TW202100154A - 化合物之調配物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於FXR促效劑之諸如錠劑之調配物及其治療用途。本發明亦關於用於獲得該等調配物之方法。

Description

化合物之調配物及其用途
本發明係關於諸如錠劑之FXR促效劑之調配物及其治療用途。
本發明係關於結合至NR1H4受體(FXR)且用作FXR之促效劑或調節劑之化合物之調配物。本發明進一步關於該等化合物之調配物之用途，其用於經由藉由該等化合物結合該核受體以治療及/或預防疾病及/或病狀。
結合至NR1H4受體(FXR)之化合物可用作FXR之促效劑或調節劑。FXR促效劑係用於經由結合NR1H4受體以治療及/或預防疾病及病狀。一種該FXR促效劑係具有以下結構之化合物(下文稱為「化合物1」或式(I)化合物)：
Figure 02_image003
化合物1。
化合物1亦稱為GS-9674或斯羅菲索(cilofexor)。
在一些實施例中，本發明提供一種包含化合物1 (亦稱為GS-9674或斯羅菲索)之醫藥組合物。
本文提供之一些實施例係針對包含少於約20% w/w之化合物1及至少一種醫藥學上可接受之載劑的錠劑，且其中重量百分比係相對於錠劑之總重量。
在一些實施例中，本文提供治療有需要之患者的由非類固醇法尼醇X受體(FXR)介導之病狀的方法，該方法包含投與一種錠劑，該錠劑包含少於約20% w/w之化合物1及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中重量百分比係相對於錠劑之總重量。
本文提供之一些實施例係針對包含3% w/w至20% w/w之化合物1及至少一種醫藥學上可接受之載劑的錠劑，且其中重量百分比係相對於錠劑之總重量。
在一些實施例中，本文提供治療有需要之患者的由非類固醇法尼醇X受體(FXR)介導之病狀的方法，該方法包含投與一種錠劑，該錠劑包含3% w/w至20% w/w之化合物1及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中重量百分比係相對於錠劑之總重量。
相關申請案之交叉引用
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)要求2019年3月11日申請之美國臨時專利申請案第62/816,771號之優先權，其以全文引用方式併入本文中。 定義
如本發明中所用，以下詞語及片語通常意欲具有如下文闡述之含義，使用其之上下文另外指示的方面除外。
除非上下文另有要求，否則在整個本說明書及申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises及comprising)」)應視為開放的包涵含義，亦即視為「包括(但不限於)」。
貫穿於本說明書中的對「一個實施例」或「一實施例」之提及意謂結合實施例描述之特定特徵、結構或特性包括於本發明的至少一個實施例中。因此，片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」在整個本說明書之各處出現未必皆指同一實施例。此外，特定特徵、結構或特性可在一或多個實施例中以任何合適方式組合。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之非毒性鹼或酸製備之鹽，該等鹼或酸包括無機鹼或酸及有機鹼或酸。若本文中描述之化合物含有一或多種酸性或鹼性基團，則本發明亦包含其對應醫藥學上或毒物學上可接受之鹽，特定而言，包含其醫藥學上可用之鹽。因此，本文中描述之含有酸性基團之化合物可存在於此等基團上且可根據本發明用作例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽。該等鹽之較精確實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或具有氨或有機胺之鹽，諸如例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、三(羥甲基)胺基甲烷(亦即，胺丁三醇)或胺基酸。本文中描述之含有一或多個鹼性基團(亦即，可經質子化之基團)之化合物可以其與無機或有機酸之加成鹽形式存在且可根據本發明以該形式使用。合適酸之實例包括氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二硫酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸酸、檸檬酸、己二酸及熟習此項技術者已知之其他酸。若本發明之化合物同時含有酸性及鹼性基團於分子中，則除提及之鹽形式外，本發明亦包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。各別鹽可藉由熟習此項技術者已知之習用方法獲得，例如藉由使其在溶劑或分散劑中與有機或無機酸或鹼接觸，或藉由與其他鹽陰離子交換或陽離子交換。本發明亦包括本發明之化合物的所有鹽，該等鹽由於較低生理相容性而並不直接適用於藥品，但可作為例如中間物用於化學反應或用於製備醫藥學上可接受之鹽。
「醫藥組合物」係指本文中描述之化合物之調配物(例如，化合物1)及用於向例如人類之哺乳動物投遞生物活性化合物之此項技術中普遍接受之介質。該介質包括其對應之所有醫藥學上可接受之賦形劑。
「有效量」或「治療有效量」係指當投與至有需要之患者時，足以實現化合物對其有效之疾病病況、病狀或病症之治療的根據本發明之化合物的量。此類量將足以引發研究人員或臨床醫師所尋求之組織系統或患者之生物學或醫學反應。構成治療有效量之根據本發明之化合物的量將視諸如以下之因素而改變：化合物及其生物活性、用於投與之組合物、投與時間、投與途徑、化合物之排出速率、治療之持續時間、治療之疾病病況或病症之類型及其嚴重性、與本發明之化合物組合使用或恰巧一同使用之藥物及患者之年齡、體重、綜合健康、性別及膳食。該治療有效量可常規地由一般技術者關於其自身知識、現有技術及本發明來判定。
「預防(prevention或preventing或prophylaxis)」意謂任何使疾病或病狀之臨床症狀不再發展之疾病或病狀的治療。在一些實施例中，化合物可投與至具有該疾病或病狀之風險或具有該疾病或病狀之家族史之個體(包括人類)。
疾病之「治療(Treating及treatment)」包括以下： (1)  預防或減小疾病發展之風險，亦即，在可能暴露於疾病或易感染疾病但並未經歷或顯示出疾病症狀之個體中，使疾病之臨床症狀不再發展， (2)  抑制疾病，亦即，阻止或減小疾病或其臨床症狀之發展，及 (3)  緩解疾病，亦即，使疾病或其臨床症狀消退。
術語「個體」或「患者」係指諸如哺乳動物(包括人類)之動物，其已成為或將成為治療、觀察或實驗之對象。本文所述之方法可適用於人類療法及/或獸醫學應用。在一些實施例中，個體係哺乳動物(或患者)。在一些實施例中，個體(或患者)係人類、家養動物(例如，犬及貓)、農場動物(例如，牛、馬、綿羊、山羊及豬)及/或實驗室動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、兔、犬及猴)。在一些實施例中，個體(或患者)係人類。
「有需要之人類(或患者)」係指可能患有或疑似患有將受益於某種治療之疾病或病狀的人類；例如，用根據本發明之本文揭示之化合物治療之人類。
「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指用於製備適用於獸醫學或人類醫藥用途之醫藥組合物的化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。
如本文所用，在定量量測之情形下使用之術語「約」意謂所指示之量±10%。舉例而言，「約2:8」將意謂1.8-2.2:7.2-8.8。
在本發明全文中，數值範圍之敍述意欲充當個別地提及屬於該範圍內之各單獨值(包括界定該範圍之值)的簡化註解，且各單獨值併入說明書中如同其在本文中個別地敍述一般。
如本文所用，術語「% w/w」係指以包含組分之組合物之總重量計的該組分重量。舉例而言，若組分A以50% w/w之量存在於100 mg組合物中，則組分A以50 mg之量存在。
術語「載劑」或「醫藥學上可接受之載劑」或「賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」係指與化合物一同投與之稀釋劑、崩解劑、沈澱抑制劑、界面活性劑、助滑劑、結合劑、潤滑劑及其他賦形劑及媒劑。載劑通常描述於本文中且亦描述於E.W. Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」中。載劑之實例可包括(但不限於)單硬脂酸鋁、硬脂酸鋁、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、異硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、羥乙基纖維素羥甲基纖維素、羥基硬脂酸羥基二十八烷酯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、單水合乳糖、硬脂酸鎂、甘露醇、微晶纖維素、泊洛沙姆(poloxamer) 124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚維酮、二氧化矽、膠態二氧化矽、聚矽氧、聚矽氧黏著劑4102及聚矽氧乳液。然而，應理解，選擇用於醫藥組合物之載劑及組合物中該等載劑之量可視調配方法(例如，乾式粒化調配、固態分散調配)而改變。
術語「稀釋劑」係指用於在投遞前稀釋相關化合物之化合物。稀釋劑亦可用於使化合物穩定。稀釋劑之非限制性實例包括澱粉、醣、雙醣、蔗糖、乳糖、單水合乳糖、多醣、纖維素、纖維素醚、羥丙基纖維素、微晶纖維素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、可壓縮糖、碳酸鈣或碳酸鈉、磷酸二鈣、脫水磷酸氫二鈣、甘露醇及磷酸三鈣。
當在本文中使用時，術語「結合劑」係指可用於使載劑之活性及惰性組分結合在一起以保持黏性及離散部分之任何醫藥學上可接受之膜。結合劑之非限制性實例包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚聚維酮(copovidone)及乙基纖維素。
術語「崩解劑」係指添加至固體製劑時促進其投與後之分解或崩解，且允許儘可能有效地釋放活性成分以使其迅速溶解的物質。崩解劑之非限制性實例包括玉米澱粉、乙醇酸鈉澱粉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、微晶纖維素、經改質之玉米澱粉、羧甲基澱粉鈉、聚維酮、預膠凝化澱粉及海藻酸。
術語「潤滑劑」係指添加至粉末摻合物中以防止經壓緊之粉末塊狀物在製錠或封裝過程期間黏附至設備之物質。潤滑劑可幫助錠劑脫模且可改良粉末流動性。潤滑劑之非限制性實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽、脂肪、硬脂酸鈣、聚乙二醇、反丁烯二酸硬脂醯鈉或滑石；及助溶劑，諸如包括月桂酸、油酸及C8 /C10 脂肪酸之脂肪酸。
術語「膜衣」係指基質(例如，錠劑)表面上之均勻薄膜。膜衣尤其適用於保護活性成分免於光降解。膜衣之非限制性實例包括聚乙烯醇類、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素膜衣。
術語「助滑劑」係指用於錠劑及膠囊調配物以在錠劑壓縮期間改良流動特性且產生抗結塊作用之物質。助滑劑之實例可包括膠態二氧化矽、滑石、煙霧狀二氧化矽、澱粉、澱粉衍生物及膨潤土。 醫藥組合物
本文提供包含FXR促效劑之醫藥組合物。
本文提供之一些實施例係針對包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
可使用熟習此項技術者已知之方法，諸如美國申請案第2014/0221659號中所述之彼等方法合成且敍述化合物1。
在一些實施例中，本文描述之醫藥組合物顯示改良之溶解特性。在一些實施例中，本文描述之醫藥組合物顯示個體群體中藥物暴露之可變性降低係載藥量依賴型。舉例而言，在一些實施例中，相較於一或多個具有較低化合物1載藥量之較高暴露的個體，針對呈現較高化合物1載藥量之較低藥物暴露之一或多個個體，降低載藥量對化合物1之暴露的百分比提高影響更大。
在一些實施例中，相對於禁食條件或與輕度脂肪或中度脂肪飲食一同投與，與高度脂肪飲食一同投與化合物1提高化合物1之暴露。
在一些實施例中，相較於在禁食條件下或與輕度脂肪飲食一同攝入化合物1時呈現較高藥物暴露之個體，高度脂肪飲食對在禁食條件下或與輕度脂肪飲食一同攝入化合物1時呈現較低藥物暴露之個體的化合物1暴露之百分比提高影響更大。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：少於約20% w/w之化合物1：
Figure 02_image005
化合物1 及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：3% w/w至約20% w/w之化合物1：
Figure 02_image007
化合物1 及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：少於約25% w/w之化合物1：
Figure 02_image009
化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽， 及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：5% w/w至約25% w/w之化合物1：
Figure 02_image011
化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
在某些實施例中，本文描述之醫藥組合物包含化合物1之緩血酸胺鹽，諸如形式I，已顯示其相對於兩性離子提供改良之生物活性，且在藥物產品中具有合適之化學及物理穩定性。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：少於約25% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽：
Figure 02_image013
化合物1 及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。在一些實施例中，醫藥組合物包含約14% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約6% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：5% w/w至20% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽：
Figure 02_image015
化合物1 及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。在一些實施例中，醫藥組合物包含14% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含6% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約1% w/w至約25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約3% w/w至約25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w至約25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w至約20% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w至約15% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w至約12% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w至約10% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w至約8% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約8% w/w至約12% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含1% w/w至25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含3% w/w至25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w至25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w至20% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w至15% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w至12% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w至10% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w至8% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含8% w/w至12% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約3% w/w至約25% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w至約25% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含3% w/w至25% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w至25% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約30% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約25% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約20% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約18% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約15% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約10% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約8% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約7% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約6% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約5% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約3% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含1% w/w至30% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含1% w/w至25% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含1% w/w至20% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含1% w/w至18% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含1% w/w至15% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含1% w/w至10% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含1% w/w至8% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含1% w/w至7% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含1% w/w至6% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含1% w/w至5% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含1% w/w至3% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約30% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約25% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約20% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約18% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約15% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約14% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約12% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約10% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約8% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約7% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約6% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約1% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含20% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含18% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含15% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含14% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含12% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含10% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含8% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含7% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含6% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含1% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約3% w/w至約25% w/w之化合物1或其緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w至約25% w/w之化合物1或其緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w至約20% w/w之化合物1或其緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w至約15% w/w之化合物1或其緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w至約12% w/w之化合物1或其緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w至約10% w/w之化合物1或其緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w至約8% w/w之化合物1或其緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約8% w/w至約12% w/w之化合物1或其緩血酸胺鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含3% w/w至25% w/w之化合物1或其緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w至25% w/w之化合物1或其緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w至20% w/w之化合物1或其緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w至15% w/w之化合物1或其緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w至12% w/w之化合物1或其緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w至10% w/w之化合物1或其緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w至8% w/w之化合物1或其緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含8% w/w至12% w/w之化合物1或其緩血酸胺鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約3%至約25% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5%至約25% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含3%至25% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含5%至25% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約25% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約20% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約18% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約15% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約10% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約8% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約7% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約6% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約5% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含1%至25% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含1%至20% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含1%至18% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含1%至15% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含1%至10% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含1%至8% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含1%至7% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含1%至6% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含1%至5% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約3% w/w至約25% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w至約25% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w至約20% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w至約15% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w至約12% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w至約10% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w至約8% w/w之化合物1。
在一些實施例中，醫藥組合物包含3% w/w至20% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w至20% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w至15% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w至12% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w至10% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w至8% w/w之化合物1。
在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約25% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約20% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約18% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約15% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約12% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約10% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約8% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約5% w/w之化合物1。
在一些實施例中，醫藥組合物包含1%至25% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含少於約20% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含1%至18% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含1%至15% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含1%至12% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含1%至10% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含1%至8% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含1%至5% w/w之化合物1。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約20% w/w之化合物1。約20% w/w之化合物1亦指約24% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含20% w/w之化合物1。20% w/w之化合物1亦指24% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約18% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約15% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約12% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約10% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約8% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約5% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約2.5% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約1% w/w之化合物1。
在一些實施例中，醫藥組合物包含18% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含15% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含12% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含10% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含8% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含5% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含2.5% w/w之化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含1% w/w之化合物1。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約200 mg至約1 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約150 mg至約10 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約125 mg至約15 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約100 mg至約30 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約100 mg至約20 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約50 mg至約200 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約50 mg至約150 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約10 mg至約50 mg化合物1。
在一些實施例中，醫藥組合物包含200 mg至1 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含150 mg至10 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含125 mg至15 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含100 mg至30 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含100 mg至20 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含50 mg至200 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含50 mg至150 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含10 mg至50 mg化合物1。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約150 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約100 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約90 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約80 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約70 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約60 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約50 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約40 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約30 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約20 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含約10 mg化合物1。
在一些實施例中，醫藥組合物包含150 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含100 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含90 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含80 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含70 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含60 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含50 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含40 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含30 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含20 mg化合物1。在一些實施例中，醫藥組合物包含10 mg化合物1。
在一些實施例中，醫藥組合物包含100 mg化合物1，其中化合物1之存在量係約5%至約12% w/w，或約8%至約12% w/w。在一些實施例中，醫藥組合物包含30 mg化合物1，其中化合物1之存在量係約5%至約12% w/w，或例如約8%至約12% w/w。
在一些實施例中，醫藥組合物包含100 mg化合物1，其中化合物1之存在量係5%至約12% w/w，或8%至12% w/w。在一些實施例中，醫藥組合物包含30 mg化合物1，其中化合物1之存在量係5%至12% w/w，或例如8%至12% w/w。
在一些實施例中，醫藥組合物包含100 mg化合物1，其中化合物1之存在量係約12% w/w。在一些實施例中，醫藥組合物包含30 mg化合物1，其中化合物1之存在量係約12% w/w。
在一些實施例中，醫藥組合物包含100 mg化合物1，其中化合物1之存在量係12% w/w。在一些實施例中，醫藥組合物包含30 mg化合物1，其中化合物1之存在量係12% w/w。
在一些實施例中，醫藥組合物包含100 mg化合物1，其中化合物1之存在量係約8% w/w。在一些實施例中，醫藥組合物包含30 mg化合物1，其中化合物1之存在量係8% w/w。
在一些實施例中，醫藥組合物包含100 mg化合物1，其中化合物1之存在量係8% w/w。在一些實施例中，醫藥組合物包含30 mg化合物1，其中化合物1之存在量係8% w/w。 賦形劑 / 載劑
如上文論述，本文揭示之醫藥組合物包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。本文揭示之醫藥組合物可進一步包含醫藥賦形劑，諸如稀釋劑、結合劑、填充劑、助滑劑、崩解劑、潤滑劑、增溶劑及其組合。可以醫藥技術中熟知之方式製備該等組合物(參見，例如，Remington之Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 第17版. (1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 第3版. (G.S. Banker & C.T. Rhodes編)。
在一些實施例中，醫藥組合物包含選自由以下組成之群的稀釋劑：磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖、脫水磷酸氫二鈣、乳糖、單水合乳糖、甘露醇、微晶纖維素、澱粉、磷酸三鈣及其組合。
在一個實施例中，醫藥組合物包含單水合乳糖，其量在以下範圍內：約0至約50% w/w、約5%至約45% w/w、約10%至約40% w/w、約15%至約35% w/w、或約20%至約30% w/w。在特定實施例中，單水合乳糖以如下量存在於醫藥組合物中：約0% w/w、約5% w/w、約10% w/w、約15% w/w、約20% w/w、約22% w/w、約25% w/w、約27% w/w、約30% w/w、約35% w/w、約40% w/w、約45% w/w、或約50%。在一個例示性實施例中，單水合乳糖以約22.3% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，單水合乳糖以約28% w/w之量存在於醫藥組合物中。在又另一實施例中，單水合乳糖以約20% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，單水合乳糖以約24% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，單水合乳糖以約26% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，單水合乳糖以約30% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，單水合乳糖以約30.8%之量存在於醫藥組合物中。
在一個實施例中，醫藥組合物包含單水合乳糖，其量在以下範圍內：0至50% w/w、5%至45% w/w、10%至40% w/w、15%至35% w/w、或20%至30% w/w。在特定實施例中，單水合乳糖以如下量存在於醫藥組合物中：0.1% w/w、5% w/w、10% w/w、15% w/w、20% w/w、22% w/w、25% w/w、27% w/w、30% w/w、35% w/w、40% w/w、45% w/w、或50%。在一個例示性實施例中，單水合乳糖以22.3% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，單水合乳糖以28% w/w之量存在於醫藥組合物中。在又另一實施例中，單水合乳糖以20% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，單水合乳糖以24% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，單水合乳糖以26% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，單水合乳糖以30% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，單水合乳糖以30.8%之量存在於醫藥組合物中。
在另一實施例中，醫藥組合物包含微晶纖維素，其量在以下範圍內：約0至約70% w/w、約5%至約65% w/w、約10%至約65% w/w、約10%至約60% w/w、約15%至約60% w/w、約20%至約60% w/w、或約15%至約60% w/w。在特定實施例中，微晶纖維素以如下量存在於醫藥組合物中：約0% w/w、約5% w/w、約10% w/w、約15% w/w、約20% w/w、約22% w/w、約25% w/w、約27% w/w、約30% w/w、約35% w/w、約40% w/w、約45% w/w、約50% w/w、約55% w/w、或約60% w/w、或約65% w/w。在一個例示性實施例中，微晶纖維素以約27% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，微晶纖維素以約28.4% w/w之量存在於醫藥組合物中。在又另一實施例中，微晶纖維素以約45% w/w之量存在於醫藥組合物中。在又另一實施例中，微晶纖維素以約25.5% w/w之量存在於醫藥組合物中。在又另一實施例中，微晶纖維素以約62% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，微晶纖維素以約57.5% w/w之量存在於醫藥組合物中。
在另一實施例中，醫藥組合物包含微晶纖維素，其量在以下範圍內：0至70% w/w、5%至65% w/w、10%至65% w/w、10%至60% w/w、15%至60% w/w、20%至60% w/w、或15%至60% w/w。在特定實施例中，微晶纖維素以如下量存在於醫藥組合物中：0.1% w/w、5% w/w、10% w/w、15% w/w、20% w/w、22% w/w、25% w/w、27% w/w、30% w/w、35% w/w、40% w/w、45% w/w、50% w/w、55% w/w、60% w/w、或65% w/w。在一個例示性實施例中，微晶纖維素以27% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，微晶纖維素以28.4% w/w之量存在於醫藥組合物中。在又另一實施例中，微晶纖維素以45% w/w之量存在於醫藥組合物中。在又另一實施例中，微晶纖維素以25.5% w/w之量存在於醫藥組合物中。在又另一實施例中，微晶纖維素以62% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，微晶纖維素以57.5% w/w之量存在於醫藥組合物中。
在一個實施例中，醫藥組合物包含甘露醇，其量在以下範圍內：約0至約70% w/w、約10%至約65% w/w、約15%至約65% w/w、約15%至約60% w/w、或約20%至約60% w/w。在特定實施例中，甘露醇以如下量存在於醫藥組合物中：約0% w/w、約5% w/w、約10% w/w、約15% w/w、約20% w/w、約22% w/w、約25% w/w、約27% w/w、約30% w/w、約35% w/w、約40% w/w、約45% w/w、約50% w/w、約55% w/w、約57% w/w、約60% w/w、或約65% w/w。在一個例示性實施例中，甘露醇以約54.6% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，甘露醇以約56.8% w/w之量存在於醫藥組合物中。在又另一實施例中，甘露醇以約51.4% w/w之量存在於醫藥組合物中。在又另一實施例中，甘露醇以約22.4% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，甘露醇以約21.7% w/w之量存在於醫藥組合物中。
在一個實施例中，醫藥組合物包含甘露醇，其量在以下範圍內：0至70% w/w、10%至65% w/w、15%至65% w/w、15%至60% w/w、或20%至60% w/w。在特定實施例中，甘露醇以如下量存在於醫藥組合物中：0% w/w、5% w/w、10% w/w、15% w/w、20% w/w、22% w/w、25% w/w、27% w/w、30% w/w、35% w/w、40% w/w、45% w/w、50% w/w、55% w/w、57% w/w、60% w/w、或65% w/w。在一個例示性實施例中，甘露醇以54.6% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，甘露醇以56.8% w/w之量存在於醫藥組合物中。在又另一實施例中，甘露醇以51.4% w/w之量存在於醫藥組合物中。在又另一實施例中，甘露醇以22.4% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，甘露醇以21.7% w/w之量存在於醫藥組合物中。
在又另一實施例中，醫藥組合物包含單水合乳糖與微晶纖維素之混合物，其量在以下範圍內：約0至約95% w/w、約20至約95% w/w、約30至約95% w/w、約40至約95% w/w、約50%至約95% w/w、約55%至約95% w/w、或約60%至約95% w/w。在特定實施例中，單水合乳糖與微晶纖維素之混合物以如下量存在於醫藥組合物中：約20% w/w、約30% w/w、約35% w/w、約40% w/w、約45% w/w、約50% w/w、約55% w/w、約60% w/w、約62%、約65%、約67%、約70%、約72%、約75%、約77%、約80%、約82%、約85%、約87%、約90% w/w、或約95% w/w。
在又另一實施例中，醫藥組合物包含單水合乳糖與微晶纖維素之混合物，其量在以下範圍內：0至95% w/w、20至95% w/w、30至95% w/w、40至95% w/w、50%至95% w/w、55%至95% w/w、或60%至95% w/w。在特定實施例中，單水合乳糖與微晶纖維素之混合物以如下量存在於醫藥組合物中：20% w/w、30% w/w、35% w/w、40% w/w、45% w/w、50% w/w、55% w/w、60% w/w、62%、65%、67%、70%、72%、75%、77%、80%、82%、85%、87%、90% w/w、或95% w/w。
在又另一實施例中，醫藥組合物包含甘露醇與微晶纖維素之混合物，其量在以下範圍內：約0至約90% w/w、約20至約90% w/w、約30至約90% w/w、約40至約90% w/w、約50%至約90% w/w、約55%至約90% w/w、或約60%至約90% w/w。在特定實施例中，甘露醇與微晶纖維素之混合物以如下量存在於醫藥組合物中：約20% w/w、約30% w/w、約35% w/w、約40% w/w、約45% w/w、約50% w/w、約55% w/w、約60% w/w、約62%、約65%、約67%、約70%、約72%、約75%、約77%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、或約90% w/w。
在又另一實施例中，醫藥組合物包含甘露醇與微晶纖維素之混合物，其量在以下範圍內：0至90% w/w、20至90% w/w、30至90% w/w、40至90% w/w、50%至90% w/w、55%至90% w/w、或60%至90% w/w。在特定實施例中，甘露醇與微晶纖維素之混合物以如下量存在於醫藥組合物中：20% w/w、30% w/w、35% w/w、40% w/w、45% w/w、50% w/w、55% w/w、60% w/w、62%、65%、67%、70%、72%、75%、77%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、或90% w/w。
在一些實施例中，醫藥組合物包含選自由以下組成之群的崩解劑：交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、微晶纖維素、經改質之玉米澱粉、聚維酮、預膠凝化澱粉、乙醇酸澱粉鈉及其組合。
在一個實施例中，醫藥組合物包含交聯聚維酮，其量在以下範圍內：約1至約30% w/w、約1至約25% w/w、約1至約20% w/w、約1至約15% w/w、約2.5至約15% w/w、或約5至約15% w/w。在特定實施例中，聚維酮以如下量存在於醫藥組合物中：約1% w/w、約2% w/w、約3% w/w、約4% w/w、約5% w/w、約6% w/w、約7% w/w、約8% w/w、約9% w/w、約10% w/w、約11% w/w、約12% w/w、約13% w/w、約14% w/w、或約15% w/w。在一個例示性實施例中，聚維酮以約7% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，聚維酮以約10% w/w之量存在於醫藥組合物中。在又另一實施例中，聚維酮以約5% w/w之量存在於醫藥組合物中。
在一個實施例中，醫藥組合物包含交聯聚維酮，其量在以下範圍內：1至30% w/w、1至25% w/w、1至20% w/w、1至15% w/w、2.5至15% w/w、或5至15% w/w。在特定實施例中，聚維酮以如下量存在於醫藥組合物中：1% w/w、2% w/w、3% w/w、4% w/w、5% w/w、6% w/w、7% w/w、8% w/w、9% w/w、10% w/w、11% w/w、12% w/w、13% w/w、14% w/w、或15% w/w。在一個例示性實施例中，聚維酮以7% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，聚維酮以10% w/w之量存在於醫藥組合物中。在又另一實施例中，聚維酮以5% w/w之量存在於醫藥組合物中。
在一些實施例中，醫藥組合物包含選自由以下組成之群的助滑劑：膠態二氧化矽、滑石、澱粉、澱粉衍生物及其組合。
在一個實施例中，醫藥組合物包含膠態二氧化矽，其量在以下範圍內：約0至約5% w/w、約0.1至約4.5% w/w、約0.1至約4% w/w、約0.5至約5.0% w/w、約0.5至約3% w/w、約0.5至約2% w/w、或約0.5至約1.5% w/w。在特定實施例中，膠態二氧化矽以如下量存在：約0% w/w、約0.1% w/w、約0.5% w/w、約0.75% w/w、約1% w/w、約1.25% w/w、約1.5% w/w、或約2% w/w。在一個例示性實施例中，膠態二氧化矽以約1% w/w之量存在於醫藥組合物中。
在一個實施例中，醫藥組合物包含膠態二氧化矽，其量在以下範圍內：0至5% w/w、0.1至4.5% w/w、0.1至4% w/w、0.5至5.0% w/w、0.5至3% w/w、0.5至2% w/w、或0.5至1.5% w/w。在特定實施例中，膠態二氧化矽以如下量存在：0% w/w、0.1% w/w、0.5% w/w、0.75% w/w、1% w/w、1.25% w/w、1.5% w/w、或2% w/w。在一個例示性實施例中，膠態二氧化矽以1% w/w之量存在於醫藥組合物中。
在一些實施例中，醫藥組合物包含選自由以下組成之群的潤滑劑：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、反丁烯二酸硬脂醯鈉、硬脂酸、滑石及其組合。
在一個實施例中，醫藥組合物包含硬脂酸鎂，其量在以下範圍內：約0至約3% w/w、約0.1至約2.5% w/w、約0.5至約3% w/w、約0.5至約2.5% w/w、約0.5至約2% w/w、約1至約3% w/w、或約1至約2% w/w。在特定實施例中，硬脂酸鎂以如下量存在於醫藥組合物中：約0.1%、約0.5% w/w、約0.75% w/w、約1% w/w、約1.25% w/w、約1.5% w/w、約1.75% w/w、約2% w/w、約2.5% w/w、或約3% w/w。在一個例示性實施例中，硬脂酸鎂以約1.75% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，硬脂酸鎂以約1.5% w/w之量存在於醫藥組合物中。在又另一實施例中，硬脂酸鎂以約1% w/w之量存在於醫藥組合物中。
在一個實施例中，醫藥組合物包含硬脂酸鎂，其量在以下範圍內：0至3% w/w、0.1至2.5% w/w、0.5至3% w/w、0.5至2.5% w/w、0.5至2% w/w、1至3% w/w、或1至2% w/w。在特定實施例中，硬脂酸鎂以如下量存在於醫藥組合物中：0.1%、0.5% w/w、0.75% w/w、1% w/w、1.25% w/w、1.5% w/w、1.75% w/w、2% w/w、2.5% w/w、或3% w/w。在一個例示性實施例中，硬脂酸鎂以1.75% w/w之量存在於醫藥組合物中。在另一例示性實施例中，硬脂酸鎂以1.5% w/w之量存在於醫藥組合物中。在又另一實施例中，硬脂酸鎂以1% w/w之量存在於醫藥組合物中。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：(a)約5%至約25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約40%至約60% w/w之微晶纖維素，(c)約20%至約30% w/w之單水合乳糖，(d)約5%至約10% w/w之交聯聚維酮，及約1%至約2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：(a) 5%至25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 40%至60% w/w之微晶纖維素，(c) 20%至30% w/w之單水合乳糖，(d) 5%至10% w/w之交聯聚維酮，及1%至2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：(a)約0.5%至約2% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約55%至約65% w/w之微晶纖維素，(c)約25%至約35% w/w之單水合乳糖，(d)約1%至約10% w/w之交聯聚維酮，及約0.5%至約1.5% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：(a) 0.5%至2% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 55%至65% w/w之微晶纖維素，(c) 25%至35% w/w之單水合乳糖，(d) 1%至10% w/w之交聯聚維酮，及0.5%至1.5% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：(a)約20%至約25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約40%至約50% w/w之微晶纖維素，(c)約20%至約30% w/w之甘露醇，(d)約5%至約10% w/w之交聯聚維酮，及約1%至約2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：(a) 20%至25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 40%至50% w/w之微晶纖維素，(c) 20%至30% w/w之甘露醇，(d) 5%至10% w/w之交聯聚維酮，及1%至2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：(a)約5%至約10% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約20%至約30% w/w之微晶纖維素，(c)約50%至約60% w/w之甘露醇，(d)約5%至約10% w/w之交聯聚維酮，及約1%至約2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：(a) 5%至10% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 20%至30% w/w之微晶纖維素，(c) 50%至60% w/w之甘露醇，(d) 5%至10% w/w之交聯聚維酮，及1%至2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：(a)約5%至約15% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約5%至約10% w/w之交聯聚維酮，(c)約50%至約60% w/w之甘露醇，(d)約20%至約30% w/w之微晶纖維素，(e)約1%至約2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：(a) 5%至15% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 5%至10% w/w之交聯聚維酮，(c) 50%至60% w/w之甘露醇，(d) 20%至30% w/w之微晶纖維素，(e) 1%至2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：(a)約10% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約7% w/w之交聯聚維酮，(c)約55% w/w之甘露醇，(d)約27% w/w之微晶纖維素，及(e)約1.75% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：(a) 10% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 7% w/w之交聯聚維酮，(c) 55% w/w之甘露醇，(d) 27% w/w之微晶纖維素，及(e) 1.75% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：(a)約5%至約15% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約5%至約10% w/w之交聯聚維酮，(c)約50%至約60% w/w之甘露醇，(d)約20%至約30% w/w之微晶纖維素，及(e)約1%至約2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：(a) 5%至15% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 5%至10% w/w之交聯聚維酮，(c) 50%至60% w/w之甘露醇，(d) 20%至30% w/w之微晶纖維素，及(e) 1%至2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：(a)約14% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約7% w/w之交聯聚維酮，(c)約51% w/w之甘露醇，(d)約25.5% w/w之微晶纖維素，及(e)約1.75% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之醫藥組合物：(a) 14% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 7% w/w之交聯聚維酮，(c) 51% w/w之甘露醇，(d) 25.5% w/w之微晶纖維素，及(e) 1.75% w/w之硬脂酸鎂。 投與模式
本文揭示之醫藥組合物可藉由各種方法以單劑量或多劑量形式投與，包括例如經直腸、頰內、鼻內及經皮途徑，藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部方式，以吸入劑形式或經由例如浸透或塗佈裝置(諸如血管支架，或動脈插入圓柱形聚合物)投與。
一種投與模式為非經腸，例如藉由注射投與。本文描述之醫藥組合物可併入以供藉由注射投與之形式包括例如水性或油性懸浮液或乳液，其含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑。
另一投與模式係經由吸入投與。用於吸入或吹入之組合物可包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑中之溶液及懸浮液或其混合物，及粉末。液體或固體組合物可含有如本文描述之合適的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與組合物以用於局部或全身性作用。在其他實施例中，於醫藥學上可接受之溶劑中之組合物可藉由使用惰性氣體進行霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或霧化裝置可連接至面罩或間歇性正壓呼吸機。可以適當方式自投遞調配物之裝置較佳地經口或經鼻投與溶液、懸浮液或粉末組合物。
在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物可經口投與。舉例而言，可經由錠劑、膠囊或腸溶包衣錠劑投與。在製造包括至少一種本文描述之化合物的固體醫藥組合物中，活性成分通常藉由賦形劑稀釋且/或密封於可呈膠囊、藥囊、紙或其他容器形式的載劑內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體材料形式，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈錠劑、丸劑、粉末、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、霧劑(呈固體或於液體介質中)、軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末形式。
為製備諸如錠劑之固體醫藥組合物，可使主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本文所述化合物之均質混合物之固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均質時，活性成分可均勻分散於整個組合物中，以使得組合物可輕易平均細分為有效單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物可經調配以在藉由使用此項技術中已知之程序投與至個體後，提供活性成分之快速、持久或延時釋放。「持續釋放調配物」係經設計以在延長時間段內於體內緩慢釋放治療劑之調配物，而「立即釋放調配物」係經設計以在縮短時間段內於體內快速釋放治療劑之調配物。在一些情況下，快速釋放調配物可具有包衣，以使得治療劑僅在其到達體內之所需目標(例如，胃)時釋放。
在其中本文揭示之醫藥組合物調配成錠劑或丸劑之一些實施例中，錠劑或丸劑可具有包衣或以其他方式混配以提供具有長期/持續作用之優勢的劑型，或避免胃之酸性條件干擾。舉例而言，錠劑或丸劑可包括延時材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其係單獨或與蠟一起使用。此外，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈包覆前者之包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用以防止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放。各種材料可用於腸溶層或包衣，該等材料包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
在其中本文揭示之醫藥組合物調配成錠劑或丸劑之一些實施例中，錠劑或丸劑可具有包衣或以其他方式混配以用於立即釋放。
在其中本文揭示之醫藥組合物調配成錠劑或丸劑之一些實施例中，錠劑或丸劑可具有包膜。在一些實施例中，包膜經配置以限制光降解。可藉由市售製劑之常規篩檢來選擇合適包膜。在一個實施例中，包膜包含基於聚乙烯醇之包衣。在另一實施例中，包膜包含聚乙烯醇與以下之一或多者之組合：二氧化鈦、聚乙二醇及滑石。在又另一實施例中，包膜以約3.0% w/w或3.0% w/w之量存在於醫藥組合物中。
在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物可調配成單層錠劑。該單層錠劑可通常包含活性成分(亦即，如本文描述之化合物1或額外治療劑)，其共同混合於單個均勻層中。用於製造單層錠劑之例示性方法包括(但不限於)共乾式粒化及雙重粒化。本文揭示之醫藥組合物之共乾式粒化包含使所有活性成分(亦即，如本文描述之化合物1或額外治療劑)與賦形劑一同進行乾式粒化。本文揭示之醫藥組合物之雙重粒化係包含以下之多步驟製程：(i)使活性成分(例如，如本文描述之化合物1及額外治療劑)之兩者與賦形劑一同進行共乾式粒化以形成粒化物A，(ii)使第三種活性成分(例如，如本文描述之另一額外治療劑)與賦形劑進行乾式粒化以形成粒化物B；及(iii)將粒化物A與粒化物B混合/摻混在一起。
本文提供之一些實施例係針對包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的錠劑。在一些實施例種，化合物1之醫藥學上可接受之鹽係緩血酸胺鹽。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：少於約20% w/w之化合物1：
Figure 02_image017
化合物1 及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中重量百分比係相對於錠劑之總重量。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：3% w/w至20% w/w之化合物1：
Figure 02_image019
化合物1 及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中重量百分比係相對於錠劑之總重量。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：少於約25% w/w之化合物1：
Figure 02_image021
化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中重量百分比係相對於錠劑之總重量。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：3% w/w至25% w/w之化合物1：
Figure 02_image023
化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中重量百分比係相對於錠劑之總重量。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：少於約25% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽：
Figure 02_image025
化合物1 及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中重量百分比係相對於錠劑之總重量。在一些實施例中，錠劑包含約14% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含約6% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：3% w/w至20% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽：
Figure 02_image027
化合物1 及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中重量百分比係相對於錠劑之總重量。在一些實施例中，錠劑包含10%至14% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含6% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。
在一些實施例中，錠劑包含約1% w/w至約25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含約3% w/w至約25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含約5% w/w至約25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含約5% w/w至約20% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含約5% w/w至約15% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含約5% w/w至約12% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含約5% w/w至約10% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含約5% w/w至約8% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，錠劑包含1% w/w至25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含3% w/w至25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含5% w/w至25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含5% w/w至20% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含5% w/w至15% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含5% w/w至12% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含8% w/w至12% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含5% w/w至10% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含5% w/w至8% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，錠劑包含約3%至約25% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含約5%至約25% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，錠劑包含3%至25% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含5%至25% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，錠劑包含約3%至約25% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含約5%至約25% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。
在一些實施例中，錠劑包含3%至25% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含5%至25% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。
在一些實施例中，錠劑包含少於約30% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含少於約25% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含少於約20% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含少於約18% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含少於約15% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含少於約10% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含少於約8% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含少於約7% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含少於約6% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含少於約5% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含少於約3% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，錠劑包含1%至20% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含1%至18% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含1%至15% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含1%至10% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含1%至8% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含1%至7% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含1%至6% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含5% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含1%至3% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，錠劑包含少於約30% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含少於約25% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含少於約20% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含少於約18% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含少於約15% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含少於約10% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含少於約8% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含少於約7% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含少於約6% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含少於約5% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。
在一些實施例中，錠劑包含1%至30% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含1%至25% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含1%至20% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含1%至18% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含1%至15% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含1%至14% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含1%至10% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含1%至8% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含1%至7% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含1%至6% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含1%至5% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。
在一些實施例中，錠劑包含約30% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含約25% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含約20% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含約18% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含約15% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含約14% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含約10% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含約8% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含約7% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含約6% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含約5% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含約1% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，錠劑包含30% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含25% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含20% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含18% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含15% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含14% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含12% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含10% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含8% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含7% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含6% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含5% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，錠劑包含1% w/w之化合物1之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，錠劑包含約30% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含約25% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含約20% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含約18% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含約15% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含約14% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含約10% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含約8% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含約7% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含約6% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含約5% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含約1% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。
在一些實施例中，錠劑包含30% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含25% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含20% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含18% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含15% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含14% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含10% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含8% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含7% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含6% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含5% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。在一些實施例中，錠劑包含1% w/w之化合物1之緩血酸胺鹽。
在一些實施例中，錠劑包含約3% w/w至約25% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約5% w/w至約25% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約5% w/w至約20% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約5% w/w至約15% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約5% w/w至約12% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約5% w/w至約10% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約5% w/w至約8% w/w之化合物1。
在一些實施例中，錠劑包含3% w/w至20% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含5% w/w至20% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含5% w/w至15% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含5% w/w至12% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含5% w/w至10% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含5% w/w至8% w/w之化合物1。
在一些實施例中，錠劑包含少於約25% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含少於約20% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含少於約18% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含少於約15% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含少於約12% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含少於約10% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含少於約8% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含少於約5% w/w之化合物1。
在一些實施例中，錠劑包含1%至20% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含1%至18% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含1%至15% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含1%至12% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含1%至10% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含1%至8% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含1%至5% w/w之化合物1。
在一些實施例中，錠劑包含約20% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約18% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約15% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約12% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約10% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約8% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約5% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約2.5% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約1% w/w之化合物1。
在一些實施例中，錠劑包含20% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含18% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含15% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含12% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含10% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含8% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含5% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含2.5% w/w之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含1% w/w之化合物1。
在一些實施例中，錠劑包含約200 mg至約1 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約150 mg至約10 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約125 mg至約15 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約100 mg至約30 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約100 mg至約20 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約50 mg至約200 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約50 mg至約150 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約10 mg至約50 mg之化合物1。
在一些實施例中，錠劑包含200 mg至1 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含150 mg至10 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含125 mg至15 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含100 mg至30 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含100 mg至20 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含50 mg至200 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含50 mg至150 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含10 mg至50 mg之化合物1。
在一些實施例中，錠劑包含約150 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約100 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約90 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約80 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約70 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約60 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約50 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約40 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約30 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約20 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含約10 mg之化合物1。
在一些實施例中，錠劑包含150 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含100 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含90 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含80 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含70 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含60 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含50 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含40 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含30 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含20 mg之化合物1。在一些實施例中，錠劑包含10 mg之化合物1。
在一些實施例中，錠劑進一步包含約20%至約70% w/w之微晶纖維素。在一些實施例中，錠劑進一步包含約25%至約60% w/w之微晶纖維素。
在一些實施例中，錠劑進一步包含20%至70% w/w之微晶纖維素。在一些實施例中，錠劑進一步包含25%至60% w/w之微晶纖維素。
在一些實施例中，錠劑進一步包含約15%至約65% w/w之單水合乳糖、甘露醇或其組合。在一些實施例中，錠劑進一步包含約20%至約60% w/w之單水合乳糖、甘露醇或其組合。
在一些實施例中，錠劑進一步包含15%至65% w/w之單水合乳糖、甘露醇或其組合。在一些實施例中，錠劑進一步包含20%至60% w/w之單水合乳糖、甘露醇或其組合。
在一些實施例中，錠劑進一步包含約5%至約10% w/w之交聯聚維酮。
在一些實施例中，錠劑進一步包含5%至10% w/w之交聯聚維酮。
在一些實施例中，錠劑進一步包含約1%至約2% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑進一步包含1%至2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a)約5%至約25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約40%至約60% w/w之微晶纖維素，(c)約20%至約30% w/w之單水合乳糖，(d)約5%至約10% w/w之交聯聚維酮，及(e)約1%至約2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a) 5%至25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 40%至60% w/w之微晶纖維素，(c) 20%至30% w/w之單水合乳糖，(d) 5%至10% w/w之交聯聚維酮，及(e) 1%至2% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含(a)約5%至約10% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約40%至約60% w/w之微晶纖維素，(c)約20%至約30% w/w之單水合乳糖，(d)約5%至約10% w/w之交聯聚維酮，及(e)約1%至約2% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含(a) 5%至10% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 40%至60% w/w之微晶纖維素，(c) 20%至30% w/w之單水合乳糖，(d) 5%至10% w/w之交聯聚維酮，及(e) 1%至2% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含(a)約6% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約58% w/w之微晶纖維素，(c)約28% w/w之單水合乳糖，(d)約7% w/w之交聯聚維酮，及(e)約1.5% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含(a) 6% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 58% w/w之微晶纖維素，(c) 28% w/w之單水合乳糖，(d) 7% w/w之交聯聚維酮，及(e) 1.5% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含(a)約5% w/w之化合物1，(b)約58% w/w之微晶纖維素，(c)約28% w/w之單水合乳糖，(d)約7% w/w之交聯聚維酮，及(e)約1.5% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含(a) 5% w/w之化合物1，(b) 58% w/w之微晶纖維素，(c) 28% w/w之單水合乳糖，(d) 7% w/w之交聯聚維酮，及(e) 1.5% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含：(a)約20%至約25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約40%至約50% w/w之微晶纖維素，(c)約20%至約30% w/w之單水合乳糖，(d)約5%至約10% w/w之交聯聚維酮，及(e)約1%至約2% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含：(a) 20%至25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 40%至50% w/w之微晶纖維素，(c) 20%至30% w/w之單水合乳糖，(d) 5%至10% w/w之交聯聚維酮，及(e) 1%至2% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含：(a)約24% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約45% w/w之微晶纖維素，(c)約22% w/w之單水合乳糖，(d)約7% w/w之交聯聚維酮，及(e)約1.5% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含：(a) 24% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 45% w/w之微晶纖維素，(c) 22% w/w之單水合乳糖，(d) 7% w/w之交聯聚維酮，及(e) 1.5% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含：(a)約20% w/w之化合物1，(b)約45% w/w之微晶纖維素，(c)約22% w/w之單水合乳糖，(d)約7% w/w之交聯聚維酮，及(e)約1.5% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含：(a) 20% w/w之化合物1，(b) 45% w/w之微晶纖維素，(c) 22% w/w之單水合乳糖，(d) 7% w/w之交聯聚維酮，及(e) 1.5% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含：(a)約0.5%至約2% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約55%至約65% w/w之微晶纖維素，(c)約25%至約35% w/w之單水合乳糖，(d)約1%至約10% w/w之交聯聚維酮，及(e)約0.5%至約1.5% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含：(a) 0.5%至2% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 55%至65% w/w之微晶纖維素，(c) 25%至35% w/w之單水合乳糖，(d) 1%至10% w/w之交聯聚維酮，及(e) 0.5%至1.5% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含：(a)約1% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約62% w/w之微晶纖維素，(c)約31% w/w之單水合乳糖，(d)約5% w/w之交聯聚維酮，及(e)約1% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含：(a) 1% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 62% w/w之微晶纖維素，(c) 31% w/w之單水合乳糖，(d) 5% w/w之交聯聚維酮，及(e) 1% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含：(a)約1% w/w之化合物1，(b)約62% w/w之微晶纖維素，(c)約31% w/w之單水合乳糖，(d)約5% w/w之交聯聚維酮，及(e)約1% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑包含：(a) 1% w/w之化合物1，(b) 62% w/w之微晶纖維素，(c) 31% w/w之單水合乳糖，(d) 5% w/w之交聯聚維酮，及(e) 1% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a)約20%至約25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約40%至約50% w/w之微晶纖維素，(c)約20%至約30% w/w之甘露醇，(d)約5%至約10% w/w之交聯聚維酮，及(e)約1%至約2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a) 20%至25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 40%至50% w/w之微晶纖維素，(c) 20%至30% w/w之甘露醇，(d) 5%至10% w/w之交聯聚維酮，及(e) 1%至2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a)約24% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約45% w/w之微晶纖維素，(c)約22% w/w之甘露醇，(d)約7% w/w之交聯聚維酮，及約(e) 1.5% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a) 24% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 45% w/w之微晶纖維素，(c) 22% w/w之甘露醇，(d) 7% w/w之交聯聚維酮，及(e) 1.5% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a)約20% w/w之化合物1，(b)約45% w/w之微晶纖維素，(c)約22% w/w之甘露醇，(d)約7% w/w之交聯聚維酮，及(e)約1.5% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a) 20% w/w之化合物1，(b) 45% w/w之微晶纖維素，(c) 22% w/w之甘露醇，(d) 7% w/w之交聯聚維酮，及(e) 1.5% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a)約5%至約10% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約20%至約30% w/w之微晶纖維素，(c)約50%至約60% w/w之甘露醇，(d)約5%至約10% w/w之交聯聚維酮，及(e)約1%至約2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a) 5%至10% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 20%至30% w/w之微晶纖維素，(c) 50%至60% w/w之甘露醇，(d) 5%至10% w/w之交聯聚維酮，及(e) 1%至2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a)約6% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約28% w/w之微晶纖維素，(c)約57% w/w之甘露醇，(d)約7% w/w之交聯聚維酮，及(e)約1.75% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a) 6% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 28% w/w之微晶纖維素，(c) 57% w/w之甘露醇，(d) 7% w/w之交聯聚維酮，及(e) 1.75% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a)約5% w/w之化合物1，(b)約28% w/w之微晶纖維素，(c)約57% w/w之甘露醇，(d)約7% w/w之交聯聚維酮，及(e)約1.75% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a) 5% w/w之化合物1，(b) 28% w/w之微晶纖維素，(c) 57% w/w之甘露醇，(d) 7% w/w之交聯聚維酮，及(e) 1.75% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a)約5%至約15% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約5%至約10% w/w之交聯聚維酮，(c)約50%至約60% w/w之甘露醇，(d)約20%至約30% w/w之微晶纖維素，及(e)約1%至約2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a) 5%至15% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 5%至10% w/w之交聯聚維酮，(c) 50%至60% w/w之甘露醇，(d) 20%至30% w/w之微晶纖維素，及(e) 1%至2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a)約10% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約7% w/w之交聯聚維酮，(c)約55% w/w之甘露醇，(d)約27% w/w之微晶纖維素，及(e)約1.75% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a) 10% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 7% w/w之交聯聚維酮，(c) 55% w/w之甘露醇，(d) 27% w/w之微晶纖維素，及(e) 1.75% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a)約8% w/w之化合物1，(b)約7% w/w之交聯聚維酮，(c)約55% w/w之甘露醇，(d)約27% w/w之微晶纖維素，及(e)約1.75% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a) 8% w/w之化合物1，(b) 7% w/w之交聯聚維酮，(c) 55% w/w之甘露醇，(d) 27% w/w之微晶纖維素，及(e) 1.75% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a)約5%至約15% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約5%至約10% w/w之交聯聚維酮，(c)約50%至約60% w/w之甘露醇，(d)約20%至約30% w/w之微晶纖維素，及(e)約1%至約2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a) 5%至15% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 5%至10% w/w之交聯聚維酮，(c) 50%至60% w/w之甘露醇，(d) 20%至30% w/w之微晶纖維素，及(e) 1%至2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a)約14% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b)約7% w/w之交聯聚維酮，(c)約51% w/w之甘露醇，(d)約25.5% w/w之微晶纖維素，及(e)約1.75% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a) 14% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，(b) 7% w/w之交聯聚維酮，(c) 51% w/w之甘露醇，(d) 25.5% w/w之微晶纖維素，及(e) 1.75% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a)約5%至約15% w/w之化合物1，(b)約5%至約10% w/w之交聯聚維酮，(c)約50%至約60% w/w之甘露醇，(d)約20%至約30% w/w之微晶纖維素，及(e)約1%至約2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a) 5%至15% w/w之化合物1，(b) 5%至10% w/w之交聯聚維酮，(c) 50%至60% w/w之甘露醇，(d) 20%至30% w/w之微晶纖維素，及(e) 1%至2% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a)約12% w/w之化合物1，(b)約7% w/w之交聯聚維酮，(c)約51% w/w之甘露醇，(d)約25.5% w/w之微晶纖維素，及(e)約1.75% w/w之硬脂酸鎂。
本文提供之一些實施例係針對包含以下之錠劑：(a) 12% w/w之化合物1，(b) 7% w/w之交聯聚維酮，(c) 51% w/w之甘露醇，(d) 25.5% w/w之微晶纖維素，及(e) 1.75% w/w之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，錠劑係包覆膜衣錠劑。
在一些實施例中，錠劑進一步包含司隆色替(selonsertib)。
在一些實施例中，錠劑進一步包含夫所科太(firsocostat)。 給藥
所採用活性成分之有效劑量可視所採用之特定化合物、投藥模式、所治療之病狀及所治療之病狀之嚴重程度而變化。熟習此項技術者可輕易確定此類劑量。
當治療或預防本文之化合物針對之FXR介導型病狀時，當以每公斤動物體重約0.1毫克至約100毫克之日劑量投與本發明之化合物時，獲得總體滿意之結果。在一些實施例中，以單一日劑量或以每日兩次至六次之分劑量或以持續釋放形式提供本發明之化合物。對於大部分大型哺乳動物，總日劑量係約1毫克至約1000毫克，或約1毫克至約50毫克。就70 kg成人而言，總日劑量將一般係約7毫克至約350毫克。可調整此給藥方案以提供最佳治療反應。在一些實施例中，總日劑量係約1毫克至約900毫克、約10毫克至約800毫克、約20毫克至約700毫克、約30毫克至約600毫克、約40毫克至約550毫克或約50毫克至約400毫克。在某些實施例中，本發明之化合物係以每公斤動物體重0.1毫克至100毫克之日劑量投與。在一些實施例中，以單一日劑量或以每日兩次至六次之分劑量或以持續釋放形式提供本發明之化合物。對於大部分大型哺乳動物，總日劑量係1毫克至1000毫克，或1毫克至50毫克。就70 kg成人而言，總日劑量將一般係7毫克至350毫克。可調整此給藥方案以提供最佳治療反應。在一些實施例中，總日劑量係1毫克至900毫克、10毫克至800毫克、20毫克至700毫克、30毫克至600毫克、40毫克至550毫克或50毫克至400毫克。
可使用任何上文描述之合適模式每日一次、兩次、三次或四次地投與本申請案之化合物或其組合物。另外，用化合物投與或治療可持續多日；舉例而言，對一個治療週期，治療通常將持續至少7日、14日或28日。治療週期在癌症化學療法中係熟知的，且常常與介於週期之間之約1至28日、通常約7日或約14日之休息期交替。在其他實施例中，治療週期亦可為連續的。在一些實施例中，用化合物投與或治療可持續多日；舉例而言，對一個治療週期，治療通常將持續至少7至28日、14日或28日。治療週期在癌症化學療法中係熟知的，且常常與介於週期之間之1至28日、7日或約14日之休息期交替。在其他實施例中，治療週期亦可為連續的。
在特定實施例中，本文提供之方法包含向個體投與約1至800 mg或1至800 mg本文描述之化合物的初始日劑量，且以遞增方式提高劑量直至實現臨床功效。可使用約5、10、25、50或100 mg之增量來提高劑量。可每日、每兩日、一週兩次或一週一次地提高劑量。
在一些實施例中，本文提供之方法包含向個體投與約100 mg化合物1之日劑量。
在一些實施例中，本文提供之方法包含向個體投與100 mg化合物1之日劑量。
在一些實施例中，本文提供之方法包含向個體投與約30 mg化合物1之日劑量。
在一些實施例中，本文提供之方法包含向個體投與30 mg化合物1之日劑量。 治療方法及用途
「治療(treatment或treating)」係用於獲得包括臨床結果之有利或所需結果之途徑。有利或所需臨床結果可包括以下之一或多者：(a)抑制疾病或病狀(例如，減少由疾病或病狀引起之一或多種症狀，且/或使疾病或病狀之程度減輕)；(b)減緩或阻止與疾病或病狀相關之一或多種臨床症狀之發展(例如，使疾病或病狀穩定，防止或延緩疾病或病狀之惡化或發展，且/或防止或延緩疾病或病狀之擴散(例如，轉移))；及/或(c)緩解疾病，亦即，使臨床症狀消退(例如，改善疾病病況，提供疾病或病狀之部分或總體緩解，提昇另一藥品之作用，延緩疾病之發展，提高生活品質且/或延長生存時間)。
本發明進一步關於本文描述之化合物及本文描述之組合物的用途，其用於經由藉由該等化合物結合該核受體以治療及/或預防疾病及/或病狀。此外，本發明係關於本文描述之化合物及本文描述之組合物用於製備一種藥品之用途，該藥品用於經由藉由該等化合物結合該核受體以治療及/或預防疾病及/或病狀。
本文亦提供治療患有FXR介導之病狀之患者的方法。在一些實施例中，該方法包括投與本文揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，治療患有FXR介導之病狀之患者的方法包含投與本文描述之醫藥組合物。在一些實施例中，治療患有FXR介導之病狀之患者的方法包含投與本文描述之錠劑。
本文亦提供治療或預防有需要之患者之疾病或病狀的方法，其包含投與本文描述之醫藥組合物，其中疾病或病狀係先天性肝纖維化。
在一些實施例中，治療患有先天性肝纖維化之患者的方法包含投與如本文描述之包含化合物1之醫藥組合物。在一些實施例中，治療患有先天性肝纖維化之患者的方法包含投與如本文描述之包含化合物1之錠劑。
在一些實施例中，提供本文揭示之化合物或組合物以用於治療FXR介導之病狀。
在一些實施例中，提供本文揭示之化合物或組合物以用於製造供用於治療FXR介導之病狀的藥品。
在一些實施例中，FXR介導之病狀係：慢性肝內病或一些形式之肝外膽汁鬱積性病狀；肝纖維化；肝之阻塞性炎症；肝之慢性炎症；肝硬化症；肝脂變或相關症候群；與酒精引發之硬化症或與攜帶病毒型肝炎相關之膽汁鬱積性或纖維化效應；主要肝切除後之肝衰竭或肝缺血；與化學療法相關之脂肪肝炎(CASH)；急性肝衰竭；或發炎性腸病。
在一些實施例中，FXR介導之病狀係脂質及脂蛋白病症；I型糖尿病；II型糖尿病；I型及II型糖尿病之臨床併發症，其選自由以下組成之群：糖尿病腎病變、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變及臨床顯示長期糖尿病之其他觀測之效應；非酒精性脂肪肝病(NAFLD)；非酒精性脂肪肝炎(NASH)；肥胖；選自由以下組成之群的代謝症候群：異常血脂症、糖尿病及異常高體重指數之結合病狀；急性心肌梗塞；急性中風；或作為慢性阻塞性動脈粥狀硬化之終點出現之血栓症。
在一些實施例中，FXR介導之病狀係：非惡性過度增生性病症；及選自由以下組成之群的惡性過度增生性病症：肝細胞癌、大腸腺瘤及息肉病；大腸腺癌；乳癌；胰臟腺癌；巴瑞特食道癌(Barrett's esophagus)；或其他形式之胃腸道及肝之瘤性疾病。
在一些實施例中，FXR介導之病狀係非酒精性脂肪肝炎(NASH)、原發性硬化性膽管炎(PSC)或原發性膽汁性肝硬化症(PBC)。
在一些實施例中，FXR介導之病狀係先天性肝纖維化。在一些實施例中，FXR介導之病狀係NASH。在一些實施例中，FXR介導之病狀係PSC。
在一些實施例中，本發明係關於本文揭示之化合物及組合物在製備一種藥品中之用途，該藥品用於預防及/或治療慢性肝內病或一些形式之肝外膽汁鬱積性病狀、肝纖維化、急性肝內膽汁鬱積性病狀、由非適當膽汁組成引發之阻塞性或慢性炎症、膳食脂肪及脂溶性膳食維生素攝入較少之胃腸病、發炎性腸病、脂質及脂蛋白病症、II型糖尿病及I型及II型糖尿病之臨床併發症、因強制性脂質及特定三酸甘油酯累積且隨後激活纖維化路徑而導致器官之慢性脂肪及纖維化退化所引發之病狀及病症、肥胖及代謝症候群(異常血脂症、糖尿病及異常高體重指數之結合病狀)、急性心肌梗塞、急性中風、作為慢性阻塞性動脈粥狀硬化之終點出現之血栓症、由細胞內病毒或原生寄生蟲引發之持續性感染、非惡性過度增生性病症、惡性過度增生性病症、特定言之大腸腺瘤及肝細胞癌、肝脂變及相關症候群、作為慢性肝病或手術切除肝之後果的肝衰竭或肝功能障礙、B型肝炎感染、C型肝炎感染、與酒精引發之硬化症或與攜帶病毒型肝炎相關之膽汁鬱積性及纖維化效應及/或先天性肝纖維化。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的FXR介導之病狀的方法，其包含投與包含少於約20% w/w之化合物1及至少一種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，且其中重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的FXR介導之病狀的方法，其包含投與包含1%至20% w/w之化合物1及至少一種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，且其中重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的FXR介導之病狀的方法，其包含投與包含少於約25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，且其中重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的FXR介導之病狀的方法，其包含投與包含1%至25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，且其中重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的FXR介導之病狀的方法，其包含投與包含少於約20% w/w之化合物1及至少一種醫藥學上可接受之載劑的錠劑，且其中重量百分比係相對於錠劑之總重量。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的FXR介導之病狀的方法，其包含投與包含1%至20% w/w之化合物1及至少一種醫藥學上可接受之載劑的錠劑，且其中重量百分比係相對於錠劑之總重量。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的FXR介導之病狀的方法，其包含投與包含少於約25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑的錠劑，且其中重量百分比係相對於錠劑之總重量。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的FXR介導之病狀的方法，其包含投與包含1%至25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑的錠劑，且其中重量百分比係相對於錠劑之總重量。
在一些實施例中，FXR介導之病狀係非酒精性脂肪肝炎(NASH)。在該等實施例中，如本文描述之錠劑包含約1 mg至約200 mg、或約30 mg至約100 mg化合物1。舉例而言，在一些實施例中，如本文描述之錠劑包含約30 mg或約100 mg化合物1。在一些實施例中，如本文描述之錠劑包含約1 mg或約200 mg化合物1。
在一些實施例中，FXR介導之病狀係非酒精性脂肪肝炎(NASH)。在該等實施例中，如本文描述之錠劑包含1 mg至200 mg、或30 mg至100 mg化合物1。舉例而言，在一些實施例中，如本文描述之錠劑包含30 mg或100 mg化合物1。在一些實施例中，如本文描述之錠劑包含1 mg或200 mg化合物1。
在一些實施例中，FXR介導之病狀係原發性硬化性膽管炎(PSC)。在該等實施例中，如本文描述之錠劑包含約1 mg至約200 mg、或約30 mg至約100 mg化合物1。舉例而言，在一些實施例中，如本文描述之錠劑包含約30 mg或約100 mg化合物1。在一些實施例中，如本文描述之錠劑包含約1 mg或約200 mg化合物1。
在一些實施例中，FXR介導之病狀係原發性硬化性膽管炎(PSC)。在該等實施例中，如本文描述之錠劑包含1 mg至200 mg、或30 mg至100 mg化合物1。舉例而言，在一些實施例中，如本文描述之錠劑包含30 mg或100 mg化合物1。在一些實施例中，如本文描述之錠劑包含1 mg或200 mg化合物1。
在一些實施例中，FXR介導之病狀係原發性膽汁性肝硬化症(PBC)。在該等實施例中，如本文描述之錠劑包含約1 mg至約200 mg、或約30 mg至約100 mg化合物1。舉例而言，在一些實施例中，如本文描述之錠劑包含約30 mg或約100 mg化合物1。在一些實施例中，如本文描述之錠劑包含約1 mg或約200 mg化合物1。
在一些實施例中，FXR介導之病狀係原發性膽汁性肝硬化症(PBC)。在該等實施例中，如本文描述之錠劑包含1 mg至200 mg、或30 mg至100 mg化合物1。舉例而言，在一些實施例中，如本文描述之錠劑包含30 mg或100 mg化合物1。在一些實施例中，如本文描述之錠劑包含1 mg或200 mg化合物1。
在一些實施例中，本文描述之方法進一步包含其中錠劑係與食物一同投與。在一些實施例中，本文描述之方法進一步包含其中錠劑係與高度脂肪飲食一同投與。在一些實施例中，本文描述之方法進一步包含其中錠劑係與中度脂肪飲食一同投與。在一些實施例中，本文描述之方法進一步包含其中錠劑係與低脂肪飲食一同投與。
如本文所用，術語「低脂肪飲食」或「輕度脂肪飲食」係具有約400 kcal之飲食，其約20%之卡路里來自脂肪。
如本文所用，術語「中度脂肪飲食」係具有約600 kcal之飲食，其約27%之卡路里來自脂肪。
如本文所用，術語「高度脂肪飲食」係具有約800-1000 kcal之飲食，其約50%之卡路里來自脂肪。
在一些實施例中，本文描述之方法進一步包含投與治療有效量之司隆色替。
在一些實施例中，本文描述之方法進一步包含投與治療有效量之夫所科太。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的NASH之方法，其包含投與包含以下之醫藥組合物：少於約20% w/w或1%至20% w/w之化合物1及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中 醫藥組合物包含約30 mg或30 mg化合物1；及 重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的NASH之方法，其包含投與包含以下之醫藥組合物：少於約25% w/w或1%至25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中 醫藥組合物包含約30 mg或30 mg化合物1；及 重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的NASH之方法，其包含投與包含以下之醫藥組合物：約12% w/w或12% w/w之化合物1及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中 醫藥組合物包含約30 mg或30 mg化合物1；及 重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的NASH之方法，其包含投與包含以下之醫藥組合物：約8% w/w或8% w/w之化合物1及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中 醫藥組合物包含約30 mg或30 mg化合物1；及 重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的PSC之方法，其包含投與包含以下之醫藥組合物：少於約20% w/w或1%至20% w/w之化合物1及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中 醫藥組合物包含約100 mg或100 mg化合物1；及 重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的PSC之方法，其包含投與包含以下之醫藥組合物：少於約25% w/w或1%至25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中 醫藥組合物包含約100 mg或100 mg化合物1；及 重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的PSC之方法，其包含投與包含以下之醫藥組合物：約12% w/w或12% w/w之化合物1及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中 醫藥組合物包含約100 mg或100 mg化合物1；及 重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的PSC之方法，其包含投與包含以下之醫藥組合物：約8% w/w或8% w/w之化合物1及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中 醫藥組合物包含約100 mg或100 mg化合物1；及 重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的PSC之方法，其包含投與包含以下之醫藥組合物：少於約20% w/w或1%至20% w/w之化合物1及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中 醫藥組合物包含約30 mg或30 mg化合物1；及 重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的PSC之方法，其包含投與包含以下之醫藥組合物：少於約25% w/w或1%至25% w/w之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中 醫藥組合物包含約30 mg或30 mg化合物1；及 重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的PSC之方法，其包含投與包含以下之醫藥組合物：約12% w/w或12% w/w之化合物1及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中 醫藥組合物包含約30 mg或30 mg化合物1；及 重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
本文提供之一些實施例係針對治療有需要之患者的PSC之方法，其包含投與包含以下之醫藥組合物：約8% w/w或8% w/w之化合物1及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中 醫藥組合物包含約30 mg或30 mg化合物1；及 重量百分比係相對於醫藥組合物之總重量。
如本文中提及之藥品可藉由習知製程來製備，包括根據本發明之化合物與醫藥學上可接受之載劑的組合。 套組
本文亦提供包括本文描述之化合物或組合物(例如，諸如本文描述之錠劑)及合適封裝之套組。在一個實施例中，套組進一步包括使用說明書。在一個態樣中，套組包括本發明之組合物及標籤及/或使用化合物治療包括本文描述之疾病或病狀之症狀的說明書。
本文亦提供製造之物品，其包括本文描述之化合物或組合物於合適容器中。容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿瓶、預裝載注射器及靜脈袋。 組合療法
在一些實施例中，本文揭示口服劑型(例如，錠劑)，其包含化合物1：
Figure 02_image029
化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外治療劑。在一些實施例中，本文揭示之口服劑型包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及一種、兩種或三種額外治療劑。
在一些實施例中，治療劑或治療劑之組合係ACE抑制劑、乙醛脫氫酶抑制劑、乙醯基CoA羧酶抑制劑、二醯基甘油O醯基轉移酶2抑制劑、腺苷A3受體促效劑、脂聯素受體促效劑、醛脫氫酶2刺激劑、AKT蛋白激酶抑制劑、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、AMP激酶活化劑、ATP檸檬酸裂解酶抑制劑、AMP活化蛋白激酶刺激劑、內皮一氧化氮合酶刺激劑、NAD依賴型去乙醯酶長壽蛋白-1刺激劑、雄性素受體促效劑、澱粉素受體促效劑、血管收縮素II AT-1受體拮抗劑、自噬蛋白質調節子、自毒素抑制劑、Axl酪胺酸激酶受體抑制劑、Bax蛋白質刺激劑、生物活性脂質、抑鈣素促效劑、大麻鹼受體調節子、半胱天冬酶抑制劑、半胱天冬酶-3刺激劑、細胞自溶酶抑制劑、小窩蛋白1抑制劑、CCR2趨化介素拮抗劑、CCR2趨化介素拮抗劑、血管收縮素II AT-1受體拮抗劑、CCR3趨化介素拮抗劑、CCR5趨化介素拮抗劑、CD3拮抗劑、氯通道刺激劑、CNR1抑制劑、週期蛋白D1抑制劑、細胞色素P450 7A1抑制劑、DGAT1/2抑制劑、二醯基甘油O醯基轉移酶1抑制劑(DGAT1)、細胞色素P450 2E1抑制劑(CYP2E1)、CXCR4趨化介素拮抗劑、二肽醯基肽酶IV抑制劑、內涎蛋白調節子、伊紅趨素配位體抑制劑、細胞外基質蛋白調節子、法尼醇X受體促效劑、脂肪酸合酶抑制劑、FGF1受體促效劑、纖維母細胞生長因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)配位體、半乳糖凝集素-3抑制劑、升血糖激素受體促效劑、升血糖激素樣肽1促效劑、G蛋白偶合膽酸受體1促效劑、G蛋白偶合受體84拮抗劑、刺蝟蛋白(Hh)調節子、C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑、肝細胞核因子4 α調節子(HNF4A)、肝細胞生長因子調節子、組織蛋白去乙醯酶抑制劑、STAT-3調節子、HMG CoA還原酶抑制劑、缺氧誘導因子-2 α抑制劑、IL-10促效劑、IL-17拮抗劑、迴腸鈉膽酸協同轉運蛋白抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素配位體促效劑、胰島素受體促效劑、整合素調節子、整合素拮抗劑、介白素-1受體相關激酶4 (IRAK4)抑制劑、IL-6受體促效劑、Jak2酪胺酸激酶抑制劑、己酮糖激酶(KHK)抑制劑、克洛素β刺激劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、脂蛋白脂酶抑制劑、肝X受體、LPL基因刺激劑、溶血磷脂酸-1受體拮抗劑、賴胺醯氧化酶同系物2抑制劑、巨噬細胞甘露糖受體1調節子、基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、MEKK-5蛋白激酶抑制劑、MCH受體-1拮抗劑、細胞膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑、甲硫胺酸胺肽酶-2抑制劑、甲基CpG結合蛋白2調節子、微RNA-21(miR-21)抑制劑、粒線體解聯劑、混合之譜系激酶-3抑制劑、髓磷脂鹼性蛋白刺激劑、NACHT LRR PYD域蛋白質3 (NLRP3)抑制劑、NAD依賴型去乙醯酶長壽蛋白刺激劑、NADPH氧化酶抑制劑(NOX)、菸酸受體1促效劑、P2Y13嘌呤受體刺激劑、核受體調節子、P2X7嘌呤受體調節子、PDE 3抑制劑、PDE 4抑制劑、PDE 5抑制劑、PDGF受體β調節子、苯丙胺酸羥化酶刺激劑、磷酸脂酶C抑制劑、PPAR α促效劑、PPAR δ促效劑、PPAR γ促效劑、肽醯基-脯胺醯基順-反異構酶A抑制劑、PPAR γ調節子、蛋白酶活化受體-2拮抗劑、蛋白激酶調節子、Rho相關蛋白激酶抑制劑、S亞硝基谷胱甘肽還原酶(GSNOR)抑制劑、葡萄糖鈉轉運子-2抑制劑、SREBP轉錄因子抑制劑、STAT-1抑制劑、硬脂醯基CoA去飽和酶-1抑制劑、STK25抑制劑、細胞介素信號傳導-1刺激劑之抑制劑、細胞介素信號傳導-3刺激劑之抑制劑、轉化生長因子β (TGF-β)、轉化生長因子β活化激酶1 (TAK1)、甲狀腺荷爾蒙受體β促效劑、TLR-4拮抗劑、轉穀醯胺酶抑制劑、酪胺酸激酶受體調節子、GPCR調節子、核荷爾蒙受體調節子、WNT調節子或YAP/TAZ調節子及解連蛋白抑制劑。
一或多種額外治療劑之非限制性實例包括： ACE抑制劑，諸如依那普利(enalapril)； 乙醛脫氫酶抑制劑，諸如ADX-629； 乙醯基CoA羧酶(ACC)抑制劑，諸如NDI-010976 (夫所科太)、DRM-01、潔卡貝尼(gemcabene)、PF-05175157、QLT-091382、PF-0522 1304； 乙醯基CoA羧酶/二醯基甘油O醯基轉移酶2抑制劑，諸如PF-07055341； 腺苷受體促效劑，諸如CF-102 (那莫德生(namodenoson))、CF-101、CF-502、CGS21680； 脂聯素受體促效劑，諸如ADP-355、ADP-399； 醛脫氫酶2刺激劑，諸如FP-045； 澱粉素/抑鈣素受體促效劑，諸如KBP-042、KBP-089； AMP活化蛋白激酶刺激劑，諸如PXL-770、O-304； AMP激酶活化劑/ATP檸檬酸裂解酶抑制劑，諸如本派多克酸(bempedoic acid) (ETC-1002、ESP-55016) AMP活化蛋白激酶/內皮一氧化氮合酶/NAD依賴型去乙醯酶長壽蛋白-1刺激劑，諸如NS-0200； 雄性素受體促效劑，諸如LPCN-1144； 血管收縮素II AT-1受體拮抗劑，諸如依貝沙坦(irbesartan)； 血管生成素相關蛋白質-3抑制劑，諸如IONIS-ANGPTL3-LRx； 自噬蛋白質調節子，諸如A-2906； 自毒素抑制劑，諸如PAT-505、PAT-048、GLPG-1690、X-165、PF-8380、AM-063、BBT-877； Axl酪胺酸激酶受體抑制劑，諸如本肯替尼(bemcentinib) (BGB-324, R-428)； Bax蛋白質刺激劑，諸如CBL-514； 生物活性脂，諸如DS-102； 大麻鹼受體調節子，諸如那麻組瑪(namacizumab)、GWP-42004、REV-200、CRB-4001；半胱天冬酶抑制劑，諸如艾利卡森(emricasan)； Pan細胞自溶酶B抑制劑，諸如VBY-376； Pan細胞自溶酶抑制劑，諸如VBY-825； CCR2/CCR5趨化介素拮抗劑，諸如卡尼韋羅(cenicriviroc)、馬拉韋羅(maraviroc)、CCX-872、WXSH-0213； CCR2趨化介素拮抗劑，諸如丙帕鍺(propagermanium)； CCR2趨化介素/血管收縮素II AT-1受體拮抗劑，諸如DMX-200、DMX-250； CCR3趨化介素拮抗劑，諸如柏替木單抗(bertilimumab)； CD3拮抗劑，諸如NI-0401； 氯通道刺激劑，諸如科普斯酮(cobiprostone)； CXCR4趨化介素拮抗劑，諸如AD-214； 雙甘油酯醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑，諸如IONIS-DGAT2Rx、PF-06865571； 雙甘油酯醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑，諸如GSK-3008356； 二醯基甘油O醯基轉移酶1 (DGAT1)/細胞色素P450 2E1抑制劑(CYP2E1)，諸如SNP-610； 二肽醯基肽酶IV抑制劑，諸如利拉利汀(linagliptin)、依格利汀(evogliptin)； 伊紅趨素配位體抑制劑，諸如柏替木單抗、CM-101； 細胞外基質蛋白調節子，諸如CNX-024； 法尼醇X受體(FXR)促效劑，諸如AGN-242266、AGN-242256、EP-024297、RDX-023、BWL-200、AKN-083、EDP-305、GNF-5120、GS-9674、LMB-763、奧貝膽酸(obeticholic acid)、Px-102、Px-103、M790、M780、M450、M-480、(MET-409)、PX20606、EYP-001、TERN-101、TC-100、INT-2228； 法尼醇X受體(FXR)/G蛋白偶合膽酸受體1 (TGR5)促效劑，諸如INT-767； 脂肪酸合酶抑制劑，諸如TVB-2640； 纖維母細胞生長因子19 (rhFGF19)/細胞色素P450 (CYP) 7A1抑制劑，諸如NGM-282； 纖維母細胞生長因子21(FGF-21)配位體，諸如BMS-986171、BIO89-100、BMS-986036、B-1344； 纖維母細胞生長因子21(FGF-21)/升血糖激素樣肽1 (GLP-1)促效劑，諸如YH-25723 AKR-001； 半乳糖凝集素-3抑制劑，諸如GR-MD-02、GB-1107； 升血糖激素樣肽1 (GLP1R)促效劑，諸如AC-3174、利拉魯肽(liraglutide)、克他杜肽(cotadutide) (MEDI-0382)、SAR-425899、LY-3305677、HM-15211、YH-25723、YH-GLP1、RPC-8844、PB-718、索馬魯肽(semaglutide)； G蛋白偶合膽酸受體1 (TGR5)促效劑，諸如RDX-009、INT-777； 熱衝擊蛋白質47 (HSP47)抑制劑，諸如ND-L02-s0201； 組織蛋白去乙醯酶抑制劑/STAT-3調節子，諸如SFX-01； HMG CoA還原酶抑制劑，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin)； 缺氧誘導因子-2 α抑制劑，諸如PT-2567； IL-10促效劑，諸如peg-艾羅德卡晶(peg-ilodecakin)； 迴腸鈉膽酸協同轉運蛋白抑制劑，諸如奧德西拜(odevixibat) (A-4250)、沃利西拜(volixibat)氫氧化乙醇鉀(SHP-262)、GSK2330672、CJ-14199、艾羅西拜(elobixibat) (A-3309)； 胰島素敏化劑，諸如KBP-042、MSDC-0602K、MSDC-5514、Px-102、RG-125 (AZD4076)、VVP-100X、CB-4211、ETI-101； 胰島素配位體/ds胰島素受體促效劑，諸如ORMD-0801； 整合素拮抗劑，諸如IDL-2965； IL-6受體促效劑，諸如KM-2702； 己酮糖激酶(KHK)抑制劑，諸如PF-06835919； β克洛素(KLB)- FGF1c促效劑，諸如MK-3655 (NGM-313)； 5-脂肪加氧酶抑制劑，諸如提佩魯卡(tipelukast) (MN-001)、DS-102 (AF-102)； 脂蛋白脂肪酶抑制劑，諸如CAT-2003； LPL基因刺激劑，諸如阿利潑金(alipogene tiparvovec)； 肝X受體(LXR)抑制劑，諸如PX-L603、PX-L493、BMS-852927、T-0901317、GW-3965、SR-9238； 溶血磷脂酸-1受體拮抗劑，諸如BMT-053011、UD-009 (CP-2090)、AR-479、ITMN-10534、BMS-986020、KI-16198； 賴胺醯氧化酶同系物2抑制劑，諸如斯姆組瑪(simtuzumab)、PXS-5382A (PXS-5338)； 巨噬細胞甘露糖受體1調節子，諸如替馬諾塞-Cy3 (tilmanocept-Cy3) (鍀Tc 99m替馬諾塞)； 細胞膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑，諸如TERN-201； MEKK-5蛋白激酶(ASK-1)抑制劑，諸如GS-4997、SRT-015、GS-444217、GST-HG-151； MCH受體-1拮抗劑，諸如CSTI-100 (ALB-127158)； 胺脲敏感性胺氧化酶/血管黏附蛋白-1 (SSAO SSAO VAP-1)抑制劑，諸如PXS-4728A； 甲硫胺酸胺肽酶-2抑制劑，諸如ZGN-1061、ZGN-839、ZN-1345； 甲基CpG結合蛋白質2調節子，諸如巰乙胺； 礦物皮質素受體拮抗劑(MCRA)，諸如MT-3995； 粒線體解聯劑，諸如2,4-二硝基苯酚； 混合之譜系激酶-3抑制劑，諸如URMC-099-C； 髓鞘鹼性蛋白刺激劑，諸如奧利索西(olesoxime)； 髓過氧化酶抑制劑，諸如PF-06667272、AZM-198； NADPH氧化酶抑制劑，諸如GKT-831、APX-311；菸酸受體1促效劑，諸如ARI-3037MO； NACHT LRR PYD域蛋白質3 (NLRP3)抑制劑，諸如KDDF-201406-03、NBC-6、IFM-514、JT-194 (JT-349)； 核受體調節子，諸如DUR-928 (DV-928)； P2X7嘌呤受體調節子，諸如SGM-1019； P2Y13嘌呤受體刺激劑，諸如CER-209； PDE 3/4抑制劑，諸如泰魯斯特(MN-001)； PDE 5抑制劑，諸如西地那非(sildenafil)、MSTM-102； PDGF受體β調節子，諸如BOT-191、BOT-509； 肽醯基-脯胺醯基順-反異構酶抑制劑，諸如CRV-431 (CPI-432-32)、NVP-018、NV-556 (NVP-025)； 苯丙胺酸羥化酶刺激劑，諸如HepaStem； PPAR促效劑，諸如艾拉布拉諾(elafibranor) (GFT-505)、瑟拉德帕賴胺酸(seladelpar lysine) (MBX-8025)、氘化吡格列酮R-鏡像異構物、吡格列酮、DRX-065、沙羅格列紮(saroglitazar)、拉尼蘭諾(lanifibranor) (IVA-337)、CHS-131； 蛋白酶活化受體-2拮抗劑，諸如PZ-235； 蛋白激酶調節子，諸如CNX-014； Rho相關蛋白激酶(ROCK)抑制劑，諸如REDX-10178 (REDX-10325)、KD-025； S亞硝基谷胱甘肽還原酶(GSNOR)酶抑制劑，諸如SL-891； 葡萄糖鈉轉運子-2(SGLT2)抑制劑，諸如艾弗列淨(ipragliflozin)、瑞格列淨依碳酸鹽(remogliflozin etabonate)、艾托格列淨(ertugliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、索格列淨(sotagliflozin)， 葡萄糖鈉轉運子-1/2 (SGLT 1/2)抑制劑，諸如利格列淨(licogliflozin)、雙(脯胺酸)； SREBP轉錄因子抑制劑，諸如CAT-2003、MDV-4463； 十八醯基CoA去飽和酶-1抑制劑，諸如阿雷美羅(aramchol)； 甲狀腺荷爾蒙受體β促效劑，諸如瑞美替倫(resmetirom) (MGL-3196)、MGL-3745、VK-2809； TLR-2/TLR-4拮抗劑，諸如VB-201 (CI-201)； TLR-4拮抗劑，諸如JKB-121； 酪胺酸激酶受體調節子，諸如CNX-025； GPCR調節子，諸如CNX-023； 核荷爾蒙受體調節子，諸如Px-102； 黃嘌呤氧化酶/脲酸鹽陰離子交換劑1 (URAT1)抑制劑，諸如RLBN-1001、RLBN-1127；及 解連蛋白抑制劑，諸如乙酸拉瑞唑來(lorazotide acetate) (INN-202)。
在某些特定實施例中，一或多種額外治療劑選自A-4250、AC-3174、乙醯基水楊酸、AK-20、阿利潑金AMX-342、AN-3015、阿雷美羅、ARI-3037MO、ASP-8232、AZD-2693、柏替木單抗、脫水甜菜鹼、BI-1467335、BMS-986036、BMS-986171、BMT-053011、BOT-191、BTT-1023、CAT-2003、卡尼韋羅、CBW-511、CER-209、CF-102、CGS21680、CNX-014、CNX-023、CNX-024、CNX-025、科普斯酮、考來維侖、達格列淨、DCR-LIV1、氘化吡格列酮R-鏡像異構物、2,4-二硝基苯酚、DRX-065、DS-102、DUR-928、EDP-305、艾拉布拉諾(GFT-505)、艾利卡森、依那普利、艾托格列淨、依格利汀、F-351、弗洛斯特倫(fluasterone) (ST-002)、FT-4101、GKT-831、GNF-5120、GRI-0621、GR-MD-02、GS-300、GS-4997、GS-9674、HTD-1801、HST-202、HST-201、氫氯噻嗪、艾克沙布(icosabutate) (PRC-4016)、二十碳五烯酸乙酯、IMM-124-E、INT-767、INV-240、IONIS-DGAT2Rx、艾弗列淨、依貝沙坦、丙帕鍺、IVA-337、JKB-121、KB-GE-001、KBP-042、KD-025、M790、M780、M450、二甲雙胍、西地那非、LC-280126、利拉利汀、利拉魯肽、LJN-452、LM-011、LM-002 (CVI-LM-002)、LMB-763、LYN-100、MBX-8025、MDV-4463、巰乙胺、MGL-3196、MGL-3745、MP-301、MSDC-0602K、那麻組瑪、NC-101、NDI-010976、ND-L02-s0201、NGM-282、NGM-313、NGM-386、NGM-395、NP-160、熊去氧膽酸、NVP-022、O-304、奧貝膽酸、25HC3S、奧利索西、PAT-505、PAT-048、PB-4547、peg-艾羅德卡晶、吡格列酮、吡非尼酮(pirfenidone)、PRI-724、PX20606、Px-102、PX-L603、PX-L493、PXS-4728A、PZ-235、RDX-009、瑞格列淨依碳酸鹽、RG-125 (AZD4076)、RPI-500、沙羅格列紮、索馬魯肽、斯姆組瑪、索利黴素(solithromycin)、索格列淨、他汀(阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀及辛伐他汀)、TCM-606F、TEV-45478、TQA-3526、提佩魯卡(MN-001)、TLY-012、TRX-318、TVB-2640、UD-009、熊去氧膽酸、VBY-376、VBY-825、VK-2809、維末德吉(vismodegib)、沃利西拜氫氧化乙醇鉀(SHP-626)、VVP-100X、WAV-301、WNT-974、XRx-117、ZGN-839、ZG-5216、ZSYM-008、ZYSM-007。
在一些實施例中，方法及組合物包括治療有效量之細胞凋亡信號調節激酶1 (ASK1)抑制劑及治療有效量之法尼醇X受體(FXR)促效劑，其中FXR促效劑係本文描述之化合物。
在本文中揭示之方法及醫藥組合物的某些實施例中，ASK1抑制劑係式(II)化合物：
Figure 02_image031
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或互變異構物。式(II)化合物亦已知為GS-4997或司隆色替。
諸如式(II)化合物之ASK1抑制劑可使用熟習此項技術者已知之方法合成且表徵，諸如彼等描述與以下中之方法：美國專利申請公開案第2007/0276050號、美國專利申請公開案第2011/0009410號及美國專利申請公開案第2013/0197037號。
在一些實施例中，方法及組合物包括治療有效量之乙醯基CoA羧酶抑制劑及治療有效量之法尼醇X受體(FXR)促效劑，其中FXR促效劑係本文描述之固體形式。
在本文揭示之方法及醫藥組合物的某些實施例中，ACC抑制劑係式(III)化合物：
Figure 02_image033
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
式(III)化合物亦已知為GS-0976或NDI-010976或夫所科太。
在本文揭示之方法及醫藥組合物的某些實施例中，ACC抑制劑係具有式(IV)結構之化合物：
Figure 02_image035
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
式(III)及式(IV)化合物可使用熟習此項技術者已知之方法合成且表徵，諸如彼等描述於國際申請公開案第WO 2013/071169號中之方法。
在本文揭示之方法及醫藥組合物的某些實施例中，ASK1抑制劑係式(II)化合物，ACC抑制劑係式(III)化合物，且FXR促效劑係式(I)化合物。實例 製備化合物 1
根據諸如揭示於美國專利第9,139,539號中之彼等已知方法合成化合物1。可如下製備本文描述之錠劑中所用之式I緩血酸胺鹽(形式I)。
藉由乾燥化合物1緩血酸胺鹽乙醇溶合物(在0%RH及25℃下)獲得化合物1緩血酸胺鹽(tris鹽)形式I。藉由用以下裝填4 mL小瓶獲得化合物1緩血酸胺鹽乙醇溶合物：52.5 mg兩性離子化合物1、約1.1當量Tris (12 mg)及1 mL乙醇。
Figure 02_image037
在約50℃下攪拌漿體約5小時，且在室溫下攪拌整夜。藉由XRPD分析濕潤固體之樣本且樣本提供乙醇溶合物之獨特XRPD圖案，該樣本在環境條件下轉化為化合物1緩血酸胺鹽水合物I。用於提供化合物1緩血酸胺鹽(tris鹽)之其他方法包括(但不限於)可在以下中發現用於本文描述之錠劑的形式I：申請於2020年2約14日之美國專利申請案第16/791,974號，其以全文引用方式併入於此，如申請之說明書之第62-80頁明確併入於此。
在以下實驗設置下於環境條件下在PAN分析性XPERT-PRO繞射儀上收集XRPD圖案：45 KV，40 mA，Kα1=1.5406 Å，掃描範圍2至40 °2θ，步長0.0084或0.0167 °2θ，量測時間：5分鐘。化合物1緩血酸胺鹽形式I之XRPD分析顯示包含以下之XRPD圖案：°2θ-反射(± 0.2      °2θ)於5.2°、16.8°及25.6°。在一些實施例中，式I緩血酸胺鹽形式I具有包含以下之XRPD圖案：°2θ-反射(± 0.2 °2θ)於5.2°、16.8°及25.6°，及°2θ-反射(± 0.2 °2θ)於10.9°、15.3°及21.8°之一者、兩者或三者。在一些實施例中，式I緩血酸胺鹽形式I具有包含以下之XRPD圖案：°2θ-反射(± 0.2 °2θ)於5.2°、16.8°及25.6°，及°2θ-反射(± 0.2 °2θ)於10.9°、15.3°及21.8°之一者、兩者或三者。在一些實施例中，式I緩血酸胺鹽形式I具有包含以下之XRPD圖案：°2θ-反射(± 0.2 °2θ)於5.2°、16.8°及25.6°，及°2θ-反射(± 0.2  °2θ)於13.3°、20.1°、20.4°、21.0°及24.3°之一者、兩者、三者、四者或五者。在一些實施例中，式I緩血酸胺鹽形式I具有包含以下之XRPD圖案：  °2θ-反射(± 0.2 °2θ)於5.2°、16.8°、25.6°、10.9°、15.3°、21.8°及13.3°、20.1°、20.4°、21.0°及24.3°。
化合物1緩血酸胺鹽形式I之DSC分析顯示在約129℃下開始融化，隨後在約150℃下開始放熱且分解。
化合物1緩血酸胺鹽形式I之TGA分析顯示在分解前，固體在低於約150℃下不顯示任何重量減輕。實例 1 ：錠劑製備及調配
化合物1之例示性粉末調配物顯示於下文表 1 、表 2 及表 3 中。如下製備此等調配物。使化合物1之緩血酸胺鹽與微晶纖維素、甘露醇及交聯聚維酮摻合。使摻合物通過磨粉機，且隨後與硬脂酸鎂之粒內部分摻合。用軋輥將粉末摻合物壓緊且使其通過磨粉機。使所得顆粒與硬脂酸鎂之粒外部分摻合，且壓縮為核錠劑且進行包覆膜衣。表 1
調配物 1 調配物 2 調配物 3
組分 量 (% w/w) 組分重量 ( 毫克 / 錠劑 ) 量 (% w/w) 組分重量 ( 毫克 / 錠劑 ) 量 (% w/w) 組分重量 ( 毫克 / 錠劑 )
化合物1之緩血酸胺鹽 6.03a 12.06 24.12a 120.60 1.21a 1.21
微晶纖維素 57.50 115.00 45.00 225.00 62.00 62.00
單水合乳糖 27.97 55.94 22.38 111.90 30.79 30.79
交聯聚維酮 7.00 14.00 7.00 35.00 5.00 5.00
硬脂酸鎂 1.50b 3.00 1.50b 7.50 1.00c 1.00
總計 100 200 100 500 100 100
包覆膜衣   
Opadry II橙85F93558    3 6 3 15 3 3
純水d N/A N/A N/A N/A N/A N/A
包覆膜衣錠劑總重量    206    515    103
a 6.03% (w/w)係用於生成含有5.00% (w/w)之化合物1 (兩性離子)之組合物的化合物1之緩血酸胺鹽的量。 24.12% (w/w)係用於生成含有20.00% (w/w)之化合物1 (兩性離子)之組合物的化合物1之緩血酸胺鹽的量。 1.21% (w/w)係用於生成含有1.00% (w/w)之化合物1 (兩性離子)之組合物的化合物1之緩血酸胺鹽的量。b 0.75%粒內；0.75%粒外。c 0.50%粒內；0.50%粒外。d 使用純水且在包覆膜衣過程中移除。表 2
調配物 4 調配物 5 調配物 6
組分 量 (% w/w) 組分重量 ( 毫克 / 錠劑 ) 量 (% w/w) 組分重量 ( 毫克 / 錠劑 ) 量 (% w/w) 組分重量 ( 毫克 / 錠劑 )
化合物1之緩血酸胺鹽 24.12a 36.18 24.12a 120.60 6.03a 36.18
微晶纖維素 45.00 67.50 45.00 225.00 28.40 170.40
甘露醇 22.38 33.57 22.38 111.90 56.82 340.92
交聯聚維酮 7.00 10.50 7.00 35.00 7.00 42.00
硬脂酸鎂 1.50b 2.25 1.50b 7.50 1.75c 10.50
總計 100 150 100 500 100 600
包覆膜衣   
Opadry II橙85F93558 3 4.5 3 15 3 18
純水d N/A N/A N/A N/A N/A N/A
包覆膜衣錠劑總重量    155    515    618
a 24.12% (w/w)係用於生成含有20.00% (w/w)之化合物1 (兩性離子)之組合物的化合物1之緩血酸胺鹽的量。 6.03% (w/w)係用於生成含有5.00% (w/w)之化合物1 (兩性離子)之組合物的化合物1之緩血酸胺鹽的量。b 0.75%粒內；0.75%粒外。c 0.75%粒內；1.00%粒外。d 使用純水且在包覆膜衣過程中移除。表 3
調配物 7 調配物 8 調配物 9
組分 量 (% w/w) 組分重量 ( 毫克 / 錠劑 ) 量 (% w/w) 組分重量 ( 毫克 / 錠劑 ) 量 (% w/w) 組分重量 ( 毫克 / 錠劑 )
化合物1之緩血酸胺鹽 9.65a 120.63 14.361a 36.19 14.36a 120.63
交聯聚維酮 7.00 87.50 7.00 17.64 7.00 58.80
甘露醇 54.60 682.50 51.39 129.50 51.39 431.67
微晶纖維素 27.00 337.50 25.50 64.26 25.50 214.20
硬脂酸鎂 1.75b 21.88 1.75b 4.41 1.75b 14.70
總計 100 1250 100 252 100 840
包覆膜衣   
Opadry II綠85F91177 3 37.50 3.00 7.56 3.00 25.2
純水c N/A N/A N/A N/A N/A N/A
包覆膜衣錠劑總重量    1288    260    865
a 9.65% (w/w)係用於生成含有8.00% (w/w)之化合物1 (兩性離子)之組合物的化合物1之緩血酸胺鹽的量。 14.36% (w/w)係用於生成含有11.91% (w/w)之化合物1 (兩性離子)之組合物的化合物1之緩血酸胺鹽的量。b 0.75%粒內；1.00%粒外。c 使用純水且在包覆膜衣過程中移除。實例 2 ：研究方案
如實例3及實例4中論述之研究方案如下。 研究 A
研究A之組： •A 部分：預指定組 ( 組 1-3) ： 隨機、部分盲選、安慰劑對照、使用交錯劑量遞增之單劑量及多劑量。60個獨特個體；每組15個(12個化合物1，3個匹配安慰劑(「PTM」)) •B 部分：適應組 ( 組 5 及 8) ： 隨機、部分盲選、安慰劑對照、具有合適劑量選擇及劑量頻率之單劑量及多劑量。60個獨特個體；每組15個(12個化合物1，3個PTM)
目標人群：18-45 (包括18及45)歲健康男性及非孕期、非哺乳期女性個體。
如在計劃之初劑量之前不超過28天由研究者進行篩選評估所測定，各組中之合格個體係大致平均分佈之健康男性及非孕期、非哺乳期女性志願者，其體重指數(「BMI」)係19 ≤ BMI ≤ 30 kg/m2，具有正常12導聯心電圖(「ECG」)或研究者認為不具有臨床重要性之一個異常情況，具有正常腎功能(使用Cockcroft-Gault公式計算≥ 80毫升/分鐘之預估腎小球濾過率)，無顯著病史，且具有良好綜合健康。 研究程序/頻率：
A部分(單一及多次遞增劑量，預指定組)以4個交錯、預指定劑量遞增組之形式進行且由研究特定停止標準控制。在各組內，以4:1隨機劃分15個獨特個體以接受盲選之化合物1 (N=12)或PTM (N=3)。在禁食狀態下投與A部分之所有研究藥物。在各組內，在至多第3日且在3日內評估同組之累計盲選安全資料後允許自單一劑量(時段1)遞增至多劑量(時段2)。
針對A部分之組別及研究處理顯示於表4中：表 4
組 基線 第 1 日 時段 1 第 1 日 時段 2 第 7-20 日
1 安慰劑 錠劑 單劑量 (「SD」) 10 mg化合物1 (1 × 10 mg)或安慰劑錠劑SD 10 mg化合物1 (1 × 10 mg)或(1 × 10 mg)或安慰劑錠劑，每日
2 安慰劑錠劑SD 30 mg化合物1 (1 × 10 mg)或(3 × 10 mg)或安慰劑錠劑SD 30 mg化合物1 (1 × 10 mg)或(3 × 10mg)或安慰劑錠劑，每日
3 安慰劑錠劑SD 100 mg化合物1 (1 × 10 mg)或(1 × 100 mg)或安慰劑錠劑SD 100 mg化合物1 (1 × 10 mg)或(1 × 100mg)或安慰劑錠劑，每日
B部分(適應組)如下：基於來自A部分之可用安全性、藥物動力學(「PK」)及/或藥效動力學(「PD」)資料，為B部分(組5及8)選擇1與600 mg之間的總日劑量以及給藥頻率(一日一次或一日兩次)及給藥之飲食條件(禁食、低脂肪、中度脂肪或高度脂肪飲食)。一經確定，則組內劑量水平、給藥頻率及飲食條件保持不變。
若2個或更多個適應組中所選劑量超過前組中評估之劑量，則以與A部分中之組類似之交錯方式(初次劑量最低)進行彼等組，相同停止規則適用。若評估之總劑量等於或低於已評估之劑量，則B部分組可能與A部分中之組同時開始。
在各組內，以4:1隨機劃分15個獨特個體以接受至多600 mg化合物1 (N=12)或PTM (N=3)。若一日兩次地投與化合物1/PTM，則總日劑量未超過600 mg。以禁食或進食(低、中度或高度脂肪飲食)狀態一日一次或一日兩次地提供各組內的研究處理。
針對B部分之組別及研究處理顯示於表 5 中：表 5
  組 基線 第 1 日 時段 1 第 1 日 時段 2 第 7-20 日
  5 及 8    安慰劑錠劑SD 至多600 mg化合物1或安慰劑錠劑，一日一次或一日兩次 至多600 mg化合物1或安慰劑錠劑，一日一次或一日兩次
以化合物1錠劑形式提供研究藥物，強度係1 mg、10 mg及100 mg。亦提供不含化合物1之匹配安慰劑化合物1錠劑，且尺寸、形狀、顏色及外觀與其活性化合物1錠劑之對應強度相同。
所有研究處理均與240 mL水一同提供。對於包括多於8片錠劑之研究處理，視需要至多另外提供60 mL水。
如下文描述，以禁食狀態提供A部分中之所有研究處理。如下文描述，以禁食或進食狀態提供B部分中之研究處理。
禁食狀態給藥：在整夜禁食後(除水外無飲食，持續至少10小時)，在每日大致相同之時間投與研究藥物。相對於研究藥物給藥，個體繼續禁食直至收集2小時PK樣本後。
在集中PK及/或PD取樣之日，在整夜禁食後(除水外無飲食，持續至少10小時)，在每日大致相同之時間投與所有研究藥物。相對於研究藥物給藥，個體繼續禁食直至收集4小時PK樣本後。此外，除與研究藥物一同提供之水外，在給藥1小時前直至給藥後數小時，個體飲水受限。在4小時給藥後PK抽血後，可向個體提供標準飲食。
進食狀態給藥：在每日大致相同之時間且在完成標準飲食5分鐘內投與研究藥物。在投與研究藥物前30分鐘開始飲食。相對於研究藥物給藥，個體禁食直至收集4小時PK樣本後。基於來自後組之可用資料確定飲食脂肪含量(低脂肪、中度脂肪或高度脂肪)。
在集中PK及/或PD取樣之日，在整夜禁食後(除水外無飲食，持續至少10小時)，在每日大致相同之時間且在完成標準飲食5分鐘內投與所有研究藥物以在進食狀態下給藥。應在投與研究藥物前30分鐘開始飲食。相對於研究藥物給藥，個體繼續禁食直至收集4小時PK樣本後。此外，除與研究藥物及標準飲食一同提供之水外，在給藥1小時前直至給藥後2小時，個體飲水受限。在4小時給藥後PK抽血後，可向個體提供標準飲食。 研究 B
研究B、A部分之組(相對生物可用性(「rBA」)： • 組1：總計20個個體(18個可評估) • 組3：總計30個個體(26個可評估)
目標人群：18-45 (包括18及45)歲健康男性及非孕期、非哺乳期女性個體。
如在計劃之初劑量之前不超過28天由研究者進行篩選評估所測定，合格個體係大致平均分佈之健康男性及非孕期、非哺乳期女性志願者，其體重指數(BMI) ≥ 19.0且≤ 30.0 kg/m2，具有正常12導聯ECG，具有正常腎功能，無顯著病史，且具有良好綜合健康。
研究程序/頻率：
對於A部分，在完成加入(第2日)研究程序後確定合格性後，則以1:1隨機劃分合格個體以接受其各別組中之兩個處理順序之一者，且在第-1日指定個體數目以在第1日開始接受研究藥物。
研究處理如下：
組1 (司隆色替(「SEL」)及化合物1)： • 處理　：在早晨完成高度脂肪飲食5分鐘內同時口服單劑量之SEL 18 mg (1 × 18 mg錠劑) + 化合物1 30 mg (1 × 30 mg錠劑) • 處理C：在早晨以禁食狀態口服單劑量之化合物1 30 mg (1 × 30 mg錠劑)
組3 (化合物1)： • 處理I：在早晨完成輕度飲食5分鐘內口服單劑量之化合物1 30 mg (1 × 30 mg錠劑)
在第-1日，飲食時間及飲食類型與第1日匹配，但組3與第17日匹配。
禁食投與(處理C)：在整夜禁食後(除水外無飲食，持續至少10小時)，在早晨投與研究藥物。相對於(初次)研究藥物給藥，個體繼續禁食直至收集4小時PK樣本後。此外，除與各研究藥物投與一同提供之240 mL外，在給藥1小時前直至各研究藥物給藥後2小時，個體飲水受限。在2小時抽血後，個體可在取樣剩餘時間內飲水。在4小時給藥後抽血後，向個體提供飲食(標準午餐)。
輕度飲食投與(處理I)：研究藥物與食物及240 mL水一同投與。在整夜禁食後(除水外無飲食，持續至少10小時)，在研究藥物投與前30分鐘開始飲食。在個體完成(100%)提供之輕度飲食5分鐘時或5分鐘內投與劑量，該飲食含有~400 kcal，~20%卡路里來自脂肪。投與研究藥物後，個體禁食4小時。在4小時給藥後抽血後，向個體提供飲食(標準午餐)。此外，除給藥時提供之水及與標準飲食(若適用)一同提供之飲品外，在劑量投與前1小時直至投與後2小時限制飲用水及其他流體。在2小時抽血後，個體可在取樣剩餘時間內飲水。
高度脂肪飲食投與(處理A)：研究藥物與食物及240 mL水一同投與。在整夜禁食後(除水外無飲食，持續至少10小時)，在研究藥物投與前30分鐘開始飲食。在個體完成(100%)提供之高度脂肪飲食5分鐘時或5分鐘內投與劑量，該飲食含有~800-1000 kcal，~50%卡路里來自脂肪(約150、250及500-600 kcal分別來自蛋白質、碳水化合物及脂肪)。投與研究藥物後，個體禁食4小時。在4小時給藥後抽血後，向個體提供飲食(標準午餐)。此外，除給藥時提供之水及與標準飲食(若適用)一同提供之飲品外，在劑量投與前1小時直至投與後2小時限制飲用水及其他流體。在2小時抽血後，個體可在取樣剩餘時間內飲水。 研究 C
規劃個體之總數目：總計約40個個體(其中20個係白人)。
如在計劃之研究藥品給藥之前不超過28天進行篩選評估所測定，合格白人個體係大致平均分佈之18-55歲(包括18及55)健康男性及非孕期、非哺乳期女性志願者，其BMI介於18與30 kg/m2之間(包括18及30)，不吸菸，必須具有正常12導聯ECG或研究者認為不具有臨床重要性之一個異常情況，具有正常腎功能(Clcr ≥ 90毫升/分鐘)，無顯著病史，且具有良好綜合健康。白人個體無日本或亞洲或非洲血統。白人個體之父/母及祖父/母輩無日本或亞洲或非洲血統。
合格個體接受以下處理：在整夜禁食後於第1日早晨口服單劑量之100 mg化合物1 (1 × 100 mg錠劑)。
在整夜禁食後(除水外無飲食，持續至少10小時)，於第1日早晨與240 mL靜水(非碳酸水)一同投與各劑量之研究藥物。個體繼續禁食且限制食物攝入直至4小時抽血收集後。此外，除研究處理時提供之240 mL外，在給藥前1小時直至給藥後2小時限制個體飲用水及其他流體。 研究 D
研究D之組如下：
組10 (化合物1 100mg，表3中之調配物9)： • 處理D：在早晨完成輕度脂肪飲食5分鐘內口服單劑量之化合物1 (1 × 100 mg錠劑) • 處理E：在早晨完成高度脂肪飲食5分鐘內口服單劑量之化合物1 (1 × 100 mg錠劑) • 處理F：在早晨於禁食狀態下口服單劑量之化合物1 (1 × 100 mg錠劑)表 9. 化合物 1 暴露、可變性及暴露隨飲食類型之變化的彙總
  處理順序 研究日  
1 2-8 9 10-16 17
DEF (N=10) 化合物1 (輕度脂肪飲食) WO 化合物1 (高度脂肪飲食) WO 化合物1 (禁食)
FDE (N=10) 化合物1 (禁食) WO 化合物1 (輕度脂肪飲食) WO 化合物1 (高度脂肪飲食)
WO = 取消 禁食及飲食
在個體停留於臨床研究設施期間向其提供之所有飲食及/或小食對於所有個體均係標準化的，且卡路里及脂肪含量相似，且在每日大致相同之時間攝入。每次批准之飲食計劃以個體分量(例如，1湯匙)向個體提供飲食之組分(例如，人造奶油、果凍、麵包)。不提供散式飲食組分(例如，一罐個體分食之果凍)。在每天大致相同之時間提供所有飲食(例如，07:30、12:00及18:00)。
當在相同時間點進行研究藥物投與及集中PK取樣時，在標稱時間點收集PK樣本，且在PK樣本收集之後進行研究藥品投與(在標稱時間點之5分鐘內)。禁食投與：處理 F
在整夜禁食後(除水外無飲食，持續至少10小時)，在早晨投與化合物1。相對於(最初)研究藥物給藥，個體繼續禁食直至收集4小時PK樣本後。此外，除與各研究藥物投與一同提供之240 mL外，在給藥1小時前直至各研究藥物給藥後2小時，個體飲水受限。在2小時抽血後，個體視情況在取樣剩餘時間內飲水。在4小時給藥後抽血後向個體提供飲食(標準午餐)。進食 ( 輕度飲食 ) 投與：處理 D
化合物1與食物及240 mL水一同投與。在整夜禁食後(除水外無飲食，持續至少10小時)，在研究藥物投與前30分鐘開始飲食。在個體完成(100%)提供之輕度飲食5分鐘時或5分鐘內投與劑量，該飲食含有~400 kcal，~20%卡路里來自脂肪。投與研究藥物後，個體禁食4小時。在4小時給藥後抽血後向個體提供飲食(標準午餐)。
此外，除給藥時提供之水及與標準飲食(若適用)一同提供之飲品外，在劑量投與前1小時直至投與後2小時限制飲用水及其他流體。在2小時抽血後，個體視情況在取樣剩餘時間內飲水。進食 ( 高度脂肪飲食 ) 投與：處理 E
化合物1與食物及240 mL水一同投與。在整夜禁食後(除水外無飲食，持續至少10小時)，在研究藥物投與前30分鐘開始飲食。在個體完成(100%)提供之高度脂肪飲食5分鐘時或5分鐘內投與劑量，該飲食含有~800-1000 kcal，~50%卡路里來自脂肪(約150、250及500-600 kcal分別來自蛋白質、碳水化合物及脂肪)。投與研究藥物後，個體禁食4小時。將在4小時給藥後抽血後向個體提供飲食(標準午餐)。
此外，除給藥時提供之水及與標準飲食(若適用)一同提供之飲品外，在劑量投與前1小時直至投與後2小時限制飲用水及其他流體。在2小時抽血後，個體視情況在取樣剩餘時間內飲水。實例 3 ：載藥量對化合物 1 暴露之可變性的影響
比較健康志願者中來自多個階段1研究之化合物1之單劑量藥物動力學暴露參數(AUCinf )，該研究使用化合物1之各種載藥量，以確定化合物1載藥量是否影響化合物1全身性暴露之可變性及/或絕對值。此分析中使用之資料呈現於下文表 6 中。表 6. 此分析中使用之資料描述
化合物1 劑量(mg) 飲食類型 化合物1 載藥量(%) N (個體) 劑型 研究編號，組/ 處理或人群
30 mg 禁食 20% 20 化合物1 30 mg錠劑 研究B，1/C
5% 12 化合物1 10 mg錠劑 研究A，2
100 mg 禁食 20% 12 化合物1 100 mg錠劑 研究A，3
8% 20 化合物1 100 mg錠劑 研究C，白人個體
12% 20 化合物1 100 mg錠劑 研究D，10/F
來自上文所列研究之化合物1暴露(AUCinf )之圖表及統計彙總分別呈現於圖1A、圖1B及表 7 (數據呈現至3個有效數位)中。
舉例而言，數據顯示，與使用20%載藥量所觀測之結果相比，諸如5%及8% (或例如約5%至約12%或約12%)之化合物1之某些載藥量引起可變性降低，且引起化合物1暴露提高。表 7. 20% 、 5% 及 8% 載藥量之化合物 1 暴露及可變性彙總
平均值(%CV) 化合物1 AUCinf (hr*ng/mL) 化合物1載藥量
劑量 飲食類型 20% 5% 8% 12%
30 mg 禁食 1870 (76.2) 2470 (37.2)      
100 mg 禁食 7740 (93.9)    7480 (40.3) 7650 (69.4)
實例 4 ：飲食類型對化合物 1 暴露及可變性之影響的分析
比較健康志願者中來自多個階段1研究之化合物1之單劑量藥物動力學暴露參數(AUCinf )，該研究在禁食或進食條件下使用各種飲食類型投與化合物1，以確定食物及飲食類型是否影響化合物1全身性暴露之可變性及/或絕對值。此分析中使用之資料呈現於下文表 8 中。表 8. 此分析中使用之數據的描述
化合物1 劑量(mg) 飲食類型* 化合物1 載藥量(%) N (個體) 劑型 研究編號，組/處理或人群
30 mg 禁食 20% 20 化合物1 30 mg錠劑 研究B，1/C
輕度脂肪飲食 30 化合物1 30 mg錠劑 研究B，3/I
10 mg 禁食 5% 12 化合物1 10 mg錠劑 研究A，1
中度脂肪飲食 11 化合物1 10 mg錠劑 研究A，8
100 mg 禁食 20% 12 化合物1 100 mg錠劑 研究A，3
中度脂肪飲食 12 化合物1 100 mg錠劑 研究A，5
30 mg 禁食 20% 20 化合物1 30 mg錠劑 研究B，1/C
高度脂肪飲食 20 化合物1 30 mg錠劑+† SEL 18 mg 研究B，1/A   
100 mg 禁食 12% 20 化合物1 100 mg錠劑 研究D，10/F
輕度脂肪飲食 20 化合物1 100 mg錠劑 研究D，10/D
高度脂肪飲食 20 化合物1 100 mg錠劑 研究D，10/E
*輕度脂肪飲食= ~400kcal，~20%卡路里來自脂肪；中度脂肪飲食= ~600 kcal，~27%卡路里來自脂肪；高度脂肪飲食= ~800-1000 kcal，~50%卡路里來自脂肪(約150、250及500-600 kcal分別來自蛋白質、碳水化合物及脂肪) † SEL = 司隆色替。18 mg SEL已在之前顯示未改變化合物1之PK。
來自上文所列研究之化合物1暴露(AUCinf )之圖表及統計彙總分別呈現於圖2及表 9 (數據呈現至3個有效數位)中。此等資料顯示，食物對化合物1暴露之影響視飲食類型而變，其中輕度脂肪及中度脂肪飲食下暴露減小，但高度脂肪飲食提高化合物1暴露。不論載藥量%，相較於之禁食投與，中度及高度脂肪飲食降低化合物1之可變性。然而輕度脂肪飲食未降低化合物1暴露之可變性。表 9. 化合物 1 暴露、可變性及暴露隨飲食類型之變化的彙總
化合物1 劑量 ( 載藥量%) 對比 進食(N) 對 禁食(N) 化合物1 AUCinf (%CV) 進食 化合物1 AUCinf (%CV) 禁食 %GLSM 比 (90% CI)
30 mg (20%) 輕度脂肪飲食(30)對禁食(20) 608 (74.2) 1870 (76.2) 37.5 (24.4, 57.5)
10 mg (5%) 中度脂肪飲食(11)對禁食(12) 924 (23.4) 1260 (30.4) 74.9 (53.9, 104)
100 mg (20%) 中度脂肪飲食(12)對禁食(12) 5020 (40.3) 7740 (93.9) 76.6 (55.5, 106)
30 mg (20%) 高度脂肪飲食(20)對禁食(20) 1920 (44.0) 1870 (76.2) 142 (97.4, 207)
100 mg (12%) 輕度脂肪飲食(20)對禁食(20) 4170 (25.2) 7650 (69.4) 65.7 (49.9, 86.3)
100 mg (12%) 高度脂肪飲食(20)對禁食(20) 5930 (35.7) 7650 (69.4) 91.9 (81.9, 140)
在 研究 B 、組1中，化合物1 30 mg係與高度脂肪飲食(+司隆色替(SEL))一同投與且在禁食狀態下以交叉方式投與至相同個體。
此等個體中化合物1暴露之成對比較顯示，當在禁食條件或使用輕度脂肪飲食攝入化合物1時具有低暴露之個體在與高度脂肪飲食一同攝入化合物1時，相較於在禁食條件下或使用輕度脂肪飲食時具有高暴露之個體，暴露之百分比提高更大(圖3A、圖3B、圖4A、圖4B、圖5、圖6及圖7)。實例 5 ：健康個體中酸還原劑之影響
組11之目標係分析胃酸還原劑(ARA)對使用法莫替丁(一種代表性H2RA)之化合物1單劑錠劑之PK的影響。使用化合物1 100 mg強度錠劑(作為游離形式等效物)。自商購來源獲得法莫替丁。
研究藥物之劑量及投與
研究處理如下： • 處理J：在禁食狀態下於早晨口服單劑量化合物1 (1 × 100 mg錠劑) • 處理K：在禁食狀態下於早晨服用法莫替丁(FAM) (1 × 40 mg) 2小時後口服單劑量化合物1 (1 × 100 mg錠劑)
  處理順序 研究日  
1 2-8 9
JK (N=10) 化合物1 100 mg WO 化合物1 100 mg + FAM 40mg
KJ (N=10) 化合物1 100 mg + FAM 40mg WO 化合物1 100 mg
WO = 取消
當在相同時間點進行研究藥物投與及集中PK取樣時，在標稱時間點收集PK樣本，且在PK樣本收集之後進行研究藥品投與(在標稱時間點之5分鐘內)。
禁食投與：處理 J 及 K
在整夜禁食後(除水外無飲食，持續至少10小時)，在早晨投與研究藥物。相對於(最初)研究藥物給藥，個體繼續禁食直至收集4小時PK樣本後。此外，除與各研究藥物投與一同提供之240 mL外，在給藥1小時前直至各研究藥物給藥後2小時，個體飲水受限。在2小時抽血後，個體視情況在取樣剩餘時間內飲水。
此實例之結果顯示，在用法莫替丁預處理之動物中，化合物1之生物活性提高。圖8顯示，當使用法莫替丁(代表性組織胺2受體拮抗劑(H2RA))兩小時後投與化合物1時，生物活性提高。圖9顯示，以12%化合物1載藥量使用法莫替丁預處理時，暴露(亦即，生物活性)提高。資料顯示於表 10 中。表 10. 化合物 1 暴露、可變性及暴露隨酸還原劑之變化
化合物1 劑量 ( 載藥量%) 化合物1 AUCinf (%CV) 使用法莫替丁 N=20 ( 測試) 化合物1 AUCinf (%CV) 單獨使用 N=20 ( 參考) %GLSM 比 (90% CI)
100 mg (12%) 13600 (37.3) 4490 (47.5) 320 (263, 390)
應理解，儘管已藉由較佳實施例及視情況存在之特徵特定地揭示本發明，但本文中所揭示之實施於本文中的本發明之修改、改良及變化可由熟習此項技術者採用，且認為此類改變、改良及變化在本發明之範疇內。本文中提供之材料、方法及實例代表較佳實施例、為例示性且不意欲作為對本發明之範疇的限制。
已在本文中廣泛且一般地描述本發明。屬於通用揭示內容之較狹義類型及亞屬組中之各者亦形成本發明之一部分。此包括本發明之通用描述，其限制條件或負面限制自該類中移除任何主題，不管所刪除之材料是否在本文中特定敍述。
此外，在根據馬庫什組(Markush group)描述本發明之特徵或態樣時，熟習此項技術者將認識到，本發明亦由此根據馬庫什組之任何個別成員或成員子組進行描述。
本文中提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以全文引用方式明確併入，其程度如同各文獻以引用的方式個別地併入一般。在衝突之情況下，應以包括定義之本說明書為準。
圖 1A 及圖 1B 描繪如實例3中描述之載藥量對化合物1之暴露的影響。
圖 2A 及圖 2B 描繪如實例4中描述之飲食類型對化合物1之暴露的影響。在圖 2A 中，10 mg與中等脂肪飲食係5%載藥量，且所有其他資料係具有20%載藥量。
圖 3A 描繪禁食及使用高脂肪飲食情況下投與化合物1之個體中，化合物1暴露之成對比較(20%載藥量)。圖 3B 說明鑒於化合物1暴露之百分比變化，禁食及使用高脂肪飲食情況下投與化合物1之個體中，化合物1暴露之成對比較(20%載藥量)。
圖 4A 描繪使用輕度脂肪飲食及使用高脂肪飲食情況下投與化合物1之個體中，化合物1暴露之成對比較(輕度脂肪下20%載藥量及高度脂肪下12%載藥量)。圖 4B 說明鑒於化合物1暴露之百分比變化，使用輕度脂肪飲食及使用高脂肪飲食情況下投與化合物1之個體中，化合物1暴露之成對比較(12%載藥量)。
圖 5 說明投與12%化合物1載藥量之個體的食物影響(個體比較內)。
圖 6 說明百分比隨輕度脂肪飲食之變化(100 mg化合物1，12%載藥量)。
圖 7 說明百分比隨高度脂肪飲食之變化(100 mg化合物1，12%載藥量)。
圖 8 描繪以12%載藥量在服用法莫替丁(famotidine) (一種代表性組織胺2受體拮抗劑(H2RA))2小時後投與化合物1時，生物活性之變化(提高)。
圖 9 描繪以12%化合物1載藥量使用法莫替丁預處理時暴露(生物活性)之變化(提高)。
Figure 109107888-A0101-11-0001-1

Claims (54)

  1. 一種錠劑，其包含少於約20% w/w之化合物1：
    Figure 03_image039
    化合物1 及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中該重量百分比係相對於該錠劑之總重量。
  2. 如請求項1之錠劑，其包含約5% w/w至約20% w/w之化合物1。
  3. 如請求項1之錠劑，其包含少於約15% w/w之化合物1。
  4. 如請求項1之錠劑，其包含約5% w/w至約15% w/w之化合物1。
  5. 如請求項1之錠劑，其包含約5% w/w之化合物1。
  6. 如請求項1之錠劑，其包含約8% w/w之化合物1。
  7. 如請求項1之錠劑，其包含約12% w/w之化合物1。
  8. 如請求項1至7中任一項之錠劑，其包含約100 mg化合物1。
  9. 如請求項1至7中任一項之錠劑，其包含約30 mg化合物1。
  10. 如請求項1至7中任一項之錠劑，其進一步包含約25%至約60% w/w之微晶纖維素。
  11. 如請求項1至7中任一項之錠劑，其進一步包含約20%至約60% w/w之單水合乳糖、甘露醇或其組合。
  12. 如請求項1至7中任一項之錠劑，其進一步包含約5%至約10% w/w之交聯聚維酮(crospovidone)。
  13. 如請求項1至7中任一項之錠劑，其進一步包含約1%至約2% w/w之硬脂酸鎂。
  14. 一種錠劑，其包含3% w/w至20% w/w之化合物1：
    Figure 03_image041
    化合物1 及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中該重量百分比係相對於該錠劑之總重量。
  15. 如請求項14之錠劑，其包含5% w/w至20% w/w之化合物1。
  16. 如請求項14之錠劑，其包含5% w/w至15% w/w之化合物1。
  17. 如請求項14之錠劑，其包含10% w/w至15% w/w之化合物1。
  18. 如請求項14之錠劑，其包含5% w/w之化合物1。
  19. 如請求項14之錠劑，其包含8% w/w之化合物1。
  20. 如請求項14之錠劑，其包含12% w/w之化合物1。
  21. 如請求項14至20中任一項之錠劑，其包含100 mg化合物1。
  22. 如請求項14至20中任一項之錠劑，其包含30 mg化合物1。
  23. 如請求項14至20中任一項之錠劑，其進一步包含25%至60% w/w之微晶纖維素。
  24. 如請求項14至20中任一項之錠劑，其進一步包含20%至60% w/w之單水合乳糖、甘露醇或其組合。
  25. 如請求項14至20中任一項之錠劑，其進一步包含5%至10% w/w之交聯聚維酮。
  26. 如請求項14至20中任一項之錠劑，其進一步包含1%至2% w/w之硬脂酸鎂。
  27. 如請求項1至7及14至20中任一項之錠劑，其中該錠劑係包覆膜衣錠劑。
  28. 如請求項1至7及14至20中任一項之錠劑，其中該錠劑進一步包含司隆色替(selonsertib)。
  29. 如請求項1至7及14至20中任一項之錠劑，其中該錠劑進一步包含夫所科太(firsocostat)。
  30. 一種化合物1之用途，其用於製造供用於治療有需要之患者的由非類固醇法尼醇X受體(FXR)介導之病狀的錠劑，其中該錠劑包含少於約20% w/w之化合物1：
    Figure 03_image043
    化合物1 及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中該重量百分比係相對於該錠劑之總重量。
  31. 如請求項30之用途，其中該錠劑包含少於約15% w/w之化合物1。
  32. 如請求項30之用途，其中該錠劑包含約5% w/w至約15% w/w之化合物1。
  33. 如請求項30之用途，其中該錠劑包含約5% w/w之化合物1。
  34. 如請求項30之用途，其中該錠劑包含約8% w/w之化合物1。
  35. 如請求項30之用途，其中該錠劑包含約12% w/w之化合物1。
  36. 如請求項30至35中任一項之用途，其中該FXR介導之病狀係非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
  37. 如請求項36之用途，其中該錠劑包含約1 mg至約200 mg化合物1。
  38. 如請求項30至35中任一項之用途，其中該FXR介導之病狀係原發性硬化性膽管炎(PSC)。
  39. 如請求項38之用途，其中該錠劑包含約1 mg至約200 mg化合物1。
  40. 一種化合物1之用途，其用於製造供用於治療有需要之患者的由非類固醇法尼醇X受體(FXR)介導之病狀的錠劑，其中該錠劑包含3% w/w至20% w/w之化合物1：
    Figure 03_image045
    化合物1 及至少一種醫藥學上可接受之載劑，且其中該重量百分比係相對於該錠劑之總重量。
  41. 如請求項40之用途，其中該錠劑包含5% w/w至15% w/w之化合物1。
  42. 如請求項40之用途，其中該錠劑包含10% w/w至15% w/w之化合物1。
  43. 如請求項40之用途，其中該錠劑包含5% w/w之化合物1。
  44. 如請求項40之用途，其中該錠劑包含8% w/w之化合物1。
  45. 如請求項40之用途，其中該錠劑包含12% w/w之化合物1。
  46. 如請求項40至45中任一項之用途，其中該FXR介導之病狀係非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
  47. 如請求項46之用途，其中該錠劑包含1 mg至200 mg化合物1。
  48. 如請求項40至45中任一項之用途，其中該FXR介導之病狀係原發性硬化性膽管炎(PSC)。
  49. 如請求項48之用途，其中該錠劑包含1 mg至200 mg化合物1。
  50. 如請求項30至35及40至45中任一項之用途，其中該FXR介導之病狀係原發性膽汁性肝硬化症(PBC)。
  51. 如請求項30至35及40至45中任一項之用途，其中該錠劑係與食物一同投與。
  52. 如請求項30至35及40至45中任一項之用途，其中該錠劑係與高脂肪飲食一同投與。
  53. 如請求項30至35及40至45中任一項之用途，其中該錠劑進一步包含治療有效量之司隆色替或供與治療有效量之司隆色替組合使用。
  54. 如請求項30至35及40至45中任一項之用途，其中該錠劑進一步包含治療有效量之夫所科太或供與治療有效量之夫所科太組合使用。
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