WO2016093255A1 - 二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物を有効成分とする医薬組成物 - Google Patents

二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物を有効成分とする医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2016093255A1
WO2016093255A1 PCT/JP2015/084456 JP2015084456W WO2016093255A1 WO 2016093255 A1 WO2016093255 A1 WO 2016093255A1 JP 2015084456 W JP2015084456 W JP 2015084456W WO 2016093255 A1 WO2016093255 A1 WO 2016093255A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
methyl
pharmaceutical composition
colorectal cancer
cancer
Prior art date
Application number
PCT/JP2015/084456
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
建之 長島
Original Assignee
アステラス製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アステラス製薬株式会社 filed Critical アステラス製薬株式会社
Priority to BR112017012355-0A priority Critical patent/BR112017012355A2/pt
Priority to KR1020177015802A priority patent/KR20170088880A/ko
Priority to JP2016563700A priority patent/JPWO2016093255A1/ja
Priority to CA2972230A priority patent/CA2972230A1/en
Priority to CN201580067347.0A priority patent/CN106999489A/zh
Priority to EP15867977.9A priority patent/EP3231426A1/en
Priority to RU2017120180A priority patent/RU2017120180A/ru
Priority to US15/534,360 priority patent/US20170360781A1/en
Priority to MX2017007648A priority patent/MX2017007648A/es
Publication of WO2016093255A1 publication Critical patent/WO2016093255A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to various cancers involving mitochondrial Complex ⁇ ⁇ ⁇ I containing a bicyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic amide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, particularly colorectal cancer, leukemia and / or malignant lymphoma
  • the present invention relates to a therapeutic pharmaceutical composition.
  • Colorectal cancer is a cancer with a high morbidity and mortality rate worldwide, and the morbidity is increasing year by year in Japan. The causes include obesity, smoking, and lack of exercise associated with the westernization of eating habits (Jpn. J. Clin. Oncol. 2013, 43: 685-694). Surgery is the most effective means of treating colorectal cancer, but recent advances in chemotherapy and radiotherapy have also been remarkable. As a result of large-scale clinical trials, mainly in Europe and the United States, it has become clear that chemical combination therapy combining various types of anticancer drugs is effective for colorectal cancer and contributes to tumor regression and prognosis extension ( J. Clin. Oncol. 2004, 22: 229-237).
  • molecular targeted drugs such as anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) antibody and anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) antibody are also being used as first-line drugs in combination with chemotherapy. Development of molecular targeted drugs is also expected. Colorectal cancer is known to have mutations in multiple cancer-related genes since the outbreak, and about 40% of them have mutations in molecules involved in the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway. It has been reported that a mutation has occurred in PIK3CA, which is a p110 ⁇ catalytic unit of PI3K (Nature. 2005, 436: 792).
  • PI3K phosphatidylinositol 3-kinase
  • Akt serine / threonine kinase Akt is phosphorylated and activated.
  • the mammalian target of rapamycin (mTOR) located downstream of Akt is a serine / threonine kinase identified as a rapamycin target and plays a central role in the regulation of cell growth and survival.
  • Abnormal signal enhancement in the PI3K / Akt / mTOR pathway plays an important role in cancer cell growth and survival (Oncologist. 2011, 16: 404-414).
  • remission rates and overall survival rates depend on many other factors, including cytogenetic factors, history of bone marrow disorders (such as myelodysplastic syndromes), and comorbidities.
  • combination therapy with cytarabine and anthracycline has been performed as a standard remission induction therapy for untreated adult AML patients (Leukemia Treatment Manual Revised 3rd Edition, Nanedo, 2009, 27). This treatment has resulted in complete remissions in about 80% of patients, but about 70% of them relapse, and only about 30% maintain remission and survive long-term. There are also about 15% of patients who are resistant to initial induction therapy.
  • Malignant lymphoma is a malignant tumor that arises from blood cancer and lymphoid tissue.
  • Hodgkin's lymphoma HL or Hodgkin's disease, HD
  • non-Hodgkin's lymphoma NHL
  • non-Hodgkin's lymphoma B-cell non-Hodgkin Lymphoma
  • T cells or NK cells becoming cancerous
  • B cell non-Hodgkin lymphoma examples include diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), mantle cell lymphoma (MCL), Burkitt's lymphoma, follicular Lymphoma (Follicular center lymphoma, FCL), MALT lymphoma (MALT lymphoma, HL), chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma CLL / SLL, etc.
  • DLBCL diffuse large B cell lymphoma
  • MCL mantle cell lymphoma
  • Burkitt's lymphoma follicular Lymphoma
  • FCL Follicular center lymphoma
  • MALT lymphoma MALT lymphoma
  • CLL / SLL chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma CLL / SLL, etc.
  • T / NK cell non-Hodgkin lymphoma For example, it is known that there are adult T
  • non-Hodgkin's lymphoma has a low malignancy group (progressing slowly in a year, often in follicular lymphoma), a moderate malignancy group (progressing in a month, DLBCL, etc.) Many), and high-grade groups (common in Burkitt lymphoma, lymphoblastic lymphoma, etc., which progress rapidly every week). Because lymphoid tissue is found throughout the body, unlike other cancers, radiation therapy and chemotherapy are mainly applied instead of surgical resection.
  • DLBCL oxidative phosphorylation
  • BCR B cell receptor
  • HR host response
  • OXPHOS-type tumors are known to be highly expressed in genes involved in OXPHOS, the ATP generation reaction in the mitochondrial electron transport system, genes involved in mitochondrial function, and genes involved in the electron transport chain. .
  • NADH dehydrogenase complex including mitochondrial Complex I, cytochrome c-cytochrome oxidase complex, ATP synthase and the like are highly expressed (Blood. 2005, 105: 1851-1861).
  • Metformin known as a first-line drug for type 2 diabetes, inhibits the growth of breast cancer cells, colon cancer cells, or AML cells by activating adenosine monophosphate (AMP) -activated protein kinase (AMPK) It has been reported recently (Cancer Res. 2006, 66: 10269-10273, Cancer Res. 2007, 15: 6745-6752, Blood 2010, 116: 4262-4273). AMPK is a highly conserved serine-threonine kinase that regulates energy metabolism in various cells and responds by monitoring changes in the AMP / ATP ratio within the cell (Annu. Rev. Biochem. 1998, 67). : 821-855).
  • Mitochondrial Complex I is NADH dehydrogenase located in the inner membrane of mitochondria and is known as an “entrance enzyme” for oxidative phosphorylation in mitochondria. Inhibition of mitochondrial Complex I prevents oxidative phosphorylation, which is an ATP-generating reaction in the mitochondrial electron transport system. When intracellular ATP levels decrease, the AMP / ATP ratio increases and AMP binds to AMPK allosterically. This activates AMPK.
  • Activated AMPK inhibits mTOR signal through phosphorylation of tuberous sclerosis complex 2 (TSC2) downstream of the PI3K / Akt pathway (Genes Cells. 2003, 8: 65-79). This is considered to be one of the reasons why metformin inhibits the growth of cancer cells (Cancer Res. 2007, 67: 10804-10812). Furthermore, activation of AMPK has also been reported to inhibit the growth of cancer cells having a BRAF mutation by inhibiting the RAF / MAPK pathway (Molecular Cell. 2009, 33: 237-247).
  • a compound having mitochondrial Complex I inhibitory action natural or non-natural, such as rotenone, pyridaben, bralatacin, piericidin A, capsaicin, fenazaquin, etc.
  • a number of compounds are known. Further, for example, it has been reported that a compound of the following formula (A) has a mitochondrial Complex I inhibitory activity and inhibits the growth of various cancer cells (Patent Document 1).
  • AMPK activating action for example, compounds of the following formulas (B) and (C) have AMPK activating action, such as metabolism of type 2 diabetes, atherosclerosis, cardiovascular disease and the like. It is reported that it is useful for the treatment of sexually transmitted diseases (Patent Document 2 and Patent Document 3). However, there is no specific description in the document suggesting usefulness for cancer treatment or the like.
  • compositions for the treatment of various cancers involving mitochondrial Complex IV, particularly colon cancer, leukemia and / or malignant lymphoma are provided.
  • the present inventor is excellent in specific bicyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic amide compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof. It has a mitochondrial Complex I inhibitory action and an AMPK activation action, and a pharmaceutical composition containing these compounds disclosed in International Publication No.
  • a pharmaceutical composition for the treatment of cancer selected from lymphomas in one embodiment, a pharmaceutical composition for the treatment of PIK3CA mutation-positive colorectal cancer, a pharmaceutical composition for the treatment of AML, and a pharmaceutical composition for the treatment of cancer selected from DLBCL
  • the present invention has been completed by knowing that the use of is expected.
  • the present invention relates to (5- ⁇ 1-[(6-methoxypyridin-3-yl) methyl] piperidin-4-yl ⁇ -1H-benzoimidazol-2-yl) ⁇ 4- [4- (trifluoro Methyl) benzyl] piperazin-1-yl ⁇ methanone (hereinafter sometimes referred to as “compound A”), (5- ⁇ 1-[(5-methoxypyrazin-2-yl) methyl] piperidin-4-yl ⁇ -1H-benzoimidazol-2-yl) ⁇ 4- [4- (trifluoromethyl) benzyl] piperazine- 1-yl ⁇ methanone (hereinafter sometimes referred to as “compound B”), 4-( ⁇ 4-[(6- ⁇ 1-[(5-Ethoxypyrazin-2-yl) methyl] piperidin-4-yl ⁇ -1-methyl-1H-indol-2-yl) carbonyl]
  • the present invention is selected from colorectal cancer, leukemia and malignant lymphoma containing as an active ingredient a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Cancer treatment agents.
  • the present invention also provides a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of cancer selected from colorectal cancer, leukemia and malignant lymphoma, or these Or a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D for the treatment of cancer selected from colorectal cancer, leukemia and malignant lymphoma, or A compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D, or a pharmaceutical thereof for the treatment of colorectal cancer, leukemia and / or malignant lymphoma And a colorectal cancer comprising administering to a subject an effective amount of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Methods of treating cancer selected from leukemia and malignant lymphoma.
  • the “subject” is a human or other animal in need of the treatment, and in one embodiment, is a human in need of the treatment
  • a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention has mitochondrial Complex I inhibition and AMPK activation action
  • a pharmaceutical composition for treating cancer selected from colorectal cancer, AML and DLBCL and in one embodiment, a pharmaceutical composition for treating cancer selected from PIK3CA mutation-positive colorectal cancer, AML and DLBCL, As an embodiment, it can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition for treating cancer selected from PIK3CA mutation-positive and BRAF mutation-positive colon cancer, AML and DLBCL.
  • Colorectal cancer involving mitochondrial Complex I is colorectal cancer in which oxidative phosphorylation is enhanced by activation of the mitochondrial electron transport system, as one aspect, PIK3CA mutation-positive colorectal cancer, Examples include PIK3CA mutation-positive and BRAF mutation-positive colorectal cancer.
  • Leukemia involving mitochondrial Complex I is leukemia in which oxidative phosphorylation is enhanced by activation of the mitochondrial electron transport system, AML as one aspect, PI3K / Akt / mTOR pathway as another aspect AML can be mentioned.
  • Malignant lymphoma involving mitochondrial Complex I is malignant lymphoma in which oxidative phosphorylation is enhanced by activation of the mitochondrial electron transport system, DLBCL as one aspect, oxidative phosphorylation as another DLBCL can be mentioned.
  • a pharmaceutically acceptable salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D means an acid addition salt of Compound A, Compound B, Compound C or Compound D
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid Acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, ditoluoyltartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid (mesyl acid), ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid (tosylic acid), Examples include acid addition salts with organic acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • the “compound selected from compound A, compound B, compound C and compound D” includes various solvates of compound A, compound B, compound C or compound D, specifically hydrate and ethanol. Japanese products are included. Furthermore, “pharmaceutically acceptable salts” include acid addition salts of these solvates. Further, as an aspect of “a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof”, a free base that does not form a salt, that is, a compound A, Compound B, Compound C, or Compound D may be mentioned. Another embodiment is Compound A, and yet another embodiment is Compound B. Yet another embodiment is Compound C. Yet another embodiment is Compound D.
  • Colorectal cancer containing a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, leukemia involving mitochondrial Complex I, and A pharmaceutical composition for the treatment of cancer selected from malignant lymphomas involving mitochondrial Complex I.
  • a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from colorectal cancer, AML, and DLBCL containing as an active ingredient A pharmaceutical composition for the treatment of cancer.
  • colorectal cancer containing a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D as an active ingredient, leukemia involving mitochondrial Complex I, and mitochondrial Complex I are involved.
  • a medicament for treating cancer selected from colorectal cancer, AML, and DLBCL which contains, as an active ingredient, a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D Composition.
  • Compound A, Compound B for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of cancer selected from colorectal cancer, leukemia involving mitochondrial Complex I, and malignant lymphoma involving mitochondrial Complex I Use of a ditosylate salt of a compound selected from Compound C and Compound D.
  • Another embodiment is a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable compound thereof for the treatment of cancer selected from colorectal cancer, AML, and DLBCL. Use of salt.
  • from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D for the treatment of cancer selected from colorectal cancer, leukemia involving mitochondrial Complex I, and malignant lymphoma involving mitochondrial Complex I Use of the ditosylate salt of the selected compound.
  • a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the treatment of a cancer selected from colorectal cancer, AML, and DLBCL.
  • a cancer selected from colorectal cancer, AML, and DLBCL Selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the treatment of cancer selected from colorectal cancer, leukemia involving mitochondrial Complex I, and malignant lymphoma involving mitochondrial Complex I Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another embodiment is a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable compound thereof for the treatment of cancer selected from colorectal cancer, AML, and DLBCL. Salt.
  • Ditosylate salt of the selected compound Ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the treatment of a cancer selected from colorectal cancer, AML, and DLBCL.
  • the present invention comprises administering to a subject an effective amount of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D, and leukemia involving mitochondrial Complex I And a method of treating cancer selected from malignant lymphomas involving mitochondrial Complex I.
  • a method of treating cancer selected from malignant lymphomas involving mitochondrial Complex I.
  • Yet another embodiment is selected from colorectal cancer, AML, and DLBCL, comprising administering to a subject an effective amount of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D. How to treat cancer.
  • a pharmaceutical composition for treating colorectal cancer comprising a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for treating PIK3CA mutation-positive colorectal cancer comprising as an active ingredient a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • for treatment of PIK3CA mutation-positive and BRAF mutation-positive colorectal cancer containing a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient Pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition for treating colorectal cancer comprising a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for treating PIK3CA mutation-positive colorectal cancer comprising as an active ingredient a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D.
  • a pharmaceutical composition for treating PIK3CA mutation-positive and BRAF mutation-positive colorectal cancer comprising as an active ingredient a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D.
  • a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating colorectal cancer.
  • use of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating PIK3CA mutation-positive colorectal cancer.
  • a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D for the production of a pharmaceutical composition for treating PIK3CA mutation-positive and BRAF mutation-positive colorectal cancer is provided. use.
  • a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the treatment of colorectal cancer.
  • the use of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the treatment of PIK3CA mutation-positive colorectal cancer.
  • use of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the treatment of PIK3CA mutation positive and BRAF mutation positive colorectal cancer.
  • a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of colorectal cancer In another embodiment, a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of PIK3CA mutation-positive colorectal cancer. In yet another embodiment, a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of PIK3CA mutation-positive and BRAF mutation-positive colorectal cancer. In yet another aspect, a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the treatment of colorectal cancer.
  • a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the treatment of PIK3CA mutation-positive colorectal cancer.
  • a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D for the treatment of PIK3CA mutation positive and BRAF mutation positive colorectal cancer.
  • PIK3CA mutation-positive colorectal cancer comprising administering to a subject an effective amount of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the subject comprises administering an effective amount of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to the subject, Treatment of BRAF mutation-positive colorectal cancer.
  • a method for treating colorectal cancer comprising administering to a subject an effective amount of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D.
  • Yet another embodiment is a method for treating PIK3CA mutation-positive colorectal cancer, comprising administering to a subject an effective amount of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D.
  • PIK3CA mutation-positive and BRAF mutation-positive colorectal cancer comprising administering to a subject an effective amount of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D Treatment methods.
  • a pharmaceutical composition for the treatment of leukemia involving mitochondrial Complex I containing as an active ingredient a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof object.
  • a pharmaceutical composition for treating AML comprising, as an active ingredient, a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the AML with an enhanced PI3K / Akt / mTOR pathway containing as an active ingredient a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for treating leukemia involving mitochondrial Complex I which contains a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for treating AML comprising a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition for treating AML with enhanced PI3K / Akt / mTOR pathway comprising as an active ingredient a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D object.
  • a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable product thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating leukemia involving mitochondrial Complex I Use of salt In another aspect, the use of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating AML. In still another embodiment, a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable product thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating AML with enhanced PI3K / Akt / mTOR pathway Use of acceptable salt.
  • a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of leukemia involving mitochondrial Complex I.
  • use of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating AML.
  • a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating AML with enhanced PI3K / Akt / mTOR pathway use.
  • a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D for the treatment of leukemia involving mitochondrial Complex I.
  • the use of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D for the treatment of AML.
  • the use of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the treatment of AML with enhanced PI3K / Akt / mTOR pathway.
  • a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of leukemia involving mitochondrial Complex I In another embodiment, a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of AML. In yet another embodiment, a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of AML with enhanced PI3K / Akt / mTOR pathway . In yet another embodiment, a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the treatment of leukemia involving mitochondrial Complex I.
  • a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the treatment of AML.
  • a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the treatment of AML with enhanced PI3K / Akt / mTOR pathway.
  • (3-5) Involves mitochondrial Complex I, comprising administering to a subject an effective amount of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. How to treat leukemia.
  • a method for treating AML comprising administering to a subject an effective amount of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • PI3K / Akt / comprising administering to a subject an effective amount of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Treatment of AML with enhanced mTOR pathway comprising administering to a subject an effective amount of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D.
  • a method for treating AML comprising administering to a subject an effective amount of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D.
  • AML with enhanced PI3K / Akt / mTOR pathway comprising administering to a subject an effective amount of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D Treatment methods.
  • Medicament for the treatment of malignant lymphoma involving mitochondrial Complex I containing as an active ingredient a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof Composition.
  • a pharmaceutical composition for treating DLBCL comprising, as an active ingredient, a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for treating OXPHOS type DLBCL comprising as an active ingredient a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for treating malignant lymphoma involving mitochondrial Complex I which contains, as an active ingredient, a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D.
  • a pharmaceutical composition for treating DLBCL comprising a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for treating OXPHOS type DLBCL comprising a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D as an active ingredient.
  • a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of malignant lymphoma involving mitochondrial Complex I .
  • the use of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating DLBCL.
  • use of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating OXPHOS type DLBCL.
  • a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the treatment of malignant lymphoma involving mitochondrial Complex I.
  • the use of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D for the treatment of DLBCL.
  • the use of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D for the treatment of OXPHOS type DLBCL.
  • a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of malignant lymphoma involving mitochondrial Complex I In another embodiment, a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of DLBCL. In yet another embodiment, a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of OXPHOS type DLBCL. In yet another aspect, a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the treatment of malignant lymphoma involving mitochondrial Complex I.
  • a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D for the treatment of DLBCL is a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D for the treatment of OXPHOS type DLBCL.
  • a method for treating DLBCL comprising administering to a subject an effective amount of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • an OXPHOS type DLBCL comprising administering to a subject an effective amount of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Method of treatment comprising administering to a subject an effective amount of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D Method.
  • Yet another embodiment is a method for treating DLBCL, comprising administering to a subject an effective amount of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D.
  • Yet another embodiment is a method for treating OXPHOS-type DLBCL, comprising administering to a subject an effective amount of a ditosylate salt of a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D.
  • Example No. 1 (Ex.1) described in Table 15 below
  • compound B tosylate (hereinafter referred to as compound B1)
  • Example No. 2 (Ex. 2) described in Table 15 below
  • Compound C tosylate (hereinafter, referred to as Compound C1.
  • Example No. 3 described in Table 15 below
  • Compound D (hereinafter sometimes referred to as Compound D1.
  • Example No. 4 (Ex. 4) described in Table 15 below) were used as test compounds.
  • the concentrations of the compounds A1, B1, C1, and D1 are described in terms of respective free base concentrations.
  • PIK3CA mutation-positive breast cancer refers to a breast cancer having a mutation in PIK3CA, which is the gene name of p110 ⁇ , which is a catalytic unit of PI3K, among gene mutations in the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway.
  • MDA-MB-453 cells used in this test example and the next test example 2 were obtained from the American Type Culture Collection (hereinafter sometimes referred to as ATCC).
  • MDA-MB-453 cells derived from human PIK3CA mutation-positive breast cancer were placed subcutaneously in a 4-week-old male nude mouse (Charles River, Japan). After extraction, a mitochondrial extraction solution (0.275 M Sucrose, 2.2 mM EDTA, 11 mM Tris / HCl pH 7.5, Complete-EDTA-free (Roche Diagnostics)) was added 9 times the tumor weight and crushed. The supernatant was obtained by centrifugation at 600 ⁇ g and 4 ° C.
  • test compound was added in an arbitrary range from a final concentration of 10000 nM to a final concentration of 0.3 nM.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • rotenone as a Complex I inhibitor was added to a final concentration of 1 ⁇ M.
  • NADH was added to each well so that the final concentration was 0.2 or 0.5 mM, and the change in absorbance at a wavelength of 600 nm was measured with SpectraMax (Molecular Device) set in advance at 37 ° C.
  • test compounds A1, B1, C1, and D1 are shown in Table 1. Compounds A1 to D1 are produced in Examples 1 to 4 described later (the same applies hereinafter).
  • Test Example 2 Evaluation of AMPK activating action Compounds A1, B1, C1 and D1 were measured by measuring the phosphorylation of the 79th serine (Ser79) of Acetyl-CoA Carboxylase (ACC) which is a substrate of AMPK by Cell ELISA. The AMPK activation action by was evaluated. MDA-MB-453 cells were seeded on a 384-well plate at 36 ° C in Leibovitz's L-15 medium (Life technologies) containing 10% fetal calf serum to 15000 cells per well, and in the absence of CO 2 at 37 ° C Incubated overnight.
  • Leibovitz's L-15 medium Life technologies
  • test compounds A1, B1, C1, D1 and DMSO as a solvent for the test compound as a negative control were diluted with fresh medium to a concentration 10 times the final concentration, and 4 ⁇ l was added to each well (test).
  • the compound has 10 levels from a final concentration of 10000 nM to a final concentration of 0.3 nM, DMSO has a final concentration of 0.1%).
  • the cells were cultured at 37 ° C. for 2 hours in the absence of CO 2 . After culturing, 20 ⁇ l of 40% glyoxal solution (Nacalai Tesque) was added to each well, and the cells were fixed by allowing to stand at room temperature for 30 minutes.
  • the plate was centrifuged (Ecospin; CAN, 800 rpm, 8 seconds, unless otherwise specified), the supernatant was removed, and 0.1% Triton X-100-containing Phosphate-Buffered Saline (PBS) 20 ⁇ l was added to each well and allowed to stand at room temperature for 10 minutes.
  • PBS containing 0.1% Triton X-100 was removed by centrifugation, and 20 ⁇ l of blocking solution (Odyssey Blocking Buffer; LI-COR Biosciences) was added to each well and allowed to stand at room temperature for 1 hour.
  • the blocking solution was removed by centrifugation, and 10 ⁇ l of blocking solution containing 1/500 volume of ACC Ser79 phosphorylated antibody (Cell Signaling) as the primary antibody was added to each well at 4 ° C overnight. Left to stand. The next day, the plate was centrifuged to remove the reaction solution, and 25 ⁇ l each of Tris-Buffered Saline (TBS) containing 0.05% Tween-20 (Thermo Scientific; diluted 20x TBS Tween-20 with ion-exchanged water and used at 1x) Each well was washed by adding to the well and removing by centrifugation. Washing was performed 3 times in total.
  • TBS Tris-Buffered Saline
  • Test Example 3 Antitumor test 1 in human colon cancer-derived cell-bearing mice 1.5 ⁇ 10 6 PIKO3CA mutation-positive and BRAF mutation-positive RKO cells derived from human colorectal cancer suspended in a PBS solution or a 1: 1 mixture of PBS and Matrigel (registered trademark), or PIK3CA mutation-positive 3 ⁇ 10 6 Colo201 cells were implanted by subcutaneous injection into the back of male Balb / c nude mice (Charles River Japan, Inc.) 5-6 weeks old. When the tumor volume reached 100 to 300 mm 3 , grouping was performed and administration of the test compound was started.
  • Tumor growth inhibition rate (%) (1-mean tumor volume increase in each group ⁇ Average tumor volume increase in vehicle group) ⁇ 100
  • Table 3 shows the antitumor effect of Compound A1 on the last measurement day.
  • RKO cells and Colo201 cells derived from human colon cancer cells can be purchased from, for example, ATCC.
  • Test Example 4 Antitumor test 2 in human colon cancer-derived cell-bearing mice PIK3CA mutation-positive and BRAF mutation-positive RKO cells or PIK3CA mutation-positive Colo201 cells derived from human colorectal cancer suspended in a 1: 1 mixture of PBS and Matrigel (registered trademark), 3 ⁇ 10 6 each Individuals were implanted by injecting subcutaneously into the back of male Balb / c nude mice (Charles River, Japan) 4-5 weeks old. When the tumor volume reached 100 to 250 mm 3 , grouping was performed and administration of the test compound was started. The test was carried out with 5 animals each in the solvent group and the compound administration group.
  • Tumor growth inhibition rate (%) (1-mean tumor volume increase in each group ⁇ Average tumor volume increase in vehicle group) ⁇ 100
  • Table 4 shows the antitumor effects of the test compounds A1, B1, C1, and D1 on the last measurement day.
  • RKO cells and Colo201 cells were obtained from ATCC.
  • Test Example 5 Antitumor test 1 in cancer-bearing mice transplanted with human AML-derived KG-1 cells 3 x 10 6 KG-1 cells suspended in a 1: 1 mixture of PBS and Matrigel (registered trademark), back of 4 weeks old male Balb / c nude mice (Charles River Japan) It was implanted subcutaneously and planted. Administration of the test compound was started 16 days after planting. The test was carried out with 5 animals each in the solvent group (6% cyclodextrin aqueous solution) and the test compound administration group (the test compound A1 was mixed in the solvent group to give a dose of 2, 4 or 8 mg / kg). Administration was carried out by oral administration once a day for 14 days, and body weight and tumor diameter were measured twice a week.
  • Human AML-derived KG-1 cells can be purchased from, for example, ATCC.
  • Test Example 6 Anti-tumor test 2 in cancer-bearing mice transplanted with human AML-derived KG-1 cells 3 ⁇ 10 6 KG-1 cells suspended in a 1: 1 mixture of PBS and Matrigel (registered trademark), 4-5 weeks old male Balb / c nude mice (Charles River Japan) It was implanted by injecting subcutaneously into the back. When the tumor volume reached 100 to 200 mm 3 , grouping was performed and administration of the test compound was started.
  • Tumor regression rates were calculated for groups with tumor growth inhibition rates> 100%.
  • Tumor growth inhibition rate (%) (1-average tumor volume increase in each group ⁇ average tumor volume increase in solvent group) x 100
  • Tumor regression rate (%) (1-average tumor volume on the measurement day of each group ⁇ average tumor volume at the time of grouping in each group) ⁇ 100
  • Table 6 shows the antitumor effects of the test compounds A1, B1, C1, and D1 on the last measurement day. KG-1 cells were obtained from ATCC.
  • Test Example 7 Anti-tumor test 1 in cancer-bearing mice transplanted with AML-4-11 cells derived from human AML 5 ⁇ 10 6 MV-4-11 cells suspended in a 1: 1 mixture of PBS and Matrigel (registered trademark), 4-5 weeks old male NOD / SCID mice (Charles River Japan) ) was injected subcutaneously in the back of the back. Administration of the test compound was started 7 days after planting. The test was conducted with 5 each of a solvent group (6% cyclodextrin aqueous solution) and a test compound administration group (the test compound A1 was mixed with the solvent group to give a dose of 8 mg / kg).
  • a solvent group 6% cyclodextrin aqueous solution
  • test compound administration group the test compound A1 was mixed with the solvent group to give a dose of 8 mg / kg.
  • Tumor growth inhibition rate (1-average tumor volume increase in each group ⁇ average tumor volume increase in solvent group) x 100 Table 7 shows the antitumor effect of the test compound A1 on the last measurement day.
  • Human AML-derived MV-4-11 cells were obtained from ATCC.
  • Test Example 8 Antitumor test 2 in cancer-bearing mice transplanted with AML-4-11 cells derived from human AML 5 ⁇ 10 6 MV-4-11 cells suspended in a 1: 1 mixture of PBS and Matrigel (registered trademark), 4-5 weeks old male NOD / SCID mice (Charles River Japan) ) was injected subcutaneously in the back of the back. Administration of the test compound was started when the tumor volume reached 100 to 250 mm 3 . The test was conducted with 5 animals each in the solvent group and the compound administration group. The test group was mixed with the 6% cyclodextrin aqueous solution in the solvent group and the test compound in the 6% cyclodextrin aqueous solution in the compound administration group to the dose shown in Table 8.
  • Tumor regression rates were calculated for groups with tumor growth inhibition rates> 100%.
  • Table 8 shows the antitumor effects of the test compounds A1, B1, C1, and D1 on the last measurement day (14 days after the start of administration).
  • Human AML-derived MV-4-11 cells were obtained from ATCC.
  • Test Example 9 Antitumor test 1 in DLBCL-derived cell-bearing mice DLBCL-derived DB cells or WSU-DLCL-2 cells suspended in a 1: 1 mixture of PBS and Matrigel (registered trademark), 3 ⁇ 10 6 cells, 4-5 weeks old male Balb / c Nude mice (Nippon Charles River Co., Ltd.) were subcutaneously injected into the back and planted. When the average tumor volume reached 400 to 500 mm 3 , grouping was performed and administration of the test compound was started. The test was carried out with 5 each of the solvent group (6% cyclodextrin aqueous solution) and the compound administration group (the test compound A1 was mixed with the solvent to give a dose of 8 mg / kg).
  • the solvent group 6% cyclodextrin aqueous solution
  • Tumor regression rate (%) (1-mean tumor volume on the measurement date of each group ⁇ mean tumor volume at the time of grouping in each group) ⁇ 100 Table 9 shows the antitumor effect of Compound A1 on the last measurement day.
  • DLBCL-derived DB cells and WSU-DLCL-2 cells can be purchased from ATCC, German Collection of Microorganisms and Cultures, and the like.
  • Test Example 10 Antitumor test 2 in DLBCL-derived cell-bearing mice DLBCL-derived DB cells or SU-DHL-4 cells suspended in a 1: 1 mixture of PBS and Matrigel®, 3 ⁇ 10 6 cells each, 4-5 weeks old male Balb / c Nude mice (Nippon Charles River Co., Ltd.) were subcutaneously injected into the back and planted. When the tumor volume reached 100 to 250 mm 3 , grouping was performed and administration of the test compound was started. The test was carried out with 5 animals each in the solvent group and the compound administration group.
  • the test group was mixed with the 6% cyclodextrin aqueous solution in the solvent group and the test compound was mixed with the 6% cyclodextrin aqueous solution in the compound administration group so that the dose was as shown in Table 10.
  • Table 10 shows the antitumor effects of the test compounds A1, B1, C1, and D1 on the last measurement day.
  • DLBCL-derived DB cells and SU-DHL-4 were obtained from ATCC.
  • Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D which are active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, inhibit Complex I and also have an AMPK activation effect. It was also confirmed that the tumor-bearing mice transplanted with colon cancer cells, tumor-bearing mice transplanted with DLBCL-derived cells, and tumor-bearing mice transplanted with AML-derived cells had antitumor activity.
  • a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a colorectal cancer, particularly a PIK3CA mutation-positive colorectal cancer, and further a PIK3CA mutation-positive and BRAF mutation-positive. It can be used for the treatment of colon cancer, leukemia involving mitochondrial Complex I, especially AML, and malignant lymphoma involving mitochondrial Complex I, especially DLBCL.
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, contains an excipient as an optional additive. It can also be prepared by commonly used methods using excipients usually used in the art, that is, pharmaceutical excipients, pharmaceutical carriers and the like. Administration is oral by tablet, pill, capsule, granule, powder, liquid, etc., or injection such as intraarticular, intravenous, intramuscular, suppository, transdermal solution, ointment, transdermal Any form of parenteral administration using a patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch or the like may be used.
  • a solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are mixed with at least one inert excipient.
  • the composition may contain an inert additive such as a lubricant, a disintegrant, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or it contains ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include alcohols such as ethanol.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions and the like. Contains commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • transmucosal agent such as a nasal agent
  • a solid, liquid or semi-solid agent is used and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight.
  • the dose is divided into 4 to 4 times.
  • the daily dose is suitably about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once a day or in multiple doses.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day.
  • the dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is 0.01 to 100% by weight, and in some embodiments 0.01 to 50% by weight of the active ingredient Compound A , A compound selected from Compound B, Compound C and Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used in combination with various therapeutic agents that are considered effective for colorectal cancer, leukemia, or malignant lymphoma.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals. In the case of simultaneous administration, it may be a combination drug or separately formulated.
  • the manufacturing method of the compound A, the compound B, the compound C, and the compound D is demonstrated in detail. Moreover, the manufacturing method of those raw material compounds is shown to a manufacture example. Further, the production methods of Compound A, Compound B, Compound C, and Compound D are not limited to the production methods of the specific examples shown below, and other combinations of these production methods or those skilled in the art It can also be produced by methods that are self-evident.
  • naming software such as ACD / Name (registered trademark, Advanced Chemistry Development, Inc.) may be used for compound naming.
  • concentration mol / l is expressed as M.
  • a 1M aqueous sodium hydroxide solution means a 1 mol / l aqueous sodium hydroxide solution.
  • Intensity can vary somewhat depending on the direction of crystal growth, grain size, and measurement conditions, and should not be interpreted strictly.
  • the diffraction angle (2 ⁇ (°)) in powder X-ray diffraction is interpreted in consideration of an error range that is usually allowed in the measurement method, and in some embodiments, an error range of ⁇ 0.2 ° can be taken.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and 10% palladium-activated carbon (about 50% water-containing product, 500 mg) was added to a solution of the resulting residue in ethanol (40 ml), and a hydrogen atmosphere of 3.0 kgf / cm 2 The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After removing the insoluble matter, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 20% palladium hydroxide-activated carbon (approximately 50% water-containing product, 800 mg) was added to a solution of the resulting residue in methanol (41 ml) to give 3.0 kgf / cm 2 The mixture was stirred at room temperature for 24 hours under a hydrogen atmosphere.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform, and then extracted with chloroform-methanol.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and after removing the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol), and 4-( ⁇ 4-[(6-bromo-1H-indol-2-yl) carbonyl] piperazin-1-yl ⁇ methyl) benzonitrile was purified. (1.1 g) was obtained as a solid.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and after removing the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, then chloroform-methanol) and amino silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate), and hexane-diisopropyl ether was added to the obtained solid (6.5 g). In addition, it was pulverized.
  • Production Example 17 1M water in a mixture of ethyl 5- [1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] -1-methyl-1H-indole-2-carboxylate (5.7 g), dioxane (23 ml) and ethanol (23 ml) An aqueous sodium oxide solution (23 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at 60 ° C., and then allowed to cool to room temperature. To the reaction mixture was added 1M hydrochloric acid (23 ml) under ice cooling, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Example 1 [5- (Piperidin-4-yl) -1H-benzimidazol-2-yl] ⁇ 4- [4- (trifluoromethyl) benzyl] piperazin-1-yl ⁇ methanone hydrochloride (200 mg), 6 A mixture of -methoxynicotinaldehyde (100 mg), triethylamine (140 ⁇ l), acetic acid (100 ⁇ l) and dichloromethane (4 ml) was stirred at room temperature for 10 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (580 mg) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then allowed to stand at room temperature overnight.
  • Sodium triacetoxyborohydride 580 mg
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and after removing the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform-methanol), and tosylic acid monohydrate (69 mg) was added to an acetone solution of the obtained oil (compound A; 110 mg), and the mixture was subjected to reduced pressure.
  • the solvent was distilled off. Ethanol (3 ml) and diisopropyl ether (20 ml) were added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature.
  • Example 3 4-[(4- ⁇ [1-Methyl-6- (piperidin-4-yl) -1H-indol-2-yl] carbonyl ⁇ piperazin-1-yl) methyl] benzonitrile (120 mg), N, N- A solution of 2- (chloromethyl) -5-ethoxypyrazine (53 mg) in acetonitrile (500 ⁇ l) was added to a mixture of diisopropylethylamine (160 ⁇ l) and acetonitrile (1 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Example 4 4-[(4- ⁇ [1-Methyl-5- (piperidin-4-yl) -1H-indol-2-yl] carbonyl ⁇ piperazin-1-yl) methyl] benzonitrile (2.0 g), N, N -To a mixture of diisopropylethylamine (2.7 ml) and acetonitrile (10 ml) was added a solution of 2- (chloromethyl) -5-methoxypyrazine (760 mg) in dichloromethane (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 5 days.
  • the solvent of the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) and amino silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate, then chloroform-methanol) to obtain amorphous (1.4 g )
  • the obtained amorphous (1.2 g) was purified by silica gel column chromatography (chloroform-ethyl acetate), and the mixture of the obtained solid (760 mg) and acetone (100 ml) was stirred with heating at 80 ° C. for 30 minutes, and then tosylic acid Monohydrate (510 mg) was added.
  • xHCl in the chemical structural formula indicates that the compound is a hydrochloride but the molar ratio with hydrogen chloride is not determined, and 2TsOH indicates that the compound is a ditosylate.
  • a compound selected from Compound A, Compound B, Compound C and Compound D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention has a mitochondrial Complex I inhibitory activity and AMPK activity.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

【課題】ミトコンドリアComplex Iが関与する各種がん、特に大腸癌、白血病及び／又は悪性リンパ腫の治療用医薬組成物を提供する。 【解決手段】本発明者は、各種がんの治療用医薬組成物の創製を目的に、鋭意検討した結果、特定の二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物がミトコンドリアComplex I阻害及びAMPK活性化作用を有し、これらの化合物を有効成分として含有する医薬組成物がミトコンドリアComplex Iが関与する各種がん、特に大腸癌、白血病及び／又は悪性リンパ腫に対する治療効果を有することを確認し、本発明を完成した。

Description

二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物を有効成分とする医薬組成物
　本発明は、二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とするミトコンドリアComplex Iが関与する各種がん、特に大腸癌、白血病及び／又は悪性リンパ腫の治療用医薬組成物に関する。
　大腸癌は、世界的に罹患率および致死率の高い癌であり、日本でも罹患率が年々増加している。その原因として、食生活の欧米化に伴う肥満、喫煙、運動不足などが挙げられる（Jpn. J. Clin. Oncol. 2013, 43: 685-694）。大腸癌の治療で最も有効な手段は外科的手術であるが、近年の化学療法や放射線療法などの進歩も著しい。欧米を中心に大規模な臨床試験が行われた結果、大腸癌には多種類の抗癌剤を組み合わせた化学併用療法が有効であり、腫瘍退縮や予後延長に寄与することが明らかとなってきた（J. Clin. Oncol. 2004, 22: 229-237）。さらに化学療法に加え、抗vascular endothelial growth factor（VEGF）抗体や抗epidermal growth factor receptor（EGFR）抗体のような分子標的薬も、第一選択薬として化学療法との併用に使用されており、今後も分子標的薬の開発が期待されている。
　大腸癌は、発生以降複数の癌関連遺伝子の変異が認められることが知られており、その約40%においてはphosphatidylinositol 3-kinase（PI3K）経路に関与する分子に遺伝子変異が起こっており、例えばPI3Kのp110α触媒ユニットであるPIK3CAに変異が起っていることが報告されている（Nature. 2005, 436: 792）。PI3Kが活性化すると、Aktというセリン・スレオニンキナーゼがリン酸化を受けて活性化する。Aktの下流に存在するmammalian target of rapamycin（mTOR）はラパマイシンの標的として同定されたセリン・スレオニンキナーゼで、細胞増殖や生存などの調節に中心的な役割を担っている。PI3K/Akt/mTOR経路の異常なシグナル亢進は、癌細胞の増殖や生存に重要な役割を担っている（Oncologist. 2011, 16: 404-414）。また、大腸癌の約10%はv-raf murine sarcoma viral oncogene homolog b1（BRAF）遺伝子に変異を有することが報告されている（Nature. 2002, 417: 949-954）。この変異はmitogen-activated protein kinase（MAPK）経路を活性化し、MAPK標的分子の異常な発現亢進を誘導する。これらPI3K/mTOR経路とRAF/MAPK経路はクロストークしていることも知られている（Cell. 2005, 121: 179-193）。
　日本において白血病と診断される患者の90%以上は20歳以上の成人であり、2008年における罹患者数は年間約11,000例である（公益財団法人 がん研究振興財団：がんの統計2013）。このうち、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia; AML）と診断された患者は年間約3,800例に上ると推定される（CancerMPact（登録商標）,Japan February 2010, v1.1）。AMLの若年患者では60%から80%が標準療法で完全寛解（complete remission; CR）に至るが、5年無病生存率はわずか30%から40%である（Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2005, 143）。60歳以上の患者では治療成績が悪く、CR率は40%から55%で、長期生存率も低い。寛解率と全生存率は年齢のほかにも、細胞遺伝学的要因、骨髄障害（骨髄異形成症候群など）の既往、併存症など多くの要因に依存する。
　日本では、未治療の成人AML患者に対する標準寛解導入療法として、シタラビンとアントラサイクリン（ダウノルビシン又はイダルビシン）との併用治療が行われている（白血病治療マニュアル改訂第3版, 南江堂, 2009, 27）。この治療により約80%の患者で完全寛解が得られているが、その約70%は再発し，寛解を維持し長期に生存する患者は30%前後に過ぎない。また、初回の寛解導入療法抵抗性を示す患者も約15%存在する。このように、AMLの治療において、現在の治療法は依然として十分とはいえず、AML患者の予後改善を目指して、新しい薬剤を開発することの意義は高い。
　急性白血病ではPI3K/Akt/mTOR経路が恒常的かつ異常に活性化していることが報告されている（Cancer Lett. 2014, 346: 188-196）。さらに最近になって、AML細胞ではミトコンドリア呼吸鎖の活性が低下しており、そのことにより呼吸鎖阻害剤に対して感受性が高いことが示された（Blood. 2015, 125: 2120-2130）。
　悪性リンパ腫（malignant lymphoma）は、血液のがんでリンパ系組織から発生する悪性腫瘍である。ホジキンリンパ腫（Hodgkin's lymphoma、HL又はHodgkin's disease、HD）と非ホジキンリンパ腫 (non Hodgkin's lymphoma、NHL) に大別され、更に、非ホジキンリンパ腫は、Ｂ細胞ががん化したリンパ腫（Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫）とＴ細胞若しくはＮＫ細胞ががん化したリンパ腫（Ｔ／ＮＫ細胞性非ホジキンリンパ腫）に分類される。Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫としては、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（diffuse large B cell lymphoma、DLBCL）、マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma、MCL）、バーキットリンパ腫（Burkitt's lymphoma）、濾胞性リンパ腫（follicular center lymphoma、FCL）、MALTリンパ腫（MALT lymphoma、HL）、慢性リンパ性白血病/小細胞性リンパ腫（chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma CLL/SLL)などが、Ｔ／ＮＫ細胞性非ホジキンリンパ腫としては、例えば、成人Ｔ細胞リンパ腫（adult T-cell lymphoma、ATL)、末梢性Ｔ細胞リンパ腫やリンパ芽球性リンパ腫などがあることが知られている。また、非ホジキンリンパ腫は、その進行の速さから、低悪性度群（１年単位でゆっくり進行する、濾胞性リンパ腫などに多い）、中悪性度群（１ヶ月単位で進行する、DLBCLなどに多い）、及び高悪性度群（１週間単位で急激に進行する、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫などに多い）に分類されている。
　リンパ系組織は全身を巡っているため、他の癌とは異なり、外科手術による切除ではなく、主に放射線療法および化学療法が適用される。治療により腫瘍を検出できなくなった時点で「完全寛解」したと判断されるが、再発するケースも多く、リンパ腫の臨床においては、完全寛解率の向上と無増悪生存期間の延長が課題となっている。
　DLBCLは、非ホジキンリンパ腫患者の約30%から40%を占め，最も割合が多いタイプのリンパ腫である（Blood. 1997, 89: 3909-3918）。分子生物学的な解析から、DLBCLの遺伝子異常には3つの異なる小集団（clusters）の存在が知られ、それぞれ 酸化的リン酸化（OXPHOS）型、B cell receptor（BCR）/proliferation型、host response（HR）型と称される。このうちOXPHOS型の腫瘍では、ミトコンドリアの電子伝達系におけるATP生成反応であるOXPHOSに関与する遺伝子、ミトコンドリア機能に関与する遺伝子、および電子伝達鎖に関与する遺伝子が高発現することが知られている。具体的には、ミトコンドリアComplex Iを含むNADH脱水素酵素複合体、チトクロムc-チトクロム酸化酵素複合体、ATP合成酵素等が高発現している（Blood. 2005, 105: 1851-1861）。
　2型糖尿病治療薬の第一選択薬として知られるメトホルミンは、adenosine monophosphate（AMP）-activated protein kinase（AMPK）を活性化することで、乳癌細胞や大腸癌細胞、あるいはAML細胞の増殖を阻害することが近年報告されている（Cancer Res. 2006, 66: 10269-10273、Cancer Res. 2007, 15: 6745-6752、Blood 2010, 116: 4262-4273）。AMPKは高度に保存されたセリン・スレオニンキナーゼで、種々の細胞においてエネルギー代謝を制御しており、細胞内でAMP/ATP比の変動をモニターして応答する（Annu. Rev. Biochem. 1998, 67: 821-855）。メトホルミンによるAMPK活性化は、ミトコンドリアComplex I阻害作用に基づくことが分かっている（Diabetes Metab. 2003, 29(4 Pt 2): 6S88-94）。ミトコンドリアComplex Iとは、ミトコンドリアの内膜に位置するNADH脱水素酵素であり、ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化の「入り口酵素」として知られている。ミトコンドリアComplex Iを阻害することでミトコンドリアの電子伝達系におけるATP生成反応である酸化的リン酸化が阻害され、細胞内ATPレベルが低下するとAMP/ATP比が上昇し、AMPがAMPKにアロステリックに結合することによりAMPKが活性化する。活性化したAMPKは、PI3K/Akt 経路の下流にあるtuberous sclerosis complex 2（TSC2）のリン酸化を介してmTORのシグナルを阻害する（Genes Cells. 2003, 8: 65-79）。このことは、メトホルミンが癌細胞の増殖を阻害する理由の一つと考えられている（Cancer Res. 2007, 67: 10804-10812）。さらに、AMPKの活性化はRAF/MAPK経路を阻害することによりBRAF変異を有する癌細胞の増殖を阻害することも報告されている（Molecular Cell. 2009, 33: 237-247）。
　ミトコンドリアComplex I阻害作用を有する化合物としては、ロテノン(rotenone)、ピリダベン(pyridaben)、ブラタシン(bullatacin)、ピエリシジンA(piericidin A)、カプサイシン(capsaicin)、フェナザキン(fenazaquin)等、天然・非天然を問わず、多数の化合物が知られている。また、例えば、下記式（Ａ）の化合物がミトコンドリアComplex I阻害作用を有し、各種がん細胞の増殖を阻害することが報告されている（特許文献１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 （式中の記号の意味は当該公報参照。）
　また、AMPK活性化作用を有する化合物としては、例えば、下記式（Ｂ）及び（Ｃ）の化合物がAMPK活性化作用を有し、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患等の代謝性疾患の治療等に有用であることが報告されている（それぞれ特許文献２及び特許文献３）。しかし、当該文献には癌の治療等への有用性を示唆する具体的記載はない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中の記号の意味は当該公報参照。）
国際公開第02/20008号 国際公開第2009/132136号 国際公開第2012/016217号
　ミトコンドリアComplex Iが関与する各種がん、特に大腸癌、白血病及び／又は悪性リンパ腫の治療用医薬組成物を提供する。
　本発明者は、各種がんの治療用医薬組成物の創製を目的に、鋭意検討した結果、特定の二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物又はその製薬学的に許容される塩に優れたミトコンドリアComplex I阻害作用及びAMPK活性化作用があり、本願の優先日後に公開された国際公開第2014/199933号に開示のこれらの化合物を有効成分とする医薬組成物が大腸癌、白血病及び悪性リンパ腫から選択されるがんの治療用医薬組成物、ある態様としてはPIK3CA変異陽性大腸癌治療用医薬組成物、AML治療用医薬組成物及びDLBCLから選択されるがんの治療用医薬組成物としての使用が期待されることを知見して本発明を完成させた。
　即ち、本発明は、(5-{1-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン（以下、「化合物Ａ」と言うことがある。）、
(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン（以下、「化合物Ｂ」と言うことがある。）、
4-({4-[(6-{1-[(5-エトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル（以下、「化合物Ｃ」と言うことがある。）、及び
4-({4-[(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル（以下、「化合物Ｄ」と言うことがある。）から選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する大腸癌、白血病及び悪性リンパ腫から選択されるがんの治療用医薬組成物に関する。
　また、本発明は、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する大腸癌、白血病及び悪性リンパ腫から選択されるがんの治療剤を包含する。
　また、本発明は、大腸癌、白血病及び悪性リンパ腫から選択されるがんの治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用；大腸癌、白血病及び悪性リンパ腫から選択されるがんの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用；大腸癌、白血病及び／又は悪性リンパ腫の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩；及び、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる大腸癌、白血病及び悪性リンパ腫から選択されるがんの治療方法に関する。なお、「対象」とは、その治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その治療を必要とするヒトである。
　本発明の医薬組成物の有効成分である化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩は、ミトコンドリアComplex I阻害及びAMPK活性化作用を有し、大腸癌、AML及びDLBCLから選択されるがんの治療用医薬組成物、ある態様としてPIK3CA変異陽性大腸癌、AML及びDLBCLから選択されるがんの治療用医薬組成物、別の態様としてPIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌、AML及びDLBCLから選択されるがんの治療用医薬組成物の有効成分として使用できる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　ミトコンドリアComplex Iが関与する大腸癌とは、ミトコンドリアの電子伝達系が活性化することで酸化的リン酸化が亢進している大腸癌、ある態様としては、PIK3CA変異陽性大腸癌、別の態様としてはPIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌を挙げることができる。
　ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病とは、ミトコンドリアの電子伝達系が活性化することで酸化的リン酸化が亢進している白血病、ある態様としてはAML、別の態様としては、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAMLを挙げることができる。
　ミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫とは、ミトコンドリアの電子伝達系が活性化することで酸化的リン酸化が亢進している悪性リンパ腫、ある態様としてはDLBCL、別の態様としては酸化的リン酸化型DLBCLを挙げることができる。
　本明細書において、「化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の製薬学的に許容される塩」とは、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ若しくは化合物Ｄの酸付加塩を意味し、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸（トシル酸）、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。
　なお、「化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物」には、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ若しくは化合物Ｄの各種溶媒和物、具体的には、水和物やエタノール和物が含まれる。さらに、「製薬学的に許容される塩」にはこれらの溶媒和物の酸付加塩も含まれる。
　また、「化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩」のある態様としては、塩を形成していないフリーベース、即ち、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ若しくは化合物Ｄが挙げられ、別の態様としては、化合物Ａであり、さらに別の態様としては、化合物Ｂであり、さらに別の態様としては、化合物Ｃであり、またさらに別の態様としては、化合物Ｄである。また、別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ若しくは化合物Ｄのトシル酸塩であり、さらに別の態様としては、化合物Ａ 二トシル酸塩であり、さらに別の態様としては、化合物Ｂ 二トシル酸塩であり、さらに別の態様としては、化合物Ｃ 二トシル酸塩であり、またさらに別の態様としては、化合物Ｄ 二トシル酸塩である。
　本発明のある態様を以下に示す。
（１－１）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療用医薬組成物。別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する大腸癌、AML、及びDLBCLから選択されるがんの治療用医薬組成物。別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有する大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療用医薬組成物。別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有する大腸癌、AML、及びDLBCLから選択されるがんの治療用医薬組成物。
（１－２）大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。別の態様としては、大腸癌、AML、及びDLBCLから選択されるがんの治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様としては、大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。さらに別の態様としては、大腸癌、AML、及びDLBCLから選択されるがんの治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。
（１－３）大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。別の態様としては、大腸癌、AML、及びDLBCLから選択されるがんの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様としては、大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。さらに別の態様としては、大腸癌、AML、及びDLBCLから選択される癌の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。
（１－４）大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。別の態様としては、大腸癌、AML、及びDLBCLから選択されるがんの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。別の態様としては、大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。別の態様としては、大腸癌、AML、及びDLBCLから選択されるがんの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。
（１－５）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療方法。別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、大腸癌、AML、及びDLBCLから選択されるがんの治療方法。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、大腸癌、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫から選択されるがんの治療方法。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、大腸癌、AML、及びDLBCLから選択されるがんの治療方法。
（２－１）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する大腸癌の治療用医薬組成物。別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するPIK3CA変異陽性大腸癌治療用医薬組成物。さらに別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するPIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌治療用医薬組成物。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有する大腸癌の治療用医薬組成物。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有するPIK3CA変異陽性大腸癌治療用医薬組成物。またさらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有するPIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌治療用医薬組成物。
（２－２）大腸癌の治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。別の態様として、PIK3CA変異陽性大腸癌治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。別の態様として、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様としては、大腸癌の治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。さらに別の態様としては、PIK3CA変異陽性大腸癌治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。またさらに別の態様としては、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。
（２－３）大腸癌の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。別の態様として、PIK3CA変異陽性大腸癌の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様として、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様としては、大腸癌の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。さらに別の態様としては、PIK3CA変異陽性大腸癌の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。またさらに別の態様としては、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。
（２－４）大腸癌の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。別の態様として、PIK3CA変異陽性大腸癌の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。さらに別の態様として、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。さらに別の態様としては、大腸癌の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。さらに別の態様としては、PIK3CA変異陽性大腸癌の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。またさらに別の態様としては、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。
（２－５）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、大腸癌の治療方法。別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、PIK3CA変異陽性大腸癌の治療方法。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌の治療方法。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、大腸癌の治療方法。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、PIK3CA変異陽性大腸癌の治療方法。またさらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌の治療方法。
（３－１）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療用医薬組成物。別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するAML治療用医薬組成物。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するPI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAML治療用医薬組成物。さらに別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有するミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療用医薬組成物。さらに別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有するAML治療用医薬組成物。またさらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有するPI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAMLの治療用医薬組成物。
（３－２）ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。別の態様として、AML治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様として、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAML治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様として、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。さらに別の態様として、AML治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。またさらに別の態様として、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAML治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。
（３－３）ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。別の態様として、AMLの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様としては、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAMLの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様として、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。さらに別の態様として、AMLの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。またさらに別の態様として、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAMLの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。
（３－４）ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。別の態様として、AMLの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。さらに別の態様としては、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAMLの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。さらに別の態様として、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。さらに別の態様として、AMLの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。またさらに別の態様として、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAMLの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。
（３－５）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療方法。別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、AMLの治療方法。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAMLの治療方法。さらに別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病の治療方法。さらに別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、AMLの治療方法。またさらに別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進したAMLの治療方法。
（４－１）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療用医薬組成物。別の態様として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するDLBCL治療用医薬組成物。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するOXPHOS型DLBCL治療用医薬組成物。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有するミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療用医薬組成物。またさらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有するDLBCLの治療用医薬組成物。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩を有効成分として含有するOXPHOS型DLBCL治療用医薬組成物。
（４－２）ミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。別の態様として、DLBCL治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様として、OXPHOS型DLBCL治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様としては、ミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。さらに別の態様としては、DLBCL治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。またさらに別の態様としては、OXPHOS型DLBCL治療用医薬組成物の製造のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。
（４－３）ミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。別の態様として、DLBCLの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様としては、OXPHOS型DLBCLの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の使用。さらに別の態様としては、ミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。さらに別の態様としては、DLBCLの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。またさらに別の態様としては、OXPHOS型DLBCLの治療のための化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の使用。
（４－４）ミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。別の態様として、DLBCLの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。さらに別の態様としては、OXPHOS型DLBCL治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩。さらに別の態様としては、ミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。さらに別の態様としては、DLBCLの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。またさらに別の態様としては、OXPHOS型DLBCLの治療のための、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩。
（４－５）化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、ミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療方法。別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、DLBCLの治療方法。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することからなる、OXPHOS型DLBCLの治療方法。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、ミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫の治療方法。さらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、DLBCLの治療方法。またさらに別の態様としては、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物の二トシル酸塩の有効量を対象に投与することからなる、OXPHOS型DLBCLの治療方法。
　本発明の医薬組成物の薬理的効果は、以下の試験例により確認した。以下の試験例では化合物Ａ 二トシル酸塩（以下、化合物Ａ１と言うことがある。後記表１５に記載の実施例番号１（Ex.１））、化合物Ｂ 二トシル酸塩（以下、化合物Ｂ１と言うことがある。後記表１５に記載の実施例番号２（Ex.２））、化合物Ｃ 二トシル酸塩（以下、化合物Ｃ１と言うことがある。後記表１５に記載の実施例番号３（Ex.３））、及び、化合物Ｄ 二トシル酸塩（以下、化合物Ｄ１と言うことがある。後記表１５に記載の実施例番号４（Ex.４））を被験化合物として使用した。なお、それぞれの試験例において、化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、及び、Ｄ１の濃度は、各々のフリーベースの濃度に換算して記載した。
試験例１　ヒトミトコンドリアComplex I阻害作用の評価
　ヒトPIK3CA変異陽性乳癌であるMDA-MB-453腫瘍よりミトコンドリアを抽出し、化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、及び、Ｄ１のComplex I阻害活性を評価した。
　なお、PIK3CA変異陽性乳癌とは、phosphatidylinositol 3-kinase（PI3K）経路の遺伝子変異の内、PI3Kの触媒ユニットであるp110αの遺伝子名であるPIK3CAに変異を有する乳癌をいう。
　また、本試験例及び次の試験例２で使用するMDA-MB-453細胞はAmerican Type Culture Collection (以下、ATCCと記載する場合がある)から入手した。
　4週齡の雄性ヌードマウス(日本チャールス・リバー社)の皮下にヒトPIK3CA変異陽性乳癌由来のMDA-MB-453細胞を担癌させ、一定の大きさになった後にMDA-MB-453腫瘍を摘出して、ミトコンドリア抽出用液(0.275M Sucrose, 2.2mM EDTA, 11mM Tris/HCl pH7.5, Complete-EDTA-free (Roche Diagnostics社))を腫瘍重量の9倍量加え、破砕した。600xg, 4℃で10分間遠心して上清を得た後に14000xg, 4℃で10分間遠心してペレットを得た。ペレットを、摘出した腫瘍重量の5倍量の10mM Tris/HCl pH7.5に懸濁して、ヒトミトコンドリア懸濁液を得た。
　次に、Complex I活性測定用液(25mM potassium phosphate pH7.6, 0.35% Bovine Serum Albumin(BSA), 60μM 2,6-dichlorophenol-indophenol, 70μM decylubiquinone, 1μM antimycin) 1mlあたりヒトミトコンドリア懸濁液を25若しくは50μl加えた。96若しくは384ウェルプレートに分取した後に、被験化合物を終濃度10000nMから終濃度0.3nMまでの任意の範囲で添加した。陰性対照として被験化合物の溶媒であるジメチルスルホキシド（DMSO）を終濃度1%となるように、陽性対照としてComplex I阻害剤であるrotenoneを終濃度1μMとなるように、それぞれ添加した。さらにNADHを終濃度0.2若しくは0.5mMとなるように各ウェルに加え、予め37℃に設定したSpectraMax（Molecular Device社）にて波長600nmにおける吸光度の変化を測定した。DMSO処理でのシグナル値をtop、rotenone 1μM処理でのシグナル値をbottomとし、反応が線形である範囲内でシグナルの変動を算出し、50%阻害値(IC50)をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析法にて算出した。被験化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、及び、Ｄ１の結果を表１に示す。なお、化合物Ａ１～Ｄ１は後記の実施例１～４において製造される（以下同様）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
試験例２　AMPK活性化作用の評価
　AMPKの基質であるAcetyl-CoA Carboxylase (ACC)の79番目のセリン（Ser79）のリン酸化をCell ELISAにより測定することで化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、及び、Ｄ１によるAMPK活性化作用を評価した。
　MDA-MB-453細胞を1ウェルあたり15000細胞となるように10% 牛胎児血清を含むLeibovitz's L-15培地（Life technologies社）で36μlずつ384ウェルプレートに播種し、CO2非存在下37℃で一晩培養した。翌日、被験化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、Ｄ１、及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるDMSOを終濃度の10倍濃度となるように新鮮な培地で希釈し、各ウェルに4μlずつ添加した（被験化合物は終濃度10000nMから終濃度0.3nMまでの10段階、DMSOは終濃度0.1%）。その後CO2非存在下37℃で2時間培養した。培養後、各ウェルに40%グリオキサール溶液（ナカライテスク社）を20μl添加し、30分間室温で静置することで細胞を固定した。その後、プレートを遠心（Ecospin；C.A.N.社，800rpm, 8秒間, 以下特記しない限り遠心は同条件で行った）することで上清を除き、0.1% Triton X-100含有Phosphate-Buffered Saline(PBS)を20μlずつ各ウェルに添加し、10分間室温で静置した。遠心により0.1% Triton X-100含有PBSを除き、ブロッキング溶液（Odyssey Blocking Buffer；LI-COR Biosciences社）を20μlずつ各ウェルに添加して1時間室温で静置した。遠心によりブロッキング溶液を除き、1次抗体としてACC Ser79のリン酸化抗体（Cell Signaling社）を原液に対して1/500量含有したブロッキング溶液を10μlずつ各ウェルに添加して4℃にて一晩静置した。その翌日、プレートを遠心して反応液を除き、0.05% Tween-20含有Tris-Buffered Saline(TBS）（Thermo Scientific社；20x TBS Tween-20をイオン交換水で希釈し1xで使用）を25μlずつ各ウェルに添加し、遠心により除去することで各ウェルを洗浄した。洗浄は計3回行った。洗浄後、2次抗体としてIRDye（登録商標） 800CW Goat anti-Rabbit IgG（LI-COR Biosciences社）を原液に対して1/1000量含有したブロッキング溶液を10μlずつ各ウェルに添加して1時間室温で静置した。プレートを遠心して反応液を除き、0.05% Tween-20含有TBSで1次抗体反応後と同様にして各ウェルを3回洗浄した。洗浄液を除いた後にそのままプレートを室温で3時間以上風乾させ、Aerius（LI-COR Biosciences社）にてシグナルを測定した。DMSO処理でのシグナル値をbottom、プラトーに達した時のシグナル値をtopとし、50%活性化値（EC50）をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析法にて算出した。被験化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、及び、Ｄ１の結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
試験例３　ヒト大腸癌由来細胞担癌マウスにおける抗腫瘍試験１
　PBS溶液、又はPBSとMatrigel（登録商標）とを1:1に混合した溶液に懸濁したヒト大腸癌由来の、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性のRKO細胞1.5×106個、またはPIK3CA変異陽性のColo201細胞3×106個を、5-6週齡の雄性Balb/cヌードマウス（日本チャールス・リバー社）の背部皮下に注射して植えつけた。腫瘍体積が100～300 mm3になったところで群分けを行い、被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各5匹で行い、溶媒群には6%シクロデキストリン水溶液を、化合物投与群には6%シクロデキストリン水溶液に被験化合物を8 mg/kgになるよう混合し、経口投与した。投与は10日間（RKO）または14日間（Colo201）、1日1回行い、体重及び腫瘍径を１週間に２度測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
　[腫瘍体積（mm3）]=[腫瘍の長径（mm）]×[腫瘍の短径（mm）]2×0.5
　腫瘍体積の平均値から，下記の式に従い腫瘍増殖阻害率を算出した。
腫瘍増殖阻害率(%) = (1－各群の平均腫瘍体積増加 ÷ 溶媒群の平均腫瘍体積増加) × 100
化合物Ａ１の測定最終日の抗腫瘍効果を表３に示す。
　なお、ヒト大腸癌細胞由来のRKO細胞及びColo201細胞は、例えばATCC等から購入できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
試験例４　ヒト大腸癌由来細胞担癌マウスにおける抗腫瘍試験２
　PBSとMatrigel（登録商標）とを1:1に混合した溶液に懸濁したヒト大腸癌由来の、PIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性のRKO細胞、またはPIK3CA変異陽性のColo201細胞、各3×106個を、4-5週齡の雄性Balb/cヌードマウス（日本チャールス・リバー社）の背部皮下に注射して植えつけた。腫瘍体積が100～250 mm3になったところで群分けを行い、被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各5匹で行い、溶媒群には6%シクロデキストリン水溶液を、化合物投与群には6%シクロデキストリン水溶液に被験化合物を表４の用量になるよう混合し、経口投与した。投与は11日間（RKO）または21日間（Colo201）、1日1回行い、体重及び腫瘍径を１週間に２度測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
　[腫瘍体積（mm3）]=[腫瘍の長径（mm）]×[腫瘍の短径（mm）]2×0.5
　腫瘍体積の平均値から，下記の式に従い腫瘍増殖阻害率を算出した。
腫瘍増殖阻害率 (%) = (1－各群の平均腫瘍体積増加 ÷ 溶媒群の平均腫瘍体積増加) × 100
被験化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、及び、Ｄ１の測定最終日の抗腫瘍効果を表４に示す。
　なお、RKO細胞及びColo201細胞はATCCから入手した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
試験例５　ヒトAML由来KG-1細胞を移植した担癌マウスにおける抗腫瘍試験１
　PBSとMatrigel（登録商標）とを1:1に混合した溶液に懸濁したKG-1細胞3×106個を、4週齡の雄性Balb/cヌードマウス（日本チャールス・リバー社）の背部皮下に注射して植えつけた。植付け16日後に被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群（6%シクロデキストリン水溶液）及び被験化合物投与群（溶媒群に被験化合物Ａ１を混合し、2、4又は8 mg/kgの用量とした）各5匹で行った。投与は14日間1日1回経口投与で行い、体重及び腫瘍径を1週間に2度測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
　[腫瘍体積（mm3）]=[腫瘍の長径（mm）]×[腫瘍の短径（mm）]2×0.5
　腫瘍体積の平均値から、下記の式に従い腫瘍増殖阻害率および腫瘍退縮率を算出した。腫瘍退縮率は、腫瘍増殖阻害率＞100%の群に関して算出した。
腫瘍増殖阻害率 (%) = (1－各群の平均腫瘍体積増加÷溶媒群の平均腫瘍体積増加)×100
腫瘍退縮率 (%) = (1－各群の測定日における平均腫瘍体積÷各群の群分け時における平均腫瘍体積)× 100
被験化合物Ａ１の測定最終日の抗腫瘍効果を表５に示す。
　なお、ヒトAML由来KG-1細胞は、例えばATCC等から購入できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
試験例６　ヒトAML由来KG-1細胞を移植した担癌マウスにおける抗腫瘍試験２
　PBSとMatrigel（登録商標）とを1:1に混合した溶液に懸濁したKG-1細胞3×106個を、4-5週齡の雄性Balb/cヌードマウス（日本チャールス・リバー社）の背部皮下に注射して植えつけた。腫瘍体積が100～200 mm3になったところで群分けを行い、被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各5匹で行い、溶媒群には6%シクロデキストリン水溶液を、化合物投与群には6%シクロデキストリン水溶液に被験化合物を表６の用量になるよう混合し、経口投与した。投与は21日間、1日1回行い、体重及び腫瘍径を１週間に２度測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
　[腫瘍体積（mm3）]=[腫瘍の長径（mm）]×[腫瘍の短径（mm）]2×0.5
　腫瘍体積の平均値から、下記の式に従い腫瘍増殖阻害率および腫瘍退縮率を算出した。腫瘍退縮率は、腫瘍増殖阻害率＞100%の群に関して算出した。
腫瘍増殖阻害率 (%) = (1－各群の平均腫瘍体積増加÷溶媒群の平均腫瘍体積増加)×100
腫瘍退縮率 (%) = (1－各群の測定日における平均腫瘍体積÷各群の群分け時における平均腫瘍体積)× 100
被験化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、及び、Ｄ１の測定最終日の抗腫瘍効果を表６に示す。
　なお、KG-1細胞はATCCから入手した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
試験例７　ヒトAML由来MV-4-11細胞を移植した担癌マウスにおける抗腫瘍試験１
　PBSとMatrigel（登録商標）とを1:1に混合した溶液に懸濁したMV-4-11細胞　5×106個を、4-5週齡の雄性NOD/SCIDマウス（日本チャールス・リバー社）の背部皮下に注射して植えつけた。植付け7日後に被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群（6%シクロデキストリン水溶液）及び被験化合物投与群（溶媒群に被験化合物Ａ１を混合し、8 mg/kgの用量とした）各5匹で行った。投与は19日間1日1回経口投与で行い、体重及び腫瘍径を1週間に2度測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
　[腫瘍体積（mm3）]=[腫瘍の長径（mm）]×[腫瘍の短径（mm）]2×0.5
　腫瘍体積の平均値から、下記の式に従い腫瘍増殖阻害率を算出した。
腫瘍増殖阻害率 (%) = (1－各群の平均腫瘍体積増加÷溶媒群の平均腫瘍体積増加)×100
被験化合物Ａ１の測定最終日の抗腫瘍効果を表７に示す。
　なお、ヒトAML由来MV-4-11細胞はATCCから入手した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
試験例８　ヒトAML由来MV-4-11細胞を移植した担癌マウスにおける抗腫瘍試験２
　PBSとMatrigel（登録商標）とを1:1に混合した溶液に懸濁したMV-4-11細胞　5×106個を、4-5週齡の雄性NOD/SCIDマウス（日本チャールス・リバー社）の背部皮下に注射して植えつけた。腫瘍体積が100～250 mm3になったところで被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各5匹で行い、溶媒群には6%シクロデキストリン水溶液を、化合物投与群には6%シクロデキストリン水溶液に被験化合物を表８の用量になるよう混合し、経口投与した。投与は1日1回経口投与で行い、体重及び腫瘍径を1週間に2度測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
　[腫瘍体積（mm3）]=[腫瘍の長径（mm）]×[腫瘍の短径（mm）]2×0.5
　腫瘍体積の平均値から、下記の式に従い腫瘍増殖阻害率および腫瘍退縮率を算出した。腫瘍退縮率は、腫瘍増殖阻害率＞100%の群に関して算出した。
腫瘍増殖阻害率 (%) = (1－各群の平均腫瘍体積増加÷溶媒群の平均腫瘍体積増加)×100
腫瘍退縮率 (%) = (1－各群の測定日における平均腫瘍体積÷各群の群分け時における平均腫瘍体積)× 100
被験化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、及び、Ｄ１の測定最終日（投与開始から14日後）の抗腫瘍効果を表８に示す。
　なお、ヒトAML由来MV-4-11細胞はATCCから入手した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
試験例９　DLBCL由来細胞担癌マウスにおける抗腫瘍試験１
　PBSとMatrigel（登録商標）とを1:1に混合した溶液に懸濁したDLBCL由来の、DB細胞又はWSU-DLCL-2細胞、各3×106個を、4-5週齡の雄性Balb/cヌードマウス(日本チャールス・リバー社)の背部皮下に注射して植えつけた。平均腫瘍体積が400～500 mm3になったところで群分けを行い、被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群（6%シクロデキストリン水溶液）及び化合物投与群（溶媒に被験化合物Ａ１を混合し、8mg/kgの用量とした）各5匹で行った。投与は16日間（DB）, 17日間（WSU-DLCL-2）、1日1回経口投与で行い、体重及び腫瘍径を１週間に２度測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
　[腫瘍体積（mm3）]=[腫瘍の長径（mm）]×[腫瘍の短径（mm）]2×0.5
　腫瘍体積の平均値から，下記の式に従い腫瘍退縮率を算出した。
腫瘍退縮率 (%) = (1 - 各群の測定日における平均腫瘍体積 ÷ 各群の群分け時における平均腫瘍体積) × 100
化合物Ａ１の測定最終日の抗腫瘍効果を表９に示す。
　なお、DLBCL由来のDB細胞及びWSU-DLCL-2細胞は、ATCC、German Collection of Microorganisms and Culturesなどから購入できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
試験例１０　DLBCL由来細胞担癌マウスにおける抗腫瘍試験２
　PBSとMatrigel（登録商標）とを1:1に混合した溶液に懸濁したDLBCL由来の、DB細胞又はSU-DHL-4細胞、各3×106個を、4-5週齡の雄性Balb/cヌードマウス(日本チャールス・リバー社)の背部皮下に注射して植えつけた。腫瘍体積が100～250 mm3になったところで群分けを行い、被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物投与群各5匹で行い、溶媒群には6%シクロデキストリン水溶液を、化合物投与群には6%シクロデキストリン水溶液に被験化合物を表１０の用量になるよう混合し、経口投与した。投与は21日間、1日1回経口投与で行い、体重及び腫瘍径を１週間に２度測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
　[腫瘍体積（mm3）]=[腫瘍の長径（mm）]×[腫瘍の短径（mm）]2×0.5
　腫瘍体積の平均値から、下記の式に従い腫瘍増殖阻害率および腫瘍退縮率を算出した。腫瘍退縮率は、腫瘍増殖阻害率＞100%の群に関して算出した。
腫瘍増殖阻害率 (%) = (1－各群の平均腫瘍体積増加÷溶媒群の平均腫瘍体積増加)×100
腫瘍退縮率 (%) = (1－各群の測定日における平均腫瘍体積÷各群の群分け時における平均腫瘍体積)× 100
被験化合物Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、及び、Ｄ１の測定最終日の抗腫瘍効果を表１０に示す。
　なお、DLBCL由来のDB細胞およびSU-DHL-4はATCCから入手した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　以上の結果から、本発明の医薬組成物の有効成分である、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物ＤがComplex Iを阻害すること、更にAMPK活性化作用も有することが確認された。また、大腸癌細胞を移植した担癌マウス、DLBCL由来細胞を移植した担癌マウス、及びAML由来の細胞を移植した担癌マウスに対して抗腫瘍作用を有することが確認された。
　従って、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩は、大腸癌、特にPIK3CA変異陽性大腸癌、さらにはPIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌の治療、ミトコンドリアComplex Iが関与する白血病、特に、AMLの治療、及びミトコンドリアComplex Iが関与する悪性リンパ腫、特にDLBCLの治療に使用できる。
　化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、任意の添加剤として賦形剤を含んでいても良く、また当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
　経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100mg/kg、好ましくは0.1～30mg/kg、更に好ましくは0.1～10mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回～4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01～100重量%、ある態様としては0.01～50重量%の有効成分である化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する。
　本発明の医薬組成物は、大腸癌、白血病、又は悪性リンパ腫に有効性を示すと考えられる種々の治療剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、あるいは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与の場合には、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　以下、実施例に基づき、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄの製造法を詳細に説明する。また、それらの原料化合物の製法を製造例に示す。また、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄの製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、これらの製造法の別の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
　本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）等の命名ソフトを使用している場合がある。
　また、便宜上、濃度mol/lをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
　粉末X線回折は、RINT-TTRII(RIGAKU社)を用い、管球：Cu、管電流：300mA、管電圧：50kV、サンプリング幅：0.020°、走査速度：4°/min、波長：1.54056Å、測定回折角範囲（2θ）：2.5～40°の条件で測定し、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。
　各結晶はそれぞれ粉末X線回折パターンで特徴付けられるが、粉末X線回折はデータの性質上、結晶の同一性認定においては、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、回折角及び回折強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。粉末X線回折における回折角（2θ（°））は、当該測定方法において通常許容される誤差範囲を考慮して解釈され、ある態様としては、±0.2°の誤差範囲を取り得る。
製造例１
　5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸(1.0g)、1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン（1.0g）、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール（840mg）及びN,N-ジメチルホルムアミド（10ml：以下、DMFと略記する）の混合物にN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩(1.2g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で1時間撹拌し、生じた固体を濾取後、減圧下乾燥した。得られた固体をクロロホルム（100ml）及びエタノール(1ml)の混合物に加熱還流下溶解した。混合物を室温まで冷却後、ヘキサン（100ml）を加えた。生じた固体を濾取後、減圧下乾燥し、(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン（1.4g）を固体として得た。
製造例２
　(5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン（1.2g）、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル（1.6g）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(590mg)、炭酸ナトリウム(2.2g)、ジオキサン（40ml）及び水（10ml）の混合物をアルゴン雰囲気下、95℃で24時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、4-[2-({4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(1.2g)を油状物として得た。
製造例３
　4-[2-({4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル（1.4g）のエタノール(40ml)溶液に10%パラジウム-活性炭（約50%含水品、500mg）を加え、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。不溶物を除去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣のエタノール(40ml)溶液に10%パラジウム-活性炭（約50%含水品、500mg）を加え、3.0kgf/cm2の水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。不溶物を除去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣のメタノール(41ml)溶液に20%水酸化パラジウム-活性炭（約50%含水品、800mg）を加え、3.0kgf/cm2の水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。不溶物を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、4-[2-({4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.1g)を油状物として得た。
製造例４
　4-[2-({4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.1g)の酢酸エチル（30ml）溶液に4M塩化水素/酢酸エチル溶液(5ml)を加え、室温で6時間撹拌し、終夜静置した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加えた。生じた固体を濾取後、減圧下乾燥し、[5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]{4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノンの塩酸塩(740mg：但し、塩化水素とのモル比は未決定)を固体として得た。
製造例５
　4-[2-({4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（270mg）のジクロロメタン（2ml）溶液にトリフルオロ酢酸（1ml）を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、[5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]{4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン（150mg）をアモルファスとして得た。
製造例６
　6-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸（1.0g）、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩（1.1g）、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール（770mg）及びジクロロメタン（15ml）の混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物に4-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾニトリル 二塩酸塩（1.2g）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.6ml）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、クロロホルム-メタノールで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、4-({4-[(6-ブロモ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル（1.1g）を固体として得た。
製造例７
　4-({4-[(6-ブロモ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル（1.1g）、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル（1.6g）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（480mg）、炭酸ナトリウム（790mg）、ジオキサン（18ml）及び水（1.8ml）の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で終夜撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール、次いでヘキサン-酢酸エチル）により精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルを用いて洗浄して、4-(2-{[4-(4-シアノベンジル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1H-インドール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル（470mg）を固体として得た。
製造例８
　4-(2-{[4-(4-シアノベンジル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1H-インドール-6-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル（470mg）、テトラヒドロフラン（以下、THFと略記する）（14ml）及びエタノール（3ml）の混合物に10%パラジウム-活性炭（約50%含水品、230mg）を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。不溶物を除去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣、THF（14ml）及びエタノール（3ml）の混合物に10%パラジウム-活性炭（約50%含水品、230mg）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物を除去後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣、THF（14ml）及びエタノール（3ml）の混合物に20%水酸化パラジウム-活性炭（約50%含水品、230mg）を加え、3.0kgf/cm2の水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した後、3日間静置した。不溶物を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、4-[2-(ピペラジン-1-イルカルボニル)-1H-インドール-6-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（360mg）を油状物として得た。
製造例９
　4-[2-(ピペラジン-1-イルカルボニル)-1H-インドール-6-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（350mg）、4-ホルミルベンゾニトリル（140mg）及びジクロロメタン（3ml）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（360mg）を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びメタノールを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、4-(2-{[4-(4-シアノベンジル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（450mg）を油状物として得た。
製造例１０
　4-(2-{[4-(4-シアノベンジル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（450mg）のDMF（4ml）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(流動パラフィン約45%含有、40mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温にてヨウ化メチル（58μl）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、4-(2-{[4-(4-シアノベンジル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-メチル-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200mg）を油状物として得た。
製造例１１
　4-(2-{[4-(4-シアノベンジル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-メチル-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200mg）のジクロロメタン（1ml）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（500μl）を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、4-[(4-{[1-メチル-6-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル（120mg）を固体として得た。
製造例１２
　5-エトキシピラジン-2-カルボン酸エチル（4.5g）のメタノール（100ml）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（2.6g）を数回に分けて加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加えてpH4とした後、室温で15分間撹拌した。混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH9とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）により精製し、(5-エトキシピラジン-2-イル)メタノール（2.6g）を油状物として得た。
製造例１３
　(5-エトキシピラジン-2-イル)メタノール（150mg）のジクロロメタン（3ml）溶液に氷冷下、塩化チオニル（200μl）を加え、室温で30分間撹拌した。減圧下濃縮し、2-(クロロメチル)-5-エトキシピラジン（160mg）を油状物として得た。
製造例１４
　5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（5.2g）、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル（13g）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（5.3g）、2M炭酸ナトリウム水溶液（28ml）及びジオキサン（110ml）の混合物をアルゴン雰囲気下、95℃で17時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル、次いでクロロホルム-メタノール）及びアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）により精製し、得られた固体（6.5g）にヘキサン-ジイソプロピルエーテルを加え、粉末化した。固体を濾取後、減圧下乾燥して、5-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（5.0g）を固体として得た。
製造例１５
　5-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（5.0g）、エタノール（55ml）及びTHF（55ml）の混合物に20%水酸化パラジウム-活性炭（約50%含水品、1.0g）を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。不溶物を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）により精製し、5-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（4.8g）を固体として得た。
製造例１６
　5-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（4.8g）、炭酸セシウム（7.0g）及びアセトニトリル（70ml）の混合物に硫酸ジメチル（1.8ml）を加え、75℃で2時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、5-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（5.7g）を油状物として得た。
製造例１７
　5-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（5.7g）、ジオキサン（23ml）及びエタノール（23ml）の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液(23ml)を加え、60℃で終夜撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に氷冷下、1M塩酸（23ml）を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、5-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸（4.8g）をアモルファスとして得た。
製造例１８
　5-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸（4.8g）、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール（1.9g）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（6.8ml）及びジクロロメタン（55ml）の混合物に4-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾニトリル 二塩酸塩（4.0g）及びN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩（3.1g）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）により精製し、4-(2-{[4-(4-シアノベンジル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.8g）をアモルファスとして得た。
製造例１９
　4-(2-{[4-(4-シアノベンジル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.8g）のジクロロメタン（10ml）溶液に室温にてトリフルオロ酢酸（5ml）を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去し、4-[(4-{[1-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル（7.1g）をアモルファスとして得た。
実施例１
　[5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]{4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピぺラジン-1-イル}メタノンの塩酸塩（200mg）、6-メトキシニコチンアルデヒド（100mg）、トリエチルアミン（140μl）、酢酸（100μｌ）及びジクロロメタン（4ml）の混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（580mg）を室温にて加え、室温で2時間撹拌した後、室温で終夜静置した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、得られた油状物（化合物Ａ；110mg）のアセトン溶液にトシル酸一水和物（69mg）を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にエタノール（3ml）及びジイソプロピルエーテル（20ml）を加え、室温で撹拌した。生じた固体を濾取後、減圧下乾燥して、(5-{1-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピぺラジン-1-イル}メタノン（化合物Ａ）の二トシル酸塩（180mg）をアモルファスとして得た。また、上記と同様にして製造した化合物Ａ（200mg）とアセトニトリル（10ml）の混合物を95℃で30分間撹拌した後、トシル酸一水和物（130mg）を加えた。混合物を室温まで撹拌下放冷後、室温で7日間撹拌した。生じた固体を濾取後、減圧下乾燥して、(5-{1-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン（化合物Ａ）の二トシル酸塩（300mg）を結晶として得た。この結晶の粉末X線回折データを後記表１６に示す。
実施例２
　[5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]{4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン（47mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(68μl)、アセトニトリル（1ml）及びDMF(1ml)の混合物に2-(クロロメチル)-5-メトキシピラジン（16mg）を加え、室温で5日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）により精製し、得られた油状物（化合物Ｂ；38mg）のアセトン（2ml）溶液にトシル酸一水和物（24mg）及び酢酸エチル（3ml）を加え、室温で終夜撹拌した。生じた固体を濾取後、減圧下乾燥して、(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン（化合物Ｂ）の二トシル酸塩（53mg）を固体として得た。また、上記と同様にして製造した化合物Ｂ（200mg）、アセトン（18ml）及びアセトニトリル（3ml）の混合物を80℃で撹拌した後、トシル酸一水和物（130mg）を加えた。混合物を室温まで撹拌下放冷後、室温で72時間撹拌した。生じた固体を濾取後、減圧下乾燥して、(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン（化合物Ｂ）の二トシル酸塩（300mg）を結晶として得た。この結晶の粉末X線回折データを後記表１６に示す。
実施例３
　4-[(4-{[1-メチル-6-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル（120mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（160μl）、アセトニトリル（1ml）の混合物に2-(クロロメチル)-5-エトキシピラジン（53mg）のアセトニトリル（500μl）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）及びDIOLシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）により精製した。得られた固体（110mg）とアセトン（3ml）の混合物を80℃にて撹拌した後、トシル酸一水和物（68mg）を加えた。混合物を室温まで撹拌下放冷後、室温で終夜撹拌した。生じた固体を濾取後、減圧下乾燥して、4-({4-[(6-{1-[(5-エトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル（化合物Ｃ）の二トシル酸塩（130mg）を結晶として得た。この結晶の粉末X線回折データを後記表１６に示す。
実施例４
　4-[(4-{[1-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル（2.0g）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（2.7ml）、アセトニトリル（10ml）の混合物に2-(クロロメチル)-5-メトキシピラジン（760mg）のジクロロメタン（5ml）溶液を加え、室温で5日間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）およびアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル、次いでクロロホルム-メタノール）により精製し、アモルファス（1.4g）を得た。得られたアモルファス（1.2g）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-酢酸エチル）により精製し、得られた固体（760mg）とアセトン（100ml）の混合物を80℃で30分間加熱撹拌した後、トシル酸一水和物（510mg）を加えた。混合物を室温まで撹拌下放冷後、室温で4時間撹拌した。生じた固体を濾取後、減圧下乾燥して、4-({4-[(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル（化合物Ｄ）の二トシル酸塩（1.1g）を結晶として得た。この結晶の粉末X線回折データを後記表１６に示す。
　製造例化合物及び実施例化合物の構造、及び物理化学的データを後記表１１～表１６に示す。
　なお、後記表１１～表１６中において、以下の略号を用いることがある。
Pre：製造例番号、Ex：実施例番号、Str：化学構造式、Dat：物理化学的データ、ESI+:質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+）、ESI-:質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M-H]-）、APCI/ESI：APCI/ESI-MS (大気圧化学イオン化法APCI、APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味し、APCI/ESI+は[M+H]+）、NMR1：CD3OD中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、NMR2：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、Me：メチル、Et：エチル、Boc：tert-ブトキシカルボニル、及び2θ (°)：粉末X線回析における回析角。
さらに、化学構造式中のxHClはその化合物が塩酸塩であるものの塩化水素とのモル比が未決定であること、2TsOHはその化合物が二トシル酸塩であることをそれぞれ示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　本発明の医薬組成物の有効成分である、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩は、ミトコンドリアComplex I阻害作用及びAMPK活性化作用を有し、大腸癌、特にPIK3CA変異陽性大腸癌、さらにはPIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌、白血病、特にAML、及び／又は悪性リンパ腫、特に、DLBCLの治療用医薬組成物の有効成分としての使用が期待される。

Claims (17)

  1. (5-{1-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン、(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン、4-({4-[(6-{1-[(5-エトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル及び4-({4-[(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリルから選択される化合物、又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する大腸癌、白血病、及び悪性リンパ腫から選択されるがんの治療用医薬組成物。
  2. 　大腸癌、白血病、及び悪性リンパ腫から選択されるがんが大腸癌である、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. 　大腸癌、白血病、及び悪性リンパ腫から選択されるがんが白血病である、請求項1に記載の医薬組成物。
  4. 　大腸癌、白血病、及び悪性リンパ腫から選択されるがんが悪性リンパ腫である、請求項1に記載の医薬組成物。
  5. 　大腸癌がPIK3CA変異陽性大腸癌である、請求項２に記載の医薬組成物。
  6. 　大腸癌がPIK3CA変異陽性かつBRAF変異陽性大腸癌である、請求項２に記載の医薬組成物。
  7. 　白血病が急性骨髄性白血病である、請求項３に記載の医薬組成物。
  8. 　白血病が、PI3K/Akt/mTOR経路が亢進した急性骨髄性白血病である、請求項３に記載の医薬組成物。
  9. 　悪性リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である、請求項４に記載の医薬組成物。
  10. 　(5-{1-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、請求項５、６、７、８又は９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  11. 　(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、請求項５、６、７、８又は９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  12. 　4-({4-[(6-{1-[(5-エトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、請求項５、６、７、８又は９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  13. 　4-({4-[(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、請求項５、６、７、８又は９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  14. 　(5-{1-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン　二トシル酸塩を有効成分として含有する、請求項５、６、７、８又は９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  15. 　(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル){4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン-1-イル}メタノン　二トシル酸塩を有効成分として含有する、請求項５、６、７、８又は９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  16. 　4-({4-[(6-{1-[(5-エトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル　二トシル酸塩を有効成分として含有する、請求項５、６、７、８又は９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  17. 　4-({4-[(5-{1-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル　二トシル酸塩を有効成分として含有する、請求項５、６、７、８又は９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
PCT/JP2015/084456 2014-12-09 2015-12-08 二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物を有効成分とする医薬組成物 WO2016093255A1 (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR112017012355-0A BR112017012355A2 (pt) 2014-12-09 2015-12-08 composição farmacêutica compreendendo composto amida heterocíclica aromática contendo nitrogênio bicíclico como ingrediente ativo
KR1020177015802A KR20170088880A (ko) 2014-12-09 2015-12-08 이환식 함질소 방향족 헤테로환 아미드 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물
JP2016563700A JPWO2016093255A1 (ja) 2014-12-09 2015-12-08 二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物を有効成分とする医薬組成物
CA2972230A CA2972230A1 (en) 2014-12-09 2015-12-08 Pharmaceutical composition comprising bicyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic amide compound as active ingredient
CN201580067347.0A CN106999489A (zh) 2014-12-09 2015-12-08 以二环式含氮芳香族杂环酰胺化合物作为有效成分的药物组合物
EP15867977.9A EP3231426A1 (en) 2014-12-09 2015-12-08 Pharmaceutical composition having bicyclic nitrogen-containing aromatic hetrocyclic amide compounds as active ingredient
RU2017120180A RU2017120180A (ru) 2014-12-09 2015-12-08 Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое азотсодержащее ароматическое гетероциклическое амидное соединение в качестве активного ингредиента
US15/534,360 US20170360781A1 (en) 2014-12-09 2015-12-08 Pharmaceutical composition comprising bicyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic amide compound as active ingredient
MX2017007648A MX2017007648A (es) 2014-12-09 2015-12-08 Composicion farmaceutica que comprende compuesto biciclico de amida heterociclica aromatica que contiene nitrogeno como ingrediente activo.

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014-249346 2014-12-09
JP2014-249349 2014-12-09
JP2014249347 2014-12-09
JP2014249349 2014-12-09
JP2014-249347 2014-12-09
JP2014249346 2014-12-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016093255A1 true WO2016093255A1 (ja) 2016-06-16

Family

ID=56107432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2015/084456 WO2016093255A1 (ja) 2014-12-09 2015-12-08 二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物を有効成分とする医薬組成物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20170360781A1 (ja)
EP (1) EP3231426A1 (ja)
JP (1) JPWO2016093255A1 (ja)
KR (1) KR20170088880A (ja)
CN (1) CN106999489A (ja)
BR (1) BR112017012355A2 (ja)
CA (1) CA2972230A1 (ja)
MX (1) MX2017007648A (ja)
RU (1) RU2017120180A (ja)
WO (1) WO2016093255A1 (ja)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002020008A1 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 The Scripps Research Institute Inhibitors of nadh:ubiquinone oxidoreductase
WO2014199933A1 (ja) * 2013-06-10 2014-12-18 アステラス製薬株式会社 二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002020008A1 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 The Scripps Research Institute Inhibitors of nadh:ubiquinone oxidoreductase
WO2014199933A1 (ja) * 2013-06-10 2014-12-18 アステラス製薬株式会社 二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2017007648A (es) 2017-10-11
US20170360781A1 (en) 2017-12-21
RU2017120180A (ru) 2019-01-11
JPWO2016093255A1 (ja) 2017-09-21
KR20170088880A (ko) 2017-08-02
EP3231426A1 (en) 2017-10-18
CA2972230A1 (en) 2016-06-16
BR112017012355A2 (pt) 2018-02-27
CN106999489A (zh) 2017-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11452725B2 (en) Chiral diaryl macrocycles and uses thereof
CA2981530A1 (en) Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
TW201306842A (zh) 使用ｐｉ３ｋ／ｍｔｏｒ吡啶並嘧啶酮抑制劑及苯達莫司汀及／或利妥昔單抗治療惡性血液疾病之組合療法
US20200071326A1 (en) Tam kinase inhibitors
JP5924453B2 (ja) 二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物
JP2019522056A (ja) イソクエン酸脱水素酵素（ｉｄｈ）阻害剤
JP2021529175A (ja) Ｃｄｋ４／６活性阻害化合物の結晶形およびその使用
WO2016093255A1 (ja) 二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物を有効成分とする医薬組成物
WO2016093203A1 (ja) 二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物を有効成分とする医薬組成物
WO2016093202A1 (ja) 二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物を有効成分とする医薬組成物
CN111039940B (zh) 一种Aurora A激酶抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途
KR20240046408A (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
WO2013056067A1 (en) Compounds for use in the treatment of basal cell carcinoma

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15867977

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016563700

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015867977

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15534360

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20177015802

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2017/007648

Country of ref document: MX

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112017012355

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2972230

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017120180

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112017012355

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20170609