JP2022529403A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、のぼせ症などの内分泌異常に関連する症状の治療又は予防のための医薬組成物に関する。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物及び１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む。医薬組成物を、特定の用量及び／又は投与レジメンで与えてよい。JPEG2022529403000026.jpg56170

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り Ｑ－１２２ ｉｓ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ＶＭＳ（Ｈｏｔ Ｆｌａｓｈｅｓ ａｎｄ Ｎｉｇｈｔ Ｓｗｅａｔｓ） ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｑｕｅｏｎｃｏｌｏｇｙ．ｃｏｍ／ｑ－１２２ 公開日：平成３０年４月４日 ［刊行物等］ Ｓａｆｅｔｙ／Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｑ－１２２ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｔａｋｉｎｇ Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ ｏｒ Ａｒｏｍａｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３５１８１３８ 公開日：平成３０年５月８日

本発明は、のぼせ症などの内分泌異常に関連する症状の治療又は予防のための医薬組成物に関する。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物及び１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む。医薬組成物を、特定の用量及び／又は投与レジメンで与えてよい。

女性の大部分は、閉経直前及び直後の数年間に何らかののぼせ症を経験する。のぼせ症は、顔及び上半身の突発的で激しい熱感を特徴とする。のぼせ症は、速い心臓の鼓動及び発汗、吐き気、眩暈、不安、頭痛、脱力感、又は窒息感より始まり得るか又は伴い得ることが多い。一部の女性は、のぼせ症直前に全身の全体的不安感を経験する。概して、のぼせ症に続いて紅潮があり、患者は発赤及び発汗する。

高強度のぼせ症は、結果として、患者が汗びっしょりになり得る。より軽いのぼせ症は、単に、湿った上唇を引き起こすだけである。悪寒はのぼせ症の前に起こることが多いが、のぼせ症の終わりに起こる場合もある。のぼせ症が夜間に起こる場合、睡眠に悪影響があり、結果として、日中に、集中力低下、記憶障害、易刺激性及び疲労困憊が起こる。

のぼせ症は、閉経に関連するホルモン変化の結果である（特に、エストロゲンレベル降下のせいである）と考えられるが、男性はそのテストステロンレベルが急激及び劇的に降下する場合にのぼせ症を起こす場合もある。加えて、のぼせ症は、ライフスタイル及び薬物により影響を受ける場合もある。例えば、男性及び女性の双方とも、がん治療の副作用としてのぼせ症に罹り得る。乳がん治療に使用されるタモキシフェン（ノルバデックス）、並びに前立腺がんの治療に使用されるリュープロン（リュープロリド）及びゾラデックス（ゴセレリン）などの特定の薬物は、熱感をもたらし得る。前立腺がん又は精巣がんのための両側精巣摘除もホルモン系に影響を与え、その後に患者はのぼせ症に罹り得る。

のぼせ症に似た症状は、視床下部又は脳下垂体の腫瘍を有する男性及び女性の双方、並びに結核若しくはＨＩＶなどの特定の重症感染症に罹った者、アルコール依存症の者又は甲状腺疾患に罹っている者において起こり得る。のぼせ症に類似する症状も、食品添加物グルタミン酸ナトリウム（ＭＳＧ）、又は特定の薬物、特にニトログリセリン、ニフェジピン、ナイアシン、バンコマイシン及びカルシトニンの副作用であり得る。

ホルモン補充療法（ＨＲＴ）は、のぼせ症の発症を低減するために利用可能な最も効果的な治療の１つであると考えられる。しかしながら、ＨＲＴは、心臓疾患並びに特定の種類のがんのリスク増大と関連し、したがって、ＨＲＴはがん治療を行っている患者に勧めないことが多い。

下記のように、式（Ｉ）の化合物は、内分泌療法を行っている患者におけるのぼせ症の治療に効果的であることが分かった。のぼせ症などの内分泌異常に関連する症状を予防又は治療するため、式（Ｉ）の化合物の有効量を含む医薬組成物に対するニーズがある。これらの症状の予防又は治療に有効であるこれらの医薬組成物のための投与レジメンに対するニーズもある。

１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物であって、前記式中：
各Ｋは、独立してＮ又はＣＨであり、少なくとも２つのＫはＮであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈ又はＲから独立して選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択され；
Ｒは、アルキル基であり；
Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈ又はＲから独立して選択され、
Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈ又はＲから独立して選択される、
化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの有効量及び１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈ又はメチルから独立して選択してよい。Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈであってよい。
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択してよい。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択してよい。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＲから独立して選択してよい。
Ｒは、直鎖アルキル基であってよい。Ｒは、分岐鎖アルキル基であってよい。Ｒは、Ｃ₁～Ｃ₁₀直鎖又は分岐鎖アルキル基であってよい。Ｒは、Ｃ₁～Ｃ₅直鎖又は分岐鎖アルキル基であってよい。Ｒは、Ｃ₁～Ｃ₃直鎖又は分岐鎖アルキル基であってよい。Ｒは、メチル又はエチルであってよい。
Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈであってよい。
Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈであってよい。

化合物は、式（Ｉａ）：

の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはプロドラッグであってよい。

有効量は、１回の用量として約５０ｍｇ～約４００ｍｇであってよい。有効量は、約６０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約７０ｍｇ～約３００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２５０ｍｇ、又は約９０ｍｇ～約２００ｍｇであってよい。有効量は、１回の用量として約１００ｍｇであってよい。有効量は、１回の用量として約２００ｍｇであってよい。

医薬組成物を、経口投与用に製剤してよい。医薬組成物は、１日１回の投与に適しているか、又は適合させてよい。医薬組成物は、１日２回の投与に適しているか、又は適合させてよい。医薬組成物は、消費可能物と一緒の投与に適していてよい。消費可能物は、高脂肪消費可能物であってよい。高脂肪消費可能物は、高脂肪食品若しくは食事、または食用脂若しくは油であってよい。

本発明は、内分泌異常に関連する症状、好ましくは、のぼせ症を治療又は予防するためのキットであって、該キットは、少なくとも２つの用量単位を含み、
該キットは、異なる時間に各用量単位を利用可能とするように適合させており、
第一及び第二用量単位の両方は、各々別々に、本明細書に記載されている化合物（Ｉ）、（Ｉａ）又は化合物（Ｉ）若しくは（Ｉａ）を含む医薬組成物を含む、
キットも提供する。

本発明のいずれかの態様では、第一及び第二用量単位は、各々別々に、約５０ｍｇ～約４００ｍｇの本明細書に記載されている化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）を含む。より詳細には、第一及び第二用量単位の両方は、各々別々に、約２００ｍｇの本明細書に記載されている化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）を含む。最も詳細には、第一及び第二用量単位の両方は、各々別々に、約１００ｍｇの本明細書に記載されている化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）を含む

本発明は、内分泌異常、好ましくは、のぼせ症を治療又は予防するためのキットであって、該キットは、
本明細書に記載されている化合物（Ｉ）、（Ｉａ）又は化合物（Ｉ）若しくは（Ｉａ）を含む医薬組成物を含む、第一用量単位と；
本明細書に記載されている化合物（Ｉ）、（Ｉａ）又は化合物（Ｉ）若しくは（Ｉａ）を含む医薬組成物を含む、第二用量単位と；
第一及び第二用量単位を互いに識別する表示と；
第一及び第二用量単位を２４時間内に個別投与する、治療又は予防レジメンとして第一及び第二用量単位の各々の投与を調整するための説明書と；
表示、説明書並びに複数の第一及び第二鎮痛剤用量単位を収容する容器と
を含む、キットも提供する。

１つの実施形態では、医薬組成物は錠剤であり、例えば、ブリスターカードで提供する。組成物又は錠剤のブリスターカードを、高脂肪食事及び／又は１日２回組成物を服用するための説明書を備えるキット又は容器内に収容することが好ましい。

第二態様では、本発明は、それを必要とする対象における内分泌異常に関連する症状の治療又は予防方法であって、該方法は、第一態様に記載されている医薬組成物を対象に投与することを含む、方法に関する。

本発明は、対象におけるのぼせ症の治療又は予防方法であって、該方法は、高脂肪消費可能物の消費と組み合わせて、又は高脂肪消費可能物の消費と同時に個体に本明細書に記載されている医薬組成物を投与することを含む、方法にも関する。高脂肪消費可能物は、高脂肪食品若しくは食事、または食用脂若しくは油であってよい。

本発明は、対象におけるのぼせ症の治療又は予防方法であって、該方法は、２４時間毎に（例えば、１日当たり）２回１００ｍｇの式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の量及び間隔で本明細書に記載されている式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）を含む医薬組成物を投与することを含む、方法にも関する。１００ｍｇを、１２時間毎に１回投与してよい。

本発明は、それを必要とする対象における内分泌異常に関連する症状の治療又は予防方法であって、該方法は、本明細書に記載されている医薬組成物を対象に投与することを含み、医薬組成物を対象に経口投与する場合に、医薬組成物は約１５０～約３５０ｎｇ／ｍＬのＣ_troughを提供するのに充分な量で式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を含む、方法に関する。医薬組成物を対象に経口投与する場合に、医薬組成物は約２３０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_troughを提供してよい。医薬組成物を対象に経口投与する場合に、医薬組成物は約１３０ｎｇ／ｍＬ超のＣ_troughを提供してよい。医薬組成物を、２４時間毎に（例えば、１日当たり）２回１００ｍｇの式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の量及び間隔で投与してよい。１００ｍｇを、１２時間毎に１回投与してよい。医薬組成物を、消費可能物と組み合わせて、又は消費可能物と同時に投与してよい。消費可能物は、高脂肪消費可能物であってよい。高脂肪消費可能物は、高脂肪食品若しくは食事、または食用脂若しくは油であってよい。

本発明は、内分泌異常に関連する症状の治療又は予防のための薬物の製造における第一態様による医薬組成物の使用にも関する。

本発明は、対象における内分泌異常に関連する症状の治療又は予防のための第一態様による医薬組成物の使用にも関する。

本発明は、対象における内分泌異常に関連する症状の治療又は予防において使用するための本明細書に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）を含む医薬組成物に関する。

医薬組成物を、１日１回対象に投与してよい。医薬組成物を、１日２回対象に投与してよい。医薬組成物は、消費可能物と共に投与してよい。消費可能物は、高脂肪食品又は食事であってよい。式（Ｉ）の化合物を、１回の用量として約５０ｍｇ～約４００ｍｇの量で対象に投与してよい。量は、約６０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約７０ｍｇ～約３００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２５０ｍｇ、又は約９０ｍｇ～約２００ｍｇであってよい。量は、１回の用量として約１００ｍｇであってよい。量は、１回の用量として約２００ｍｇであってよい。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であってよい。

いずれかの態様では、症状は、のぼせ症であってよい。

第三の態様では、本発明は、第一態様による医薬組成物であって、医薬組成物は、組成物を対象に経口投与する場合に約１５０～約３５０ｎｇ／ｍＬのＣ_troughを提供するのに充分な量で、式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物に関する。

医薬組成物を対象に経口投与する場合に、医薬組成物は約２３０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_troughを提供してよい。

医薬組成物を対象に経口投与する場合に、医薬組成物は約１３０ｎｇ／ｍＬ超のＣ_troughを提供してよい。

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であってよい。

本明細書に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物を含む医薬組成物の対象への投与を、例えば、本明細書に記載されているアッセイを用いて、血清体積当たり本明細書に記載されている式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の特定量を達成及び／若しくは維持する量で並びに／又は達成及び／若しくは維持するのに充分な間隔で与えてよい。例えば、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物を含む医薬組成物を、約１５０～約３５０ｎｇ／ｍＬのＣ_troughを達成するように与える。

本明細書で使用されるとき、文脈上別の意味に解する必要がない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」並びに「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ」などのこの用語の変化形は、さらなる添加剤、成分、整数又はステップを排除しないことを意図する。

明細書中のいずれもの従来技術の参照は、この従来技術がいずれもの権限の範囲における周知の常識の一部となること、又はこの従来技術が関連するものとして理解される、認められる、及び／若しくは従来技術の他の部分と組み合わされていると当業者によって当然予想され得ることを認めることでも示唆することでもない。

本発明のさらなる態様及び前述の段落に記載されている態様のさらなる実施形態は、実施例を通して、及び附属の図面を参照して与えられる以下の説明から明白になるだろう。

式（Ｉａ）の化合物（「Ｑ－１２２」）の２００ｍｇ用量の摂食対絶食の平均（＋標準偏差）プロファイル 線形－線形（青丸＝絶食、赤丸＝摂食）。 式（Ｉａ）の化合物（「Ｑ－１２２」）の２００ｍｇ用量の摂食対絶食の平均（＋標準偏差）プロファイル Ｌｏｇ－線形（青丸＝絶食、赤丸＝摂食）。 式（Ｉａ）の化合物（「Ｑ－１２２」）の１日２回１００ｍｇ投与のオーバーレイプロファイル 線形－線形。 式（Ｉａ）の化合物（「Ｑ－１２２」）の１日１回２００ｍｇ投与のオーバーレイプロファイル 線形－線形。 式（Ｉａ）の化合物（「Ｑ－１２２」）の１日２回１００ｍｇ投与からのトラフレベル。 式（Ｉａ）の化合物（「Ｑ－１２２」）の１日１回２００ｍｇ投与からのトラフレベル。

本明細書に開示及び定義されている本発明は、本文又は図面から言及又は明らかになった２つ以上の個別の特徴の全ての選択的組合せにまで及ぶと理解されるだろう。これらの種々の組合せの全ては、本発明の様々な選択的態様を構成する。

ここで、本発明の特定の実施形態を詳細に参照する。本発明を実施形態と関連して説明するが、本発明はこれらの実施形態に限定されないと理解されるだろう。対照的に、本発明は、全ての選択肢、変更、および均等物を包含するものとし、クレームによって定義されている本発明の範囲内に含むことができる。

当業者は、本発明の実践において使用することができる本明細書に記載されているものと類似又は均等な多くの方法及び材料を認識するだろう。本発明は、決して、記載されている方法及び材料に限定されない。本明細書に開示及び定義されている本発明は、本文又は図面から言及又は明らかになった２つ以上の個別の特徴の全ての選択的組合せにまで及ぶと理解されるだろう。これらの種々の組合せの全ては、本発明の様々な選択的態様を構成する。

本明細書全体にわたって、特に別の意味に指定されない限り又は文脈上他の意味に解す必要がない限り、単数のステップ、物質の組成物、ステップ群、又は物質の組成物の群と言うのは、１つ及び複数（すなわち、１つ以上）のこれらのステップ、物質の組成物、ステップ群、又は物質の組成物の群を包含すると理解するべきである。したがって、本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上明白に他の意味に指示されていない限り、複数の態様を含み、その逆もまた同じである。例えば、「ａ」と言うのは、単数並びに２つ以上を含み；「ａｎ」と言うのは、単数並びに２つ以上を含み；「ｔｈｅ」と言うのは、単数並びに２つ以上を含むなど。

本発明者らは、高脂肪食事と共に投与される場合、本発明の医薬組成物が、臨床的に有意義な式（Ｉａ）の化合物暴露増加をもたらしたことを見出した。絶食状態と比較して、高脂肪食事は、健康な対象における平均Ｃ_max及び平均ＡＵＣ_0-infを、それぞれ、約６０％及び４５％増加させた。加えて、組成物の薬物動態は、式（Ｉ）の化合物が蓄積し、したがって、最大血漿濃度に有意に影響を与えないで、治療血漿レベルを維持し、それにより、過剰投与及びより高薬剤濃度で起こり得る毒性有害作用などの可能性がある問題を回避するほどのものである。

本発明者らは、ＢＩＤ（すなわち、１日２回）投与のトラフ濃度が、ＱＤ（すなわち、１日１回）投与のトラフ濃度の約２倍であることも見出した。これは、疾病の結果及び食品と共に薬物を必ずしも服用することができないという事実として、薬物への暴露減少を経験し得るがん患者において特に有利である。したがって、１日２回投与は、より多数のこれらの対象における有効性のより大きい確実性を提供する。

化合物
化合物を、標準的命名法を使用して一般的に説明する。不斉中心を有する化合物に関して、特に指示されない限り、光学的異性体の全て及びその混合物が包含される。２つ以上の不斉元素を有する化合物は、ジアステレオマーの混合物としても存在し得る。加えて、炭素－炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ体及びＥ体を生じ得、該化合物の全ての異性体は、特に指示されない限り本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性体で存在する場合、記載されている化合物は、いずれか１つの特定の互変異性体に限定されないが、むしろ全ての互変異性体を包含するよう意図されている。

１つ以上の不斉中心を有する本明細書で提供されている式による化合物は、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率を有する。例えば、かかる化合物は、少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９８％の鏡像異性体過剰率を有してよい。化合物のいくつかの実施形態は、少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。単一鏡像異性体（光学活性体）を、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、生合成又はラセミ体の分割、例えば、分割剤の存在下での結晶化若しくはキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィーなどの従来方法による分割によって得ることができることは明らかだろう。

特定の化合物は、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、その他などの変数を含む一般式を用いて、本明細書に記載されている。特に指示されない限り、かかる式中の各変数は、他の変数と独立して定義されており、式中の１回より多く出現するいずれもの変数は、各出現において独立して定義される。したがって、例えば、基が１つ又は２つのＲ^*により置換されることが分かっている場合、該基は２つ以下のＲ^*基により置換されていてもよく、各出現におけるＲ^*は、Ｒ^*の定義から独立して選択される。さらに、置換基及び／又は変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物、すなわち、単離、特徴付け及び生物活性試験をすることができる化合物を生じる場合のみに許容される。

本発明の医薬組成物において使用するための式（Ｉ）の化合物は、次の一般構造：

を有し、その薬剤的に許容可能な塩又はプロドラッグを含み、前記式中：
各Ｋは、独立してＮ又はＣＨであり、少なくとも２つのＫはＮであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈ又はＲから独立して選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択され；
Ｒは、アルキル基であり；
Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈ又はＲから独立して選択され、
Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈ又はＲから独立して選択される。

本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素基を表す。アルキル基の特定の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎ－ヘキシル及び２，２－ジメチルブチルである。

本発明の医薬組成物において使用するための式（Ｉ）の化合物は、少なくとも３つのＫがＮであるものを含む。全ての４つのＫは、Ｎであってよい。

Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈ又はメチルから独立して選択してよい。Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈであってよい。

Ｒは、直鎖アルキル基であってよい。Ｒは、分岐鎖アルキル基であってよい。Ｒは、Ｃ₁～Ｃ₁₀直鎖又は分岐鎖アルキル基であってよい。Ｒは、Ｃ₁～Ｃ₅直鎖又は分岐鎖アルキル基であってよい。Ｒは、Ｃ₁～Ｃ₃直鎖又は分岐鎖アルキル基であってよい。Ｒは、メチル又はエチルであってよい。

Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択してよい。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択してよい。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＲから独立して選択してよい。

Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈであってよい。

Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈであってよい。

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：

の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはプロドラッグであってよい。

本明細書で使用されるとき、例えば、「１から５」又は「１～５」などの長さの範囲の限界を定義する表現は、１～５、すなわち、１、２、３、４及び５のいずれかの整数を意味する。言い換えれば、明示的に指定された２つの整数により定義されるいずれもの範囲は、前記限界を定義するいずれもの整数及び前記範囲に含まれるいずれもの整数を含み開示することを意図されている。

本明細書に開示されている化合物の「薬剤的に許容可能な塩」は、過剰な毒性も発がん性もなく、好ましくは刺激も、アレルギー応答も、他の問題も合併症もないヒト又は動物の組織と接触して使用するのに適している当技術分野において一般的に考えられる酸塩又は塩基塩である。詳細には、本発明による薬剤的に許容可能な塩は、化合物の治療活性に悪影響を与えないものである。かかる塩としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩及び有機酸塩、並びにカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩が挙げられる。

適切な薬剤的に許容可能な塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、アルカン酸（酢酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ₂）_n－ＣＯＯＨ、式中、ｎは０～６、すなわち、０、１、２、３、４、５又は６のいずれかの整数である）、及び同様のものが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、薬剤的に許容可能なカチオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、本明細書で提供される化合物に対するさらなる薬剤的に許容可能な塩を認識するだろう。概して、薬剤的に許容可能な酸性塩又は塩基性塩を、いずれかの従来化学方法によって塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。簡潔に、かかる塩を、水若しくは有機溶媒（エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなど）、又は２つの混合物中、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって製造することができる。

各式（Ｉ）の化合物は、水和物、溶媒和物又は非共有結合複合体として存在してもよいが、必ずしもそうである必要はない。加えて、様々な結晶体及び多形体は、本明細書で提供されている式（Ｉ）の化合物のプロドラッグであるとき、本発明の範囲内である。

「プロドラッグ」は、本明細書で提供されている化合物の構造的要件を完全には満足しなくてもよいが、対象又は患者への投与後、インビボで修飾されて本明細書で提供されている式（Ｉ）の化合物を産生する化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書で提供されている化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグとしては、ヒドロキシ基又はアミン基が、哺乳類対象に投与された場合に切断して、それぞれ、遊離ヒドロキシ基、カルボキシ基又はアミノ基を生成するいずれかの基と結合している化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本明細書で提供されている化合物内のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、リン酸及び安息香酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供されている化合物のプロドラッグを、修飾がインビボで切断して親化合物を生成するような方法で化合物中に存在する官能基を修飾することによって製造してよい。

式（Ｉ）の化合物を、国際公開第２００６／０７４４２６号パンフレット及び国際公開第２００６／０７４４２８号パンフレットに記載されている合成方法を用いて製造することができる。

医薬組成物
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物であって、前記式中：
各Ｋは、独立してＮ又はＣＨであり、少なくとも２つのＫはＮであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈ又はＲから独立して選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択され；
Ｒは、アルキル基であり；
Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈ又はＲから独立して選択され、
Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈ又はＲから独立して選択される、
化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの有効量及び１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物において使用するための式（Ｉ）の化合物は、少なくとも３つのＫがＮであるものを含む。全ての４つのＫは、Ｎであってよい。

Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈ又はメチルから独立して選択してよい。Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈであってよい。

Ｒは、直鎖アルキル基であってよい。Ｒは、分岐鎖アルキル基であってよい。Ｒは、Ｃ₁～Ｃ₁₀直鎖又は分岐鎖アルキル基であってよい。Ｒは、Ｃ₁～Ｃ₅直鎖又は分岐鎖アルキル基であってよい。Ｒは、Ｃ₁～Ｃ₃直鎖又は分岐鎖アルキル基であってよい。Ｒは、メチル又はエチルであってよい。

Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択してよい。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択してよい。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＲから独立して選択してよい。

Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈであってよい。

Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈであってよい。

化合物は、式（Ｉａ）：

の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはプロドラッグであってよい。

有効量は、１回の用量として約５０ｍｇ～約４００ｍｇであってよい。有効量は、約６０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約７０ｍｇ～約３００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２５０ｍｇ、又は約９０ｍｇ～約２００ｍｇであってよい。有効量は、１回の用量として約１００ｍｇであってよい。有効量は、１回の用量として約２００ｍｇであってよい。本明細書で使用されるとき、用語「有効量」は、対象における内分泌異常に関連する症状の治療又は予防に有効である式（Ｉ）の化合物の量を表すことを意図している。

医薬組成物を、経口投与用に製剤してよい。医薬組成物は、１日１回の投与に適していてよい。本明細書で使用されるとき、用語「１日１回」は、２４時間の期間に１回を表すことを意図している。

医薬組成物は、１日２回の投与に適していてよい。本明細書で使用されるとき、用語「１日２回」は、２４時間の期間に２回の投与を表すことを意図している。医薬組成物を、朝（例えば、朝食と共に）及び夜（夜食と共に）に投与してよい。医薬組成物を、１２時間毎に１回投与してよい。

医薬組成物は、高脂肪消費可能物と共に投与するのに適していてよい。高脂肪消費可能物は、高脂肪食品若しくは食事、または食用脂若しくは魚油などの食用油であってよい。

本明細書で使用されるとき、高脂肪消費可能物は、約８００～１０００カロリーを有する食品、食事又は他の食用組成物を表すことを意図され、総カロリー量の約５０％はその中に含まれる脂肪に由来する。消費可能物は、約１５０、２５０、及び５００～６００カロリーを、それぞれ、タンパク質、炭水化物、及び脂肪に由来し得る。食事例は、バターで焼いた卵、２切れのベーコン、２枚のバターを塗ったトースト、４オンスのハッシュブラウンポテト及び８オンスの全乳である。

医薬組成物は、いずれもの薬剤的に許容可能な方法における投与に適していてよい。式（Ｉ）の化合物を、従来の薬剤調合技術による薬剤的に許容可能な賦形剤との均質混合物中の有効成分として配合することができる。薬剤的に許容可能な賦形剤は、投与、例えば、経口、非経口（静脈内、皮下、くも膜下腔内、及び筋肉内を含む）、経皮、及び局所に望ましい製剤の形態に応じて、広範囲の形態をとり得る。医薬組成物を、経口投与用に製剤してよい。経口投与のための組成物の製剤では、通常の医薬用賦形剤のいずれも使用し得る。これらとしては、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口用液体製剤の場合、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色料など；又は散剤、カプセル剤、カプレット、及び錠剤などの経口用固体製剤の場合、エアロゾル剤；又はデンプン、糖類、結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。固体経口用製剤は、概して、液体製剤より好ましい。これらの投与の容易さが理由で、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口用単位剤形であり、この場合、固体医薬用の薬剤的に許容可能な賦形剤は目立って採用される。必要に応じて、錠剤を、標準的水性又は非水性技術によって被覆してよい。

組成物は、錠剤又はカプセル剤などの分離した単位剤形の形態であってよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、次の成分、または同様な性質の化合物のいずれかを含むことができる：結晶セルロース、トラガカントゴム若しくはゼラチンなどの結合剤；デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤、アルギニン酸、プリモゲル、若しくはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；ショ糖若しくはサッカリンなどの甘味料；又はペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジ香味料などの香料。単位剤形がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、脂肪油などの液体キャリアを含むことができる。加えて、単位剤形は、用量単位の物理的形態を改質する様々な他の材料、例えば、糖の被膜、シェラック、又は他の腸溶剤を含むことができる。本発明のカプセル剤は、有効成分に加えて、結晶セルロース、ポロクサマー（例えば、ポロクサマー４０７）、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含んでよい。

カプセルが有効成分及び植物油又は、例えば、ポリエチレングリコールなどの非水性、水混和性材料の混合物を含む軟ゼラチンカプセル剤を、製造することができる。硬ゼラチンカプセル剤は、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、又はゼラチンなどの固体担体と組み合わせて有効成分の顆粒剤を含んでよい。

錠剤は、適切な添加剤を含む又は含まない治療薬物質を含む固体医薬用剤形である。錠剤を、成形、圧縮又は一般的に許容される錠剤形成方法によって通常製造する。圧縮錠剤を大規模生産法によって通常製剤するが、成形錠剤は小規模運転であることが多い。

他の技術を使用してもよいが、経口用途の錠剤を以下の方法で通常製剤する。固体物質を、所望の粒度まで造粒又は篩い分けし、結合剤を適切な溶媒にホモジナイズし懸濁する。有効成分及び助剤を結合剤溶液と混合する。得られた混合物を加湿して均質な懸濁液を生成する。加湿は、通常、粒子を僅かに凝集させ、得られた素材を穏やかに加圧して所望のサイズを有するステンレス鋼製篩に通す。次いで、混合物の層を所定時間制御された乾燥ユニット内で乾燥して、所望の粒度及びコンシステンシーを得る。乾燥混合物の粒剤を穏やかに篩い分けして粉末を除去する。この混合物に、崩壊剤、耐摩耗剤、及び粘着防止剤を添加する。最終的に、混合物を、適切なパンチ及びダイを備える機械を用いて錠剤に加圧成形して所望の錠剤サイズを得る。機械の運転パラメータは、当業者により選択され得る。

概して、錠剤製剤の３つの一般的方法がある：（１）湿式造粒法；（２）乾式造粒法；及び（３）直接圧縮法。これらの方法は、当業者に周知である（Remington's Pharmaceutical Sciences. 16th and 18th Eds., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1980 and 1990), and the U.S. Pharmacopeia XXI. U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md. (1985)参照）。

様々な錠剤製剤を、本発明に従って行ってよい。これらとしては、糖衣錠剤、フィルムコーティング錠剤、腸溶錠剤、多層錠剤、持効性錠剤などが挙げられる。糖衣錠（ＳＣＴ）を、糖衣を含む圧縮錠剤である。かかる被膜を着色してよく、好ましくない味又は臭いを有する原薬を覆い、酸化に敏感である材料を保護するのに有益である。フィルムコーティング錠剤（ＦＣＴ）は、水溶性材料の薄層又は薄膜で被覆された圧縮錠剤である。薄膜形成特性を有するいくつかのポリマー物質を使用してもよい。薄膜コーティングは、コーティング操作に必要な大幅に減少した時間のさらなる利点を有する糖衣と同じ一般的特徴を付与する。腸溶錠剤は、本発明において使用するためにも適している。腸溶錠剤（ＥＣＴ）は、胃液中での溶解に耐えるが腸管内で崩壊する物質で被覆された圧縮錠剤である。粘膜を刺激するものに対して又は薬物の遅延放出の手段として、腸溶性コーティングを胃内で不活性化又は破壊する原薬を含む錠剤のために使用することができる。

多層錠剤（ＭＣＴ）は、層状錠剤又は圧縮コーティング錠剤などの１回より多い圧縮サイクルによって製造された圧縮錠剤である。層状錠剤を、前の圧縮造粒に対する追加錠剤造粒の圧縮によって製剤する。操作を反復して２層、３層以上の層の多層錠剤を製造してよい。通常、特定の錠剤加圧は、層状錠剤を製造するのに必要である。

加圧被覆錠剤は、多層錠剤の別の形態である。乾式被覆錠剤とも呼ばれるかかる錠剤を、タブレット成形機に前の圧縮錠剤を供給し、予め形成された錠剤の周りに別の造粒層を圧縮することによって製剤する。これらの錠剤は、コア錠剤中の原薬の味を隠す際に糖衣錠の特質を保持しながら、圧縮錠剤の利点全て、すなわち、スロッティング、モノグラミング、崩壊速度、その他を有する。圧縮コーティング錠剤を使用して、不相溶原薬を分離することもできる。さらに、これらを使用して、腸溶性コーティングをコア錠剤に提供することもできる。両方の種類の錠剤（すなわち、層状錠剤及び圧縮コーティング錠剤）を、例えば、本発明の持効性作用の剤形の設計において使用してよい。

別の態様では、本発明は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を含むキットまたは製造物品を提供する。

本明細書に述べられている治療又は予防用途で使用するためのキットも提供し、キットは：式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を収容する容器；及びラベル又は取扱説明書を含む添付文書を含む。

「キット」、「部分のキット」又は「製造物品」は、医薬組成物を収容するための容器を備えてよく、分割ボトル又は分割ホイルパケットなどの分割容器、並びにラベル又は容器上若しくは容器に関連する添付文書を備えてもよい構成要素の組合せを表す。容器は、薬剤的に許容される材料から成る当技術分野において公知のいずれもの従来の形状又は形態、例えば、紙若しくはボール箱、ガラス若しくはプラスチック瓶若しくは広口瓶、ジッパー付き袋（例えば、異なる容器に配置するための錠剤の「補充」を保持するため）、又は治療計画に従ってパックから押し出すための個別用量を含むブリスター包装であり得る。使用される容器は、含まれている正確な剤形に依存し得、例えば、従来のボール箱は液体懸濁液を保持するために通常使用しないだろう。１つより多い容器を単一包装で一緒に使用して単一剤形を販売することができることが実現可能である。例えば、箱内に順番に含まれる瓶中に錠剤を収容してよい。

キットは、（ａ）治療用又は予防用組成物；及び（ｂ）その中に収容された第二有効要素又は成分を収容する第二容器を備えてよい。本発明のこの実施形態では、キットは、組成物を示す添付文書をさらに備えてよく、他の有効成分を使用して障害を治療又はその中に記載されている障害由来の合併症を予防することができる。

固体剤形と関連するかかるキットの例は、いわゆる、ブリスター包装である。ブリスター包装は、包装産業において周知であり、医薬用単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装用に広く使用されている。ブリスター包装は、通常、好ましくは透明プラスチック材料のホイルでカバーされた比較的硬質材料のシートから成る。包装過程中、プラスチックホイルで窪みが形成される。窪みは、包装しようとする個々の錠剤若しくはカプセル剤の大きさ及び形状を有するか、又は包装しようとする複数の錠剤及び／若しくはカプセル剤に適応する大きさ及び形状を有してもよい。次に、錠剤又はカプセル剤を窪みに合うように入れて、比較的硬質材料のシートを、窪みが形成された方向と反対のホイル面におけるプラスチックホイルに対してシールする。結果として、錠剤又はカプセル剤は、要望通り、プラスチックホイル及びシートの間の窪み中に、個別に密封又は複数まとめて密封される。好ましくは、シートの強度は、窪み上に手動で圧を印加して、それにより、窪みの位置にあるシートに開口部が形成されることによって、錠剤又はカプセル剤をブリスター包装から取り出すことができるようなものである。次いで、錠剤又はカプセル剤を、前記開口部から取り出すことができる。

書面による記憶補助物を提供することは望ましい場合があり、書面による記憶補助物は医師、獣医師、薬剤師又は他のヘルスケアのための情報及び/又は説明書を含むタイプのものである。キットが別々の組成物を収容する場合、キットの１つ以上の組成物の用量は、１つの錠剤、カプセル剤、瓶剤、バイアル剤、又はアンプル剤から成り得るが、キットの別の１つ以上の組成物の用量は、いくつかの錠剤、カプセル剤、瓶剤、バイアル剤、又はアンプル剤から成り得る。

使用
本発明は、それを必要とする対象における内分泌異常に関連する症状の治療又は予防方法であって、方法は、式（Ｉ）：

の化合物であって、前記式中：
各Ｋは、独立してＮ又はＣＨであり、少なくとも２つのＫはＮであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈ又はＲから独立して選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択され；
Ｒは、アルキル基であり；
Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈ又はＲから独立して選択され、
Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈ又はＲから独立して選択される、
化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ及び１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法にも関する。

Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈ又はメチルから独立して選択してよい。Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈであってよい。

Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択してよい。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択してよい。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＲから独立して選択してよい。

Ｒは、直鎖アルキル基であってよい。Ｒは、分岐鎖アルキル基であってよい。Ｒは、Ｃ₁～Ｃ₁₀直鎖又は分岐鎖アルキル基であってよい。Ｒは、Ｃ₁～Ｃ₅直鎖又は分岐鎖アルキル基であってよい。Ｒは、Ｃ₁～Ｃ₃直鎖又は分岐鎖アルキル基であってよい。Ｒは、メチル又はエチルであってよい。

Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈであってよい。

Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈであってよい。

化合物は、式（Ｉａ）：

の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはプロドラッグであってよい。

本発明は、内分泌異常に関連する症状の治療又は予防のための薬物の製造における本発明の医薬組成物の使用にも関する。

本発明は、対象における内分泌異常に関連する症状の治療又は予防のための本発明の医薬組成物の使用にも関する。

本発明は、対象における内分泌異常に関連する症状の治療又は予防で使用するための本発明の医薬組成物に関する。

本明細書では、用語「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」及び「療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」を、治癒的療法を表すために使用する。したがって、本開示の文脈上、用語「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、症状の重症度を治癒及び寛解することを包含する。

「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、本発明の医薬組成物の投与の後で発症する場合に症状の発症を予防すること又は症状の重症度を和らげることを意味する。これは、臨床的に明らかな症状全部を発症すること又はリスクを有する個体における前臨床的に明らかな症状段階の発症することを予防する。

対象は、内分泌異常を罹患している、又は罹患するリスクを有する可能性がある。内分泌異常としては、アジソン病、先天性副腎過形成及びミネラルコルチコイド欠乏などの副腎機能不全を含む副腎障害、コーン症候群、クッシング症候群、副腎性器症候群（褐色細胞腫、副腎皮質がん及びグルココルチコイド反応性アルドステロン症を含む）、グルコース恒常性障害（糖尿病、突発性低血糖症及びインスリノーマを含む低血糖症など）、代謝性骨疾患（骨粗鬆症、変形性骨炎（骨のパジェット病）、くる病及び骨軟化症を含む）、脳下垂体障害（尿崩症、下垂体機能低下症又は汎下垂体機能低下症、下垂体腺腫を含む下垂体腫瘍、プロラクチノーマ（又は高プロラクチン血症）、先端巨大症、巨人症及びクッシング病を含む）、副甲状腺障害（原発性副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症、三次性副甲状腺機能亢進症及び偽性副甲状腺機能低下症を含む副甲状腺機能低下症を含む）、性ホルモン障害（性発達障害又は半陰陽障害、半陰陽、性器発育不全及びアンドロゲン不応症を含む）、性腺機能低下症（ゴナドトロピン欠損症、カルマン症候群、クラインフェルター症候群、卵巣機能不全、精巣機能不全及びターナー症候群を含む）、性同一性障害、思春期遅発症又は思春期早発症、月経機能又は受胎障害（無月経症及び多嚢胞性卵巣症候群を含む）、甲状腺疾患（甲状腺腫、甲状腺機能亢進症、グレーブス病、甲状腺炎及び甲状腺がんを含む）、内分泌腺の腫瘍（多発性内分泌腫瘍症１型、２ａ型及び２ｂ型など）、及び自己免疫性多内分泌症候群が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＩＶなどの特定の基礎疾患又は特定のがんは、障害を罹患している対象においてのぼせ症を含む症状をもたらす内分泌異常の原因となり得る。

症状は、のぼせ症であり得る。「のぼせ症」又は「顔面紅潮」は、体温の急激な一時的上昇である：「のぼせ症」における「のぼせ」の感覚は、ほとんど即時的体温ピークとして起こり、非常にゆっくりと正常に戻り始める。のぼせ症は、非常に短時間に何℃も体温上昇し、患者が脱力感を覚え、急に大量の発汗をかくことを引き起こし得る。組成物による成功的治療若しくは予防、本発明の方法又は使用により、所与の期間にわたってほとんどのぼせ症もなく、のぼせ症の強度は低減し得る。

対象としては、本明細書に記載されている投薬を有する、霊長類、特にヒト、イヌ、ネコ、ウマなどの家畜化されたコンパニオンアニマル、及びウシ、ブタ、ヒツジなどの家畜が挙げることができるが、これらに限定されない。

のぼせ症の最大要因は両群によって著しく異なり得るが、対象は、雌（女性）又は雄（男性）のいずれかであり得る。例えば、健康な雌患者では、のぼせ症は、通常、閉経ホルモン変動を原因とする一次症状である。しかしながら、のぼせ症は、抗エストロゲン化合物（例えば、タモキシフェン、リュープロリド酢酸塩、その他）により薬物誘発又はエストロゲン産生組織の除去（例えば、腹式子宮全摘出術、両側卵管卵巣摘除術、その他）により外科的にも誘発され得る。雄患者では、のぼせ症は、通常、転移性前立腺がんのためのアンドロゲン依存性治療の副作用として起こる。これらは、外科的誘発（例えば、両側精巣摘除）又は薬物誘発（例えば、性腺刺激ホルモン放出因子アゴニスト、リュープロリド酢酸塩、その他）のいずれかであり得る。

対象は、閉経又は閉経前（閉経期前後としても知られている）雌であってよい。閉経は、女性に１年間月経期がなかった場合、女性の生涯における一時点である。ほとんどの女性では、閉経は、およそ５０歳で起こるが、全ての女性の身体はその人自身のタイムラインを有する。一部の女性は、４０歳中頃に月経を有しなくなる。他の女性は、５０歳代までしばらく続く。閉経前期又は閉経周辺期は、閉経までに至る移行過程である。これは、３０歳後期と早く又は５０歳早期と遅く始まり得る。如何に長く閉経前期が続くかは異なるが、通常、２～８年続く。閉経前期に関連する症状としては、月経周期変化、のぼせ症、寝汗、腟乾燥、睡眠障害、気分変動（気分動揺、悲嘆、又は易刺激性）、性交痛、より多くの尿路感染症、尿失禁、性への薄い興味、腰周りの体脂肪増加並びに集中力及び記憶の問題が挙げられる。

対象は、閉経などの内分泌異常に関連する少なくとも１つの症状に罹患することにより治療を必要としていると診断される可能性がある。特に、少なくとも１つののぼせ症、特に、治療前６ヶ月以内に少なくとも１つののぼせ症に罹患した場合、対象は治療を必要としている。より詳細には、患者は、治療前３ヶ月以内、又は２ヶ月以内、又は１ヶ月以内に少なくとも１つののぼせ症に罹患した。

対象は、治療薬、特に、化学療法薬を用いた治療を行っていてよい。がん、特に乳がん、子宮がん及び精巣がんなどの性ホルモンであるエストロゲン及びアンドロゲンにより刺激されるものを有する女性及び男性は、化学療法がこれらの体レベルを低下させるとき、のぼせ症となり得る。特定の実施形態では、この時点で化学療法薬を受けるだろう、又は現在受けている対象に、化合物を投与する。対象は、組成物を受ける１０日以内若しくは９日以内、又は８日以内若しくは７日以内、又は６日以内、又は５日以内若しくは４日以内、又は３日以内、又は２日以内若しくは１日以下以内に化学療法を受けていてよい。

組成物を、化学療法後に投与してよい。組成物を、化学療法の少なくとも１時間後、又は少なくとも２時間後、又は少なくとも３時間後、又は少なくとも４時間後、又は少なくとも５時間後、又は少なくとも６時間後、又は少なくとも７時間後、又は少なくとも８時間後、又は少なくとも１２時間後、又は少なくとも１日後に投与してよい。

組成物を、化学療法前に、又は同時に投与してよい。組成物を、化学療法の少なくとも１時間後、又は少なくとも２時間前、又は少なくとも３時間前、又は少なくとも４時間前、又は少なくとも５時間前、又は少なくとも６時間前、又は少なくとも７時間前、又は少なくとも８時間前、又は少なくとも１２時間前、又は少なくとも１日前に投与してよい。

医薬組成物を、１日１回投与してよい。医薬組成物を、１日２回投与してよい。医薬組成物は、高脂肪消費可能物と共に投与してよい。消費可能物は、高脂肪食品若しくは食事、または食用脂若しくは魚油などの食用油であってよい。式（Ｉ）の化合物を、１回の用量として約５０ｍｇ～約４００ｍｇの量で対象に投与してよい。量は、約６０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約７０ｍｇ～約３００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２５０ｍｇ、又は約９０ｍｇ～約２００ｍｇであってよい。量は、１回の用量として約１００ｍｇであってよい。量は、１回の用量として約２００ｍｇであってよい。式（Ｉ）の化合物の２００ｍｇ用量を一度（すなわち、１日１回、又はＱＤ投与）で投与してもよく、１日２回（すなわち、ＢＩＤ）用に２つの１００ｍｇ用量に分割してもよい。本明細書で使用されるとき、用語「用量」又は「投薬量」は、対象が一度に服用するか又は投与される有効成分、すなわち、式（Ｉ）の化合物の量を表す。

投与及び薬物動態
本発明は、所望の薬物動態プロファイル、例えば、期間にわたって血漿中の式（Ｉ）の化合物の所望の濃度を得るために、内分泌異常に関連する症状を経験している対象など、対象に式（Ｉ）の化合物を投与することも提供する。かかる好ましい薬物動態プロファイル及び／又はエンドポイントを、特定の用量、例えば、１日１回２００ｍｇ又は１日２回１００ｍｇの投与により達成してもよく、体重などの因子、体脂肪パーセント、代謝、他の治療薬の摂取、その他を考慮して、特定のレシピエントに対して個別に適合するように調整された用量の投与により達成してもよい。

したがって、別の態様では、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物であって、前記式中：
各Ｋは、独立してＮ又はＣＨであり、少なくとも２つのＫはＮであり；
Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈ又はＲから独立して選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択され；
Ｒは、アルキル基であり；
Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈ又はＲから独立して選択され、
Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈ又はＲから独立して選択される、
化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの有効量及び１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、
医薬組成物は、組成物を対象に経口投与する場合に約１５０～約３５０ｎｇ／ｍＬのＣ_troughを提供するのに充分な量で、式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物は、組成物を対象に経口投与する場合、約１５０～約３４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０～約３３０ｎｇ／ｍＬ、約１５０～約３２０ｎｇ／ｍＬ、約１５０～約３１０ｎｇ／ｍＬ、又は約１５０～約３００ｎｇ／ｍＬのＣ_troughを提供するのに充分な量で式（Ｉ）の化合物を含んでよい、
医薬組成物に関する。

医薬組成物は、組成物を対象に経口投与する場合に約２３０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_troughを提供するのに充分な量で、式（Ｉ）の化合物を含んでよい。医薬組成物は、組成物を対象に経口投与する場合、約２２５ｎｇ／ｍＬ、約２２６ｎｇ／ｍＬ、約２２７ｎｇ／ｍＬ、約２２８ｎｇ／ｍＬ、約２２９ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２３１ｎｇ／ｍＬ、約２３２ｎｇ／ｍＬ、約２３３ｎｇ／ｍＬ、約２３４ｎｇ／ｍＬ又は約２３５ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_troughを提供してよい。

医薬組成物は、組成物を対象に経口投与する場合に１３０ｎｇ／ｍＬ超のＣ_troughを提供するのに充分な量で、式（Ｉ）の化合物を含んでよい。医薬組成物は、組成物を対象に経口投与する場合、約１３５ｎｇ／ｍＬ超、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、又は約１５５ｎｇ／ｍＬのＣ_troughを提供するのに充分な量で式（Ｉ）の化合物を含んでよい。

本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ_trough」は、式（Ｉ）の化合物を投与した対象の定常状態において観察された式（Ｉ）の化合物の最小血漿濃度を表す。本明細書で使用されるとき、用語「定常状態」は、式（Ｉ）の化合物の第一投与から５～７ｔ_1/2の時間を表す。

医薬組成物は、組成物を対象に経口投与する場合に約６７０～約１３００ｎｇ／ｍＬのＣ_maxを提供するのに充分な量で、式（Ｉ）の化合物を含んでよい。医薬組成物は、組成物を対象に経口投与する場合に約６５０～約１５００ｎｇ／ｍＬ、約６６０～約１４００ｎｇ／ｍＬ、又は約６７０～約１３００ｎｇ／ｍＬのＣ_maxを提供するのに充分な量で、式（Ｉ）の化合物を含んでよい。

医薬組成物は、組成物を対象に経口投与する場合に約１０００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_maxを提供するのに充分な量で、式（Ｉ）の化合物を含んでよい。医薬組成物は、組成物を対象に経口投与する場合、約９６０ｎｇ／ｍＬ、約９７０ｎｇ／ｍＬ、約９８０ｎｇ／ｍＬ、約９９０ｎｇ／ｍＬ、約１０００ｎｇ／ｍＬ、約１０１０ｎｇ／ｍＬ、約１０２０ｎｇ／ｍＬ、約１０３０ｎｇ／ｍＬ、約１０４０ｎｇ／ｍＬ、又は約１０５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_maxを提供するのに充分な量で式（Ｉ）の化合物を含んでよい。

本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ_max」は、式（Ｉ）の化合物を投与した対象において観察された式（Ｉ）の化合物の最大血漿濃度を表す。

医薬組成物は、組成物を対象に経口投与する場合に約５５００～約９５００時＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ_0-infを提供するのに充分な量で、式（Ｉ）の化合物を含んでよい。医薬組成物は、組成物を対象に経口投与する場合に約５６００～約９４００、約５７００～約９３００、約５８００～約９２００、又は約５９００～約９１００時＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣ_0-infを提供するのに充分な量で、式（Ｉ）の化合物を含んでよい。

医薬組成物は、組成物を対象に経口投与する場合に約７２００ｎｇ／ｍＬの平均ＡＵＣ_0-infを提供するのに充分な量で、式（Ｉ）の化合物を含んでよい。医薬組成物は、組成物を対象に経口投与する場合に約７０００、約７１００、約７２００、約７３００、又は約７４００時＊ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_maxを提供するのに充分な量で、式（Ｉ）の化合物を含んでよい。

本明細書で使用されるとき、用語「ＡＵＣ_0-inf」は、時間０～無限時間の血漿濃度－時間曲線下面積を表す。これをＡＵＣ_last（すなわち、式（Ｉ）の化合物の最終数量化できるＡＵＣ）及びＣ_last／ｋｅｌ（Ｃ_lastは最終観測された定量化可能血漿中濃度であり、ｋｅｌは見かけ最終相の消失速度定数である）の合計として算出する。

対象は、摂食対象であってよい。対象が摂取した消費可能物は、高脂肪消費可能物であってよい。高脂肪消費可能物は、高脂肪食品若しくは食事、または食用脂若しくは魚油などの食用油であってよい。

本発明者らは、ＢＩＤ（すなわち、１日２回）投与のトラフ濃度が、ＱＤ（すなわち、１日１回）投与のトラフ濃度の約２倍であることを見出した。実施例で示されているように、２００ｍｇの１日１回投与時のＣ_min濃度は５２～９４ｎｇ／ｍＬ（平均７３ｎｇ／ｍＬ）であったが、１００ｍｇの１日２回投与時のＣ_min濃度は１１７～１９５ｎｇ／ｍＬ（平均１４６ｎｇ／ｍＬ）であった。患者における暴露が健康な対象より低い場合、２００ｍｇの１日１回投与時のトラフレベルは有効性に必要なトラフレベルに近づき－又はより低くあり－得る。患者集団における高個人間変動の可能性及び患者（特にがん患者）が必ずしも食品と共に薬物を服用しない（それにより、その暴露が減少する）可能性があるという事実を仮定すれば、２００ｍｇの１日１回投与を受けている患者が低いトラフ濃度を有することは大きな潜在的可能性があり、投与間隔にわたる作用期間と調和しない可能性がある。したがって、本発明者らは、１００ｍｇの１日２回投与は、疾病により誘導された暴露（特にトラフ濃度）のありそうな高変動及び食品なしでの投与の潜在的可能性などの他の因子が仮定されるより多数の対象におけるより確実な有効性を提供すると考えている。

本発明は、式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティの増大方法であって、医薬組成物を食品と投与する場合、本発明の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法にも関する。本発明者らは、式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティは、式（Ｉ）の化合物の疎水性のために食品の存在下で向上すると考えている。消費可能物は、高脂肪食品若しくは食事、または食用脂若しくは魚油などの食用油であってよい。本発明の医薬組成物を、１日１回投与してよい。医薬組成物を、１日２回投与してよい（例えば、朝及び夜）。

血漿中の式（Ｉ）の化合物レベルを、いずれかの当技術分野で認められた方法により評価してよい。血漿中の式（Ｉ）の化合物濃度の決定を、以下の様に行ってよい。化合物の投与後、血液サンプルを特定の時点において採取する。サンプルを遠心分離し、血漿上澄液を取り出し、－８０℃で貯蔵する。化合物及び内部標準（ＩＳ）を、タンパク質沈殿抽出を用いてヒト血漿から得ることができる。分析物をＨＰＬＣにより分離し、溶出液を陽イオンモードでＭＳ／ＭＳ検出器によりモニターする。次いで、抽出物を補正曲線に対してアッセイする。

実施例に示されているように、高脂肪食事は、臨床的に意味のある式（Ｉａ）の化合物暴露増大をもたらした。絶食状態と比較して、高脂肪食事は、式（Ｉａ）の化合物の単回経口用量（２００ｍｇ）の平均Ｃ_max及び平均ＡＵＣ_0-infを、それぞれ、約６０％及び４５％増加させた。

したがって、本明細書に記載されている本発明の医薬組成物により、絶食状態において投与するのと比較して、高脂肪消費可能物を経口投与する場合に、式（Ｉ）の化合物の平均Ｃ_maxを、それぞれ、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、又は約７０％増加させ得る。

本明細書に記載されている本発明の医薬組成物により、絶食状態において投与するのと比較して、高脂肪消費可能物を経口投与する場合に、式（Ｉ）の化合物の平均Ｃ_maxを、それぞれ、少なくとも約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、又は約７０％増加させ得る。

本明細書に記載されている本発明の医薬組成物により、絶食状態において投与するのと比較して、高脂肪消費可能物を経口投与する場合に、式（Ｉ）の化合物の平均ＡＵＣ_0-infを、それぞれ、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、又は約６０％増加させ得る。

本明細書に記載されている本発明の医薬組成物により、絶食状態において投与するのと比較して、高脂肪消費可能物を経口投与する場合に、式（Ｉ）の化合物の平均ＡＵＣ_0-infを、それぞれ、少なくとも約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、又は約７０％増加させ得る。

加えて、驚くべきことに、医薬組成物を食品、と特に高脂肪食品又は食事と共に１日２回投与する場合、Ｃ_avgは一部の対象において倍増する（等量の投与１日１回と比較して）が、Ｃ_maxは２倍未満しか増加しない（Ｃ_avgはＡＵＣ_0-tau／ｔａｕとして算出される定常状態投与間隔に対する平均定常状態濃度である）。これは、式（Ｉ）の化合物が蓄積し、したがって、最大血漿濃度に有意に影響を与えないで、治療血漿レベルを維持し、それにより、過剰投与及びより高薬剤濃度で起こり得る毒性有害作用などの可能性がある問題を回避するほどのものであることを意味するとき、有意に利点である。

本明細書で使用されるとき、「食品と共に投与」、「食品と共に投与した」、「摂食対象に投与した」などの用語は、消費される食品が式（Ｉａ）の化合物への暴露増加をもたらすという条件で、食品の消費と関連するいずれもの時において本発明の医薬組成物を投与することを表す。医薬組成物を、食品の摂食と同時に、直前に、又は摂食後に投与してよい。好ましくは、対象は、該対象が食品を経口摂取し始めた時の３０分以内に医薬組成物を投与する。好ましくは、対象は、食事終了の１０分以内に医薬組成物を投与するだろう。

ここで、本発明の実施形態は、実施例を参照してより詳細に説明するが、実施例は、例証のためにのみ提供され、本発明の範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。

薬物動態（ＰＫ）試験
食品の効果を評価し、式（Ｉａ）の化合物の１日１回又は１日２回投与が対象に有効であるかどうかを決定するためにＰＫ試験を行った。

パート１は、摂食（高脂肪食事）又は絶食条件のいずれかの後の１２健康雌対象に式（Ｉａ）の化合物の２００ｍｇ錠剤を単回経口投与した後に得られたＰＫパラメータを分析することを含む。

パート２は、摂食条件下式（Ｉａ）の化合物の１日に単回（ＱＤ）又は２回（ＢＤ）投与のいずれかの後に得られたＰＫパラメータを分析することを含む。

Ｑ－１２２を、ＨＤＰＥボトル中の１００ｍｇ及び２００ｍｇカプセル剤（上記）として供給した。

評価された関連しているＰＫパラメータは下記である：

方法
パート１
最初の用量を１日目に投与し、次いで、９６時間にＰＫ分析のためのサンプルを収集した。ＰＫ血液サンプルを、投与前及び投与後０．２５、０．５、１．０、１．５、２、３、４、８、１０、１２、１６、２４、３６、４８、６０、７２及び９６時間に採取し、尿サンプルを、０～４、４～８、８～１２、１２～２４及び２４～４８時間に採取した。被験薬の最初の投与後１０日（１１日目）に、薬剤の第二用量を投与し、次いで、ＰＫサンプルを収集した。対象は、被験薬の最終投与後７日である１８日目に研究終了時来院（ＥＯＳ）を完了した。

対象は、参加を選択し、臨床単位に入り、試験治療のための食品状態に無作為に割り付けられ（１日目の朝）；半分は先ず摂食状態で被験薬を受け、次いで、絶食状態で第二投与を受け、一方、もう半分は先ず絶食状態で、次いで、摂食状態で被験薬を受けた。１日目投与前に、全対象は、一夜最低限１０時間絶食した。１日目の朝、対象は摂食状態で投与され、高脂肪の朝食が終わった後１０分以内に被験薬を受けた。対象は絶食状態で投与され、朝早くに投与され、投与後４時間まで食品を受けなかった。血漿及び尿サンプルを、ＰＫ分析のために上記設定通りに収集した。対象は試験手順のためにクリニックに残り、４日目の朝（すなわち、投与後７２時間）に試験手順を終えた後の検査前に採血し、投与後９６時間の５日目に最終ＰＫ採血のために戻った。被験薬の第一単回投与後、対象は１０日間の休薬期間を終え、１０日目の検査のために臨床単位に戻った。対象は一夜絶食し、１１日目の朝に摂食又は絶食状態で被験薬の第二投与を受けた。対象を、最終７２時間ＰＫサンプルの収集後、クリニックから退院し、９６時間目の採血のため翌日に戻った。

パート２
対象は、１：１に無作為に割り付けられ、合計１０日間、朝に１日１回２００ｍｇの用量を毎日投与（２００ｍｇカプセル剤）又は１日２回（１００ｍｇカプセル剤ＢＩＤ）投与を受けた。１日目に投与前並びに投与後０．２５、０．５、１．０、１．５、２、３、４、８、１０、１２及び１６時間目にＰＫ血液サンプルを採取した。２～１０日目に投与前１回、並びに１１～１４日目に投与後２４、３６、４８、６０、７２及び９６時間目にＰＫ血液サンプルを採取した。

対象は、参加を選択し、臨床単位に入り、投与レジメンに無作為に割り付けられ、１日目の朝に被験薬の第一投与を受け、次いで、２日目（投与後２４時間）の朝までＰＫ及び安全性を評価した。１日２回レジメンの対象は、第一投与後約１２時間に被験薬に第二投与を受けた。対象は、１０日目の朝に被験薬の最終投与による１日２回又は１日１回の投与のためクリニックに閉じ込められたままであった。ＰＫサンプルを、投与後９６時間までに収集した。対象を、７２時間ＰＫサンプルの収集後、クリニックから退院し、９６時間目サンプル収集のため１４日目の朝にクリニックに戻った。

パート１及び２両方のため、サンプルを処理し、以下のように分析した。方法は、タンパク質沈殿抽出を用いてヒト血漿からＱ－１２２及び内部標準（ＩＳ、Ｑ－１２２¹³Ｃ₄）を抽出した。

コントロールヒト血漿（Ｋ₂ＥＤＴＡ抗凝固薬）を、Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ社から受けた。これを、血漿検量線及び品質管理サンプルの作成のために使用前公称－２０℃においてモニターされたフリーザー内で貯蔵した。

Ｑ－１２２原液を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中１．００ｍｇ／ｍＬに二通り調製した。溶液を相互に対して検証し、使用に容認できるとみなした（互いの５％以内）。次いで、個別の貯蔵液を混合し、混合原液を作成した。全ての原液を室温において琥珀色ガラス製バイアルに貯蔵し、妥当な安全タイムフレーム内で使用した。

混合原液を、５０％メタノール／０．１％ＴＦＡ（ＤＳＡ）で希釈して、８００～１００，０００ｎｇ／ｍＬの範囲内の検量線用溶液を調製した。検量線用溶液を室温においてポリプロピレンチューブに貯蔵し、有効な安全タイムフレーム内で使用した。

血漿検量線サンプルは、検量線用溶液をＫ₂ＥＤＴＡを含有するコントロールヒト血漿にスパイクすることによって大量に調製した。検量線サンプルを、使用前公称－８０℃でモニターされたフリーザー内で貯蔵した。血漿検量線標準サンプルを、次の濃度に調製した：１０．０、２０．０、５０．０、２００、８００、１２５０、２２５０、２５００ｎｇ／ｍＬ。全血漿検量線サンプルを、有効な安全タイムフレーム内で使用した。

混合原液を、５０％メタノール／０．１％ＴＦＡ（ＤＳＡ）で希釈して、１０００～１００，０００ｎｇ／ｍＬの範囲内の品質管理用溶液を調製した。品質管理用溶液を室温においてポリプロピレンチューブに貯蔵し、有効な安全タイムフレーム内で使用した。

血漿品質管理サンプルは、品質管理用溶液をＫ₂ＥＤＴＡを含有するコントロールヒト血漿にスパイクすることによって調製した。品質管理サンプルを、使用前公称－８０℃でモニターされたフリーザー内で貯蔵した。この目的で使用された血漿品質管理サンプルを、次の濃度で調製した：３０．０（ＰＱＣＬ）、５００（ＰＱＣＭ）、２０００（ＰＱＣＨ）ｎｇ／ｍＬ。全血漿品質管理サンプルを、有効な安全タイムフレーム内で使用した。

分析物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ－ＲＰカラムでＨＰＬＣにより分離し、溶出液をポジティブＭＲＭモードでＡＰＩ４０００ＭＳ／ＭＳ検出器によりモニターした。次いで、抽出物を補正曲線に対してアッセイした。データを取得し、ＡＰＩ４０００ＭＳ／ＭＳ検出器と直接連結されたデータ収集システムＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）（Ｓｃｉｅｘ）により処理し、次いで、適用される場合、Ｗａｔｓｏｎ ＬＩＭＳ（商標）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で処理した。方法範囲は、５０μＬのマトリックスを用いて１０．０～２５００ｎｇ／ｍＬであり、サンプル当たり約３．２分のランタイムを有する。

全ての一次サンプルを受入れたまま分析し、個々の対象から同期間から同種類の全サンプルを同じ分析単位内で分析した（反復サンプル及びＩＳＲを除いて）。システム適合性試験を行い、取得されるサンプル分析単位前に容認できるとみなした。

血漿サンプルを、以下のサンプルと一緒に分析した：
・試薬ブランクサンプル
・マトリックスブランクサンプル
・ゼロサンプル（マトリックス＋内部標準）
・二通りの検量線サンプル、実行開始点における濃度オーダー増加の１セット及び実行終点における濃度オーダー減少の１セット
・少なくとも二通りのＰＱＣＬ、ＰＱＣＭ、ＰＱＣＨサンプル。

品質管理サンプルを、分析単位全体にわたって無作為に分散し、試験サンプルを検量線サンプルに制約した。

データを収集し、Ａｎａｌｙｓｔ（登録商標）（Ｓｃｉｅｘ）を用いて積分し、次いで、必要に応じて、Ｗａｔｓｏｎ ＬＩＭＳ（商標）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて報告した。１／ｘ²の重みづけを含む直線回帰を用いたピーク面積比（分析物：内部標準）を使用して、分析物に対する検量線を作成した。

各投与レジメン及び用量レベルのための血漿ＰＫパラメータを、投与前及び投与後血漿サンプルにおいて測定されたＱ－１２２及びその主要代謝物の濃度から算出した。各用量レベルのため、記述統計学（サンプルサイズ、加算平均、幾何平均、標準偏差、変動係数％、最小メジアン、及び最大値）を示した。

薬物動態結果を、標準的ノンコンパートメント解析手順に従って処理した。使用されたソフトウェアは、Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ｖ６．４（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）及びＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｅｘｃｅｌ（登録商標）２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）であった。以下のＰＫパラメータを血漿データから推定した。

結果
パート１
この試験結果を、下表１及び２、並びに図１及び２に示す。

摂食及び絶食条件下対象への２００ｍｇの単回投与の投与後のＱ－１２２の血漿プロファイルを、上記プロトコールに従って決定した。絶食条件下、摂食条件下（０．５～１０時間）と比較して、単回投与（０．５～８時間のＴ_max）後、迅速吸収は明らかであった。しかしながら、絶食コホートから対象１０１００９の脱落時、Ｔ_maxの範囲は、絶食条件に対して（０．５～２時間）であった。Ｃ_max及びＡＵＣ_0-lastは、食後の１１対象から６対象において約倍増であった。平均結果は、食後のＣ_max及びＡＵＣにおいて１．６倍増を示した。見かけ分布容積及び全身クリアランスは、摂食又は絶食状態に関わらず同様な値の範囲であった（表１）。同様な変動レベルは、Ｃ_max及びＡＵＣパラメータについて２つのコホート間で観察された。

結論として、脂肪食事と共に２００ｍｇのＱ－１２２を投与することによりバイオアベイラビリティが増加するように思われる。

パート２
この試験結果を、下表３及び４、並びに図３、４、５及び６に示す。

試験のパート２に、毎日２００ｍｇ（ＱＤ）又は１日２回１００ｍｇ（ＢＩＤ）で食品と共に投与した。ＱＤ及びＢＤ投与の両方共、結果として約２±１の平均累積係数を得ることは明らかであった。ＢＩＤ投与後、Ｃ_avgは１日目及び１０日目の間で倍増したが、平均Ｃ_maxは２倍未満しか増加しなかった。ＱＤ投与後、Ｃ_maxもＣ_avgも１日目及び１０日目の間で変化しなかった。同様に、ＡＵＣ_0-tauは認識できるほど変化しなかった。Ｃ_max及びＣ_min間の変動は、ＢＩＤ投与と比較してＱＤ投与後高かった。複数回の投与（ＱＤ投与：１．４及び２．５回並びにＢＩＤ（２及び４．５）を、ｋｅｌに基づいて、パート２で行った（が、予測される範囲の下限において）。２００ｍｇの１日１回投与時のＣ_min濃度は５２～９４ｎｇ／ｍＬ（平均７３ｎｇ／ｍＬ）であったが、１００ｍｇの１日２回投与時のＣ_min濃度は１１７～１９５ｎｇ／ｍＬ（平均１４６ｎｇ／ｍＬ）であった。

Claims (84)

1. それを必要とする対象における内分泌異常に関連する症状の治療又は予防方法であって、前記方法は、式（Ｉ）：
   

   

   の化合物であって、前記式中：
   各Ｋは、独立してＮ又はＣＨであり、少なくとも２つのＫはＮであり；
   Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈ又はＲから独立して選択され；
   Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択され；
   Ｒは、アルキル基であり；
   Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈ又はＲから独立して選択され、
   Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈ又はＲから独立して選択される、
   化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの有効量及び１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
2. 式（Ｉ）：
   

   

   の化合物であって、前記式中：
   各Ｋは、独立してＮ又はＣＨであり、少なくとも２つのＫはＮであり；
   Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈ又はＲから独立して選択され；
   Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択され；
   Ｒは、アルキル基であり；
   Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈ又はＲから独立して選択され、
   Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈ又はＲから独立して選択される、
   化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの有効量及び１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の使用であって、内分泌異常に関連する症状の治療又は予防のための薬物の製造における、使用。
3. 式（Ｉ）
   

   

   の化合物であって、前記式中：
   各Ｋは、独立してＮ又はＣＨであり、少なくとも２つのＫはＮであり；
   Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈ又はＲから独立して選択され；
   Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択され；
   Ｒは、アルキル基であり；
   Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈ又はＲから独立して選択され、
   Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈ又はＲから独立して選択される、
   化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの有効量及び１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の使用であって、対象における内分泌異常に関連する症状の治療又は予防のための、使用。
4. 式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）を含む医薬組成物であって、
   前記医薬組成物は、式（Ｉ）：
   

   

   の化合物であって、前記式中：
   各Ｋは、独立してＮ又はＣＨであり、少なくとも２つのＫはＮであり；
   Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈ又はＲから独立して選択され；
   Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択され；
   Ｒは、アルキル基であり；
   Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈ又はＲから独立して選択され、
   Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈ又はＲから独立して選択される、
   化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの有効量及び１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤を含み、
   対象における内分泌異常に関連する症状の治療又は予防で使用するための、
   式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）を含む医薬組成物。
5. 前記化合物又は前記医薬組成物を、１日２回前記対象に投与する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
6. 前記化合物又は前記医薬組成物を、消費可能物と共に投与する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
7. 前記消費可能物は、高脂肪消費可能物である、請求項６に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
8. 前記高脂肪消費可能物は、高脂肪食品若しくは食事、又は食用脂若しくは油である、請求項７に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
9. 前記化合物又は前記医薬組成物を、１回の用量として約５０ｍｇ～約４００ｍｇの量で前記対象に投与する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
10. 前記量は、１回の用量として約６０ｍｇ～約３５０ｍｇである、請求項９に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
11. 前記量は、１回の用量として約７０ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項１０に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
12. 前記量は、１回の用量として約８０ｍｇ～約２５０ｍｇである、請求項１１に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
13. 前記量は、１回の用量として約９０ｍｇ～約２００ｍｇである、請求項１２に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
14. 前記量は、１回の用量として約１００ｍｇである、請求項１３に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
15. 対象における内分泌異常に関連する症状の治療又は予防方法であって、前記方法は、式（Ｉ）：
    

    

    の化合物であって、前記式中：
    各Ｋは、独立してＮ又はＣＨであり、少なくとも２つのＫはＮであり；
    Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈ又はＲから独立して選択され；
    Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択され；
    Ｒは、アルキル基であり；
    Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈ又はＲから独立して選択され、
    Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈ又はＲから独立して選択される、
    化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの有効量及び１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を高脂肪消費可能物の消費と組み合わせて、又は高脂肪消費可能物の消費と同時に個体に投与することを含む、
    方法。
16. 対象におけるのぼせ症の治療又は予防方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、２４時間毎に２回１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の量及び間隔で投与することを含み、前記式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、式（Ｉ）：
    

    

    の化合物であって、前記式中：
    各Ｋは、独立してＮ又はＣＨであり、少なくとも２つのＫはＮであり；
    Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈ又はＲから独立して選択され；
    Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択され；
    Ｒは、アルキル基であり；
    Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈ又はＲから独立して選択され、
    Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈ又はＲから独立して選択される、
    化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの有効量及び１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む、
    方法。
17. １００ｍｇの前記化合物を、１２時間毎に１回投与する、請求項１６に記載の方法。
18. 前記症状は、のぼせ症である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
19. 前記医薬組成物は、前記組成物を前記対象に経口投与する場合に約１５０～約３５０ｎｇ／ｍＬのＣ_troughを提供するのに充分な量で、式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
20. 前記医薬組成物は、前記組成物を前記対象に経口投与する場合に約２３０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_troughを提供するのに充分な量で、式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
21. 前記医薬組成物は、前記組成物を対象に経口投与する場合に１３０ｎｇ／ｍＬ超のＣ_troughを提供するのに充分な量で、式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
22. Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈ又はメチルから独立して選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
23. Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈである、請求項２２に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
24. Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
25. Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択される、請求項２４に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
26. Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＲから独立して選択される、請求項２５に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
27. Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈから独立して選択される、請求項２６に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
28. Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈである、請求項２７に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
29. Ｒは、直鎖アルキル基である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
30. Ｒは、分岐鎖アルキル基である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
31. Ｒは、Ｃ₁～Ｃ₁₀アルキル基である、請求項２９又は請求項３０に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
32. Ｒは、Ｃ₁～Ｃ₅アルキル基である、請求項３１に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
33. Ｒは、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル基である、請求項３２に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
34. Ｒは、メチル又はエチルである、請求項３３に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
35. Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈから独立して選択される、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
36. Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈから独立して選択される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
37. 前記化合物は、式（Ｉａ）：
    

    

    の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはプロドラッグである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法、使用、化合物又は医薬組成物。
38. 医薬組成物であって、前記医薬組成物は、式（Ｉ）：
    

    

    の化合物であって、前記式中：
    各Ｋは、独立してＮ又はＣＨであり、少なくとも２つのＫはＮであり；
    Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈ又はＲから独立して選択され；
    Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択され；
    Ｒは、アルキル基であり；
    Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈ又はＲから独立して選択され、
    Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈ又はＲから独立して選択される、
    化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはプロドラッグの有効量及び１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む、
    医薬組成物
39. Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈ又はメチルから独立して選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
40. Ｑ、Ｔ、Ｕ、及びＶは、Ｈである、請求項３８又は請求項３９に記載の医薬組成物。
41. Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択される、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
42. Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ又はＣＯ₂Ｈから独立して選択される、請求項４１に記載の医薬組成物。
43. Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＲから独立して選択される、請求項４２に記載の医薬組成物。
44. Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈから独立して選択される、請求項４３に記載の医薬組成物。
45. Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｈである、請求項４４に記載の医薬組成物。
46. Ｒは、直鎖アルキル基である、請求項３８～４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
47. Ｒは、分岐鎖アルキル基である、請求項３８～４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
48. Ｒは、Ｃ₁～Ｃ₁₀アルキル基である、請求項４６又は４７に記載の医薬組成物。
49. Ｒは、Ｃ₁～Ｃ₅アルキル基である、請求項４８に記載の医薬組成物。
50. Ｒは、Ｃ₁～Ｃ₃アルキル基である、請求項４９に記載の医薬組成物。
51. Ｒは、メチル又はエチルである、請求項５０に記載の医薬組成物。
52. Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈから独立して選択される、請求項３８～５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
53. Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は、Ｈから独立して選択される、請求項３８～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
54. 前記化合物は、式（Ｉａ）：
    

    

    の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはプロドラッグである、
    請求項３８に記載の医薬組成物。
55. 前記有効量は、１回の用量として約５０ｍｇ～約４００ｍｇである、請求項３８～５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
56. 前記有効量は、１回の用量として約６０ｍｇ～約３５０ｍｇである、請求項５５に記載の医薬組成物。
57. 前記有効量は、１回の用量として約７０ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項５６に記載の医薬組成物。
58. 前記有効量は、１回の用量として約８０ｍｇ～約２５０ｍｇである、請求項５７に記載の医薬組成物。
59. 前記有効量は、１回の用量として約９０ｍｇ～約２００ｍｇである、請求項５８に記載の医薬組成物。
60. 前記有効量は、１回の用量として約１００ｍｇである、請求項５９に記載の医薬組成物。
61. 前記医薬組成物を、経口投与用に製剤する、請求項３８～６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
62. 前記医薬組成物は、１日２回の投与に適しているか、又は適合させている、請求項３８～６１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
63. 前記医薬組成物は、消費可能物と一緒に投与することに適しているか、又は適合させている、請求項３８～６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
64. 前記消費可能物は、高脂肪消費可能物である、請求項６３に記載の医薬組成物。
65. 前記消費可能物は、高脂肪食品若しくは食事、又は食用脂若しくは油である、請求項６４に記載の医薬組成物。
66. 内分泌異常に関連する症状を治療又は予防するためのキットであって、前記キットは、少なくとも２つの用量単位を含み、
    前記キットは、異なる時間に各用量単位を利用可能とするように適合させており、
    前記第一及び第二用量単位の両方は、各々別々に、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）又は化合物（Ｉ）若しくは（Ｉａ）を含む医薬組成物を含む、
    キット。
67. 前記第一及び第二用量単位は、各々別々に、約５０ｍｇ～約４００ｍｇの化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）を含む、請求項６６に記載のキット。
68. 前記第一及び第二用量単位は、各々別々に、約１００ｍｇの化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）を含む、請求項６７に記載のキット。
69. 内分泌異常に関連する症状を治療又は予防するためのキットであって、前記キットは：
    請求項３８～６５のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）又は化合物（Ｉ）若しくは（Ｉａ）を含む医薬組成物を含む第一用量単位と；
    請求項３８～６５のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）又は化合物（Ｉ）若しくは（Ｉａ）を含む医薬組成物を含む第二用量単位と；
    第一及び第二用量単位を互いと識別する表示と；
    前記第一及び第二用量単位を２４時間内に個別投与する治療又は予防レジメンとして前記第一及び第二用量単位の各々の投与を調整するための説明書と；
    前記表示、前記説明書並びに複数の第一及び第二鎮痛剤用量単位を収容する容器と
    を含む、キット。
70. 前記第一及び第二用量単位は、各々別々に、約５０ｍｇ～約４００ｍｇの化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）を含む、請求項６９に記載のキット。
71. 前記第一及び第二用量単位は、各々別々に、約１００ｍｇの化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）を含む、請求項７０に記載のキット。
72. 前記医薬組成物は、錠剤である、請求項６６～７１のいずれか一項に記載のキット。
73. 前記医薬組成物を、ブリスターカードで提供する、請求項６６～７２のいずれか一項に記載のキット。
74. 前記医薬組成物を、高脂肪消費可能物と共に前記医薬組成物を服用するための説明書を備える前記キット内に収容する、請求項６６～７３のいずれか一項に記載のキット。
75. 前記医薬組成物を、１日２回前記医薬組成物を服用するための説明書を備える前記キット内に収容する、請求項６６～７４のいずれか一項に記載のキット。
76. 前記症状は、のぼせ症である、請求項６６～７５のいずれか一項に記載のキット。
77. 前記医薬組成物は、前記組成物を対象に経口投与する場合に約１５０～約３５０ｎｇ／ｍＬのＣ_troughを提供するのに充分な量で、式（Ｉ）の化合物を含む、請求項３８～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
78. 前記Ｃ_troughは、約１５０～約３４０ｎｇ／ｍＬである、請求項７７に記載の医薬組成物。
79. 前記Ｃ_troughは、約１５０～約３３０ｎｇ／ｍＬである、請求項７８に記載の医薬組成物。
80. 前記Ｃ_troughは、約１５０～約３２０ｎｇ／ｍＬである、請求項７９に記載の医薬組成物。
81. 前記Ｃ_troughは、約１５０～約３１０ｎｇ／ｍＬである、請求項８０に記載の医薬組成物。
82. 前記Ｃ_troughは、約１５０～約３００ｎｇ／ｍＬである、請求項８１に記載の医薬組成物。
83. 前記組成物は、前記組成物を対象に経口投与する場合に約２３０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_troughを提供するのに充分な量で、式（Ｉ）の化合物を含む、請求項３８～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
84. 前記組成物は、前記組成物を対象に経口投与する場合に１３０ｎｇ／ｍＬ超のＣ_troughを提供するのに充分な量で、式（Ｉ）の化合物を含む、請求項３８～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

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