化合物1暴露的百分比变化)(12％载药量)。

图5说明了施用12％载药量的化合物1的受试者的食物效应(在受试者比较中)。

图6说明了在轻脂膳食(100mg化合物1，12％载药量)情况下，百分比变化。

图7说明了在高脂膳食(100mg化合物1，12％载药量)情况下，百分比变化。

图8描绘了在施用法莫替丁(代表性组胺2受体拮抗剂(H2RA))后两小时以12％载药量施用化合物1时，生物利用度的变化(增加)。

图9描绘了在化合物1的12％载药量用法莫替丁预治疗时，暴露(生物利用度)的变化(增加)。

发明详述

定义

如在本公开内容中所用，以下词语和短语通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有说明。

除非上下文另有要求，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变体，例如“包括”和“包含”应被解释为开放的、包括性的意义，即“包括，但不限于”。

在整个说明书中对“一个(one)实施方案”或“一种(an)实施方案”的引用意味着结合该实施方案描述的特定的特征、结构或特性包括在本公开内容的至少一个实施方案中。因此，在整个说明书中的不同地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在一种实施方案中”不一定都指的是相同的实施方案。此外，特定的特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适的方式组合。

术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐，包括无机碱或酸和有机碱或酸。在本文描述的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本公开内容还包括它们相应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是它们的药学上可使用的盐。因此，包含酸性基团的本文描述的化合物可以存在于这些基团上并且可以根据本公开内容，例如以碱金属盐、碱土金属盐或铵盐使用。此类盐的更精确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(即氨丁三醇)或氨基酸)形成的盐。包含一个或多个碱性基团(即可以被质子化的基团)的本文描述的化合物可以存在并且可以根据本发明以其与无机或有机酸的加成盐的形式使用。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸，以及本领域技术人员已知的其它酸。如果本公开内容的化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，则本发明除了提到的盐形式外，还包括内盐或内铵盐(betaines)(两性离子)。相应的盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如，通过将它们与有机或无机酸或有机或无机碱在溶剂或分散剂中接触，或通过与其它盐进行阴离子交换或阳离子交换。本公开内容还包括本公开内容的化合物的所有盐，这些盐由于生理相容性低，不直接适用于药物，但可以用作，例如化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的盐。

“药物组合物”是指本文描述的化合物(例如，化合物1)与本领域中普遍接受的用于将生物活性化合物递送到哺乳动物(例如，人类)的介质的制剂。这种介质包括所有药学上可接受的赋形剂。

“有效量”或“治疗有效量”是指根据本公开内容的化合物的量，其在向有需要的患者施用时足以实现对所述化合物有效的疾病状态、病症或障碍的治疗。这样的量足以引起由研究人员或临床医生寻求的组织系统或患者的生物或医学响应。构成治疗有效量的根据本公开内容的化合物的量将根据如化合物及其生物活性、用于施用的组合物、施用时间、施用途径、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、所治疗的疾病状态或障碍的类型及其严重程度、与本公开内容的化合物组合或同时使用的药物、以及患者的年龄、体重、整体健康状况、性别和饮食来变化。这样的治疗有效量可以由本领域技术人员考虑到他们自己的知识、现有技术和本公开内容来常规确定。

“阻止”或“防止”或“预防”意指对导致疾病或病症的临床症状不发展的对疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，化合物可以向处于疾病或病症风险或具有疾病或病症家族史的受试者(包括人)施用。

“治疗”疾病或疾病的“治疗”包括以下内容：

(i)预防或降低发展该疾病的风险，即，使该疾病的临床症状不会在可能暴露于或易患该疾病但尚未经历或表现该疾病的症状的受试者中发展，

(ii)抑制该疾病，即，阻止或减少该疾病或其临床症状的发展；和

(iii)缓解该疾病，即，引起该疾病或其临床症状的消退。

术语“受试者”或“患者”是指已经或将成为治疗、观察或实验对象的动物，例如哺乳动物(包括人)。本文描述的方法可以用于人类治疗和/或兽医应用。在一些实施方案中，受试者(或患者)是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者(或患者)是人、家养动物(例如狗和猫)、农场动物(例如牛、马、绵羊、山羊和猪)和/或实验室动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔子、狗和猴子)。在一些实施方案中，受试者(或患者)是人。

“有需要的人(或患者)”是指可能患有或怀疑患有可以从某些治疗中受益的疾病或病症的人；例如，用根据本申请的本文公开的化合物治疗的人。

“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和其它的物质，其用于制备适用于兽用(veterinary)或人用(human)制药用途的药物组合物。

如本文所用，在定量测量的上下文中使用的术语“约”意指指示的量±10％。例如，“约2:8”意指1.8-2.2:7.2-8.8。

在本公开内容的全文中，数值范围的记载旨在用作单独地提及属于该范围内的各单独值(包括界定该范围的值)的简写符号，并且各单独值并入本说明书中如同其在本文中单独地描述。

如本文所用，术语“％w/w”是指基于包含该组分的组合物的总重量，该组分的重量。例如，如果组分A在100mg组合物中以50％w/w的量存在，则组分A以50mg的量存在。

术语“载体”或“药学上可接受的载体”或“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”是指化合物与其一起施用的稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂及其它赋形剂和媒介物。载体在本文中以及也在由E.W.Martin所著的“Remington′sPharmaceutical Sciences”中加以一般描述。载体的实例可以包括，但不限于单硬脂酸铝、硬脂酸铝、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、异硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟基硬脂酸羟基二十八烷基酯、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、乳糖单水合物、硬脂酸镁、甘露糖醇、微晶纤维素、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚维酮、二氧化硅、胶体二氧化硅、硅酮、硅酮粘着剂4102和硅酮乳液。然而，应了解选择用于药物组合物的载体以及此类载体在组合物中的量可以依据制剂方法(例如干式粒化制剂、固体分散制剂)而变化。

术语“稀释剂”是指用于在递送之前稀释目标化合物的化学化合物。稀释剂也可用于使化合物稳定。稀释剂的非限制性实例包括淀粉、糖、二糖、蔗糖、乳糖、乳糖单水合物、多糖、纤维素、纤维素醚、羟丙基纤维素、微晶纤维素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、可压缩糖、碳酸钙或碳酸钠、磷酸二钙、磷酸氢钙脱水物、甘露糖醇和磷酸三钙。

本文使用的术语“粘合剂”涉及可用于将载体的活性组分和惰性组分粘合在一起以维持各个粘着和分离的部分的任何药学上可接受的薄膜。粘合剂的非限制性实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮和乙基纤维素。

术语“崩解剂”是指在添加至固体制剂中后有助于它在施用之后分解或崩解，并且容许活性成分尽可能高效释放以允许达成它的快速溶解的物质。崩解剂的非限制性实例包括玉米淀粉、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、预胶凝淀粉和海藻酸。

术语“润滑剂”是指添加至粉末共混物中以在制片或囊封过程期间防止压紧粉末物质(mass)粘着于设备的物质。润滑剂可以辅助片剂从模具脱模，并且可以改进粉末流动。润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、脂肪、硬脂酸钙、聚乙二醇、硬脂基反丁烯二酸钠或滑石；以及增溶剂诸如脂肪酸，包括月桂酸、油酸和C₈/C₁₀脂肪酸。

术语“薄膜包衣”是指基片(例如，片剂)表面上的薄的、均匀的薄膜。薄膜包衣对于保护活性成分免于光解降解特别有用。薄膜包衣的非限制性实例包括基于聚乙烯醇薄膜包衣、羟乙基纤维素薄膜包衣、羟丙基甲基纤维素薄膜包衣、羧甲基纤维素钠薄膜包衣、聚乙二醇4000薄膜包衣和乙酸邻苯二甲酸纤维素薄膜包衣。

术语“助流剂”是指在片剂和胶囊制剂中用于在片剂压制期间改进流动性质以及用于产生防结块作用的物质。助流剂的实例可以包括胶体二氧化硅、滑石、煅制二氧化硅、淀粉、淀粉衍生物和膨润土。

药物组合物

本文提供了包含FXR激动剂的药物组合物。

本文提供的一些实施方案涉及包含化合物1或其药学上可接受的盐的药物组合物。

可以使用本领域技术人员已知的方法合成和表征化合物1，例如美国公开号2014/0221659中描述的那些。

在一些实施方案中，本文描述的药物组合物表现出改善的溶出性质。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物表现出在受试者群体中药物暴露的可变性的载药量依赖性降低。例如，在一些实施方案中，与具有较低化合物1载药量的较高暴露的一名或多名受试者相比，对于呈现较高化合物1载药量的较低药物暴露的一名或多名受试者，降低载药量对化合物1的暴露的百分比提高影响更大。

在一些实施方案中，相对于禁食条件或与轻脂膳食或中度脂肪膳食一起施用，将化合物1与高脂膳食一起施用增加了化合物1的暴露。

在一些实施方案中，相较于在禁食条件下或与轻脂膳食一起摄入化合物1时呈现较高药物暴露的受试者，高脂膳食对在禁食条件下或与轻脂膳食一起摄入化合物1时呈现较低药物暴露的受试者的化合物1暴露的百分比提高影响更大。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含小于约20％w/w的化合物1：

和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于药物组合物的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含3％w/w至20％w/w的化合物1：

和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于药物组合物的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含小于约25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐：

和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于药物组合物的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含5％w/w至25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐：

和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于药物组合物的总重量。

在某些实施方案中，本文描述的药物组合物包含化合物1的氨丁三醇盐(例如形式I)，其已显示相对于两性离子具有改善的生物利用度，并且在药品中具有合适的化学和物理稳定性。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含小于约25％w/w的化合物1的氨丁三醇盐：

和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于药物组合物的总重量。在一些实施方案中，药物组合物包含约14％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约6％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含5％w/w至20％w/w的化合物1的氨丁三醇盐：

和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于药物组合物的总重量。在一些实施方案中，药物组合物包含14％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含6％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。

在一些实施方案中，药物组合物包含约1％w/w至约25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约3％w/w至约25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w至约25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w至约20％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w至约15％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w至约12％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w至约10％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w至约8％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约8％w/w至约12％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，药物组合物包含1％w/w至25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含3％w/w至25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w至25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w至20％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w至15％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w至12％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w至10％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w至8％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含8％w/w至12％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，药物组合物包含约3％w/w至约25％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w至约25％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，药物组合物包含3％w/w至25％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w至25％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，药物组合物包含小于约30％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约25％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约20％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约18％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约15％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约10％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约8％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约7％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约6％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约5％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约3％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，药物组合物包含1％w/w至30％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含1％w/w至25％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含1％w/w至20％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含1％w/w至18％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含1％w/w至15％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含1％w/w至10％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含1％w/w至8％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含1％w/w至7％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含1％w/w至6％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含1％w/w至5％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含1％w/w至3％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，药物组合物包含约30％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约25％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约20％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约18％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约15％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约14％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约12％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约10％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约8％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约7％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约6％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约1％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，药物组合物包含20％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含18％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含15％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含14％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含12％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含10％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含8％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含7％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含6％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含1％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，药物组合物包含约3％w/w至约25％w/w的化合物1或其氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w至约25％w/w的化合物1或其氨丁三醇盐(Compound 1or a tromethamine thereof)。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w至约20％w/w的化合物1或其氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w至约15％w/w的化合物1或其氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w至约12％w/w的化合物1或其氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w至约10％w/w的化合物1或其氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w至约8％w/w的化合物1或其氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约8％w/w至约12％w/w的化合物1或其氨丁三醇盐。

在一些实施方案中，药物组合物包含3％w/w至25％w/w的化合物1或其氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w至25％w/w的化合物1或其氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w至20％w/w的化合物1或其氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w至15％w/w的化合物1或其氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w至12％w/w的化合物1或其氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w至10％w/w的化合物1或其氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w至8％w/w的化合物1或其氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含8％w/w至12％w/w的化合物1或其氨丁三醇盐。

在一些实施方案中，药物组合物包含约3％至约25％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％至约25％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。

在一些实施方案中，药物组合物包含3％至25％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含5％至25％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。

在一些实施方案中，药物组合物包含小于约25％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约20％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约18％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约15％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约10％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约8％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约7％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约6％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约5％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。

在一些实施方案中，药物组合物包含1％至25％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含1％至20％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含1％至18％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含1％至15％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含1％至10％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含1％至8％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含1％至7％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含1％至6％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，药物组合物包含1％至5％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。

在一些实施方案中，药物组合物包含约3％w/w至约25％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w至约25％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w至约20％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w至约15％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w至约12％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w至约10％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w至约8％w/w的化合物1。

在一些实施方案中，药物组合物包含3％w/w至20％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w至20％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w至15％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w至12％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w至10％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w至8％w/w的化合物1。

在一些实施方案中，药物组合物包含小于约25％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约20％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约18％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约15％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约12％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约10％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约8％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含小于约5％w/w的化合物1。

在一些实施方案中，药物组合物包含1％至25％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含小于20％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含1％至18％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含1％至15％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含1％至12％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含1％至10％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含1％至8％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含1％至5％w/w的化合物1。

在一些实施方案中，药物组合物包含约20％w/w的化合物1。约20％w/w的化合物1还指的是约24％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。

在一些实施方案中，药物组合物包含20％w/w的化合物1。20％w/w的化合物1还指的是24％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。

在一些实施方案中，药物组合物包含约18％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约15％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约12％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约10％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约8％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约5％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约2.5％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约1％w/w的化合物1。

在一些实施方案中，药物组合物包含18％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含15％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含12％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含10％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含8％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含5％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含2.5％w/w的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含1％w/w的化合物1。

在一些实施方案中，药物组合物包含约200mg至约1mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约150mg至约10mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约125mg至约15mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约100mg至约30mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约100mg至约20mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约50mg至约200mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约50mg至约150mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约10mg至约50mg的化合物1。

在一些实施方案中，药物组合物包含200mg至1mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含150mg至10mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含125mg至15mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含100mg至30mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含100mg至20mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含50mg至200mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含50mg至150mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含10mg至50mg的化合物1。

在一些实施方案中，药物组合物包含约150mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约100mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约90mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约80mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约70mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约60mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约50mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约40mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约30mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约20mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含约10mg的化合物1。

在一些实施方案中，药物组合物包含150mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含100mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含90mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含80mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含70mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含60mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含50mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含40mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含30mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含20mg的化合物1。在一些实施方案中，药物组合物包含10mg的化合物1。

在一些实施方案中，药物组合物包含100mg的化合物1，其中化合物1以约5％至约12％w/w，或从约8％至约12％w/w的量存在。在一些实施方案中，药物组合物包含30mg的化合物1，其中化合物1以约5％至约12％w/w，或例如约8％至约12％w/w的量存在。

在一些实施方案中，药物组合物包含100mg的化合物1，其中化合物1以5％至12％w/w，或从8％至12％w/w的量存在。在一些实施方案中，药物组合物包含30mg的化合物1，其中化合物1以5％至12％w/w，或例如8％至12％w/w的量存在。

在一些实施方案中，药物组合物包含100mg的化合物1，其中化合物1以约12％w/w的量存在。在一些实施方案中，药物组合物包含30mg的化合物1，其中化合物1以约12％w/w的量存在。

在一些实施方案中，药物组合物包含100mg的化合物1，其中化合物1以12％w/w的量存在。在一些实施方案中，药物组合物包含30mg的化合物1，其中化合物1以12％w/w的量存在。

在一些实施方案中，药物组合物包含100mg的化合物1，其中化合物1以约8％w/w的量存在。在一些实施方案中，药物组合物包含30mg的化合物1，其中化合物1以约8％w/w的量存在。

在一些实施方案中，药物组合物包含100mg的化合物1，其中化合物1以8％w/w的量存在。在一些实施方案中，药物组合物包含30mg的化合物1，其中化合物1以8％w/w的量存在。

赋形剂/载体

如上所述，本文公开的药物组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐。本文公开的药物组合物还包含药物赋形剂，例如稀释剂、粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂及其组合。此类组合物可以以制药领域众所周知的方式制备(参见，例如emington’sPharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA第17版.(1985)；和Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker&C.T.Rhodes编著)。

在一些实施方案中，药物组合物包含选自由下面组成的组的稀释剂：磷酸二钙、纤维素、可压缩糖、磷酸氢钙脱水物、乳糖、乳糖单水合物、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、磷酸三钙及其组合。

在一个实施方案中，药物组合物包含乳糖单水合物，其量的范围为从约0至约50％w/w、约5％至约45％w/w、约10％至约40％w/w、约15％至约35％w/w或约20％至约30％w/w。在特定的实施方案中，乳糖单水合物以以下存在于药物组合物中：约0％w/w、约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约22％w/w、约25％w/w、约27％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w或约50％。在一个示例性的实施方案中，乳糖单水合物以约22.3％w/w存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，乳糖单水合物以约28％w/w存在于药物组合物中。在又另一个实施方案中，乳糖单水合物以约20％w/w存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，乳糖单水合物以约24％w/w存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，乳糖单水合物以约26％w/w存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，乳糖单水合物以约30％w/w存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，乳糖单水合物以约30.8％w/w存在于药物组合物中。

在一个实施方案中，药物组合物包含乳糖单水合物，其量的范围为从0至50％w/w、5％至45％w/w、10％至40％w/w、15％至35％w/w或20％至30％w/w。在特定的实施方案中，乳糖单水合物以以下存在于药物组合物中：0.1％w/w、5％w/w、10％w/w、15％w/w、20％w/w、22％w/w、25％w/w、27％w/w、30％w/w、35％w/w、40％w/w、45％w/w或50％。在一个示例性的实施方案中，乳糖单水合物以22.3％w/w存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，乳糖单水合物以28％w/w存在于药物组合物中。在又另一个实施方案中，乳糖单水合物以20％w/w存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，乳糖单水合物以24％w/w存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，乳糖单水合物以26％w/w存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，乳糖单水合物以30％w/w存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，乳糖单水合物以30.8％w/w存在于药物组合物中。

在另一个实施方案中，药物组合物包含微晶纤维素，其量的范围为从约0至约70％w/w、约5％至约65％w/w、约10％至约65％w/w、约10％至约60％w/w、约15％至约60％w/w、约20％至约60％w/w或约15％至约60％w/w。在特定的实施方案中，微晶纤维素以以下存在于药物组合物中：约0％w/w、约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约22％w/w、约25％w/w、约27％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w或约60％w/w或约65％w/w。在一个示例性的实施方案中，微晶纤维素以约27％w/w存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，微晶纤维素以约28.4％w/w存在于药物组合物中。在又另一个实施方案中，微晶纤维素以约45％w/w存在于药物组合物中。在又另一个实施方案中，微晶纤维素以约25.5％w/w存在于药物组合物中。在又另一个实施方案中，微晶纤维素以约62％w/w存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，微晶纤维素以约57.5％w/w存在于药物组合物中。

在另一个实施方案中，药物组合物包含微晶纤维素，其量的范围为从0至70％w/w、5％至65％w/w、10％至65％w/w、10％至60％w/w、15％至60％w/w、20％至60％w/w或15％至60％w/w。在特定的实施方案中，微晶纤维素以以下存在于药物组合物中：0.1％w/w、5％w/w、10％w/w、15％w/w、20％w/w、22％w/w、25％w/w、27％w/w、30％w/w、35％w/w、40％w/w、45％w/w、50％w/w、55％w/w或60％w/w或65％w/w。在一个示例性的实施方案中，微晶纤维素以27％w/w存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，微晶纤维素以28.4％w/w存在于药物组合物中。在又另一个实施方案中，微晶纤维素以45％w/w存在于药物组合物中。在又另一个实施方案中，微晶纤维素以25.5％w/w存在于药物组合物中。在又另一个实施方案中，微晶纤维素以62％w/w存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，微晶纤维素以57.5％w/w存在于药物组合物中。

在一个实施方案中，药物组合物包含甘露醇，其量的范围为从约0至约70％w/w、约10％至约65％w/w、约15％至约65％w/w、约15％至约60％w/w或约20％至约60％w/w。在特定的实施方案中，甘露醇以以下存在于药物组合物中：约0％w/w、约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约22％w/w、约25％w/w、约27％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、约57％w/w、约60％w/w或约65％w/w。在一个示例性的实施方案中，甘露醇以约54.6％w/w存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，甘露醇以约56.8％w/w存在于药物组合物中。在又另一个实施方案中，甘露醇以约51.4％w/w存在于药物组合物中。在又另一个实施方案中，甘露醇以约22.4％w/w存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，甘露醇以约21.7％w/w存在于药物组合物中。

在一个实施方案中，药物组合物包含甘露醇，其量的范围为从0至70％w/w、10％至65％w/w、15％至65％w/w、15％至60％w/w或20％至60％w/w。在特定的实施方案中，甘露醇以以下存在于药物组合物中：0％w/w、5％w/w、10％w/w、15％w/w、20％w/w、22％w/w、25％w/w、27％w/w、30％w/w、35％w/w、40％w/w、45％w/w、50％w/w、55％w/w、57％w/w、60％w/w或65％w/w。在一个示例性的实施方案中，甘露醇以54.6％w/w存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，甘露醇以56.8％w/w存在于药物组合物中。在又另一个实施方案中，甘露醇以51.4％w/w存在于药物组合物中。在又另一个实施方案中，甘露醇以22.4％w/w存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，甘露醇以21.7％w/w存在于药物组合物中。

在又另一个实施方案中，药物组合物包含乳糖单水合物和微晶纤维素的混合物，其量的范围为从约0至约95％w/w、约20至约95％w/w、约30至约95％w/w、约40至约95％w/w、约50％至约95％w/w、约55％至约95％w/w或约60％至约95％w/w。在特定的实施方案中，乳糖单水合物和微晶纤维素的混合物以以下存在于药物组合物中：约20％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约62％、约65％、约67％、约70％、约72％、约75％、约77％、约80％、约82％、约85％、约87％、约90％w/w或约95％w/w。

在又另一个实施方案中，药物组合物包含乳糖单水合物和微晶纤维素的混合物，其量的范围为从0至95％w/w、20至95％w/w、30至95％w/w、40至95％w/w、50％至95％w/w、55％至95％w/w或60％至95％w/w。在特定的实施方案中，乳糖单水合物和微晶纤维素的混合物以以下存在于药物组合物中：20％w/w、30％w/w、35％w/w、40％w/w、45％w/w、50％w/w、55％w/w、60％w/w、62％、65％、67％、70％、72％、75％、77％、80％、82％、85％、87％、90％w/w或95％w/w。

在又另一个实施方案中，药物组合物包含甘露醇和微晶纤维素的混合物，其量的范围为从约0至约90％w/w、约20至约90％w/w、约30至约90％w/w、约40至约90％w/w、约50％至约90％w/w、约55％至约90％w/w或约60％至约90％w/w。在特定的实施方案中，甘露醇和微晶纤维素的混合物以以下存在于药物组合物中：约20％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约62％、约65％、约67％、约70％、约72％、约75％、约77％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％或约90％w/w。

在又另一个实施方案中，药物组合物包含甘露醇和微晶纤维素的混合物，其量的范围为从0至90％w/w、20至90％w/w、30至90％w/w、40至90％w/w、50％至90％w/w、55％至90％w/w或60％至90％w/w。在特定的实施方案中，甘露醇和微晶纤维素的混合物以以下存在于药物组合物中：20％w/w、30％w/w、35％w/w、40％w/w、45％w/w、50％w/w、55％w/w、60％w/w、62％、65％、67％、70％、72％、75％、77％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％或90％w/w。

在一些实施方案中，药物组合物包含崩解剂，所述崩解剂选自由下面组成的组：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、聚维酮、预胶凝淀粉、淀粉乙醇酸钠，和它们的组合。

在一个实施方案中，药物组合物包含交联聚维酮，其量的范围为从约1至约30％w/w、约1至约25％w/w、约1至约20％w/w、约1至约15％w/w、约2.5至约15％w/w或约5至约15％w/w。在特定的实施方案中，交联聚维酮以以下的量存在于药物组合物中：约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w、约10％w/w、约11％w/w、约12％w/w、约13％w/w、约14％w/w或约15％w/w。在一个示例性的实施方案中，交联聚维酮以约7％w/w的量存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，交联聚维酮以约10％w/w的量存在于药物组合物中。在又另一个实施方案中，交联聚维酮以约5％w/w的量存在于药物组合物中。

在一个实施方案中，药物组合物包含交联聚维酮，其量的范围为从1至30％w/w、1至25％w/w、1至20％w/w、1至15％w/w、2.5至15％w/w或5至15％w/w。在特定的实施方案中，交联聚维酮以以下的量存在于药物组合物中：1％w/w、2％w/w、3％w/w、4％w/w、5％w/w、6％w/w、7％w/w、8％w/w、9％w/w、10％w/w、11％w/w、12％w/w、13％w/w、14％w/w或15％w/w。在一个示例性的实施方案中，交联聚维酮以7％w/w的量存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，交联聚维酮以10％w/w的量存在于药物组合物中。在又另一个实施方案中，交联聚维酮以5％w/w的量存在于药物组合物中。

在一些实施方案中，药物组合物包含助流剂，所述助流剂选自由下面组成的组：胶体二氧化硅、滑石、淀粉、淀粉衍生物，和它们的组合。

在一个实施方案中，药物组合物包含胶体二氧化硅，其量的范围为从约0至约5％w/w、约0.1至约4.5％w/w、约0.1至约4％w/w、约0.5至约5.0％w/w、约0.5至约3％w/w、约0.5至约2％w/w或约0.5至约1.5％w/w。在特定的实施方案中，胶体二氧化硅以以下的量存在：约0％w/w、约0.1％w/w、约0.5％w/w、约0.75％w/w、约1％w/w、约1.25％w/w、约1.5％w/w或约2％w/w。在一个示例性的实施方案中，胶体二氧化硅以约1％w/w的量存在于药物组合物中。

在一个实施方案中，药物组合物包含胶体二氧化硅，所述胶体二氧化硅的量的范围为从0至5％w/w、0.1至4.5％w/w、0.1至4％w/w、0.5至5.0％w/w、0.5至3％w/w、0.5至2％w/w或0.5至1.5％w/w。在特定的实施方案中，胶体二氧化硅以以下的量存在：0％w/w、0.1％w/w、0.5％w/w、0.75％w/w、1％w/w、1.25％w/w、1.5％w/w或2％w/w。在一个示例性的实施方案中，胶体二氧化硅以1％w/w的量存在于药物组合物中。

在一些实施方案中，药物组合物包含润滑剂，所述润滑剂选自由以下组成的组：硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂基反丁烯二酸钠、硬脂酸、滑石，和它们的组合。

在一个实施方案中，药物组合物包含硬脂酸镁，所述硬脂酸镁的量的范围为从约0至约3％w/w、约0.1至约2.5％w/w、约0.5至约3％w/w、约0.5至约2.5％w/w、约0.5至约2％w/w、约1至约3％w/w或从约1至约2％w/w。在特定的实施方案中，硬脂酸镁以以下的量存在于药物组合物中：约0.1％、约0.5％w/w、约0.75％w/w、约1％w/w、约1.25％w/w、约1.5％w/w、约1.75％w/w、约2％w/w、约2.5％w/w或约3％w/w。在一个示例性的实施方案中，硬脂酸镁以约1.75％w/w的量存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，硬脂酸镁以约1.5％w/w的量存在于药物组合物中。在又另一个实施方案中，硬脂酸镁以约1％w/w的量存在于药物组合物中。

在一个实施方案中，药物组合物包含硬脂酸镁，所述硬脂酸镁的量的范围为从0至3％w/w、0.1至2.5％w/w、0.5至3％w/w、0.5至2.5％w/w、0.5至2％w/w、1至3％w/w或从1至2％w/w。在特定的实施方案中，硬脂酸镁以以下的量存在于药物组合物中：0.1％、0.5％w/w、0.75％w/w、1％w/w、1.25％w/w、1.5％w/w、1.75％w/w、2％w/w、2.5％w/w或3％w/w。在一个示例性的实施方案中，硬脂酸镁以1.75％w/w的量存在于药物组合物中。在另一个示例性的实施方案中，硬脂酸镁以1.5％w/w的量存在于药物组合物中。在又另一个实施方案中，硬脂酸镁以1％w/w的量存在于药物组合物中。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：(a)约5％至约25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约40％至约60％w/w微晶纤维素，(c)约20％至约30％w/w乳糖单水合物，(d)约5％至约10％w/w交联聚维酮，和约1％至约2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：(a)5％至25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)40％至60％w/w微晶纤维素，(c)20％至30％w/w乳糖单水合物，(d)5％至10％w/w交联聚维酮，和1％至2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：(a)约0.5％至约2％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约55％至约65％w/w微晶纤维素，(c)约25％至约35％w/w乳糖单水合物，(d)约1％至约10％w/w交联聚维酮，和约0.5％至约1.5％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：(a)0.5％至2％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)55％至65％w/w微晶纤维素，(c)25％至35％w/w乳糖单水合物，(d)1％至10％w/w交联聚维酮，和0.5％至1.5％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：(a)约20％至约25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约40％至约50％w/w微晶纤维素，(c)约20％至约30％w/w甘露醇，(d)约5％至约10％w/w交联聚维酮，和约1％至约2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：(a)20％至25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)40％至50％w/w微晶纤维素，(c)20％至30％w/w甘露醇，(d)5％至10％w/w交联聚维酮，和1％至2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：(a)约5％至约10％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约20％至约30％w/w微晶纤维素，(c)约50％至约60％w/w甘露醇，(d)约5％至约10％w/w交联聚维酮，和约1％至约2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：(a)5％至10％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)20％至30％w/w微晶纤维素，(c)50％至60％w/w甘露醇，(d)5％至10％w/w交联聚维酮，和1％至2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：(a)约5％至约15％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约5％至约10％w/w交联聚维酮，(c)约50％至约60％w/w甘露醇，(d)约20％至约30％w/w微晶纤维素，(e)约1％至约2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：(a)5％至15％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)5％至10％w/w交联聚维酮，(c)50％至60％w/w甘露醇，(d)20％至30％w/w微晶纤维素，(e)1％至2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：(a)约10％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约7％w/w交联聚维酮，(c)约55％w/w甘露醇，(d)约27％w/w微晶纤维素，和(e)约1.75％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：(a)10％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)7％w/w交联聚维酮，(c)55％w/w甘露醇，(d)27％w/w微晶纤维素，和(e)1.75％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：(a)约5％至约15％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约5％至约10％w/w交联聚维酮，(c)约50％至约60％w/w甘露醇，(d)约20％至约30％w/w微晶纤维素，和(e)约1％至约2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：(a)5％至15％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)5％至10％w/w交联聚维酮，(c)50％至60％w/w甘露醇，(d)20％至30％w/w微晶纤维素，和(e)1％至2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：(a)约14％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约7％w/w交联聚维酮，(c)约51％w/w甘露醇，(d)约25.5％w/w微晶纤维素，和(e)约1.75％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及药物组合物，其包含：(a)14％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)7％w/w交联聚维酮，(c)51％w/w甘露醇，(d)25.5％w/w微晶纤维素，和(e)1.75％w/w硬脂酸镁。

施用模式

本文公开的药物组合物可以通过各种方法以单剂量或多剂量施用，包括例如经直肠、颊内、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌肉内、皮下、口服、局部方式，如吸入剂或通过例如浸透或涂布装置(例如血管支架，或动脉插入圆柱形聚合物)进行施用。

一种施用模式为胃肠外施用，例如通过注射施用。可以掺入本文描述的药物组合物以通过注射施用的形式包括，例如水性或油性悬浮液或乳液，其含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水性溶液和类似的制药媒介物。

另一种施用模式是通过吸入施用。用在吸入或吹入的组合物可以包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和悬浮液，和粉末。液体或固体组合物可以含有如本文描述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，通过口腔或鼻呼吸道途径施用组合物以达到局部或全身性作用。在其它实施方案中，在药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体进行雾化。雾化溶液可以直接自雾化装置吸入或雾化装置可以连接至面罩(facemask tent)或间歇性正压呼吸机。可以以适当方式自递送制剂的装置，优选地经口腔或经鼻施用溶液、悬浮液或粉末组合物。

在一些实施方案中，本文公开的药物组合物可以经口腔施用。例如，可以通过片剂、胶囊剂或肠溶包衣片剂施用。在制备包含至少一种本文描述的化合物的固体药物组合物中，活性成分通常通过赋形剂稀释和/或密封于可以处于胶囊剂、药囊、纸片或其它容器形式的载体内。当赋形剂充当稀释剂时，其可以处于固体、半固体或液体材料形式，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以处于片剂、丸剂、粉末、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体或在液体介质中)、软膏剂、软和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌封装粉末形式。

为制备固体药物组合物(例如片剂)，可以使主要活性成分与药学上的赋形剂混合以形成含有本文描述的化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均质时，活性成分可以均匀分散于整个组合物中，以使得组合物可以容易细分为同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。

在一些实施方案中，通过采用本领域已知的方法，可以配制本文公开的药物组合物以在施用于受试者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。“缓释制剂”是一种被设计成在延长时间段内于体内缓慢释放治疗剂的制剂，而“速释制剂”是一种被设计成在缩短时间段内于体内快速释放治疗剂的制剂。在一些情况下，速释制剂可以包衣，以使得治疗剂仅在其到达体内的需要的靶点(例如，胃)时释放。

在其中本文公开的药物组合物配制成片剂或丸剂的一些实施方案中，片剂或丸剂可以包衣或以其它方式复合以提供具有延长/持续作用的优势，或保护以避免胃的酸性条件的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其是单独或与蜡一起使用。此外，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者处于包覆前者的包层形式。两种组分可以由肠溶层隔开，所述肠溶层用以抵抗胃中的崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。各种材料可以用于肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。

在其中本文公开的药物组合物配制成片剂或丸剂的一些实施方案中，片剂或丸剂可以包衣或以其它方式复合以用于立即释放。

在其中本文公开的药物组合物配制成片剂或丸剂的一些实施方案中，片剂或丸剂可具有薄膜包衣。在一些实施方案中，所述薄膜包衣被配置以限制光降解。可以通过市售制剂的常规筛检来选择合适的薄膜包衣。在一个实施方案中，所述薄膜包衣包含基于聚乙烯醇的包衣。在另一个实施方案中，所述薄膜包衣包含聚乙烯醇与以下的一种或多种的组合：二氧化钛、聚乙二醇和滑石。在又另一个实施方案中，所述薄膜包衣以约3.0％w/w或3.0％w/w存在于药物组合物中。

在一些实施方案中，本文公开的药物组合物可配制成单层片剂。此类单层片剂可以通常包含共同混合于单个均匀层中的活性成分(即如本文描述的化合物1或额外治疗剂)。用于制备单层片剂的示例性方法包括，但不限于共干法制粒和双重制粒。本文公开的药物组合物的共干法制粒包括使所有活性成分(即如本文描述的化合物1或额外治疗剂)与赋形剂一起进行干法制粒。本文公开的药物组合物的双重制粒是包括以下的多步骤方法(i)使两种活性成分(例如，如本文描述的化合物1和额外治疗剂)与赋形剂一起进行共干法制粒以形成颗粒A，(ii)使第三种活性成分(例如，如本文描述的另一种额外治疗剂)与赋形剂进行干法制粒以形成颗粒B；和(iii)将颗粒A与颗粒B混合/共混在一起。

本文提供的一些实施方案涉及包含化合物1或其药学上可接受的盐的片剂。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐为氨丁三醇盐。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含小于约20％w/w的化合物1：

和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于片剂的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含3％w/w至20％w/w的化合物1：

和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于片剂的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含小于约25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐：

和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于片剂的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含3％w/w至25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐：

和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于片剂的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含小于约25％w/w的化合物1的氨丁三醇盐：

和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于片剂的总重量。在一些实施方案中，片剂包含约14％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含约6％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含3％w/w至20％w/w的化合物1的氨丁三醇盐：

和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于片剂的总重量。在一些实施方案中，片剂包含10％至14％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含6％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。

在一些实施方案中，片剂包含约1％w/w至约25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约3％w/w至约25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约5％w/w至约25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约5％w/w至约20％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约5％w/w至约15％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约5％w/w至约12％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约5％w/w至约10％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约5％w/w至约8％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，片剂包含1％w/w至25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含3％w/w至25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含5％w/w至25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含5％w/w至20％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含5％w/w至15％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含5％w/w至12％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含8％w/w至12％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含5％w/w至10％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含5％w/w至8％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，片剂包含约3％至约25％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约5％至约25％w/w化合物1的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，片剂包含3％至25％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含5％至25％w/w化合物1的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，片剂包含约3％至约25％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含约5％至约25％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。

在一些实施方案中，片剂包含3％至25％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含5％至25％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。

在一些实施方案中，片剂包含小于约30％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含小于约25％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含小于约20％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含小于约18％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含小于约15％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含小于约10％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含小于约8％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含小于约7％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含小于约6％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含小于约5％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含小于约3％w/w化合物1的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，片剂包含1％至20％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含1％至18％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含1％至15％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含1％至10％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含1％至8％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含1％至7％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含1％至6％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含5％w/w化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含1％至3％w/w化合物1的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，片剂包含小于约30％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含小于约25％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含小于约20％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含小于约18％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含小于约15％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含小于约10％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含小于约8％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含小于约7％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含小于约6％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含小于约5％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。

在一些实施方案中，片剂包含1％至30％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含1％至25％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含1％至20％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含1％至18％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含1％至15％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含1％至14％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含1％至10％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含1％至8％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含1％至7％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含1％至6％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含1％至5％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。

在一些实施方案中，片剂包含约30％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约25％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约20％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约18％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约15％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约14％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约10％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约8％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约7％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约6％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约5％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约1％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，片剂包含30％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含25％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含20％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含18％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含15％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含14％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含12％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含10％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含8％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含7％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含6％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含5％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含1％w/w的化合物1的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，片剂包含约30％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含约25％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含约20％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含约18％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含约15％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含约14％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含约10％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含约8％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含约7％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含约6％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含约5％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含约1％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。

在一些实施方案中，片剂包含30％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含25％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含20％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含18％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含15％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含14％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含10％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含8％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含7％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含6％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含5％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。在一些实施方案中，片剂包含1％w/w的化合物1的氨丁三醇盐。

在一些实施方案中，片剂包含约3％w/w至约25％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约5％w/w至约25％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约5％w/w至约20％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约5％w/w至约15％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约5％w/w至约12％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约5％w/w至约10％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约5％w/w至约8％w/w的化合物1。

在一些实施方案中，片剂包含3％w/w至20％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含5％w/w至20％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含5％w/w至15％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含5％w/w至12％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含5％w/w至10％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含5％w/w至8％w/w的化合物1。

在一些实施方案中，片剂包含小于约25％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含小于约20％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含小于约18％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含小于约15％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含小于约12％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含小于约10％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含小于约8％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含小于约5％w/w的化合物1。

在一些实施方案中，片剂包含1％至20％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含1％至18％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含1％至15％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含1％至12％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含1％至10％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含1％至8％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含1％至5％w/w的化合物1。

在一些实施方案中，片剂包含约20％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约18％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约15％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约12％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约10％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约8％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约5％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约2.5％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约1％w/w的化合物1。

在一些实施方案中，片剂包含20％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含18％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含15％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含12％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含10％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含8％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含5％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含2.5％w/w的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含1％w/w的化合物1。

在一些实施方案中，片剂包含约200mg至约1mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约150mg至约10mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约125mg至约15mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约100mg至约30mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约100mg至约20mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约50mg至约200mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约50mg至约150mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约10mg至约50mg的化合物1。

在一些实施方案中，片剂包含200mg至1mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含150mg至10mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含125mg至15mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含100mg至30mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含100mg至20mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含50mg至200mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含50mg至150mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含10mg至50mg的化合物1。

在一些实施方案中，片剂包含约150mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约100mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约90mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约80mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约70mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约60mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约50mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约40mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约30mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约20mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约10mg的化合物1。

在一些实施方案中，片剂包含150mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含100mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含90mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含80mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含70mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含60mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含50mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含40mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含30mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含20mg的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含10mg的化合物1。

在一些实施方案中，片剂还包含约20％至约70％w/w的微晶纤维素。在一些实施方案中，片剂还包含约25％至约60％w/w的微晶纤维素。

在一些实施方案中，片剂还包含20％至70％w/w的微晶纤维素。在一些实施方案中，片剂还包含25％至60％w/w的微晶纤维素。

在一些实施方案中，片剂还包含约15％至约65％w/w的乳糖单水合物、甘露醇或它们的组合。在一些实施方案中，片剂还包含约20％至约60％w/w的乳糖单水合物、甘露醇或它们的组合。

在一些实施方案中，片剂还包含15％至65％w/w的乳糖单水合物、甘露醇或它们的组合。在一些实施方案中，片剂还包含20％至60％w/w的乳糖单水合物、甘露醇或它们的组合。

在一些实施方案中，片剂还包含约5％至约10％w/w的交联聚维酮。

在一些实施方案中，片剂还包含5％至10％w/w的交联聚维酮。

在一些实施方案中，片剂还包含约1％至约2％w/w的硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂还包含1％至2％w/w的硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)约5％至约25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约40％至约60％w/w微晶纤维素，(c)约20％至约30％w/w乳糖单水合物，(d)约5％至约10％w/w交联聚维酮和(e)约1％至约2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)5％至25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)40％至60％w/w微晶纤维素，(c)20％至30％w/w乳糖单水合物，(d)5％至10％w/w交联聚维酮和(e)1％至2％w/w硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含(a)约5％至约10％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约40％至约60％w/w微晶纤维素，(c)约20％至约30％w/w乳糖单水合物，(d)约5％至约10％w/w交联聚维酮和(e)约1％至约2％w/w硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含(a)5％至10％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)40％至60％w/w微晶纤维素，(c)20％至30％w/w乳糖单水合物，(d)5％至10％w/w交联聚维酮和(e)1％至2％w/w硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含(a)约6％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约58％w/w微晶纤维素，(c)约28％w/w乳糖单水合物，(d)约7％w/w交联聚维酮和(e)约1.5％w/w硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含(a)6％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)58％w/w微晶纤维素，(c)28％w/w乳糖单水合物，(d)7％w/w交联聚维酮和(e)1.5％w/w硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含(a)约5％w/w的化合物1，(b)约58％w/w微晶纤维素，(c)约28％w/w乳糖单水合物，(d)约7％w/w交联聚维酮和(e)约1.5％w/w硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含(a)5％w/w的化合物1，(b)58％w/w微晶纤维素，(c)28％w/w乳糖单水合物，(d)7％w/w交联聚维酮和(e)1.5％w/w硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含(a)约20％至约25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约40％至约50％w/w微晶纤维素，(c)约20％至约30％w/w乳糖单水合物，(d)约5％至约10％w/w交联聚维酮和(e)约1％至约2％w/w硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含(a)20％至25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)40％至50％w/w微晶纤维素，(c)20％至30％w/w乳糖单水合物，(d)5％至10％w/w交联聚维酮和(e)1％至2％w/w硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含(a)约24％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约45％w/w微晶纤维素，(c)约22％w/w乳糖单水合物，(d)约7％w/w交联聚维酮和(e)约1.5％w/w硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含(a)24％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)45％w/w微晶纤维素，(c)22％w/w乳糖单水合物，(d)7％w/w交联聚维酮和(e)1.5％w/w硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含(a)约20％w/w的化合物1，(b)约45％w/w微晶纤维素，(c)约22％w/w乳糖单水合物，(d)约7％w/w交联聚维酮和(e)约1.5％w/w硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含(a)20％w/w的化合物1，(b)45％w/w微晶纤维素，(c)22％w/w乳糖单水合物，(d)7％w/w交联聚维酮和(e)1.5％w/w硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含：(a)约0.5％至约2％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约55％至约65％w/w微晶纤维素，(c)约25％至约35％w/w乳糖单水合物，(d)约1％至约10％w/w交联聚维酮和(e)约0.5％至约1.5％w/w硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含：(a)0.5％至2％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)55％至65％w/w微晶纤维素，(c)25％至35％w/w乳糖单水合物，(d)1％至10％w/w交联聚维酮和(e)0.5％至1.5％w/w硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含：(a)约1％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约62％w/w微晶纤维素，(c)约31％w/w乳糖单水合物，(d)约5％w/w交联聚维酮和(e)约1％w/w硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含：(a)1％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)62％w/w微晶纤维素，(c)31％w/w乳糖单水合物，(d)5％w/w交联聚维酮和(e)1％w/w硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含：(a)约1％w/w的化合物1，(b)约62％w/w微晶纤维素，(c)约31％w/w乳糖单水合物，(d)约5％w/w交联聚维酮和(e)约1％w/w硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含：(a)1％w/w的化合物1，(b)62％w/w微晶纤维素，(c)31％w/w乳糖单水合物，(d)5％w/w交联聚维酮和(e)1％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)约20％至约25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约40％至约50％w/w微晶纤维素，(c)约20％至约30％w/w甘露醇，(d)约5％至约10％w/w交联聚维酮和(e)约1％至约2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)20％至25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)40％至50％w/w微晶纤维素，(c)20％至30％w/w甘露醇，(d)5％至10％w/w交联聚维酮和(e)1％至2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)约24％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约45％w/w微晶纤维素，(c)约22％w/w甘露醇，(d)约7％w/w交联聚维酮和约(e)1.5％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)24％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)45％w/w微晶纤维素，(c)22％w/w甘露醇，(d)7％w/w交联聚维酮和(e)1.5％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)约20％w/w的化合物1，(b)约45％w/w微晶纤维素，(c)约22％w/w甘露醇，(d)约7％w/w交联聚维酮和(e)约1.5％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)20％w/w的化合物1，(b)45％w/w微晶纤维素，(c)22％w/w甘露醇，(d)7％w/w交联聚维酮和(e)1.5％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)约5％至约10％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约20％至约30％w/w微晶纤维素，(c)约50％至约60％w/w甘露醇，(d)约5％至约10％w/w交联聚维酮和(e)约1％至约2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)5％至10％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)20％至30％w/w微晶纤维素，(c)50％至60％w/w甘露醇，(d)5％至10％w/w交联聚维酮和(e)1％至2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)约6％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约28％w/w微晶纤维素，(c)约57％w/w甘露醇，(d)约7％w/w交联聚维酮和(e)约1.75％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)6％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)28％w/w微晶纤维素，(c)57％w/w甘露醇，(d)7％w/w交联聚维酮和(e)1.75％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)约5％w/w的化合物1，(b)约28％w/w微晶纤维素，(c)约57％w/w甘露醇，(d)约7％w/w交联聚维酮和(e)约1.75％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)5％w/w的化合物1，(b)28％w/w微晶纤维素，(c)57％w/w甘露醇，(d)7％w/w交联聚维酮和(e)1.75％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)约5％至约15％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约5％至约10％w/w交联聚维酮，(c)约50％至约60％w/w甘露醇，(d)约20％至约30％w/w微晶纤维素和(e)约1％至约2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)5％至15％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)5％至10％w/w交联聚维酮，(c)50％至60％w/w甘露醇，(d)20％至30％w/w微晶纤维素和(e)1％至2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)约10％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约7％w/w交联聚维酮，(c)约55％w/w甘露醇，(d)约27％w/w微晶纤维素和(e)约1.75％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)10％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)7％w/w交联聚维酮，(c)55％w/w甘露醇，(d)27％w/w微晶纤维素和(e)1.75％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)约8％w/w的化合物1，(b)约7％w/w交联聚维酮，(c)约55％w/w甘露醇，(d)约27％w/w微晶纤维素和(e)约1.75％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)8％w/w的化合物1，(b)7％w/w交联聚维酮，(c)55％w/w甘露醇，(d)27％w/w微晶纤维素和(e)1.75％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)约5％至约15％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约5％至约10％w/w交联聚维酮，(c)约50％至约60％w/w甘露醇，(d)约20％至约30％w/w微晶纤维素和(e)约1％至约2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)5％至15％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)5％至10％w/w交联聚维酮，(c)50％至60％w/w甘露醇，(d)20％至30％w/w微晶纤维素和(e)1％至2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)约14％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)约7％w/w交联聚维酮，(c)约51％w/w甘露醇，(d)约25.5％w/w微晶纤维素和(e)约1.75％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)14％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，(b)7％w/w交联聚维酮，(c)51％w/w甘露醇，(d)25.5％w/w微晶纤维素和(e)1.75％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)约5％至约15％w/w的化合物1，(b)约5％至约10％w/w交联聚维酮，(c)约50％至约60％w/w甘露醇，(d)约20％至约30％w/w微晶纤维素和(e)约1％至约2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)5％至15％w/w的化合物1，(b)5％至10％w/w交联聚维酮，(c)50％至60％w/w甘露醇，(d)20％至30％w/w微晶纤维素和(e)1％至2％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)约12％w/w的化合物1，(b)约7％w/w交联聚维酮，(c)约51％w/w甘露醇，(d)约25.5％w/w微晶纤维素和(e)约1.75％w/w硬脂酸镁。

本文提供的一些实施方案涉及片剂，其包含：(a)12％w/w的化合物1，(b)7％w/w交联聚维酮，(c)51％w/w甘露醇，(d)25.5％w/w微晶纤维素和(e)1.75％w/w硬脂酸镁。

在一些实施方案中，所述片剂为薄膜包衣片剂。

在一些实施方案中，所述片剂还包含selonsertib。

在一些实施方案中，所述片剂还包含firsocostat。

剂量

所用活性成分的有效剂量可以根据所用的具体化合物、给药方式、所治疗的病症和所治疗病症的严重程度而变化。本领域技术人员可以容易地确定这种剂量。

当治疗或预防本公开内容的化合物所针对的由FXR介导的病症时，当本公开内容的化合物以每千克动物体重约0.1毫克至约100毫克的日剂量施用时，通常获得令人满意的结果。在一些实施方案中，本公开内容的化合物作为单次日剂量或以每天两至六次的分剂量或以缓释形式给予。对于大多数大型哺乳动物，每日总剂量为约1毫克至约1000毫克，或约1毫克至约50毫克。在70kg成人的情况下，总日剂量将通常为约7毫克至约350毫克。可以调整该剂量方案以提供最佳的治疗反应。在一些实施方案中，每日总剂量为约1毫克至约900毫克、约10毫克至约800毫克、约20毫克至约700毫克、约30毫克至约600毫克、约40毫克至约550毫克或约50毫克至约400毫克。在某些实施方案中，本公开内容的化合物以每千克动物体重0.1毫克至100微克的每日剂量施用。在一些实施方案中，本公开内容的化合物作为单次日剂量或以每天两至六次的分剂量或以缓释形式给予。对于大多数大型哺乳动物，每日总剂量为1毫克至1000毫克，或1毫克至50毫克。在70kg成人的情况下，总日剂量将通常为7毫克至350毫克。可以调整该剂量方案以提供最佳的治疗反应。在一些实施方案中，每日总剂量为1毫克至900毫克、10毫克至800毫克、20毫克至700毫克、30毫克至600毫克、40毫克至550毫克或50毫克至400毫克。

本申请的化合物或其组合物可以使用上述任何合适的模式每天给药一次、两次、三次或四次。另外，化合物的施用或治疗可以持续数天；例如，对于一个治疗周期，通常治疗将持续至少7天、14天或28天。治疗周期在癌症化疗中是公知的，并且经常在周期之间以约1至28天，通常约7天或约14天的休息期交替。在其它的实施方案中，所述治疗周期也可为连续的。在一些实施方案中，化合物的施用或治疗可以持续数天；例如，对于一个治疗周期，通常治疗会持续7至28天、14天或28天。治疗周期在癌症化疗中是公知的，并且经常在周期之间以1至28天、7天或14天的休息期交替。在其它的实施方案中，所述治疗周期也可为连续的。

在具体的实施方案中，本文提供的方法包括向受试者给药约1至800mg或1至800mg的本文描述的化合物的初始日剂量并以增量增加剂量直至实现临床功效。可以使用约5、10、25、50或100mg的增量来增加剂量。剂量可以每天、每隔一天、每周两次或每周一次增加。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括向受试者施用约100mg的化合物1的日剂量。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括向受试者施用100mg的化合物1的日剂量。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括向受试者施用约30mg的化合物1的日剂量。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括向受试者施用30mg的化合物1的日剂量。

治疗方法和用途

“治疗”或“处置”是用于得到有益的或者希望的结果(包括临床结果)的方法。有益的或者希望的临床结果可以包括以下中的一个或者多个：(a)抑制疾病或者病症(例如，减少由疾病或者病症导致的一个或者多个症状和/或减轻疾病或者病症的程度)；(b)减慢或者阻止与疾病或者病症相关的一个或者多个临床症状的发展(例如，稳定疾病或者病症，防止或者延缓疾病或者病症的恶化或者进程，和/或防止或者延缓疾病或者病症的扩散(例如，转移))；和/或(c)减轻疾病，即，导致临床症状消退(例如，改善疾病状态，提供疾病或者病症的部分或者全部缓解，增强其它药物的效果，延缓疾病进程，提高生命质量和/或延长存活率)。

本公开内容另外涉及本文描述的化合物和本文描述的组合物用于通过所述化合物与所述核受体的结合来治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。此外，本公开内容涉及本文描述的化合物和本文描述的组合物在制备用于通过所述化合物与所述核受体结合来治疗和/或预防疾病和/或病症的药物中的用途。

本文还提供治疗患有由FXR介导的病症的患者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用本文公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，治疗患有由FXR介导的病症的患者的方法包括施用本文描述的药物组合物。在一些实施方案中，治疗患有由FXR介导的病症的患者的方法包括施用本文描述的片剂。

本文还提供了在有需要的患者中治疗或预防疾病或病症的方法，其包括施用本文描述的药物组合物，其中所述疾病或病症是先天性肝纤维化。

在一些实施方案中，治疗患有先天性肝纤维化的患者的方法包括施用包含本文描述的化合物1的药物组合物。在一些实施方案中，治疗患有先天性肝纤维化的患者的方法包括施用包含本文描述的化合物1的片剂。

在一些实施方案中，提供了本文公开的化合物或组合物用于治疗由FXR介导的病症。

在一些实施方案中，提供了本文公开的化合物或组合物用于制造用于治疗由FXR介导的病症的药物。

在一些实施方案中，所述由FXR介导的病症是：慢性肝内或者一些形式的肝外胆汁郁积性病症；肝纤维化；肝脏的梗阻性炎性障碍；肝脏的慢性炎性障碍；肝硬化；肝脏脂肪变性或相关综合征；与酒精诱发性肝硬化或与病毒传播形式的肝炎相关的胆汁淤积或纤维化效应；大型肝切除术后肝衰竭或肝缺血；化疗相关脂肪性肝炎(CASH)；急性肝衰竭；或炎性肠病。

在一些实施方案中，所述由FXR介导的病症是脂质障碍或脂蛋白障碍；I型糖尿病；II型糖尿病；选自糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病的I型和II型糖尿病的临床并发症，以及其它观察到的临床显现出长期糖尿病的效应；非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；肥胖症；选自血脂异常、糖尿病和异常高的体重指数的组合病症的代谢综合征；急性心肌梗塞；急性中风；或作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点出现的血栓形成。

在一些实施方案中，所述由FXR介导的病症是：非恶性过度增殖性障碍；和选自肝细胞癌、结肠腺瘤和息肉病的恶性过度增殖性障碍；结肠腺癌；乳腺癌；胰腺腺癌；巴雷特食管；或其它形式的胃肠道和肝脏的肿瘤性疾病。

在一些实施方案中，所述由FXR介导的病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)或原发性胆汁性肝硬化(PBC)。

在一些实施方案中，所述由FXR介导的病症是先天性肝纤维化。在一些实施方案中，所述由FXR介导的病症是NASH。在一些实施方案中，所述由FXR介导的病症是PSC。

在一些实施方案中，本公开内容涉及本文公开的化合物和组合物在制备用于预防和/或治疗下列疾病的药物中的用途：慢性肝内或者一些形式的肝外胆汁郁积性病症、肝纤维化、急性肝内胆汁郁积性病症、由胆汁组成不当引起的梗阻性或者慢性炎性障碍、具有减少的膳食脂肪和脂溶性膳食维生素摄入的胃肠病症、炎性肠病、脂质和脂蛋白障碍、II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症、由器官的慢性脂肪性和纤维性变性产生的病症和疾病，所述器官的慢性脂肪性和纤维性变性由于强制的脂质并且具体为甘油三酯积累和随后促纤维化途径的活化所导致，肥胖症和代谢综合征(血脂障碍、糖尿病和异常高的体重指数的合并病症)、急性心肌梗塞、急性中风、作为慢性阻塞性动脉粥样硬化的终点出现的血栓形成、细胞内细菌或者寄生原生动物的持续感染、非恶性过度增殖性性障碍、恶性过度增殖性性障碍、结肠腺癌并且具体为肝细胞癌、肝脏脂肪变性和相关综合征、作为慢性肝病或者外科肝切除的结果的肝功能衰竭或者肝功能失常、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染、与酒精诱发性肝硬化或者与病毒传播型肝炎相关的胆汁郁积性和纤维变性影响和/或先天性肝纤维化。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗由FXR介导的病症的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含小于约20％w/w的化合物1，和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于药物组合物的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗由FXR介导的病症的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含1％至20％w/w的化合物1，和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于药物组合物的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗由FXR介导的病症的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含小于约25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于药物组合物的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗由FXR介导的病症的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含1％至25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于药物组合物的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗由FXR介导的病症的方法，其包括施用片剂，所述片剂包含小于约20％w/w的化合物1，和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于片剂的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗由FXR介导的病症的方法，其包括施用片剂，所述片剂包含1％至20％w/w的化合物1，和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于片剂的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗由FXR介导的病症的方法，其包括施用片剂，所述片剂包含小于约25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于片剂的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗由FXR介导的病症的方法，其包括施用片剂，所述片剂包含1％至25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体，并且其中重量百分比是相对于片剂的总重量。

在一些实施方案中，所述由FXR介导的病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在此类实施方案中，如本文描述的片剂包含约1mg至约200mg或约30mg至约100mg的化合物1。例如，在一些实施方案中，如本文描述的片剂包含约30mg或约100mg的化合物1。在一些实施方案中，如本文描述的片剂包含约1mg或约200mg的化合物1。

在一些实施方案中，所述由FXR介导的病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在此类实施方案中，如本文描述的片剂包含1mg至200mg或30mg至100mg的化合物1。例如，在一些实施方案中，如本文描述的片剂包含30mg或100mg的化合物1。在一些实施方案中，如本文描述的片剂包含1mg或200mg的化合物1。

在一些实施方案中，所述由FXR介导的病症是原发性硬化性胆管炎(PSC)。在此类实施方案中，如本文描述的片剂包含约1mg至约200mg或约30mg至约100mg的化合物1。例如，在一些实施方案中，如本文描述的片剂包含约30mg或约100mg的化合物1。在一些实施方案中，如本文描述的片剂包含约1mg或约200mg的化合物1。

在一些实施方案中，所述由FXR介导的病症是原发性硬化性胆管炎(PSC)。在此类实施方案中，如本文描述的片剂包含1mg至200mg或30mg至100mg的化合物1。例如，在一些实施方案中，如本文描述的片剂包含30mg或100mg的化合物1。在一些实施方案中，如本文描述的片剂包含1mg或200mg的化合物1。

在一些实施方案中，所述由FXR介导的病症是原发性胆汁性肝硬化(PBC)。在此类实施方案中，如本文描述的片剂包含约1mg至约200mg或约30mg至约100mg的化合物1。例如，在一些实施方案中，如本文描述的片剂包含约30mg或约100mg的化合物1。在一些实施方案中，如本文描述的片剂包含约1mg或约200mg的化合物1。

在一些实施方案中，所述由FXR介导的病症是原发性胆汁性肝硬化(PBC)。在此类实施方案中，如本文描述的片剂包含1mg至200mg或30mg至100mg的化合物1。例如，在一些实施方案中，如本文描述的片剂包含30mg或100mg的化合物1。在一些实施方案中，如本文描述的片剂包含1mg或200mg的化合物1。

在一些实施方案中，本文描述的方法进一步包括其中所述片剂与食物一起施用。在一些实施方案中，本文描述的方法进一步包括其中所述片剂与高脂膳食一起施用。在一些实施方案中，本文描述的方法进一步包括其中所述片剂与中度脂肪膳食一起施用。在一些实施方案中，本文描述的方法进一步包括其中所述片剂与轻脂膳食一起施用。

如本文所用，术语“低度脂肪膳食”或“轻脂膳食”是具有约400kcal的膳食，其中约20％的卡路里来自脂肪。

如本文所用，术语“中度脂肪膳食”是具有约600kcal的膳食，其中约27％的卡路里来自脂肪。

如本文所用，术语“高脂膳食”是具有约800-1000kcal的膳食，其中约50％的卡路里来自脂肪。

在一些实施方案中，本文描述的方法进一步包括施用治疗有效量的selonsertib。

在一些实施方案中，本文描述的方法进一步包括施用治疗有效量的firsocostat。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗NASH的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含小于约20％w/w或1％至20％w/w的化合物1和至少一种药学上可接受的载体，并且其中

所述药物组合物包含约30mg或30mg的化合物1；且

重量百分比是相对于所述药物组合物的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗NASH的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含小于约25％w/w或1％至25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体，并且其中

所述药物组合物包含约30mg或30mg的化合物1；且

重量百分比是相对于所述药物组合物的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗NASH的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含约12％w/w或12％w/w的化合物1，和至少一种药学上可接受的载体，并且其中

所述药物组合物包含约30mg或30mg的化合物1；且

重量百分比是相对于所述药物组合物的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗NASH的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含约8％w/w或8％w/w的化合物1，和至少一种药学上可接受的载体，并且其中

所述药物组合物包含约30mg或30mg的化合物1；且

重量百分比是相对于所述药物组合物的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗PSC的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含小于约20％w/w或1％至20％w/w的化合物1，和至少一种药学上可接受的载体，并且其中

所述药物组合物包含约100mg或100mg的化合物1；且

重量百分比是相对于所述药物组合物的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗PSC的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含小于约25％w/w或1％至25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体，并且其中

所述药物组合物包含约100mg或100mg的化合物1；且

重量百分比是相对于所述药物组合物的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗PSC的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含约12％w/w或12％w/w的化合物1，和至少一种药学上可接受的载体，并且其中

所述药物组合物包含约100mg或100mg的化合物1；且

重量百分比是相对于所述药物组合物的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗PSC的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含约8％w/w或8％w/w的化合物1，和至少一种药学上可接受的载体，并且其中

所述药物组合物包含约100mg或100mg的化合物1；且

重量百分比是相对于所述药物组合物的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗PSC的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含小于约20％w/w或1％至20％w/w的化合物1，和至少一种药学上可接受的载体，并且其中

所述药物组合物包含约30mg或30mg的化合物1；且

重量百分比是相对于所述药物组合物的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗PSC的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含小于约25％w/w或1％至25％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体，并且其中

所述药物组合物包含约30mg或30mg的化合物1；且

重量百分比是相对于所述药物组合物的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗PSC的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含约12％w/w或12％w/w的化合物1，和至少一种药学上可接受的载体，并且其中

所述药物组合物包含约30mg或30mg的化合物1；且

重量百分比是相对于所述药物组合物的总重量。

本文提供的一些实施方案涉及在有需要的患者中治疗PSC的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含约8％w/w或8％w/w的化合物1，和至少一种药学上可接受的载体，并且其中

所述药物组合物包含约30mg或30mg的化合物1；且

重量百分比是相对于所述药物组合物的总重量。

本文所指的药物可以通过常规方法制备，所述药物包括根据本公开内容的化合物和药学上可接受的载体的组合。

试剂盒

本文还提供了试剂盒，其包括本文描述的化合物或组合物(例如本文描述的片剂)，以及合适的包装。在一个实施方案中，试剂盒还包括使用说明书。在一个方面，试剂盒包括本公开内容的组合物，和标签和/或使用化合物治疗本文描述的适应症(包括疾病或病症)的说明书。

本文还提供了制品，其在合适容器中包含本文描述的化合物或组合物。所述容器可以是小瓶、罐子、安瓿、预装注射器和静脉袋。

组合疗法

在一些实施方案中，本文公开的是口服剂型(例如，片剂)，其包含化合物1：

或其药学上可接受的盐和至少一种额外治疗剂。在一些实施方案中，本文公开的口服剂型包含化合物1或其药学上可接受的盐和一种、两种或三种额外治疗剂。

在一些实施方案中，所述治疗剂或治疗剂的组合是ACE抑制剂、乙醛脱氢酶抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、二酰基甘油O-酰基转移酶2抑制剂、腺苷A3受体激动剂、脂联素受体激动剂、乙醛脱氢酶2刺激物、AKT蛋白激酶抑制剂、AMP激活蛋白激酶(AMPK)、AMP激酶激活剂、ATP柠檬酸裂解酶抑制剂、AMP激活蛋白激酶刺激物、内皮型一氧化氮合酶刺激物、NAD依赖性脱乙酰酶沉默调节蛋白(sirtuin)-1刺激物、雄激素受体激动剂、胰淀素受体激动剂、血管紧张素II AT-1受体拮抗剂、自噬蛋白调节剂、自毒素抑制剂、Axl酪氨酸激酶受体抑制剂、Bax蛋白刺激物、生物活性脂质、降钙素激动剂、大麻素受体调节剂、胱天蛋白酶抑制剂、胱天蛋白酶3刺激物、组织蛋白酶抑制剂、小窝蛋白1抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR2趋化因子拮抗剂、血管紧张素II AT-1受体拮抗剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、CD3拮抗剂、氯离子通道刺激物、CNR1抑制剂、细胞周期蛋白D1抑制剂、细胞色素P450 7A1抑制剂、DGAT1/2抑制剂、二酰基甘油O-酰基转移酶1抑制剂(DGAT1)、细胞色素P450 2E1抑制剂(CYP2E1)、CXCR4趋化因子拮抗剂、二肽基肽酶IV抑制剂、内皮唾酸蛋白调节剂、嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂、细胞外基质蛋白调节剂、法尼醇X受体激动剂、脂肪酸合酶抑制剂、FGF1受体激动剂、成纤维细胞生长因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)配体、半乳凝集素-3抑制剂、胰高血糖素受体激动剂、胰高血糖素样肽1激动剂、G蛋白偶联胆汁酸受体1激动剂、G蛋白偶联受体84拮抗剂、Hedgehog(Hh)调节剂、丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂、肝细胞核因子4α调节剂(HNF4A)、肝细胞生长因子调节剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、STAT-3调节剂、HMG辅酶A还原酶抑制剂、低氧诱导因子2α抑制剂、IL-10激动剂、IL-17拮抗剂、回肠胆酸钠协同转运蛋白抑制剂、胰岛素增敏剂、胰岛素配体激动剂、胰岛素受体激动剂、整合素调节剂、整合素拮抗剂、白介素-1受体-相关激酶4(IRAK4)抑制剂、IL-6受体激动剂、Jak2酪氨酸激酶抑制剂、己酮糖激酶(KHK)抑制剂、克洛索β刺激物、5-脂氧合酶抑制剂、脂蛋白脂酶抑制剂、肝脏X受体、LPL基因刺激物、溶血磷脂-1受体拮抗剂、赖氨酰氧化酶同系物2抑制剂、巨噬细胞甘露糖受体1调节剂、基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、MEKK-5蛋白激酶抑制剂、MCH受体-1拮抗剂、膜铜胺氧化酶(VAP-1)抑制剂、甲硫氨酸氨肽酶-2抑制剂、甲基CpG结合蛋白2调节剂、微小RNA-21(miR-21)抑制剂、线粒体解偶联剂、混合谱系激酶-3抑制剂、髓鞘碱性蛋白刺激物、NACHT LRR PYD结构域蛋白3(NLRP3)抑制剂、NAD-依赖性脱乙酰酶沉默调节蛋白刺激物、NADPH氧化酶抑制剂(NOX)、烟酸受体1激动剂、P2Y13嘌呤受体刺激物、核受体调节剂、P2X7嘌呤受体调节剂、PDE3抑制剂、PDE 4抑制剂、PDE 5抑制剂、PDGF受体β调节剂、苯基丙氨酸羟化酶刺激物、磷脂酶C抑制剂、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂、肽基脯氨酰基顺反异构酶A抑制剂、PPARγ调节剂、蛋白酶激活受体-2拮抗剂、蛋白激酶调节剂、Rho相关蛋白激酶抑制剂、S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)酶抑制剂、钠葡糖转运子-2抑制剂、SREBP转录因子抑制剂、STAT-1抑制剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂、STK25抑制剂、细胞因子信号传导抑制因子-1刺激物、细胞因子信号传导抑制因子-3刺激物、转化生长因子β(TGF-β)、转化生长因子β活化激酶1(TAK1)、甲状腺激素受体β激动剂、TLR-4拮抗剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、酪氨酸激酶受体调节剂、GPCR调节剂、核激素受体调节剂、WNT调节剂、YAP/TAZ调节剂和连蛋白抑制剂。

一种或多种额外治疗剂的非限制性实例包括：

ACE抑制剂，例如依那普利；

乙醛脱氢酶抑制剂，例如ADX-629；

乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，例如NDI-010976(firsocostat)、DRM-01、吉卡宾、PF-05175157、QLT-091382、PF-0522 1304；

乙酰辅酶A羧化酶/二酰基甘油O-酰基转移酶2抑制剂，例如PF-07055341；

腺苷受体激动剂，例如CF-102(namodenoson)、CF-101、CF-502、CGS21680；

脂联素受体激动剂，例如ADP-355、ADP-399；

乙醛脱氢酶2刺激物，例如FP-045；

胰淀素/降钙素受体激动剂，例如KBP-042、KBP-089；

AMP激活蛋白激酶刺激物，例如、PXL-770、O-304；

AMP激酶激活剂/ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，例如贝培多酸(bempedoicacid)(ETC-1002、ESP-55016)

AMP激活蛋白激酶/内皮型一氧化氮合酶/NAD依赖性脱乙酰酶沉默调节蛋白-1刺激物，例如NS-0200；

雄激素受体激动剂，例如LPCN-1144；

血管紧张素II AT-1受体拮抗剂，例如厄贝沙坦；血管生成素相关蛋白-3抑制剂，例如IONIS-ANGPTL3-LRx；

自噬蛋白调剂剂，例如A-2906；

自毒素抑制剂，例如PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380、AM-063、BBT-877；

Axl酪氨酸激酶受体抑制剂，例如bemcentinib(BGB-324、R-428)；

Bax蛋白刺激物，例如CBL-514；

生物活性脂质，例如DS-102；

大麻素受体调节剂，例如namacizumab、GWP-42004、REV-200、CRB-4001；

胱天蛋白酶抑制剂，例如恩利卡生；

泛(Pan)组织蛋白酶B抑制剂，例如VBY-376；

泛组织蛋白酶抑制剂，例如VBY-825；

CCR2/CCR5趋化因子拮抗剂，例如西尼韦罗、马拉韦罗、CCX-872、WXSH-0213；

CCR2趋化因子拮抗剂，例如丙帕锗；

CCR2趋化因子/血管紧张素II AT-1受体拮抗剂，例如DMX-200、DMX-250；

CCR3趋化因子拮抗剂，例如柏替木单抗；

CD3拮抗剂，例如NI-0401；

氯离子通道刺激物，例如考前列酮；

CXCR4趋化因子拮抗剂，例如AD-214；

二脂酰甘油脂酰基转移酶2(DGAT2)抑制剂，例如IONIS-DGAT2Rx、PF-06865571；

二脂酰甘油脂酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂，例如GSK-3008356；

二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT1)/细胞色素P450 2E1抑制剂(CYP2E1)，例如SNP-610；

二肽基肽酶IV抑制剂，例如利拉利汀、依格列汀；

嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂，例如柏替木单抗、CM-101；

细胞外基质蛋白调节剂，例如CNX-024；

法尼醇X受体(FXR)激动剂，例如AGN-242266、AGN-242256、EP-024297、RDX-023、BWL-200、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、GS-9674、LMB-763、奥贝胆酸、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M-480、(MET-409)、PX20606、EYP-001、TERN-101、TC-100、INT-2228；

法尼醇X受体(FXR)/G蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)激动剂，例如INT-767；

脂肪酸合酶抑制剂，例如TVB-2640；

成纤维细胞生长因子19(rhFGF19)/细胞色素P450(CYP)7A1抑制剂，例如NGM-282；

成纤维细胞生长因子21(FGF-21)配体，例如BMS-986171、BIO89-100、BMS-986036、B-1344；

成纤维细胞生长因子21(FGF-21)/胰高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂，例如YH-25723AKR-001；

半乳凝集素-3抑制剂，例如GR-MD-02、GB-1107；

胰高血糖素样肽1(GLP1R)激动剂，例如AC-3174、利拉鲁肽、cotadutide(MEDI-0382)、SAR-425899、LY-3305677、HM-15211、YH-25723、YH-GLP1、RPC-8844、PB-718、索马鲁肽；

G蛋白偶联胆汁酸受体1(TGR5)激动剂，例如RDX-009、INT-777；

热激蛋白47(HSP47)抑制剂，例如ND-L02-s0201；

组蛋白脱乙酰酶抑制剂/STAT-3调节剂，例如SFX-01；

HMG辅酶A还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀；

低氧诱导因子2α抑制剂，例如PT-2567；

IL-10激动剂，例如peg-伊洛白介素；

回肠胆酸钠协同转运蛋白抑制剂，例如odevixibat(A-4250)、volixibat乙醇钾水合物(SHP-262)、GSK2330672、CJ-14199、依洛昔巴特/(A-3309)；

胰岛素增敏剂，例如、KBP-042、MSDC-0602K、MSDC-5514、Px-102、RG-125(AZD4076)、VVP-100X、CB-4211、ETI-101；

胰岛素配体/胰岛素受体激动剂(Insulin ligand/dsInsulin receptoragonists)，例如ORMD-0801；

整合素拮抗剂，例如IDL-2965；

IL-6受体激动剂，例如KM-2702；

己酮糖激酶(KHK)抑制剂，例如PF-06835919；

β克洛索(KLB)-FGF1c激动剂，例如MK-3655(NGM-313)；5-脂氧合酶抑制剂，例如泰鲁司特(MN-001)、DS-102(AF-102)；

脂蛋白脂酶抑制剂，例如CAT-2003；

LPL基因刺激物，例如替帕阿立泊基；

肝脏X受体(LXR)抑制剂，例如PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965、SR-9238；

溶血磷脂-1受体拮抗剂，例如BMT-053011、UD-009(CP-2090)、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020、KI-16198；

赖氨酰氧化酶同系物2抑制剂，例如simtuzumab、PXS-5382A(PXS-5338)；

巨噬细胞甘露糖受体1调节剂，例如tilmanocept-Cy3(technetium Tc99mtilmanocept)；

膜铜胺氧化酶(VAP-1)抑制剂，例如TERN-201；

MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制剂，例如GS-4997、SRT-015、GS-444217、GST-HG-151；

MCH受体-1拮抗剂，例如CSTI-100(ALB-127158)；

氨基脲敏感的胺氧化酶/血管粘附蛋白-1(SSAO/VAP-1)抑制剂，例如PXS-4728A；

甲硫氨酸氨肽酶-2抑制剂，例如ZGN-1061、ZGN-839、ZN-1345；

甲基CpG结合蛋白2调节剂，例如巯乙胺；

盐皮质激素受体拮抗剂(MCRA)，例如MT-3995；

线粒体解偶联剂，例如2,4-二硝基酚；

混合谱系激酶-3抑制剂，例如URMC-099-C；

髓鞘碱性蛋白刺激物，例如奥索来肟；

髓过氧化物酶抑制剂，例如PF-06667272、AZM-198；

NADPH氧化酶抑制剂，例如GKT-831、APX-311；

烟酸受体1激动剂，例如ARI-3037MO；

NACHT LRR PYD结构域蛋白3(NLRP3)抑制剂，例如KDDF-201406-03、NBC-6、IFM-514、JT-194(JT-349)；

核受体调节剂，例如DUR-928(DV-928)；

P2X7嘌呤受体调节剂，例如SGM-1019；

P2Y13嘌呤受体刺激物，例如CER-209；

PDE 3/4抑制剂，例如泰鲁司特(MN-001)；

PDE 5抑制剂，例如西地那非、MSTM-102；

PDGF受体β调节剂，例如BOT-191、BOT-509；

肽基脯氨酰基顺反异构酶抑制剂，例如CRV-431(CPI-432-32)、NVP-018、NV-556(NVP-025)；

苯基丙氨酸羟化酶刺激物，例如HepaStem；

PPAR激动剂，例如elafibranor(GFT-505)、seladelpar lysine(MBX-8025)、氘代吡格列酮R-对映异构体、吡格列酮、DRX-065、赛格列扎(saroglitazar)、lanifibranor(IVA-337)、CHS-131；

蛋白酶激活受体-2拮抗剂，例如PZ-235；

蛋白激酶调节剂，例如CNX-014；

Rho相关蛋白激酶(ROCK)抑制剂，例如REDX-10178(REDX-10325)、KD-025；

S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)酶抑制剂，例如SL-891；

钠葡糖转运子-2(SGLT2)抑制剂，例如依格列净、依碳酸瑞格列净、埃格列净、达格列净、托格列净和索格列净(sotagliflozin)；

钠葡糖转运子-1/2(SGLT 1/2)抑制剂，例如利可格列净二(脯氨酸盐)；SREBP转录因子抑制剂，例如CAT-2003、MDV-4463；

硬脂酰辅酶A去饱和酶-1抑制剂，例如aramchol；

甲状腺激素受体β激动剂，例如resmetirom(MGL-3196)、MGL-3745、VK-2809；

TLR-2/TLR-4拮抗剂，例如VB-201(CI-201)；

TLR-4拮抗剂，例如JKB-121；

酪氨酸激酶受体调节剂，例如CNX-025；

GPCR调节剂，例如CNX-023；

核激素受体调节剂，例如Px-102；

黄嘌呤氧化酶/尿素阴离子交换剂1(URAT1)抑制剂，例如RLBN-1001、

RLBN-1127；和

连蛋白抑制剂，例如lorazotide acetate(INN-202)。

在某些特定的实施方案中，一种或多种额外的治疗剂选自A-4250、AC-3174、乙酰水杨酸、AK-20、替帕阿立泊基、AMX-342、AN-3015、aramchol、ARI-3037MO、ASP-8232、AZD-2693、柏替木单抗、无水甜菜碱、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、CAT-2003、西尼韦罗、CBW-511、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、考前列酮、考来维仑、达格列净、DCR-LIV1、氘代吡格列酮R-对映异构体、2,4-二硝基酚、DRX-065、DS-102、DUR-928、EDP-305、elafibranor(GFT-505)、恩利卡生、依那普利、艾格列净、依格列汀(evogliptin)、F-351、fluasterone(ST-002)、FT-4101、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、GS-300、GS-4997、GS-9674、HTD-1801、HST-202、HST-201、氢氯噻嗪、icosabutate(PRC-4016)、二十碳五烯酸乙酯、IMM-124-E、INT-767、INV-240、IONIS-DGAT2Rx、依格列净、厄贝沙坦、丙帕锗、IVA-337、JKB-121、KB-GE-001、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、二甲双胍、西地那非、LC-280126、利拉利汀、利拉鲁肽、LJN-452、LM-011、LM-002(CVI-LM-002)、LMB-763、LYN-100、MBX-8025、MDV-4463、巯乙胺、MGL-3196、MGL-3745、MP-301、MSDC-0602K、namacizumab、NC-101、NDI-010976、ND-L02-s0201、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、NP-160、去甲熊去氧胆酸、NVP-022、O-304、奥贝胆酸、25HC3S、奥利索西、PAT-505、PAT-048、PB-4547、peg-伊洛白介素、吡格列酮、吡非尼酮、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、RDX-009、依碳酸瑞格列净、RG-125(AZD4076)、RPI-500、saroglitazar、司美鲁肽、simtuzumab、索利霉素、索格列净、他汀类药物(阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀)、TCM-606F、TEV-45478,TQA-3526、泰鲁司特(MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、UD-009、熊去氧胆酸、VBY-376、VBY-825、VK-2809、维莫德吉、volixibat乙醇钾水合物(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974、XRx-117、ZGN-839、ZG-5216、ZSYM-008、ZYSM-007。

在一些实施方案中，方法和组合物包括治疗有效量的细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂和治疗有效量的法尼醇X受体(FXR)激动剂，其中所述FXR激动剂是本文描述的化合物。

在本文公开的方法和药物组合物的某些实施方案中，ASK1抑制剂是式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。式(II)化合物也称为GS-4997或selonsertib。

ASK1抑制剂，例如式(II)化合物，可以使用本领域技术人员已知的方法合成和表征，例如在U.S.2007/0276050、U.S.2011/0009410和U.S.2013/0197037中描述的那些。

在一些实施方案中，方法和组合物包括治疗有效量的乙酰辅酶A羧化酶抑制剂和治疗有效量的法尼醇X受体(FXR)激动剂，其中所述FXR激动剂是本文描述的固体形式。

在本文公开的方法和药物组合物的某些实施方案中，ACC抑制剂是式(III)化合物或其药学上可接受的盐：

式(III)化合物也称为GS-0976或NDI-010976或firsocostat。

在本文公开的方法和药物组合物的某些实施方案中，ACC抑制剂是具有式(IV)结构的化合物或其药学上可接受的盐：

式(III)和式(IV)的化合物可以使用本领域技术人员已知的方法合成和表征，例如国际申请公开号WO 2013/071169中描述的那些。

在本文公开的方法和药物组合物的某些实施方案中，ASK1抑制剂是式(II)化合物，ACC抑制剂是式(III)化合物，以及FXR激动剂是式(I)化合物。

实施例

化合物1的制备

化合物1根据已知方法合成，例如美国专利号9,139,539中公开的那些。用在本文描述的片剂中的式I氨丁三醇盐(形式I)可以如下制备。

化合物1氨丁三醇盐(tris盐)形式I是通过(在0％RH和25℃)干燥化合物1氨丁三醇盐乙醇溶剂合物获得。化合物1氨丁三醇盐乙醇溶剂合物是通过将以下装入4mL小瓶中获得：52.5mg两性离子化合物1、约1.1当量Tris(12mg)和1mL乙醇。

在约50℃搅拌浆液约5小时，并且在室温搅拌整夜。通过XRPD分析湿润固体的样本，并且得到乙醇溶剂合物的特有的XRPD谱图，该乙醇溶剂合物在环境条件转化为化合物1氨丁三醇盐水合物I。用于提供化合物1氨丁三醇盐(tris盐)的替代方法包括，但不限于可以在2020年2月14日提交的美国专利申请号16/791,974中找到，其全文以引用方式并入本文，如提交的说明书第62-80页特此并入本文。

以下实验设置下于环境条件在PANanalytical XPERT-PRO衍射仪上收集XRPD谱图：45KV，40mA，

扫描范围2至40°2θ，步长0.0084或0.0167°2θ，测量时间：5分钟。化合物1氨丁三醇盐形式I的XRPD分析显示包含在5.2、16.8和25.6°处的°2θ-反射(±0.2°2θ)的XRPD谱图。在一些实施方案中，式I氨丁三醇盐形式I具有包含在5.2、16.8和25.6°处的°2θ-反射(±0.2°2θ)和在10.9、15.3和21.8°处的°2θ-反射(±0.2°2θ)中的一者、两者或三者的XRPD谱图。在一些实施方案中，式I氨丁三醇盐形式I具有包含在5.2、16.8和25.6°处的°2θ-反射(±0.2°2θ)和10.9、15.3和21.8°处的°2θ-反射(±0.2°2θ)的一者、两者或三者的XRPD谱图。在一些实施方案中，式I氨丁三醇盐形式I具有包含在5.2、16.8和25.6°处的°2θ-反射(±0.2°2θ)和在13.3、20.1、20.4、21.0和24.3°处的°2θ-反射(±0.2°2θ)中的一者、两者、三者、四者或五者的XRPD谱图。在一些实施方案中，式I氨丁三醇盐形式I具有包含在5.2、16.8、25.6、10.9、15.3、21.8、和13.3、20.1、20.4、21.0、和24.3处的°2θ-反射(±0.2°2θ)的XRPD谱图。

化合物1氨丁三醇盐形式I的DSC分析显示在约129℃处开始融化，随后在约150℃处开始放热并且分解。

化合物1氨丁三醇盐形式I的TGA分析显示在分解前，固体在低于约150℃不显示任何重量减少。

实施例1：片剂制备和制剂

化合物1的示例性粉末制剂显示在下面的表1、表2和表3中。如下制备这些制剂。使化合物1的氨丁三醇盐与微晶纤维素、甘露醇和交联聚维酮共混。使共混物通过磨粉机，随后与硬脂酸镁的粒内部分共混。将粉末共混物滚压压紧并且使其通过磨粉机。使所得颗粒与硬脂酸镁的粒外部分共混，并且压紧为核片剂并且进行薄膜包衣。

表1

^a6.03％(w/w)是用于生成含有5.00％(w/w)的化合物1(两性离子)的组合物的化合物1的氨丁三醇盐的量。

24.12％(w/w)是用于生成含有20.00％(w/w)的化合物1(两性离子)的组合物的化合物1的氨丁三醇盐的量。

1.21％(w/w)是用于生成含有1.00％(w/w)的化合物1(两性离子)的组合物的化合物1的氨丁三醇盐的量。

^b0.75％粒内；0.75％粒外。

^c0.50％粒内；0.50％粒外。

^d使用纯化水并且在薄膜包衣过程中移除。

表2

^a24.12％(w/w)是用于生成含有20.00％(w/w)的化合物1(两性离子)的组合物的化合物1的氨丁三醇盐的量。

6.03％(w/w)是用于生成含有5.00％(w/w)的化合物1(两性离子)的组合物的化合物1的氨丁三醇盐的量。

^b0.75％粒内；0.75％粒外。

^c0.75％粒内；1.00％粒外。

^d使用纯化水并且在薄膜包衣过程中移除。

表3

^a9.65％(w/w)是用于生成含有8.00％(w/w)的化合物1(两性离子)的组合物的化合物1的氨丁三醇盐的量。

14.36％(w/w)是用于生成含有11.91％(w/w)的化合物1(两性离子)的组合物的化合物1的氨丁三醇盐的量。

^b0.75％粒内；1.00％粒外。

^c使用纯化水并且在薄膜包衣过程中移除。

实施例2：研究方法

实施例3和4中讨论的研究方案如下。

研究A

研究A的组(Cohorts)：

·部分A：预指定组(组1-3)：随机、部分盲选、安慰剂对照、使用交错剂量递增的单剂量和多剂量。60个独特的受试者；每组15个(12个化合物1，3个匹配安慰剂(“PTM”))

·部分B：适应组(组5和8)：随机、部分盲选、安慰剂对照、具有适应剂量选择和剂量频率的单剂量和多剂量。60个独特的受试者；每组15个(12个化合物1，3个PTM)

目标人群：18-45(包括端点)岁健康男性和非孕期、非哺乳期女性受试者。

各组中的合格受试者是大致平均分布的健康男性和非孕期、非哺乳期女性志愿者，其中体重指数(“BMI”)是19≤BMI≤30kg/m²，具有正常12导联心电图(“ECG”)或研究者认为临床上无意义的一个异常情况，具有正常肾功能(使用Cockcroft-Gault公式计算≥80mL/min的预估肾小球滤过率)，无显著病史，并且具有良好综合健康，由研究者在计划的第一剂量之前不超过28天进行筛选评估来测定。

研究程序/频率：

部分A(单和多递增剂量，预指定组)以4个交错、预指定剂量递增组进行并且由研究特定停止标准控制。在各组内，以4:1随机划分15个独特受试者以接受盲选的化合物1(N＝12)或PTM(N＝3)。部分A的所有研究药物在禁食状态施用。在各组内，在评估累计盲选安全数据后至多第3天并且在3天内允许同组自单剂量(时段1)递增至多剂量(时段2)。

针对部分A的组和研究治疗显示在表4中：

表4

部分B(适应组)如下：基于来自部分A的可用安全性、药物动力学(“PK”)和/或药效动力学(“PD”)数据，为部分B(组5和8)选择1和600mg之间的总日剂量以及给药频率(一天一次或一天两次)和给药的膳食条件(禁食、轻脂、中度脂肪或高脂膳食)。一经确定，则组内剂量水平、给药频率和膳食条件保持不变。

如果2个或更多个适应组中所选剂量超过前组中评估的剂量，则这些组以与部分A中的组类似的交错方式(先用最低剂量)进行，并应用相同停止规则。如果评估的总剂量等于或低于已评估的剂量，则部分B组可能与部分A中的组平行开始。

在各组内，以4:1随机划分15个独特受试者以接受至多600mg化合物1(N＝12)或PTM(N＝3)。如果一天两次施用化合物1/PTM，则总日剂量不超过600mg。在禁食或进食(轻度、中度或高脂膳食)状态中，一天一次或一天两次施用各组内的研究治疗。

针对部分B的组和研究治疗显示在表5中：

表5

以化合物1片剂提供研究药物，强度是1mg、10mg和100mg。还提供了不含化合物1的匹配安慰剂化合物1片剂，且尺寸、形状、颜色和外观与其对应强度的活性化合物1片剂相同。

所有研究治疗均与240mL水一起施用。对于包括多于8片片剂的研究治疗，视需要至多另外施用60mL水。

如下面描述的，在禁食状态中施用部分A中的所有研究治疗。如下面描述的，在禁食或进食状态中施用部分B中的研究治疗。

禁食状态给药：在整夜禁食后(除水外无食物或饮品，持续至少10小时)，在每日大致相同的时间施用研究药物。相对于研究药物给药，受试者继续禁食直至收集2小时PK样本后。

在密集PK和/或PD取样之日，在整夜禁食后(除水外无食物或饮品，持续至少10小时)，在每日大致相同的时间施用所有研究药物。相对于研究药物给药，受试者继续禁食直至收集4小时PK样本后。此外，除与研究药物一起给予的水外，在给药1小时前直至给药后数小时，受试者被限制饮水。在4小时给药后PK抽血后，可向受试者提供标准膳食。

进食状态给药：在每日大致相同的时间并在完成标准膳食5分钟内施用研究药物。在施用研究药物前30分钟开始进食(meal)。相对于研究药物给药，受试者禁食直至收集4小时PK样本后。基于来自后续组的可用数据确定膳食脂肪含量(轻脂、中度脂肪或高脂)。

在密集PK和/或PD取样之日，在整夜禁食后(除水外无食物或饮品，持续至少10小时)，在每日大致相同的时间并在完成标准膳食5分钟内施用所有研究药物以在进食状态给药。应在施用研究药物前30分钟开始进食。相对于研究药物给药，受试者继续禁食直至收集4小时PK样本后。此外，除与研究药物和标准膳食一起给予的水外，在给药1小时前直至给药后2小时，受试者被限制饮水。在4小时给药后PK抽血后，可向受试者提供标准膳食。

研究B

研究B，部分A的组(相对生物利用度(“rBA”))：

·组1：总计20个受试者(18个可评估)

·组3：总计30个受试者(26个可评估)

目标人群：18-45(包括端点)岁健康男性和非孕期、非哺乳期女性受试者。

合格受试者是大致平均分布的健康男性和非孕期、非哺乳期女性志愿者，其中体重指数(BMI)≥19.0并且≤30.0kg/m²，具有正常12导联ECG，具有正常肾功能，无显著病史，并且具有良好综合健康，如在计划的第一剂量之前不超过28天由研究者进行筛选评估所测定。

研究程序/频率：

对于部分A，一旦准入(第-2日)研究程序完成后确定了合格性，将合格受试者按1:1随机分配至其各组中的两个治疗顺序之一，并在第-1天分配受试者数目以在第1天开始接受研究药物。

研究治疗如下：

组1(selonsertib(“SEL”)和化合物1)：

·治疗A：在早晨完成高脂膳食5分钟内同时口服单剂量的SEL 18mg(1×18mg片剂)+化合物1 30mg(1×30mg片剂)

·治疗C：在早晨以禁食状态口服单剂量的化合物1 30mg(1×30mg片剂)

组3(化合物1)：

·治疗I：在早晨完成轻度膳食5分钟内口服单剂量的化合物1 30mg(1×30mg片剂)

在第-1日，进食时间和膳食类型与第1日匹配，除了组3，其与第17日匹配。

禁食施用(治疗C)：在整夜禁食后(除水外无食物或饮品，持续至少10小时)，在早晨施用研究药物。受试者继续禁食直至相对于(第一次)研究药物给药收集4小时PK样本后。此外，除与各研究药物施用一起给予的240mL水外，在给药1小时前直至各研究药物给药后2小时，受试者被限制饮水。在2小时抽血后，受试者可以在收集剩余时间内饮水。在4小时给药后抽血后，可向受试者提供膳食(标准午餐)。

轻度膳食施用(治疗I)：研究药物与食物和240mL水一起施用。在整夜禁食后(除水外无食物或饮品，持续至少10小时)，在研究药物施用前30分钟开始进食。在受试者完成(100％)提供的轻度膳食5分钟时或5分钟内施用该剂量，该膳食含有～400kcal，其中～20％卡路里来自脂肪。施用研究药物后，受试者禁食4小时。在4小时给药后抽血后，向受试者提供膳食(标准午餐)。此外，除给药时提供的水和与标准膳食(如果适用)一起提供的饮料外，在剂量施用前1小时直至施用后2小时限制饮用水和其它液体。在2小时抽血后，受试者可以在收集剩余时间内饮水。

高度膳食施用(治疗A)：研究药物与食物和240mL水一起施用。在整夜禁食后(除水外无食物或饮品，持续至少10小时)，在研究药物施用前30分钟开始进食。在受试者完成(100％)提供的轻度膳食5分钟时或5分钟内施用该剂量，该膳食含有～800-1000kcal，其中～50％卡路里来自脂肪(大约150、250和500-600kcal分别来自蛋白质、碳水化合物和脂肪)。施用研究药物后，受试者禁食4小时。在4小时给药后抽血后，向受试者提供膳食(标准午餐)。此外，除给药时提供的水和与标准膳食(如果适用)一起提供的饮料外，在剂量施用前1小时直至施用后2小时限制饮用水和其它液体。在2小时抽血后，受试者可以在收集剩余时间内饮水。

研究C

计划受试者的总数目：总计大约40个受试者(其中20个是白人)。

合格白人受试者是大致平均分布的18-55岁(包括端点)健康男性和非孕期、非哺乳期女性志愿者，其中BMI介于18和30kg/m²之间(包括端点)，不吸烟，必须具有正常12导联ECG或研究者认为临床上无意义的一个异常情况，具有正常肾功能(Clcr≥90ml/min)，无显著病史，并且具有良好综合健康，如在规划的研究药品给药之前不超过28天进行筛选评估所测定。白人受试者无日本或亚洲或非洲血统。白人受试者的父母和祖父母不是日本或亚洲或非洲后裔。

合格受试者接受以下治疗：在整夜禁食后于第1日早晨口服单剂量的100mg化合物1(1×100mg片剂)。

在整夜禁食后(除水外无食物或饮品，持续至少10小时)，于第1日早晨与240mL不起泡的(still)水(非碳酸水)一起施用各剂量的研究药物。受试者继续禁食并且限制食物摄入直至4小时抽血收集后。此外，除研究治疗时提供的240mL水外，在给药前1小时直至给药后2小时限制受试者饮用水和其它液体。

研究D

研究D的组如下：

组10(化合物1 100mg，表3中的制剂9)：

·治疗D：在早晨完成轻脂膳食5分钟内口服单剂量的化合物1(1×100mg片剂)

·治疗E：在早晨完成高脂膳食5分钟内口服单剂量的化合物1(1×100mg片剂)

·治疗F：在早晨于禁食状态口服单剂量的化合物1(1×100mg片剂)

表9.化合物1暴露、可变性和暴露随膳食类型变化的总结

WO＝洗脱(washout)

禁食和膳食

在受试者停留于临床研究设施期间向其给予的所有膳食和/或零食对于所有受试者是标准化的，并且卡路里和脂肪含量相似，并且在每日大致相同的时间摄入。按照批准的膳食计划以单独的部分(例如，1汤匙)向受试者提供膳食的组分(例如，人造奶油、果冻、面包)。不提供散装膳食组分(例如，一罐供受试者分食的果冻)。在每天大致相同的时间提供所有膳食(例如，07:30、12:00和18:00)。

当在相同时间点进行研究药物施用和密集PK取样时，在标称(nominal)时间点收集PK样本，并且在PK样本收集之后进行研究药品施用(在标称时间点的5分钟内)。

禁食施用：治疗F

在整夜禁食后(除水外无食物或饮品，持续至少10小时)，在早晨施用化合物1。受试者继续禁食直至相对于(第一次)研究药物给药，收集4小时PK样本后。此外，除与各研究药物施用一起给予的240mL水外，在给药1小时前直至各研究药物给药后2小时，受试者被限制饮水。在2小时抽血后，受试者在收集剩余时间内任选地饮水。在4小时给药后抽血后向受试者提供膳食(标准午餐)。

进食(轻度膳食)施用：治疗D

化合物1与食物和240mL水一起施用。在整夜禁食后(除水外无食物或饮品，持续至少10小时)，在研究药物施用前30分钟开始进食。在受试者完成(100％)提供的轻度膳食5分钟时或5分钟内施用剂量，所述膳食含有～400kcal，其中～20％卡路里来自脂肪。施用研究药物后，受试者禁食4小时。在4小时给药后抽血后向受试者提供膳食(标准午餐)。

此外，除给药时提供的水和与标准膳食(如果适用)一起提供的饮料外，在剂量施用前1小时直至施用后2小时限制饮用水和其它液体。在2小时抽血后，受试者在收集剩余时间内任选地饮水。

进食(高脂膳食)施用：治疗E

化合物1与食物和240mL水一起施用。在整夜禁食后(除水外无食物或饮品，持续至少10小时)，在研究药物施用前30分钟开始进食。在受试者完成(100％)提供的高脂膳食5分钟时或5分钟内施用剂量，所述膳食含有～800-1000kcal，其中～50％卡路里来自脂肪(大约150、250和500-600kcal分别来自蛋白质、碳水化合物和脂肪)。施用研究药物后，受试者禁食4小时。在4小时给药后抽血后向受试者提供膳食(标准午餐)。

此外，除给药时提供的水和与标准膳食(如果适用)一起提供的饮料外，在剂量施用前1小时直至施用后2小时限制饮用水和其它液体。在2小时抽血后，受试者在收集剩余时间内任选地饮水。

实施例3：载药量对化合物1暴露的可变性的影响

比较健康志愿者中来自多个阶段1研究的化合物1的单剂量药物动力学暴露参数(AUC_inf)，所述研究使用化合物1的各种载药量，以确定化合物1载药量是否影响化合物1全身性暴露的可变性和/或绝对值。此分析中使用的数据呈现在下面的表6中。

表6.该分析中使用的数据的描述

来自上述研究的化合物1暴露(AUC_inf)的图表和统计总结分别显示在图1A、图1B和表7中(数据显示至3位有效数字)。

例如，数据显示，与使用20％载药量所观测的结果相比，化合物1的某些载药量，诸如5％和8％(或例如约5％至约12％或约12％)引起可变性降低，并且引起增加的化合物1暴露。

表7. 20％、5％和8％的载药量的化合物1暴露和可变性总结

实施例4：膳食类型对化合物1暴露和可变性的影响的评估

比较健康志愿者中来自多个阶段1研究的化合物1的单剂量药物动力学暴露参数(AUC_inf)，所述研究在禁食或进食条件下使用各种膳食类型施用化合物1，以确定食物和膳食类型是否影响化合物1全身性暴露的可变性和/或绝对值。该分析中使用的数据呈现在下面的表8中。

表8.该分析中使用的数据的描述

*轻脂膳食＝～400kcal，其中～20％的卡路里来自脂肪；中度脂肪膳食＝～600kcal，其中～27％的卡路里来自脂肪；高脂膳食＝～800-1000kcal，其中～50％的卡路里来自脂肪(大约150、250和500-600kcal分别来自蛋白质、碳水化合物和脂肪)。

SEL＝Selonsertib。先前已证明18mg SEL不会改变化合物1的PK。

来自上文所列研究的化合物1暴露(AUC_inf)的图表和统计总结分别显示在图2和表9中(数据显示至3位有效数字)。这些数据显示，食物对化合物1暴露的影响取决于膳食类型，轻脂和中度脂肪膳食减少暴露，但高脂膳食提高化合物1暴露。不论％载药量，相较于禁食施用，中度和高脂膳食降低化合物1的可变性。然而轻脂膳食不降低化合物1暴露的可变性。

表9.化合物1暴露、可变性和暴露随膳食类型的变化的总结

在研究B，组1中，化合物1 30mg与高脂膳食(+selonsertib(SEL))一起和在禁食状态以交叉方式向相同受试者施用。

这些受试者中化合物1暴露的成对比较显示，当在禁食条件或与轻脂膳食一起摄入化合物1时具有低暴露的受试者在与高脂膳食一起摄入化合物1时，相较于在禁食条件下或与轻脂膳食一起摄入时具有高暴露的受试者，暴露的百分比提高更大(图3A、图3B、图4A、图4B、图5、图6和图7)。

实施例5：酸还原剂对健康受试者的影响

组11的目标是分析胃酸还原剂(ARA)对使用法莫替丁(一种代表性H2RA)的化合物1单剂片剂的PK的影响。使用化合物1 100mg强度片剂(作为游离形式等效物)。自市售来源获得法莫替丁。

研究药物的剂量和施用

研究治疗如下：

·治疗J：在禁食状态于早晨口服单剂量化合物1(1×100mg片剂)

·治疗K：在禁食状态于早晨口服施用法莫替丁(FAM)(1×40mg)2小时后口服单剂量化合物1(1×100mg片剂)

WO＝洗脱

当在相同时间点进行研究药物施用和密集PK取样时，在标称时间点(nominaltimepoint)收集PK样本，并且在PK样本收集之后进行研究药品施用(在标称时间点的5分钟内)。

禁食施用：治疗J和K

在整夜禁食后(除水外无食物或饮品，持续至少10小时)，在早晨施用研究药物。受试者继续禁食直至相对于(第一次)研究药物给药收集4小时PK样本后。此外，除与各研究药物施用一起给予的240mL水外，在给药1小时前直至各研究药物给药后2小时，受试者被限制饮水。在2小时抽血后，受试者在收集剩余时间内任选地饮水。

该实施例的结果显示，在法莫替丁预治疗的动物中，化合物1的生物利用度增加。图8显示，当施用法莫替丁(一种代表性组胺2受体拮抗剂(H2RA))两小时后施用化合物1时，生物利用度增加。图9显示，以化合物1的12％载药量使用法莫替丁预治疗时，暴露(即生物利用度)增加。数据显示在表10中。

表10.化合物1暴露、可变性和暴露随酸还原剂的变化

因此，应当理解，尽管本发明已经由优选的实施方案和任选的特征具体地公开，但是可以由本领域的技术人员对本文公开的其中所体现的发明进行修改、改进和变化，并且认为此类修改、改进和变化在本发明的范围之内。本文提供的材料、方法和实施例是优选的实施方案的代表，且为示例性的，并且不旨在限制本发明的范围。

本发明已经在本文中进行了广泛地和一般性地描述。落入一般公开内容之内的较窄物类和亚类分组中的每者也构成本发明的一部分。这包括具有从种类物移除任何主题的附带条件或负面限制的本发明的一般性描述，而不管所删除的材料是否在本文中具体叙述。

此外，在根据马库什组描述本发明的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本发明也由此根据马库什组的任何单独成员或成员亚组进行描述。

本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用明确地并入其全文，其程度就好像每个都通过单独引用并入一样。在冲突的情况下，以本说明书，包括定义，为准。

Claims (54)

1.片剂，其包含小于约20％w/w的化合物1：

和至少一种药学上可接受的载体，并且其中所述重量百分比是相对于所述片剂的总重量。

2.权利要求1所述的片剂，其包含约5％w/w至约20％w/w的化合物1。

3.权利要求1所述的片剂，其包含小于约15％w/w的化合物1。

4.权利要求1所述的片剂，其包含约5％w/w至约15％w/w的化合物1。

5.权利要求1所述的片剂，其包含约5％w/w的化合物1。

6.权利要求1所述的片剂，其包含约8％w/w的化合物1。

7.权利要求1所述的片剂，其包含约12％w/w的化合物1。

8.前述权利要求中任一项所述的片剂，其包含约100mg的化合物1。

9.权利要求1-7中任一项所述的片剂，其包含约30mg的化合物1。

10.前述权利要求中任一项所述的片剂，还包含约25％至约60％w/w的微晶纤维素。

11.前述权利要求中任一项所述的片剂，还包含约20％至约60％w/w的乳糖单水合物、甘露醇，或它们的组合。

12.前述权利要求中任一项所述的片剂，还包含约5％至约10％w/w的交联聚维酮。

13.前述权利要求中任一项所述的片剂，还包含约1％至约2％w/w的硬脂酸镁。

14.片剂，其包含3％w/w至20％w/w的化合物1：

和至少一种药学上可接受的载体，并且其中所述重量百分比是相对于所述片剂的总重量。

15.权利要求14所述的片剂，其包含从5％w/w至20％w/w的化合物1。

16.权利要求14所述的片剂，其包含从5％w/w至15％w/w的化合物1。

17.权利要求14所述的片剂，其包含从10％w/w至15％w/w的化合物1。

18.权利要求14所述的片剂，其包含5％w/w的化合物1。

19.权利要求14所述的片剂，其包含8％w/w的化合物1。

20.权利要求14所述的片剂，其包含12％w/w的化合物1。

21.权利要求14-20中任一项所述的片剂，其包含100mg的化合物1。

22.权利要求14-20中任一项所述的片剂，其包含30mg的化合物1。

23.权利要求14-22中任一项所述的片剂，还包含从25％至60％w/w的微晶纤维素。

24.权利要求14-23中任一项所述的片剂，还包含从20％至60％w/w的乳糖单水合物、甘露醇，或它们的组合。

25.权利要求14-24中任一项所述的片剂，还包含从5％至10％w/w的交联聚维酮。

26.权利要求14-25中任一项所述的片剂，还包含从1％至2％w/w的硬脂酸镁。

27.前述权利要求中任一项所述的片剂，其中所述片剂是薄膜包衣的片剂。

28.前述权利要求中任一项所述的片剂，其中所述片剂还包含selonsertib。

29.前述权利要求中任一项所述的片剂，其中所述片剂还包含firsocostat。

30.在有需要的患者中治疗由非甾体法尼醇X受体(FXR)介导的病症的方法，其包括施用片剂，所述片剂包含小于约20％w/w的化合物1：

和至少一种药学上可接受的载体，并且其中所述重量百分比是相对于所述片剂的总重量。

31.权利要求30所述的方法，其中所述片剂包含小于约15％w/w的化合物1。

32.权利要求30所述的方法，其中所述片剂包含约5％w/w至约15％w/w的化合物1。

33.权利要求30所述的方法，其中所述片剂包含约5％w/w的化合物1。

34.权利要求30所述的方法，其中所述片剂包含约8％w/w的化合物1。

35.权利要求30所述的方法，其中所述片剂包含约12％w/w的化合物1。

36.权利要求30-22中任一项所述的方法，其中所述由FXR介导的病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

37.权利要求36所述的方法，其中所述片剂包含约1mg至约200mg的化合物1。

38.权利要求30-22中任一项所述的方法，其中所述由FXR介导的病症是原发性硬化性胆管炎(PSC)。

39.权利要求38所述的方法，其中所述片剂包含约1mg至约200mg的化合物1。

40.在有需要的患者中治疗由非甾体法尼醇X受体(FXR)介导的病症的方法，其包括施用片剂，所述片剂包含从3％w/w至20％w/w的化合物1：

和至少一种药学上可接受的载体，并且其中所述重量百分比是相对于所述片剂的总重量。

41.权利要求40所述的方法，其中所述片剂包含从5％w/w至15％w/w的化合物1。

42.权利要求40所述的方法，其中所述片剂包含从10％w/w至15％w/w的化合物1。

43.权利要求40所述的方法，其中所述片剂包含5％w/w的化合物1。

44.权利要求40所述的方法，其中所述片剂包含8％w/w的化合物1。

45.权利要求40所述的方法，其中所述片剂包含12％w/w的化合物1。

46.权利要求40-45中任一项所述的方法，其中所述由FXR介导的病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

47.权利要求46所述的方法，其中所述片剂包含从1mg至200mg的化合物1。

48.权利要求40-45中任一项所述的方法，其中所述由FXR介导的病症是原发性硬化性胆管炎(PSC)。

49.权利要求48所述的方法，其中所述片剂包含从1mg至200mg的化合物1。

50.权利要求17-22中任一项所述的方法，其中所述由FXR介导的病症是原发性胆汁性肝硬化(PBC)。

51.权利要求17-50中任一项所述的方法，其中所述片剂与食物一起施用。

52.权利要求17-50中任一项所述的方法，其中所述片剂与高脂膳食一起施用。

53.权利要求17-52中任一项所述的方法，进一步包括施用治疗有效量的selonsertib。

54.权利要求17-53中任一项所述的方法，进一步包括施用治疗有效量的firsocostat。

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