TW201634050A - 以二環式含氮芳香族雜環醯胺化合物為有效成份之醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

提供與線粒體Complex I有關連的肺癌、尤其非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物。 本發明者探討具有線粒體Complex I阻礙作用的化合物，確認本發明之二環式含氮芳香族雜環醯胺化合物具有線粒體Complex I阻礙作用，此等的化合物對來自非小細胞肺癌的擔癌小鼠具有抗腫瘤效果而完成本發明。

Description

以二環式含氮芳香族雜環醯胺化合物為有效成份之醫藥組成物
本發明係關於以二環式含氮芳香族雜環醯胺化合物或其製藥學上所容許之鹽為有效成份之與線粒體Complex I有關連的肺癌、尤其非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物。
肺癌係因氣管、支氣管、肺泡的細胞失去正常機能的結果、不受控制地增殖而產生者，因肺癌所致之死亡者數佔全部癌症死亡者之17%為最多，世界上一年約130萬人死於肺癌。
對於肺癌之治療大致分為手術(外科療法)、抗癌劑(化學療法)、放射線照射(放射線療法)，但因其組織型而影響其治療是否奏效。例如肺癌的確診係由病理醫之手的顯微鏡標本之細胞病理組織診斷進行，但佔肺癌的20%左右之小細胞肺癌一般惡性度高、多見到急速增大、進展、轉移至其他器官，故發現時多為癌症末期。因此，多進行化學療法或放射線療法，對此等即使比較有感受性仍多再復發，故預後不佳。另一方面，佔剩下80%左右 之非小細胞肺癌至某階段為止檢討使用手術療法，但在該階段以後少適用手術，而以化學療法或放射線療法為治療主體。因此，任一之肺癌中，化學療法為該治療之重要選擇。
以如此之背景，作為第2型糖尿病治療藥的第一線用藥所知悉的每福敏受到注目。在免疫學上的解析，報告有每福敏使用者中肺癌發病風險顯著比非每福敏使用者低(BMC Cancer 2012,12：410)。又非臨床中已有每福敏對包含非小細胞肺癌的種種癌種發揮抗腫瘤效果之報告，而實施了對肺癌治療應用的複數臨床試驗(Expert Opin.Investig.Drugs.2013,22：1401-1409)。
每福敏的抗腫瘤機轉，熟知為藉由使adenosine monophosphate(AMP)-activated protein kinase(AMPK)活化，而阻礙癌細胞的增殖(Cancer Res.2006,66：10269-10273,Trends Endocrinol.Metab.2013,24：469-480)。AMPK以高度被保存的絲氨酸-蘇氨酸激酶，控制種種之細胞中能量代謝，在細胞內監測AMP/ATP比之變動而反應(Annu.Rev.Biochem.1998,67：821-855)。每福敏所致之AMPK活化已知係基於線粒體Complex I阻礙作用(Diabetes Metab.2003,29(4 Pt 2)：6S88-94)。線粒體Complex I係指位於線粒體內膜的NADH脫氫酵素，已知為線粒體中氧化磷酸化的「入口酵素」。因線粒體Complex I阻礙而細胞內ATP水平降低，則AMP/ATP比上昇，AMP變構結合於AMPK，藉由 liver kinase B1(亦稱LKB1或者STK11)而AMPK之α次單位的第172個蘇氨酸被磷酸化而AMPK活化。經活化的AMPK透過tuberous sclerosis complex 2(TSC2)之磷酸化，阻礙mammalian target of rapamycin(mTOR)之訊息(Genes Cells.2003,8：65-79)。此認為係每福敏阻礙包含非小細胞肺癌的癌細胞的增殖理由之一(Clin.Cancer Res.2013,19：3508-3519)。
又，如前述，AMPK之活化上，LKB1所致之AMPK之磷酸化為重要，但非小細胞肺癌中常見到LKB1之變異/缺損(Fam.Cancer.2011,10：447-453)。近年報告在如此之癌中，因每福敏構造類似體之苯乙雙胍阻礙線粒體Complex I，而產生過量reactive oxygen species(ROS)，誘導細胞死亡(Cancer Cell.2013,23：143-158)。即認為每福敏等之具有線粒體Complex I阻礙作用的化合物，主要以線粒體Complex I阻礙為起點，誘導非小細胞肺癌細胞的細胞死亡。
具有線粒體Complex I阻礙作用的化合物方面，除魚藤酮(rotenone)、畢達本(pyridaben)、布拉它辛(bullatacin)、殺粉蝶素A(piericidin A)、辣椒素(capsaicin)、芬殺蟎(fenazaquin)等天然‧非天然之多數化合物外，報告有例如下述式(A)之化合物具有線粒體Complex I阻礙作用且阻礙包含肺癌細胞的各種癌細胞的增殖(專利文獻1)。
(式中的記號之意義參考該公報。)
又，具有AMPK活性化作用之化合物，報告有如下述式(B)及(C)之化合物具有AMPK活性化作用，可用於第2型糖尿病、動脈粥樣硬化、心血管疾病等之代謝性疾病的治療等(各自專利文獻2及專利文獻3)。但是該文獻並無暗示對癌的治療等之有用性的具體記載。
(式中的記號之意義參考該公報。)
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第02/20008號
[專利文獻2]國際公開第2009/132136號
[專利文獻3]國際公開第2012/016217號
提供與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用醫藥組成物、尤其非小細胞肺癌治療用醫藥組成物。
本發明者以創造與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用醫藥組成物、尤其非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的目的努力檢討結果，發現本發明之二環式含氮芳香族雜環醯胺化合物或其製藥學上所容許之鹽具有優異的線粒體Complex I阻礙作用(本發明優先權基礎之專利申請後被國際公開之本申請人的國際公開第2014/199933號)，此等的化合物對來自非小細胞肺癌的擔癌小鼠具有抗腫瘤效果而完成本發明。
即本發明為關於含有(5-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(以下，有亦稱為「化合物A」之情形)、(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(以 下，有亦稱為「化合物B」之情形)、4-({4-[(6-{1-[(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(以下，有亦稱為「化合物C」之情形)、及4-({4-[(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(以下，有亦稱為「化合物D」之情形)所選出的化合物、或其製藥學上所容許之鹽作為有效成份之與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用醫藥組成物、作為一態樣為非小細胞肺癌治療用醫藥組成物、作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物、作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物、作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物。
又，本發明為含有選自化合物A、化合物B、化合物C及化合物D的化合物、或其製藥學上所容許之鹽之與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療劑、作為一態樣為非小細胞肺癌的治療劑、作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療劑、作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療劑、作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療劑。
又，本發明為關於與線粒體Complex I有關連 的肺癌的治療用醫藥組成物的製造用的、作為一態樣為非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的、作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的、作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的、作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的選自化合物A、化合物B、化合物C及化合物D的化合物、或其製藥學上所容許之鹽的使用；與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用的、作為一態樣為非小細胞肺癌的治療用的、作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的、作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用的、作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的選自化合物A、化合物B、化合物C及化合物D的化合物、或其製藥學上所容許之鹽的使用；與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用的、作為一態樣為非小細胞肺癌的治療用的、作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的、作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用的、作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的選自化合物A、化合物B、化合物C及化合物D的化合物、或其製藥學上所容許之鹽；及、由將選自化合物A、化合物B、化 合物C及化合物D的化合物、或其製藥學上所容許之鹽的有效量投與對象所構成的與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療方法、作為一態樣為非小細胞肺癌的治療方法、作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療方法、作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療方法、作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療方法。又，「對象」係指需要該治療的人類或其他動物，作為一態樣為需要該治療的人類。
本發明之醫藥組成物的有效成份的選自化合物A、化合物B、化合物C及化合物D的化合物、或其製藥學上所容許之鹽具有線粒體Complex I阻礙作用，對來自非小細胞肺癌的擔癌小鼠具有抗腫瘤效果，可使用作為與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用醫藥組成物、作為一態樣為非小細胞肺癌治療用醫藥組成物、作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物、作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物、作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的有效成份。
[實施發明之最佳形態]
以下詳細說明本發明。
本說明書中，與線粒體Complex I有關連的肺癌，可舉例如因線粒體之電子傳遞系活化而線粒體中氧化磷酸化亢進之肺癌、作為一態樣為非小細胞肺癌、作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌。又，LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌，可舉例如LKB1所致之AMPK的磷酸化被抑制的非小細胞肺癌、作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌。
本說明書中，「選自化合物A、化合物B、化合物C及化合物D的化合物之製藥學上所容許之鹽」係指化合物A、化合物B、化合物C或者化合物D的酸加成鹽，具體上，例如與鹽酸、氫溴酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二對甲基苯甲醯酒石酸、檸檬酸、甲磺酸(甲基磺酸)、乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸(對甲苯磺酸)、天門冬胺酸、麩胺酸等之有機酸之酸加成鹽。
又，「選自化合物A、化合物B、化合物C及化合物D的化合物」中，包含化合物A、化合物B、化合物C或者化合物D的各種溶劑合物，具體上包含水合物或乙醇合物。進一步，「製藥學上所容許之鹽」亦包含此等的溶劑合物的酸加成鹽。
又，「選自化合物A、化合物B、化合物C及化合物D的化合物、或其製藥學上所容許之鹽」之一態樣，可舉例如不形成鹽的自由基質、即化合物A、化合物B、化合物C或者化合物D，作為一態樣為化合物A，進而作為一態樣為化合物B，更作為一態樣為化合物C，又再一態樣為化合物D。又，作為一態樣為化合物A、化合物B、化合物C或者化合物D的對甲苯磺酸鹽，更一態樣為化合物A二對甲苯磺酸鹽，更一態樣為化合物B二對甲苯磺酸鹽，更一態樣為化合物C二對甲苯磺酸鹽，又再一態樣為化合物D二對甲苯磺酸鹽。
本發明之一態樣如以下所示。
(1-1)含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽為有效成份之與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用醫藥組成物。作為一態樣為含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽為有效成份之非小細胞肺癌治療用醫藥組成物。作為一態樣為含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽為有效成份之與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物。作為一態樣為含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽為有效成份之LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物。作為一態樣為含有化合物A或其製藥學上所容許之鹽為有效成份之LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物。更一態樣為含有化合物A二對甲苯磺酸鹽為有效成份之與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用 醫藥組成物。更一態樣為含有化合物A二對甲苯磺酸鹽為有效成份之非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物。更一態樣為含有化合物A二對甲苯磺酸鹽為有效成份之與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物。更一態樣為含有化合物A二對甲苯磺酸鹽為有效成份之LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物。更一態樣為含有化合物A二對甲苯磺酸鹽為有效成份之LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物。
(1-2)與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用醫藥組成物的製造用的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用醫藥組成物的製造用的化合物A二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物A二對甲苯磺酸鹽的使用。更 一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物A二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物A二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物A二對甲苯磺酸鹽的使用。
(1-3)與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為非小細胞肺癌的治療用的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物A或其製藥學上所容許之鹽的使用。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用的化合物A二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為非小細胞肺癌的治療用的化合物A二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物A二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用的化合物A二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒 體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物A二對甲苯磺酸鹽的使用。
(1-4)與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。作為一態樣為非小細胞肺癌的治療用的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物A或其製藥學上所容許之鹽。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用的化合物A二對甲苯磺酸鹽。更一態樣為非小細胞肺癌的治療用的化合物A二對甲苯磺酸鹽。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物A二對甲苯磺酸鹽。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用的化合物A二對甲苯磺酸鹽。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物A二對甲苯磺酸鹽。
(1-5)由投與化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量至對象所構成的與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療方法。作為一態樣為由投與化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量至對象所構成的非小細胞肺癌 的治療方法。作為一態樣為由投與化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量至對象所構成的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療方法。作為一態樣為由投與化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量至對象所構成的LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療方法。作為一態樣為由投與化合物A或其製藥學上所容許之鹽的有效量至對象所構成的LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物A二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構成的與線粒體Complex I有關連的癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物A二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構成的非小細胞肺癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物A二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構成的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物A二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構成的LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物A二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構成的LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療方法。
(2-1)含有化合物B或其製藥學上所容許之鹽作為有效成份之與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用醫藥組成物。作為一態樣為含有化合物B或其製藥學上所容許之鹽作為有效成份之非小細胞肺癌治療用醫藥組成物。作為一態樣為含有化合物B或其製藥學上所容許之 鹽作為有效成份之與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物。作為一態樣為含有化合物B或其製藥學上所容許之鹽作為有效成份之LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物。作為一態樣為含有化合物B或其製藥學上所容許之鹽作為有效成份之LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物。更一態樣為含有化合物B二對甲苯磺酸鹽作為有效成份之與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用醫藥組成物。更一態樣為含有化合物B二對甲苯磺酸鹽作為有效成份之非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物。更一態樣為含有化合物B二對甲苯磺酸鹽作為有效成份之與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物。更一態樣為含有化合物B二對甲苯磺酸鹽作為有效成份之LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物。更一態樣為含有化合物B二對甲苯磺酸鹽作為有效成份之LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物。
(2-2)與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用醫藥組成物的製造用的化合物B或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物B或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物B或其製藥學上 所容許之鹽的使用。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物B或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物B或其製藥學上所容許之鹽的使用。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用醫藥組成物的製造用的化合物B二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物B二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物B二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物B二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物B二對甲苯磺酸鹽的使用。
(2-3)與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用的化合物B或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為非小細胞肺癌的治療用的化合物B或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物B或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用的化合物B或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損 的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物B或其製藥學上所容許之鹽的使用。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用的化合物B二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為非小細胞肺癌的治療用的化合物B二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物B二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用的化合物B二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物B二對甲苯磺酸鹽的使用。
(2-4)與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用的化合物B或其製藥學上所容許之鹽。作為一態樣為非小細胞肺癌的治療用的化合物B或其製藥學上所容許之鹽。作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物B或其製藥學上所容許之鹽。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用的化合物B或其製藥學上所容許之鹽。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物B或其製藥學上所容許之鹽。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用的化合物B二對甲苯磺酸鹽。更一態樣為非小細胞肺癌的治療用的化合物B二對甲苯磺酸鹽。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合 物B二對甲苯磺酸鹽。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用的化合物B二對甲苯磺酸鹽。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物B二對甲苯磺酸鹽。
(2-5)由投與化合物B或其製藥學上所容許之鹽的有效量至對象所構成的與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療方法。作為一態樣為由投與化合物B或其製藥學上所容許之鹽的有效量至對象所構成的非小細胞肺癌的治療方法。作為一態樣為由投與化合物B或其製藥學上所容許之鹽的有效量至對象所構成的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療方法。作為一態樣為由投與化合物B或其製藥學上所容許之鹽的有效量至對象所構成的LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療方法。作為一態樣為由投與化合物B或其製藥學上所容許之鹽的有效量至對象所構成的LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物B二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構成的與線粒體Complex I有關連的癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物B二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構成的非小細胞肺癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物B二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構成的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物B二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構 成的LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物B二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構成的LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療方法。
(3-1)含有化合物C或其製藥學上所容許之鹽作為有效成份之與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用醫藥組成物。作為一態樣為含有化合物C或其製藥學上所容許之鹽作為有效成份之非小細胞肺癌治療用醫藥組成物。作為一態樣為含有化合物C或其製藥學上所容許之鹽作為有效成份之與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物。作為一態樣為含有化合物C或其製藥學上所容許之鹽作為有效成份之LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物。作為一態樣為含有化合物C或其製藥學上所容許之鹽作為有效成份之LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物。更一態樣為含有化合物C二對甲苯磺酸鹽作為有效成份之與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用醫藥組成物。更一態樣為含有化合物C二對甲苯磺酸鹽作為有效成份之非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物。更一態樣為含有化合物C二對甲苯磺酸鹽作為有效成份之與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物。更一態樣為含有化合物C二對甲苯磺酸鹽作為有效成份之LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物。更一態樣為含有化合物 C二對甲苯磺酸鹽作為有效成份之LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物。
(3-2)與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用醫藥組成物的製造用的化合物C或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物C或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物C或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物C或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物C或其製藥學上所容許之鹽的使用。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用醫藥組成物的製造用的化合物C二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物C二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物C二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物C二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的 製造用的化合物C二對甲苯磺酸鹽的使用。
(3-3)與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用的化合物C或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為非小細胞肺癌的治療用的化合物C或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物C或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用的化合物C或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物C或其製藥學上所容許之鹽的使用。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用的化合物C二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為非小細胞肺癌的治療用的化合物C二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物C二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用的化合物C二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物C二對甲苯磺酸鹽的使用。
(3-4)與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用的化合物C或其製藥學上所容許之鹽。作為一態樣為非小細胞肺癌的治療用的化合物C或其製藥學上所容許之鹽。作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細 胞肺癌的治療用的化合物C或其製藥學上所容許之鹽。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用的化合物C或其製藥學上所容許之鹽。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物C或其製藥學上所容許之鹽。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用的化合物C二對甲苯磺酸鹽。更一態樣為非小細胞肺癌的治療用的化合物C二對甲苯磺酸鹽。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物C二對甲苯磺酸鹽。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用的化合物C二對甲苯磺酸鹽。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物C二對甲苯磺酸鹽。
(3-5)由投與化合物C或其製藥學上所容許之鹽的有效量至對象所構成的與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療方法。作為一態樣為由投與化合物C或其製藥學上所容許之鹽的有效量至對象所構成的非小細胞肺癌的治療方法。作為一態樣為由投與化合物C或其製藥學上所容許之鹽的有效量至對象所構成的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療方法。作為一態樣為由投與化合物C或其製藥學上所容許之鹽的有效量至對象所構成的LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療方法。作為一態樣為由投與化合物C或其製藥學上所容許之 鹽的有效量至對象所構成的LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物C二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構成的與線粒體Complex I有關連的癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物C二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構成的非小細胞肺癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物C二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構成的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物C二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構成的LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物C二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構成的LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療方法。
(4-1)含有化合物D或其製藥學上所容許之鹽作為有效成份之與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用醫藥組成物。作為一態樣為含有化合物D或其製藥學上所容許之鹽作為有效成份之非小細胞肺癌治療用醫藥組成物。作為一態樣為含有化合物D或其製藥學上所容許之鹽作為有效成份之與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物。作為一態樣為含有化合物D或其製藥學上所容許之鹽作為有效成份之LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物。作為一態樣為含有化合物D或其製藥學上所容許之鹽作為有效成份之LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連 的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物。更一態樣為含有化合物D二對甲苯磺酸鹽作為有效成份之與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用醫藥組成物。更一態樣為含有化合物D二對甲苯磺酸鹽作為有效成份之非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物。更一態樣為含有化合物D二對甲苯磺酸鹽作為有效成份之與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物。更一態樣為含有化合物D二對甲苯磺酸鹽作為有效成份之LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物。更一態樣為含有化合物D二對甲苯磺酸鹽作為有效成份之LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物。
(4-2)與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用醫藥組成物的製造用的化合物D或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物D或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物D或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物D或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物D或其製藥學上所容許之鹽的使用。更一態樣為與線粒體Complex I 有關連的肺癌的治療用醫藥組成物的製造用的化合物D二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物D二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物D二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物D二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌治療用醫藥組成物的製造用的化合物D二對甲苯磺酸鹽的使用。
(4-3)與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用的化合物D或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為非小細胞肺癌的治療用的化合物D或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物D或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用的化合物D或其製藥學上所容許之鹽的使用。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物D或其製藥學上所容許之鹽的使用。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用的化合物D二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為非小細胞肺癌的治療用的化合物D二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物D二 對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用的化合物D二對甲苯磺酸鹽的使用。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物D二對甲苯磺酸鹽的使用。
(4-4)與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用的化合物D或其製藥學上所容許之鹽。作為一態樣為非小細胞肺癌的治療用的化合物D或其製藥學上所容許之鹽。作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物D或其製藥學上所容許之鹽。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用的化合物D或其製藥學上所容許之鹽。作為一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物D或其製藥學上所容許之鹽。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療用的化合物D二對甲苯磺酸鹽。更一態樣為非小細胞肺癌的治療用的化合物D二對甲苯磺酸鹽。更一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物D二對甲苯磺酸鹽。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療用的化合物D二對甲苯磺酸鹽。更一態樣為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療用的化合物D二對甲苯磺酸鹽。
(4-5)由投與化合物D或其製藥學上所容許 之鹽的有效量至對象所構成的與線粒體Complex I有關連的肺癌的治療方法。作為一態樣為由投與化合物D或其製藥學上所容許之鹽的有效量至對象所構成的非小細胞肺癌的治療方法。作為一態樣為由投與化合物D或其製藥學上所容許之鹽的有效量至對象所構成的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療方法。作為一態樣為由投與化合物D或其製藥學上所容許之鹽的有效量至對象所構成的LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療方法。作為一態樣為由投與化合物D或其製藥學上所容許之鹽的有效量至對象所構成的LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物D二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構成的與線粒體Complex I有關連的癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物D二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構成的非小細胞肺癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物D二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構成的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物D二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構成的LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌的治療方法。更一態樣為由投與化合物D二對甲苯磺酸鹽的有效量至對象所構成的LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療方法。
本發明之醫藥組成物的藥理效果由以下的試驗例確認。在以下的試驗例，使用化合物A二對甲苯磺酸 鹽(以下、稱化合物A1)、化合物B二對甲苯磺酸鹽(以下、稱化合物B1)、化合物C二對甲苯磺酸鹽(以下、稱化合物C1)、及化合物D二對甲苯磺酸鹽(以下，有亦稱為「化合物D1)作為受驗化合物。又，各自試驗例中，化合物A1、B1、C1、及、D1之濃度記載換算為各自由基質之濃度。
試驗例1 人類線粒體Complex I阻礙作用之評估
從人類PIK3CA變異陽性乳癌之MDA-MB-453腫瘤萃取線粒體，評估化合物A1、B1、C1、及、D1的Complex I阻礙活性。
又，PIK3CA變異陽性乳癌係指phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)路徑之基因變異內，PI3K之觸媒單元的名為p110 α基因的PIK3CA具有突變的乳癌。
又，在本試驗例及下列試驗例2使用的MDA-MB-453細胞係由American Type Culture Collection(以下有記載為ATCC之情形)取得。
4週齡的雄性裸鼠(日本Charles River公司)之皮下載入來自人類PIK3CA變異陽性乳癌的MDA-MB-453細胞，成為一定大小後摘出MDA-MB-453腫瘤，加入腫瘤重量的9倍量的線粒體萃取用液(0.275M Sucrose,2.2mM EDTA,11mM Tris/HCl pH7.5,Complete-EDTA-free(Roche Diagnostics公司))，進行破碎。以600xg,4℃進行10分鐘離心，得到上清後以14000xg,4℃進行10分 鐘離心後得到顆粒。將顆粒懸濁於摘出腫瘤重量的5倍量的10mM Tris/HCl pH7.5，得到人類線粒體懸濁液。
接著，Complex I活性測定用液(25mM potassium phosphate pH7.6,0.35%Bovine Serum Albumin(BSA),60μM 2,6-dichlorophenol-indophenol,70μM decylubiquinone,1μM antimycin)每1ml加入人類線粒體懸濁液25或者50μl。分取於96或者384孔盤後，使受驗化合物在終濃度10000nM~終濃度0.3nM為止的任意之範圍添加。作為陰性對照，添加受驗化合物的溶劑之二甲基亞碸(DMSO)至終濃度成為1%，作為陽性對照，添加Complex I阻礙劑之rotenone至終濃度成為1μM。進一步於各孔加入NADH至終濃度成為0.2或者0.5mM，以預先設定為37℃的SpectraMax(Molecular Device公司)，測定波長600nm中的吸光度的變化。以DMSO處理的訊息值為top，以rotenone 1μM處理的訊息值為bottom，在反應為線形範圍內算出訊息之變動，將50%阻礙值(IC50)以Sigmoid-Emax模型的非線性回歸分析算出。受驗化合物A1、B1、C1、及、D1之結果如表1所示。又，化合物A1~D1用後述之實施例1~4記載之方法製造(以下相同)。
試驗例2 AMPK活性化作用之評估
藉由將AMPK基質之Acetyl-CoA Carboxylase(ACC)的第79個絲氨酸(Ser79)之磷酸化以Cell ELISA測定，評估化合物A1、B1、C1、及、D1所致之AMPK活性化作用。
將MDA-MB-453細胞以每1孔成為15000細胞在含10%牛胎兒血清的Leibovitz’s L-15培養基(Life technologies公司)每孔36μl播種於384孔盤，CO2不存在下在37℃進行一晚培養。隔天，將受驗化合物A1、B1、C1、D1、及作為陰性對照的受驗化合物的溶劑之DMSO以成為終濃度的10倍濃度之方式以新鮮培養基進行稀釋，於每孔各添加4μl(受驗化合物為終濃度10000nM至終濃度0.3nM為止的10階段、DMSO為終濃度0.1%)。之後CO2不存在下在37℃進行2小時培養。培養後，在各孔添加40%乙二醛溶液(Nacalai tesque公司)，30分鐘室溫下靜置以固定細胞。之後，將培養皿進行離心(Ecospin；C.A.N.公司，800rpm,8秒鐘，以下未特別限定下離心以同條件進行)以去除上清，將含 0.1%Triton X-100之Phosphate-Buffered Saline(PBS)於各孔添加20μl，進行10分鐘室溫靜置。以離心將含0.1%Triton X-100之PBS除去，將阻隔溶液(Odyssey Blocking Buffer；LI-COR Biosciences公司)於每孔中添加20μl後，進行1小時室溫靜置。以離心將阻隔溶液除去，將相對於原液含1/500量之作為1次抗體的ACC Ser79之磷酸化抗體(Cell Signaling公司)的阻隔溶液於各孔分別添加10μl，在4℃靜置一晚。其隔天，將培養皿離心後，除去反應液，將含0.05%Tween-20之Tris-Buffered Saline(TBS)(Thermo Scientific公司；20x TBS Tween-20以離子交換水稀釋以1x使用)於各孔分別添加25μl，並以離心除去以洗淨各孔。洗淨共計進行3次。洗淨後，將相對於原液含1/1000量之作為2次抗體的IRDye(登錄商標)800CW Goat anti-Rabbit IgG(LI-COR Biosciences公司)的阻隔溶液於各孔分別添加10μl，在室溫進行1小時靜置。將培養皿離心後，除去反應液，以含0.05%Tween-20之TBS與1次抗體反應後同樣地，將各孔進行3次洗淨。除去洗淨液後直接將培養皿在室溫進行3小時以上風乾，以Aerius(LI-COR Biosciences公司)測定訊息。以DMSO處理的訊息值為bottom、以到達高原時的訊息值為top，將50%活性化值(EC50)以Sigmoid-Emax模型的非線性回歸分析算出。受驗化合物A1、B1、C1、及、D1之結果如表2所示。
試驗例3 來自非小細胞肺癌細胞的擔癌小鼠之抗腫瘤試驗1
將於PBS與Matrigel(登錄商標)以1：1混合的溶液懸濁的LKB1變異陽性非小細胞肺癌細胞株之A427細胞及NCI-H1395細胞以及LKB1野生型非小細胞肺癌細胞株之HARA細胞及NCI-H1993細胞，各3×106個以注射植入4-5週齡的雄性Balb/c裸鼠(日本Charles River公司)之背部皮下。之後確認平均腫瘤體積超過100mm3，開始投與受驗化合物。試驗以溶劑群及化合物投與群各4-5隻進行，溶劑群以6%環糊精水溶液，化合物投與群以於6%環糊精水溶液混合受驗化合物成為8mg/kg，進行經口投與。投與為14日(NCI-H1993,HARA)、21日(A427)、或35日(NCI-H1395)、各自1日進行1次，1週測定體重及腫瘤徑2次。腫瘤體積使用下式計算。
[腫瘤體積(mm3)]=[腫瘤的長徑(mm)]×[腫瘤的短徑(mm)]2×0.5
由腫瘤體積之平均值，依據下述式，算出腫瘤增殖阻礙率及腫瘤退縮率。腫瘤退縮率以腫瘤增殖阻礙率>100%之群算出。
腫瘤增殖阻礙率(%)=(1-各群的平均腫瘤體積增加÷對照群的平均腫瘤體積增加)×100
腫瘤退縮率(%)=(1-各群的測定日之平均腫瘤體積÷各群的分組時之平均腫瘤體積)×100
又，來自非小細胞肺癌的A427細胞、NCI-H1395細胞、NCI-H1993細胞、及HARA細胞可由ATCC、JCRB細胞庫等購入。
受驗化合物A1的測定最終日的抗腫瘤效果如表3所示。
試驗例4 來自非小細胞肺癌細胞的擔癌小鼠之抗腫瘤試驗2
將於PBS與Matrigel(登錄商標)以1：1混合的溶液中懸濁之LKB1變異陽性非小細胞肺癌細胞株之A427細胞及NCI-H1395細胞以及、LKB1野生型非小細胞肺癌細胞株之HARA細胞及NCI-H1993細胞，各以3×106(A427細胞為5×106)個注射植入4-5週齡的雄性Balb/c裸鼠(日本Charles River公司)之背部皮下。腫瘤體積成為約100~300mm3時進行分組，開始受驗化合物的投與。試驗在溶劑群及化合物投與群各以5隻進行，溶劑群以6%環糊精水溶液，化合物投與群以6%環糊精水溶液中混合表4之用量的受驗化合物，進行經口投與。投與為14日(HARA)、21日(A427、NCI-H1993)、或35日(NCI-H1395)、各自1日進行1次，1週測定體重及腫瘤徑2次。腫瘤體積使用下式計算。
[腫瘤體積(mm3)]=[腫瘤的長徑(mm)]×[腫瘤的短徑(mm)]2×0.5
由腫瘤體積之平均值，依據下述式，算出腫瘤增殖阻礙率及腫瘤退縮率。腫瘤退縮率以腫瘤增殖阻礙率>100%之群算出。
腫瘤增殖阻礙率(%)=(1-各群的平均腫瘤體積增加÷對照群的平均腫瘤體積增加)×100
腫瘤退縮率(%)=(1-各群的測定日之平均腫瘤體積÷各群的分組時之平均腫瘤體積)×100
又，來自非小細胞肺癌的A427細胞、NCI-H1395細胞及NCI-H1993細胞可由ATCC，HARA細胞可由JCRB細胞庫等取得。
受驗化合物A1、B1、C1、D1的測定最終日的抗腫瘤效果如表4所示。
由以上之結果，確認本發明之醫藥組成物的有效成份之化合物A、化合物B、化合物C及化合物D阻礙線粒體Complex I，進而亦有AMPK活化作用。又，確認對來自非小細胞肺癌細胞的擔癌小鼠具有抗腫瘤作用。進一步確認對來自LKB1變異陽性非小細胞肺癌細胞的擔 癌小鼠具有抗腫瘤作用。尤其在移植有來自LKB1變異陽性非小細胞肺癌細胞的小鼠，確認幾種受驗化合物具有腫瘤的退縮之強抗腫瘤效果。
因此，選自化合物A、化合物B、化合物C及化合物D的化合物、或其製藥學上所容許之鹽，可用於與線粒體Complex I有關連的肺癌、作為一態樣為非小細胞肺癌、作為一態樣為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌、作為一態樣之LKB1具有變異及/或缺損的非小細胞肺癌、作為一態樣之LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌的治療。
含有選自化合物A、化合物B、化合物C及化合物D的化合物、或其製藥學上所容許之鹽作為有效成份之醫藥組成物，可含有賦形劑作為任意添加劑，且可使用該領域中通常使用的賦形劑、即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，以通常使用之方法調製。
投與可為錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投與、或關節內、靜脈內、肌肉內等之注射劑、塞劑、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼劑、經黏膜液劑、經黏膜貼劑、吸入劑等之非經口投與任一形態。
經口投與用的固體組成物方面，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。如此之固體組成物中，將1種或2種以上之有效成份與至少1種的惰性賦形劑混合。組成物依據一般方法，可含惰性的添加劑，例如潤滑劑或崩散劑、安定化劑、溶解輔助劑。錠劑或丸劑因應必要，可有 糖衣或胃溶性或者腸溶性物質之薄膜被膜。
經口投與用的液體組成物，包含藥劑學上所容許的乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等，且含有一般使用的惰性的稀釋劑，例如精製水或乙醇。該液體組成物除惰性的稀釋劑以外，可含有可溶化劑、濕潤劑、懸濁劑般輔助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
非經口投與用的注射劑含有無菌的水性或非水性的溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。水性的溶劑，包含例如注射用蒸餾水或生理食鹽液。非水性的溶劑，有例如乙醇般醇類。如此之組成物，可進而含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解輔助劑。此等以例如通過細菌保留過濾器之過濾、殺菌劑的搭配或照射而被無菌化。又，此等亦可製造無菌的固體組成物，於使用前溶解或懸濁於無菌水或無菌的注射用溶劑使用。
外用劑方面，包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑、糊劑、噴霧劑、洗劑等。含有一般使用的軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性的液劑、懸濁劑、乳劑等。
吸入劑或經鼻劑等之經黏膜劑，可使用固體、液體或半固體狀者，可用以往習知的方法製造。例如可適當添加習知的賦形劑或進一步添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑或增黏劑等。投與可使用適當的吸入或吹送用的裝置。例如使用計量投與吸入裝置等之習知的裝置或噴霧器，將化合物以單獨或作為處方 的混合物的粉末，或者與醫藥上可容許的載體組合作為溶液或懸濁液投與。乾燥粉末吸入器等可為單次或多次投與用者，且可利用乾燥粉末或含粉末之膠囊。或者可為使用適當的推進劑，例如氯氟烷烴或二氧化碳等之適宜之氣體的加壓氣溶膠噴霧等之形態。
通常經口投與時，1日的投與量為每單位體重約0.001~100mg/kg、較佳為0.1~30mg/kg、更佳為0.1~10mg/kg，將其以1次或者分為2次~4次投與。靜脈內投與時，1日的投與量以每單位體重約0.0001~10mg/kg為宜，且1日1次~分多次投與。又，經黏膜劑方面，每單位體重約0.001~100mg/kg以1日1次~分多次投與。投與量考量症狀、年齡、性別等，因應個別情形適宜決定。
雖因投與路徑、劑形、投與部位、賦形劑或添加劑的種類而異，但本發明之醫藥組成物含有0.01~100重量%、作為一態樣為0.01~50重量%之有效成份的選自化合物A、化合物B、化合物C及化合物D的化合物、或其製藥學上所容許之鹽。
本發明之醫藥組成物，可與對肺癌、與線粒體Complex I有關連的肺癌、尤其非小細胞肺癌顯示有效性的種種之治療劑併用。該併用可為同時投與、或者分別連續、或者間隔所期望時間間隔投與。同時投與時，可為搭配劑或被各自別製劑化。
[實施例]
以下基於實施例，將化合物A、化合物B、化合物C、及化合物D的製造法詳細說明。又，彼等的原料化合物之製法如製造例所示。又，化合物A、化合物B、化合物C、及化合物D的製造法非僅受限於以下所示之具體實施例的製造法，亦可以此等的製造法之另外組合、或者該業者之習知方法製造。
本說明書中，化合物的命名有使用ACD/Name(登錄商標、Advanced Chemistry Development,Inc.)等之命名軟體之情形。
又，簡便上濃度mol/l以M表示。例如1M氫氧化鈉水溶液為1mol/l的氫氧化鈉水溶液。
粉末X線衍射使用RINT-TTRII(RIGAKU公司)，以燈泡：Cu、管電流：300mA、管電壓：50kV、取樣寬度：0.020°、掃描速度：4°/min、波長：1.54056Å、測定衍射角範圍(2 θ)：2.5~40°之條件進行測定，包含數據處理之裝置的操作依據各裝置所指示之方法及程序。
各結晶在各自粉末X線衍射圖型有特徴，但粉末X線衍射在數據的性質上、結晶相同性認定中，結晶格子間隔或全體圖型很重要，因為衍射角及衍射強度因結晶成長方向、粒子大小、測定條件而多少有變動，而不應被嚴格解釋。粉末X線衍射圖型中之衍射角(2 θ(°))，考量該測定方法中通常容許的誤差範圍來解釋，作為一態樣可 取±0.2°之誤差範圍。
製造例1
於5-溴-1H-苯並咪唑-2-羧酸(1.0g)、1-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪(1.0g)、1H-苯並三唑-1-醇(840mg)及N,N-二甲基甲醯胺(10ml：以下縮寫為DMF)之混合物中，加入N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(1.2g)，室溫進行整夜攪拌。反應混合物中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，在室溫進行1小時攪拌，濾取生成的固體後，進行減壓下乾燥。使得到的固體於氯仿(100ml)及乙醇(1ml)之混合物中加熱迴流下溶解。使混合物冷卻至室溫後，加入己烷(100ml)。濾取生成的固體後，進行減壓下乾燥，得到(5-溴-1H-苯並咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(1.4g)之固體。
製造例2
將(5-溴-1H-苯並咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(1.2g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基酯(1.6g)、肆(三苯基膦)鈀(590mg)、碳酸鈉(2.2g)、二噁烷(40ml)及水(10ml)之混合物，在氬環境下、95℃進行24小時攪拌後，放冷至室溫。反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫 酸鈉乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾去。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(氯仿-甲醇)精製，得到4-[2-({4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}羰基)-1H-苯並咪唑-5-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基(1.2g)之油狀物。
製造例3
於4-[2-({4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}羰基)-1H-苯並咪唑-5-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基酯(1.4g)之乙醇(40ml)溶液中，加入10%鈀-活性碳(約50%含水品、500mg)，氫環境下、在室溫進行6小時攪拌。除去不溶物後，減壓下將溶劑餾去，於得到的殘渣的乙醇(40ml)溶液中，加入10%鈀-活性碳(約50%含水品、500mg)，3.0kgf/cm2的氫環境下、在室溫進行4小時攪拌。除去不溶物後，減壓下將溶劑餾去，於得到的殘渣的甲醇(41ml)溶液中，加入20%氫氧化鈀-活性碳(約50%含水品、800mg)，3.0kgf/cm2的氫環境下、在室溫進行24小時攪拌。除去不溶物後，減壓下將溶劑餾去。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(氯仿-甲醇)精製，得到4-[2-({4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}羰基)-1H-苯並咪唑-5-基]哌啶-1-羧酸tert-丁基酯(1.1g)之油狀物。
製造例4
於4-[2-({4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}羰基)-1H-苯並咪唑-5-基]哌啶-1-羧酸tert-丁基酯(1.1g)之乙酸乙酯(30ml)溶液中，加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(5ml)，在室溫進行6小時攪拌，整夜靜置。減壓下將溶劑餾去，得到的殘渣中加入乙酸乙酯及己烷。濾取生成的固體後，進行減壓下乾燥，得到[5-(哌啶-4-基)-1H-苯並咪唑-2-基]{4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮的鹽酸鹽(740mg：但是，與氯化氫之莫耳比未定)之固體。
製造例5
於4-[2-({4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}羰基)-1H-苯並咪唑-5-基]哌啶-1-羧酸tert-丁基酯(270mg)之二氯甲烷(2ml)溶液中，加入三氟乙酸(1ml)，在室溫進行30分鐘攪拌。反應混合物中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾去。得到的殘渣以胺基二氧化矽膠體滲透層析法(氯仿-甲醇)精製，得到[5-(哌啶-4-基)-1H-苯並咪唑-2-基]{4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(150mg)之非晶質。
製造例6
將6-溴-1H-吲哚-2-羧酸(1.0g)、N-[3-(二甲基胺 基)丙基]-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(1.1g)、1H-苯並三唑-1-醇(770mg)及二氯甲烷(15ml)之混合物在室溫進行10分鐘攪拌。反應混合物中，加入4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲腈 二鹽酸鹽(1.2g)及N,N-二異丙基乙基胺(1.6ml)，並在室溫進行整夜攪拌。反應混合物中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取後，以氯仿-甲醇進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾去。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(氯仿-甲醇)精製，得到4-({4-[(6-溴-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(1.1g)之固體。
製造例7
將4-({4-[(6-溴-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(1.1g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基酯(1.6g)、肆(三苯基膦)鈀(480mg)、碳酸鈉(790mg)、二噁烷(18ml)及水(1.8ml)之混合物，在氬環境下、100℃整夜攪拌後，放冷至室溫。反應混合物中加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾去。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(氯仿-甲醇、接著己烷-乙酸乙酯)精製，使得到的固體用二異丙基醚洗淨，得到4-(2-{[4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-吲哚-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基酯(470mg)之固體。
製造例8
於4-(2-{[4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-吲哚-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基酯(470mg)、四氫呋喃(以下縮寫為THF)(14ml)及乙醇(3ml)之混合物中，加入10%鈀-活性碳(約50%含水品、230mg)，氫環境下、在室溫進行2小時攪拌。除去不溶物後，減壓下將溶劑餾去，於得到的殘渣、THF(14ml)及乙醇(3ml)之混合物中，加入10%鈀-活性碳(約50%含水品、230mg)，氫環境下、室溫進行整夜攪拌。除去不溶物後，減壓下將溶劑餾去，於得到的殘渣、THF(14ml)及乙醇(3ml)之混合物中，加入20%氫氧化鈀-活性碳(約50%含水品、230mg)，3.0kgf/cm2的氫環境下、在室溫進行4小時攪拌後，3日靜置。除去不溶物後，減壓下將溶劑餾去。得到的殘渣以胺基二氧化矽膠體滲透層析法(氯仿-甲醇)精製，得到4-[2-(哌嗪-1-基羰基)-1H-吲哚-6-基]哌啶-1-羧酸tert-丁基酯(360mg)之油狀物。
製造例9
於4-[2-(哌嗪-1-基羰基)-1H-吲哚-6-基]哌啶-1-羧酸tert-丁基酯(350mg)、4-甲醯基苯甲腈(140mg)及二氯甲烷(3ml)之混合物中，加入三乙醯氧基氫硼化鈉(360mg)，在室溫進行1.5小時攪拌。反應混合物中， 加入飽和碳酸氫鈉水溶液及甲醇，並以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾去。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(氯仿-甲醇)精製，得到4-(2-{[4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-羧酸tert-丁基酯(450mg)之油狀物。
製造例10
4-(2-{[4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-羧酸tert-丁基酯(450mg)之DMF(4ml)溶液中，冰冷下、加入氫化鈉(含流動液態石蠟約45%、40mg)，在室溫進行1小時攪拌。反應混合物中，室溫下加入碘甲烷(58μl)，在室溫進行1小時攪拌。反應混合物中，加入飽和氯化銨水溶液及水，並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層依序以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾去。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(氯仿-甲醇)精製，得到4-(2-{[4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-羧酸tert-丁基酯(200mg)之油狀物。
製造例11
於4-(2-{[4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1H-吲哚-6-基)哌啶-1-羧酸tert-丁基酯(200mg)之二 氯甲烷(1ml)溶液中，室溫下加入三氟乙酸(500μl)，在室溫進行2小時攪拌。減壓下將溶劑餾去，得到的殘渣中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水，並以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾去。得到的殘渣以胺基二氧化矽膠體滲透層析法(氯仿-甲醇)精製，得到4-[(4-{[1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯甲腈(120mg)之固體。
製造例12
於5-乙氧基吡嗪-2-羧酸乙基酯(4.5g)之甲醇(100ml)溶液，冰冷下、將氫硼化鈉(2.6g)分數次加入，在室溫進行6小時攪拌。反應混合物中，加入1M鹽酸，作成pH4後，在室溫進行15分鐘攪拌。混合物中，加入1M氫氧化鈉水溶液，作成pH9後，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾去。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，得到(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲醇(2.6g)之油狀物。
製造例13
於(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲醇(150mg)之二氯甲烷(3ml)溶液，冰冷下、加入亞硫醯氯(200μl)，在室溫進行30分鐘攪拌。減壓下濃縮，得到2-(氯甲基)-5- 乙氧基吡嗪(160mg)之油狀物。
製造例14
將5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(5.2g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基酯(13g)、肆(三苯基膦)鈀(5.3g)、2M碳酸鈉水溶液(28ml)及二噁烷(110ml)之混合物，在氬環境下、95℃下進行17小時攪拌後，放冷至室溫。反應混合物中加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾去。將得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(己烷-乙酸乙酯、接著氯仿-甲醇)及胺基二氧化矽膠體滲透層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，得到的固體(6.5g)中，加入己烷-二異丙基醚，進行粉末化。濾取固體後，進行減壓下乾燥，得到5-[1-(tert-丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(5.0g)之固體。
製造例15
於5-[1-(tert-丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(5.0g)、乙醇(55ml)及THF(55rml)之混合物中，加入20%氫氧化鈀-活性碳(約50%含水品、1.0g)，氫環境下、在室溫進行3小時攪拌。除去不溶物後，減壓下將溶劑餾去。得到的殘渣以胺基二氧化矽膠體滲透層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，得 到5-[1-(tert-丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(4.8g)之固體。
製造例16
5-[1-(tert-丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(4.8g)、碳酸銫(7.0g)及乙醯腈(70ml)之混合物中，加入硫酸二甲酯(1.8ml)，75℃下進行2小時攪拌後，放冷至室溫。反應混合物中，加入乙酸乙酯後，以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾去，得到5-[1-(tert-丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(5.7g)之油狀物。
製造例17
於5-[1-(tert-丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(5.7g)、二噁烷(23ml)及乙醇(23ml)之混合物中，加入1M氫氧化鈉水溶液(23ml)，60℃進行整夜攪拌後，放冷至室溫。反應混合物中，冰冷下、加入1M鹽酸(23ml)，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾去，得到5-[1-(tert-丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(4.8g)之非晶質。
製造例18
於5-[1-(tert-丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(4.8g)、1H-苯並三唑-1-醇(1.9g)、N,N-二異丙基乙基胺(6.8ml)及二氯甲烷(55ml)之混合物中，加入4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲腈 二鹽酸鹽(4.0g)及N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(3.1g)，在室溫進行2小時攪拌。反應混合物中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水，並以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾去。得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(己烷-乙酸乙酯)精製，得到4-(2-{[4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-羧酸tert-丁基酯(6.8g)之非晶質。
製造例19
於4-(2-{[4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-羧酸tert-丁基酯(6.8g)之二氯甲烷(10ml)溶液，室溫下加入三氟乙酸(5ml)，在室溫進行2小時攪拌。減壓下將溶劑餾去，於得到的殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾去，得到4-[(4-{[1-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯甲腈(7.1g)之非晶質。
實施例1
將[5-(哌啶-4-基)-1H-苯並咪唑-2-基]{4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮的鹽酸鹽(200mg)、6-甲氧基煙鹼醛(100mg)、三乙基胺(140μl)、乙酸(100μl)及二氯甲烷(4ml)之混合物，在室溫進行10分鐘攪拌。反應混合物中，室溫下加入三乙醯氧基氫硼化鈉(580mg)，在室溫進行2小時攪拌後，在室溫進行整夜靜置。反應混合物中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾去。得到的粗生成物以胺基二氧化矽膠體滲透層析法(氯仿-甲醇)精製，於得到的油狀物(化合物A；110mg)之丙酮溶液中，加入對甲苯磺酸一水合物(69mg)，減壓下將溶劑餾去。於得到的殘渣加入乙醇(3ml)及二異丙基醚(20ml)，在室溫進行攪拌。濾取生成的固體後，進行減壓下乾燥，得到(5-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(化合物A)之二對甲苯磺酸鹽(180mg)之非晶質。又，將與上述同樣地製造的化合物A(200mg)與乙醯腈(10ml)之混合物，在95℃進行30分鐘攪拌後，加入對甲苯磺酸一水合物(130mg)。將混合物攪拌下放冷至室溫後，在室溫進行7日攪拌。濾取生成的固體後，進行減壓下乾燥，得到(5-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(化合物A)之二對甲苯磺酸鹽(300mg)之結晶。該結晶的 粉末X線衍射數據如後述表10所示。
實施例2
於[5-(哌啶-4-基)-1H-苯並咪唑-2-基]{4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(47mg)、N,N-二異丙基乙基胺(68μl)、乙醯腈(1ml)及DMF(1ml)的混合物中，加入2-(氯甲基)-5-甲氧基吡嗪(16mg)，在室溫進行5日攪拌。反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，除去乾燥劑後，減壓下將溶劑餾去。得到的粗生成物以二氧化矽膠體滲透層析法(氯仿-甲醇)精製，於得到的油狀物(化合物B；38mg)之丙酮(2ml)溶液，加入對甲苯磺酸一水合物(24mg)及乙酸乙酯(3ml)，在室溫進行整夜攪拌。濾取生成的固體後，進行減壓下乾燥，得到(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(化合物B)之二對甲苯磺酸鹽(53mg)之固體。又，將與上述同樣地製造的化合物B(200mg)、丙酮(18ml)及乙醯腈(3ml)之混合物在80℃攪拌後，加入對甲苯磺酸一水合物(130mg)。將混合物攪拌下放冷至室溫後，在室溫進行72小時攪拌。濾取生成的固體後，進行減壓下乾燥，得到(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮(化合物B)之二對甲苯磺酸鹽(300mg)之結晶。該結 晶的粉末X線衍射數據如後述表10所示。
實施例3
於4-[(4-{[1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯甲腈(120mg)、N,N-二異丙基乙基胺(160μl)、乙醯腈(1ml)之混合物中，加入2-(氯甲基)-5-乙氧基吡嗪(53mg)之乙醯腈(500μl)溶液，在室溫進行整夜攪拌。將反應混合物的溶劑在減壓下餾去後，得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(氯仿-甲醇)及DIOL二氧化矽膠體滲透層析法(己烷-乙酸乙酯)精製。將得到的固體(110mg)與丙酮(3ml)之混合物在80℃攪拌後，加入對甲苯磺酸一水合物(68mg)。將混合物攪拌下放冷至室溫後，在室溫進行整夜攪拌。濾取生成的固體後，進行減壓下乾燥，得到4-({4-[(6-{1-[(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(化合物C)之二對甲苯磺酸鹽(130mg)之結晶。該結晶的粉末X線衍射數據如後述表10所示。
實施例4
於4-[(4-{[1-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯甲腈(2.0g)、N,N-二異丙基乙基胺(2.7ml)、乙醯腈(10ml)之混合物中，加入2-(氯甲基)-5-甲氧基吡嗪(760mg)之二氯甲烷(5ml)溶 液，在室溫進行5日攪拌。將反應混合物的溶劑在減壓下餾去，得到的殘渣以二氧化矽膠體滲透層析法(氯仿-甲醇)及胺基二氧化矽膠體滲透層析法(己烷-乙酸乙酯、接著氯仿-甲醇)精製，得到非晶質(1.4g)。將得到的非晶質(1.2g)以二氧化矽膠體滲透層析法(氯仿-乙酸乙酯)精製，使得到的固體(760mg)與丙酮(100ml)之混合物在80℃進行30分鐘加熱攪拌後，加入對甲苯磺酸一水合物(510mg)。將混合物攪拌下放冷至室溫後，在室溫進行4小時攪拌。濾取生成的固體後，進行減壓下乾燥，得到4-({4-[(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(化合物D)之二對甲苯磺酸鹽(1.1g)之結晶。該結晶的粉末X線衍射數據如後述表10所示。
製造例化合物及實施例化合物的構造、及物理化學的數據如後述表5~表10所示。
又，後述表5~表10中，使用以下的縮寫。
Pre：製造例編號、Ex：實施例編號、Str：化學構造式、Dat：物理化學的數據、ESI+：質量分析中之m/z值(離子化法ESI、如果沒有特別說明為[M+H]+)、ESI-：質量分析中之m/z值(離子化法ESI、如果沒有特別說明為[M-H]-)、APCI/ESI：APCI/ESI-MS(大氣壓化學離子化法APCI、APCI/ESI係指APCI與ESI同時測定，APCI/ESI+為[M+H]+)、NMR1：CD3OD中的1H-NMR中之波峰的δ(ppm)、NMR2：DMSO-d6中的1H-NMR中 之波峰的δ(ppm)、Me：甲基、Et：乙基、Boc：tert-丁氧基羰基、及2θ(°)：粉末X線衍射中之衍射角。
進一步，化學構造式中的xHCl為該化合物係鹽酸鹽但與氯化氫之莫耳比未決定，2TsOH為該化合物為二對甲苯磺酸鹽。
[產業上利用性]
本發明之醫藥組成物的有效成份之選自化合物A、化合物B、化合物C及化合物D的化合物、或其製 藥學上所容許之鹽具有線粒體Complex I阻礙作用，對來自非小細胞肺癌的擔癌小鼠具有抗腫瘤效果，可用作為與線粒體Complex I有關連的肺癌、尤其非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物的有效成份。

Claims (11)

  1. 一種非小細胞肺癌治療用醫藥組成物，其特徵係含有(5-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮、(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮、4-({4-[(6-{1-[(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈、及4-({4-[(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈所選出的化合物、或其製藥學上所容許之鹽作為有效成份。
  2. 如請求項1記載之醫藥組成物，其中，非小細胞肺癌為與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌。
  3. 如請求項1記載之醫藥組成物，其中，非小細胞肺癌為LKB1具有變異及/或缺損的與線粒體Complex I有關連的非小細胞肺癌。
  4. 如請求項1、2或3任一記載之醫藥組成物，其係含有(5-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮或其製藥學上所容許之鹽、及製藥學上所容許的賦形劑。
  5. 如請求項1、2或3任一記載之醫藥組成物，其係含有(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮 或其製藥學上所容許之鹽、及製藥學上所容許的賦形劑。
  6. 如請求項1、2或3任一記載之醫藥組成物，其係含有4-({4-[(6-{1-[(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈或其製藥學上所容許之鹽、及製藥學上所容許的賦形劑。
  7. 如請求項1、2或3任一記載之醫藥組成物，其係含有4-({4-[(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈或其製藥學上所容許之鹽、及製藥學上所容許的賦形劑。
  8. 如請求項1、2或3任一記載之醫藥組成物，其係含有(5-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮二對甲苯磺酸鹽、及其製藥學上所容許的賦形劑。
  9. 如請求項1、2或3任一記載之醫藥組成物，其係含有(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-苯並咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}甲酮二對甲苯磺酸鹽、及其製藥學上所容許的賦形劑。
  10. 如請求項1、2或3任一記載之醫藥組成物，其係含有4-({4-[(6-{1-[(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈 二對甲苯磺酸鹽、及其製藥學上所容許的賦形劑。
  11. 如請求項1、2或3任一記載之醫藥組成物，其係含有4-({4-[(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯 甲腈 二對甲苯磺酸鹽、及其製藥學上所容許的賦形劑。
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