CN104185627B - 吡啶酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

提供了抑制Axl并可用于治疗由Axl机能亢进引起的疾病、与Axl机能亢进相关的疾病和/或伴随Axl机能亢进的疾病的新型化合物；或其盐；或其晶体。提供了式(1)所示的具有各种取代基的吡啶酮衍生物，或其盐，或其晶体（其中式(1)中的R1、R2、R3、R5、R6、A、W、X和n各自如说明书中所定义）。

Description

吡啶酮衍生物
发明背景。
发明领域
本发明涉及具有Axl抑制活性的吡啶酮衍生物或其盐或其晶体。
相关技术描述
Axl是Tyro3-Axl-Mer（TAM）受体酪氨酸激酶家族的受体酪氨酸激酶，其具有生长停滞特异性基因6（Gas6）蛋白作为配体并最初被识别为慢性粒细胞白血病中的转化基因（非专利文献1）。
Gas6/Axl信号传导通路已被报道调节各种细胞反应，如细胞存活、细胞分裂、自噬、细胞迁移、血管生成、血小板聚集和NK细胞分化（非专利文献2），也常被报道在癌组织，如原发性结肠癌（非专利文献3）、胃癌（非专利文献4）、食管癌（非专利文献5）、黑素瘤（非专利文献6）、卵巢癌（非专利文献7）、肾癌（非专利文献8）、子宫内膜癌（非专利文献9）和甲状腺癌（非专利文献10）的组织中过表达。还已证实，Axl的存在与肺癌中的淋巴结状态和分期及乳腺癌中的ER表达有极大关联（非专利文献11）。
已经进一步证实，Axl在免疫（非专利文献12）、血小板功能（非专利文献13）、精子发生（非专利文献14）、血管钙化（非专利文献15）、凝血酶诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）生长（非专利文献16）和各种肾脏疾病，如急性和慢性肾小球肾炎、糖尿病性肾病和慢性同种异体移植排斥（非专利文献17）中具有作用。Axl抑制剂预计不仅可用于治疗癌症（包括实体瘤，如癌和肉瘤、白血病和淋巴恶性肿瘤），还可用于治疗许多疾病，如血管疾病（包括但不限于血栓形成、动脉粥样硬化和再狭窄）、肾脏疾病（包括但不限于急性和慢性肾小球肾炎、糖尿病性肾病和移植排斥）和存在显著混乱血管生成的疾病（包括但不限于糖尿病视网膜病变、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、粥样斑、卡波西肉瘤和血管瘤）。
据报道抑制Axl的化合物包括具有磺胺结构的化合物（专利文献3）、具有吡咯并嘧啶结构的化合物（专利文献4、专利文献5）、具有吡啶和吡嗪结构的化合物（专利文献6）、具有吡嗪结构的化合物（专利文献7）、具有吡嗪基苯并咪唑结构的化合物（专利文献8）、具有吲哚啉酮结构的化合物（专利文献9）、具有三唑并吡啶和三唑并嘧啶结构的化合物（专利文献10）、具有咪唑结构的化合物（专利文献11）、具有三唑结构的化合物（专利文献12、专利文献13、专利文献14、专利文献15、专利文献16、专利文献17、专利文献20、专利文献24、专利文献25、专利文献26、专利文献27、专利文献28）、具有嘧啶二胺结构的化合物（专利文献18）、具有嘧啶结构的化合物（专利文献19、非专利文献18、非专利文献22）、具有喹啉氧基苯基磺胺结构的化合物（专利文献21）、具有喹啉结构的化合物（专利文献22、专利文献30、非专利文献21）、具有吡啶结构的化合物（专利文献23、非专利文献19）、具有脲结构的化合物（专利文献29）、具有2,4-二取代芳基酰胺结构的化合物（非专利文献20）、具有开环甾类结构的化合物（非专利文献23）、具有双环嘧啶结构的化合物（专利文献31、专利文献32）和具有氨基吡嗪和氨基吡啶结构的化合物（专利文献33）。
现有技术文献
专利文献
专利文献1: WO 2008/025820
专利文献2: WO 2008/074997
专利文献3: WO 2008/128072
专利文献4: 美国专利申请公开No. 20100204221
专利文献5: WO 2010/090764
专利文献6: WO 2009/053737
专利文献7: WO 2009/007390
专利文献8: WO 2009/024825
专利文献9: WO 2007/057399
专利文献10: WO 2009/047514
专利文献11: WO 2009/058801
专利文献12: WO 2008/083367
专利文献13: WO 2008/083353
专利文献14: WO 2010/005879
专利文献15: WO 2008/083357
专利文献16: WO 2008/083356
专利文献17: WO 2008/083354
专利文献18: WO 2008/045978
专利文献19: WO 2007/070872
专利文献20: WO 2007/030680
专利文献21: WO 2011/045084
专利文献22: WO 2009/127417
专利文献23: WO 2007/066187
专利文献24: WO 2009/054864
专利文献25: WO 2010/005876
专利文献26: WO 2009/054864
专利文献27: 美国专利申请公开No. 20090111816
专利文献28: 美国专利申请公开No. 20100168416
专利文献29: WO 2009/138799
专利文献30: 美国专利申请公开No. 20090274693
专利文献31: 美国专利申请公开No. 20100069369
专利文献32: 美国专利申请公开No. 20070142402
专利文献33: WO 2012/121939
非专利文献
非专利文献1: O'Bryan等人, Mol. Cell. Biol., 1991, 11, 5031
非专利文献2: Rachel MA Linger等人, Expert Opin. Ther. Targets 201014, 1073
非专利文献3: Craven等人, Int. J. Cancer., 1995, 60, 791
非专利文献4: Sawabu等人, Mol. Carcinog., 2007, 46, 155)
非专利文献5: Nemoto等人, Pathobiology, 1997, 65, 195
非专利文献6: Quong等人, Melanoma Res., 1994, 4, 313
非专利文献7: Sun等人, Oncology, 2004, 66, 450
非专利文献8: Chung等人, DNA Cell Biol., 2003, 22, 533
非专利文献9: Sun等人, Ann. Oncol., 2003, 14, 898
非专利文献10: Ito等人, Thyroid, 1999, 9, 563
非专利文献11: Berclaz等人, Ann. Oncol., 2001, 12, 819
非专利文献12: Lu等人, Science, 2001, 293, 306
非专利文献13: Angelillo-Scherrer等人, Nat. Med., 2001, 7, 215
非专利文献14: Lu等人, Nature, 1999, 398, 723
非专利文献15: Son等人, Eur. J. Pharmacol., 2007, 556, 1
非专利文献16: Nakano等人, J. Biol. Chem., 1995, 270, 5702
非专利文献17: Yanagita等人, J. Clin. Invest., 2002, 110, 239
非专利文献18: Alexis Mollard等人, Med. Chem. Lett., 2011, 2, 907
非专利文献19: Gretchen M. Schroeder等人, J. Med. Chem., 2009, 52,1251
非专利文献20: Carl R. Illig等人, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18,1642
非专利文献21: Yi-Xiang Zhang等人, Cancer Res., 2008, 68, 1905
非专利文献22: D Mahadevan等人, Oncogene, 2007, 26, 3909
非专利文献23: Daowan Lai等人, Bioorg. Med. Chem., 2011, 19, 6873。
发明概述
本发明要解决的问题
本发明提供新型Axl-抑制化合物或其盐或其晶体。本发明还提供由Axl机能亢进引起的疾病、与Axl机能亢进相关的疾病和/或伴随Axl机能亢进的疾病的治疗剂，例如抗癌剂，其包含这样的Axl-抑制化合物或其盐或其晶体。
解决问题的方式
由于广泛的研究，本发明人已经发现，具有下列通式(1)所示的结构的化合物或其盐或其晶体具有高Axl抑制活性。这一发现导致完成本发明。
具体而言，本发明涉及下列[1]至[59]。
[1] 通式(1)所示的化合物或其盐：
[其中在式(1)中，
A代表亚苯基或六元亚杂芳基，其中键合到A上的氨基和含氮杂环处于彼此的对位，
R1代表可具有一个或多个选自第1组的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自第2组的取代基的芳基、可具有一个或多个选自第2组的取代基的杂芳基、或氢原子，
R2代表可具有一个或多个选自第1组的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷氧基、-CONRARB（其中RA和RB各自独立地代表可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷氧基和羟基的取代基的C1-C6烷基或氢原子，或RA和RB与它们所键合的氮原子可一起形成可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基的取代基的三至七元杂环烷基）、可具有一个或多个选自第2组的取代基的环烷基、可具有一个或多个选自第2组的取代基的苯基、可具有一个或多个选自第2组的取代基的杂芳基、或氢原子，
R3是A上的取代基（其中n代表0至4的整数，且当n是2或更大时各R3可以彼此相同或不同）并代表可具有一个或多个选自第1组的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷氧基、可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基硫基、卤素原子、或羟基，
R5代表可具有一个或多个选自第1组的取代基的C1-C6烷基、-ORC（其中RC代表可具有一个或多个选自C1-C6烷氧基、卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基和羟基的取代基的三至七元杂环烷基、或氢原子）、可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基硫基、或氢原子，
R6代表氢原子或可具有一个或多个选自第1组的取代基的C1-C6烷基，
W代表C-R4或氮原子（其中R4代表可具有一个或多个选自第1组的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自C1-C6烷氧基、杂环烷基、卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷氧基、可具有一个或多个选自第3组的取代基的环烷基、可具有一个或多个选自第3组的取代基的环烯基、可具有一个或多个选自第3组的取代基的杂环烷基、可具有一个或多个选自第3组的取代基的杂环烯基、可具有一个或多个选自第3组的取代基的芳基、可具有一个或多个选自第3组的取代基的杂芳基、卤素原子、或氢原子），且
X代表CH或氮原子]
第1组：
卤素原子，
-NRARB和-CONRARB（其中RA和RB各自独立地代表可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷氧基和羟基的取代基的C1-C6烷基或氢原子，或RA和RB与它们所键合的氮原子可一起形成可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基的取代基的三至七元杂环烷基），
-ORC（其中RC代表可具有一个或多个选自C1-C6烷氧基、卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基和羟基的取代基的三至七元杂环烷基、或氢原子），
可具有一个或多个取代基的芳基，所述取代基选自可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基团和卤素原子，
可具有一个或多个取代基的杂芳基，所述取代基选自可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基团、羟基和卤素原子，
可具有一个或多个取代基的三至七元环烷基，所述取代基选自可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基团、羟基和卤素原子，和
可具有一个或多个取代基的三至七元杂环烷基，所述取代基选自可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基团、羟基和卤素原子
第2组：可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基团、羟基和卤素原子
第3组：可具有一个或多个选自第1组的取代基的C1-C6烷基、
C1-C6酰基、
可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基硫基、
-CONRARB（其中RA和RB各自独立地代表可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷氧基和羟基的取代基的C1-C6烷基或氢原子，或RA和RB与它们所键合的氮原子可一起形成可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基的取代基的三至七元杂环烷基），
-ORC（其中RC代表可具有一个或多个选自C1-C6烷氧基、卤素原子、三至七元杂环烷基和羟基的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基和羟基的取代基的三至七元杂环烷基、或氢原子），和
可具有一个或多个选自第2组的取代基的杂环烷基。
[2] 根据[1]的化合物或其盐，其中A是亚苯基。
[3] 根据[1]或[2]的化合物或其盐，其中W是C-R4。
[4] 根据[1]至[3]中任一项的化合物或其盐，其中n是0。
[5] 根据[1]至[4]中任一项的化合物或其盐，其中R5是氢原子。
[6] 选自下列组的任一化合物或其盐：
。
[7] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其盐。
[8] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐。
[9] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐的晶体。
[10] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ= 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图1中所示的X-射线衍射图样。
[11] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图2中所示的X-射线衍射图样。
[12] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图3中所示的X-射线衍射图样。
[13] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图4中所示的X-射线衍射图样。
[14] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图5中所示的X-射线衍射图样。
[15] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图6中所示的X-射线衍射图样。
[16] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图7中所示的X-射线衍射图样。
[17] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图8中所示的X-射线衍射图样。
[18] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图9中所示的X-射线衍射图样。
[19] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图10中所示的X-射线衍射图样。
[20] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图11中所示的X-射线衍射图样。
[21] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图12中所示的X-射线衍射图样。
[22] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图13中所示的X-射线衍射图样。
[23] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图14中所示的X-射线衍射图样。
[24] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图15中所示的X-射线衍射图样。
[25] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图16中所示的X-射线衍射图样。
[26] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为7.44、10.00、13.48、14.86、16.10、19.30、20.30、22.62、23.02、23.70、24.54、25.92和28.46的特征峰。
[27] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为4.32、9.10、15.52、18.32、18.54、19.22、20.54、20.70、23.54、24.14、25.34和27.02的特征峰。
[28] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为13.86、15.04、19.76、20.58、22.26、22.58、23.82、24.10、24.36和24.88的特征峰。
[29] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为5.34、7.22、8.20、11.68、14.54、15.74、17.54、23.24、23.72、25.12和26.16的特征峰。
[30] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为11.02、11.86、15.56、18.20、22.12、24.70、25.80、26.04、26.26和28.62的特征峰。
[31] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为3.58、4.56、6.60、6.72、7.20、9.62、10.28、13.06和24.52的特征峰。
[32] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为7.78、8.14、8.88、12.54、15.68、16.36、18.76、19.34、20.08、22.36、24.66、25.74、26.70和28.02的特征峰。
[33] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为5.78、8.90、13.66、14.42、16.84、17.56、19.26、20.74、22.42、24.66、25.12、25.60和26.96的特征峰。
[34] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为11.12、14.82、18.86、20.32、20.66、21.64、22.36、22.68、23.00、24.10、25.26和27.00的特征峰。
[35] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为7.80、12.18、12.78、16.20、16.82、19.20、19.66、20.20、21.20、24.52、25.68和26.78的特征峰。
[36] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为2.80、6.86、7.88、11.60、13.68、14.86、17.40、22.40、23.78和25.74的特征峰。
[37] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为5.32、7.98、10.68、11.70、14.84、16.02、19.78、21.76、23.08、25.30和25.68的特征峰。
[38] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为8.10、10.60、12.06、14.16、14.58、15.60、18.16、20.72、20.94、22.86、23.90、24.32和27.14的特征峰。
[39] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为3.60、6.22、9.56、10.42、14.04、14.66、15.30、16.40、19.52、22.12和26.42的特征峰。
[40] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为5.46、7.98、9.54、11.00、14.00、15.36、16.56、22.00、23.54、24.00和26.56的特征峰。
[41] 根据[9]的晶体，其在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为5.64、6.92、8.06、11.32、14.40、16.18、17.04、21.84、22.50、23.82和24.28的特征峰。
[42] 包含根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐、或其晶体的Axl抑制剂。
[43] 包含根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐、或其晶体作为活性成分的药物。
[44] 用于治疗由Axl激酶机能亢进引起的疾病、与Axl激酶机能亢进相关的疾病和/或伴随Axl激酶机能亢进的疾病的药物，其包含根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐、或其晶体作为活性成分。
[45] 用于治疗过度增生疾病的药物，其包含根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐、或其晶体作为活性成分。
[46] 用于治疗癌症的药物，其包含根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐、或其晶体作为活性成分。
[47] 用于预防癌症转移的药物，其包含根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐、或其晶体作为活性成分。
[48] 用于克服耐药性的药物，其包含根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐、或其晶体作为活性成分。
[49] 根据[46]或[47]的药物，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、子宫癌、食管癌、鳞状细胞癌、白血病、骨肉瘤、黑素瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤和胰腺癌。
[50] 药物组合物，其包含根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐、或其晶体和可药用载体。
[51] 治疗由Axl激酶机能亢进引起的疾病、与Axl激酶机能亢进相关的疾病和/或伴随Axl激酶机能亢进的疾病的方法，包括使用根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐、或其晶体。
[52] 治疗过度增生疾病的方法，包括使用根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐、或其晶体。
[53] 治疗癌症的方法，包括使用根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐、或其晶体。
[54] 预防癌症转移的方法，包括使用根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐、或其晶体。
[55] 克服耐药性的方法，包括使用根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐、或其晶体。
[56] 根据[53]或[54]的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、子宫癌、食管癌、鳞状细胞癌、白血病、骨肉瘤、黑素瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。
[57] 根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐、或其晶体用于制备药物的用途。
[58] 根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐、或其晶体用于治疗癌症的用途。
[59] 根据[1]至[6]中任一项的化合物或其盐、或其晶体用于预防癌症转移的用途。
本发明的有利作用
本发明提供具有Axl抑制活性的由上式(1)表示的新型吡啶酮衍生物。这样的新型化合物可用作由Axl机能亢进引起的疾病、与Axl机能亢进相关的疾病和/或伴随Axl机能亢进的疾病的治疗剂，例如抗癌剂。
附图简述
图1是实施例90中获得的晶体的粉末X-射线衍射图，其中纵轴代表以每秒计数（cps）计的衍射强度，且横轴代表衍射角2θ的值；
图2是实施例91中获得的晶体的粉末X-射线衍射图，其中纵轴代表以每秒计数（cps）计的衍射强度，且横轴代表衍射角2θ的值；
图3是实施例92中获得的晶体的粉末X-射线衍射图，其中纵轴代表以每秒计数（cps）计的衍射强度，且横轴代表衍射角2θ的值；
图4是实施例93中获得的晶体的粉末X-射线衍射图，其中纵轴代表以每秒计数（cps）计的衍射强度，且横轴代表衍射角2θ的值；
图5是实施例94中获得的晶体的粉末X-射线衍射图，其中纵轴代表以每秒计数（cps）计的衍射强度，且横轴代表衍射角2θ的值；
图6是实施例95中获得的晶体的粉末X-射线衍射图，其中纵轴代表以每秒计数（cps）计的衍射强度，且横轴代表衍射角2θ的值；
图7是实施例96中获得的晶体的粉末X-射线衍射图，其中纵轴代表以每秒计数（cps）计的衍射强度，且横轴代表衍射角2θ的值；
图8是实施例97中获得的晶体的粉末X-射线衍射图，其中纵轴代表以每秒计数（cps）计的衍射强度，且横轴代表衍射角2θ的值；
图9是实施例98中获得的晶体的粉末X-射线衍射图，其中纵轴代表以每秒计数（cps）计的衍射强度，且横轴代表衍射角2θ的值；
图10是实施例99中获得的晶体的粉末X-射线衍射图，其中纵轴代表以每秒计数（cps）计的衍射强度，且横轴代表衍射角2θ的值；
图11是实施例100中获得的晶体的粉末X-射线衍射图，其中纵轴代表以每秒计数（cps）计的衍射强度，且横轴代表衍射角2θ的值；
图12是实施例101中获得的晶体的粉末X-射线衍射图，其中纵轴代表以每秒计数（cps）计的衍射强度，且横轴代表衍射角2θ的值；
图13是实施例102中获得的晶体的粉末X-射线衍射图，其中纵轴代表以每秒计数（cps）计的衍射强度，且横轴代表衍射角2θ的值；
图14是实施例103中获得的晶体的粉末X-射线衍射图，其中纵轴代表以每秒计数（cps）计的衍射强度，且横轴代表衍射角2θ的值；
图15是实施例104中获得的晶体的粉末X-射线衍射图，其中纵轴代表以每秒计数（cps）计的衍射强度，且横轴代表衍射角2θ的值；且
图16是实施例105中获得的晶体的粉末X-射线衍射图，其中纵轴代表以每秒计数（cps）计的衍射强度，且横轴代表衍射角2θ的值。
优选实施方案详述
在本发明中，Axl是指由Axl基因编码的蛋白质。“Axl”包括由全长Axl基因编码的Axl蛋白质或由Axl基因突变体（包括缺失突变体、置换突变体或添加突变体）编码的Axl蛋白质。在本发明中，“Axl”是指源自各种动物物种的同系物。
在本发明中，“Axl抑制剂”是指抑制Axl作为酪氨酸激酶的功能的试剂。
在本发明中，术语“肿瘤”和“癌症”可互换使用。在本发明中，肿瘤、恶性肿瘤、癌症、恶性瘤、癌、肉瘤等可统称为“肿瘤”或“癌症”。
在本发明中，“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。“C1-C6烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
“C1-C6烷氧基”是指具有含1至6个碳原子的直链或支链烷基的烷氧基。“C1-C6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
“卤素原子”的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
除非另行指明，“氧代基团”是指由“=O”表示的基团。
除非另行指明，“环烷基”是指具有3至8个碳原子的环状烷基。这种基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“杂环烷基”是指一价饱和杂环基团并包括在环中具有氮原子的饱和杂环基团和在环中具有氧原子的饱和杂环基团。这种基团的实例包括衍生自吡咯烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷、吗啉、二氧杂环己烷、氧杂环丁烷、四氢吡喃和奎宁环的一价基团。
“环烯基”包括具有一个或多个不饱和键，如双键的上述“环烷基”。这种基团的实例包括环戊烯基和环己烯基。
“杂环烯基”包括具有一个或多个不饱和键，如双键的上述“杂环烷基”。这种基团的实例包括四氢吡啶基和二氢吡喃基。
“芳基”是指衍生自芳烃的一价取代基。芳基的实例包括苯基、茚基、萘基、芴基、蒽基和菲基。
“杂芳基”是指一价芳族杂环基团。这种基团的实例包括吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、咔唑基和二苯并呋喃基。
“亚杂芳基”是指二价芳族杂环基团。该基团的实例包括衍生自吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪和三嗪的二价基团。
下面描述式(1)中的各取代基。
在下列通式(1)中：
A代表亚苯基或六元亚杂芳基。键合到环A上的氨基和含氮杂环处于彼此的对位。
当A是亚杂芳基时，A优选是含有氮原子的基团，其特别优选是衍生自吡啶的基团。非碳原子在环A中的位置不受特别限制。
A更优选是亚苯基。
R1代表可具有一个或多个选自上述第1组的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自上述第2组的取代基的芳基、可具有一个或多个选自上述第2组的取代基的杂芳基、或氢原子。
在此，当R1是“可具有一个或多个选自上述第1组的取代基的C1-C6烷基”时，该C1-C6烷基优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
作为C1-C6烷基的取代基的卤素原子优选是氟原子、氯原子或溴原子。该C1-C6烷基可被多个相同或不同的卤素原子取代，且如果其被卤素原子取代，取代数优选为1至3。
作为C1-C6烷基的取代基的-NRARB和-CONRARB（其中RA和RB各自独立地代表可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷氧基和羟基的取代基的C1-C6烷基或氢原子，或RA和RB与它们所键合的氮原子可一起形成可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基的取代基的三至七元杂环烷基）优选是可被可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷氧基和羟基的取代基的C1-C6烷基取代的氨基、或可被可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷氧基和羟基的取代基的C1-C6烷基取代的氨基甲酰基，更优选是可被C1-C6烷基取代的氨基或可被C1-C6烷基取代的氨基甲酰基，再更优选是可被C1-C3烷基取代的氨基或可被C1-C3烷基取代的氨基甲酰基，特别优选是氨基、氨基甲酰基、单甲基氨基、二甲基氨基、单甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、单乙基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、单乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基或甲基乙基氨基甲酰基。
在作为C1-C6烷基的取代基的-ORC（其中RC代表可具有一个或多个选自C1-C6烷氧基、卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基和羟基的取代基的三至七元杂环烷基、或氢原子）中，RC优选是C1-C6烷基、三至七元杂环烷基或氢原子，且RC更优选是C1-C3烷基、四氢吡喃基或氢原子。
作为C1-C6烷基的取代基的“可具有一个或多个取代基的芳基，所述取代基选自可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基团和卤素原子”优选是可具有一个或多个取代基的苯基，所述取代基选自可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基团和卤素原子；更优选是可具有一个或多个取代基的苯基，所述取代基选自可具有1至3个选自1至3个卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、氧代基团和1至3个卤素原子；再更优选是未取代或被1至3个卤素原子或C1-C3烷氧基取代的苯基。
作为C1-C6烷基的取代基的“可具有一个或多个取代基的杂芳基，所述取代基选自可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基团、羟基和卤素原子”中的“杂芳基”优选是含有氮原子的杂芳基。“可具有一个或多个取代基的杂芳基，所述取代基选自可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基团、羟基和卤素原子”优选是可具有一个或多个取代基的吡啶基，所述取代基选自可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基团、羟基和卤素原子、可具有一个或多个取代基的嘧啶基，所述取代基选自可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基团、羟基和卤素原子、可具有一个或多个取代基的吡嗪基，所述取代基选自可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基团、羟基和卤素原子、可具有一个或多个取代基的哒嗪基，所述取代基选自可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基团、羟基和卤素原子、或可具有一个或多个取代基的噻吩基，所述取代基选自可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基团、羟基和卤素原子，特别优选是可具有一个或多个取代基的吡啶基，所述取代基选自可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基团、羟基和卤素原子。各杂芳基键合到C1-C6烷基上的位置不受限制，但吡啶基优选键合在2-位，嘧啶基优选键合在2-位，吡嗪基优选键合在2-位，哒嗪基优选键合在3-位，且噻吩基优选键合在2-位。作为C1-C6烷基的取代基的“可具有一个或多个取代基的杂芳基，所述取代基选自可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基团、羟基和卤素原子”特别优选是未取代的吡啶基、被C1-C3烷氧基取代的吡啶基或被卤素原子取代的吡啶基。
作为C1-C6烷基的取代基的“可具有一个或多个取代基的三至七元环烷基，所述取代基选自可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基团、羟基和卤素原子”优选是未取代的三至七元环烷基或被多个卤素原子取代的三至七元环烷基，更优选是未取代的三至七元环烷基。
作为C1-C6烷基的取代基的“可具有一个或多个取代基的三至七元杂环烷基，所述取代基选自可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基团、羟基和卤素原子”优选是未取代或被C1-C6烷基或氧代基团取代的三至七元杂环烷基。在此，该“三至七元杂环烷基”优选是四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶子基、吗啉代、二氧杂环己烷基或氧杂环丁烷基，更优选是吡咯烷基、四氢吡喃基或二氧杂环己烷基。各杂环烷基键合到C1-C6烷基上的位置不受限制，但二氧杂环己烷基优选键合在2-位，四氢呋喃基优选键合在2-位，且吡咯烷基优选键合在2-位。
当R1是“可具有一个或多个选自上述第2组的取代基的芳基”时，该“芳基”优选是苯基。该苯基的取代基优选是可具有1至3个选自氟原子、氯原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氟原子或氯原子。当R1是“可具有一个或多个选自上述第2组的取代基的杂芳基”时，该“杂芳基”优选是含有氮原子的杂芳基，更优选是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，特别优选是吡啶基。该杂芳基的取代基优选是可具有1至3个选自氟原子、氯原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氟原子或氯原子。
R1特别优选是被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、苄基或具有被1至3个卤素原子取代的苯环的苄基。在此，该卤素原子优选是氟原子。
R2代表可具有一个或多个选自上述第1组的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷氧基、-CONRARB（其中RA和RB各自独立地代表可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷氧基和羟基的取代基的C1-C6烷基或氢原子，或RA和RB与它们所键合的氮原子可一起形成可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基的取代基的三至七元杂环烷基）、可具有一个或多个选自上述第2组的取代基的环烷基、可具有一个或多个选自上述第2组的取代基的苯基、可具有一个或多个选自上述第2组的取代基的杂芳基、或氢原子。
当R2是“可具有一个或多个选自上述第1组的取代基的C1-C6烷基”时，其优选实例与上述R1中的“可具有一个或多个选自上述第1组的取代基的C1-C6烷基”相同。当R2是“可具有一个或多个选自上述第1组的取代基的C1-C6烷基”时，其更优选是未取代的C1-C6烷基。
当R2是“可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷氧基”时，其优选是未取代的C1-C6烷氧基，更优选甲氧基或乙氧基。
当R2是“-CONRARB（其中RA和RB各自独立地代表可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷氧基和羟基的取代基的C1-C6烷基或氢原子，或RA和RB与它们所键合的氮原子可一起形成可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基的取代基的三至七元杂环烷基）”时，RA和RB优选各自独立地为未取代的C1-C6烷基或氢原子，或RA和RB与它们所键合的氮原子可一起形成可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基的取代基的三至六元杂环烷基。在此，“三至六元杂环烷基”优选是吡咯烷基、吗啉代或氮杂环丁烷基。
当R2是“可具有一个或多个选自上述第2组的取代基的环烷基”时，该“环烷基”优选是环丙基或环己基。在此，R2优选是未取代的环己基。
当R2是“可具有一个或多个选自上述第2组的取代基的苯基”时，该苯基的取代基优选是1至3个选自C1-C6烷基、氟原子、氯原子和溴原子的基团。
当R2是“可具有一个或多个选自上述第2组的取代基的杂芳基”时，该“杂芳基”优选是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基或噁二唑基，更优选是吡啶基、噻吩基或噁二唑基。该杂芳基的取代基优选是1至3个选自C1-C6烷基、氟原子、氯原子和溴原子的基团。
R2优选是被1至3个选自被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基和卤素原子的基团取代的苯基、未取代的苯基、氢原子、甲基或甲氧基。其更优选是未取代的苯基或被1至3个氟原子取代的苯基。
R3是A上的取代基（其中n代表0至4的整数，且当n是2或更大时各R3可以彼此相同或不同）并代表可具有一个或多个选自第1组的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷氧基、可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基硫基、卤素原子或羟基。
当R3是“可具有一个或多个选自上述第1组的取代基的C1-C6烷基”时，其优选实例与上述R1中的“可具有一个或多个选自上述第1组的取代基的C1-C6烷基”相同。当R3是“可具有一个或多个选自上述第1组的取代基的C1-C6烷基”时，其优选是可被1至3个氟原子、氯原子、溴原子或羟基取代的C1-C6烷基，更优选是未取代的C1-C6烷基。
当R3是“可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷氧基”时，其优选是可被1至3个氟原子、氯原子、溴原子或羟基取代的C1-C3烷氧基，更优选是未取代的C1-C3烷氧基。
当R3是“可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基硫基”时，其优选是可被1至3个氟原子、氯原子、溴原子或羟基取代的C1-C3烷基硫基，更优选是未取代的C1-C3烷基硫基。
当R3是“卤素原子”时，其优选是氟原子、氯原子或溴原子。
在R3中，n优选为0至3，n更优选为0或1，且n再更优选为0。当n为1至3时，R3再更优选是氟原子、氯原子、溴原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
R5代表可具有一个或多个选自第1组的取代基的C1-C6烷基、-ORC（其中RC代表可具有一个或多个选自C1-C6烷氧基、卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基和羟基的取代基的三至七元杂环烷基、或氢原子）、可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基硫基、或氢原子。
当R5是“可具有一个或多个选自上述第1组的取代基的C1-C6烷基”时，其优选实例与上述R1中的“可具有一个或多个选自上述第1组的取代基的C1-C6烷基”的那些相同。其优选是未取代的C1-C6烷基或被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基，更优选是未取代的C1-C6烷基。
当R5是“-ORC（其中RC代表可具有一个或多个选自C1-C6烷氧基、卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基和羟基的取代基的三至七元杂环烷基、或氢原子）”时，其优选是氢原子、未取代的C1-C6烷氧基或被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷氧基，更优选是未取代的C1-C6烷氧基。
当R5是“可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基硫基”时，其优选是未取代的C1-C6烷基硫基。
R5优选是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氢原子，更优选是甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或氢原子。
R6代表氢原子或可具有一个或多个选自第1组的取代基的C1-C6烷基。
当R6是“可具有一个或多个选自上述第1组的取代基的C1-C6烷基”时，其优选实例与上述R1中的“可具有一个或多个选自上述第1组的取代基的C1-C6烷基”的那些相同。其优选是未取代的C1-C6烷基或被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基，更优选是未取代的C1-C6烷基。
R6优选是C1-C6烷基或氢原子，更优选是甲基、乙基、丙基、丁基或氢原子。
W代表C-R4或氮原子，其中R4代表可具有一个或多个选自上述第1组的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自C1-C6烷氧基、杂环烷基、卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷氧基、可具有一个或多个选自上述第3组的取代基的环烷基、可具有一个或多个选自第3组的取代基的环烯基、可具有一个或多个选自第3组的取代基的杂环烷基、可具有一个或多个选自第3组的取代基的杂环烯基、可具有一个或多个选自第3组的取代基的芳基、可具有一个或多个选自第3组的取代基的杂芳基、卤素原子或氢原子。
当R4是“可具有一个或多个选自上述第1组的取代基的C1-C6烷基”时，其优选实例与上述R1中的“可具有一个或多个选自上述第1组的取代基的C1-C6烷基”的那些相同。其优选是未取代的C1-C6烷基或被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基，更优选是未取代的C1-C6烷基。
当R4是“可具有一个或多个选自C1-C6烷氧基、杂环烷基、卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷氧基”时，其优选是未取代的C1-C6烷氧基或被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷氧基，更优选是未取代的C1-C6烷氧基。
当R4是“可具有一个或多个选自上述第3组的取代基的环烷基”时，该“环烷基”优选是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。当R4是“可具有一个或多个选自上述第3组的取代基的环烯基”时，该“环烯基”优选是环戊烯基或环己烯基。当R4是“可具有一个或多个选自上述第3组的取代基的杂环烷基”时，该“杂环烷基”优选是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。当R4是“可具有一个或多个选自上述第3组的取代基的杂环烯基”时，该“杂环烯基”优选是四氢吡啶基或二氢吡喃基。当R4是“可具有一个或多个选自上述第3组的取代基的芳基”时，该芳基优选是苯基。当R4是“可具有一个或多个选自上述第3组的取代基的杂芳基”时，该“杂芳基”优选是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噁唑基或三唑基。
此类环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基的取代数优选为0至3。
当此类环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基的取代基是“可具有一个或多个选自上述第1组的取代基的C1-C6烷基”时，其优选实例与上述R1中的“可具有一个或多个选自上述第1组的取代基的C1-C6烷基”的那些相同。被-ORC（其中RC代表可具有一个或多个选自C1-C6烷氧基、卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基和羟基的取代基的三至七元杂环烷基、或氢原子）或可具有取代基的杂环烷基取代的C1-C6烷基更优选，可被未取代的杂环烷基或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基或未取代的C1-C6烷基更优选。
当此类环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基的取代基是“C1-C6酰基”时，其优选是乙酰基。当该取代基是“可具有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基硫基”时，其优选是未取代的C1-C6烷基硫基。当该取代基是“-CONRARB（其中RA和RB各自独立地代表可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷氧基和羟基的取代基的C1-C6烷基或氢原子，或RA和RB与它们所键合的氮原子可一起形成可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基的取代基的三至七元杂环烷基）”时，RA和RB优选各自独立地为未取代的C1-C6烷基或氢原子，或RA和RB与它们所键合的氮原子可一起形成可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基的取代基的三至六元杂环烷基。在此，“三至六元杂环烷基”优选是吡咯烷基、吗啉代、氮杂环丁烷基或哌啶基。
当此类环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基的取代基是“-ORC（其中RC代表可具有一个或多个选自C1-C6烷氧基、卤素原子、三至七元杂环烷基和羟基的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自卤素原子、C1-C6烷基和羟基的取代基的三至七元杂环烷基、或氢原子）”时，“RC”优选是可具有一个或多个选自C1-C6烷氧基、卤素原子、三至七元杂环烷基和羟基的取代基的C1-C6烷基或氢原子，更优选是未取代的C1-C6烷基或被C1-C6烷氧基或三至七元杂环烷基取代的C1-C6烷基。在此，该三至七元杂环烷基优选是吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基或四氢呋喃基。“RC”特别优选是甲基、乙基、被二氧杂环己烷基取代的甲基或被甲氧基取代的乙基。
当此类环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基的取代基是“可具有一个或多个选自第2组的取代基的杂环烷基”时，其优选是可被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代基团、羟基或卤素原子取代的杂环烷基，更优选是被C1-C6烷基、卤素原子或氧代基团取代的杂环烷基或未取代的杂环烷基。
当R4是“卤素原子”时，其优选是氟原子、氯原子或溴原子。
R4优选是被1至3个C1-C6烷氧基取代的苯基、被1至3个C1-C6烷基取代的五或六元含氮杂芳基或任一下式所示的基团
在此，含氮杂芳基优选是吡啶基或吡唑基。
W优选是C-R4。
X代表CH或氮原子，并优选是CH。
此外，根据本发明的通式(1)所示的化合物优选是选自下列组的一种化合物。
根据本发明的式(1)所示的化合物可以以立体异构体或由不对称碳原子衍生的旋光异构体的形式存在。这样的立体异构体和旋光异构体及其混合物都包含在本发明中。
当根据本发明的通式(1)所示的化合物具有碱性基团，如氨基时，它们可按需要转化成可药用盐。这样的盐的实例包括氢卤酸盐，如盐酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；低级烷基磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，如鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。氢卤酸盐和有机酸盐是优选的。
当根据本发明的通式(1)所示的化合物具有酸性基团，如羧基时，通常可形成碱加成盐。可药用盐的实例包括碱金属盐，如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；无机盐，如铵盐；和有机胺盐，如二苄基胺盐、吗啉盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、环己基胺盐、二环己基胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、二乙醇胺盐、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟基甲基)氨基甲烷盐。
根据本发明的通式(1)所示的化合物或其盐也可以以游离形式或溶剂合物存在。它们也可能由于例如吸收空气中的水分而作为溶剂合物存在。溶剂合物如果可药用，则不受特别限制，但水合物（如一水合物或二水合物）和乙醇合物尤其优选。当在通式(1)所示的本发明的化合物中存在氮原子时，可能形成N-氧化物。这些溶剂合物和N-氧化物也包含在本发明的范围内。
根据取代基的类型和组合，根据本发明的通式(1)所示的化合物可以以各种异构体的形式存在，包括几何异构体，如顺式和反式异构体、互变异构体或旋光异构体，如d-和l-异构体。除非另行规定，本发明的化合物包括所有这些异构体和立体异构体和任何比例的这些异构体和立体异构体的混合物。
根据本发明的通式(1)所示的化合物还可在构成该化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。原子同位素的实例包括氘（2H）、氚（3H）、碘-125（125I）和碳-14（14C）。这些化合物可用作治疗或预防剂、研究试剂如检测试剂，和诊断试剂，如体内诊断成像剂。通式(1)所示的化合物的所有同位素变体（无论是否是放射性的）都包括在本发明的范围内。
本发明还包括通过在体内生理条件下与酶、胃酸等反应转化成化合物(1)（其是本发明的药物组合物的活性成分）的化合物，具体而言，例如，酶促氧化、还原或水解并由此转化成化合物(1)或被胃酸等水解并由此转化成化合物(1)的“可药用前药化合物”。
其中存在氨基的化合物(1)的前药的实例包括其中氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物（例如，其中氨基被二十酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、特戊酰氧基甲基化或叔丁基化的化合物）。其中存在羟基的化合物(1)的前药的实例包括其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物（例如，其中羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、特戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化的化合物）。其中存在羧基的化合物(1)的前药的实例包括其中羧基被酯化或酰胺化的化合物（例如，其中羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、特戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酰胺化或甲基酰胺化的化合物）。
可以由化合物(1)通过已知方法制备本发明的化合物的前药。本发明的化合物的前药还包括在如"Iyakuhin No Kaihatsu" [Development of Pharmaceuticals], 第7卷,Bunshi Sekkei [Molecular Design], Hirokawa Shoten, 1990, 第163-198页中描述的生理条件下转化成化合物(1)的那些。
接着描述通式(1)所示的化合物的代表性制备方法。可通过各种制备方法制备本发明的化合物。下示制备方法仅是实例，本发明不应被视为限于此。可以用按需要被适当保护基保护的取代基进行这些反应，且保护基的类型不受特别限制。
[在该式中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、RA、RB、W和X如上所述，M1至M4各自代表硼酸或硼酸酯、烷基锡等，且L1至L3各自代表卤素原子等]。
下示化合物1a——其是式(1)所示的化合物，可根据例如下列反应方案制备。
[制备方法1]
(1) 化合物2转化成化合物4
通过化合物2与具有含A的部分结构的化合物（如化合物3）利用已知有机化学技术的偶联反应，将化合物2转化成化合物4。
通过在适当的有机硼酸、有机锡、有机锌或有机镁衍生物等（如化合物3）和适当的过渡金属催化剂（如钯化合物）存在下按需要向化合物2中加入有机或无机碱（如碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钾或二异丙基乙基胺）、配体（如三苯基膦）和已知的反应促进添加剂（如氯化锂或碘化铜），进行该反应。
使用不会不利地影响该反应的适当溶剂（如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧杂环己烷或水）或它们的混合溶剂在优选0℃至300℃，更优选室温至200℃的反应温度下（最佳温度是80℃至100℃）进行上述偶联反应。也可以通过在密封管中或在微波辐射下处理进行上述反应。基于化合物2，有机硼酸等和碱优选分别以1至过量摩尔当量的量使用，有机硼酸等更优选以1至1.5摩尔当量的量使用，碱更优选以1至5摩尔当量的量使用。反应时间优选为1分钟至60小时，更优选5分钟至24小时。
(2) 化合物4转化成化合物6
通过利用已知有机化学技术的化合物4的酰胺化反应将化合物4转化成化合物6。通过在不会不利地影响该反应的适当溶剂（如苯、甲苯、二乙基醚、二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺）或它们的混合溶剂中在-30℃至用于该反应的溶剂的沸点，优选0℃至50℃下在适当的缩合剂，如N,N-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、氰基磷酸二乙酯、六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓（COMU）或六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓（HATU）存在下与单独合成的羧酸化合物5反应，进行该反应。
基于化合物4，该缩合剂可以以过量摩尔当量，优选1至5摩尔当量的量使用。也可以按需要加入碱（如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉或4-二甲基氨基吡啶）以进行该反应。该碱可以以催化量或过量使用。
反应时间优选为10分钟至72小时，更优选30分钟至24小时。按需要使用已知的反应促进添加剂（如1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑）进行该反应。该反应促进添加剂可以以催化量至过量使用。
该反应也可以通过使化合物4与衍生自羧酸化合物5的羧酸卤在不会不利地影响该反应的适当溶剂（如苯、甲苯、二乙基醚、二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺）或它们的混合溶剂中在-30℃至用于该反应的溶剂的沸点，优选0℃至100℃下在适当的碱（如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉或4-二甲基氨基吡啶）存在下反应来进行。该碱可以以催化量或过量使用。
反应时间优选为10分钟至72小时，更优选30分钟至24小时。
或者，该反应可通过使化合物4与羧酸化合物5在酸性溶剂（如多磷酸）中在0℃至用于该反应的溶剂的沸点，优选10℃至120℃下反应来进行。反应时间优选为10分钟至72小时，更优选30分钟至24小时。
(3) 化合物6转化成化合物1a
通过化合物6与具有含R4的部分结构的化合物（如化合物7）利用已知有机化学技术的偶联反应，将化合物6转化成化合物1a。可以使用与(1)中描述的偶联反应类似的普通偶联反应。
例如，通过在适当的有机硼酸、有机锡、有机锌或有机镁衍生物等（如化合物7）和适当的过渡金属催化剂（如钯化合物）存在下按需要向化合物6中加入有机或无机碱（如碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钾或二异丙基乙基胺）、配体（如三苯基膦）和已知的反应促进添加剂（如氯化锂或碘化铜），进行该反应。
使用不会不利地影响该反应的适当溶剂（如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧杂环己烷或水）或它们的混合溶剂在优选0℃至300℃，更优选室温至200℃的反应温度下（最佳温度是80℃至120℃）进行上述偶联反应。也可以通过在密封管中或在微波辐射下处理进行上述反应。基于化合物6，有机硼酸等和碱分别以1至过量摩尔当量，优选1至5摩尔当量的量使用。反应时间优选为1分钟至60小时，更优选5分钟至24小时。
[制备方法2]
也可以通过与上述制备方法1的化合物4相反的次序进行酰胺化反应(2)和偶联反应(3)来获得化合物1a。
(1) 化合物4转化成化合物8
可通过与上述制备方法1的(1)中描述的方法类似的普通偶联反应将化合物4转化成化合物8。
(2) 化合物8转化成化合物1a
可通过与上述制备方法1中描述的方法类似的普通酰胺化反应将化合物8和5转化成化合物1a。
[制备方法3]
也可以通过预先合成具有含A的部分结构的化合物9、然后进行化合物9与化合物2的偶联反应来获得化合物1a。
(1) 化合物3转化成化合物9
通过化合物3利用已知有机化学技术的酰胺化反应将化合物3和5转化成化合物9。该反应的细节类似于制备方法1中描述的方法(2)（普通酰胺化反应）的细节。
(2) 化合物9转化成化合物6
通过化合物2与具有含A的部分结构的化合物9使用已知有机化学反应的偶联反应，将化合物2和9转化成化合物6。该反应的细节类似于制备方法1中描述的方法(1)（普通偶联反应）的细节。
(3) 化合物6转化成化合物1a
化合物6向化合物1a的转化如制备方法1中所示。
[制备方法4]
也可以使用化合物10制备化合物1a。
该反应的细节类似于制备方法1和2的细节，化合物3和7可以以相反次序用于这些步骤。
制备方法4的化合物8也可以例如根据下列反应方案制备。
[制备方法5]
(1) 化合物11转化成化合物12
通过利用已知有机化学技术对化合物11施以卤素-金属交换反应，将化合物11转化成化合物12。例如通过在适当的二硼酸酯、烷基锡化合物等和适当的过渡金属催化剂（如钯化合物）存在下按需要向化合物11中加入有机或无机碱（如乙酸钾、碳酸钠或二异丙基乙基胺）、配体（如三苯基膦）和已知的反应促进添加剂（如氯化锂或碘化铜），进行该反应。
使用不会不利地影响该反应的适当溶剂（如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧杂环己烷或水）或它们的混合溶剂在优选0℃至300℃，更优选室温至200℃的反应温度下进行上述偶联反应。也可以通过在密封管中或在微波辐射下处理进行上述反应。基于化合物11，二硼酸酯等和碱可以分别以1至过量摩尔当量，优选1至5摩尔当量的量使用。反应时间优选为1分钟至60小时，更优选5分钟至24小时。
(2) 化合物12转化成化合物8
通过化合物12与化合物13利用已知有机化学技术的偶联反应，将化合物12转化成化合物8。
例如通过在化合物13和适当的过渡金属催化剂（如钯化合物）存在下按需要向化合物12中加入有机或无机碱（如碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钾或二异丙基乙基胺）、配体（如三苯基膦）和已知的反应促进添加剂（如氯化锂或碘化铜），进行该反应。
使用不会不利地影响该反应的适当溶剂（如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧杂环己烷或水）或它们的混合溶剂在优选0℃至300℃，更优选室温至200℃的反应温度下（最佳温度是80℃至100℃）进行上述偶联反应。也可以通过在密封管中或在微波辐射下处理进行上述反应。基于化合物12，化合物13和碱可以分别以1至过量摩尔当量，优选1至5摩尔当量的量使用。反应时间优选为1分钟至60小时，更优选5分钟至24小时。
也可以由可由化合物5和13合成的化合物14和上述化合物12来制备化合物1a。
[制备方法6]
该反应的细节类似于制备方法5的细节。
可根据下列制备方法7制备化合物1b，其是式(1)所示的化合物，其中W是N或CH。
[制备方法7]
可通过与制备方法1中描述的普通偶联反应类似的操作将化合物15转化成化合物16。
可通过与制备方法1中描述的普通酰胺化反应类似的操作将化合物16转化成化合物1b。
[制备方法8]
也可以如制备方法8中制备化合物1b，其中以相反次序进行制备方法7中的反应。
该反应的细节类似于制备方法7中描述的方法的细节。
[制备方法9]
下示化合物5a（其是一种化合物5）可以使用市售中间体18制备或可以通过已知方法或参考之前在J. Heterocyclic Chem. 1980, 17, 359, Chem. Pharm. Bull. 1995,43, 450等中报道的实例合成。在下文中，L3代表卤素原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
(1) 化合物18转化成化合物20
可通过利用已知有机化学技术对化合物18施以烷基化反应，将化合物18转化成化合物20。例如，通过在不会不利地影响该反应的适当溶剂（如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈）或它们的混合溶剂中在有机或无机碱（如碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或三乙胺）存在下在0℃至300℃，优选0℃至100℃下用具有含R1的部分结构的化合物19（如烷基卤化合物、甲磺酰氧基烷基化合物、三氟甲磺酰氧基烷基化合物或对甲苯磺酰氧基烷基化合物）处理化合物18，进行该反应。基于化合物18，化合物19和碱可以分别以1至过量摩尔当量，优选1至5摩尔当量的量使用。反应时间优选为1分钟至72小时，更优选5分钟至24小时。
(2) 化合物20转化成化合物5a
化合物20可通过普通水解反应转化成化合物5a。例如，通过在不会不利地影响该反应的适当溶剂（如乙醇、丙醇或水）或它们的混合溶剂中在0℃至200℃，优选0℃至100℃的反应温度下用适当的酸（如硫酸或盐酸）或碱（如氢氧化钠或碳酸钾）处理化合物20，进行该反应。基于化合物20，适当的酸或碱以1至过量摩尔当量的量使用。反应时间优选为1分钟至72小时，更优选5分钟至24小时。
[制备方法10]
制备方法9中的化合物20也可以由可参考J. Org. Chem. 1988, 53, 873等合成的酯化合物21制备。
(1) 化合物21转化成化合物22
通过在没有溶剂的情况下或在不会不利地影响该反应的适当溶剂（如甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯）或它们的混合溶剂中在0℃至300℃，优选0℃至130℃下用N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛处理具有含R2的部分结构的化合物21，将化合物21转化成化合物22。基于化合物21，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛可以以2至过量摩尔当量的量使用。反应时间优选为1分钟至72小时，更优选5分钟至24小时。
(2) 化合物22转化成化合物20
通过在不影响该反应的适当溶剂（如甲苯、乙酸乙酯、乙醇或1,4-二氧杂环己烷）或它们的混合溶剂中在0℃至300℃，优选0℃至130℃下用具有含R1的部分结构的化合物23处理化合物22，将化合物22转化成化合物20。通过按需要添加有机或无机碱（如碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或三乙胺）或酸（如乙酸、盐酸、氢溴酸或硫酸），进行上述反应。基于化合物22，化合物23、碱或酸可以以1至过量摩尔当量，优选1至5摩尔当量的量使用。反应时间优选为1分钟至72小时，更优选5分钟至24小时。
在制备方法10中，也可以使用原甲酸酯（如原甲酸乙酯）代替N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛。
在制备方法10中，也可以使用具有含R1的部分结构的化合物23与酸的盐。
[制备方法11]
也可以使用从J. Med. Chem. 2008, 51, 5330中获知的化合物24制备化合物5a。
(1) 化合物24转化成化合物25
可通过利用已知有机化学技术对化合物24施以烷基化反应将化合物24转化成化合物25。例如，通过在不会不利地影响该反应的适当溶剂（如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧杂环己烷或乙腈）或它们的混合溶剂中在有机或无机碱（如碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或三乙胺）存在下在0℃至300℃，优选0℃至100℃下用具有含R1的部分结构的化合物19（如烷基卤化合物、甲磺酰氧基烷基化合物、三氟甲磺酰氧基烷基化合物或对甲苯磺酰氧基烷基化合物）处理化合物24，进行该反应。基于化合物24，化合物19可以以2至过量摩尔当量，优选2至10摩尔当量的量使用。反应时间优选为1分钟至72小时，更优选5分钟至24小时。
(2) 可通过对化合物25施以与制备方法1中描述的普通偶联反应类似的操作将化合物25转化成化合物27。
(3) 可通过对化合物27施以与制备方法9中描述的普通水解反应类似的操作将化合物27转化成化合物5a。
[制备方法12]
制备方法11中的化合物27也可以由羧酸化合物28制备。
可通过对化合物28施以与制备方法11-(1)中描述的烷基化反应类似的处理将化合物28和19转化成化合物27。
[制备方法13]
可以参考Tetrahedron, 1995, 51, 12745中的方法合成下示化合物5b。
(1) 化合物21转化成化合物29
通过在不会不利地影响该反应的适当溶剂（如丙酮、甲醇、乙醇或水）或它们的混合溶剂中在碱（如碳酸钾、乙酸钠或乙酸钾）存在下在0℃至300℃，优选0℃至100℃下用具有含R1的部分结构的重氮化合物28处理，将化合物21转化成化合物29。基于化合物21，化合物28可以以1至过量摩尔当量，优选1摩尔当量的量使用。反应时间优选为1分钟至72小时，更优选5分钟至24小时。
(2) 可通过对化合物29施以与制备方法10中描述的方法类似的操作将化合物29转化成化合物30。基于化合物29，N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛可以以1至过量摩尔当量的量使用。
(3) 可通过对化合物29施以与制备方法9中描述的普通水解反应类似的操作将化合物30转化成化合物5b。
[制备方法14]
可以使用如下所示的具有含羧酸酯的部分结构的化合物27a（其是可根据制备方法11合成的化合物27）合成下示化合物5c和5d。在下文中，R7和R8各自代表甲基、乙基、叔丁基等。
(1) 可通过对化合物27a施以与制备方法9中描述的水解反应类似的操作将化合物27a转化成化合物31。
(2) 可通过对化合物31施以与制备方法1中描述的普通酰胺化反应类似的操作将化合物31转化成化合物33。
(3) 可通过参考例如Tetrahedron Letters (2006), 47, 511对化合物33施以用于噁二唑形成的普通反应条件，将化合物33转化成化合物34。通过在不会不利地影响该反应的适当溶剂（如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈）或它们的混合溶剂中在碱（如二异丙基乙基胺或三乙胺）存在下在0℃至300℃，优选0℃至100℃下用六氯乙烷和三苯基膦处理化合物33，进行该反应。基于化合物33，该碱、六氯乙烷和三苯基膦可以分别以1至过量摩尔当量，优选1至5摩尔当量的量使用。反应时间优选为1分钟至72小时，更优选5分钟至24小时。
(4) 可通过对化合物33施以与制备方法9中描述的水解反应类似的操作将化合物33转化成化合物5c。
(5) 化合物34可通过碱水解反应转化成化合物5d。例如，通过在不会不利地影响该反应的适当溶剂（如乙醇、丙醇、四氢呋喃或水）或它们的混合溶剂中在0℃至200℃，优选室温至150℃的反应温度下用适当的碱（如氢氧化钠或碳酸钾）处理化合物34，进行该反应。基于化合物34，该适当的碱以1至过量摩尔当量的量使用。反应时间优选为1分钟至72小时，更优选5分钟至24小时。
制备原材料2、10和15可商购获得或可根据已知方法合成。
制备原材料3可商购获得或可根据如文献（如Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007,17, 5406）中描述的已知方法合成。
制备原材料7可商购获得或可根据已知方法或参考例中描述的方法合成。
制备原材料18、28、21和27a可商购获得或可根据已知方法或参考例中描述的方法合成。
制备原材料19可商购获得或可根据已知方法合成。
如上所述，Gas6/Axl信号传导系统已被报道调节各种细胞反应，如细胞存活、细胞分裂、自噬、细胞迁移、血管生成、血小板聚集和NK细胞分化（Rachel MA Linger等人,Expert Opin. Ther. Targets 2010 14, 1073）。因此，Axl抑制剂可用于治疗由Axl激酶机能亢进引起的疾病、与Axl激酶机能亢进相关的疾病和/或伴随Axl激酶机能亢进的疾病。
由Axl激酶机能亢进引起的疾病、与Axl激酶机能亢进相关的疾病和伴随Axl激酶机能亢进的疾病包括涉及过表达Axl基因和/或蛋白质的组织的疾病，和涉及Axl的磷酸化活性提高的组织的疾病。
上述疾病的实例包括过度增生疾病。过度增生疾病的实例包括，但不限于，子宫内膜增生、凝血酶诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）生长、良性肿瘤、恶性肿瘤（癌症）、急性和慢性肾小球肾炎和糖尿病性肾病。
已经进一步证实，Axl在免疫（Lu等人, Science, 2001, 293, 306）、血小板功能（Angelillo-Scherrer等人, Nat. Med., 2001, 7, 215）、精子发生（Lu等人, Nature,1999, 398, 723）、血管钙化（Son等人, Eur. J. Pharmacol., 2007, 556, 1）、（Nakano等人, J. Biol. Chem., 1995, 270, 5702）和各种肾脏疾病，如慢性同种异体移植排斥（Yanagita等人, J. Clin. Invest., 2002, 110, 239）中具有作用。Axl抑制剂可用于治疗许多疾病，如血管疾病（包括但不限于血栓形成、动脉粥样硬化和再狭窄）和存在显著混乱血管生成的疾病（包括但不限于糖尿病视网膜病变、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、粥样斑、卡波西肉瘤和血管瘤）。
本发明的化合物或其盐或其晶体抑制Axl并因此可用于治疗上述疾病。
更优选地，本发明的化合物或其盐或其晶体可用于治疗各种癌症。癌症的实例包括，但不限于，乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫体癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、食管癌、鳞状细胞癌、白血病、骨肉瘤、黑素瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、头颈癌、睾丸瘤、结肠直肠癌、血癌、成视网膜细胞瘤和胰腺癌。
在生长抑制、转移、迁移和侵袭的抑制和克服耐药性方面已作出关于癌症与Axl之间的关系的各种报道。
Axl显性失活突变体已被报道抑制脑瘤生长（Vajkoczy等人, PNAS 2006, 103,5799）。已经报道，当在来自胶质母细胞瘤患者的组织中表达Axl或共表达Axl/Gas6时，肿瘤生长明显更快且患者的寿命短（Hutterer等人, Clin Cancer Res 2008, 14, 130）。AxlshRNA已被报道抑制乳腺癌细胞的增殖（Yi-Xiang等人, Cancer Res 2008, 68, 1905）。由这些报道清楚可见，Axl抑制剂可用于抑制癌症中的细胞增殖。
另一方面，Axl显性失活突变体已被报道抑制细胞迁移和侵袭（Zhang等人,Cancer Res 2008 68, 1905, Vajkoczy等人, PNAS 2006, 103, 5799和Holland等人,Cancer Res 2005, 65, 9294）。Axl shRNA已被报道抑制体内转移（Li等人, Oncogene2009, 28, 3442）。Anti-Axl抗体和siRNA已被报道抑制小鼠模型中的肿瘤生长和转移（Li等人, Oncogene 2009 28, 3442和Ye等人, Oncogene 2010, 29, 5254）。Axl已被报道促进细胞侵袭（Tai等人, Oncogene 2008, 27, 4044）。R-428——一种Axl抑制剂，已被报道抑制转移性乳腺癌的扩散模型（Holland等人, Cancer Res 2010, 70, 1544）。Axl抗体，Axl shRNA和NA80x1——一种Axl抑制剂，已被报道抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭（Yi-Xiang等人, Cancer Res 2008, 68 1905）。另外，关于Axl在前列腺癌、脾癌、转移性卵巢癌、胸腺癌等的转移和恶性进展中的关联已有报道。由这些报道清楚可见，Axl抑制剂可用于抑制、治疗和预防例如癌症转移、细胞迁移和细胞侵袭。
Axl抑制剂也已被报道克服胃癌中的伊马替尼耐药性（Mahadevan等人, Oncogene2007, 26, 3909）。已经证实，在急性髓性白血病中对化疗剂如阿霉素、VP16和顺铂的耐药性中诱发了Axl（Hong等人, Cancer Letters 2008, 268, 314）。已经报道，在HER-2阳性乳腺癌细胞中的拉帕替尼耐药性中激活了Axl（Liu等人, Cancer Res 2009, 69, 6871）。Axl已被报道牵涉PLX4032（维罗非尼）耐药机制（Johannessen等人, Nature 2010, 468,968）。另外，Axl已被报道牵涉对替莫唑胺（temozolomode）、卡铂和长春新碱的耐药性（AKKeeating等人, Mol Cancer Ther 2010, 9(5), 1298）。由这些报道清楚可见，Axl抑制剂可用于克服耐药性，如对各种抗癌剂的耐药性。
此外，Axl已被报道牵涉肾脏疾病，如肾中的原纤维形成和糖尿病性肾病（National Publication of International Patent Application No. 2005-517412），且Axl抑制剂明显可用于治疗上述肾脏疾病以及纤维化疾病，如特发性肺纤维化。
可以通过方法，包括但不限于本申请的试验例中描述的方法测定化合物的Axl抑制活性。
本发明的另一实施方案是N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺（下文在本说明书中有时被描述为“化合物(1)”）或其盐，优选N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐。
本发明的另一实施方案是N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐的晶体。
在此，术语晶体是指其内部结构由组成原子（或原子团）的三维规则重复形成的固体并有别于没有这样的规则内部结构的无定形固体。
此外，化合物(1)的盐包括实施例中的那些的任一种。化合物(1)或其盐可以以游离形式或溶剂合物存在。它们可能由于例如吸收空气中的水分而作为溶剂合物存在。溶剂合物如果可药用，则不受特别限制，具体实例包括水合物（如一水合物或二水合物）、乙醇合物和2-丙醇合物。
可以根据结晶条件生成具有多种不同内部结构和物理化学性质的相同化合物的晶体（多晶型）。本发明的晶体可以是任何这些多晶型或可以是两种或更多种多晶型的混合物。
本发明的晶体留在空气中或在正常大气条件下加热至25至150℃时可能吸收水分或吸附水，以形成水合物。此外，本发明的晶体还可能在附着的残留溶剂或溶剂合物中含有结晶过程中的溶剂。
在本说明书中，本发明的晶体可基于粉末X-射线衍射数据表示。可通过本领域中常用的技术，如实施例中描述的方法来测量和分析粉末X-射线衍射。通常，在水合物和脱水物中，结晶水的附着和脱离可能改变它们的晶格常数并因此改变在粉末X-射线衍射中的衍射角(2θ)。也可以通过例如晶体生长表面等（晶体惯态）的差异改变峰强度。因此，当基于粉末X-射线衍射数据表示本发明的晶体时，在粉末X-射线衍射中的峰值衍射角和粉末X-射线衍射图样与本发明的晶体的峰值衍射角和粉末X-射线衍射图样相同的晶体以及由它们获得的水合物和脱水物包含在本发明的范围内。
本发明的晶体的优选形式是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图1中所示的粉末X-射线衍射图样的晶体。该晶体还是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为7.44、10.00、13.48、14.86、16.10、19.30、20.30、22.62、23.02、23.70、24.54、25.92和28.46的特征峰的晶体。
本发明的晶体的另一优选形式是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图2中所示的粉末X-射线衍射图样的晶体。该晶体还是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为4.32、9.10、15.52、18.32、18.54、19.22、20.54、20.70、23.54、24.14、25.34和27.02的特征峰的晶体。
本发明的晶体的另一优选形式是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图3中所示的粉末X-射线衍射图样的晶体。该晶体还是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为13.86、15.04、19.76、20.58、22.26、22.58、23.82、24.10、24.36和24.88的特征峰的晶体。
本发明的晶体的另一优选形式是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图4中所示的粉末X-射线衍射图样的晶体。该晶体还是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为5.34、7.22、8.20、11.68、14.54、15.74、17.54、23.24、23.72、25.12和26.16的特征峰的晶体。
本发明的晶体的另一优选形式是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图5中所示的粉末X-射线衍射图样的晶体。该晶体还是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为11.02、11.86、15.56、18.20、22.12、24.70、25.80、26.04、26.26和28.62的特征峰的晶体。
本发明的晶体的另一优选形式是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图6中所示的粉末X-射线衍射图样的晶体。该晶体还是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为3.58、4.56、6.60、6.72、7.20、9.62、10.28、13.06和24.52的特征峰的晶体。
本发明的晶体的另一优选形式是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图7中所示的粉末X-射线衍射图样的晶体。该晶体还是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为7.78、8.14、8.88、12.54、15.68、16.36、18.76、19.34、20.08、22.36、24.66、25.74、26.70和28.02的特征峰的晶体。
本发明的晶体的另一优选形式是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图8中所示的粉末X-射线衍射图样的晶体。该晶体还是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为5.78、8.90、13.66、14.42、16.84、17.56、19.26、20.74、22.42、24.66、25.12、25.60和26.96的特征峰的晶体。
本发明的晶体的另一优选形式是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图9中所示的粉末X-射线衍射图样的晶体。该晶体还是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为11.12、14.82、18.86、20.32、20.66、21.64、22.36、22.68、23.00、24.10、25.26和27.00的特征峰的晶体。
本发明的晶体的另一优选形式是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图10中所示的粉末X-射线衍射图样的晶体。该晶体还是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为7.80、12.18、12.78、16.20、16.82、19.20、19.66、20.20、21.20、24.52、25.68和26.78的特征峰的晶体。
本发明的晶体的另一优选形式是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图11中所示的粉末X-射线衍射图样的晶体。该晶体还是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为2.80、6.86、7.88、11.60、13.68、14.86、17.40、22.40、23.78和25.74的特征峰的晶体。
本发明的晶体的另一优选形式是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图12中所示的粉末X-射线衍射图样的晶体。该晶体还是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为5.32、7.98、10.68、11.70、14.84、16.02、19.78、21.76、23.08、25.30和25.68的特征峰的晶体。
本发明的晶体的另一优选形式是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图13中所示的粉末X-射线衍射图样的晶体。该晶体还是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为8.10、10.60、12.06、14.16、14.58、15.60、18.16、20.72、20.94、22.86、23.90、24.32和27.14的特征峰的晶体。
本发明的晶体的另一优选形式是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图14中所示的粉末X-射线衍射图样的晶体。该晶体还是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为3.60、6.22、9.56、10.42、14.04、14.66、15.30、16.40、19.52、22.12和26.42的特征峰的晶体。
本发明的晶体的另一优选形式是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图15中所示的粉末X-射线衍射图样的晶体。该晶体还是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为5.46、7.98、9.54、11.00、14.00、15.36、16.56、22.00、23.54、24.00和26.56的特征峰的晶体。
本发明的晶体的另一优选形式是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有图16中所示的粉末X-射线衍射图样的晶体。该晶体还是在通过用铜Kα辐射（波长λ = 1.54 Å）照射获得的粉末X-射线衍射图中具有衍射角2θ为5.64、6.92、8.06、11.32、14.40、16.18、17.04、21.84、22.50、23.82和24.28的特征峰的晶体。
本发明的另一实施方案涉及包含本发明的晶体作为活性成分的药物。
包含本发明的晶体作为活性成分的药物优选以包含本发明的晶体和一种或多种可药用载体的药物组合物的形式提供。本发明的药物的给药形式不受特别限制。该药物可以口服或肠道外给药，但优选口服给药。
本发明的药物组合物至少部分包含化合物(1)或其盐或其晶体。非本发明的晶体的晶体形式可能作为化合物(1)存在于药物组合物中。本发明的晶体在该药物组合物中的含量可以为药物组合物中的总化合物(1)的0.01重量%至99.9重量%，如0.01重量%或更高，0.05重量%或更高，0.1重量%或更高，0.5重量%或更高，1重量%或更高，2重量%或更高，3重量%或更高，4重量%或更高，5重量%或更高，10重量%或更高，20重量%或更高，30重量%或更高，40重量%或更高，50重量%或更高，60重量%或更高，70重量%或更高，80重量%或更高，90重量%或更高，95重量%或更高，96重量%或更高，97重量%或更高，98重量%或更高，99重量%或更高，99.5重量%或更高，99.6重量%或更高，99.7重量%或更高，99.8重量%或更高，或99.9重量%或更高。可以通过本说明书中描述的仪器分析方法（如粉末X-射线衍射法、热分析或红外吸收光谱法）证实在该药物组合物中是否含有本发明的晶体。
可以利用本领域技术人员常用的增殖抑制试验检测细胞增殖抑制活性。可通过比较存在或不存在受试化合物时细胞（如肿瘤细胞）的增殖程度来检测细胞增殖抑制活性。可以使用例如测定活细胞的试验系统检测增殖程度。测定活细胞的方法的实例包括[3H]-胸苷摄取试验、BrdU方法和MTT检测。
可以利用本领域技术人员常用的抗肿瘤试验检测体内抗肿瘤活性。例如，通过将各种肿瘤细胞移植到小鼠或大鼠中；在已证实移植细胞的植入后口服或静脉给药本发明的化合物或其盐或其晶体；并在给药后几天至几周将未给药组中的肿瘤生长与化合物给药组中的肿瘤生长进行比较，可以证实根据本发明的体内抗肿瘤活性。
另外，可以通过上列文献（其中已报道了Axl与各活性之间的相关性）中描述的试验方法测定转移抑制活性、侵袭抑制活性、迁移抑制活性和耐药性克服活性。
本发明的药物组合物包含本发明的化合物或其盐或其晶体和可药用载体并可以作为各种注射剂给药，如静脉注射剂、肌内注射剂或皮下注射剂，或通过各种方法给药，如口服给药或透皮给药。可药用载体是指参与本发明的化合物或其盐或其晶体或包含本发明的化合物或其盐或其晶体的组合物从一个器官输送至另一器官的可药用材料（如赋形剂、稀释剂、添加剂或溶剂）。
可根据给药方法适当选择制剂（如口服制剂或注射剂）并通过常用于制备各种制剂的方法制备。口服制剂的实例包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、锭剂、溶液剂、糖浆、酏剂、乳剂和油性或水性混悬剂。它们可以以游离形式或盐形式口服给药。可通过形成与可药用酸的酸加合物或通过形成碱金属盐如钠盐来制备水性制剂。在注射剂的情况中，可以在该制剂中使用稳定剂、防腐剂、增溶剂等。可能含有这些辅助剂的溶液可储存在容器中，然后例如冻干，以形成要在使用前配制的固体制剂。在一个容器中可储存一剂，或在一个容器中可储存多剂。
固体制剂的实例包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂和锭剂。这些固体制剂可以与本发明的化合物一起含有可药用添加剂。添加剂的实例包括填充剂、增容剂、粘合剂、崩解剂、溶解促进剂、润湿剂和润滑剂，它们可以按需要选择和混合以制备制剂。
液体制剂的实例包括溶液剂、糖浆、酏剂、乳剂和混悬剂。这些液体制剂可以与本发明的化合物一起含有可药用添加剂。添加剂的实例包括助悬剂和乳化剂，它们可以按需要选择和混合以制备制剂。
本发明的化合物或其盐或其晶体可用于治疗哺乳动物，特别是人类的癌症。可根据疾病的位置和患者的身高、体重、性别或病史通过医师的判断适当选择剂量和给药间隔。当本发明的化合物给药于人时，剂量为每天大约0.01毫克/公斤体重至大约500毫克/公斤体重，优选每天大约0.1毫克/公斤体重至大约100毫克/公斤体重。在给药于人时，该剂量优选每天以单剂量或2至4个分剂量给药，并优选以适当间隔重复该给药。如果必要，根据医师的判断，日剂量可超过上述剂量。
本发明的化合物或其盐或其晶体可以与其它抗肿瘤剂联合使用。实例包括抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物成分、BRM（生物反应调节剂）、激素、维生素、抗肿瘤抗体、分子靶药物和其它抗肿瘤剂。
更具体地，烷基化剂的实例包括烷基化剂，如氮芥、氮芥N-氧化物和苯丁酸氮芥；氮丙啶烷基化剂，如卡波醌和噻替派；环氧化物烷基化剂，如二溴甘露醇和二溴卫矛醇；亚硝基脲烷基化剂，如卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、盐酸尼莫司汀、链脲霉素、氯脲霉素和雷莫司汀；白消安、甲磺丙胺（improsulfan tosilate）和达卡巴嗪。
各种抗代谢物的实例包括嘌呤抗代谢物，如6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤和thioinosine；嘧啶抗代谢物，如氟尿嘧啶、替加氟、替加氟尿嘧啶（tegafur uracil）、卡莫氟、去氧氟尿苷、溴尿苷、阿糖胞苷和依诺他滨；和抗叶酸剂，如甲氨蝶呤和三甲曲沙。
抗肿瘤抗生素的实例包括蒽环类抗生素抗肿瘤剂，如丝裂霉素C、博来霉素、培洛霉素、柔红霉素、阿柔比星、阿霉素、吡柔比星、THP-阿霉素、4'-表阿霉素和表柔比星；色霉素A3和放线菌素D。
抗肿瘤植物成分的实例包括长春花生物碱，如长春地辛、长春新碱和长春花碱；紫杉烷，如紫杉醇和多西紫杉醇；和表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷。
BRM的实例包括肿瘤坏死因子和消炎痛。
激素的实例包括氢化可的松、地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、普拉睾酮、倍他米松、去炎松、羟甲烯龙、诺龙、美替诺龙、磷雌酚、乙炔雌二醇、氯地孕酮和甲羟孕酮。
维生素的实例包括维生素C和维生素A。
抗肿瘤抗体和分子靶药物包括曲妥单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、地诺单抗、贝伐单抗、英夫利昔单抗、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、索拉非尼、达沙替尼、尼罗替尼和威罗菲尼。
其它抗肿瘤剂的实例包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、三苯氧胺、喜树碱、异环磷酰胺、环磷酰胺、美法仑、L-天冬酰胺酶、醋葡醛内酯、西佐糖、溶链菌、甲基苄肼、哌血生、新制癌菌素、羟基脲、乌苯美司和云芝多糖。
本发明还包括预防和/或治疗癌症的方法，包括给予本发明的化合物或其盐或其晶体。
本发明还包括本发明的化合物或其盐或其晶体用于制备上述药物的用途。
参照下示实施例具体描述本发明；但是，本发明不限于这些实施例，它们在任何意义上都不应被解释为限制。本说明书中没有特别描述的试剂、溶剂和起始材料易获自商业来源或从之前的报道中获知。
实施例
缩写
DMF: N,N-二甲基甲酰胺
THF: 四氢呋喃
HATU: 六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓
HOAt: 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
DIPEA: N,N-二异丙基乙基胺
COMU: 六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓
TFA: 三氟乙酸
EDC.HCl: 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBt: 1-羟基苯并三唑
DMAP: 4-二甲基氨基吡啶
PLC: 制备薄层色谱法
HPLC: 高效液相色谱法。
实施例1
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 3-(4-氨基苯基)-5-溴吡啶-2-胺
在室温下将四(三苯基膦)钯（1.16克）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺（2.48克）和碳酸钾（4.15克）添加到5-溴-3-碘吡啶-2-胺（2.99克）在1,4-二氧杂环己烷（40毫升）和水（10毫升）中的溶液中。该反应混合物在100℃下搅拌整夜。将反应混合物减压浓缩，残留物随后通过硅胶色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 9:1 (v/v)]以产生2.48克固体形式的标题化合物。
[步骤2] 3-(4-氨基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺
在室温下将四(三苯基膦)钯（1.09克）、3,4-二甲氧基苯基硼酸（1.92克）和碳酸钾（3.89克）添加到上述步骤1中获得的化合物（2.48克）在1,4-二氧杂环己烷（40毫升）和水（10毫升）中的溶液中。该反应混合物在95℃下搅拌整夜。将反应混合物减压浓缩，残留物随后通过硅胶色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 9:1 (v/v)]以产生2.48克固体形式的标题化合物。
[步骤3] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将HOAt（14毫克）、HATU（57毫克）、DMAP（6毫克）和DIPEA（29微升）添加到5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸（23毫克）在DMF（1毫升）中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌3小时。将上述步骤2中获得的化合物（32毫克）在室温下添加到该反应混合物中。该反应混合物在室温下搅拌整夜。将水添加到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀的固体，通过PLC提纯[有机层为氯仿:甲醇:水 = 7:3:1 (v/v)]并用二氧杂环己烷-水混合溶剂冻干以产生固体形式的标题化合物（20毫克）。
实施例2
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将HOAt（23毫克）、HATU（97毫克）、DMAP（10毫克）和DIPEA（50微升）添加到5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸（46毫克）在DMF（1毫升）中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌3小时。将实施例1的步骤2中获得的化合物（55毫克）在室温下添加到该反应混合物中。该反应混合物在室温下搅拌整夜。将水添加到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀的固体。所得固体通过PLC提纯[乙酸乙酯:甲醇 = 20:1 (v/v)]以产生19毫克固体形式的标题化合物。
实施例3
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
在室温下将N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（3.9毫升）添加到4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯（1310毫克）在乙酸正丁酯（15毫升）中的溶液中并将该混合物在90℃下搅拌5小时。在减压下蒸馏除掉溶剂，并加入乙醇（20毫升），接着加入乙胺（在THF中的2M溶液，4.4毫升）。在60℃下搅拌2小时后，加入乙胺（在THF中的2M溶液，3.0毫升）并将该混合物在60℃下进一步搅拌2小时。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 =300:1 -> 70:1 (v/v)]以产生985毫克油性物质形式的标题化合物。
[步骤2] 1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下将1N氢氧化钠水溶液（0.16毫升）添加到上述步骤1中获得的化合物（24毫克）在甲醇（1.0毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌2小时。在减压下蒸馏除掉溶剂并加入1N盐酸水溶液。有机层用氯仿萃取，然后经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂以产生22毫克固体形式的标题化合物。
[步骤3] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将DIPEA（80微升）添加到上述步骤2中获得的化合物（60毫克）和COMU（128毫克）在DMF（2.0毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌30分钟。在室温下加入实施例1的步骤2中获得的化合物（81毫克）并将该混合物搅拌16小时。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，有机层用乙酸乙酯萃取并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[乙酸乙酯:二氯甲烷:甲醇 = 5:5:1 (v/v)]。所得固体从乙酸乙酯和二异丙基醚中结晶以产生107毫克固体形式的标题化合物。
实施例4
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(丙烷-2-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(丙烷-2-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
在室温下将N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（3.6毫升）添加到4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯（1200毫克）在乙酸正丙酯（13毫升）中的溶液中并将该混合物在90℃下搅拌4小时。在减压下蒸馏除掉溶剂，并加入乙醇（18毫升），接着加入2-丙基胺（688微升）。在60℃下搅拌1小时后，加入2-丙基胺（459微升）并将该混合物在60℃下进一步搅拌1小时。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1 -> 80:1 (v/v)]以产生620毫克油性物质形式的标题化合物。
[步骤2] 5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(丙烷-2-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下将1N氢氧化钠水溶液（4.0毫升）添加到上述步骤1中获得的化合物（620毫克）在甲醇（4.0毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌1小时。在减压下蒸馏除掉溶剂并加入1N盐酸水溶液。通过过滤收集沉淀的固体以产生327毫克固体形式的标题化合物。
[步骤3] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(丙烷-2-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将DIPEA（42微升）添加到上述步骤2中获得的化合物（45毫克）和COMU（91毫克）在DMF（1.0毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌40分钟。在室温下加入实施例1的步骤2中获得的化合物（58毫克）。将该混合物搅拌16小时，接着加入水。通过过滤收集沉淀的固体并通过硅胶柱色谱法提纯 [氯仿:甲醇 = 300:1 -> 30:1 (v/v)]以产生56毫克固体形式的标题化合物。
实施例5
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下将1-溴-2-甲氧基乙烷（95微升）添加到5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯（200毫克）和碳酸铯（499毫克）在DMF（4毫升）中的悬浮液中。该反应混合物在室温下搅拌4小时。该反应混合物在50℃下搅拌整夜。在50℃下将碳酸铯（499毫克）和1-溴-2-甲氧基乙烷（95微升）添加到反应混合物中。该反应混合物在50℃下搅拌9小时。该反应混合物在80℃下搅拌3天并恢复到室温。在室温下将1N氢氧化钠水溶液（4毫升）添加到反应混合物中。该反应混合物在室温下搅拌5小时。将1N盐酸水溶液和水添加到反应混合物中。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，然后用己烷和二乙基醚的混合溶剂[5:1 (v/v)]洗涤以产生113毫克固体形式的标题化合物。
[步骤2] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将HOAt（21毫克）、HATU（89毫克）、DMAP（10毫克）和DIPEA（46微升）添加到上述步骤1中获得的化合物（50毫克）在DMF（1毫升）中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌3.5小时。将实施例1的步骤2中获得的化合物（50毫克）在室温下添加到该反应混合物中。该反应混合物在室温下搅拌整夜。将水添加到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀的固体。所得固体通过PLC提纯[乙酸乙酯:甲醇 = 8:1 (v/v)]，洗脱液在减压下浓缩。残留物通过PLC提纯[二氯甲烷:甲醇 = 15:1 (v/v)]以产生60毫克固体形式的标题化合物。
实施例6
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺（外消旋物）
在室温下将2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃（83微升）添加到参比例9的化合物和碳酸铯（237毫克）在DMF（2毫升）中的悬浮液中。该反应混合物在50℃下搅拌整夜。使该反应混合物恢复到室温，并在室温下加入1N氢氧化钠水溶液（2毫升）。该反应混合物在室温下搅拌1小时。将1N盐酸水溶液和水添加到反应混合物中，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并过滤。然后将滤液减压浓缩以产生油性物质形式的5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-甲酸。
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-甲酸溶解在DMF（2毫升）中并在室温下加入HOAt（41毫克）、HATU（170毫克）、DMAP（18毫克）和DIPEA（88微升）。该反应混合物在室温下搅拌3小时。将实施例1的步骤2中获得的化合物（96毫克）在室温下添加到该反应混合物中，接着搅拌整夜。将水添加到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀的固体以产生281毫克固体形式的粗制纯化标题化合物。141毫克该固体通过PLC提纯[二氯甲烷:甲醇 = 20:1 (v/v)]，洗脱液在减压下浓缩。残留物通过PLC提纯[乙酸乙酯:甲醇 = 15:1 (v/v)]以产生72毫克标题化合物。
实施例7
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-1-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将实施例6中获得的粗制纯化N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺（141毫克）溶解在甲醇（4毫升）和二氯甲烷（2毫升）中。在室温下将盐酸在二氧杂环己烷中的4N溶液（4毫升）添加到反应混合物中。该反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将饱和碳酸氢钠溶液添加到反应混合物中，有机层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法提纯 [乙酸乙酯:甲醇 = 100:0 ->19:1 -> 9:1 (v/v)]，洗脱液在减压下浓缩。残留物通过PLC提纯[二氯甲烷:甲醇 = 8:1(v/v)]以产生9毫克标题化合物。
实施例8
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
在室温下将4-甲基苯磺酸2-氟乙酯（1.00克）添加到5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯（1.00克）和碳酸铯（2.49克）在DMF（9毫升）中的悬浮液中。该反应混合物在80℃下搅拌2小时。使该反应混合物恢复到室温并通过添加乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[乙酸乙酯:己烷:甲醇 = 1:1:0 -> 7:3:0 -> 1:0:0 -> 19:0:1 (v/v)]以产生0.35克油性物质形式的标题化合物。
[步骤2] 1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下将碳酸钾（390毫克）和水（5毫升）添加到上述步骤1中获得的化合物（347毫克）在甲醇（10毫升）中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌整夜。将1N盐酸水溶液和水添加到反应混合物中，通过过滤收集沉淀的固体并干燥产生210毫克固体形式的标题化合物。
[步骤3] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将DIPEA（47微升）添加到上述步骤2中获得的化合物（38毫克）和COMU（76毫克）在DMF（0.9毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌15分钟。在室温下加入实施例1的步骤2中获得的化合物（48毫克）。将该混合物搅拌5小时，接着加入水。有机层用乙酸乙酯萃取，然后用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1 -> 30:1 (v/v)]以产生30毫克固体形式的标题化合物。
实施例9
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
在蒸馏出甲醇的同时，将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯（0.95克）、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（1.59克）和甲苯（7毫升）的混合溶液在100℃至105℃下搅拌14小时。在冷却至室温后，残留物减压浓缩。此外，加入7毫升甲苯并将残留物在减压下浓缩至其体积的1/3。加入甲苯（3.5毫升）以产生5-(二甲基氨基)-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-(4-氟苯基)-3-氧代戊-4-烯酸乙酯的溶液。将这种溶液冷却至0℃至5℃，加入三氟乙胺（0.43毫升）和盐酸在乙酸乙酯中的4.3M溶液（1.57毫升）并将该混合物在100℃至105℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，通过添加水分离各层，并将有机层浓缩至3.5毫升。加入甲苯（1.4毫升），接着在室温下搅拌。通过过滤收集所得固体以产生1.07克固体形式的标题化合物。
[步骤2] 5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下将1N氢氧化钠水溶液（0.8毫升）添加到上述步骤1中获得的化合物（118毫克）在甲醇（0.7毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌2小时。在减压下蒸馏除掉溶剂并加入1N盐酸水溶液。通过过滤收集沉淀的固体以产生标题化合物（87毫克）。
[步骤3] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将HOAt（25毫克）、HATU（106毫克）、DMAP（11毫克）和DIPEA（55微升）添加到上述步骤2中获得的化合物（60毫克）在DMF（1毫升）中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌3.5小时。将实施例1的步骤2中获得的化合物（65毫克）在室温下添加到该反应混合物中。该反应混合物在室温下搅拌整夜。将水添加到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀的固体。所得固体通过PLC提纯[用乙酸乙酯显色]，洗脱液在减压下浓缩。残留物通过PLC提纯[二氯甲烷:甲醇 = 20:1 (v/v)]以产生70毫克固体形式的标题化合物。
实施例10
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-苄基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 1-苄基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在冰冷却下将分散在油中的55%氢化钠（131毫克）添加到5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸（233毫克）在DMF（5毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后加入苄基溴（356微升）并将该混合物搅拌2天。然后加入1 N氢氧化钠水溶液，接着搅拌整夜。将10%柠檬酸水溶液添加到该反应溶液中，并通过过滤收集沉淀物以产生固体形式的标题化合物（253毫克）。
[步骤2] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-苄基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将HOAt（14毫克）、HATU（57毫克）、DMAP（6毫克）和DIPEA（29微升）添加到上述步骤1中获得的化合物（35毫克）在DMF（1毫升）中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌3小时。将实施例1的步骤2中获得的化合物（32毫克）在室温下添加到该反应混合物中。该反应混合物在室温下搅拌整夜。将水添加到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀的固体，通过PLC提纯[氯仿:甲醇 = 9:1 (v/v)]并用二氧杂环己烷-水混合溶剂冻干以产生37毫克固体形式的标题化合物。
实施例11
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 1-(4-氟苄基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下将1-(溴甲基)-4-氟苯（122微升）添加到5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯（200毫克）和碳酸铯（499毫克）在DMF（4毫升）中的悬浮液中。该反应混合物在室温下搅拌整夜。在室温下将1N氢氧化钠水溶液（4毫升）添加到反应混合物中。该反应混合物在室温下搅拌2小时。将1N盐酸水溶液和水添加到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，然后干燥以产生250毫克固体形式的标题化合物。
[步骤2] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将HOAt（21毫克）、HATU（89毫克）、DMAP（10毫克）和DIPEA（46微升）添加到上述步骤1中获得的化合物（58毫克）在DMF（1毫升）中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌1小时。将实施例1的步骤2中获得的化合物（50毫克）添加到反应混合物中，接着在室温下搅拌整夜。将水添加到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀的固体。所得固体通过PLC提纯[用乙酸乙酯显色]，洗脱液在减压下浓缩。残留物通过PLC提纯[二氯甲烷:甲醇 = 30:1(v/v)]以产生61毫克固体形式的标题化合物。
实施例12
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下将2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐（126毫克）添加到5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯（100毫克）和碳酸铯（437毫克）在DMF（2毫升）中的悬浮液中。该反应混合物在室温下搅拌整夜。该反应混合物在80℃下搅拌4小时并恢复到室温。在室温下将1N氢氧化钠水溶液（2毫升）添加到反应混合物中。该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将1N盐酸水溶液和水添加到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，然后干燥以产生94毫克固体形式的标题化合物。
[步骤2] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将HOAt（18毫克）、HATU（75毫克）、DMAP（8毫克）和DIPEA（62微升）添加到上述步骤1中获得的化合物（47毫克）在DMF（1毫升）中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌1小时。将实施例1的步骤2中获得的化合物（42毫克）在室温下添加到该反应混合物中。该反应混合物在室温下搅拌整夜。在室温下将HATU（75毫克）添加到反应混合物中。该反应混合物在50℃下搅拌1小时并恢复到室温。将水添加到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀的固体。所得固体通过PLC提纯[乙酸乙酯:甲醇 = 8:1 (v/v)]，洗脱液在减压下浓缩。残留物通过PLC提纯[二氯甲烷:甲醇 = 15:1 (v/v)]以产生65毫克固体形式的标题化合物。
实施例13
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(吡啶-4-基甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(吡啶-4-基甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
在室温下将4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐（290毫克）添加到5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯（200毫克）和碳酸铯（998毫克）在DMF（5毫升）中的悬浮液中。该反应混合物在100℃下搅拌整夜。使该反应混合物恢复到室温并通过添加乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法提纯 [氯仿:甲醇 = 10:0 -> 19:1 -> 9:1 (v/v)]，洗脱液在减压下浓缩。残留物通过PLC提纯[二氯甲烷:甲醇 = 10:1 (v/v)]以产生126毫克油性物质形式的标题化合物。
[步骤2] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(吡啶-4-基甲基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将氢氧化钾（136毫克）添加到上述步骤1中获得的化合物（126毫克）在甲醇（4毫升）中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌37小时。将1N盐酸水溶液（0.54毫升）添加到反应混合物中。将反应混合物减压浓缩并干燥。将所得固体溶解在DMF（2毫升）中，并在室温下加入HOAt（40毫克）、HATU（169毫克）、DMAP（18毫克）和DIPEA（88微升）。该反应混合物在室温下搅拌4小时。将实施例1的步骤2中获得的化合物（95毫克）在室温下添加到该反应混合物中。该反应混合物在室温下搅拌整夜。在室温下将HATU（169毫克）添加到反应混合物中。该反应混合物在50℃下搅拌2小时并恢复到室温。将水添加到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀的固体。所得固体通过PLC提纯[乙酸乙酯:甲醇 = 8:1 (v/v)]，洗脱液在减压下浓缩。残留物通过PLC提纯[二氯甲烷:甲醇 = 15:1 (v/v)]，洗脱液在减压下浓缩。残留物通过氨基PLC提纯[二氯甲烷:甲醇 = 15:1 (v/v)]以产生107毫克固体形式的标题化合物。
实施例14
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下将甲磺酸(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲酯（95毫克）添加到5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯（100毫克）和碳酸铯（264毫克）在DMF（2毫升）中的悬浮液中。该反应混合物在室温下搅拌整夜。在室温下加入甲磺酸(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲酯（32毫克）。该反应混合物在80℃下搅拌整夜。在室温下加入甲磺酸(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲酯（32毫克）。该反应混合物在100℃下搅拌3小时，然后恢复到室温。在室温下将1N氢氧化钠水溶液（2毫升）添加到反应混合物中。该反应混合物在室温下搅拌1小时。将1N盐酸水溶液和水添加到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，然后干燥以产生101毫克固体形式的标题化合物。
[步骤2] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将HOAt（21毫克）、HATU（89毫克）、DMAP（10毫克）和DIPEA（46微升）添加到上述步骤1中获得的化合物（57毫克）在DMF（1毫升）中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌3小时。将实施例1的步骤2中获得的化合物（50毫克）在室温下添加到该反应混合物中。该反应混合物在室温下搅拌整夜。将水添加到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀的固体。所得固体通过PLC提纯[二氯甲烷:甲醇 = 20:1 (v/v)]，洗脱液在减压下浓缩。残留物通过PLC提纯[乙酸乙酯:甲醇 = 15:1 (v/v)]以产生75毫克固体形式的标题化合物。
实施例15
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-1-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] [3-(乙氧基羰基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代吡啶-1(4H)-基]乙酸
在室温下将溴乙酸叔丁酯（341微升）添加到5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯（400毫克）和碳酸铯（998毫克）在DMF（8毫升）中的悬浮液中。该反应混合物在室温下搅拌整夜。通过添加乙酸乙酯稀释该反应混合物。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，然后将滤液减压浓缩。在室温下将二氯甲烷（15毫升）和TFA（0.59毫升）添加到残留物中。该反应混合物在室温下搅拌2小时。在室温下将TFA（1.00毫升）添加到反应混合物中。将反应混合物搅拌整夜。在室温下将TFA（4.00毫升）添加到反应混合物中。将反应混合物搅拌整夜。将水添加到反应混合物中，有机层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 19:1 ->17:3 (v/v)]以产生320毫克固体形式的标题化合物。
[步骤2] 5-(4-氟苯基)-1-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下将甲胺（在THF中的2M溶液；0.63毫升）、EDC.HCl（96毫克）、HOBt（35毫克）和DMF（3毫升）添加到上述步骤1中获得的化合物（80毫克）中。将反应混合物搅拌整夜。该反应混合物在50℃下搅拌5小时。在50℃下将水（1毫升）添加到反应混合物中。该反应混合物在50℃下搅拌1.5小时并恢复到室温。在室温下将1N氢氧化钠水溶液（2毫升）添加到反应混合物中。该反应混合物在室温下搅拌0.5小时。将1N盐酸水溶液和水添加到反应混合物中，有机层用二氯甲烷萃取并经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液减压浓缩，残留物用水洗涤以产生22毫克固体形式的标题化合物。
[步骤3] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-1-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将HOAt（9毫克）、HATU（37毫克）、DMAP（4毫克）和DIPEA（20微升）添加到上述步骤2中获得的化合物（22毫克）在DMF（1毫升）中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌3.5小时。将实施例1的步骤2中获得的化合物（21毫克）在室温下添加到该反应混合物中。该反应混合物在室温下搅拌整夜。将水添加到反应混合物中，通过过滤收集沉淀的固体并用丙酮洗涤以产生13毫克固体形式的标题化合物。
实施例16
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
由实施例15的步骤1中获得的化合物（100毫克）和二甲胺（在THF中的2M溶液；1.55毫升）通过与实施例15的步骤2中类似的反应获得固体形式的33毫克标题化合物。
[步骤2] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将HOAt（13毫克）、HATU（53毫克）、DMAP（6毫克）和DIPEA（29微升）添加到上述步骤1中获得的化合物（33毫克）在DMF（1毫升）中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌3小时。将实施例1的步骤2中获得的化合物（30毫克）在室温下添加到该反应混合物中。该反应混合物在室温下搅拌整夜。将水添加到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀的固体。所得固体通过PLC提纯[乙酸乙酯:甲醇 = 6:1 (v/v)]，洗脱液在减压下浓缩。残留物通过PLC提纯[二氯甲烷:甲醇 = 20:1 (v/v)]以产生10毫克固体形式的标题化合物。
实施例17
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2,2-二氟-2-甲氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸2,2,2-三氟乙酯
在室温下将三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯（371微升）添加到5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸（100毫克）和碳酸铯（838毫克）在DMF（2毫升）中的悬浮液中。该反应混合物在室温下搅拌3小时并通过添加乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液减压浓缩，残留物通过PLC提纯[乙酸乙酯:己烷 = 2:1 (v/v)]以产生123毫克固体形式的标题化合物。
[步骤2] 1-(2,2-二氟-2-甲氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下将甲醇（2毫升）和1N氢氧化钠水溶液（2毫升）添加到上述步骤1中获得的化合物（123毫克）在THF（2毫升）中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌3小时。该反应混合物在50℃下搅拌1小时。该反应混合物在80℃下搅拌整夜。将1N氢氧化钠水溶液（3毫升）添加到反应混合物中，将该混合物在80℃下搅拌整夜并恢复到室温。将1N盐酸水溶液和水添加到反应混合物中。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，然后用己烷和二乙基醚的混合溶剂[4:1 (v/v)]洗涤并干燥产生58毫克固体形式的标题化合物。
[步骤3] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2,2-二氟-2-甲氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将HOAt（25毫克）、HATU（105毫克）、DMAP（11毫克）和DIPEA（54微升）添加到上述步骤2中获得的化合物（58毫克）在DMF（1毫升）中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌3小时。将实施例1的步骤2中获得的化合物（59毫克）在室温下添加到该反应混合物中。该反应混合物在室温下搅拌整夜。将水添加到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀的固体。所得固体通过PLC提纯[用乙酸乙酯显色]，洗脱液在减压下浓缩。残留物通过PLC提纯[二氯甲烷:甲醇 = 20:1 (v/v)]，洗脱液在减压下浓缩。残留物通过PLC提纯(NH) [二氯甲烷:甲醇 = 30:1 (v/v)]以产生16毫克固体形式的标题化合物。
实施例18
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-乙基-4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将DIPEA（601微升）添加到1-乙基-4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酸（420毫克）和COMU（961毫克）在DMF（5.0毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌20分钟。在室温下加入实施例1的步骤2中获得的化合物（610毫克）。将该混合物搅拌15小时，接着加入水。有机层用乙酸乙酯萃取，然后用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1 -> 60:1 (v/v)]以产生700毫克固体形式的标题化合物。
实施例19
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 1-(2-氟乙基)-4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯（190毫克）悬浮在DMF（2.5毫升）中。相继加入碳酸铯（509毫克）和4-甲基苯磺酸2-氟乙酯（256毫克）并将该混合物在50℃下搅拌3小时。在冰冷却下加入1N盐酸水溶液，有机层用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1-> 40:1 (v/v)]以产生181毫克油性物质形式的标题化合物。
[步骤2] 1-(2-氟乙基)-4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下将1N氢氧化钠水溶液（1.2毫升）添加到上述步骤1中获得的化合物（181毫克）在甲醇（1.5毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌2小时。在减压下蒸馏除掉溶剂并加入1N盐酸水溶液。通过过滤收集沉淀的固体以产生98毫克标题化合物。
[步骤3] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将DIPEA（133微升）添加到上述步骤2中获得的化合物（100毫克）和COMU（213毫克）在DMF（5.0毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌1小时。在室温下加入实施例1的步骤2中获得的化合物（135毫克）。将该混合物搅拌5小时，接着加入水。有机层用乙酸乙酯萃取，然后用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 19:1 (v/v)]以产生192毫克固体形式的标题化合物。
实施例20
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-4-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 4-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯（100毫克）悬浮在DMF（1.5毫升）中。相继加入碳酸铯（268毫克）和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯（83微升）并将该混合物在室温下搅拌3小时。在冰冷却下加入1N盐酸水溶液，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 =300:1 -> 40:1 (v/v)]以产生159毫克油性物质形式的标题化合物。
[步骤2] 4-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下将1N氢氧化钠水溶液（0.73毫升）添加到上述步骤1中获得的化合物（158毫克）在甲醇（2.0毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌2小时。在减压下蒸馏除掉溶剂并加入1N盐酸水溶液。通过过滤收集沉淀的固体以产生90毫克标题化合物。
[步骤3] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-4-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将DIPEA（289微升）添加到上述步骤2中获得的化合物（247毫克）和COMU（462毫克）在DMF（2.5毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌10分钟。在室温下加入实施例1的步骤2中获得的化合物（267毫克）。将该混合物搅拌17小时，接着加入水。有机层用乙酸乙酯萃取，然后用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1 -> 40:1 (v/v)]以产生320毫克固体形式的标题化合物。
实施例21
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(2-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 5-(2-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将参比例1中获得的化合物（110毫克）悬浮在DMF（1.5毫升）中。相继加入碳酸铯（274毫克）和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯（85微升）并将该混合物在室温下搅拌4小时。在冰冷却下加入1N盐酸水溶液，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1 -> 60:1(v/v)]以产生134毫克油性物质形式的标题化合物。
[步骤2] 5-(2-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下将1N氢氧化钠水溶液（0.78毫升）添加到上述步骤1中获得的化合物（134毫克）在甲醇（1.2毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌2小时。在减压下蒸馏除掉溶剂并加入1N盐酸水溶液。通过过滤收集沉淀的固体以产生103毫克标题化合物。
[步骤3] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(2-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将DIPEA（35微升）添加到上述步骤2中获得的化合物（32毫克）和COMU（57毫克）在DMF（1.0毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌20分钟。在室温下加入实施例1的步骤2中获得的化合物（36毫克）。将该混合物搅拌7小时，接着加入1N盐酸水溶液。在用乙酸乙酯萃取后，有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1 -> 30:1 (v/v)]以产生49毫克固体形式的标题化合物。
实施例22
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(3-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 5-(3-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
将参比例2中获得的化合物（75毫克）悬浮在DMF中。相继加入碳酸铯（140毫克）和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯（54微升）并将该混合物在室温下搅拌4小时。过滤反应溶液。在用少量DMF洗涤后，在室温下将1N氢氧化钠水溶液（0.57毫升）添加到滤液中并将该混合物搅拌3小时。在减压下蒸馏除掉溶剂并加入1N盐酸水溶液。通过过滤收集沉淀的固体以产生77毫克标题化合物。
[步骤2] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(3-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将DIPEA（64微升）添加到上述步骤1中获得的羧酸（77毫克）和COMU（136毫克）在DMF（1.0毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌30分钟。在室温下加入实施例1的步骤2中获得的化合物（73毫克）。将该混合物搅拌15小时，接着加入水。通过过滤收集沉淀的固体，所得固体通过硅胶柱色谱法提纯 [乙酸乙酯:二氯甲烷:甲醇 = 10:10:1 (v/v)]，然后从二氯甲烷和二异丙基醚中结晶以产生92毫克固体形式的标题化合物。
实施例23
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-6'-氟-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢-3,3'-联吡啶-5-甲酰胺
[步骤1] 5-溴-4-羟基吡啶-3-甲酸
在-78℃下将甲基锂在乙醚中的溶液（1 M，4.8毫升）添加到3,5-二溴吡啶-4-醇（1200毫克）在THF（10毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌30分钟。在-78℃下加入正丁基锂在己烷中的溶液（1.65 M, 6.0毫升）并将该混合物搅拌1小时。在-78℃下加入干冰并将该混合物在0℃下搅拌20分钟，接着加入4 N盐酸水溶液。通过过滤收集沉淀的固体和用水洗涤以产生标题化合物和3,5-二溴吡啶-4-醇的混合物。
[步骤2] 5-溴-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸2,2,2-三氟乙酯
将DMF（5毫升）、碳酸铯（2140毫克）和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯（945微升）相继添加到上述步骤1中获得的化合物中并将该混合物在室温下搅拌2小时。加入1N盐酸水溶液，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1 -> 30:1 (v/v)]以产生与不可分离的副产物混合的标题化合物。
[步骤3] 6'-氟-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢-3,3'-联吡啶-5-甲酸
将上述步骤2中获得的化合物悬浮在1,4-二氧杂环己烷/水的混合溶剂（7.0/0.7毫升）中。相继加入(6-氟吡啶-3-基)硼酸（420毫克）、碳酸钾（659毫克）和四(三苯基膦)钯（138毫克）并将该混合物在100℃下搅拌7小时。使该混合物冷却，接着加入1N盐酸水溶液。有机层用氯仿萃取并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1 -> 20:1 (v/v)]以产生与不可分离的副产物混合的标题化合物。
[步骤4] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-6'-氟-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢-3,3'-联吡啶-5-甲酰胺
在室温下将DIPEA（31微升）添加到上述步骤3中获得的化合物和COMU（49毫克）在DMF（1.0毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌20分钟。在室温下加入实施例1的步骤2中获得的化合物（31毫克）。将该混合物搅拌7小时，接着加入水。在用乙酸乙酯萃取后，有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过PLC提纯[氯仿:甲醇= 15:1 (v/v)]以产生21毫克固体形式的标题化合物。
实施例24
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
由参比例3中获得的化合物（75毫克）和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯（55微升）作为原材料通过与实施例22的步骤1中类似的反应获得71毫克标题化合物。
[步骤2] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由上述步骤1中获得的羧酸（71毫克）和实施例1的步骤2中获得的化合物（67毫克）作为原材料通过与实施例3的步骤3中类似的反应获得固体形式的60毫克标题化合物。
实施例25
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氯苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 5-(4-氯苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
由参比例4中获得的化合物（75毫克）和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯（51微升）作为原材料通过与实施例22的步骤1中类似的反应获得76毫克标题化合物。
[步骤2] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氯苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由上述步骤1中获得的化合物（76毫克）和实施例1的步骤2中获得的化合物（68毫克）作为原材料通过与实施例3的步骤3中类似的反应获得固体形式的107毫克标题化合物。
实施例26
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-4-氧代-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯
将N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（25.6毫升）添加到1,3-丙酮-二甲酸二甲酯（7.22毫升）在乙酸正丁酯（150毫升）中的溶液中并将该混合物在100℃下搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩，并将甲醇（100毫升）和4-氟苄基胺（8.6毫升）添加到残留物中。该混合物在回流下加热整夜。将反应混合物减压浓缩，残留物随后通过硅胶色谱法提纯[氯仿:甲醇 =9:1 (v/v)]以产生固体形式的标题化合物（6.24克）。
[步骤2] 1-(4-氟苄基)-5-(甲氧基羰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
将1 N 氢氧化钠（19.5毫升）添加到上述步骤1中获得的化合物（6.24克）在甲醇（50毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌整夜。随后，将该混合物在50℃下搅拌1天，并进一步加入1 N 氢氧化钠（19.5毫升），接着搅拌2天。使该反应混合物恢复到室温，然后通过过滤收集沉淀物。将甲醇（200毫升）和酸性树脂IR-120B（20克）添加到所得固体中，并将该混合物在回流下加热1天。过滤分离树脂，并将滤液减压浓缩。然后通过从乙酸和乙醚的混合溶剂中过滤收集沉淀物以产生固体形式的标题化合物（1.48克）。
[步骤3] 1-(4-氟苄基)-4-氧代-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
在室温下将EDC.HCl（106毫克）和吡咯烷（71微升）添加到上述步骤2中获得的化合物（130毫克）和HOBt（29毫克）在DMF（1.6毫升）中的溶液中，接着搅拌90分钟。该混合物在60℃下进一步搅拌3小时，然后在室温下加入水，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 =300:1 -> 30:1 (v/v)]以产生45毫克油性物质形式的标题化合物。
[步骤4] 1-(4-氟苄基)-4-氧代-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下将1N氢氧化钠水溶液（0.26毫升）添加到上述步骤3中获得的化合物（45毫克）在甲醇（1.0毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌90分钟。在减压下蒸馏除掉溶剂并加入1N盐酸水溶液。通过过滤收集沉淀的固体以产生33毫克标题化合物。
[步骤5] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-4-氧代-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由上述步骤4中获得的化合物（29毫克）和实施例1的步骤2中获得的化合物（30毫克）作为原材料通过与实施例3的步骤3中类似的反应获得固体形式的46毫克标题化合物。
实施例27
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基}-1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基}-1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
在室温下将DIPEA（228微升）添加到实施例26的步骤2中获得的化合物（200毫克）和COMU（365毫克）在DMF（2.5毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌15分钟。加入顺式-2,6-二甲基吗啉（162微升）并将该混合物搅拌4小时。在室温下加入1N盐酸溶液，有机层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1 -> 30:1 (v/v)]以产生30毫克油性物质形式的标题化合物。
[步骤2] 5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基}-1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下将1N氢氧化钠水溶液（0.14毫升）添加到上述步骤1中获得的化合物（30毫克）在甲醇（1.0毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌2小时。在减压下蒸馏除掉溶剂并加入1N盐酸水溶液。有机层用氯仿萃取，然后经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂以产生28毫克油性物质形式的标题化合物。
[步骤3] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基}-1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由上述步骤2中获得的化合物（28毫克）和实施例1的步骤2中获得的化合物（25毫克）作为原材料通过与实施例3的步骤3中类似的反应获得固体形式的24毫克标题化合物。
实施例28
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 5-[(2-乙酰基肼基)羰基]-1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
由实施例26的步骤2中获得的化合物（250毫克）和乙酰肼（76毫克）作为原材料通过与实施例27的步骤1中类似的反应获得159毫克标题化合物。
[步骤2] 1-(4-氟苄基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
在冰冷却下将六氯乙烷（260毫克）、上述步骤1中获得的化合物（159毫克）和三乙胺（368微升）相继添加到三苯基膦（346毫克）在二氯甲烷（3.0毫升）中的溶液中。将该混合物逐渐升温至室温，然后搅拌18小时。加入水，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 =300:1 -> 30:1 (v/v)]以产生105毫克油性物质形式的标题化合物。
[步骤3] 1-(4-氟苄基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下将1N氢氧化钠水溶液（0.66毫升）添加到上述步骤2中获得的化合物（113毫克）在甲醇（1.5毫升）/四氢呋喃（0.2毫升）中的混合溶液中并将该混合物搅拌2小时。在减压下蒸馏除掉溶剂并加入1N盐酸水溶液。通过过滤收集沉淀的固体以产生74毫克标题化合物。
[步骤4] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由上述步骤3中获得的化合物（28毫克）和实施例1的步骤2中获得的化合物（30毫克）作为原材料通过与实施例3的步骤3中类似的反应获得固体形式的42毫克标题化合物。
实施例29
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-溴吡啶-2-胺
将5-溴-3-碘吡啶-2-胺（300毫克）、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺（238毫克）、四(三苯基膦)钯（58毫克）和碳酸钾（416毫克）悬浮在二氧杂环己烷（5毫升）和水（0.5毫升）中，并将该悬浮液在80℃下在回流下加热2天。在静置冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，有机层用乙酸乙酯萃取并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[己烷:乙酸乙酯 = 1:2 (v/v)]以产生248毫克固体形式的标题化合物。
[步骤2] 3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺
将上述步骤1中获得的化合物（2.00克）、3,4-二甲氧基苯基硼酸（1.42克）、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物（0.29克）和碳酸钾（2.94克）悬浮在二氧杂环己烷（20毫升）和水（4.0毫升）中，并将该悬浮液在100℃下回流4小时。在静置冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，有机层用乙酸乙酯萃取并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[乙酸乙酯:二氯甲烷:甲醇 = 10:10:1 (v/v)]。所得固体从二氯甲烷和二异丙基醚中重结晶以产生1.93克固体形式的标题化合物。
[步骤3] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将DIPEA（83微升）添加到实施例9的步骤2中获得的化合物（75毫克）和COMU（132毫克）在DMF（1.0毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌1小时。在室温下加入上述步骤2中获得的化合物（70毫克）。将该混合物搅拌23小时，接着加入水。通过过滤收集沉淀的固体，所得固体通过硅胶柱色谱法提纯 [乙酸乙酯]，然后使用二氧杂环己烷施以冻干以产生119毫克固体形式的标题化合物。
实施例30
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-3-甲基苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 3-溴-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺
将3-溴-5-碘吡啶-2-胺（7.50克）、3,4-二甲氧基苯基硼酸（4.79克）、四(三苯基膦)钯（1.45克）和碳酸钾（10.4克）悬浮在二氧杂环己烷（100毫升）和水（10毫升）中，并将该悬浮液在80℃下加热9.5小时。在静置冷却后，加入饱和氯化铵水溶液，有机层用乙酸乙酯萃取并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[乙酸乙酯]以产生7.36克固体形式的标题化合物。
[步骤2] 3-(4-氨基-2-甲基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺
将水（0.1毫升）、碳酸钾（55毫克）和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物（5.4毫克）添加到上述步骤1中获得的化合物（41毫克）和3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺（34毫克）在1,4-二氧杂环己烷（1.0毫升）中的溶液中并将该混合物在100℃下搅拌26小时。在静置冷却后，用乙酸乙酯稀释该反应溶液。有机层用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1 -> 40:1 (v/v)]以产生29毫克固体形式的标题化合物。
[步骤3] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]-3-甲基苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将DIPEA（16微升）添加到实施例9的步骤2中获得的化合物（20毫克）和COMU（35毫克）在DMF（0.8毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌15分钟。在室温下加入上述步骤2中获得的3-(4-氨基-2-甲基苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-2-胺（27毫克）。在搅拌3小时后，加入水。通过过滤收集沉淀的固体并通过硅胶柱色谱法提纯 [氯仿:甲醇 = 300:1 -> 50:1 (v/v)]以产生16毫克固体形式的标题化合物。
实施例31
N-[4-(2-氨基-5-苯基吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] N-[4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将DIPEA（414微升）添加到实施例9的步骤2中获得的化合物（500毫克）和COMU（883毫克）在DMF（8.0毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌25分钟。在室温下加入实施例1的步骤1中获得的化合物（440毫克）。将该混合物搅拌19小时，接着加入水。通过过滤收集沉淀的固体，悬浮在氯仿/二异丙基醚中，然后通过过滤收集以产生800毫克标题化合物。
[步骤2] N-[4-(2-氨基-5-苯基吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将水（0.1毫升）、碳酸钾（70毫克）和四(三苯基膦)钯（19毫克）添加到上述步骤1中获得的化合物（95毫克）和苯基硼酸（25毫克）在1,2-二甲氧基乙烷（1.5毫升）中的溶液中并将该混合物在80℃下搅拌21小时。在静置冷却后，用乙酸乙酯稀释该反应溶液。有机层用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1 -> 40:1 (v/v)]以产生39毫克固体形式的标题化合物。
实施例32
N-{4-[2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例31的步骤1中获得的化合物（95毫克）和4-甲氧基苯基硼酸（31毫克）作为原材料通过与实施例31的步骤2中类似的反应获得固体形式的50毫克标题化合物。
实施例33
N-{4-[2-氨基-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将水（0.1毫升）、碳酸钾（70毫克）和四(三苯基膦)钯（19毫克）添加到实施例31的步骤1中获得的化合物（95毫克）和3-甲氧基苯基硼酸（31毫克）在1,4-二氧杂环己烷（1.5毫升）中的溶液中并将该混合物在90℃下搅拌17小时。在静置冷却后，用乙酸乙酯稀释该反应溶液。有机层用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[乙酸乙酯:甲醇 = 300:1 -> 100:1 (v/v)]以产生10毫克固体形式的标题化合物。
实施例34
N-{4-[2-氨基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将水（0.1毫升）、碳酸钾（70毫克）和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物（6.9毫克）添加到实施例31的步骤1中获得的化合物（95毫克）和2-甲氧基苯基硼酸（31毫克）在1,2-二甲氧基乙烷（1.5毫升）中的溶液中并将该混合物在80℃下搅拌20小时。在静置冷却后，用乙酸乙酯稀释该反应溶液。有机层用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[己烷:乙酸乙酯 = 3:1 ->1:3 (v/v)]以产生34毫克固体形式的标题化合物。
实施例35
N-{4-[2-氨基-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例31的步骤1中获得的化合物（95毫克）和4-甲基苯基硼酸（27毫克）作为原材料通过与实施例34中类似的反应获得固体形式的20毫克标题化合物。
实施例36
N-{4-[2-氨基-5-(3-氯苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例31的步骤1中获得的化合物（95毫克）和3-氯苯基硼酸（32毫克）作为原材料通过与实施例34中类似的反应获得固体形式的44毫克标题化合物。
实施例37
N-{4-[2-氨基-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将水（0.1毫升）、碳酸钾（70毫克）和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物（6.9毫克）添加到实施例31的步骤1中获得的化合物（95毫克）和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)酚（51毫克）在1,4-二氧杂环己烷（1.5毫升）中的溶液中并将该混合物在100℃下搅拌4小时。在静置冷却后，用乙酸乙酯稀释该反应溶液。有机层用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1 -> 30:1 (v/v)]以产生43毫克固体形式的标题化合物。
实施例38
N-(4-{2-氨基-5-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡啶-3-基}苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例31的步骤1中获得的化合物（95毫克）和2-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷（62毫克）作为原材料通过与实施例34中类似的反应获得固体形式的34毫克标题化合物。
实施例39
N-[4-(2-氨基-5-{3-甲氧基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 3-溴-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]吡啶-2-胺
在室温下将1-{2-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基}吡咯烷（5.81克）、四(三苯基膦)钯（0.97克）和碳酸钾（6.94克）添加到3-溴-5-碘吡啶-2-胺（5.00克）在二氧杂环己烷（40毫升）和水（4毫升）中的溶液中。该反应混合物在80℃下搅拌整夜。使该反应混合物恢复到室温并加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥。在过滤后，将滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 50:1 -> 20:1 -> 10:1 (v/v)]以产生4.03克油性物质形式的标题化合物。
[步骤2] N-[4-(2-氨基-5-{3-甲氧基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将COMU（391毫克）和DIPEA（159微升）添加到实施例9的步骤2中获得的化合物（216毫克）在DMF（2毫升）中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌15分钟。在室温下将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺（100毫克）添加到该反应混合物中。该反应混合物在50℃下搅拌整夜。随后该反应混合物在80℃下搅拌2天。将水添加到反应混合物中，接着用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并过滤，然后将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯 [己烷:乙酸乙酯 = 1:1 -> 1:3 -> 0:100 (v/v)]，洗脱液在减压下浓缩。在室温下将上述步骤1中获得的化合物（76毫克）、四(三苯基膦)钯（22毫克）和碳酸钾（40毫克）添加到一部分所得油性物质（50毫克）在二氧杂环己烷（3毫升）和水（0.3毫升）中的溶液中。该反应混合物在100℃下搅拌2天并恢复到室温。将反应混合物减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法（NH）提纯 [乙酸乙酯:甲醇 = 100:0 -> 9:1 (v/v)]，洗脱液在减压下浓缩。残留物通过PLC提纯(NH) [二氯甲烷:甲醇 = 15:1 (v/v)]，洗脱液在减压下浓缩。残留物通过PLC（NH）提纯 [二氯甲烷:甲醇 = 40:1 (v/v)]以产生1.8毫克油性物质形式的标题化合物。
实施例40
N-(4-{2-氨基-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]吡啶-3-基}苯基)-1-(2-氟乙基)-4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 3-(4-氨基苯基)-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]吡啶-2-胺
在室温下将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺（285毫克）、四(三苯基膦)钯（110毫克）和碳酸钾（396毫克）添加到实施例39的步骤1中获得的化合物（375毫克）在二氧杂环己烷（10毫升）和水（1毫升）中的溶液中。该反应混合物在100℃下搅拌5小时。使该反应混合物恢复到室温，接着用氯仿萃取。有机层经硫酸镁干燥。在过滤后，将滤液减压浓缩，残留物通过柱色谱法提纯 [氯仿:甲醇 = 19:1 (v/v)]以产生407毫克油性物质形式的标题化合物。
[步骤2] N-(4-{2-氨基-5-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]吡啶-3-基}苯基)-1-(2-氟乙基)-4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将DIPEA（67微升）添加到实施例19的步骤2中获得的化合物（50毫克）和COMU（106毫克）在DMF（5.0毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌1小时。在室温下加入上述步骤1中获得的化合物（85毫克）。将该混合物搅拌5小时，接着加入水。有机层用乙酸乙酯萃取，然后用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过反相HPLC提纯 [乙腈:水:甲酸]以产生51毫克固体形式的标题化合物。
实施例41
N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-1-苄基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 1-苄基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将EDC.HCl（152毫克）、HOBt（73毫克）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺（128毫克）添加到1-苄基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸（171毫克）在DMF（3毫升）中的溶液中。该反应混合物在50℃下搅拌整夜。在50℃下将EDC.HCl（76毫克）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺（64毫克）添加到反应混合物中。该反应混合物在50℃下搅拌整夜。该反应混合物随后在80℃下搅拌整夜。使该反应混合物恢复到室温并通过添加水稀释。通过过滤收集沉淀的固体。所得固体通过硅胶柱色谱法提纯 [己烷:乙酸乙酯 = 5:1 -> 4:1 -> 3:1 -> 1:1 (v/v)]以产生112毫克固体形式的标题化合物。
[步骤2] 3-溴-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-2-胺
将参比例7中获得的化合物（2.64克）、3-溴-5-碘吡啶-2-胺（2.25克）、四(三苯基膦)钯（430毫克）和碳酸钾（3.12克）悬浮在二氧杂环己烷（30毫升）和水（6毫升）中，并将该悬浮液在80℃下搅拌整夜。在静置冷却后，用氯仿稀释该反应溶液，接着用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏除掉溶剂。残留物随后通过硅胶柱色谱法提纯 [乙酸乙酯:己烷 = 1:1 -> 氯仿:甲醇 = 19:1 (v/v)]以产生2.05克固体形式的标题化合物。
[步骤3] N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-1-苄基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将上述步骤2中获得的化合物（93毫克）、四(三苯基膦)钯（49毫克）和碳酸钾（88毫克）添加到上述步骤1中获得的化合物（112毫克）在二氧杂环己烷（3毫升）和水（0.3毫升）中的溶液中。该反应混合物在100℃下搅拌整夜。使该反应混合物恢复到室温并通过添加乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，然后将滤液减压浓缩。残留物通过PLC提纯[用乙酸乙酯显色]，洗脱液在减压下浓缩。残留物通过PLC提纯[二氯甲烷:甲醇 = 15:1 (v/v)]以产生57毫克固体形式的标题化合物。
实施例42
N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 3-(4-氨基苯基)-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-2-胺
将实施例41的步骤2中获得的化合物（2.05克）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺（1.14克）、四(三苯基膦)钯（0.3克）和碳酸钾（2.15克）悬浮在二氧杂环己烷（30毫升）和水（6毫升）中，并将该悬浮液在100℃下搅拌2小时。在静置冷却后，用氯仿稀释该反应溶液，接着用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[乙酸乙酯:己烷 = 1:1 -> 氯仿:乙醇 = 19:1 (v/v)]以产生1.27克固体形式的标题化合物。
[步骤2] N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将COMU（82毫克）和DIPEA（51微升）添加到实施例9的步骤2中获得的化合物（51毫克）在DMF（1毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌5分钟。在室温下加入上述步骤1中获得的化合物（60毫克）并将该混合物在室温下搅拌5小时。将水添加到反应溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠脱水，并在减压下蒸馏除掉溶剂。将所得残留物悬浮在乙酸乙酯和二异丙基醚中。对通过过滤获得的固体施以硅胶柱色谱法 [乙酸乙酯:甲醇 =99:1 -> 9:1 (v/v)]，然后通过反相HPLC提纯 [乙腈:水:甲酸]以产生14毫克固体形式的标题化合物。
实施例43
N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] N-[4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将DIPEA（114微升）添加到实施例8的步骤2中获得的化合物（91毫克）和COMU（181毫克）在DMF（2.0毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌20分钟。在室温下加入实施例1的步骤1中获得的化合物（95毫克）。将该混合物搅拌6小时，接着加入水。在用乙酸乙酯萃取后，有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1 -> 30:1 (v/v)]以产生139毫克固体形式的标题化合物。
[步骤2] N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将水（0.1毫升）、碳酸钾（61毫克）和四(三苯基膦)钯（17毫克）添加到上述步骤1中获得的化合物（77毫克）和参比例7中获得的化合物（56毫克）在1,4-二氧杂环己烷（1.4毫升）中的溶液中并将该混合物在100℃下搅拌6小时。在静置冷却后，用氯仿稀释该反应溶液。有机层用水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过反相HPLC提纯 [乙腈:水:甲酸]以产生35毫克固体形式的标题化合物。
实施例44
N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-1-(2-氟乙基)-4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将DIPEA（60微升）添加到实施例19的步骤2中获得的化合物（50毫克）和COMU（96毫克）在DMF（3.0毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌1小时。在室温下加入实施例42的步骤1中获得的化合物（70毫克）。将该混合物搅拌5小时，接着加入水。有机层用乙酸乙酯萃取，然后用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 19:1 -> 9:1 (v/v)]以产生87毫克固体形式的标题化合物。
实施例45
N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-1-乙基-4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将DIPEA（240微升）添加到1-乙基-4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酸（168毫克）和COMU（384毫克）在DMF（2.3毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌20分钟。在室温下加入实施例42的步骤1中获得的化合物（295毫克）。将该混合物搅拌15小时，接着加入水。有机层用乙酸乙酯萃取，然后用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1 -> 30:1 (v/v)]以产生235毫克固体形式的标题化合物。
实施例46
N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] N-[4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将DIPEA（120微升）添加到实施例3的步骤中获得的化合物（80毫克）和COMU（192毫克）在DMF（1.5毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌10分钟。在室温下加入实施例1的步骤1中获得的化合物（100毫克）。将该混合物搅拌4小时，接着加入水。通过过滤收集沉淀的固体以产生174毫克标题化合物。
[步骤2] N-[4-(2-氨基-5-{4-[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲氧基]-3-甲氧基苯基}吡啶-3-基)苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将水（0.1毫升）、碳酸钾（65毫克）和四(三苯基膦)钯（18毫克）添加到上述步骤1中获得的化合物（80毫克）和参比例7中获得的化合物（61毫克）在1,4-二氧杂环己烷（1.5毫升）中的溶液中并将该混合物在100℃下搅拌7小时。在静置冷却后，用乙酸乙酯稀释该反应溶液。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[乙酸乙酯:甲醇 = 300:1 -> 50:1 (v/v)]以产生21毫克固体形式的标题化合物。
实施例47
N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 3-(4-氨基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
将水（5毫升）、碳酸钾（1742毫克）和四(三苯基膦)钯（242毫克）添加到实施例1的步骤1中获得的化合物（1110毫克）和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑（874毫克）在1,4-二氧杂环己烷（50毫升）中的溶液中并将该混合物在100℃下搅拌5小时。在静置冷却后，用氯仿稀释该反应溶液。有机层用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 96:4 (v/v)]以产生638毫克固体形式的标题化合物。
[步骤2] N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将DIPEA（29微升）添加到实施例3的步骤2中获得的化合物（22毫克）和COMU（47毫克）在DMF（1.0毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌20分钟。在室温下加入上述步骤1中获得的化合物（25毫克）。将该混合物搅拌7小时，接着加入水。有机层用乙酸乙酯萃取，然后用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过PLC提纯(NH) [氯仿:甲醇 = 30:1 (v/v)]以产生22毫克固体形式的标题化合物。
实施例48
N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例8的步骤2中获得的化合物（96毫克）和实施例47的步骤1中获得的化合物（70毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的61毫克标题化合物。
实施例49
N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
由5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯（1.50克）和三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯（2.20 g）作为原材料通过与实施例8的步骤1中类似的反应获得油性物质形式的0.31克标题化合物。
[步骤2] 1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下将碳酸钾（0.33克）和水（2毫升）添加到上述步骤1中获得的化合物（0.31克）在甲醇（4毫升）中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌整夜。将1N盐酸水溶液和水添加到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，然后干燥以产生0.19克固体形式的标题化合物。
[步骤3] N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由上述步骤2中获得的化合物（86毫克）和实施例47的步骤1中获得的化合物（70毫克）作为原材料通过与实施例1的步骤3中类似的反应获得固体形式的53毫克标题化合物。
实施例50
N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将HOBt（51毫克）、HATU（215毫克）、DMAP（23毫克）和DIPEA（131微升）添加到实施例9的步骤2中获得的化合物（131毫克）在DMF（2毫升）中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将实施例47的步骤1中获得的化合物（100毫克）在室温下添加到该反应混合物中。该反应混合物在50℃下搅拌1.5小时并恢复到室温。将水添加到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀的固体。所得固体通过PLC提纯[二氯甲烷:甲醇 = 15:1 (v/v)]以产生64毫克固体形式的标题化合物。
实施例51
N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-苄基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例10的步骤1中获得的化合物（67毫克）和实施例47的步骤1中获得的化合物（50毫克）作为原材料通过与实施例1的步骤3中类似的反应获得固体形式的39毫克标题化合物。
实施例52
N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-乙基-4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由1-乙基-4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酸（20毫克）和实施例47的步骤1中获得的化合物（25毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的22毫克标题化合物。
实施例53
N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例19的步骤2中获得的化合物（38毫克）和实施例47的步骤1中获得的化合物（42毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的42毫克标题化合物。
实施例54
N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-4-氧代-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例20的步骤2中获得的化合物（41毫克）和实施例47的步骤1中获得的化合物（40毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的47毫克标题化合物。
实施例55
N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-1-(2-氟乙基)-4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
将实施例29的步骤1中获得的化合物（2克）、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑（1.62克）、四(三苯基膦)钯（0.41克）和碳酸钾（2.94克）悬浮在二氧杂环己烷（10毫升）和水（1毫升）中，并将该悬浮液在回流下在100℃下加热61小时。在静置冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，有机层用乙酸乙酯萃取并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[乙酸乙酯:甲醇 = 10:1 (v/v)]以产生1.88克固体形式的标题化合物。
[步骤2] N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-1-(2-氟乙基)-4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例19的步骤2中获得的化合物（50毫克）和上述步骤1中获得的化合物（60毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的51毫克标题化合物。
实施例56
N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
由4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯（0.75克）和1-(溴甲基)-4-氟苯（1.38毫升）作为原材料通过与实施例11的步骤1中类似的反应获得固体形式的0.91克标题化合物。
[步骤2] N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由上述步骤1中获得的化合物（72毫克）和实施例47的步骤1中获得的化合物（70毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的33毫克标题化合物。
实施例57
N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 1-(4-氟苄基)-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
由6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯（0.75克）和1-(溴甲基)-4-氟苯（1.27毫升）作为原材料通过与实施例11的步骤1中类似的反应获得固体形式的0.86克标题化合物。
[步骤2] N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由上述步骤1中获得的化合物（76毫克）和实施例47的步骤1中获得的化合物（70毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的58毫克标题化合物。
实施例58
N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 1-(4-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
由参比例5中获得的化合物（0.40克）和1-(溴甲基)-4-氟苯（0.35毫升）作为原材料通过与实施例11的步骤1中类似的反应获得固体形式的0.35克标题化合物。
[步骤2] N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-5-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由上述步骤1中获得的化合物（70毫克）和实施例47的步骤1中获得的化合物（75毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的28毫克标题化合物。
实施例59
N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-5-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 1-(4-氟苄基)-5-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下将1-(溴甲基)-4-氟苯（74微升）添加到参比例6中获得的化合物（92毫克）和碳酸钾（129毫克）在DMF（2毫升）中的悬浮液中。该反应混合物在室温下搅拌2小时。在室温下将1N氢氧化钠水溶液（1毫升）添加到反应混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。在室温下将甲醇（2毫升）添加到反应混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。在室温下将1N氢氧化钠水溶液（1.0毫升）和甲醇（10毫升）添加到反应混合物中，并将反应混合物在50℃下搅拌整夜。然后将1N盐酸水溶液和水添加到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，然后干燥以产生109毫克固体形式的标题化合物。
[步骤2] N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-5-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由上述步骤1中获得的化合物（50毫克）和实施例47的步骤1中获得的化合物（57毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的50毫克标题化合物。
实施例60
N'-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-N,N-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺
[步骤1] 5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
由实施例26的步骤2中获得的化合物（200毫克）和二甲胺（在THF中的2M溶液，0.66毫升）作为原材料通过与实施例27的步骤1中类似的方法获得油性物质形式的38毫克标题化合物。
[步骤2] 5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
由上述步骤1中获得的化合物（38毫克）作为原材料通过与实施例26的步骤4中类似的反应获得18毫克标题化合物。
[步骤3] N'-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(4-氟苄基)-N,N-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺
由上述步骤2中获得的化合物（18毫克）和实施例47的步骤1中获得的化合物（16毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的23毫克标题化合物。
实施例61
N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
[步骤1] 5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸乙酯
将0.67 N盐酸水溶液（3毫升）添加到4-甲氧基苯胺（165毫克）中，并在0℃下加入亚硝酸钠（138毫克）在水（1毫升）中的溶液。该反应混合物在0℃下搅拌5分钟。在0℃下将乙酸钠（329毫克）和4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯（300毫克）在乙醇（3毫升）中的悬浮液添加到该反应混合物中。该反应混合物在室温下搅拌整夜。该反应混合物用水稀释，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液减压浓缩。在室温下将N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（3毫升）添加到所得油性物质中。该反应混合物在110℃下搅拌1.5小时并恢复到室温。该反应混合物用水稀释，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在过滤后，将滤液减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[乙酸乙酯:己烷]以产生345毫克油性物质形式的标题化合物。
[步骤2] N-{4-[2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺
在0℃下将硝酸铈(IV)铵（1540毫克）和水（5毫升）添加到上述步骤1中获得的化合物（345毫克）在乙腈（5毫升）中的溶液中。该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并将硫代硫酸钠水溶液添加到反应混合物中。将反应混合物减压浓缩，残留物用水洗涤，用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂[1:1 (v/v)]洗涤，然后干燥。由一部分所得固体（70毫克）和实施例47的步骤1中获得的化合物（60毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的19毫克标题化合物。
实施例62
N-{4-[2-氨基-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 4-(4-{6-氨基-5-[4-({[1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)苯基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将水（0.5毫升）、碳酸铯（60毫克）和四(三苯基膦)钯（16毫克）添加到实施例43的步骤1中获得的化合物（75毫克）和4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（59毫克）在二甲氧基乙烷（4毫升）中的溶液中并将该混合物在微波辐射下在100℃下搅拌10分钟。在静置冷却后，反应产物通过硅胶柱色谱法提纯 [氯仿:甲醇 = 99:1 -> 9:1 (v/v)]。此外，所得粗制纯化产物从乙酸乙酯中结晶以产生120毫克固体形式的标题化合物。
[步骤2] N-{4-[2-氨基-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在冰冷却下将TFA（1毫升）逐滴添加到上述步骤1中获得的化合物（120毫克）在二氯甲烷（1毫升）中的溶液中并在室温下搅拌该混合物。在减压下蒸馏除掉溶剂，所得残留物通过硅胶柱色谱法提纯 (NH) [氯仿:甲醇 = 99:1 -> 19:1 (v/v)]以产生60毫克固体形式的标题化合物。
实施例63
N-(4-{2-氨基-5-[1-(2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}苯基)-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺（外消旋物）
由实施例43的步骤1中获得的化合物（80毫克）和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-醇（50毫克）作为原材料通过与实施例62的步骤1中类似的反应获得固体形式的43毫克标题化合物。
实施例64
N-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 3-(4-氨基苯基)-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-胺
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑（10.0克）添加到碳酸铯（75.6克）在1,4-二氧杂环己烷（200毫升）中的悬浮液中，接着搅拌。然后加入甲磺酸(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲酯（12.1克）和四正丁基碘化铵（0.95克）并将该混合物在100℃下搅拌6小时。在将反应溶液冷却至室温后，加入3-(4-氨基苯基)-5-溴吡啶-2-胺（10.9克）和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物（2.1克）并将该混合物在100℃下搅拌1小时。使反应溶液恢复到室温，加入乙酸乙酯，然后通过过滤除去不溶物。所得有机层相继用水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 99:1 -> 19:1 (v/v)]以产生10.3克固体形式的标题化合物。
[步骤2] N-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例3的步骤2中获得的化合物（35毫克）和上述步骤1中获得的化合物（52毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的58毫克标题化合物。
实施例65
N-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例8的步骤2中获得的化合物（40毫克）和实施例64的步骤1中获得的化合物（55毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的88毫克标题化合物。
实施例66
N-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例5的步骤1中获得的化合物（33毫克）和实施例64的步骤1中获得的化合物（44毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的44毫克标题化合物。
实施例67
N-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-(2-乙氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 1-(2-乙氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
由5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯（270毫克）和2-溴乙基乙基醚（196微升）作为原材料通过与实施例19的步骤1中类似的反应获得固体形式的251毫克标题化合物。
[步骤2] 1-(2-乙氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
由上述步骤1中获得的化合物（250毫克）作为原材料通过与实施例19的步骤2中类似的反应获得109毫克标题化合物。
[步骤3] N-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-(2-乙氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由上述步骤2中获得的化合物（37毫克）和实施例64的步骤1中获得的化合物（47毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的59毫克标题化合物。
实施例68
N-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 5-(4-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯（400毫克）悬浮在DMF（5.0毫升）中。相继加入碳酸铯（1200毫克）、1-氯-2-甲基-2-丙醇（345微升）和四正丁基碘化铵（56毫克）并将该混合物在70℃下搅拌10小时。在室温下加入1N盐酸水溶液，经硅藻土过滤除去不溶物，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1 -> 60:1 (v/v)]以产生57毫克固体形式的标题化合物。
[步骤2] 5-(4-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
由上述步骤1中获得的化合物（77毫克）作为原材料通过与实施例19的步骤2中类似的反应获得42毫克标题化合物。
[步骤3] N-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由上述步骤2中获得的化合物（37毫克）和实施例64的步骤1中获得的化合物（47毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的52毫克标题化合物。
实施例69
N-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 1-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯（270毫克）悬浮在DMF（3.0毫升）中。相继加入碳酸铯（1180毫克）和2-溴-N,N-二乙基乙胺氢溴酸盐（405毫克）并将该混合物在50℃下搅拌6小时。在冰冷却下加入1N盐酸水溶液，然后通过经硅藻土过滤除去不溶物。在用乙酸乙酯萃取后，有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1 -> 60:1 (v/v)]以产生89毫克油性物质形式的标题化合物。
[步骤2] 1-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在室温下将1N氢氧化钠水溶液（0.50毫升）添加到上述步骤1中获得的化合物（89毫克）在甲醇（0.8毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌3小时。在减压下蒸馏除掉溶剂并加入1N盐酸水溶液，接着用氯仿萃取。有机层经硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏除掉溶剂以产生53毫克标题化合物。
[步骤3] N-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由上述步骤2中获得的化合物（39毫克）和实施例64的步骤1中获得的化合物（45毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的46毫克标题化合物。
实施例70
N'-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-N,N-二乙基-1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺
[步骤1] 1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸叔丁酯乙酯
将N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（11.0毫升）添加到3-氧代戊烷二甲酸叔丁酯乙酯（4.76克）在乙酸正丁酯（60毫升）中的溶液中并将该混合物在100℃下搅拌90分钟。在减压下蒸馏除掉溶剂，然后将残留物溶解在乙醇（40毫升）中。加入4-氟苄基胺（2.59毫升）并将该混合物在70℃下搅拌5小时。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1 -> 50:1 (v/v)]以产生5.8克油性物质形式的标题化合物。
[步骤2] 5-(乙氧基羰基)-1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
在冰冷却下将TFA（40毫升）添加到上述步骤1中获得的化合物（5.81克）在二氯甲烷（40毫升）中的溶液中。将该混合物逐渐升温至室温并搅拌2小时。在减压下蒸馏除掉溶剂，并将乙醚添加到残留物中。通过过滤收集沉淀的固体以产生3.7克标题化合物。
[步骤3] 5-(二乙基氨基甲酰基)-1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
在室温下将二乙胺（130微升）和六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基鏻（528毫克）添加到步骤2中获得的化合物（270毫克）在二氯甲烷（3.0毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌5小时。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 =300:1 -> 30:1 (v/v)]以产生160毫克油性物质形式的标题化合物。
[步骤4] 5-(二乙基氨基甲酰基)-1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
由上述步骤3中获得的化合物（160毫克）作为原材料通过与实施例19的步骤2中类似的反应获得110毫克标题化合物。
[步骤5] N'-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-N,N-二乙基-1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺
由上述步骤4中获得的化合物（40毫克）和实施例64的步骤1中获得的化合物（45毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的30毫克标题化合物。
实施例71
N-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-(4-氟苄基)-4-氧代-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例26的步骤4中获得的化合物（38毫克）和实施例64的步骤1中获得的化合物（42毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的25毫克标题化合物。
实施例72
N-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-(4-氟苄基)-5-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 1-(4-氟苄基)-5-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
在室温下将3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐（67毫克）、六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基鏻（206毫克）和三乙胺（100微升）添加到实施例26的步骤2中获得的化合物（110毫克）在二氯甲烷/DMF（2.0/0.5毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌7小时。在加入少量水后，该混合物用乙酸乙酯稀释，接着经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1 -> 20:1 (v/v)]以产生63毫克油性物质形式的标题化合物。
[步骤2] 1-(4-氟苄基)-5-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
由上述步骤1中获得的化合物（63毫克）作为原材料通过与实施例19的步骤2中类似的反应获得44毫克标题化合物。
[步骤3] N-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-(4-氟苄基)-5-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由上述步骤2中获得的化合物（40毫克）和实施例64的步骤1中获得的化合物（43毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的42毫克标题化合物。
实施例73
N-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
由实施例70的步骤2中获得的化合物（220毫克）和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐（148毫克）作为原材料通过与实施例72的步骤1中类似的反应获得异构体混合物形式的148毫克标题化合物。
[步骤2] 5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
由上述步骤1中获得的化合物（148毫克）作为原材料通过与实施例19的步骤2中类似的反应获得异构体混合物形式的118毫克标题化合物。
[步骤3] N-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-1-(4-氟苄基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由上述步骤2中获得的化合物（40毫克）和实施例64的步骤1中获得的化合物（41毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的52毫克标题化合物。
实施例74
N-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)苯基]-1-(4-氟苄基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例28的步骤3中获得的化合物（39毫克）和实施例64的步骤1中获得的化合物（46毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的53毫克标题化合物。
实施例75
N-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 3-(4-氨基-2-氟苯基)-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-胺
将水（1.5毫升）、碳酸铯（1730毫克）和四(三苯基膦)钯（204毫克）添加到实施例29的步骤1中获得的化合物（500毫克）和参比例8中获得的化合物（782毫克）在1,4-二氧杂环己烷（15毫升）中的溶液中。该混合物在微波辐射下在100℃下搅拌1小时。在静置冷却后，用氯仿稀释该反应溶液。有机层用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 19:1 (v/v)]以产生450毫克固体形式的标题化合物。
[步骤2] N-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-4-氧代-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例19的步骤2中获得的化合物（34毫克）和上述步骤1中获得的化合物（53毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的57毫克标题化合物。
实施例76
N-[4-(2-氨基-5-{1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-1-(4-氟苄基)-4-氧代-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例26的步骤4中获得的化合物（38毫克）和实施例75的步骤1中获得的化合物（45毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的28毫克标题化合物。
实施例77
N-[4-(6-氨基-2'-甲基-3,4'-联吡啶-5-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 5-(4-氨基苯基)-2'-甲基-3,4'-联吡啶-6-胺
由实施例1的步骤1中获得的化合物（2.0克）和2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶（1.66克）作为原材料通过与实施例47的步骤1中类似的反应获得固体形式的871毫克标题化合物。
[步骤2] N-[4-(6-氨基-2'-甲基-3,4'-联吡啶-5-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例9的步骤2中获得的化合物（63毫克）和上述步骤1中获得的化合物（50毫克）作为原材料通过与实施例1的步骤3中类似的反应获得固体形式的6.5毫克标题化合物。
实施例78
N-[4-(6-氨基-2'-甲基-3,4'-联吡啶-5-基)苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将水（0.1毫升）、碳酸钾（48毫克）和四(三苯基膦)钯（13毫克）添加到实施例43的步骤1中获得的化合物（61毫克）和2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (28毫克)在1,4-二氧杂环己烷（1.2毫升）中的溶液中并将该混合物在100℃下搅拌6小时。在静置冷却后，用氯仿稀释该反应溶液。有机层用水洗涤，然后经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[氯仿:甲醇 = 300:1 -> 10:1 (v/v)]以产生24毫克固体形式的标题化合物。
实施例79
N-[4-(6-氨基-1'-甲基-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-5-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例31的步骤1中获得的化合物（100毫克）和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶（48毫克）作为原材料通过与实施例62的步骤1中类似的反应获得固体形式的40毫克标题化合物。
实施例80
N-[4-(1'-乙酰基-6-氨基-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-5-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 6-氨基-5-[4-({[5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)苯基]-3',6'-二氢-3,4'-联吡啶-1'(2'H)-甲酸叔丁酯
由实施例31的步骤1中获得的化合物（500毫克）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（302毫克）作为原材料通过与实施例62的步骤1中类似的反应获得固体形式的300毫克标题化合物。
[步骤2] N-[4-(6-氨基-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-5-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在冰冷却下将盐酸在二氧杂环己烷中的4N溶液（1.1毫升）逐滴添加到上述步骤1中获得的化合物（300毫克）在二氯甲烷（5毫升）中的溶液中，然后将该混合物在室温下搅拌5天。在减压下蒸馏除掉溶剂以产生300毫克固体形式的标题化合物的盐酸盐。
[步骤3] N-[4-(1'-乙酰基-6-氨基-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶-5-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在冰冷却下将三乙胺（32微升）和乙酸酐（12微升）逐滴添加到上述步骤2中获得的化合物（75毫克）在DMF（3毫升）中的溶液中并在室温下搅拌该混合物。在减压下蒸馏除掉溶剂，所得残留物通过反相HPLC提纯 [乙腈:水:甲酸]，然后通过硅胶柱色谱法（NH）提纯 [氯仿:甲醇 = 99:1 -> 9:1 (v/v)]。此外，所得粗制纯化产物从乙酸乙酯中结晶以产生35毫克固体形式的标题化合物。
实施例81
N-{4-[5-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-2-氨基吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 3-{6-氨基-5-[4-({[1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)苯基]吡啶-3-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯
使用实施例43的步骤1中获得的化合物（150毫克）和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯（105毫克）通过与实施例62的步骤1中类似的反应获得固体形式的152毫克标题化合物。
[步骤2] N-{4-[2-氨基-5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由上述步骤1中获得的化合物（152毫克）作为原材料通过与实施例62的步骤2中类似的反应获得固体形式的77毫克标题化合物。
[步骤3] N-{4-[5-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-2-氨基吡啶-3-基]苯基}-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由上述步骤2中获得的化合物（77毫克）作为原材料通过与实施例80的步骤3中类似的反应获得固体形式的65毫克标题化合物。
实施例82
N-[4-(2-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
在室温下将COMU（391毫克）和DIPEA（159微升）添加到实施例9的步骤2中获得的化合物（216毫克）在DMF（2毫升）中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌15分钟。在室温下将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺（100毫克）添加到该反应混合物中。该反应混合物在50℃下搅拌整夜。该反应混合物随后在80℃下搅拌2天。将水添加到反应混合物中，接着用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并过滤，然后将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯 [己烷:乙酸乙酯 = 1:1 -> 1:3 -> 0:100 (v/v)]，洗脱液在减压下浓缩。在室温下将3-碘-4-甲氧基吡啶-2-胺（47毫克）、四(三苯基膦)钯（14毫克）和碳酸钾（52毫克）添加到一部分所得油性物质（65毫克）在二氧杂环己烷（3毫升）和水（0.3毫升）中的溶液中。该反应混合物在100℃下搅拌整夜，恢复到室温并通过添加乙酸乙酯稀释。在通过硅胶柱色谱法（NH）提纯[用乙酸乙酯显色]后，将洗脱液减压浓缩。残留物通过反相HPLC提纯 [乙腈:水:甲酸]以产生5.6毫克固体形式的标题化合物。
实施例83
N-[4-(2-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 3-(4-氨基苯基)-4-甲氧基吡啶-2-胺
将3-碘-4-甲氧基吡啶-2-胺（350毫克）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺（322毫克）、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物（81毫克）和氟化铈（580毫克）悬浮在甲醇（5.0毫升）中，并将该悬浮液在回流下在80℃下加热19小时。在静置冷却后，加入饱和氯化铵水溶液，有机层用乙酸乙酯萃取并经硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[乙酸乙酯:二氯甲烷:甲醇 =5:5:1 (v/v)]以产生245毫克固体形式的标题化合物。
[步骤2] N-[4-(2-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例8的步骤2中获得的化合物（40毫克）和上述步骤1中获得的化合物（34毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的69毫克标题化合物。
实施例84
N-[4-(2-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-1-(4-氟苄基)-4-氧代-5-(吡咯烷-1-基羰基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例26的步骤4中获得的化合物（38毫克）和实施例83的步骤1中获得的化合物（26毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的36毫克标题化合物。
实施例85
N-[4-(2-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 3-(4-氨基-2-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-胺
由3-碘-4-甲氧基吡啶-2-基胺（250毫克）和4-氨基-2-氟苯基硼酸频哪醇酯（261毫克）作为原材料通过与实施例83的步骤1中类似的反应获得固体形式的146毫克标题化合物。
[步骤2] N-[4-(2-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例9的步骤2中获得的化合物（75毫克）和上述步骤1中获得的化合物（55毫克）作为原材料通过与实施例1的步骤3中类似的反应获得固体形式的66毫克标题化合物。
实施例86
N-[4-(4-氨基-6-甲氧基嘧啶-5-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 5-(4-氨基苯基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺
由5-溴-6-甲氧基嘧啶-4-胺（242毫克）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺（200毫克）作为原材料通过与实施例1的步骤2中类似的反应获得固体形式的121毫克标题化合物。
[步骤2] N-[4-(4-氨基-6-甲氧基嘧啶-5-基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例9的步骤2中获得的化合物（60毫克）和上述步骤1中获得的化合物（45毫克）作为原材料通过与实施例47的步骤2中类似的反应获得固体形式的15毫克标题化合物。
实施例87
N-[2'-氨基-5'-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3'-联吡啶-5-基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 5-溴-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
在室温下将N-溴琥珀酰亚胺（255毫克）添加到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺（300毫克）在DMF（6.8毫升）中的溶液中并将该混合物搅拌4小时。加入水并通过过滤收集沉淀的固体以产生210毫克标题化合物。
[步骤2] 5'-溴-2,3'-联吡啶-2',5-二胺
将四(三苯基膦)钯（41毫克）、6-碘吡啶-3-胺（216毫克）和碳酸钾（291毫克）添加到上述步骤1中获得的化合物（210毫克）在二氧杂环己烷（3.5毫升）和水（0.3毫升）中的溶液中并将该混合物在80℃下搅拌4小时。该反应溶液在90℃下进一步搅拌4小时，然后用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯[正己烷:乙酸乙酯 = 19:1 -> 1:1 (v/v)]以产生136毫克固体形式的标题化合物。
[步骤3] N-(2'-氨基-5'-溴-2,3'-联吡啶-5-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例9的步骤2中获得的化合物（140毫克）和上述步骤2中获得的化合物（130毫克）作为原材料通过与实施例31的步骤1中类似的反应获得179毫克标题化合物。
[步骤4] N-[2'-氨基-5'-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3'-联吡啶-5-基]-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由上述步骤3中获得的化合物（95毫克）和3,4-二甲氧基苯基硼酸（37毫克）作为原材料通过与实施例31的步骤2中类似的反应获得固体形式的38毫克标题化合物。
实施例88
N-{4-[2-氨基-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由实施例31的步骤1中获得的化合物（95毫克）和2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)酚（51毫克）作为原材料通过与实施例31的步骤2中类似的反应获得58毫克标题化合物。
实施例89
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟-3-溴苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
[步骤1] 4-(3-溴-4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯
将氯化镁（3.7克）添加到3-乙氧基-3-氧代丙酸钾盐（5.5克）在THF（100毫升）中的悬浮液中并将该混合物在室温下搅拌2.5小时（反应溶液1）。在另一容器中，在室温下将羰基二咪唑（4.2克）分小份添加到2-(3-溴-4-氟苯基)乙酸（5克）在THF (50毫升)中的溶液中并将该混合物搅拌30分钟（反应溶液2）。在室温下将反应溶液2添加到反应溶液1中并将该混合物在60℃下搅拌3小时。加入盐酸（1 N水溶液，200毫升），接着用乙酸乙酯萃取。所得有机层相继用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除掉溶剂以产生7克油性物质形式的标题化合物。
[步骤2] 5-(3-溴-4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将1,3,5-三嗪（2.1克）和乙醇钠（在乙醇中的20%溶液，9.4毫升）添加到上述步骤1中获得的化合物（7克）在乙醇（70毫升）中的溶液中并将该混合物在85℃下搅拌5小时。在减压下蒸馏除掉反应溶液，残留物用水稀释，然后通过添加盐酸（1 N溶液）中和。通过过滤收集沉淀的固体并相继用水和乙酸乙酯洗涤以产生5.4克固体形式的标题化合物。
[步骤3] 5-(3-溴-4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
由上述步骤2中获得的化合物（5.4克）和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯（5.2 g）作为原材料通过与实施例20的步骤1中类似的反应获得油性物质形式的6.0克标题化合物。
[步骤4] 5-(3-溴-4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸
由上述步骤3中获得的化合物（6.0克）作为原材料通过与实施例20的步骤2中类似的反应获得固体形式的5.3克标题化合物。
[步骤5] N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟-3-溴苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
由上述步骤4中获得的化合物（1.6克）和实施例1的步骤2中获得的化合物（1.6克）作为原材料通过与实施例20的步骤3中类似的反应获得固体形式的2.5克标题化合物。
参比例1
5-(2-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
在室温下将乙醇钠在乙醇中的溶液（20%，1270微升）添加到4-(2-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯（697毫克）和1,3,5-三嗪（277毫克）在乙醇（8.0毫升）中的溶液中并将该混合物在85℃下搅拌4小时。在减压下蒸馏除掉溶剂，接着用水稀释。加入1N盐酸水溶液，通过过滤收集沉淀的固体并用乙酸乙酯洗涤以产生406毫克固体形式的标题化合物。
参比例2
5-(3-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
由4-(3-氟-苯基)-3-氧代丁酸乙酯（4.40克）和1,3,5-三嗪（1.75克）通过与参比例1中类似的反应获得固体形式的2.97克标题化合物。
参比例3
5-(4-甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
由4-(4-甲基苯基)-3-氧代丁酸乙酯（2.97克）和1,3,5-三嗪（1.20克）通过与参比例1中类似的反应获得固体形式的1.86克标题化合物。
参比例4
5-(4-氯苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
由4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯（2.97克）和1,3,5-三嗪（1.10克）通过与参比例1中类似的反应获得固体形式的1.87克标题化合物。
参比例5
5-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
由3-氧代戊酸乙酯（1.4毫升）和1,3,5-三嗪（930毫克）通过与参比例1中类似的反应获得固体形式的928毫克标题化合物。
参比例6
5-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
由4-甲氧基-3-氧代丁酸乙酯（1.3毫升）和1,3,5-三嗪（920毫克）通过与参比例1中类似的反应获得固体形式的92毫克标题化合物。
参比例7
2-(4-{[(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
将2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)酚（10.2克）、甲磺酸(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲酯（8.0克）和碳酸钾（11.2克）悬浮在DMF（200毫升）中，并将该悬浮液在90℃下搅拌16小时。在静置冷却后，除去不溶物并在减压下蒸馏除掉溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法提纯 [己烷:乙酸乙酯 = 2:1 (v/v)]以产生14.3克标题化合物。
参比例8
1-[(2S)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑（2.5克）添加到碳酸铯（2.50克）在1,4-二氧杂环己烷（30毫升）中的悬浮液中。在搅拌后，加入甲磺酸(2R)-1,4-二氧杂环己烷-2-基甲酯（2.78克）并将该混合物在90℃下搅拌4小时。在静置冷却后，过滤该反应溶液，并浓缩滤液。残留物通过硅胶柱色谱法提纯 [氯仿:甲醇 = 19:1 (v/v)]以产生3.79克标题化合物。
参比例9
5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
在0℃下将亚硫酰氯（0.8毫升）添加到5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸（400毫克）在甲醇（9毫升）中的悬浮液中。该反应混合物在70℃下搅拌整夜。使该反应混合物恢复到室温并减压浓缩。所得残留物用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后进一步用乙醚洗涤以产生304毫克固体形式的标题化合物。
在本发明的实施例中，使用下列仪器和测量条件测量X-射线衍射数据。
仪器生产商: Rigaku Co., Ltd.
仪器: RINT TTR-III
辐射源: Cu-Kα辐射
波长(Å): 1.54
检测器: 闪烁计数器
光学系统: 平行光束法
管电压(kV): 50
管电流(mA): 300
扫描场2θ (deg): 2至40
取样间隔(deg): 0.02
扫描速度(deg/min): 20或2
样品支架: 非反射性样品支架。
实施例90
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
在室温下将乙腈（383微升）、5.788 mol/L盐酸水溶液（5.67微升，1.05当量）和水（4.15微升）添加到N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺（19.64毫克，31.75微摩尔）中。在40℃下搅拌大约24小时后，通过过滤收集沉淀的固体。该固体然后在室温下干燥以产生标题化合物（12.42毫克）。收率：60%。
关于所得晶体的粉末X-射线衍射（CuKα, λ = 1.54 Å, 扫描速度 = 20°/min），衍射图样显示在图1中，以图1中的最大峰值强度为100，具有28或更大的相对强度的峰显示在表1中。
[表1]
实施例91
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺单盐酸盐
将实施例9的步骤3的化合物（15.7克）悬浮在乙醇（50毫升）中，并在室温下加入4N盐酸-二氧杂环己烷（12.69毫升）。在室温下搅拌后，在减压下蒸馏除掉溶剂。将残留物悬浮在乙腈中，并将该悬浮液搅拌整夜。通过过滤收集所得固体，然后将固体悬浮在己烷中，接着搅拌3天。通过过滤收集所得固体，然后减压干燥以产生15.7克固体形式的标题化合物。
对C33H26F4N4O4·1HCl·1.75H2O的元素分析
。
关于粉末X-射线衍射（CuKα, λ = 1.54 Å, 扫描速度 = 2°/min），衍射图样显示在图2中，以图2中的最大峰值强度为100，具有31或更大的相对强度的峰显示在表2中。
[表2]
实施例92
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐水合物
在室温下将水（36毫升）和1.004 mol/L盐酸水溶液（3.54毫升，1.10当量）添加到N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺（2.00克，3.23毫摩尔）中。该混合物在40℃下搅拌6天，然后在室温下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的固体并在室温下干燥。在室温下将水（38毫升）和1.004 mol/L盐酸水溶液（1.61毫升，0.50当量）添加到收集的固体中。该混合物在40℃下搅拌大约12小时，然后在室温下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的固体，然后在室温下减压干燥3小时以产生标题化合物（2.19克）。收率：100%。
关于所得晶体的粉末X-射线衍射（CuKα, λ = 1.54 Å, 扫描速度 = 2°/min），衍射图样显示在图3中，以图3中的最大峰值强度为100，具有51或更大的相对强度的峰显示在表3中。
[表3]
实施例93
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺单盐酸盐
将实施例9的步骤3的化合物（28.91克）悬浮在乙醇（100毫升）中，并在室温下加入4 N盐酸-二氧杂环己烷（23.37毫升）。在室温下搅拌2小时后，在减压下蒸馏除掉溶剂，残留物从乙醇/异丙基醚（50毫升/150毫升）中重结晶。通过过滤收集所得固体，用异丙基醚洗涤，然后减压干燥以产生30.83克固体形式的标题化合物。
对C33H26F4N4O4·1HCl·0.05异丙基醚·1.25H2O的元素分析
。
关于粉末X-射线衍射（CuKα, λ = 1.54 Å, 扫描速度 = 2°/min），衍射图样显示在图4中，以图4中的最大峰值强度为100，具有31或更大的相对强度的峰显示在表4中。
[表4]
实施例94
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺单盐酸盐二水合物
在室温下将丙酮（3.0毫升）、水（1.87毫升）和1.004 mol/l盐酸水溶液（2.70毫升，1.10当量）添加到N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺（1.52克，2.46毫摩尔）中。该混合物在40℃下搅拌大约11小时，然后在室温下搅拌大约30分钟，并通过过滤收集沉淀的固体。该固体然后在室温下减压干燥大约3小时以产生标题化合物（1.60克）。收率：94%。
按元素表征N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺单盐酸盐二水合物；分析值（理论值）：C；57.15% (57.35%), H；4.46% (4.52%), N；7.99% (8.11%), F；11.23% (11.00%)Cl；5.11% (5.13%)。
关于粉末X-射线衍射（CuKα, λ = 1.54 Å, 扫描速度 = 20°/min），衍射图样显示在图5中，以图5中的最大峰值强度为100，具有33或更大的相对强度的峰显示在表5中。
[表5]
实施例95
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
在室温下将丙酮（200微升）添加到实施例92中描述的N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐水合物（22.72毫克）中并将该混合物在40℃下搅拌大约24小时。在室温下静置大约30分钟后，通过过滤收集沉淀的固体。该固体随后在室温下干燥以产生标题化合物（21.11毫克）。收率：89%。
关于所得晶体的粉末X-射线衍射（CuKα, λ = 1.54 Å, 扫描速度 = 20°/min），衍射图样显示在图6中，以图6中的最大峰值强度为100，具有17或更大的相对强度的峰显示在表6中。
[表6]
实施例96
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
在室温下将四氢呋喃（200微升）添加到实施例92中描述的N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐水合物（21.27毫克）中并将该混合物在40℃下搅拌大约24小时。在室温下静置大约30分钟后，通过过滤收集沉淀的固体。该固体随后在室温下干燥以产生标题化合物（18.37毫克）。收率：86%。
关于所得晶体的粉末X-射线衍射（CuKα, λ = 1.54 Å, 扫描速度 = 20°/min），衍射图样显示在图7中，以图7中的最大峰值强度为100，具有31或更大的相对强度的峰显示在表7中。
[表7]
实施例97
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
在室温下将乙醇（14.8毫升）、浓盐酸（12 mol/l）（219微升，1.05当量）和水（6微升）添加到N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺（1.50克，2.43毫摩尔）中。该混合物在40℃下搅拌大约11小时，然后在室温下搅拌1小时，并通过过滤收集沉淀的固体。该固体然后在室温下减压干燥3小时以产生标题化合物（1.54 g）。收率：97%。
按元素表征N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；分析值（理论值）：C；60.41% (60.51%)，H；4.20% (4.15%)，N；8.48% (8.55%)，F；11.89% (11.60%)，Cl；5.26%(5.41%)。
关于粉末X-射线衍射（CuKα, λ = 1.54 Å, 扫描速度 = 2°/min），衍射图样显示在图8中，以图8中的最大峰值强度为100，具有30或更大的相对强度的峰显示在表8中。
[表8]
实施例98
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
在室温下将1-丙醇（401微升）、5.877 mmol/L盐酸水溶液（6.22微升，1.10当量）和水（4.1微升）添加到N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺（20.55毫克，33.22微摩尔）中并将该混合物在40℃下搅拌大约24小时。在室温下静置大约30分钟后，通过过滤收集沉淀的固体。该固体然后在室温下干燥以产生标题化合物（19.65毫克）。收率：90%。
关于所得晶体的粉末X-射线衍射（CuKα, λ = 1.54 Å, 扫描速度 = 20°/min），衍射图样显示在图9中，以图9中的最大峰值强度为100，具有38或更大的相对强度的峰显示在表9中。
[表9]
实施例99
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
在室温下将丙酮（400微升）添加到实施例92、93和94中描述的N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐的三种晶型的混合物（22.15毫克）中并将该混合物搅拌大约24小时。通过过滤收集沉淀的晶体并在室温下干燥以产生标题化合物（19.45毫克）。收率：88%。
关于所得晶体的粉末X-射线衍射（CuKα, λ = 1.54 Å, 扫描速度 = 20°/min），衍射图样显示在图10中，以图10中的最大峰值强度为100，具有38或更大的相对强度的峰显示在表10中。
[表10]
实施例100
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺单盐酸盐水合物
在室温下将水（60毫升）、1-丙醇（90毫升）和浓盐酸（36%，d = 1.18）（0.17毫升，0.1当量）添加到实施例94的化合物（14.00克，20毫摩尔）中。在加热至90℃后，通过过滤收集不溶物并将母液冷却至室温。在相同温度下搅拌大约3小时和然后在0℃下搅拌大约27小时后，通过过滤收集沉淀的固体。该固体然后在40℃和50℃下减压干燥整夜以产生标题化合物（12.10克）。收率：88%。所得晶体用作晶种。
在室温下将1-丙醇（144毫升）、水（96毫升）和浓盐酸（36%，d = 1.18）（3.1毫升，1.1当量）添加到实施例9的步骤3的化合物（20.00克，32.33毫摩尔）中。将该混合物升温至83℃。在证实溶解后，将该溶液冷却至0℃。然后接种上文获得的晶种（20毫克）并将该混合物搅拌大约17小时。然后通过过滤收集沉淀的固体。该固体然后在40℃下减压干燥整夜以产生标题化合物（18.26克）。收率：82%。
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐二水合物表征为：C；57.84%(57.35%), H；4.23% (4.52%)，N；8.17% (8.11%)，F；11.44% (11.00%)，Cl；5.23% (5.13%)。
关于粉末X-射线衍射（CuKα, λ = 1.54 Å, 扫描速度 = 2°/min），衍射图样显示在图11中，以图11中的最大峰值强度为100，具有37或更大的相对强度的峰显示在表11中。
[表11]
实施例101
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺单盐酸盐水合物
在室温下将2-丙醇（50毫升）、浓盐酸（36%，d = 1.18）（0.76毫升，1.1当量）和1.5%2-丙醇水溶液（50毫升）添加到实施例9的步骤3的化合物（5.00克，8.08毫摩尔）中。在升温至40℃后，接种实施例93的化合物（10毫克）。该混合物在40℃下搅拌大约2小时，然后在室温下搅拌30分钟，并通过过滤收集沉淀的固体。该固体然后在40℃下减压干燥整夜以产生标题化合物（5.02克）。收率：92%。
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐一水合物表征为：C；59.07%(58.89%), H；4.06% (4.34%)，N；8.31% (8.32%)，F；11.58% (11.29%)，Cl；5.27% (5.27%)。
关于粉末X-射线衍射（CuKα, λ = 1.54 Å, 扫描速度 = 2°/min），衍射图样显示在图12中，以图12中的最大峰值强度为100，具有17或更大的相对强度的峰显示在表12中。
[表12]
实施例102
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺单盐酸盐
在室温下将乙醇（40毫升）添加到实施例96的化合物（2.00克，3.05毫摩尔，盐酸盐酐的形式）中。该混合物在室温下搅拌大约19小时，然后在40℃下搅拌大约33小时，并通过过滤收集沉淀的固体。该固体然后在40℃下减压干燥整夜以产生标题化合物（1.62克）。收率：81%。
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐表征为：C；60.34% (60.51%), H；4.11% (4.15%), N；8.47% (8.55%)，F；11.77% (11.60%)，Cl；5.35% (5.41%)。
关于粉末X-射线衍射（CuKα, λ = 1.54 Å, 扫描速度 = 2°/min），衍射图样显示在图13中，以图13中的最大峰值强度为100，具有49或更大的相对强度的峰显示在表13中。
[表13]
实施例103
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺单盐酸盐水合物
在室温下将乙腈（39毫升）、6 N 盐酸（565微升，1.05当量）和水（420微升）添加到实施例9的步骤3的化合物（2.00克，3.23毫摩尔）中。该混合物在40℃下搅拌大约7小时，接着加入水（8.75毫升）。在证实溶解后，将该溶液在0℃下搅拌大约10小时，然后使其在室温下静置大约3天，并通过过滤收集沉淀的固体。该固体然后在室温下干燥以产生标题化合物（0.54克）。收率：24%。
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐三水合物表征为：C；55.73%(55.90%), H；4.37% (4.69%)，N；8.07% (7.90%)，F；10.85% (10.72%)，Cl；4.98% (5.00%)。
关于粉末X-射线衍射（CuKα, λ = 1.54 Å, 扫描速度 = 2°/min），衍射图样显示在图14中，以图14中的最大峰值强度为100，具有17或更大的相对强度的峰显示在表14中。
[表14]
实施例104
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺单盐酸盐水合物
在室温下将40% 1-丙醇水溶液（28毫升）和浓盐酸（36%，d = 1.18）（0.14毫升，0.56当量）添加到实施例100的化合物（2.00克，2.89毫摩尔）中。将该混合物在0℃下搅拌大约21小时，然后通过过滤收集沉淀的固体。该固体然后在室温下干燥以产生标题化合物（1.89克）。收率：88%。
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐五水合物表征为：C；53.06%(53.19%), H；4.78% (5.01%)，N；7.46% (7.52%)，F；10.46% (10.20%)，Cl；5.01% (4.76%)。
关于粉末X-射线衍射（CuKα, λ = 1.54 Å, 扫描速度 = 2°/min），衍射图样显示在图15中，以图15中的最大峰值强度为100，具有42或更大的相对强度的峰显示在表15中。
[表15]
实施例105
N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺单盐酸盐
在室温下将1 N盐酸水溶液（400微升）添加到实施例9的步骤3的化合物（50毫克）在乙醇（400微升）中的悬浮液中，然后进一步加入乙醇（300微升）以形成溶液。在室温下搅拌30分钟后，固体沉淀，因此使该混合物静置整夜。将反应溶液逐滴添加到水（7毫升）中并将该混合物搅拌5天。通过过滤收集沉淀物并风干以产生52毫克固体形式的标题化合物。
关于粉末X-射线衍射（CuKα, λ = 1.54 Å, 扫描速度 = 2°/min），衍射图样显示在图16中，以图16中的最大峰值强度为100，具有12或更大的相对强度的峰显示在表16中。
[表16]
(试验例1: 无细胞的Axl激酶抑制活性)
使用激酶反应缓冲液（100 mM HEPES (pH 7.4)、0.003% Brij-35、0.004% Tween-20、1 mM DTT、10 mM MgCl2）制备含有170 ng/ml AXL（人AXL的胞内结构域的氨基酸464-885与谷胱甘肽转移酶的融合蛋白，使用杆状病毒表达系统表达并通过谷胱甘肽琼脂糖层析法提纯；Carna Biosciences, Inc., 目录号08-107）的激酶稀释溶液并以19微升添加到384孔板的各孔中。
接着，受试化合物用DMSO稀释，并将这种稀释溶液以1微升添加到各孔中。
在室温下预孵育30分钟后，制备含有1.5 μM底物肽（FL-Peptide 30 (5FAM-KKKKEEIYFFF-CONH2), Caliper Life Sciences, 目录号760430）和10 μM ATP的溶液，并将其以5微升添加到各孔中以引发激酶反应。该板在28℃下孵育1.5小时，并将40微升终止缓冲液（100 mM HEPES (pH 7.4)、0.015% Brij-35、40 mM EDTA、0.1% Coating Reagent3）添加到各孔中以终止该反应。
分离反应溶液中的底物肽和磷酸化肽，并通过EZ Reader II (Caliper LifeSciences)量化。
通过由底物肽的峰高（S）与磷酸化肽的峰高（P）计算出的产物比(P/(P+S))评估激酶反应。
通过下列公式测定抑制（由EZ Reader II系统的软件自动计算）：
抑制(%) = 100 × (1 - Ci/C0)
其中Ci代表加入受试化合物时的产物比，C0代表加入DMSO代替受试化合物时的产物比。
由在12种受试化合物浓度下的抑制数据通过使用下列公式的非线性回归（四参数逻辑回归）测定IC50。
抑制(%) = 底部 + (顶部 - 底部) / (1 + ([化合物] / IC50)斜率)。
实施例3、5、9、11、12、13、15、17、24、26至29、38、39、40、42、50、51、62、64、71、74、76、77、80和85的化合物具有0.1 nM ≤ IC50 < 1 nM的抑制活性。实施例1、2、4、6、7、8、10、14、16、18至23、25、30、31、33、34、37、41、43至49、52至58、60、61、63、65、66、67、69、70、72、75、78、79、82、86、87、88和89的化合物具有1 nM ≤ IC50 < 10 nM的抑制活性。实施例32、35、36、59、68、73、83和84的化合物具有10 nM ≤ IC50 < 20 nM的抑制活性。实施例81的化合物具有IC50 = 23 nM的抑制活性。
(试验例2: 细胞内Axl磷酸化抑制活性)
使用源自人非小细胞肺癌的细胞株NCI-H1299进行磷酸化Axl（下文称作pAxl）抑制试验。
将NCI-H1299细胞悬浮在培养基（含有10%胎牛血清的RPMI 1640培养基）中，以15000个细胞/100微升/孔接种到96孔多孔板中并在37℃下在5% CO2存在下培养1天。第二天，除去培养基，加入100微升新鲜培养基，并将细胞在37℃下在5% CO2存在下培养1天。将受试化合物溶解在DMSO中，用培养基稀释以制备样品溶液（DMSO浓度：2%）。将25微升这样的培养基或添加了样品的培养基添加到各孔中（DMSO浓度：0.4%），并将该板在37℃下在5%CO2存在下孵育1小时。
用培养基将GAS6（R&D, 目录号: 885-GS）稀释至6 μg/ml，并将稀释的溶液以25微升添加到各孔中。在搅拌后，将该板在37℃下在5% CO2存在下孵育10分钟。
弃置上清液，并将用磷酸盐缓冲液（PBS）稀释至4%的37%福尔马林溶液的溶液（下文称作4%福尔马林溶液）以0.1毫升添加到各孔中。使该板在室温下静置10分钟。接着，弃置该4%福尔马林溶液，加入0.2毫升用PBS稀释至0.1%的Triton X-100溶液（下文称作洗涤缓冲液）并使用滗析器弃置，在纸巾上除去过量水分。
随后，将110微升NaN3和H2O2以0.1%添加到洗涤缓冲液中（下文称作淬灭缓冲液（quenching buffer）），并将0.1毫升淬灭缓冲液添加到各孔中，并使该板在室温下静置15分钟。
弃置该缓冲液，加入0.2毫升洗涤缓冲液并使用滗析器弃置，在纸巾上除去过量水分。将脱脂乳（Nacalai Tesque）以5%的最终浓度添加到洗涤缓冲液中（封闭缓冲液），将0.25毫升封闭缓冲液添加到各孔中，并使该板在室温下静置1小时。
弃置封闭缓冲液，使anti-phospho-Axl (Y702) (D12B2)兔单克隆抗体（CellSignaling, 目录号5724）在1/1000的浓度下反应，并使该板在4℃下静置整夜。用洗涤缓冲液重复洗涤操作5次，并使Peroxidase AffiniPure Donkey Anti-Rabbit IgG (H+L)（Jackson ImmunoResearch, 目录号711-035-152）在1/2000的浓度下在室温下反应1小时。进行类似的洗涤操作，并加入0.05毫升Super Signal ELISA Pico化学发光底物（ThermoScientific, 目录号37069）。在轻微搅拌后，将该板孵育20分钟。然后通过ARVO sx(PerkinElmer)测量发光，并测量pAxl (Y702)水平。
通过下列公式测定pAxl抑制活性。
抑制% = 100 - (A-B) × 100/(T-B)
A: 受试化合物的测量值
B: 以几乎100%抑制磷酸化的浓度添加了阳性对照化合物的反应溶液的发光值（例如添加了1 μM BMS-777607的反应溶液的发光值）
T: 未添加化合物的反应溶液的发光值。
通过GraphPad Prism 4由在多种浓度下的pAxl抑制活性数据测定50%抑制浓度(IC50)。
实施例2至5、8至13、15至17、19至21、23至29、37至67、70、71、73至78、80、82、83、85、86、87和88的化合物具有0 nM < IC50 < 50 nM的抑制活性。实施例1、7、14、18、22、30、33、34、72、79和89的化合物具有50 nM ≤ IC50 < 100 nM的抑制活性。实施例6、31、32、35、36、68、69、81和84的化合物具有100 nM ≤ IC50 < 500 nM的抑制活性。

Claims (14)

1.通式(1)所示的化合物或其盐：
[其中在式(1)中，
A代表亚苯基，
R1代表可具有一个或多个取代基的C1-C6烷基，所述取代基选自卤素原子，-NRARB和-CONRARB，其中RA和RB各自独立地代表氢原子或甲基或乙基，-ORC，其中RC代表氢原子、C1-C6烷基或四氢吡喃基，可具有一个或多个选自卤素原子的取代基的苯基，吡啶基和二氧杂环己烷基；
可具有一个或多个选自甲氧基的取代基的苯基；或氢原子；
R2代表甲基；甲氧基；-CONRARB，其中RA和RB各自独立地代表氢原子或甲基或乙基，或RA和RB与它们所键合的氮原子可一起形成可具有一个或多个选自卤素原子、甲基和甲氧基的取代基的吡咯烷基、吗啉代基或氮杂环丁烷基；可具有一个或多个选自甲基和卤素原子的取代基的苯基；可具有一个或多个选自甲基和卤素原子的取代基的吡啶基或噁二唑基；或氢原子；
R3是A上的取代基，其中n代表0至1的整数，且代表甲基或卤素原子；
R5代表甲氧基，或氢原子；
R6代表氢原子，或甲基；
W代表C-R4或氮原子，其中R4代表可具有一个或多个选自甲基和乙酰基的取代基的四氢吡啶基；可具有一个或多个取代基的苯基，所述取代基选自甲基，-ORC，其中RC代表氢原子、可具有一个或多个选自二氧杂环己烷基的取代基的甲基、或可具有一个或多个选自甲氧基和吡咯烷基的取代基的乙基；可具有一个或多个选自甲基的取代基的吡啶基；可具有一个或多个选自甲基、羟基丙基、二氧杂环己烷基甲氧基和哌啶基的取代基的吡唑基；或氢原子；且
X代表CH。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中W是C-R4。
3.根据权利要求1的化合物或其盐，其中n是0。
4.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R5是氢原子。
5.选自下列组的任一化合物或其盐：
。
6.N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺或其盐。
7.N-{4-[2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基]苯基}-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐。
8.包含根据权利要求1至6中任一项的化合物或其盐的Axl抑制剂。
9.包含根据权利要求1至6中任一项的化合物或其盐作为活性成分的药物。
10.用于治疗由Axl激酶机能亢进引起的疾病、与Axl激酶机能亢进相关的疾病和/或伴随Axl激酶机能亢进的疾病的药物，其包含根据权利要求1至6中任一项的化合物或其盐作为活性成分。
11.用于治疗过度增生疾病的药物，其包含根据权利要求1至6中任一项的化合物或其盐作为活性成分。
12.用于治疗癌症、预防癌症转移或克服耐药性的药物，其包含根据权利要求1至6中任一项的化合物或其盐作为活性成分。
13.根据权利要求12的药物，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌、子宫癌、食管癌、鳞状细胞癌、白血病、骨肉瘤、黑素瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤和胰腺癌。
14.药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项的化合物或其盐和可药用载体。
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