ES2617484T3 - Derivado de piridona - Google Patents

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ES2617484T3
ES2617484T3 ES13743985.7T ES13743985T ES2617484T3 ES 2617484 T3 ES2617484 T3 ES 2617484T3 ES 13743985 T ES13743985 T ES 13743985T ES 2617484 T3 ES2617484 T3 ES 2617484T3
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Hitoshi Ohki
Masahiro Ota
Kosuke Takeuchi
Hideaki Watanabe
Akitake YAMAGUCHI
Yoshihiro Shibata
Yuichi Tominaga
Takeshi Jimbo
Keijiro Kobayashi
Katsuhiro Kobayashi
Daisuke FUKATSU
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (1):**Fórmula** en la que, en la fórmula (1), A representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno de seis miembros, donde el grupo amino unido a A y el heterociclo que contiene nitrógeno están en la posición para uno con respecto al otro, R1 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, un grupo arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2, un grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2, o un átomo de hidrógeno, R2 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, un grupo alcoxi C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, -CONRARB, donde cada uno de RA y RB representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno, o RA y RB, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2, un grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2, un grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2, o un átomo de hidrógeno, R3 es un sustituyente en A donde n representa un número entero de 0 a 4, y cada R3 puede ser idéntico a o diferente entre sí cuando n es dos o más, y representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, un grupo alcoxi C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo, R5 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, -ORC donde RC representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno, un grupo alquiltio C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno, R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, W representa C-R4 o un átomo de nitrógeno, donde R4 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o 35 más sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, un grupo alcoxi C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un grupo heterocicloalquilo, un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un grupo cicloalquenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un grupo heterocicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un grupo heterocicloalquenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un grupo arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, y X representa CH o un átomo de nitrógeno, o una sal del mismo, Grupo 1: un átomo de halógeno, - NRARB y -CONRARB, donde cada uno de RA y RB representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno, o RA y RB junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, - ORC, donde RC representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno, un grupo arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo y un átomo de halógeno, un grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno, y un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno Grupo 2: un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno Grupo 3: un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, un grupo acilo C1-C6, un grupo alquiltio C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, -CONRARB, donde cada uno de RA y RB representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno, o RA y RB junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un 35 grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, -ORC, donde RC representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno, y un grupo heterocicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2.

Description

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DESCRIPCION
Derivado de piridona Antecedentes de la invencion
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados de piridona o sales de los mismos, o cristales de los mismos, que tienen actividad inhibitoria de Axl.
Descripcion de la tecnica relacionada
Axl es un receptor tirosina quinasa de la familia de receptores de tirosina quinasa Tyro3-Axl-Mer (TAM), que tiene la protema espedfica de gen de detencion del crecimiento (Gas6) como un ligando, y se ha identificado inicialmente como un gen transformante en la leucemia mielogena cronica (Documento Distinto de Patente 1).
La ruta de senalizacion Gas6/Axl se ha informado que modula diversas respuestas celulares tales como la supervivencia celular, la division celular, la autofagia, la migracion celular, la angiogenesis, la agregacion de plaquetas y la diferenciacion de los linfocitos citoltticos naturales (linfocitos NK, del ingles natural killer) (Documento Distinto de Patente 2) y tambien se ha informado normalmente que se sobreexpresa en tejidos cancerosos tales como tejidos de cancer de colon primario (Documento Distinto de Patente 3), cancer gastrico (Documento Distinto de Patente 4), cancer esofagico (Documento Distinto de Patente 5), melanoma (Documento Distinto de Patente 6), cancer de ovario (Documento Distinto de Patente 7), cancer renal (Documento Distinto de Patente 8), cancer de endometrio (Documento Distinto de Patente 9) y cancer de tiroides (Documento Distinto de Patente 10). Se ha demostrado tambien que la presencia de Axl se relaciona en gran medida al estado de los nodos linfaticos y la fase en el cancer pulmonar y la expresion de ER en el cancer de mama (Documento Distinto de Patente 11).
Se ha demostrado ademas que Axl tiene un papel en la inmunidad (Documento Distinto de Patente 12), en la funcion de las plaquetas (Documento Distinto de Patente 13), en la espermatogenesis (Documento Distinto de Patente 14), en la calcificacion vascular (Documento Distinto de Patente 15), en el crecimiento de las celulas de musculo liso vasculares (CMLV) inducido por trombina (Documento Distinto de Patente 16) y diversas enfermedades renales tales como glomerulonefritis aguda y cronica, nefropatfa diabetica y rechazo de alonijerto cronico (Documento Distinto de Patente 17). Se espera que los inhibidores de Axl sean utiles no solamente para el tratamiento de cancer (incluyendo tumores solidos tales como carcinoma y sarcoma, leucemia y malignidad linfoide) sino tambien para el tratamiento de muchas enfermedades tales como enfermedades vasculares (incluyendo, pero no limitado a, trombosis, ateroesclerosis y restenosis), enfermedades renales (incluyendo, pero no limitado a, glomerulonefritis aguda y cronica, nefropatfa diabetica y rechazo de trasplante) y enfermedades con angiogenesis caotica significativa (incluyendo, pero no limitado a, retinopatfa diabetica, retinopatfa, psoriasis, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma).
Los compuestos que se ha informado que inhiben Axl incluyen compuestos que tienen una estructura sulfonamida (Documento de Patente 3), compuestos que tienen una estructura pirrolopirimidina (Documento de Patente 4, Documento de Patente 5), compuestos que tienen estructuras piridina y pirazina (Documento de Patente 6), compuestos que tienen una estructura pirazina (Documento de Patente 7), compuestos que tienen una estructura pirazinbencimidazol (Documento de Patente 8), compuestos que tienen una estructura indolinona (Documento de Patente 9), compuestos que tienen estructuras triazolopiridina y triazolopirimidina (Documento de Patente 10), compuestos que tienen una estructura imidazol (Documento de Patente 11), compuestos que tienen una estructura triazol (Documento de Patente 12, Documento de Patente 13, Documento de Patente 14, Documento de Patente 15, Documento de Patente 16, Documento de Patente 17, Documento de Patente 20, Documento de Patente 24, Documento de Patente 25, Documento de Patente 26, Documento de Patente 27, Documento de Patente 28), compuestos que tienen una estructura pirimidinamina (Documento de Patente 18), compuestos que tienen una estructura pirimidina (Documento de Patente 19, Documento Distinto de Patente 18, Documento Distinto de Patente 22), compuestos que tienen una estructura quinoliniloxifenilsulfonamida (Documento de Patente 21), compuestos que tienen una estructura quinolina (Documento de Patente 22, Documento de Patente 30, Documento Distinto de Patente 21), compuestos que tienen una estructura piridina (Documento de Patente 23, Documento Distinto de Patente 19), compuestos que tienen una estructura urea (Documento de Patente 29), compuestos que tienen una estructura de arilamida 2,4-disustituida (Documento Distinto de Patente 20), compuestos que tienen una estructura secosteroidea (Documento Distinto de Patente 23), compuestos que tienen una estructura de piridina bidclica (Documento de Patente 31, Documento de Patente 32) y compuestos que tienen estructuras aminopirazina y aminopiridina (Documento de Patente 32).
Documentos de la tecnica anterior
Documentos de patentes
Documento de patente 1: WO 2008/025820 Documento de patente 2: WO 2008/074997
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3: WO 2008/128072
4: Publicacion de Solicitud de Patente de EE.UU. n.° 20100204221
5: WO 2010/090764
6: WO 2009/053737
7: WO 2009/007390
8: WO 2009/024825
9: WO 2007/057399
10: WO 2009/047514
11: WO 2009/058801
12: WO 2008/083367
13: WO 2008/083353
14: WO 2010/005879
15: WO 2008/083357
16: WO 2008/083356
17: WO 2008/083354
18: WO 2008/045978
19: WO 2007/070872
20: WO 2007/030680
21: WO 2011/045084
22: WO 2009/127417
23: WO 2007/066187
24: WO 2009/054864
25: WO 2010/005876
26: WO 2009/054864
27: Publicacion de Solicitud de Patente de EE.UU. n.° 20090111816
28: Publicacion de Solicitud de Patente de EE.UU. n.° 20100168416
29: WO 2009/138799
30: Publicacion de Solicitud de Patente de EE.UU. n.° 20090274693
31: Publicacion de Solicitud de Patente de EE.UU. n.° 20100069369
32: Publicacion de Solicitud de Patente de EE.UU. n.° 20070142402
33: WO 2012/121939
Documentos Distintos de Patentes
Documento Distinto de Documento Distinto de Documento Distinto de Documento Distinto de Documento Distinto de Documento Distinto de Documento Distinto de Documento Distinto de Documento Distinto de Documento Distinto de col., Ann. Oncol., 2001, Documento Distinto de Documento Distinto de Documento Distinto de Documento Distinto de Documento Distinto de Documento Distinto de Documento Distinto de Documento Distinto de Documento Distinto de Documento Distinto de Documento Distinto de Documento Distinto de
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Patente 4: Sawabu y col., Mol. Carcinog., 2007, 46, 155)
Patente 5: Nemoto y col., Pathobiology, 1997, 65, 195 Patente 6: Quong y col., Melanoma Res., 1994, 4, 313 Patente 7: Sun y col., Oncology, 2004, 66, 450 Patente 8: Chung y col., DNA Cell Biol., 2003, 22, 533 Patente 9: Sun y col., Ann. Oncol., 2003, 14, 898
Patente 10: Ito y col., Thyroid, 1999, 9, 563 Documento Distinto de Patente 11: Berclaz y 12, 819
Patente 12: Lu y col., Science, 2001, 293, 306
Patente 13: Angelillo-Scherrer y col., Nat. Med., 2001, 7, 215
Patente 14: Lu y col., Nature, 1999, 398, 723
Patente 15: Son y col., Eur. J. Pharmacol., 2007, 556, 1
Patente 16: Nakano y col., J. Biol. Chem., 1995, 270, 5702
Patente 17: Yanagita y col., J. Clin. Invest., 2002, 110, 239
Patente 18: Alexis Mollard y col., Med. Chem. Lett., 2011, 2, 907
Patente 19: Gretchen M. Schroeder y col., J. Med. Chem., 2009, 52, 1251
Patente 20: Carl R. Illig y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 1642
Patente 21: Yi-Xiang Zhang y col., Cancer Res., 2008, 68, 1905
Patente 22: D Mahadevan y col., Oncogene, 2007, 26, 3909
Patente 23: Daowan Lai y col., Bioorg. Med. Chem., 2011, 19, 6873
Sumario de la invencion
Problemas a solucionarse por la invencion
La presente invencion proporciona nuevos compuestos inhibidores de Axl o sales de los mismos, o cristales de los mismos. La presente invencion tambien proporciona un agente terapeutico para una enfermedad provocada por la hiperfuncion de Axl, una enfermedad asociada a la hiperfuncion de Axl y/o una enfermedad acompanada por la hiperfuncion de Axl, por ejemplo, un agente anti cancer, que comprende tales compuestos inhibitorios de Axl o sales de los mismos, o cristales de los mismos.
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Medios para resolver los problemas
Como resultado de los estudios extensivos, los presentes inventores han descubierto que un compuesto que tiene una estructura representada por la siguiente formula general (1) o una sal del mismo, o un cristal del mismo, tiene alta actividad inhibitoria de Axl. Este descubrimiento ha llevado a completar la presente invention.
Espetificamente, la presente invencion se refiere a los siguientes puntos [1] a [59].
[1] Un compuesto representado por la formula general (1):
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en la que en la formula (1),
A representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno de seis miembros, donde el grupo amino unido a A y el heterociclo que contiene nitrogeno estan en la position para uno con respecto al otro,
R1 representa un grupo alquilo Ci-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, un grupo arilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2, un grupo heteroarilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2, o un atomo de hidrogeno, R2 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, un grupo alcoxi C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, -CONRARB donde cada uno de RA y RB representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno, o RA y RB junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2, un grupo fenilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2, un grupo heteroarilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2, o un atomo de hidrogeno, R3 es un sustituyente en A donde n representa un numero entero de 0 a 4, y cada R3 puede ser identico a o diferente entre si cuando n es dos o mas, y representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, un grupo alcoxi C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un atomo de halogeno, o un grupo hidroxilo,
R5 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, -ORC donde RC representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno, un grupo alquiltio C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno,
R6 representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1,
W representa C-R4 o un atomo de nitrogeno, donde R4 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, un grupo alcoxi C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un grupo heterocicloalquilo, un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un grupo cicloalquenilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un grupo heterocicloalquilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un grupo heterocicloalquenilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un grupo arilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un grupo heteroarilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un atomo de halogeno, o un atomo de hidrogeno, y
X representa CH o un atomo de nitrogeno, o una sal del mismo,
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Grupo 1:
un atomo de halogeno,
- NRARB y -CONRARB donde cada uno de RA y RB representa independientemente un grupo alquilo C1-
C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo
alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno, o RA y RB junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo,
- ORC donde RC representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes
seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo
heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno,
un grupo arilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo y un atomo de halogeno,
un grupo heteroarilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un atomo de halogeno,
un grupo cicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un atomo de halogeno, y
un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un atomo de halogeno
Grupo 2: un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un atomo de halogeno
Grupo 3: un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, un grupo acilo C1-C6, un grupo alquiltio C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo,
-CONRARB donde cada uno de RA y RB representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno, o RA y RB junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo,
-ORC donde RC representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un atomo de halogeno, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno, y
un grupo heterocicloalquilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2
[2] Un compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con [1], en el que A es un grupo fenileno.
[3] Un compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con [1] o [2], en el que W es C-R2 3 4
[4] Un compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [3], en el que n es 0.
[5] Un compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [4], en el que R5 6 es un atomo de hidrogeno.
[6] Un compuesto cualquiera seleccionado entre el siguiente grupo, o una sal de los mismos
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[7] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida, o una sal de la misma.
[8] Clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-
1,4-dihidropiridin-3-carboxamida.
[9] Un cristal de clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida.
[10] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene un patron de difraccion de rayos X mostrado en la figura 1 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiation con radiation Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[11] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene un patron de difraccion de rayos X mostrado en la figura 2 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[12] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene un patron de difraccion de rayos X mostrado en la figura 3 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[13] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene un patron de difraccion de rayos X mostrado en la figura 4 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[14] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene un patron de difraccion de rayos X mostrado en la figura 5
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en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[15] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene un patron de difraccion de rayos X mostrado en la figura 6 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[16] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene un patron de difraccion de rayos X mostrado en la figura 7 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[17] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene un patron de difraccion de rayos X mostrado en la figura 8 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[18] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene un patron de difraccion de rayos X mostrado en la figura 9 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[19] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene un patron de difraccion de rayos X mostrado en la figura 10 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[20] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene un patron de difraccion de rayos X mostrado en la figura 11 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[21] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene un patron de difraccion de rayos X mostrado en la figura 12 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[22] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene un patron de difraccion de rayos X mostrado en la figura 13 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[23] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene un patron de difraccion de rayos X mostrado en la figura 14 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[24] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene un patron de difraccion de rayos X mostrado en la figura 15 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[25] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene un patron de difraccion de rayos X mostrado en la figura 16 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[26] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 7,44, 10,00, 13,48, 14,86, 16,10, 19,30, 20,30, 22,62, 23,02, 23,70, 24,54, 25,92 y 28,46 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[27] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 4,32, 9,10, 15,52, 18,32, 18,54, 19,22, 20,54, 20,70, 23,54, 24,14, 25,34 y 27,02 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[28] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 13,86, 15,04, 19,76, 20,58, 22,26, 22,58, 23,82, 24,10, 24,36 y 24,88 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[29] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 5,34, 7,22, 8,20, 11,68, 14,54, 15,74, 17,54, 23,24, 23,72, 25,12 y 26,16 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda a = 1,54 A).
[30] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 11,02, 11,86, 15,56, 18,20, 22,12, 24,70, 25,80, 26,04, 26,26 y 28,62 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[31] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 3,58, 4,56, 6,60, 6,72, 7,20, 9,62, 10,28, 13,06 y 24,52 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[32] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 7,78, 8,14, 8,88, 12,54, 15,68, 16,36, 18,76, 19,34, 20,08, 22,36, 24,66, 25,74, 26,70 y 28,02 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[33] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 5,78, 8,90, 13,66, 14,42, 16,84, 17,56, 19,26, 20,74, 22,42, 24,66, 25,12, 25,60 y 26,96 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[34] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 11,12, 14,82, 18,86, 20,32, 20,66, 21,64, 22,36, 22,68, 23,00, 24,10, 25,26 y 27,00 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[35] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 7,80, 12,18, 12,78, 16,20, 16,82, 19,20, 19,66, 20,20, 21,20, 24,52, 25,68 y 26,78 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[36] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 2,80,
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6,86, 7,88, 11,60, 13,68, 14,86, 17,40, 22,40, 23,78 y 25,74 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[37] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 5,32,
7.98, 10,68, 11,70, 14,84, 16,02, 19,78, 21,76, 23,08, 25,30 y 25,68 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[38] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 8,10, 10,60, 12,06, 14,16, 14,58, 15,60, 18,16, 20,72, 20,94, 22,86, 23,90, 24,32 y 27,14 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[39] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 3,60, 6,22, 9,56, 10,42, 14,04, 14,66, 15,30, 16,40, 19,52, 22,12 y 26,42 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[40] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 5,46,
7.98, 9,54, 11,00, 14,00, 15,36, 16,56, 22,00, 23,54, 24,00 y 26,56 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[41] Un cristal de acuerdo con el punto [9], que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 5,64, 6,92, 8,06, 11,32, 14,40, 16,18, 17,04, 21,84, 22,50, 23,82 y 24,28 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
[42] Un inhibidor de Axl que comprende un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo.
[43] Una medicina que comprende un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo como un principio activo.
[44] Una medicina para su uso en el tratamiento de una enfermedad provocada por la hiperfuncion de la Axl quinasa, una enfermedad asociada a la hiperfuncion de la Axl quinasa y/o una enfermedad acompanada de la hiperfuncion de la Axl quinasa, que comprende un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo como un principio activo.
[45] Una medicina para su uso en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa, que comprende un compuesto o sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo como un principio activo.
[46] Una medicina para su uso en el tratamiento de cancer, que comprende un compuesto o sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo como un principio activo.
[47] Una medicina para su uso en la prevencion de una metastasis cancerosa, que comprende un compuesto o sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo como un principio activo.
[48] Una medicina para su uso en la superacion de la resistencia a farmacos, que comprende un compuesto o sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo como un principio activo.
[49] Una medicina para su uso de acuerdo con [46] o [47], en la que el cancer se selecciona de cancer de mama, cancer de colon, cancer de prostata, cancer gastrico, cancer de ovario, cancer de endometrio, cancer renal, carcinoma hepatocelular, cancer de tiroides, cancer uterino, cancer esofagico, carcinoma de celulas escamosas, leucemia, osteosarcoma, melanoma, glioblastoma, neuroblastoma y cancer pancreatico.
[50] Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo, y un vehnculo farmaceuticamente aceptable.
Efecto ventajoso de la invencion
La presente invencion proporciona nuevos derivados de piridona representados por la formula (1) anterior que tiene actividad inhibitoria de Axl. Tales compuestos nuevos son utiles como agentes terapeuticos para las enfermedades provocadas por la hiperfuncion de Axl, enfermedades asociadas a la hiperfuncion de Axl y/o enfermedades acompanadas de la hiperfuncion de Axl, por ejemplo, agentes anti cancer.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 es un diagrama de difraccion de polvo de rayos X de los cristales obtenidos en el Ejemplo 90, donde el eje vertical representa la intensidad de difraccion en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los angulos de difraccion 20;
la figura 2 es un diagrama de difraccion de polvo de rayos X de los cristales obtenidos en el Ejemplo 91, donde el eje vertical representa la intensidad de difraccion en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los angulos de difraccion 20;
la figura 3 es un diagrama de difraccion de polvo de rayos X de los cristales obtenidos en el Ejemplo 92, donde el eje vertical representa la intensidad de difraccion en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los angulos de difraccion 20;
la figura 4 es un diagrama de difraccion de polvo de rayos X de los cristales obtenidos en el Ejemplo 93, donde el eje vertical representa la intensidad de difraccion en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los angulos de difraccion 20;
la figura 5 es un diagrama de difraccion de polvo de rayos X de los cristales obtenidos en el Ejemplo 94, donde el eje vertical representa la intensidad de difraccion en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los angulos de difraccion 20;
la figura 6 es un diagrama de difraccion de polvo de rayos X de los cristales obtenidos en el Ejemplo 95, donde el eje vertical representa la intensidad de difraccion en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los
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valores de los angulos de difraccion 20;
la figura 7 es un diagrama de difraccion de polvo de rayos X de los cristales obtenidos en el Ejemplo 96, donde el eje vertical representa la intensidad de difraccion en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los angulos de difraccion 20;
la figura 8 es un diagrama de difraccion de polvo de rayos X de los cristales obtenidos en el Ejemplo 97, donde el eje vertical representa la intensidad de difraccion en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los angulos de difraccion 20;
la figura 9 es un diagrama de difraccion de polvo de rayos X de los cristales obtenidos en el Ejemplo 98, donde el eje vertical representa la intensidad de difraccion en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los angulos de difraccion 20;
la figura 10 es un diagrama de difraccion de polvo de rayos X de los cristales obtenidos en el Ejemplo 99, donde el eje vertical representa la intensidad de difraccion en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los angulos de difraccion 20;
la figura 11 es un diagrama de difraccion de polvo de rayos X de los cristales obtenidos en el Ejemplo 100, donde el eje vertical representa la intensidad de difraccion en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los angulos de difraccion 20;
la figura 12 es un diagrama de difraccion de polvo de rayos X de los cristales obtenidos en el Ejemplo 101, donde el eje vertical representa la intensidad de difraccion en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los angulos de difraccion 20;
la figura 13 es un diagrama de difraccion de polvo de rayos X de los cristales obtenidos en el Ejemplo 102, donde el eje vertical representa la intensidad de difraccion en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los angulos de difraccion 20;
la figura 14 es un diagrama de difraccion de polvo de rayos X de los cristales obtenidos en el Ejemplo 103, donde el eje vertical representa la intensidad de difraccion en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los angulos de difraccion 20;
la figura 15 es un diagrama de difraccion de polvo de rayos X de los cristales obtenidos en el Ejemplo 104, donde el eje vertical representa la intensidad de difraccion en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los angulos de difraccion 20; y
la figura 16 es un diagrama de difraccion de polvo de rayos X de los cristales obtenidos en el Ejemplo 105, donde el eje vertical representa la intensidad de difraccion en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los angulos de difraccion 20.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
En la presente invencion, Axl se refiere a una protema codificada por un gen Axl. “Axl” incluye protemas Axl codificadas por genes Axl de longitud completa o protemas Axl codificadas por genes Axl mutantes (incluyendo mutantes de delecion, mutantes de sustitucion o mutantes de adicion). En la presente invencion, “Axl” se refiere a homologos derivados de diversas especies animales.
En la presente invencion, “Axl” se refiere a un agente que inhibe funciones de Axl como una tirosina quinasa
En la presente invencion, los terminos “tumor” y “cancer” se usan intercambiablemente. En la presente invencion, tumor, tumor maligno, cancer, neoplasma maligno, carcinoma, sarcoma y similares pueden denominarse colectivamente “tumor” o “cancer”.
En la presente invencion,
Un "grupo alquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de un "grupo alquilo C1-C6" incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo y un grupo terc-butilo.
Un "grupo alcoxi C1-C6" se refiere a un grupo alcoxi que tiene un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de un "grupo alcoxi C1-C6" incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi y un grupo butoxi.
Los ejemplos de un "atomo de halogeno" incluyen un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo y un atomo de yodo.
Un "grupo oxo" se refiere a un grupo representado por "=O" a menos que se indique otra cosa.
Un "grupo cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo dclico que tiene de 3 a 8 atomos de carbono a menos que se indique otra cosa. Los ejemplos de este grupo incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo.
Un "grupo heterocicloalquilo" se refiere a un grupo heterodclico monovalente saturado e incluye un grupo heterodclico saturado que tiene un atomo de nitrogeno en el anillo y un grupo heterodclico saturado que tiene un atomo de oxfgeno en el anillo. Los ejemplos de este grupo incluyen grupos monovalentes derivados de pirrolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, azetidina, morfolina, dioxano, oxetano, tetrahidropirano y quinuclidina.
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Un "grupo cicloalquenilo" incluye el "grupo cicloalquilo" anterior que tiene uno o mas enlaces insaturados, tales como dobles enlaces. Los ejemplos de este grupo incluyen un grupo ciclopentenilo y un grupo ciclohexenilo.
Un "grupo heterocicloalquenilo" incluye el "grupo heterocicloalquilo" anterior que tiene uno o mas enlaces insaturados, tales como dobles enlaces. Los ejemplos de este grupo incluyen un grupo tetrahidropiridinilo y un grupo dihidropiranilo.
Un "grupo arilo" se refiere a un sustituyente monovalente derivado de un hidrocarburo aromatico. Los ejemplos de un grupo arilo incluyen un grupo fenilo, un grupo indenilo, un grupo naftilo, un grupo fluorenilo, un grupo antranilo y un grupo fenantrenilo.
Un "grupo heteroarilo" se refiere a un grupo heterodclico aromatico monovalente. Los ejemplos de este grupo incluyen un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo tiofenilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piridinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazinilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo benzotriazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotiofenilo, un grupo quinolilo, un grupo carbazolilo y un grupo dibenzofuranilo.
Un "grupo heteroarileno" se refiere a un grupo heterodclico aromatico divalente. Los ejemplos del grupo incluyen grupos divalentes derivados de piridina, pirimidina, pirazina, piridazina y triazina.
A continuacion, se describira cada sustituyente en la formula (1).
En la siguiente formula general (1):
imagen3
A representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno de seis miembros. El grupo amino unido al anillo A y el heterociclo que contiene nitrogeno estan en la posicion para uno con respecto al otro.
Cuando A es un grupo heteroarileno, A es preferiblemente un grupo que contiene un atomo de nitrogeno, y se prefiere particularmente que sea un grupo obtenido a partir de piridina. La posicion de un atomo distinto de carbono en el anillo A no se limita particularmente.
A es mas preferiblemente un grupo fenileno.
R1 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1 anterior, un grupo arilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2 anterior, un grupo heteroarilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2 anterior, o un atomo de hidrogeno.
Aqm, cuando R1 es un "grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1 anterior", el grupo alquilo C1-C6 es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo o un grupo isobutilo.
Un atomo de halogeno como un sustituyente para el grupo alquilo C1-C6 es preferiblemente un atomo de fluor, un atomo de cloro o un atomo de bromo. El grupo alquilo C1-C6 puede estar sustituido con una pluralidad de atomos de halogeno identicos o diferentes, y el numero de sustituciones es preferiblemente de 1 a 3, si esta sustituido con un atomo o atomos de halogeno.
-NRARB y -CONRARB como sustituyentes para el grupo alquilo Ci-C6 (donde cada uno de RA y RB representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno, o RA y RB junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo) son preferiblemente un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un grupo carbamoflo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, mas preferiblemente un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6(s), o un grupo carbamoflo que
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puede estar sustituido con un grupo alquilo Ci-C6(s), aun mas preferiblemente un grupo amino que puede estar sustituido con uno o mas grupos alquilo C1-C3, o un grupo carbamoMo que puede estar sustituido con uno o mas grupos alquilo C1-C3, y particularmente preferiblemente un grupo amino, un grupo carbamoMo, un grupo monometilamino, un grupo dimetilamino, un grupo monometilcarbamoflo, un grupo dimetilcarbamoMo, un grupo monoetilamino, un grupo dietilamino, un grupo metiletilamino, un grupo monoetilcarbamoMo, un grupo dietilcarbamoMo o un grupo metiletilcarbamoflo.
En -ORC como un sustituyente para el grupo alquilo C1-C6 (donde RC representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno), RC es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros o un atomo de hidrogeno, y RC es mas preferiblemente un grupo alquilo C1-C3, un grupo tetrahidropiranilo o un atomo de hidrogeno.
El "grupo arilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo y un atomo de halogeno" como un sustituyente para el grupo alquilo C1-C6 es preferiblemente un grupo fenilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo y un atomo de halogeno, mas preferiblemente un grupo fenilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre 1 a 3 atomos de halogeno y grupos hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C3, un grupo oxo y de 1 a 3 atomos de halogeno, y aun mas preferiblemente un grupo fenilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno o un grupo alcoxi C1-C3.
El "grupo heteroarilo" en el "grupo heteroarilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un atomo de halogeno" como un sustituyente para el grupo alquilo C1-C6 es preferiblemente un grupo heteroarilo que contiene un atomo de nitrogeno. El "grupo heteroarilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un atomo de halogeno" es preferiblemente un grupo piridinilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un atomo de halogeno, un grupo pirimidinilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un atomo de halogeno, un grupo pirazinilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un atomo de halogeno, un grupo piridazinilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un atomo de halogeno, o un grupo tiofenilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1- C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un atomo de halogeno, y particularmente preferiblemente un grupo piridinilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un atomo de halogeno. La posicion en la que cada grupo heteroarilo se une al grupo alquilo C1- C6 no esta limitada, pero el grupo piridinilo esta unido preferiblemente en la posicion 2, el grupo pirimidinilo esta unido preferentemente en la posicion 2, el grupo pirazinilo esta unido preferentemente en la posicion 2, el grupo piridazinilo esta unido preferentemente en la posicion 3, y el grupo tiofenilo esta unido preferentemente en la posicion 2. El "grupo heteroarilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1- C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un atomo de halogeno" como un sustituyente para el grupo alquilo C1-C6 es particularmente preferiblemente un grupo piridinilo sin sustituir, un grupo piridinilo sustituido con un grupo alcoxi C1-C3, o un grupo piridinilo sustituido con un atomo de halogeno.
El "grupo cicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un atomo de halogeno" como un sustituyente para el grupo alquilo C1-C6 es preferiblemente un grupo cicloalquilo de tres a siete miembros o un grupo cicloalquilo de tres a siete miembros sustituido con una pluralidad de atomos de halogeno, y mas preferiblemente un grupo cicloalquilo de tres a siete miembros sin sustituir.
El "grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un atomo de halogeno" como un sustituyente para el grupo alquilo C1-C6 es preferiblemente un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros sin
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sustituir o sustituido con un grupo alquilo C1-C6 o un grupo oxo. Aqrn, el "grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros" es preferiblemente un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrofuranoflo, un grupo pirrolidinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo piperidino, un grupo morfolino, un grupo dioxanilo o un grupo oxetanilo, y mas preferiblemente un grupo pirrolidinilo, un grupo tetrahidropiranilo o un grupo dioxanilo. La posicion en la que cada grupo heterocicloalquilo esta unido al grupo alquilo C1-C6 no esta limitada, pero el grupo dioxanilo esta unido preferentemente en la posicion 2, el grupo tetrahidrofuranoMo esta unido preferentemente en la posicion 2, y el grupo pirrolidinilo esta unido preferentemente en la posicion 2.
Cuando R1 es un "grupo arilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2 anterior", el "grupo arilo" es preferiblemente un grupo fenilo. El sustituyente para el grupo fenilo es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un atomo de fluor, un atomo de cloro y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo hidroxilo, un atomo de fluor o un atomo de cloro. Cuando R1 es un "grupo heteroarilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2 anterior", el "grupo heteroarilo" es preferiblemente un grupo heteroarilo que contiene un atomo de nitrogeno, mas preferiblemente un grupo piridinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo o un grupo pirazinilo, y particularmente preferiblemente un grupo piridinilo. El sustituyente para el grupo heteroarilo es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un atomo de fluor, un atomo de cloro y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo hidroxilo, un atomo de fluor o un atomo de cloro.
R1 es particularmente preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno, un grupo metoxietilo, un grupo etoxietilo, un grupo bencilo, o un grupo bencilo que tiene un anillo benceno sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno. Aqrn, el atomo de halogeno es preferiblemente un atomo de fluor.
R2 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1 anterior, un grupo alcoxi C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, -CONRARB (donde cada uno de RA y RB representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno, o RA y RB, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo), un grupo cicloalquilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2 anterior, un grupo fenilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2 anterior, un grupo heteroarilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2 anterior, o un atomo de hidrogeno.
Cuando R2 es un "grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1 anterior", los ejemplos preferidos del mismo son iguales que los del "grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1 anterior" en el R1 anterior. Cuando R2 es un "grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1 anterior", es mas preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 sin sustituir.
Cuando R2 es un "grupo alcoxi C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo", es preferiblemente un grupo alcoxi C1-C6 sin sustituir, y mas preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi.
Cuando R2 es "-CONRARB (donde cada uno de RA y RB representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno, o RA y RB junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo)", se prefiere que RA y RB sean cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6 sin sustituir o un atomo de hidrogeno, o RA y RB junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de tres a seis miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo. Aqrn, el "grupo heterocicloalquilo de tres a seis miembros" es preferiblemente un grupo pirrolidinilo, un grupo morfolino o un grupo azetidinilo.
Cuando R2 es un "grupo cicloalquilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2 anterior", el "grupo cicloalquilo" es preferiblemente un grupo ciclopropilo o un grupo ciclohexilo. Aqrn, R2 es preferiblemente un grupo ciclohexilo sin sustituir.
Cuando R2 es un "grupo fenilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2 anterior", los sustituyentes para el grupo fenilo son preferiblemente 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6, un atomo de fluor, un atomo de cloro y un atomo de bromo.
Cuando R2 es un "grupo heteroarilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2 anterior", el "grupo heteroarilo" es preferiblemente un grupo piridinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo tiofenilo, un grupo furanilo o un grupo oxadiazolilo, y mas preferiblemente un grupo piridinilo, un grupo tiofenilo o un grupo oxadiazolilo. Los sustituyentes para el grupo heteroarilo son preferiblemente
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de 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6, un atomo de fluor, un atomo de cloro y un atomo de bromo.
R2 es preferiblemente un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno, y un atomo de halogeno, un grupo fenilo sin sustituir, un atomo de hidrogeno, un grupo metilo o un grupo metoxi. Es mas preferiblemente un grupo fenilo sin sustituir o un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 atomos de fluor.
R3 es un sustituyente en A (donde n representa un numero entero de 0 a 4, y cada R3 puede ser identico a o diferente entre sf cuando n es dos o mas), y representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, un grupo alcoxi C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un atomo de halogeno, o un grupo hidroxilo.
Cuando R3 es un "grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1 anterior", los ejemplos preferidos del mismo son iguales que los del "grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1 anterior" en el R1 anterior. Cuando R3 es un "grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1 anterior", es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con 1 a 3 atomos de fluor, atomos de cloro, atomos de bromo o grupos hidroxilo, y mas preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 sin sustituir.
Cuando R3 es un "grupo alcoxi C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo", es preferiblemente un grupo alcoxi C1-C3 que puede estar sustituido con 1 a 3 atomos de fluor, atomos de cloro, atomos de bromo o grupos hidroxilo, y mas preferiblemente un grupo alcoxi C1-C3 sin sustituir.
Cuando R3 es un "grupo alquiltio C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo", es preferiblemente un grupo alquiltio C1-C3 que puede estar sustituido con 1 a 3 atomos de fluor, atomos de cloro, atomos de bromo o grupos hidroxilo, y mas preferiblemente un grupo alquiltio C1- C3 sin sustituir.
Cuando R3 es un "atomo de halogeno", es preferiblemente un atomo de fluor, un atomo de cloro o un atomo de bromo.
En R3, n es preferiblemente 0 a 3, n es mas preferiblemente 0 o 1, y n es aun mas preferiblemente 0. Cuando n es 1 a 3. R3 es aun mas preferiblemente un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un grupo alquilo C1- C6 o un grupo alcoxi C1-C6.
R5 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, -ORC (donde RC representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno), un grupo alquiltio C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno.
Cuando R5 es un "grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1 anterior", los ejemplos preferidos del mismo son iguales que los del "grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1 anterior" en el R1 anterior. Es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 sin sustituir o un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno, y mas preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 sin sustituir.
Cuando R5 es "-ORC (donde RC representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno)", es preferiblemente un atomo de hidrogeno, un grupo alcoxi C1-C6 sin sustituir o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno, y mas preferiblemente un grupo alcoxi C1-C6 sin sustituir.
Cuando R5 es un "grupo alquiltio C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo", es preferiblemente un grupo alquiltio C1-C6 sin sustituir.
R5 es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 o un atomo de hidrogeno, y mas preferiblemente un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi o un atomo de hidrogeno.
R6 representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1.
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Cuando R6 es un "grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1 anterior", los ejemplos preferidos del mismo son iguales que los del "grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1 anterior" en el R1 anterior. Es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 sin sustituir o un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno, y mas preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 sin sustituir.
R6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 o un atomo de hidrogeno, y mas preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo o un atomo de hidrogeno.
W representa C-R4 o un atomo de nitrogeno, donde R4 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1 anterior, un grupo alcoxi C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un grupo heterocicloalquilo, un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3 anterior, un grupo cicloalquenilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un grupo heterocicloalquilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un grupo heterocicloalquenilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un grupo arilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un grupo heteroarilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un atomo de halogeno, o un atomo de hidrogeno.
Cuando R4 es un "grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1 anterior", los ejemplos preferidos del mismo son iguales que los del "grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1 anterior" en el R1 anterior. Es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 sin sustituir o un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno, y mas preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 sin sustituir.
Cuando R4 es un "grupo alcoxi C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un grupo heterocicloalquilo, un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo", es preferiblemente un grupo alcoxi C1-C6 sin sustituir o un grupo alcoxi C1-C6 sustituido con 1 a 3 atomos de halogeno, y mas preferiblemente un grupo alcoxi C1-C6 sin sustituir.
Cuando R4 es un "grupo cicloalquilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3 anterior", el "grupo cicloalquilo" es preferiblemente un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo. Cuando R4 es un "grupo cicloalquenilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3 anterior", el "grupo cicloalquenilo" es preferiblemente un grupo ciclopentenilo o un grupo ciclohexenilo. Cuando R4 es un "grupo heterocicloalquilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3 anterior", el "grupo heterocicloalquilo" es preferiblemente un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolinilo. Cuando R4 es un "grupo heterocicloalquenilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3 anterior", el "grupo heterocicloalquenilo" es preferiblemente un grupo tetrahidropiridilo o un grupo dihidropiranilo. Cuando R4 es un "grupo arilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3 anterior", el grupo arilo es preferiblemente un grupo fenilo. Cuando R4 es un "grupo heteroarilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3 anterior", el "grupo heteroarilo" es preferiblemente un grupo piridinilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo tiofenilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo furanilo, un grupo oxazolilo o un grupo triazolilo.
El numero de sustituyentes para tal grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo es preferiblemente de 0 a 3.
Cuando el sustituyente para tal grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo es un "grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1 anterior", los ejemplos preferidos del mismo son iguales que los del "grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1 anterior" en el R1 anterior. Un grupo alquilo C1-C6 sustituido por -ORC (donde RC representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno) o un grupo heterocicloalquilo que puede tener un sustituyente es mas preferente, y un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo heterocicloalquilo sin sustituir o un grupo alcoxi C1-C6, o un grupo alquilo C1-C6 sin sustituir se prefiere adicionalmente.
Cuando el sustituyente para tal grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo es un "grupo acilo C1-C6", es preferiblemente un grupo acetilo. Cuando el sustituyente es un "grupo alquiltio C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo", es preferiblemente un grupo alquiltio C1-C6 sin sustituir. Cuando el sustituyente es "-CONRARB (donde cada uno de RA y RB representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno, o RA y RB junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un
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grupo alquilo Ci-C6, un grupo alcoxi Ci-C6 y un grupo hidroxilo)", se prefiere que RA y RB sea cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6 sin sustituir o un atomo de hidrogeno, o RA y RB junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de tres a seis miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo. Aqm, el "grupo heterocicloalquilo de tres a seis miembros" es preferiblemente un grupo pirrolidinilo, un grupo morfolino, un grupo azetidinilo o un grupo piperidinilo.
Cuando el sustituyente para tal grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo es "-ORC (donde RC representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un atomo de halogeno, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno)", "RC" es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un atomo de halogeno, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno, y mas preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 sin sustituir o un grupo alquilo C1- C6 sustituido con a grupo alcoxi C1-C6 o un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros. Aqm, el grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros es preferiblemente un grupo pirrolidilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo dioxanilo o un grupo tetrahidrofuranoflo. "RC" es particularmente preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metilo sustituido con un grupo dioxanilo, o un grupo etilo sustituido con un grupo metoxi.
Cuando el sustituyente para tal grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo es un "grupo heterocicloalquilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2", es preferiblemente un grupo heterocicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo o un atomo de halogeno, y mas preferiblemente un grupo heterocicloalquilo sustituido con un grupo alquilo C1-C6, un atomo de halogeno o un grupo oxo, o un heterocicloalquilo sin sustituir.
Cuando R4 es un "atomo de halogeno", es preferiblemente un atomo de fluor, un atomo de cloro o un atomo de bromo.
R4 es preferiblemente un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 grupos alcoxi C1-C6, un grupo heteroarilo que contiene nitrogeno de cinco o seis miembros sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C6, o un grupo representado por cualquiera de las siguientes formulas.
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Aqm, el grupo heteroarilo que contiene nitrogeno es preferiblemente un grupo piridilo o un grupo pirazolilo.
W es preferiblemente C-R4.
X representa CH o un atomo de nitrogeno y es preferiblemente CH.
Ademas, el compuesto representado por la formula general (1) de acuerdo con la presente invention es preferiblemente un compuesto seleccionado entre el siguiente grupo.
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Los compuestos representados por la formula (1) de acuerdo con la presente invention pueden existir como estereoisomeros, o isomeros opticos derivados de atomos de carbono asimetricos. Tales estereoisomeros e isomeros opticos y mezclas de los mismos se incluyen todos por la presente invencion.
Cuando los compuestos representados por la formula general (1) de acuerdo con la presente invencion tienen un grupo basico tal como un grupo amino, pueden convertirse en sales farmaceuticamente aceptables segun se desee. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de acido hidrohalico, tales como clorhidratos y yodhidratos; sales de acidos inorganicos, tales como nitratos, percloratos, sulfatos y fosfatos; alcanosulfonatos inferiores, tales como metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos y etanosulfonatos; arilsulfonatos, tales como bencenosulfonatos y p- toluenosulfonatos; sales de acidos organicos, tales como formiatos, acetatos, malatos, fumaratos, succinatos, citratos, tartratos, oxalatos y maleatos; y sales de aminoacidos, tales como ornitinatos, glutamatos y aspartatos. Se prefieren sales de acido hidrohalico y sales de acidos organicos.
Cuando los compuestos representados por la formula general (1) de acuerdo con la presente invencion tienen un grupo acido, tal como un grupo carboxi, pueden formarse generalmente sales de adicion de bases. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales sodicas, sales potasicas y sales de litio; sales de metales alcalinoterreos, tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales inorganicas, tales como sales de amonio; y sales de amina organica, tales como sales dibencilamina, sales morfolina, sales de alquil ester fenilglicina, sales etilendiamina, sales N-metilglucamina, sales dietilamina, sales trietilamina, sales ciclohexilamina, sales diciclohexilamina, sales N,N'-dibenciletilendiamina, sales dietanolamina, sales N-bencil-N-(2- feniletoxi)amina, sales piperazina, sales tetrametilamonio y sales tris(hidroximetil)aminometano.
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Los compuestos representados por la formula general (1), o sales de los mismos, de acuerdo con la presente invencion tambien pueden existir como formas libres o solvatos. Tambien pueden existir como solvatos debido a la absorcion de la humedad del aire, por ejemplo. Los solvatos no se limitan particularmente, pero se prefieren espedficamente hidratos (tal como monohidratos o dihidratos) y etanolatos farmaceuticamente aceptables. Cuando estan presentes atomos de nitrogeno en los compuestos de la invencion representados por la formula general (1), pueden formarse N-oxidos. Estos solvatos y N-oxidos tambien se incluyen dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos representados por la formula general (1) de acuerdo con la presente invencion pueden existir como diversos isomeros geometricos, tales como isomeros cis y trans, tautomeros, o isomeros opticos, tales como isomeros d e I, dependiendo de los tipos y combinaciones de los sustituyentes. Los compuestos de la presente invencion incluyen todos estos isomeros y estereoisomeros, y mezclas de cualquier proporcion de estos isomeros y estereoisomeros, a menos que se indique otra cosa.
Los compuestos representados por la formula general (1) de acuerdo con la presente invencion tambien pueden contener proporciones no naturales de isotopos atomicos en uno o mas de los atomos que constituyen los compuestos. Los ejemplos de isotopos atomicos incluyen deuterio (2H), tritio (3H), yodo-125 (125I) y carbono-14 (14C). Estos compuestos son utiles como agentes terapeuticos o profilacticos, reactivos de investigacion, tales como reactivos de ensayo, y agentes de diagnostico, tales como agentes de formacion de imagenes in vivo. Todas las variantes isotopicas de los compuestos representados por la formula general (1), ya sean radiactivos o no, se incluyen dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos que se convierten en los compuestos (1) que son principios activos de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion por reacciones con una enzima, acido gastrico o similar en condiciones fisiologicas in vivo, espedficamente, "compuestos profarmacos farmaceuticamente aceptables" que se oxidan enzimaticamente, se reducen o se hidrolizan y, por lo tanto, se convierten en los compuestos (1), o se hidrolizan por acido gastrico o similar y, por lo tanto, se convierten en los compuestos (1), por ejemplo, tambien se desvelan pero no forman parte de la presente invencion.
Los ejemplos de los profarmacos de los compuestos (1) en los que un grupo amino esta presente incluyen compuestos en los que el grupo amino se acila, se alquila o se fosforila (por ejemplo, compuestos en los que el grupo amino se eicosanofla, alanila, se pentilaminocarbonila, se (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonila, se tetrahidrofuranoMa, se pirrolidilmetila, se pivaloiloximetila o se terc-butila). Los ejemplos de los profarmacos de los compuestos (1) en los que un grupo hidroxilo esta presente incluyen compuestos en los que el grupo hidroxilo se acila, se alquila, se fosforila o se bora (por ejemplo, compuestos en los que el grupo hidroxilo se acetila, se palmitofla, se propanofla, se pivalofla, se succinila, se fumarila, se alanila o se dimetilaminometilcarbonila). Los ejemplos de los profarmacos de los compuestos (1) en los que jun grupo carboxi esta presente incluyen compuestos en los que el grupo carboxi se esterifica o se amida (por ejemplo, compuestos en los que el grupo carboxi se etil esterifica, se fenil esterifica, se carboximetil esterifica, se dimetilaminometil esterifica, se pivaloiloximetil esterifica, se etoxicarboniloxietil esterifica, se amida o se metilamida).
Los profarmacos de los compuestos de la presente invencion pueden producirse a partir de los compuestos (1) mediante metodos conocidos. Los profarmacos de los compuestos de la presente invencion tambien incluyen aquellos convertidos en los compuestos (1) en condiciones fisiologicas como se describe en "lyakuhin No Kaihatsu" [Development of Pharmaceuticals], Vol. 7, Bunshi Sekkei [Molecular Design], Hirokawa Shoten, 1990, pags. 163198.
Despues, se describiran procedimientos de produccion representativos para los compuestos representados por la formula general (1). Los compuestos de la presente invencion pueden producirse mediante diversos procedimientos de produccion. Los procedimientos de produccion ilustrados a continuacion son simplemente ejemplos, y la presente invencion no debe interpretarse como limitante a los mismos. Las reacciones pueden realizarse con sustituyentes protegidos por los grupos protectores apropiados segun sea necesario, y el tipo del grupo protector no se limita particularmente.
[En las formulas, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, RA, RB, W y X son como se ha descrito anteriormente, M1 a M4
representan cada uno un acido boronico o boronato ester, un alquilestano o similares, y L1 a L3 representan cada uno un atomo de halogeno o similares].
El Compuesto 1a ilustrado a continuacion, que es un compuesto representado por la formula (1), puede producirse de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion, por ejemplo.
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(1) Conversion del Compuesto 2 en el Compuesto 4
El Compuesto 2 se convierte en el Compuesto 4 mediante una reaction de acoplamiento del Compuesto 2 con un compuesto que tiene una estructura parcial que contiene A (tal como el Compuesto 3) usando una tecnica quimica organica conocida.
La reaccion se realiza anadiendo al Compuesto 2 una base organica o inorganica (tal como carbonato sodico, carbonato potasico, fosfato tripotasico o diisopropiletilamina), un ligando (tal como trifenilfosfina) y un aditivo promotor de la reaccion conocido (tal como, cloruro de litio o yoduro de cobre) segun sea necesario, en presencia de un derivado de acido organoboronico, organoestano, organocinc u organomagnesio apropiado o similares (tal como el Compuesto 3) y un catalizador de metal de transition apropiado (tal como un compuesto de paladio).
La reaccion de acoplamiento anterior se realiza usando un disolvente apropiado que no afecta adversamente a la reaccion (tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, 1,4-dioxano o agua) o un disolvente mixto del mismo a una temperatura de la reaccion de preferiblemente 0 °C a 300 °C, y mas preferiblemente de temperatura ambiente a 200 °C (la temperatura optima es de 80 °C a 100 °C). La reaccion anterior tambien puede realizarse por tratamiento en un tubo cerrado hermeticamente o por irradiation de microondas. El acido organoboronico o similares, y la base se usan preferiblemente en una cantidad de uno a un exceso de equivalentes molares, respectivamente, y el acido organoboronico, o similares, se usa mas preferiblemente en una cantidad de 1 a
1,5 equivalentes molares, y la base se usa mas preferiblemente en una cantidad de 1 a 5 equivalentes molares, en base al Compuesto 2. El tiempo de reaccion es preferiblemente de 1 minuto a 60 horas, y mas preferiblemente de 5 minutos a 24 horas.
(2) Conversion del Compuesto 4 en el Compuesto 6
El Compuesto 4 se convierte en el Compuesto 6 mediante una reaccion de amidacion del Compuesto 4 usando una tecnica quimica organica conocida. La reaccion se realiza mediante reaccion con un acido carboxflico sintetizado por separado, Compuesto 5, en un disolvente apropiado que no afecta adversamente a la reaccion (tal como benceno, tolueno, eter dietflico, diclorometano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida) o un disolvente mixto del mismo de - 30 °C al punto de ebullition del disolvente usado para la reaccion, y preferiblemente de 0 °C a 50 °C, en presencia de un agente de condensation apropiado, tal como N,N-diciclohexilcarbodiimida, 1 -etil-3-(3-
dimetilaminopropil)carbodiimida, cianofosfato de dietilo, hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2- oxoetilidenoaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio (COMU) o hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1-il)uronio (HATU).
El agente de condensacion puede usarse en una cantidad de exceso de equivalentes molares, y preferiblemente de 1 a 5 equivalentes molares, en base al Compuesto 4. La reaccion tambien puede realizarse con la adicion de una base (tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o 4-dimetilaminopiridina), segun se requiera. La base puede usarse en una cantidad catafltica o en una cantidad en exceso.
El tiempo de reaccion es preferiblemente de 10 minutos a 72 horas, y mas preferiblemente 30 minutos a 24 horas. La reaccion se realiza usando un aditivo promotor de reaccion conocido (tal como 1-hidroxibenzotriazol o 1 -hidroxi-7- azabenzotriazol), segun se requiera. El aditivo promotor de reaccion puede usarse en una cantidad catafltica a una cantidad en exceso.
La reaccion tambien puede realizarse haciendo reaccionar el Compuesto 4 con un haluro de acido carboxflico derivado del acido carboxflico, Compuesto 5, en un disolvente apropiado que no afecta adversamente a la reaccion (tal como benceno, tolueno, eter dietflico, diclorometano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida) o un disolvente
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mixto del mismo de -30 °C al punto de ebuMicion del disolvente usado para la reaccion, y preferiblemente de 0 °C a 100 °C, en presencia de una base apropiada (tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o 4- dimetilaminopiridina). La base puede usarse en una cantidad catalrtica o en una cantidad en exceso.
El tiempo de reaccion es preferiblemente de 10 minutos a 72 horas, y mas preferiblemente 30 minutos a 24 horas.
Como alternativa, la reaccion puede realizarse haciendo reaccionar el Compuesto 4 con el acido carboxflico Compuesto 5 en un disolvente acido (tal como acido polifosforico) de 0 °C al punto de ebullicion del disolvente usado para la reaccion, y preferiblemente de 10 °C a 120 °C. El tiempo de reaccion es preferiblemente de 10 minutos a 72 horas, y mas preferiblemente 30 minutos a 24 horas.
(3) Conversion del Compuesto 6 en el Compuesto 1a
El Compuesto 6 se convierte en el Compuesto 1a por una reaccion de acoplamiento del Compuesto 6 con un compuesto que tiene una estructura parcial que contiene R4 (tal como el Compuesto 7) usando una tecnica quimica organica conocida. Puede aplicarse una reaccion de acoplamiento comun similar a la reaccion de acoplamiento descrita en (1).
Por ejemplo, la reaccion se realiza anadiendo al Compuesto 6 una base organica o inorganica (tal como carbonato sodico, carbonato potasico, fosfato tripotasico o diisopropiletilamina), un ligando (tal como trifenilfosfina) y un aditivo promotor de la reaccion conocido (tal como, cloruro de litio o yoduro de cobre) segun sea necesario, en presencia de un derivado de acido organoboronico, organoestano, organocinc u organomagnesio apropiado o similares (tal como el Compuesto 7) y un catalizador de metal de transicion apropiado (tal como un compuesto de paladio).
La reaccion de acoplamiento anterior se realiza usando un disolvente apropiado que no afecta adversamente a la reaccion (tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, 1,4-dioxano o agua) o un disolvente mixto del mismo a una temperatura de la reaccion de preferiblemente 0 °C a 300 °C, y mas preferiblemente de temperatura ambiente a 200 °C (la temperatura optima es de 80 °C a 120 °C). La reaccion anterior tambien puede realizarse por tratamiento en un tubo cerrado hermeticamente o por irradiation de microondas. El acido organoboronico o similares, y la base puede usarse en una cantidad de uno a un exceso de equivalentes molares, y preferiblemente de 1 a 5 equivalentes molares, en base al Compuesto 6, respectivamente. El tiempo de reaccion es preferiblemente de 1 minuto a 60 horas, y mas preferiblemente de 5 minutos a 24 horas.
[Procedimiento de production 2]
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El Compuesto 1a tambien puede obtenerse realizando la reaccion de amidacion (2) y la reaccion de acoplamiento (3) en el orden inverso para el Compuesto 4 del Procedimiento de produccion 1 anterior.
(1) Conversion del Compuesto 4 en el Compuesto 8
El Compuesto 4 puede convertirse en el Compuesto 8 mediante una reaccion de acoplamiento comun similar al metodo descrito en (1) del Procedimiento de produccion 1 anterior.
(2) Conversion del Compuesto 8 en el Compuesto 1a
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El Compuesto 1a tambien puede obtenerse sintetizando previamente el Compuesto 9 que tiene una estructura parcial que contiene A y despues se realizando una reaction de acoplamiento del Compuesto 9 con el Compuesto 2.
5 (1) Conversion del Compuesto 3 en el Compuesto 9
Los Compuestos 3 y 5 se convierten en el Compuesto 9 mediante una reaccion de amidacion del Compuesto 3 usando una tecnica qufmica organica conocida. Los detalles de la reaccion son similares a los del metodo (2) descrito en el Procedimiento de produccion 1 (una reaccion de amidacion comun).
(2) Conversion del Compuesto 9 en el Compuesto 6
10 Los Compuestos 2 y 9 se convierten en el Compuesto 6 por una reaccion de acoplamiento del Compuesto 2 con el Compuesto 9 que tiene una estructura parcial que contiene A usando una reaccion de qufmica organica convencional. Los detalles de la reaccion son similares a los del metodo (1) descrito en el Procedimiento de produccion 1 (una reaccion de acoplamiento comun).
(3) Conversion del Compuesto 6 en el Compuesto 1a
15 La conversion del Compuesto 6 en el Compuesto 1a es como se ilustra en el Procedimiento de produccion 1. [Procedimiento de produccion 4]
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Los detalles de la reaccion son similares a los de los Procedimientos de production 1 y 2, y los Compuestos 3 y 7 pueden usarse en el orden inverso en las etapas.
El Compuesto 8 del Procedimiento de produccion 4 tambien puede producirse de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion, por ejemplo.
[Procedimiento de produccion 5]
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(1) Conversion del Compuesto 11 en el Compuesto 12
El Compuesto 11 se convierte en el Compuesto 12 sometiendo el Compuesto 11 a una reaccion de intercambio de halogeno-metal usando una tecnica qmmica organica conocida. La reaccion se realiza anadiendo al Compuesto 11 una base organica o inorganica (tal como acetato potasico, carbonato sodico o diisopropiletilamina), un ligando (tal como trifenilfosfina) y un aditivo promotor de la reaccion conocido (tal como, cloruro de litio o yoduro de cobre) segun se requiera en presencia de un diboronato ester apropiado, un compuesto de alquilestano o similares, y un catalizador de metal de transition apropiado (tal como un compuesto de paladio), por ejemplo.
La reaccion de acoplamiento anterior se realiza usando un disolvente apropiado que no afecta adversamente a la reaccion (tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, 1,4-dioxano o agua) o un disolvente mixto del mismo a una temperatura de la reaccion de preferiblemente 0 °C a 300 °C, y mas preferiblemente de temperatura ambiente a 200 °C. La reaccion anterior tambien puede realizarse por tratamiento en un tubo cerrado hermeticamente o por irradiation de microondas. El diboronato ester o similares, y la base pueden usarse en una cantidad de uno a un exceso de equivalentes molares, y preferiblemente de 1 a 5 equivalentes molares, en base al Compuesto 11, respectivamente. El tiempo de reaccion es preferiblemente de 1 minuto a 60 horas, y mas preferiblemente de 5 minutos a 24 horas.
(2) Conversion del Compuesto 12 en el Compuesto 8
El Compuesto 12 se convierte en el Compuesto 8 por una reaccion de acoplamiento del Compuesto 12 con el Compuesto 13 usando una tecnica qmmica organica conocida.
La reaccion se realiza anadiendo al Compuesto 12 una base organica o inorganica (tal como carbonato sodico, carbonato potasico, fosfato tripotasico o diisopropiletilamina), un ligando (tal como trifenilfosfina) y un aditivo promotor de la reaccion conocido (tal como, cloruro de litio o yoduro de cobre) segun sea necesario en presencia del Compuesto 13 y un catalizador de metal de transicion apropiado (tal como un compuesto de paladio), por ejemplo.
La reaccion de acoplamiento anterior se realiza usando un disolvente apropiado que no afecta adversamente a la reaccion (tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, 1,4-dioxano o agua) o un disolvente mixto del mismo a una temperatura de la reaccion de preferiblemente 0 °C a 300 °C, y mas preferiblemente de temperatura ambiente a 200 °C (la temperatura optima es de 80 °C a 100 °C). La reaccion anterior tambien puede realizarse por tratamiento en un tubo cerrado hermeticamente o por irradiacion de microondas. El Compuesto 13 y la base pueden usarse en una cantidad de uno a un exceso de equivalentes molares, y preferiblemente de 1 a 5 equivalentes molares, en base al Compuesto 12, respectivamente. El tiempo de reaccion es preferiblemente de 1 minuto a 60 horas, y mas preferiblemente de 5 minutos a 24 horas.
El Compuesto 1a tambien puede producirse a partir del Compuesto 14 que puede sintetizarse a partir de los Compuestos 5 y 13 y el Compuesto 12 que se ha mencionado anteriormente.
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Los detalles de la reaction son similares a los del Procedimiento de produccion 5.
El Compuesto 1b que es un compuesto representado por la formula (1), donde W es N o CH, que puede producirse 5 de acuerdo con el siguiente Procedimiento de produccion 7.
[Procedimiento de produccion 7]
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El Compuesto 15 puede convertirse en el Compuesto 16 mediante una operation similar a la reaccion de acoplamiento comun descrita en el Procedimiento de produccion 1.
10 El Compuesto 16 puede convertirse en el Compuesto 1b mediante una operacion similar a la reaccion de amidacion comun descrita en el Procedimiento de produccion 1.
[Procedimiento de produccion 8]
El Compuesto 1b tambien puede producirse como en el Procedimiento de produccion 8 donde las reacciones en el Procedimiento de produccion 7 se realizan en el orden inverso.
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Los detalles de la reaccion son similares a los del metodo descrito en el Procedimiento de produccion 7. [Procedimiento de produccion 9]
El Compuesto 5a ilustrado a continuation, que es un Compuesto 5, puede producirse usando el Intermedio 18 que esta disponible en el mercado o puede sintetizarse mediante un metodo conocido o con referencia a un ejemplo 20 indicado previamente en J. Heterocyclic Chem. 1980, 17, 359, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 450 o similar. En lo sucesivo en el presente documento, L3 representa un atomo de halogeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi o similar.
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(1) Conversion del Compuesto 18 en el Compuesto 20
El Compuesto 18 puede convertirse en el Compuesto 20 sometiendo el Compuesto 18 a una reaccion de alquilacion usando una tecnica qulmica organica conocida. Por ejemplo, la reaccion se realiza tratando el Compuesto 18 con el Compuesto 19 que tiene una estructura parcial que contiene R1 (tal como un compuesto de haluro de alquilo, un compuesto de metanosulfoniloxialquilo, un compuesto de trifluorometanosulfoniloxialquilo o un compuesto de p- toluenosulfoniloxialquilo) en un disolvente apropiado que no afecta adversamente a la reaccion (tal como N,N- dimetilformamida, dimetilsulfoxido o acetonitrilo) o un disolvente mixto del mismo en presencia de una base organica o inorganica (tal como carbonato potasico, carbonato de cesio, terc-butoxido potasico o trietilamina) a 0 °C a 300 °C, y preferiblemente de 0 °C a 100 °C. El Compuesto 19 y la base pueden usarse en una cantidad de uno a un exceso de equivalentes molares, y preferiblemente de 1 a 5 equivalentes molares, en base al Compuesto 18, respectivamente. El tiempo de reaccion es preferiblemente de 1 minuto a 72 horas, y mas preferiblemente de 5 minutos a 24 horas.
(2) Conversion del Compuesto 20 en el Compuesto 5a
El Compuesto 20 puede convertirse en el Compuesto 5a mediante una reaccion de hidrolisis comun. Por ejemplo, la reaccion se realiza tratando el Compuesto 20 con un acido apropiado (tal como acido sulfurico o acido clorhldrico) o alcali (tal como hidroxido sodico o carbonato potasico) en un disolvente apropiado que no afecta adversamente a la reaccion (tal como etanol, propanol o agua) o un disolvente mixto del mismo a una temperatura de la reaccion de 0 °C a 200 °C, y preferiblemente de 0 °C a 100 °C. El acido o alcali apropiado se usa en una cantidad de uno a un exceso de equivalentes molares en base al Compuesto 20. El tiempo de reaccion es preferiblemente de 1 minuto a 72 horas, y mas preferiblemente de 5 minutos a 24 horas.
[Procedimiento de production 10]
El Compuesto 20 en el Procedimiento de produccion 9 tambien puede producirse a partir de un ester, Compuesto 21, que puede sintetizarse con referencia a J. Org. Chem. 1988, 53, 873 o similar.
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(1) Conversion del Compuesto 21 en el Compuesto 22
El Compuesto 21 se convierte en el Compuesto 22 tratando el Compuesto 21 que tiene una estructura parcial que contiene R2 con N,N-dimetilformamida dimetilacetal sin un disolvente o en un disolvente apropiado que no afecta adversamente a la reaccion (tal como tolueno, xileno, diclorometano, etanol, N,N-dimetilformamida o acetato de etilo) o un disolvente mixto del mismo de 0 °C a 300 °C, y preferiblemente de 0 °C a 130 °C. Puede usarse N,N- dimetilformamida dimetilacetal en una cantidad de dos a exceso de equivalentes molares en base al Compuesto 21. El tiempo de reaccion es preferiblemente de 1 minuto a 72 horas, y mas preferiblemente de 5 minutos a 24 horas.
(2) Conversion del Compuesto 22 en el Compuesto 20
El Compuesto 22 se convierte en el Compuesto 20 tratando el Compuesto 22 con el Compuesto 23 que tiene una estructura parcial que contiene R1 en un disolvente apropiado que no afecta a la reaccion (tal como tolueno, acetato de etilo, etanol o 1,4-dioxano) o un disolvente mixto del mismo de 0 °C a 300 °C, y preferiblemente de 0 °C a 130 °C. La reaccion anterior se realiza anadiendo una base organica o inorganica (tal como carbonato potasico, carbonato de cesio, terc-butoxido potasico o trietilamina) o un acido (tal como, acido acetico, cloruro acido, bromuro acido o acido sulfurico), segun se requiera. El Compuesto 23, la base o el acido puede usarse en una cantidad de uno a un exceso de equivalentes molares, y preferiblemente de 1 a 5 equivalentes molares, en base al Compuesto 22 El tiempo de reaccion es preferiblemente de 1 minuto a 72 horas, y mas preferiblemente de 5 minutos a 24 horas.
En el Procedimiento de produccion 10, tambien puede usarse un ortoformiato (tal como ortoformiato de etilo) en lugar de N,N-dimetilformamida dimetilacetal.
[Procedimiento de produccion 11]
El Compuesto 5a tambien puede producirse usando el Compuesto 24 conocido a partir de J. Med. Chem. 2008, 51, 5 5330.
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(1) Conversion del Compuesto 24 en el Compuesto 25. El Compuesto 24 puede convertirse en el Compuesto 25 sometiendo el Compuesto 24 a una reaction de alquilacion usando una tecnica quimica organica conocida. Por ejemplo, la reaccion se realiza tratando el Compuesto 24 con el Compuesto 19 que tiene una estructura parcial
10 que contiene R1 (tal como un compuesto de haluro de alquilo, un compuesto de metanosulfoniloxialquilo, un
compuesto de trifluorometanosulfoniloxialquilo o un compuesto de p-toluenosulfoniloxialquilo) en un disolvente apropiado que no afecta adversamente a la reaccion (tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, 1,4- dioxano o acetonitrilo) o un disolvente mixto del mismo en presencia de una base organica o inorganica (tal como carbonato potasico, carbonato de cesio, terc-butoxido potasico o trietilamina) a 0 °C a 300 °C, y preferiblemente
15 de 0 °C a 100 °C. El Compuesto 19 puede usarse en una cantidad de dos a exceso de equivalentes molares, y
preferiblemente de 2 a 10 equivalentes molares, en base al Compuesto 24. El tiempo de reaccion es preferiblemente de 1 minuto a 72 horas, y mas preferiblemente de 5 minutos a 24 horas.
(2) El Compuesto 25 puede convertirse en el Compuesto 27 sometiendo el Compuesto 25 a similar a la reaccion de acoplamiento comun descrita en el Procedimiento de produccion 1.
20 (3) El Compuesto 27 puede convertirse en el Compuesto 5a sometiendo el Compuesto 27 a
similar a la reaccion de hidrolisis comun descrita en el Procedimiento de produccion 9.
[Procedimiento de produccion 12]
El Compuesto 27 en el Procedimiento de produccion 11 tambien puede producirse a partir de un acido carboxilico,
Compuesto 28.
una operation una operacion
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Los Compuestos 28 y 19 pueden convertirse en el Compuesto 27 sometiendo el Compuesto 28 a un tratamiento similar a la reaccion de alquilacion descrita en el Procedimiento de produccion 11-(1).
[Procedimiento de produccion 13]
El Compuesto 5b mostrado a continuation puede sintetizarse con referencia al metodo en Tetrahedron, 1995, 51, 30 12745.
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(1) Conversion del Compuesto 21 en el Compuesto 29
El Compuesto 21 se convierte en el Compuesto 29 mediante tratamiento con un diazo, Compuesto 28, que tiene una estructura parcial que contiene R1 2 3 * * * en un disolvente apropiado que no afecta adversamente a la reaction (tal como acetona, metanol, etanol o agua) o un disolvente mixto del mismo en presencia de una base (tal como carbonato potasico, acetato sodico o acetato potasico) a 0 °C a 300 °C, y preferiblemente de 0 °C a 100 °C. El Compuesto 28 puede usarse en una cantidad de uno a un exceso de equivalentes molares, y preferiblemente un equivalente molar, en base al Compuesto 21. El tiempo de reaccion es preferiblemente de 1 minuto a 72 horas, y mas preferiblemente de 5 minutos a 24 horas.
(2) El Compuesto 29 puede convertirse en el Compuesto 30 sometiendo el Compuesto 29 a una operation similar al procedimiento descrito en el Procedimiento de production 10. Puede usarse N,N-Dimetilformamida dimetilacetal en una cantidad de uno a un exceso de equivalentes molares en base al Compuesto 29.
(3) El Compuesto 30 puede convertirse en el Compuesto 5b sometiendo el Compuesto 29 a una operacion similar a la reaccion de hidrolisis comun descrita en el Procedimiento de produccion 9.
[Procedimiento de produccion 14]
Los Compuestos 5c y 5d mostrados a continuation pueden sintetizarse usando el Compuesto 27a que tiene una estructura parcial que contiene un carboxilato como se ilustra a continuacion, que es un Compuesto 27 que puede sintetizarse de acuerdo con el Procedimiento de produccion 11. En lo sucesivo en el presente documento, cada R7 y R8 representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo terc-butilo o similar.
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(1) El Compuesto 27a puede convertirse en el Compuesto 31 sometiendo el Compuesto 27a a una operacion similar a la reaccion de hidrolisis descrita en el Procedimiento de produccion 9.
(2) El Compuesto 31 puede convertirse en el Compuesto 33 sometiendo el Compuesto 31 a una operacion similar a la reaccion de amidacion comun descrita en el Procedimiento de produccion 1.
(3) El Compuesto 33 puede convertirse en el Compuesto 34 sometiendo el Compuesto 33 a condiciones de
reaccion comunes para la formation de oxadiazol con referencia a Tetrahedron Letters (2006), 47, 511, por
ejemplo. La reaccion se realiza tratando el Compuesto 33 con hexacloroetano y trifenilfosfina en un disolvente
apropiado que no afecta adversamente a la reaccion (tal como diclorometano, tetrahidrofurano o acetonitrilo) o
un disolvente mixto del mismo en presencia de una base (tal como diisopropiletilamina o trietilamina) a 0 °C a
300 °C, y preferiblemente de 0 °C a 100 °C. La base, hexacloroetano y trifenilfosfina pueden usarse en una cantidad de uno a un exceso de equivalentes molares, y preferiblemente de 1 a 5 equivalentes molares, en base
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al Compuesto 33, respectivamente. El tiempo de reaccion es preferiblemente de 1 minuto a 72 horas, y mas preferiblemente de 5 minutos a 24 horas.
(4) El Compuesto 33 puede convertirse en el Compuesto 5c sometiendo el Compuesto 33 a una operacion similar a la reaccion de hidrolisis descrita en el Procedimiento de produccion 9.
(5) El Compuesto 34 puede convertirse en el Compuesto 5d mediante una reaccion de hidrolisis alcalina. Por ejemplo, la reaccion se realiza tratando el Compuesto 34 con un alcali apropiado (tal como hidroxido sodico o carbonato potasico) en un disolvente apropiado que no afecta adversamente a la reaccion (tal como etanol, propanol, tetrahidrofurano o agua) o un disolvente mixto del mismo a una temperatura de la reaccion de 0 °C a 200 °C, y preferiblemente de temperatura ambiente a 150 °C. El alcali apropiado se usa en una cantidad de uno a un exceso de equivalentes molares en base al Compuesto 34 El tiempo de reaccion es preferiblemente de 1 minuto a 72 horas, y mas preferiblemente de 5 minutos a 24 horas.
Las materias primas de produccion 2, 10 y 15 estan disponibles en el mercado o pueden sintetizarse de acuerdo con un procedimiento conocido.
La materia prima de produccion 3 esta disponible en el mercado o puede sintetizarse de acuerdo con un procedimiento conocido, tal como se describe en la bibliograffa (tal como Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 5406).
La materia prima de produccion 7 esta disponible en el mercado o puede sintetizarse de acuerdo con un procedimiento conocido o un procedimiento descrito en los Ejemplos de referencia.
Las materias primas de produccion 18, 28, 21 y 27a estan disponibles en el mercado o pueden sintetizarse de acuerdo con un procedimiento conocido o un procedimiento descrito en los Ejemplos de referencia.
La materia prima de produccion 19 esta disponible en el mercado o puede sintetizarse de acuerdo con un procedimiento conocido.
Como se describe anteriormente, el sistema de senalizacion Gas6/Axl se ha informado que modula diversas respuestas celulares tales como supervivencia celular, division celular, autofagia, migracion celular, angiogenesis, la agregacion de plaquetas y diferenciacion de linfocitos NK (Rachel MA Linger y col., Expert Opin. Ther. Targets 2010 14, 1073). Por lo tanto, los inhibidores de Axl son utiles para tratar enfermedades provocadas por la hiperfuncion de la Axl quinasa, enfermedades asociadas a la hiperfuncion de la Axl quinasa y/o enfermedades acompanadas de la hiperfuncion de la Axl quinasa.
Las enfermedades provocadas por la hiperfuncion de la Axl quinasa, las enfermedades asociadas a la hiperfuncion de la Axl quinasa y/o las enfermedades acompanadas de la hiperfuncion de la Axl quinasa incluyen enfermedades que implican tejidos en los que se sobreexpresan los genes y/o las protemas de Axl, y enfermedades que implican tejidos en los que se aumenta la actividad de fosforilacion de Axl.
Los ejemplos de las enfermedades anteriores incluyen enfermedades hiperproliferativas. Los ejemplos de enfermedades hiperproliferativas incluyen, pero no se limitan a, hiperplasia del endometrio, crecimiento de las celulas del musculo liso vascular (CMLV) inducido por trombina, tumor benigno, tumor maligno (cancer), glomerulonefritis aguda y cronica y nefropatfa diabetica.
Se ha demostrado ademas que Axl tiene un papel en la inmunidad (Lu y col., Science, 2001, 293, 306), la funcion de las plaquetas (Angelillo-Scherrer y col., Nat. Med., 2001, 7, 215), la espermatogenesis (Lu y col., Nature, 1999, 398, 723), la calcificacion vascular (Son y col., Eur. J. Pharmacol., 2007, 556, 1), (Nakano y col, J. Biol. Chem., 1995, 270, 5702), y diversas enfermedades renales tales como el rechazo de aloinjerto cronico (Yanagita y col., J. Clin. Invest., 2002, 110, 239). Los inhibidores de Axl son utiles para tratar muchas enfermedades tales como enfermedades vasculares (incluyendo, pero no limitado a, trombosis, ateroesclerosis y restenosis) y enfermedades con angiogenesis caotica significativa (incluyendo, pero no limitado a, retinopatfa diabetica, retinopatfa, psoriasis, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma).
Los compuestos o las sales de los mismos, o los cristales de los mismos, de acuerdo con la presente invencion inhiben Axl y son de esta manera utiles para tratar las enfermedades anteriormente descritas.
Mas preferentemente, los compuestos o las sales de los mismos, o los cristales de los mismos, de acuerdo con la presente invencion son utiles para tratar diversos canceres. Los ejemplos de canceres incluyen, pero no se limitan a, cancer de mama, cancer de colon, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer gastrico, cancer de ovario, cancer cervical, cancer de endometrio, cancer del cuerpo del utero, cancer renal, carcinoma hepatocelular, cancer de tiroides, cancer esofagico, carcinoma de celulas escamosas, leucemia, osteosarcoma, melanoma, glioblastoma, neuroblastoma, cancer de ovario, cancer de cabeza y cuello, tumor testicular, cancer colorrectal, cancer de sangre, retinoblastoma y cancer pancreatico.
Se han realizado diversos informes de la relacion entre el cancer y el Axl en terminos de inhibicion del crecimiento, inhibicion de la metastasis, migracion e invasion, y la superacion de la resistencia a farmacos.
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Se ha informado que los mutantes negativos dominantes Axl inhiben el crecimiento del tumor cerebral (Vajkoczy y col., PNAS 2006, 103, 5799). Se ha informado que cuando Axl se expresa o Axl/Gas6 se coexpresan en tejidos derivados de pacientes de glioblastoma, los tumores crecen significativamente mas rapido y el tiempo de vida de los pacientes es corto (Hutterer y col., Clin Cancer Res 2008, 14, 130). El ARNph (ARN pequeno en horquilla) se ha informado que inhibe la proliferacion de las celulas de cancer de mama (Yi-Xiang y col., Cancer Res 2008, 68, 1905). Como esta claro a partir de estos informes, los inhibidores de Axl son utiles para inhibir la proliferacion celular en el cancer.
Por otro lado, se ha informado que los mutantes negativos dominantes Axl inhiben la migracion y la invasion celular (Zhang y col., Cancer Res 2008 68, 1905, Vajkoczy y col., PNAS 2006, 103, 5799 y Holland y col., Cancer Res 2005, 65, 9294). El ARNph se ha informado que inhibe la metastasis in vivo (Li y col., Oncogene 2009, 28, 3442). Se ha informado que los anticuerpos anti-Axl y el ARNph inhiben el crecimiento tumoral y la metastasis en un modelo de raton (Li y col., Oncogene 2009 28, 3442 and Ye y col., Oncogene 2010, 29, 5254). Se ha informado que Axl promueve la invasion de celulas (Tai y col., Oncogene 2008, 27, 4044). Se ha informado que R-428, un inhibidor de Axl, inhibe un modelo de difusion de cancer de mama metastatico (Holland y col., Cancer Res 2010, 70, 1544). Se ha informado que los anticuerpos de Axl, el ARNph de Axl y NA80x1, un inhibidor de Axl, inhiben la migracion y la invasion de las celulas de cancer de mama (Yi-Xiang y col., Cancer Res 2008, 68 1905). Adicionalmente, ha habido informes del desarrollo de Axl en la metastasis y el progreso de la malignidad del cancer de prostata, el cancer de bazo, el cancer de ovario metastatico, el carcinoma timico y similares. Como esta claro a partir de estos informes los inhibidores de Axl son utiles para suprimir, tratar y prevenir la metastasis de cancer, la migracion celular y la invasion celular, por ejemplo.
Ademas, se ha informado que los inhibidores de Axl superan la resistencia a imatinib en el cancer gastrico (Mahadevan y col., Oncogene 2007, 26, 3909). Se ha demostrado que Axl se induce en la resistencia a agentes quimioterapeuticos tales como doxorubicina, VP16 y cisplatino en leucemia mieloide aguda (Hong y col., Cancer Letters 2008, 268, 314). Se ha informado que Axl se activa en la resistencia a lapatinib en celulas de cancer de mama positivas HER-2 (Liu y col., Cancer Res 2009, 69, 6871). Se ha informado que el Axl esta implicado en el mecanismo de resistencia a PLX4032 (vemurafenib) (Johannessen y col., Nature 2010, 468, 968). Adicionalmente, se ha informado que Axl esta implicado en la resistencia a temozolomod, carboplatino y vincristina (AK Keeating y col., Mol Cancer Ther 2010, 9(5), 1298). Como esta claro a partir de estos informes, los inhibidores de Axl son utiles para superar la resistencia a farmacos tales como la resistencia a diversos agentes anticancengenos.
Ademas, se ha informado que el Axl esta implicado en enfermedades renales tales como la formacion de fibrillas en el rinon y en la nefropatfa diabetica (Publicacion Nacional de la Solicitud de Patente Internacional N.° 2005-517412) y los inhibidores de Axl son obviamente utiles para tratar las anteriores enfermedades renales asf como las enfermedades de fibrilacion tales como la fibrosis pulmonar idiopatica.
La actividad inhibitoria de Axl de los compuestos puede medirse mediante procedimientos que incluyen, pero no se limitan a, los procedimientos descritos en los Ejemplos de Ensayo de la presente solicitud.
Otra realizacion de la presente invencion es N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida (en lo sucesivo en el presente documento descrita a menudo como "compuesto (1)" en la presente memoria descriptiva) o una sal de la misma, y preferiblemente clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida.
Otra realizacion de la presente invencion son cristales de clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3- il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida.
Aqrn, el termino cristal se refiere a un solido cuya estructura interna se forma por una repeticion tridimensionalmente regular de los atomos constituyentes (o un grupo de los mismos), y se distingue de un solido amorfo que no tiene tal estructura interna regular.
Ademas, las sales de los compuestos (1) incluyen cualquiera de aquellas en los Ejemplos. Los compuestos (1) o sales de los mismos, pueden existir como formas libres o solvatos. Pueden existir como solvatos debido a la absorcion de humedad en el aire, por ejemplo. Los solvatos no se limitan particularmente si son farmaceuticamente aceptables, y los ejemplos espedficos incluyen hidratos (tal como monohidratos o dihidratos), etanolatos y 2- propanolatos.
Los cristales del mismo compuesto que tienen una pluralidad de estructuras internas diferentes y propiedades fisicoqmmicas (polimorfos cristalinos) pueden generarse dependiendo de las condiciones de cristalizacion. Los cristales de la presente invencion pueden ser cualesquiera de estos polimorfos cristalinos o pueden ser una mezcla de dos o mas polimorfos cristalinos.
Los cristales de la presente invencion pueden absorber la humedad o adsorber agua cuando se dejan en reposo en el aire o pueden calentarse de 25 a 150 °C en condiciones atmosfericas normales, por ejemplo, para formar un hidrato. Ademas, los cristales de la presente invencion tambien pueden contener un disolvente durante la cristalizacion en el disolvente residual adjunto o el solvato.
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En la presente memoria descriptiva, los cristales de la presente invencion pueden representarse en base a los datos de difraccion de polvo de rayos X. La difraccion de polvo de rayos X puede medirse y analizarse mediante una tecnica usada normalmente en la tecnica, tal como un metodo descrito en los Ejemplos. Generalmente, en los hidratos y deshidratos, la union y la separacion de agua de cristalizacion puede cambiar sus constantes reticulares y, por lo tanto, los angulos de difraccion (20) en la difraccion de polvo de rayos X. Ademas, la intensidad del pico puede cambiarse por la diferencia en la superficie de crecimiento del cristal, o similar (habito del cristal), por ejemplo. Por consiguiente, cuando los cristales de la presente invencion se representan en base a los datos de difraccion de polvo de rayos X, los cristales cuyos angulos de difraccion del pico y los patrones de difraccion de polvo de rayos X en la difraccion de polvo de rayos X son identicos a los de los cristales de la presente invencion, asf como los hidratos y deshidratos obtenidos a partir de ellos, se incluyen dentro del alcance de la presente invencion.
Una forma preferida de los cristales de la presente invencion son cristales que tienen un patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en la figura 1 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A). Los cristales son tambien cristales que tienen picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 7,44, 10,00, 13,48, 14,86, 16,10, 19,30, 20,30, 22,62, 23,02, 23,70, 24,54, 25,92 y 28,46 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invencion son cristales que tienen un patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en la figura 2 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A). Los cristales son tambien cristales que tienen picos
caractensticos a angulos de difraccion 20 de 4,32, 9,10, 15,52, 18,32, 18,54, 19,22, 20,54, 20,70, 23,54, 24,14,
25,34 y 27,02 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invencion son cristales que tienen un patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en la figura 3 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A). Los cristales son tambien cristales que tienen picos
caractensticos a angulos de difraccion 20 de 13,86, 15,04, 19,76, 20,58, 22,26, 22,58, 23,82, 24,10, 24,36 y 24,88
en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invencion son cristales que tienen un patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en la figura 4 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A). Los cristales son tambien cristales que tienen picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 5,34, 7,22, 8,20, 11,68, 14,54, 15,74, 17,54, 23,24, 23,72, 25,12 y 26,16 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invencion son cristales que tienen un patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en la figura 5 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A). Los cristales son tambien cristales que tienen picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 11,02, 11,86, 15,56, 18,20, 22,12, 24,70, 25,80, 26,04, 26,26 y 28,62 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invencion son cristales que tienen un patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en la figura 6 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A). Los cristales son tambien cristales que tienen picos
caractensticos a angulos de difraccion 20 de 3,58, 4,56, 6,60, 6,72, 7,20, 9,62, 10,28, 13,06 y 24,52 en un diagrama
de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invencion son cristales que tienen un patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en la figura 7 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A). Los cristales son tambien cristales que tienen picos
caractensticos a angulos de difraccion 20 de 7,78, 8,14, 8,88, 12,54, 15,68, 16,36, 18,76, 19,34, 20,08, 22,36, 24,66,
25,74, 26,70 y 28,02 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invencion son cristales que tienen un patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en la figura 8 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A). Los cristales son tambien cristales que tienen picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 5,78, 8,90, 13,66, 14,42, 16,84, 17,56, 19,26, 20,74, 22,42, 24,66, 25,12, 25,60 y 26,96 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
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Otra forma preferida de los cristales de la presente invencion son cristales que tienen un patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en la figura 9 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A). Los cristales son tambien cristales que tienen picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 11,12, 14,82, 18,86, 20,32, 20,66, 21,64, 22,36, 22,68, 23,00, 24,10, 25,26 y 27,00 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invencion son cristales que tienen un patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en la figura 10 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A). Los cristales son tambien cristales que tienen picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 7,80, 12,18, 12,78, 16,20, 16,82, 19,20, 19,66, 20,20, 21,20, 24,52,
25.68 y 26,78 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invencion son cristales que tienen un patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en la figura 11 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A). Los cristales son tambien cristales que tienen picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 2,80, 6,86, 7,88, 11,60, 13,68, 14,86, 17,40, 22,40, 23,78 y 25,74 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invencion son cristales que tienen un patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en la figura 12 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A). Los cristales son tambien cristales que tienen picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 5,32, 7,98, 10,68, 11,70, 14,84, 16,02, 19,78, 21,76, 23,08, 25,30 y
25.68 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invencion son cristales que tienen un patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en la figura 13 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A). Los cristales son tambien cristales que tienen picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 8,10, 10,60, 12,06, 14,16, 14,58, 15,60, 18,16, 20,72, 20,94, 22,86, 23,90, 24,32 y 27,14 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invencion son cristales que tienen un patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en la figura 14 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A). Los cristales son tambien cristales que tienen picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 3,60, 6,22, 9,56, 10,42, 14,04, 14,66, 15,30, 16,40, 19,52, 22,12 y 26,42 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invencion son cristales que tienen un patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en la figura 15 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A). Los cristales son tambien cristales que tienen picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 5,46, 7,98, 9,54, 11,00, 14,00, 15,36, 16,56, 22,00, 23,54, 24,00 y 26,56 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invencion son cristales que tienen un patron de difraccion de polvo de rayos X mostrado en la figura 16 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A). Los cristales son tambien cristales que tienen picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 5,64, 6,92, 8,06, 11,32, 14,40, 16,18, 17,04, 21,84, 22,50, 23,82 y 24,28 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
Otra realizacion de la presente invencion se refiere a un medicamento que comprende un cristal de la presente invencion como un principio activo.
Se proporciona preferiblemente un medicamento que comprende un cristal de la presente invencion como un principio activo en forma de una composicion farmaceutica que comprende un cristal de la presente invencion y uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables. La forma de administracion del medicamento de la presente invencion no se limita particularmente. El medicamento puede administrarse por via oral o parenteral, pero se administra preferiblemente por via oral.
Una composicion farmaceutica de la presente invencion comprende al menos parcialmente un compuesto (1) o una sal del mismo, o un cristal del mismo. Las formas cristalinas distintas de los cristales de la presente invencion pueden estar presentes como el compuesto (1) en la composicion farmaceutica. El contenido de los cristales de la
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presente invencion contenidos en la composicion farmaceutica pueden estar en el intervalo del 0,01 % en peso al
99.9 % en peso, tal como del 0,01 % en peso o mas, el 0,05 % en peso o mas, el 0,1 % en peso o mas, el 0,5 % en
peso o mas, el 1 % en peso o mas, el 2 % en peso o mas, el 3 % en peso o mas, el 4 % en peso o mas, el 5 % en peso o mas, el 10 % en peso o mas, el 20 % en peso o mas, el 30 % en peso o mas, el 40 % en peso o mas, el 50
% en peso o mas, el 60 % en peso o mas, el 70 % en peso o mas, el 80 % en peso o mas, el 90 % en peso o mas,
el 95 % en peso o mas, el 96 % en peso o mas, el 97 % en peso o mas, el 98 % en peso o mas, el 99 % en peso o
mas, el 99,5 % en peso o mas, el 99,6 % en peso o mas, el 99,7 % en peso o mas, el 99,8 % en peso o mas o el
99.9 % en peso o mas, basado en el compuesto (1) total en la composicion farmaceutica. Si los cristales de la presente invencion se obtienen en la composicion farmaceutica o no puede confirmarse por un procedimiento de analisis instrumental descrito en la presente memoria descriptiva (tal como difractometna en polvo de rayos X, analisis termico o espectrometna de absorcion infrarroja).
La actividad inhibitoria de la proliferacion celular puede examinarse usando un ensayo de inhibicion de la proliferacion usado habitualmente por personas expertas en la materia. La actividad inhibitoria de la proliferacion celular puede examinarse comparando el grado de proliferacion de las celulas (tales como celulas tumorales) en presencia o ausencia del compuesto de ensayo. El grado de proliferacion puede examinarse usando un sistema de ensayo para medir las celulas vivas, por ejemplo. Los ejemplos del procedimiento para medir las celulas vivas incluyen el ensayo de toma de [3H]-timidina, el procedimiento BrdU y el procedimiento MTT
La actividad antitumoral in vivo puede examinarse usando un ensayo antitumoral habitualmente usado por personas expertas en la materia. Por ejemplo, la actividad antitumoral in vivo de acuerdo con la presente invencion puede confirmarse trasplantando diversas celulas tumorales en ratones o ratas; administrar un compuesto o una sal del mismo, o un cristal del mismo, de acuerdo con la presente invencion oral o intravenosamente despues de que se haya confirmado el injerto de las celulas trasplantadas; y comparar el crecimiento tumoral en el grupo de no administracion con el crecimiento tumoral en el grupo de administracion del compuesto de varios dfas a varias semanas despues de la administracion.
Adicionalmente, la actividad supresora de la metastasis, la actividad inhibitoria de la invasion, la actividad inhibitoria de la migracion y la actividad de superacion de la resistencia a farmacos pueden medirse por los procedimientos de ensayo descritos en los documentos listados anteriormente donde se ha informado la relacion entre Axl y cada una de las actividades.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden un compuesto o una sal del mismo, o un cristal del mismo, de acuerdo con la presente invencion y un vetnculo farmaceuticamente aceptable y pueden administrarse como varias inyecciones tales como inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares o inyecciones subcutaneas o por diversos procedimientos tales como administracion oral o administracion transdermica. El vetnculo farmaceuticamente aceptable se refiere a un material farmaceuticamente aceptable (tal como un excipiente, un diluyente, un aditivo o un disolvente) implicado en el transporte del compuesto o la sal del mismo, o el cristal del mismo, de acuerdo con la presente invencion o una composicion que comprende un compuesto o una sal del mismo, o un cristal del mismo, de acuerdo con la presente invencion desde un organo hasta otro organo.
Las formulaciones (tales como las formulaciones orales o las inyecciones) pueden seleccionarse apropiadamente de acuerdo con el procedimiento de administracion y prepararse por procedimientos habitualmente usados para preparar diversas formulaciones. Los ejemplos de formulaciones orales incluyen comprimidos, polvos, granulos, capsulas, pfldoras, trociscos, soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones oleaginosas o acuosas. Pueden administrarse oralmente bien en formas libres o bien en forma de sales. Las formulaciones acuosas pueden prepararse formando aductos acidos con acidos farmaceuticamente aceptables o formando sales de metales alcalinos tales como sodio. En el caso de las inyecciones, es posible usar estabilizantes, conservantes, agentes solubilizantes y similares en las formulaciones. Las soluciones que pueden contener estos adyuvantes pueden almacenarse en recipientes y despues liofilizarse, por ejemplo, para formar formulaciones solidas para prepararse antes de usar. Una dosis puede almacenarse en un recipiente, o multiples dosis pueden almacenarse en un recipiente.
Los ejemplos de formulaciones solidas incluyen comprimidos, polvos, granulos, capsulas, pfldoras y trociscos. Estas formulaciones solidas pueden contener aditivos farmaceuticamente aceptables junto con los compuestos de la presente invencion. Los ejemplos de los aditivos incluyen cargas, agentes de volumen, aglutinantes, disgregantes, promotores de la disolucion, agentes humectantes y lubricantes, y pueden seleccionarse y mezclarse como sea necesario para preparar las formulaciones.
Los ejemplos de formulaciones lfquidas incluyen soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Estas formulaciones lfquidas pueden contener aditivos farmaceuticamente aceptables junto con los compuestos de la presente invencion. Los ejemplos de los aditivos incluyen agentes de suspension y emulsionantes, y pueden seleccionarse y mezclarse segun sea necesario para preparar las formulaciones.
Los compuestos o las sales de los mismos, o los cristales de los mismos, de acuerdo con la presente invencion pueden usarse para tratar cancer en mairnferos, en particular, humanos. La dosis y el intervalo de dosificacion
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pueden seleccionarse apropiadamente por el juicio del medico de acuerdo con el sitio de la enfermedad y la altura, el peso, el sexo o la historia medica del paciente. Cuando el compuesto de la presente invencion se administra a un humano, la dosis esta en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso a aproximadamente 500 mg/kg de peso al dfa, y preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso a aproximadamente 100 mg/kg de peso al dfa. En la administracion a un humano, la dosis se administra preferentemente bien en una dosis unica o dos a cuatro dosis separadas al dfa, y la administracion se repite preferentemente a intervalos apropiados. La dosis diaria puede exceder la dosis anterior de acuerdo con el juicio del medico si es necesario.
Los compuestos o las sales de los mismos, o los cristales de los mismos, de acuerdo con la presente invencion pueden usarse en combinacion con otros agentes antitumorales. Los ejemplos incluyen antibioticos antitumorales, ingredientes vegetales antitumorales, MRB (modificadores de la respuesta biologica), hormonas, vitaminas, anticuerpos antitumorales, farmacos de diana molecular y otros agentes antitumorales.
Mas espedficamente, los ejemplos de agentes alquilantes incluyen agentes alquilantes tales como mostaza de nitrogeno, N-oxido de mostaza de nitrogeno y clorambucilo; agentes alquilantes de aziridina tales como carboquona y tiotepa; agentes alquilantes de epoxido tales como dibromomanitol y dibromodulcitol; agentes alquilantes de nitrosurea tales como carmustina, lomustina, semustina, clorhidrato de nimustina, estreptozocina, clorozotocina y ranimustina; busulfan, tosilato de improsulfan y dacarbicina.
Los ejemplos de diversos antimetabolitos incluyen antimetabolitos de purina tales como 6-mercaptopurina, 6- tioguanina y tioinosina; antimetabolitos de pirimidina tales como fluorouracilo, tegafur, tegafur uracilo, carmofur, doxifluridina, broxuridina, citarabina y enocitabina; y antifolatos tales como metotrexato y trimetrexato.
Los ejemplos de antibioticos antitumorales incluyen agentes antitumorales antibioticos de antracina tales como mitomicina C, bleomicina, peplomicina, daunorubicina, aclarubicina, doxorubicina, pirarubicina, THP-adriamicina, 4'- epidoxorubicina y epirubicina; cromomicina A3 y actinomicina D.
Los ejemplos de ingredientes vegetales antitumorales incluyen alcaloides de vinca tales como vindesina, vincristina y vinblastina; taxanos tales como paclitaxel y docetaxel; y epipodofilotoxinas tales como etoposido y teniposido.
Los ejemplos de MRB incluyen factores de necrosis tumoral e indometacina.
Los ejemplos de hormonas incluyen hidrocortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prasterona, betametasona, triamcinolona, oximetolona, nandrolona, metenolona, fosfestrol, etinil estradiol, clormadinona y medroxiprogesterona.
Los ejemplos de vitaminas incluyen vitamina C y vitamina A.
Los anticuerpos antitumorales y los farmacos de diana molecular incluyen trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, mesilato de imatinib, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib, sorafenib, dasatinib, nilotinib y vemurafenib.
Los ejemplos de otros agentes antitumorales incluyen cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, tamoxifeno, camptotecina, ifosamida, ciclofosfamida, melfalan, L-asparaginasa, aceglatona, sizofiran, picibanilo, procarbacina, pipobroman, neocarcinostatina, hidroxiurea, ubenimex y crestina.
Un procedimiento para prevenir y/o tratar cancer, que comprende administrar un compuesto o una sal del mismo, o un cristal del mismo, de acuerdo con la presente invencion tambien se describe.
La presente invencion incluye ademas el uso de un compuesto o una sal del mismo, o un cristal del mismo, de acuerdo con la presente invencion para fabricar la medicina anterior.
La presente invencion se describira espedficamente con referencia a los Ejemplos ilustrados a continuacion; sin embargo, la presente invencion no se limita a esos Ejemplos y no deben construirse como una limitacion en ningun sentido. Los reactivos, los disolventes y los materiales de partida no descritos particularmente en la presente memoria descriptiva estan facilmente disponibles a partir de fuentes comerciales o se conocen de informes anteriores.
Ejemplos
Abreviaturas
DMF: N,N-Dimetilformamida THF: Tetrahidrofurano
HATU: Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-Tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio HOAt: 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
COMU: Hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenoaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio TFA: Acido trifluoroacetico
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EDC.HCl: Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HOBt: 1-Hidroxibenzotriazol
DMAP: 4-Dimetilaminopiridina
PLC: Cromatografia preparativa de capa fina
HPLC: Cromatografia fiquida de alto rendimiento
Ejemplo 1
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida [Etapa 1] 3-(4-Aminofenil)-5-bromopiridin-2-amina
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Se anadieron fefiaq(u/s(trifenilfosfina)paladio (1,16 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (2,48 g) y carbonato potasico (4,15 g) a una solution de 5-bromo-3-yodopiridin-2-amina (2,99 g) en 1,4-dioxano (40 ml) y agua (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito a 100 °C durante una noche. La mezcla de reaction se concentro a presion reducida, y despues el residuo se purifico por cromatografia sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 9:1 (v/v)], dando 2,48 g del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,80 (2H, s a), 4,58 (2H, s a), 6,76 (2H, dt, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,22 (2H, dt, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,3 Hz). EM (IEN) m/z: 264(M+H)+.
[Etapa 2] 3-(4-Aminofenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-amina
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Se anadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,09 g), acido 3,4-dimetoxifenilboronico (1,92 g) y carbonato potasico (3,89 g) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (2,48 g) en 1,4-dioxano (40 ml) y agua (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 95 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y despues el residuo se purifico por cromatografia sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 9:1 (v/v)], dando 2,48 g del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5:3,80 (2H, s a), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,60 (2H, s a), 6,77-6,81 (2H, m), 6,93 (1H, d, J =
8,3 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,28-7,32 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,3 Hz). EM (IEN) m/z: 322(M+H)+.
[Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
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Se anadieron HOAt (14 mg), HATU (57 mg), DMAP (6 mg) y DIPEA (29 ^l) a una solucion de acido 5-(4-fluorofenil)- 4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico (23 mg) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante tres horas. El compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (32 mg) se anadio a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se recogio por filtration, se purifico por PLC [fase organica de cloroformo:metanol:agua = 7:3:1 (v/v)] y se liofilizo con un disolvente mixto de dioxano-agua, dando el compuesto del fitulo (20 mg) en forma de un solido.
RMN 1H (CDCh-CD3OD) 5: 3,98-3,88 (6H, m), 6,92-7,19 (5H, m), 7,44-7,70 (6H, m), 7,82-7,89 (2H, m), 8,15-8,21 (1H, m), 8,58-8,61 (1H, m).
EM (IEN) m/z: 537(M+H)+.
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Ejemplo 2
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Se anadieron HOAt (23 mg), HATU (97 mg), DMAP (10 mg) y DIPEA (50 ^l) a una solution de acido 5-(4-fluorofenil)-
1-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico (46 mg) en dMF (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante tres horas. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (55 mg) se anadio a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se recogio por filtration. El solido resultante se purifico por PLC [acetato de etilo:metanol = 20:1 (v/v)], dando 19 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,90 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,66 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,04 (1H, d, J =
2,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,14-7,18 (2H, m), 7,46-7,51 (3H, m), 7,54-7,58 (3H, m), 7,86 (2H, d, J =
8,7 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 551(M+H)+.
Ejemplo 3
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] 1-Etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
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Se anadio N,N-dimetilformamida dimetilacetal (3,9 ml) a una solucion de 4-(4-fluorofenil)-3-oxobutanoato de etilo (1310 mg) en acetato de n-butilo (15 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 90 °C durante cinco horas. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y se anadio etanol (20 ml) seguido de la adicion de etilamina (solucion 2 M en THF, 4,4 ml). Despues de agitar a 60 °C durante dos horas, se anadio etilamina (solucion 2 M en tHf, 3,0 ml) y la mezcla se agito adicionalmente a 60 °C durante dos horas. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice
[cloroformo:metanol = 300:1 -> 70:1 (V/V)], dando 985 mg del compuesto del trtulo en forma de una sustancia
oleosa.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,53 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,95 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,1 Hz),
7,04-7,12 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,55-7,61 (2H, m), 8,18 (1H, d, J = 2,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 290(M+H)+.
[Etapa 2] Acido 1-etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
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Se anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (0,16 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (24 mg) en metanol (1,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante dos horas. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y se anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico. La fase organica se extrajo con cloroformo y despues se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, dando 22 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCh) 5: 1,60 (3H, t, J = 7,6 Hz), 4,12 (2H, c, J = 7,3 Hz), 7,12-7,20 (2H, m), 7,51-7,64 (3H, m), 8,55 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 262(M+H)+.
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Se anadio DIPEA (80 ^l) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (60 mg) y COMU (128 mg) en DMF (2,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 30 minutos. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (81 mg) se anadio a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 16 horas. Despues, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, y la fase organica se extrajo con acetato de etilo y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [acetato de etilo:diclorometano:metanol = 5:5:1 (v/v)]. El solido resultante se cristalizo en acetato de etilo y diisopropil eter, dando 107 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,60 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,09 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,63 (2H, s), 6,90-7,21 (5H, m), 7,46-7,61 (6H, m), 7,84-7,90 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,3 Hz). EM (IEN) m/z: 565(M+H)+.
Ejemplo 4
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(propan-2-il)-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
[Etapa 1] 5-(4-Fluorofenil)-4-oxo-1-(propan-2-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
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Se anadio N,N-dimetilformamida dimetilacetal (3,6 ml) a una solucion de 4-(4-fluorofenil)-3-oxobutanoato de etilo (1200 mg) en acetato de n-propilo (13 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 90 °C durante cuatro horas. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y se anadio etanol (18 ml) seguido de la adicion de
2-propilamina (688 ^l). Despues de agitar a 60 °C durante una hora, se anadio 2-propilamina (459 ^l) y la mezcla se agito adicionalmente a 60 °C durante una hora. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 80:1 (v/v)], dando 620 mg del compuesto del fitulo en forma de una sustancia oleosa.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,55 (6H, d, J = 6,9 Hz), 4,13-4,25 (1H, m), 4,39 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,047,12 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,54-7,61 (2H, m), 8,23 (1H, d, J = 2,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 304(M+H)+.
[Etapa 2] Acido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(propan-2-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen28
Se anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (4,0 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (620 mg) en metanol (4,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante una hora. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y se anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico. El solido precipitado se recogio por filtration, dando 327 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCh) 5: 1,62 (6H, d, J = 6,9 Hz), 4,28-4,41 (1H, m), 7,12-7,20 (2H, m), 7,55-7,62 (2H, m), 7,67 (1H, d, J =
2,3 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 276(M+H)+.
imagen29
Se anadio DIPEA (42 ^l) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (45 mg) y COMU (91 mg) en 5 DMF (1,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 40 minutos. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (58 mg) se anadio a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 16 horas seguido de la adicion de agua. El solido precipitado se recogio por filtration y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)], dando 56 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,62 (6H, d, J = 6,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,28-4,38 (1H, m), 4,72 (2H, s), 6,94 (1H, d, J 10 = 8,3 Hz), 7,01-7,11 (2H, m), 7,14-7,21 (2H, m), 7,46-7,61 (6H, m), 7,85-7,91 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,72
(1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 579(M+H)+.
Ejemplo 5
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3- 15 carboxamida
[Etapa 1] Acido 5-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
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Se anadio 1-bromo-2-metoxietano (95 ^l) a una suspension de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (200 mg) y carbonato de cesio (499 mg) en DMF (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se 20 agito a temperatura ambiente durante cuatro horas. La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante una noche. Se anadieron carbonato de cesio (499 mg) y 1-bromo-2-metoxietano (95 ^l) a la mezcla de reaccion a 50 °C. La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante nueve horas. La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante tres dias y se devolvio a la temperatura ambiente. Se anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (4 ml) a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante cinco horas. A la 25 mezcla de reaccion se le anadieron una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico y agua. El solido precipitado se recogio por filtracion, se lavo con agua y despues se lavo con un disolvente mixto de hexano y eter dietflico [5:1 (v/v)], dando 113 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,39 (3H, s), 3,74 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,17 (2H, t, J = 4,8 Hz), 7,13-7,19 (2H, m), 7,56-7,61 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,3 Hz).
30 EM (IEN) m/z: 292(M+H)+.
[Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-
3-carboxamida
imagen31
Se anadieron HOAt (21 mg), HATU (89 mg), DMAP (10 mg) y DIPEA (46 ^l) a una solucion del compuesto obtenido 35 en la Etapa 1 anterior (50 mg) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3,5 horas. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (50 mg) se anadio a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se recogio por filtracion. El solido resultante se purifico por PLC [acetato de etilo:metanol = 8:1 (v/v)], y el eluato se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por 40 PLC [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)], dando 60 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
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35
40
RMN 1H (CDCI3) 5: 3,40 (3H, s), 3,76 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,65 (2H, s), 6,90-7,20 (5H, m), 7,48-7,60 (6H, m), 7,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 1,8 Hz). EM (IEN) m/z :595(M+H)+.
Ejemplo 6
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1,4-
dihidropiridin-3-carboxamida
(racemato)
imagen32
Se anadio 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (83 ^l) a una suspension del compuesto del Ejemplo de referencia 9 y carbonato de cesio (237 mg) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito a 50 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se devolvio a la temperatura ambiente, y se anadio una solution acuosa 1 N de hidroxido sodico (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reaccion se le anadieron una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico y agua seguido de la extraction con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera, y despues se seco sobre sulfato sodico y se filtro. Despues, el filtrado se concentro a presion reducida, dando acido 5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico en forma de una sustancia oleosa.
Se disolvio acido 5-(4-Fluorofenil)-4-oxo-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico en DMF (2 ml), y se anadieron HOAt (41 mg), HAtU (170 mg), DMAP (18 mg) y DIPEA (88 ^l) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante tres horas. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (96 mg) se anadio a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente seguido de agitation durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se recogio por filtration, dando 281 mg del compuesto del trtulo purificado en bruto en forma de un solido. Se purificaron 141 mg del solido por PLC [diclorometano:metanol = 20:1 (v/v)], y el eluato se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por PLC [acetato de etilo:metanol = 15:1 (v/v)], dando 72 mg del compuesto del trtulo.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,44-1,80 (6H, m), 3,47-3,51 (1H, m), 3,59-3,67 (1H, m), 3,75-3,81 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,08-4,23 (3H, m), 4,59-4,69 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7,11 (2H, m), 7,14-7,18 (2H, m), 7,467,51 (2H, m), 7,55-7,58 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,84-7,89 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,68 (1H, d, J =
2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 665(M+H)+.
Ejemplo 7
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
imagen33
La N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida purificada en bruto obtenida en el Ejemplo 6 (141 mg) se disolvio en metanol (4 ml) y diclorometano (2 ml). A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion 4 N de acido clorhidrico en dioxano (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion saturada de bicarbonato sodico, y la fase organica se extrajo con acetato de etilo, se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato sodico. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [acetato de etilo:metanol = 100:0 -> 19:1 -> 9:1 (v/v)], y el eluato se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por PLC [diclorometano:metanol = 8:1 (v/v)], dando 9 mg del compuesto del trtulo.
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RMN 1H (CDCI3) 5: 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,05-4,14 (4H, m), 4,98 (2H, s a), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,98-7,14 (4H, m), 7,44-7,54 (4H, m), 7,59 (2H, t, J = 2,5 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J =
2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 581(M+H)+.
Ejemplo 8
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
[Etapa 1] 1-(2-Fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
,rp
Se anadio 4-metilbencenosulfonato de 2-fluoroetilo (1,00 g) a una suspension de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (1,00 g) y carbonato de cesio (2,49 g) en DMF (9 ml) a temperatura ambiente.
La mezcla de reaction se agito a 80 °C durante dos horas. La mezcla de reaction se devolvio a la temperatura ambiente y se diluyo anadiendo acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. Despues de la filtration, el filtrado se concentro a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [acetato de etilo:hexano:metanol = 1:1:0 -> 7:3:0 -> 1:0:0 -> 19:0:1 (v/v)], dando 0,35 g del compuesto del fitulo en forma de una sustancia oleosa.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,32-1,40 (3H, m), 4,11-4,38 (4H, m), 4,63-4,84 (2H, m), 6,99-7,09 (2H, m), 7,41-7,58 (3H, m), 8,12-8,18 (1H, m).
EM (IEN) m/z: 308(M+H)+.
[Etapa 2] Acido 1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen34
imagen35
Se anadieron carbonato potasico (390 mg) y agua (5 ml) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (347 mg) en metanol (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadieron una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico y agua, y el solido precipitado se recogio por filtracion y se seco, dando 210 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CD3OD) 5: 4,47-4,59 (2H, m), 4,75-4,89 (2H, m), 7,16-7,22 (2H, m), 7,67-7,72 (2H, m), 8,20 (1H, d, J =
2,3 Hz), 8,74 (1H, d, J = 1,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 280(M+H)+.
[Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3- carboxamida
imagen36
Se anadio DIPEA (47 ^l) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (38 mg) y COMU (76 mg) en DMF (0,9 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 15 minutos. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (48 mg) se anadio a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante cinco horas seguido de la adicion de agua. La fase organica se extrajo con acetato de etilo, y despues se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)], dando 30 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCI3) 5: 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,25-4,37 (2H, m), 4,66 (2H, s), 4,74-4,91 (2H, m), 6,94 (1H, d, J =
8,3 Hz), 7,02-7,11 (2H, m), 7,14-7,20 (2H, m), 7,47-7,60 (6H, m), 7,84-7,89 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,5 Hz).
EM (IEN) m/z: 583(M+H)+.
5 Ejemplo 9
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3- carboxamida [Etapa 1] 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
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Una solution mixta de 4-(4-fluorofenil)-3-oxobutanoato de etilo (0,95 g), N,N-dimetilformamida dimetilacetal (1,59 g) 10 y tolueno (7 ml) se agito de 100 °C a 105 °C durante 14 horas mientras que el metanol se elimino por destilacion. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el residuo se concentro a presion reducida. Ademas, se anadieron 7 ml de tolueno y el residuo se concentro a un tercio de su volumen a presion reducida. Se anadio tolueno (3,5 ml), dando una solucion de 5-(dimetilamino)-2-[(dimetilamino)metileno]-4-(4-fluorofenil)-3-oxopent-4-enoato de etilo. Esta solucion se enfrio de 0 °C a 5 °C, se anadieron trifluoroetil amina (0,43 ml) y una solucion 4,3 M de cloruro acido en 15 acetato de etilo (1,57 ml), y la mezcla se agito de 100 °C a 105 °C durante tres horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, las fases se separaron anadiendo agua, y la fase organica se concentro, dando 3,5 ml. Se anadio tolueno (1,4 ml) seguido de agitation a temperatura ambiente. El solido resultante se recogio por filtration, dando 1,07 g del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,39 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,33-4,42 (4H, m), 7,05-7,13 (2H, m), 7,32-7,37 (1H, m), 7,50-7,58 (2H, 20 m), 8,13 (1H, d, J = 2,7 Hz).
EM (IEN) m/z: 344(M+H)+
[Etapa 2] Acido 5-(4-Fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen38
Se anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (0,8 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 25 1 anterior (118 mg) en metanol (0,7 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante dos horas. El
disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y se anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico. El solido precipitado se recogio por filtracion, dando el compuesto del trtulo (87 mg).
RMN 1H (CDCls) 5: 4,55 (2H, c, J = 7,6 Hz), 7,14-7,22 (2H, m), 7,52-7,60 (3H, m), 8,55 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 316(M+H)+.
30 [Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
imagen39
Se anadieron HOAt (25 mg), HATU (106 mg), DMAP (11 mg) y DIPEA (55 ^l) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (60 mg) en dMf (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito a temperatura 35 ambiente durante 3,5 horas. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (65 mg) se anadio a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se recogio por filtracion. El solido resultante se purifico por PLC [desarrollada con acetato de etilo], y el eluato se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por PLC [diclorometano:metanol = 20:1 (v/v)], dando 70 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCI3) 5: 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,53 (2H, c, J = 7,8 Hz), 4,65 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,16-7,20 (2H, m), 7,48-7,57 (6H, m), 7,85 (2H, dt, J = 9,0, 2,3 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,46 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 619(M+H)+.
5 Ejemplo 10
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-bencil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida [Etapa 1] Acido 1-bencil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen40
Se anadio hidruro sodico al 55 % (131 mg) dispersado en aceite a una solution de acido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- 10 dihidropiridin-3-carboxflico (233 mg) en dMf (5 ml) en refrigeration con hielo, y la mezcla se agito a temperatura
ambiente durante una hora. Despues, se anadio bromuro de bencilo (356 ^l) y la mezcla se agito durante dos dias. Despues, se anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico seguido de agitation durante una noche. A la solucion de reaction se le anadio una solucion acuosa al 10% de acido titrico, y el precipitado se recogio por filtration, dando el compuesto del trtulo (253 mg) en forma de un solido.
15 RMN 1H (CDCls) 5: 5,19 (2H, s), 7,09-7,15 (2H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 7,43-7,47 (3H, m), 7,51-7,56 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 324(M+H)+.
[Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-bencil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3- carboxamida
20
Se anadieron HOAt (14 mg), HATU (57 mg), DMAP (6 mg) y DIPEA (29 ^l) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (35 mg) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante tres horas. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (32 mg) se anadio a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la 25 mezcla de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se recogio por filtracion, se purifico por PLC [cloroformo:metanol = 9:1 (v/v)] y se liofilizo con un disolvente mixto de dioxano-agua, dando 37 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s),4,73 (2H, s a), 5,17 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (1H, d, J =
2,3 Hz), 7,07-7,17 (3H, m), 7,28-7,32 (2H, m), 7,43-7,58 (9H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,3 Hz), 30 8,74 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 627(M+H)+.
Ejemplo 11
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluorobencil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
35 [Etapa 1] Acido 1-(4-fluorobencil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen41
imagen42
Se anadio 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (122 ^l) a una suspension de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3- carboxilato de etilo (200 mg) y carbonato de cesio (499 mg) en DMF (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se anadio una solution acuosa 1 N de hidroxido 5 sodico (4 ml) a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos horas. A la mezcla de reaccion se le anadieron una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico y agua, y el solido precipitado se recogio por filtration, se lavo con agua y despues se seco, dando 250 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 5,15 (2H, s), 7,10-7,19 (4H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 7,51-7,60 (3H, m), 8,60 (1H, d, J = 1,8 Hz). 10 EM (IEN) m/z: 342(M+H)+.
[Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluorobencil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
imagen43
Se anadieron HOAt (21 mg), HATU (89 mg), DMAP (10 mg) y DIPEA (46 ^l) a una solucion del compuesto obtenido 15 en la Etapa 1 anterior (58 mg) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una hora. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (50 mg) se anadio a la mezcla de reaccion, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se recogio por filtracion. El solido resultante se purifico por PLC [desarrollada con acetato de etilo], y el eluato se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por PLC [diclorometano:metanol 20 = 30:1 (v/v)], dando 61 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02-7,18 (6H, m),
7,25-7,32 (2H, m), 7,47-7,57 (6H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,71 (1H, d, J = 1,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 645(M+H)+.
Ejemplo 12
25 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3- carboxamida [Etapa 1] Acido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen44
Se anadio bromhidrato de 2-(bromometil)piridina (126 mg) a una suspension de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (100 mg) y carbonato de cesio (437 mg) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente.
30 La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante cuatro horas y se devolvio a la temperatura ambiente. Se anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (2 ml) a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reaccion se le anadieron una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico y agua, y el solido precipitado se recogio por filtracion, se lavo con agua y despues se seco, dando 94 mg del
35 compuesto del titulo en forma de un solido. RMN 1H (CDCh) 5: 5,23 (2H, s), 7,11-7,17 (2H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 7,56-7,62 (2H, m), 7,76-7,87 (2H, m), 8,63 (2H, s).
5
10
15
20
25
30
35
[Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
imagen45
Se anadieron HOAt (18 mg), HATU (75 mg), DMAP (8 mg) y DIPEA (62 ^l) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (47 mg) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante una hora. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (42 mg) se anadio a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadio HATU (75 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante una hora y se devolvio a la temperatura ambiente. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se recogio por filtration. El solido resultante se purifico por PLC [acetato de etilo:metanol = 8:1 (v/v)], y el eluato se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por PLC [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)], dando 65 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,68 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,03-7,17 (4H, m), 7,28-7,36 (2H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,55-7,59 (3H, m), 7,72-7,80 (2H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,63-8,65 (1H, m), 8,75 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 628(M+H)+.
Ejemplo 13
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(piridin-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
[Etapa 1] 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(piridin-4-ilmetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
imagen46
Se anadio bromhidrato de 4-(bromometil)piridina (290 mg) a una suspension de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (200 mg) y carbonato de cesio (998 mg) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se devolvio a la temperatura ambiente y se diluyo anadiendo acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 10:0 -> 19:1 -> 9:1 (v/v)], y el eluato se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por PLC [diclorometano:metanol = 10:1 (v/v)], dando 126 mg del compuesto del trtulo en forma de una sustancia oleosa.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,36 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,08 (2H, s), 7,02-7,14 (4H, m), 7,35 (1H, d, J =
2,8 Hz), 7,50-7,56 (2H, m), 8,19 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,67-8,69 (2H, m)
EM (IEN) m/z: 353(M+H)+.
[Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(piridin-4-ilmetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
imagen47
Se anadio hidroxido potasico (136 mg) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (126 mg) en metanol (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 37 horas. A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico (0,54 ml). La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se seco. El solido resultante se disolvio en DMF (2 ml), y se anadieron HOAt (40 mg), 5 HATU (169 mg), DMAP (18 mg) y DIPEA (88 pl) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante cuatro horas. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (95 mg) se anadio a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadio HATU (169 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante dos horas y se devolvio a la temperatura ambiente. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, 10 y el solido precipitado se recogio por filtration. El solido resultante se purifico por PLC [acetato de etilo:metanol = 8:1 (v/v)], y el eluato se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por PLC [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)], y el eluato se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por amino PLC [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)], dando 107 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,64 (2H, s), 5,19 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,03-7,17 (6H, m), 15 7,48-7,57 (6H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,69-8,72 (3H, m).
EM (IEN) m/z: 628(M+H)+.
Ejemplo 14
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-
dihidropiridin-3-carboxamida
20 [Etapa 1] Acido 1-[(2S)-1,4-Dioxan-2-ilmetil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen48
Se anadio metanosulfonato de (2R)-1,4-Dioxan-2-ilmetilo (95 mg) a una suspension de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (100 mg) y carbonato de cesio (264 mg) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se anadio metanosulfonato de (2R)-1,4- 25 Dioxan-2-ilmetilo (32 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante una noche. Se anadio metanosulfonato de (2R)-1,4-Dioxan-2-ilmetilo (32 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante tres horas y despues se devolvio a la temperatura ambiente. Se anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (2 ml) a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reaccion se le anadieron una solucion acuosa 1 N de acido 30 clorhidrico y agua, y el solido precipitado se recogio por filtracion, se lavo con agua y despues se seco, dando 101 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido. Em (IEN) m/z: 334(M+H)+.
[Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
imagen49
35 Se anadieron HOAt (21 mg), HATU (89 mg), DMAP (10 mg) y DIPEA (46 pl) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (57 mg) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante tres horas. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (50 mg) se anadio a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se recogio por filtracion. El solido resultante se purifico 40 por PLC [diclorometano:metanol = 20:1 (v/v)], y el eluato se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por PLC [acetato de etilo:metanol = 15:1 (v/v)], dando 75 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,33-3,38 (1H, m), 3,55-4,03 (8H, m), 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,68 (2H, s), 6,93 (1H, d, J =
8.3 Hz), 7,04-7,19 (4H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,55-7,60 (4H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, d, J =
2.3 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,8 Hz).
45 EM (IEN) m/z: 637(M+H)+.
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Ejemplo 15
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-1-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-4-oxo-1,4-
dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] Acido [3-(Etoxicarbonil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxopiridin-1(4H)-il]acetico
imagen50
Se anadio bromoacetato de terc-butilo (341 ^l) a una suspension de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3- carboxilato de etilo (400 mg) y carbonato de cesio (998 mg) en DMF (8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaction se diluyo anadiendo acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se filtro, y despues el filtrado se concentro a presion reducida. Al residuo se le anadieron diclorometano (15 ml) y TFA (0,59 ml) residuo a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos horas. A la mezcla de reaccion se le anadio TFA (1,00 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadio TFA (4,00 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, y la fase organica se extrajo con acetato de etilo, se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato sodico. Despues de la filtration, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 19:1 -> 17:3 (v/v)], dando 320 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,47 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,57 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,38 (2H, s), 7,16-7,22 (2H, m), 7,57-7,62 (2H, m), 8,50 (1H, s), 9,06 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 320(M+H)+.
[Etapa 2] Acido 5-(4-Fluorofenil)-1-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen51
Se anadieron metilamina (solution 2 M en THF; 0,63 ml), EDC.HCl (96 mg), HOBt (35 mg) y DMF (3 ml) al compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (80 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante cinco horas. Se anadio agua (1 ml) a la mezcla de reaccion a 50 °C. La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante 1,5 horas y se devolvio a la temperatura ambiente. Se anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (2 ml) a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 0,5 hora. A la mezcla de reaccion se le anadieron una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico y agua, y la fase organica se extrajo con diclorometano y se seco sobre sulfato sodico. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se lavo con agua, dando 22 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CD3OD) 5: 2,81 (3H, s), 4,94 (2H, s), 7,15-7,21 (2H, m), 7,65-7,72 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,65 (1H, s). EM (IEN) m/z: 305(M+H)+.
[Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-1-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-4-oxo-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
imagen52
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Se anadieron HOAt (9 mg), HATU (37 mg), DMAP (4 mg) y DIPEA (20 ^l) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (22 mg) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 3,5 horas. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (21 mg) se anadio a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se recogio por filtration y se lavo con acetona, dando 13 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (DMSO-D6) 5: 2,64-2,66 (3H, m), 3,74 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,91 (2H, s), 5,65 (2H, s), 6,96 (1H, d, J =
8,7 Hz), 7,10-7,17 (2H, m), 7,27 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,66-7,71 (2H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,22 (2H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz). EM (IEN) m/z: 608(M+H)+.
Ejemplo 16
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-
dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] Acido 1-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen53
Se obtuvieron 33 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 15 (100 mg) y dimetilamina (solucion 2 M en THF; 1,55 ml) mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 15.
RMN 1H (DMSO-D6) 5: 2,89 (3H, s), 3,00 (3H, s), 5,27 (2H, s), 7,28-7,34 (2H, m), 7,68-7,73 (2H, m), 8,28 (1H, d, J =
1,8 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 319(M+H)+.
[Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
imagen54
Se anadieron HOAt (13 mg), HATU (53 mg), DMAP (6 mg) y DIPEA (29 ^l) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (33 mg) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante tres horas. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (30 mg) se anadio a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se recogio por filtracion. El solido resultante se purifico por PLC [acetato de etilo:metanol = 6:1 (v/v)], y el eluato se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por PLC [diclorometano:metanol = 20:1 (v/v)], dando 10 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,06 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,67 (2H, s), 4,81 (2H, s), 6,94 (1H, d, J =
8,3 Hz), 7,03-7,16 (4H, m), 7,45-7,50 (3H, m), 7,55-7,60 (3H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 622(M+H)+.
Ejemplo 17
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(2,2-difluoro-2-metoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-
dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetilo
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30
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imagen55
Se anadio trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (371 ^l) a una suspension de acido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-
1,4-dihidropiridin-3-carboxflico (100 mg) y carbonato de cesio (838 mg) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante tres horas y se diluyo anadiendo acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. Despues de la filtration, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por PLC [acetato de etilo:hexano = 2:1 (v/v)], dando 123 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,37-4,46 (2H, m), 4,65-4,71 (2H, m), 7,05-7,12 (2H, m), 7,34-7,39 (1H, m), 7,49-7,56 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,4 Hz).
EM (IEN) m/z: 398(M+H)+.
[Etapa 2] Acido 1-(2,2-difluoro-2-metoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen56
Se anadieron metanol (2 ml) y una solution acuosa 1 N de hidroxido sodico (2 ml) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (123 mg) en THF (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante una hora. La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (3 ml), y la mezcla se agito a 80 °C durante una noche y se devolvio a la temperatura ambiente. A la mezcla de reaccion se le anadieron una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico y agua. El solido precipitado se recogio por filtracion, se lavo con agua y despues se lavo con un disolvente mixto de hexano y eter dietflico [4:1 (v/v)] y se seco, dando 58 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
[Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(2,2-difluoro-2-metoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
imagen57
Se anadieron HOAt (25 mg), HATU (105 mg), DMAP (11 mg) y DIPEA (54 ^l) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (58 mg) en dMf (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante tres horas. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (59 mg) se anadio a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se recogio por filtracion. El solido resultante se purifico por PLC [desarrollada con acetato de etilo], y el eluato se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por PLC [diclorometano:metanol = 20:1 (v/v)], y el eluato se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por PLC (NH) [diclorometano:metanol = 30:1 (v/v)], dando 16 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,66 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,32 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,69 (2H, s), 6,91-6,95 (1H, m), 7,03-7,05 (1H, m), 7,06-7,10 (1H, m), 7,14-7,20 (2H, m), 7,47-7,58 (6H, m), 7,84-7,88 (2H, m), 8,26 (1H, d, J =
2,3 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 631(M+H)+.
Ejemplo 18
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-etil-4-oxo-5-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
imagen58
Se anadio DIPEA (601 ^l) a una solution de acido 1-etil-4-oxo-5-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico (420 mg) y COMU (961 mg) en DMF (5,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 20 minutos. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (610 mg) se anadio a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 15 horas seguido de la adicion de agua. La fase organica se extrajo con acetato de etilo, y despues se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 60:1 (v/v)], dando 700 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,58-1,64 (3H, m), 3,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,09 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,70 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7,12 (2H, m), 7,39-7,61 (9H, m), 7,85-7,91 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,8 Hz). EM (IEN) m/z: 547(M+H)+.
Ejemplo 19
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida [Etapa 1] 1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
imagen59
Se suspendio 4-oxo-5-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (190 mg) en DMF (2,5 ml). Se anadieron secuencialmente carbonato de cesio (509 mg) y 4-metilbencenosulfonato de 2-fluoroetilo (256 mg) y la mezcla se agito a 50 °C durante tres horas. Se anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico en refrigeration con hielo, y la fase organica se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera y despues se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 40:1 (v/v)], dando 181 mg del compuesto del fitulo en forma de una sustancia oleosa.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,09-4,22 (2H, m), 4,38 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,68-4,73 (1H, m), 4,79-4,85 (1H, m), 7,31-7,43 (4H, m), 7,56-7,61 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 290(M+H)+.
[Etapa 2] Acido 1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen60
Se anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (1,2 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (181 mg) en metanol (1,5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante dos horas. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y se anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico. El solido precipitado se recogio por filtration, dando 98 mg del compuesto del fitulo.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,26-4,39 (2H, m), 4,74-4,91 (2H, m), 7,40-7,51 (3H, m), 7,56-7,62 (2H, m), 7,68 (1H, d, J =
2,0 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (IEN) m/z: 262(M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
imagen61
Se anadio DIPEA (133 ^l) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (100 mg) y COMU (213 mg) en DMF (5,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante una hora. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (135 mg) se anadio a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante cinco horas seguida de la adicion de agua. La fase organica se extrajo con acetato de etilo, y despues se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 19:1 (v/v)], dando 192 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,27 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,33 (1H, t, J = 4,4 Hz), 4,64 (2H, s), 4,77 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,88 (1H, t, J = 4,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,40-7,51 (5H, m), 7,56-7,60 (4H, m), 7,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 565(M+H)+.
Ejemplo 20
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-4-oxo-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] 4-oxo-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
imagen62
Se suspendio 4-oxo-5-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (100 mg) en DMF (1,5 ml). Se anadieron secuencialmente carbonato de cesio (268 mg) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (83 |jl) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante tres horas. Se anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico en refrigeration con hielo, seguido de la extraction con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera y despues se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 40:1 (v/v)], dando 159 mg del compuesto del fitulo en forma de una sustancia oleosa.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,33-4,42 (4H, m), 7,33-7,44 (4H, m), 7,51-7,58 (2H, m), 8,13 (1H, d, J =
2,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 326(M+H)+.
[Etapa 2] Acido 4-Oxo-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen63
Se anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (0,73 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (158 mg) en metanol (2,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante dos horas. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y se anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico. El solido precipitado se recogio por filtration, dando 90 mg del compuesto del fitulo.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,54 (2H, c, J = 7,6 Hz), 7,42-7,64 (6H, m), 8,54 (1H, d, J = 2,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 296(M-H)-.
imagen64
Se anadio DIPEA (289 ^l) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (247 mg) y COMU (462 mg) en DMF (2,5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 10minutos. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (267 mg) se anadio a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 17 horas seguido de 5 la adicion de agua. La fase organica se extrajo con acetato de etilo, despues se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 40:1 (v/v)], dando 320 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,51 (2H, c, J = 7,8 Hz), 4,65 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,0210 7,11 (2H, m), 7,42-7,59 (9H, m), 7,83-7,89 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,8 Hz). EM (IEN) m/z:
601(M+H)+.
Ejemplo 21
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(2-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
15 [Etapa 1] 5-(2-Fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
imagen65
El compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 1 (110 mg) se suspendio en DMF (1,5 ml). Se anadieron secuencialmente carbonato de cesio (274 mg) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (85 |jl) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante cuatro horas. Se anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico en 20 refrigeration con hielo seguido de la extraction con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera y
despues se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 60:1 (v/v)], dando 134 mg del compuesto del fitulo en forma de una sustancia oleosa.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,33-4,41 (4H, m), 7,09-7,22 (2H, m), 7,30-7,38 (1H, m), 7,45 (1H, s a), 25 7,55-7,61 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 2,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 344(M+H)+.
[Etapa 2] Acido 5-(2-Fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen66
Se anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (0,78 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 30 1 anterior (134 mg) en metanol (1,2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante dos horas. El
disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y se anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico. El solido precipitado se recogio por filtration, dando 103 mg del compuesto del fitulo.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,54 (2H, c, J = 7,8 Hz), 7,17-7,30 (2H, m), 7,40-7,48 (1H, m), 7,55-7,61 (1H, m), 7,70 (1H, s a), 8,57 (1H, d, J = 2,3 Hz).
35 EM (IEN) m/z: 316(M+H)+.
imagen67
Se anadio DIPEA (35 ^l) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (32 mg) y COMU (57 mg) en DMF (1,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 20 minutos. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (36 mg) se anadio a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante siete horas seguido de la 5 adicion de una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico. Despues de la extraction con acetato de etilo, la fase organica se lavo con agua y salmuera y despues se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)], dando 49 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,51 (2H, c, J = 7,8 Hz), 4,62 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,0210 7,11 (2H, m), 7,18-7,31 (2H, m), 7,40-7,62 (6H, m), 7,82-7,87 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,66 (1H, d, J =
2,3 Hz), 12,40 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 619(M+H)+.
Ejemplo 22
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(3-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3- 15 carboxamida [Etapa 1] Acido 5-(3-Fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen68
El compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 2 (75 mg) se suspendio en DMF. Se anadieron secuencialmente carbonato de cesio (140 mg) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (54 ^l) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante cuatro horas. La solucion de reaction se filtro. Despues del lavado con una pequena 20 cantidad de DMF, se anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (0,57 ml) al filtrado a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante tres horas. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y se anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico. El solido precipitado se recogio por filtration, dando 77 mg del compuesto del fitulo.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,56 (2H, c, J = 7,8 Hz), 7,12-7,19 (1H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 7,41-7,49 (1H, m), 7,61-7,65 (1H, 25 m), 8,54-8,59 (1H, m).
EM (IEN) m/z: 316(M+H)+.
[Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(3-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
imagen69
30 Se anadio DIPEA (64 ^l) a una solucion del acido carboxflico obtenido en la Etapa 1 anterior (77 mg) y COMU (136 mg) en DMF (1,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 30 minutos. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (73 mg) se anadio a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 15 horas seguido de la adicion de agua. El solido precipitado se recogio por filtracion, y el solido resultante se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [acetato de etilo:diclorometano:metanol = 10:10:1 (v/v)] y despues 35 cristalizo en diclorometano y diisopropil eter, dando 92 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCh) 5: 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,48-4,56 (2H, m), 4,62 (2H, s), 6,90-7,19 (4H, m), 7,21-7,36 (2H, m),
7,42-7,61 (5H, m), 7,82-7,89 (2H, m), 8,25-8,30 (1H, m), 8,62-8,66 (1H, m), 12,43 (1H, s).
10
15
20
25
30
EM (IEN) m/z: 619(M+H)+.
Ejemplo 23
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-6'-fluoro-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidro-3,3'-bipiridin-5-
carboxamida
[Etapa 1] Acido 5-bromo-4-hidroxipiridin-3-carboxflico
imagen70
O OH
Se anadio una solution de metil litio en eter (1 M, 4,8 ml) a una solution de 3,5-dibromopiridin-4-ol (1200 mg) en THF (10 ml) a -78 °C, y la mezcla se agito durante 30 minutos. Se anadio una solucion de n-butil litio en hexano (1,65 M, 6,0 ml) a -78 °C, y la mezcla se agito durante una hora. Se anadio hielo seco a -78 °C y la mezcla se agito a 0 °C durante 20 minutos, seguido de la adicion de una solucion acuosa 4 N de acido clorhidrico. El solido precipitado se recogio por filtration y se lavo con agua, dando una mezcla del compuesto del fitulo y 3,5-dibromopiridin-4-ol.
[Etapa 2] 5-Bromo-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetilo
imagen71
Se anadieron secuencialmente DMF (5 ml), carbonato de cesio (2140 mg) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2- trifluoroetilo (945 ^l) al compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante dos horas. Se anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico seguido de la extraction con acetato de etilo. La fase organica se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera y despues se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)], dando el compuesto del fitulo en forma de una mezcla con un subproducto inseparable.
[Etapa 3] Acido 6'-fluoro-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidro-3,3'-bipiridin-5-carboxflico
imagen72
El compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior se suspendio en un disolvente mixto de 1,4-dioxano/agua (7,0/0,7 ml). Se anadieron secuencialmente acido (6-Fluoropiridin-3-il)boronico (420 mg), carbonato potasico (659 mg) y fefiaq(u/s(trifenilfosfina)paladio (138 mg), y la mezcla se agito a 100 °C durante siete horas. La mezcla se dejo enfriar seguido de la adicion de una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico. La fase organica se extrajo con cloroformo y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 20:1 (v/v)], dando el compuesto del fitulo en forma de una mezcla con un subproducto inseparable.
[Etapa 4] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-6'-fluoro-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidro-3,3'- bipiridin-5-carboxamida
imagen73
Se anadio DIPEA (31 ^l) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 3 anterior y COMU (49 mg) en DMF (1,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 20 minutos. El compuesto obtenido en la Etapa 2 del
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 1 (31 mg) se anadio a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante siete horas seguido de la adicion de agua. Despues de la extraccion con acetato de etilo, la fase organica se lavo con agua y salmuera y despues se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por PLC [cloroformo:metanol = 15:1 (v/v)], dando 21 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,55 (2H, c, J = 7,8 Hz), 4,64 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,027,12 (3H, m), 7,49-7,60 (4H, m), 7,82-7,88 (2H, m), 8,16-8,22 (1H, m), 8,26-8,33 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,29 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 620(M+H)+.
Ejemplo 24
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
[Etapa 1] Acido 5-(4-Metilfenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen74
Se obtuvieron 71 mg del compuesto del tUulo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 3 (75 mg) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (55 ^l) como materias primas mediante una reaction similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 22.
RMN 1H (CDCls) 5: 2,41 (3H, s), 4,52 (2H, c, J = 7,6 Hz), 7,23-7,32 (2H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 7,57-7,61 (1H, m), 8,50-8,54 (1H, m).
EM (IEN) m/z: 312(M+H)+.
[Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
imagen75
Se obtuvieron 60 mg del compuesto del tUulo en forma de un solido del acido carboxflico obtenido en la Etapa 1 que se ha mencionado anteriormente (71 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (67 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 3.
RMN 1H (CDCh) 5: 2,42 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,45-4,54 (2H, m), 4,63 (2H, s), 6,90-7,14 (3H, m), 7,207,33 (2H, m), 7,42-7,59 (6H, m), 7,83-7,89 (2H, m), 8,25-8,30 (1H, m), 8,60-8,64 (1H, m), 12,55 (1H, s). EM (IEN) m/z: 615(M+H)+.
Ejemplo 25
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-clorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
[Etapa 1] Acido 5-(4-Clorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen76
Se obtuvieron 76 mg del compuesto del tUulo a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 4 (75 mg) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (51 ^l) en forma de materias primas mediante una reaction similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 22.
RMN 1H (CDCl3) 5: 4,51-4,60 (2H, m), 7,42-7,56 (4H, m), 7,59-7,63 (1H, m), 8,54-8,57 (1H, m).
5 EM (IEN) m/z: 332(M+H)+.
[Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-clorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
imagen77
Se obtuvieron 107 mg del compuesto del titulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 10 anterior (76 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (68 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 3.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,47-4,56 (2H, m), 4,63 (2H, s), 6,91-7,12 (3H, m), 7,44-7,59 (8H, m),
7,82-7,88 (2H, m), 8,26-8,29 (1H, m), 8,62-8,66 (1H, m), 12,43 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 635(M+H)+.
15 Ejemplo 26
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,4-dihidropiridin-
3-carboxamida
[Etapa 1] 1-(4-Fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dimetilo
imagen78
20 Se anadio N,N-dimetilformamida dimetilacetal (25,6 ml) a una solution de 1,3-acetona-dicarboxilato de dimetilo (7,22 ml) en acetato de n-butilo (150 ml), y la mezcla se agito a 100 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y al residuo se le anadieron metanol (100 ml) y 4-fluorobencilamina (8,6 ml). La mezcla se calento a reflujo durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y despues el residuo se purifico por cromatografia sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 9:1 (v/v)], dando el compuesto del 25 titulo (6,24 g) en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,87 (6H, s), 5,00 (2H, s), 7,11-7,16 (2H, m), 7,22-7,26 (2H, m), 8,10 (2H, s).
EM (IEN): m/z 320(M+H)+.
[Etapa 2] Acido 1-(4-Fluorobencil)-5-(metoxicarbonil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen79
30 Se anadio hidroxido sodico 1 N (19,5 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (6,24 g) en metanol (50 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Posteriormente, la mezcla se agito a 50 °C durante un dia, y se anadio adicionalmente hidroxido sodico 1 N (19,5 ml) seguido de agitation durante dos dias. La mezcla de reaccion se devolvio a la temperatura ambiente y despues el precipitado se recogio por filtration. Al solido resultante se le anadieron metanol (200 ml) y resina acida IR-120B (20 g), y la mezcla se calento a reflujo 35 durante un dia. La resina se separo por filtracion, y el filtrado se concentro a presion reducida. Despues, el
precipitado se recogio por filtration de un disolvente mixto de acido acetico y eter etflico, dando el compuesto del trtulo (1,48 g) en forma de un solido.
RMN 1H (DMSO-D6) 5: 3,81 (3H, s), 5,46 (2H, s), 7,25-7,30 (2H, m) 7,53-7,59 (2H, m), 8,84 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,93 (1H, d, J = 1,8 Hz).
5 [Etapa 3] 1-(4-Fluorobencil)-4-oxo-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo
imagen80
Se anadieron EDC.HCl (106 mg) y pirrolidina (71 ^l) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (130 mg) y HOBt (29 mg) en DMF (1,6 ml) a temperatura ambiente seguido de agitation durante 90 minutos. La mezcla se agito adicionalmente a 60 °C durante tres horas, y despues se anadio agua a temperatura ambiente 10 seguido de la extraction con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera y despues se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)], dando 45 mg del compuesto del trtulo en forma de una sustancia oleosa.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,81-1,96 (4H, m), 3,45 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,57 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,88 (3H, s), 4,96 (2H, s), 15 7,10-7,17 (2H, m), 7,22-7,28 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,5 Hz).
EM (IEN) m/z: 359(M+H)+.
[Etapa 4] Acido 1-(4-fluorobencil)-4-oxo-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen81
Se anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (0,26 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 20 3 anterior (45 mg) en metanol (1,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 90 minutos. El
disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y se anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico. El solido precipitado se recogio por filtracion, dando 33 mg del compuesto del trtulo.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,86-2,01 (4H, m), 3,43 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,61 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,10 (2H, s), 7,12-7,19 (2H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,5 Hz).
25 EM (IEN) m/z: 345(M+H)+.
[Etapa 5] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
imagen82
Se obtuvieron 46 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 4 30 anterior (29 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (30 mg) en forma de materias primas mediante una reaction similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 3.
RMN 1H (CDCh) 5: 1,88-2,03 (4H, m), 3,46 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7,18 (4H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 7,47-7,51 (2H, m), 7,55-7,58 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,82-7,87 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,8 Hz), 12,46 (1H, s).
35 EM (IEN) m/z: 648(M+H)+.
Ejemplo 27
5
10
15
20
25
30
35
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]carbonil}-1-(4-fluorobencil)-4-
oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] 5-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]carbonil}-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo
imagen83
Se anadio DIPEA (228 ^l) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 26 (200 mg) y COMU (365 mg) en DMF (2,5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 15minutos. Se anadio cis-2,6- dimetilmorfolina (162 ^l) y la mezcla se agito durante cuatro horas. Se anadio una solucion 1 N de acido clorhidrico a temperatura ambiente, y la fase organica se extrajo con acetato de etilo, se lavo con salmuera y despues se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)], dando 30 mg del compuesto del trtulo en forma de una sustancia oleosa.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,46-2,55 (1H, m), 2,83-2,94 (1H, m), 3,21-3,28 (1H, m), 3,59-3,79 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,43-4,51 (1H, m), 4,99 (2H, s), 7,11-7,17 (2H, m), 7,22-7,31 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,8 Hz). EM (IEN) m/z: 403(M+H)+.
[Etapa 2] Acido 5-{[(2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]carbonil}-1 -(4-fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen84
Se anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (0,14 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (30 mg) en metanol (1,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante dos horas. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y se anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico. La fase organica se extrajo con cloroformo y despues se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, dando 28 mg del compuesto del trtulo en forma de una sustancia oleosa.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,14 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,49-2,58 (1H, m), 2,82-2,92 (1H, m), 3,15-3,23 (1H, m), 3,61-3,78 (2H, m), 4,44-4,52 (1H, m), 5,11 (2H, s), 7,13-7,20 (2H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 7,86 (1H, d, J =
2,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 389(M+H)+.
[Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]carbonil}-1-(4- fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen85
Se obtuvieron 24 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (28 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (25 mg) en forma de materias primas mediante una reaction similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 3.
RMN 1H (CDCh) 5: 1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,52-2,61 (1H, m), 2,86-2,97 (1H, m), 3,24-3,31 (1H, m), 3,64-3,76 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,50-4,56 (1H, m), 4,63 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,94 (1H, d, J =
8,3 Hz), 7,02-7,11 (2H, m), 7,12-7,19 (2H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 7,48-7,53 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,82-7,87 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,8 Hz), 12,37 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 692(M+H)+.
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluorobencil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-oxo-1,4-
dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] 5-[(2-Acetilhidrazinil)carbonil]-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo
5
Se obtuvieron 159 mg del compuesto del trtulo a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 26 (250 mg) y acetohidrazida (76 mg) en forma de materias primas mediante una reaction similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 27.
RMN 1H (CDCls) 5: 2,09 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,08 (2H, s), 7,11-7,18 (2H, m), 7,23-7,28 (2H, m), 7,95-8,00 (1H, m), 10 8,22 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,5 Hz), 12,21 (1H, d, J = 5,5 Hz).
imagen86
[Etapa 2] 1-(4-Fluorobencil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo
imagen87
Se anadieron secuencialmente hexacloroetano (260 mg), el compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (159 mg) y trietilamina (368 ^l) a una solution de trifenilfosfina (346 mg) en diclorometano (3,0 ml) en refrigeration con hielo. La 15 mezcla se calento gradualmente a temperatura ambiente y despues se agito durante 18 horas. Se anadio agua seguido de la extraction con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera y despues se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)], dando 105 mg del compuesto del tUulo en forma de una sustancia oleosa.
20 RMN 1H (CDCls) 5: 2,60 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,04 (2H, s), 7,10-7,18 (2H, m), 7,24-7,30 (2H, m), 8,21-8,25 (2H, m). EM (IEN) m/z: 344(M+H)+.
[Etapa 3] Acido 1-(4-Fluorobencil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen88
Se anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (0,66 ml) a una solucion mixta del compuesto obtenido en la 25 Etapa 2 anterior (113 mg) en metanol (1,5 ml)/tetrahidrofurano (0,2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante dos horas. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y se anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico. El solido precipitado se recogio por filtration, dando 74 mg del compuesto del trtulo.
RMN 1H (CDCh) 5: 2,66 (3H, s), 5,19 (2H, s), 7,14-7,21 (2H, m), 7,28-7,35 (2H, m), 8,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,3 Hz).
30 EM (IEN) m/z: 330(M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
imagen89
Se obtuvieron 42 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 3 anterior (28 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (30 mg) en forma de materias primas mediante una reaction similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 3.
RMN 1H (CDCls) 5: 2,68 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,027,20 (4H, m), 7,30-7,35 (2H, m), 7,48-7,59 (3H, m), 7,83-7,88 (2H, m), 8,28 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,38 (1H, d, J =
2,3 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,8 Hz), 12,32 (1H, s). EM (IEN) m/z: 633(M+H)+.
Ejemplo 29
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]-3-fluorofenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-
dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] 3-(4-Amino-2-fluorofenil)-5-bromopiridin-2-amina
imagen90
Se suspendieron 5-bromo-3-yodopiridin-2-amina (300 mg), 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina (238 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (58 mg) y carbonato potasico (416 mg) en dioxano (5 ml) y agua (0,5 ml), y la suspension se calento a reflujo a 80 °C durante dos dias. Despues de dejar de enfriar, se anadio una solution acuosa saturada de bicarbonato sodico, y la fase organica se extrajo con acetato de etilo y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [hexano:acetato de etilo = 1:2 (v/v)], dando 248 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,92 (2H, s), 4,50 (2H, s), 6,44-6,56 (2H, m), 7,06-7,13 (1H, m), 7,43-7,48 (1H, m), 8,08-8,12 (1H, m).
EM (IEN) m/z: 282, 284(M+H)+.
[Etapa 2] 3-(4-Amino-2-fluorofenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-amina
imagen91
El compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (2,00 g), acido 3,4-dimetoxifenilboronico (1,42 g), aducto de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (Il)-diclorometano (0,29 g) y carbonato potasico (2,94 g) se suspendieron en dioxano (20 ml) y agua (4,0 ml), y la suspension se calento a reflujo a 100 °C durante cuatro horas. Despues de dejar de enfriar, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, y la fase organica se extrajo con acetato de etilo y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [acetato de etilo:diclorometano:metanol = 10:10:1 (v/v)]. El solido resultante se recristalizo en diclorometano y diisopropil eter, dando 1,93 g del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCh) 5: 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,51 (2H, s), 6,49-6,58 (2H, m), 6,91-7,21 (4H, m), 7,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz).
EM (IEN) m/z: 340(M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
imagen92
Se anadio DIPEA (83 ^l) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 9 (75 mg) y COMU (132 mg) en DMF (1,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante una hora. El compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (70 mg) se anadio a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 23 horas seguido de la adicion de agua. El solido precipitado se recogio por filtration, y el solido resultante se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [acetato de etilo] y despues se sometio a liofilizacion usando dioxano, dando 119 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,48-4,61 (4H, m), 6,90-7,22 (5H, m), 7,34-7,61 (6H, m), 7,86-7,93 (1H, m), 8,30-8,33 (1H, m), 8,62-8,66 (1H, m).
EM (IEN) m/z: 637(M+H)+.
Ejemplo 30
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]-3-metilfenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-
dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] 3-Bromo-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-amina
Br H2N
Se suspendieron 3-bromo-5-yodopiridin-2-amina (7,50 g), acido 3,4-dimetoxifenilboronico (4,79 g), fefiaq(u/s(trifenilfosfina)paladio (1,45 g) y carbonato potasico (10,4 g) se suspendieron en dioxano (100 ml) y agua (10 ml), y la suspension se calento a 80 °C durante 9,5 horas. Despues de dejar de enfriar, se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y la fase organica se extrajo con acetato de etilo y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [acetato de etilo], dando 7,36 g del compuesto del fitulo en forma de un solido.
EM (IEN) m/z:309, 311(M+H)+.
[Etapa 2] 3-(4-Amino-2-metilfenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-amina
imagen93
Se anadieron agua (0,1ml), carbonato potasico (55 mg) y aducto de dicloruro de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (Il)-diclorometano (5,4 mg) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (41 mg) y 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (34 mg) en 1,4-dioxano (1,0 ml), y la mezcla se agito a 100 °C durante 26 horas. Despues de dejar de enfriar, la solucion de reaction se diluyo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 40:1 (v/v)], dando 29 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 2,14 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,41 (2H, s), 6,55-6,68 (2H, m), 6,90-6,95 (1H, m), 6,99-7,10 (3H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 336(M+H)+.
imagen94
5
10
15
20
25
30
35
imagen95
Se anadio DIPEA (16 ^l) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 9 (20 mg) y COMU (35 mg) en DMF (0,8 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 15 minutos. Se anadio 3-(4-Amino-2- metilfenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-amina obtenida en la Etapa 2 anterior (27 mg) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante tres horas, se anadio agua. El solido precipitado se recogio por filtration y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 50:1 (v/v)], dando 16 mg del compuesto del tftulo en forma de un solido. RMN 1H (CDCls) 5: 2,23 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,43 (2H, s), 4,51 (2H, c, J = 7,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,01-7,11 (2H, m), 7,15-7,25 (3H, m), 7,49-7,58 (4H, m), 7,68-7,73 (2H, m), 8,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,40 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 633(M+H)+.
Ejemplo 31
N-[4-(2-Amino-5-fenilpiridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] N-[4-(2-Amino-5-bromopiridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3- carboxamida
imagen96
Se anadio DIPEA (414 ^l) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 9 (500 mg) y COMU (883 mg) en DMF (8,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 25 minutos. El compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 1 (440 mg) se anadio a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 19 horas seguido de la adicion de agua. El solido precipitado se recogio por filtracion, se suspendio en cloroformo/eter diisopropflico y despues se recogio por filtracion, dando 800 mg del compuesto del tflulo.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,52 (2H, c, J = 7,8 Hz), 4,62 (2H, s), 7,14-7,22 (2H, m), 7,39-7,58 (6H, m), 7,80-7,86 (2H, m),
8,09 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,8 Hz), 12,47 (1H, s).
[Etapa 2] N-[4-(2-Amino-5-fenilpiridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3- carboxamida
imagen97
Se anadieron agua (0,1 ml), carbonato potasico (70 mg) y fefraqw/s(trifenilfosfina)paladio (19 mg) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (95 mg) y acido fenilboronico (25 mg) en 1,2-dimetoxietano (1,5 ml), y la mezcla se agito a 80 °C durante 21 horas. Despues de dejar de enfriar, la solucion de reaction se diluyo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 40:1 (v/v)], dando 39 mg del compuesto del tflulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCla) 5: 4,52 (2H, c, J = 7,8 Hz), 4,68 (2H, s), 7,14-7,21 (2H, m), 7,29-7,35 (1H, m), 7,39-7,64 (10H, m),
7,82-7,88 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 559(M+H)+.
Ejemplo 32
N-{4-[2-Amino-5-(4-metoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
imagen98
Se obtuvieron 50 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 31 (95 mg) y acido 4-metoxifenilboronico (31 mg) en forma de materias primas mediante una reaction similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 31.
RMN 1H (DMSO-D6) 5: 3,78 (3H, s), 5,28 (2H, c, J = 8,6 Hz), 5,68 (2H, s), 6,95-7,01 (2H, m), 7,28-7,36 (2H, m), 7,517,60 (5H, m), 7,65-7,72 (2H, m), 7,78-7,85 (2H, m), 8,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,28 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,88 (1H, d, J =
2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 589(M+H)+.
Ejemplo 33
N-{4-[2-Amino-5-(3-metoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
imagen99
Se anadieron agua (0,1 ml), carbonato potasico (70 mg) y fefiaq(u/s(trifenilfosfina)paladio (19 mg) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 31 (95 mg) y acido 3-metoxifenilboronico (31 mg) en 1,4-dioxano (1,5 ml), y la mezcla se agito a 90 °C durante 17horas. Despues de dejar de enfriar, la solucion de reaccion se diluyo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [acetato de etilo:metanol = 300:1 -> 100:1 (v/v)], dando 10 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,86 (3H, s), 4,52 (2H, c, J = 8,0 Hz), 4,67 (2H, s), 6,84-6,90 (1H, m), 7,05-7,09 (1H, m), 7,117,22 (3H, m), 7,31-7,38 (1H, m), 7,47-7,63 (6H, m), 7,82-7,88 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,64 (1H, d, J =
2,8 Hz), 12,46 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 589(M+H)+.
Ejemplo 34
N-{4-[2-Amino-5-(2-metoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
imagen100
Se anadieron agua (0,1ml), carbonato potasico (70 mg) y un aducto de dicloruro de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (Il)-diclorometano (6,9 mg) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 31 (95 mg) y acido 2-metoxifenilboronico (31 mg) en 1,2-dimetoxietano (1,5 ml), y la mezcla se agito a 80 °C durante 20 horas. Despues de dejar de enfriar, la solucion de reaccion se diluyo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [hexano:acetato de etilo = 3:1 -> 1:3 (v/v)], dando 34 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido. RMN 1H (CdCI3) 5: 3,83 (3H, s), 4,45-4,55 (2H, m), 4,63 (2H, s), 6,94-7,07 (2H, m), 7,15-7,34 (4H, m), 7,49-7,62 (6H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, s), 12,43 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 589(M+H)+.
Ejemplo 35
5
10
15
20
25
30
35
N-{4-[2-Amino-5-(4-metilfenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
imagen101
Se obtuvieron 20 mg del compuesto del tUulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 31 (95 mg) y acido 4-metilfenilboronico (27 mg) en forma de materias primas mediante una reaction similar a la del Ejemplo 34. RMN 1H (CDCls) 5: 2,38 (3H, s), 4,51 (2H, c, J = 7,8 Hz), 4,63 (2H, s), 7,15-7,25 (4H, m),
7,42-7,62 (8H, m), 7,82-7,87 (2H, m), 8,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,45 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 573(M+H)+.
Ejemplo 36
N-{4-[2-Amino-5-(3-clorofenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
imagen102
Se obtuvieron 44 mg del compuesto del titulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 31 (95 mg) y acido 3-clorofenilboronico (32 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la del Ejemplo 34.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,52 (2H, c, J = 7,6 Hz), 4,75 (2H, s), 7,15-7,22 (2H, m), 7,27-7,44 (3H, m), 7,46-7,61 (7H, m),
7,83-7,89 (2H, m), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,46 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 593(M+H)+.
Ejemplo 37
N-{4-[2-Amino-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-
3-carboxamida
imagen103
Se anadieron agua (0,1ml), carbonato potasico (70 mg) y un aducto de dicloruro de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (Il)-diclorometano (6,9 mg) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 31 (95 mg) y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (51 mg) en 1,4-dioxano (1,5 ml), y la mezcla se agito a 100 °C durante cuatro horas. Despues de dejar de enfriar, la solucion de reaccion se diluyo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)], dando 43 mg del compuesto del titulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCh) 5: 3,95 (3H, s), 4,52 (2H, c, J = 7,8 Hz), 4,65 (2H, s), 5,64 (1H, s), 6,95-7,07 (3H, m), 7,15-7,22 (2H, m), 7,47-7,58 (6H, m), 7,83-7,88 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,46 (1H, s). EM (IEN) m/z: 605(M+H)+.
Ejemplo 38
N-(4-{2-Amino-5-[3-metoxi-4-(2-metoxietoxi)fenil]piridin-3-il}fenil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-
dihidropiridin-3-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen104
Se obtuvieron 34 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 31 (95 mg) y 2-[3-metoxi-4-(2-metoxietoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (62 mg) en forma de materias primas mediante una reaction similar a la del Ejemplo 34. RMN 1H (CDCl3) 5: 3,46 (3H, s), 3,78-3,83 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,18-4,23 (2H, m), 4,52 (2H, c, J = 7,8 Hz), 4,63 (2H, s), 6,96-7,09 (3H, m), 7,15-7,22 (2H, m),
7,47-7,59 (6H, m), 7,83-7,88 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,46 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 663(M+H)+.
Ejemplo 39
N-[4-(2-Amino-5-{3-metoxi-4-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]fenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-
1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] 3-Bromo-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]piridin-2-amina
imagen105
Se anadieron 1-{2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil}pirrolidina (5,81 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,97 g) y carbonato potasico (6,94 g) a una solution de 3-bromo-5-yodopiridin-2- amina (5,00 g) en dioxano (40 ml) y agua (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se devolvio a la temperatura ambiente y se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico seguido de la extraction con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio. Despues de la filtration, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 50:1 -> 20:1 -> 10:1 (v/v)], dando 4,03 g del compuesto del fitulo en forma de una sustancia oleosa. RMN 1H (CDCl3) 5: 1,24 (4H, s), 2,63-2,68 (4H, m), 2,98 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,92 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,91 (2H, s), 6,93-7,02 (3H, m), 7,85 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 392, 394(M+H)+.
[Etapa 2] N-[4-(2-Amino-5-{3-metoxi-4-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]fenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen106
Se anadieron COMU (391 mg) y DIPEA (159 ^l) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 9 (216 mg) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15minutos. A la mezcla de reaccion se le anadio 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (100 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante dos dias. A la mezcla de reaccion se le anadio agua seguido de la extraccion con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico y se filtro, y despues el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [hexano:acetato de etilo = 1:1 -> 1:3 -> 0:100 (v/v)], y el eluato se concentro a presion reducida. Se anadieron el compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (76 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (22 mg) y carbonato potasico (40 mg) a una solucion de parte de la sustancia oleosa resultante (50 mg) en dioxano (3 ml) y agua (0,3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante dos dias y se devolvio a la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (NH) [acetato de etilo:metanol = 100:0 -> 9:1 (v/v)], y el eluato se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por pLc (NH) [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)], y el eluato se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por PLC (NH) [diclorometano:metanol = 40:1 (v/v)], dando 1,8 mg del compuesto del fitulo en forma de una sustancia oleosa.
RMN 1H (CDCI3) 5: 1,80-1,88 (4H, m), 2,62-2,72 (4H, m), 2,99 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,92 (3H, s), 4,20 (2H, t, J =
6,2 Hz), 4,52 (2H, c, J = 7,6 Hz), 4,66 (2H, s), 6,97-7,20 (5H, m), 7,47-7,59 (6H, m), 7,85 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,27 (1H, s), 8,64 (1H, s), 12,46 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 702(M+H)+.
5 Ejemplo 40
N-(4-{2-Amino-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]piridin-3-il}fenil)-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4-dihidropiridin-
3-carboxamida
[Etapa 1] 3-(4-Aminofenil)-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]piridin-2-amina
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10 Se anadieron 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (285 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (110 mg) y carbonato potasico (396 mg) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 39 (375 mg) en dioxano (10 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito a 100 °C durante cinco horas. La mezcla de reaccion se devolvio a la temperatura ambiente seguido de la extraction con cloroformo. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio. Despues de la filtration, el filtrado se concentro a presion reducida, y el 15 residuo se purifico por cromatografia en columna [cloroformo:metanol = 19:1 (v/v)], dando 407 mg del compuesto del trtulo en forma de una sustancia oleosa.
EM (IEN) m/z: 405 (M+H)+.
[Etapa 2] N-(4-{2-Amino-5-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]piridin-3-il}fenil)-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
20
Se anadio DIPEA (67 ^l) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 19 (50 mg) y COMU (106 mg) en DMF (5,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante una hora. El compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (85 mg) se anadio a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante cinco horas seguido de la adicion de agua. La fase organica se extrajo con acetato de etilo, y despues se lavo con agua y salmuera y se seco 25 sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa [acetonitrilo:agua:acido formico], dando 51 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido. RMN 1H (CDCls) 5:1,79-1,85 (4H, m), 2,62-2,69 (4H, m), 2,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,92 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,27 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,33 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,64 (2H, s), 4,76 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,88 (1H, t, J = 4,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,39-7,51 (5H, m), 7,55-7,60 (4H, m), 7,87 (2H, 30 dt, J = 8,3, 2,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,8 Hz). EM (IEN) m/z: 648(M+H)+.
Ejemplo 41
N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-1-bencil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-
dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] 1 -Bencil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,4-dihidropiridin-3-
35 carboxamida
imagen108
imagen109
Se anadieron EDC.HCl (152 mg), HOBt (73 mg) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (128 mg) a una solucion de acido 1-bencil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico (171 mg) en DMF (3 ml) a
5
10
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20
25
30
35
temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito a 50 °C durante una noche. A la mezcla de reaction se le anadieron EDC.HCl (76 mg) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (64 mg) a 50 °C. La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se devolvio a la temperatura ambiente y se diluyo anadiendo agua. El solido precipitado se recogio por filtration. El solido resultante se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [hexano:acetato de etilo = 5:1 -> 4:1 -> 3:1 -> 1:1 (v/v)], dando 112 mg del compuesto del tflulo en forma de un solido.
EM (IEN) m/z: 525(M+H)+.
[Etapa 2] 3-Bromo-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-2-amina
imagen110
El compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 7 (2,64 g), 3-bromo-5-yodopiridin-2-amina (2,25 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (430 mg) y carbonato potasico (3,12 g) se suspendieron en dioxano (30 ml) y agua (6 ml), y la suspension se agito a 80 °C durante una noche. Despues de dejar de enfriar, la solution de reaccion se diluyo con cloroformo seguido de lavado con agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. Despues, el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [acetato de etilo:hexano = 1:1 -> cloroformo:metanol = 19:1 (v/v)], dando 2,05 g del compuesto del fitulo en forma de un solido.
EM (IEN) m/z: 395, 397(M+H)+.
[Etapa 3] N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-1-bencil-5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen111
Se anadieron el compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (93 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (49 mg) y carbonato potasico (88 mg) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (112 mg) en dioxano (3 ml) y agua (0,3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se devolvio a la temperatura ambiente y se diluyo anadiendo acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se filtro, y despues el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por PLC [desarrollada con acetato de etilo], y el eluato se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por PLC [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)], dando 57 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,52-3,83 (5H, m), 3,89 (3H, s), 3,93-4,09 (4H, m), 4,72 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,95 (1H, d, J =
8,3 Hz), 7,01-7,06 (2H, m), 7,09-7,15 (2H, m), 7,25-7,30 (2H, m), 7,40-7,56 (9H, m), 7,82-7,87 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 713(M+H)+.
Ejemplo 42
N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-
trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] 3-(4-Aminofenil)-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-2-amina
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El compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 41 (2,05 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
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(1,14 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,3 g), y carbonato potasico (2,15 g) se suspendieron en dioxano (30 ml) y agua (6 ml), y la suspension se agito a 100 °C durante dos horas. Despues de dejar de enfriar, la solution de reaction se diluyo con cloroformo seguido de lavado con agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [acetato de etilo:hexano = 1:1 -> cloroformo:etanol = 19:1 (v/v)], dando 1,27 g del compuesto del tftulo en forma de un solido.
EM (IEN) m/z: 408(M+H)+.
[Etapa 2] N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen113
Se anadieron COMU (82 mg) y DIPEA (51 ^l) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 9 (51 mg) en DMF (1 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante cinco minutos. El compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (60 mg) se anadio a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante cinco horas. A la solucion de reaccion se le anadio agua seguido de la extraction con acetato de etilo. La fase organica se deshidrato con sulfato sodico, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo resultante se suspendio en acetato de etilo y diisopropil eter. El solido obtenido por filtration se sometio a cromatograffa en columna sobre gel de sflice [acetato de etilo:metanol = 99:1 -> 9:1 (v/v)] y despues se purifico por HPLC de fase inversa [acetonitrilo:agua:acido formico], dando 14 mg del compuesto del tftulo en forma de un solido. RMN 1H (CDCls) 5: 3,50-3,55 (1H, m), 3,61-3,69 (1H, m), 3,70-3,76 (1H, m), 3,78-3,85 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,923,99 (2H, m), 4,00-4,08 (2H, m), 4,50 (2H, c, J = 7,8 Hz), 4,60-4,66 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,99-7,05 (2H, m), 7,13-7,19 (2H, m), 7,45-7,50 (3H, m), 7,50-7,55 (3H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,24 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,43 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 705(M+H)+.
Ejemplo 43
N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-
1,4-dihidropiridin-3-carboxamida [Etapa 1] N-[4-(2-Amino-5-bromopiridin-3-il)fenil]-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
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Se anadio DIPEA (114 ^l) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 8 (91 mg) y COMU (181 mg) en DMF (2,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 20 minutos. El compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 1 (95 mg) se anadio a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante seis horas seguido de la adicion de agua. Despues de la extraccion con acetato de etilo, la fase organica se lavo con salmuera y despues se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)], dando 139 mg del compuesto del tftulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,24-4,36 (2H, m), 4,63 (2H, s), 4,73-4,91 (2H, m), 7,13-7,21 (2H, m), 7,39-7,44 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,53-7,60 (3H, m), 7,82-7,88 (2H, m), 8,08 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz). EM (IEN) m/z: 525(M+H)+.
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Se anadieron agua (0,1 ml), carbonato potasico (61 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (17 mg) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (77 mg) y el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 7 (56 mg) en 1,4-dioxano (1,4 ml), y la mezcla se agito a 100 °C durante seis horas. Despues de dejar de enfriar, la solucion de reaction se diluyo con cloroformo. La fase organica se lavo con agua y despues se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa [acetonitrilo:agua:acido formico], dando 35 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,51-3,88 (5H, m), 3,90 (3H, s), 3,94-4,16 (4H, m), 4,24-4,37 (2H, m), 4,64 (2H, s), 4,74-4,91 (2H, m), 6,94-7,08 (3H, m), 7,14-7,20 (2H, m), 7,46-7,60 (6H, m), 7,83-7,90 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,5 Hz).
EM (IEN) m/z: 669(M+H)+.
Ejemplo 44
N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4-
dihidropiridin-3-carboxamida
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Se anadio DIPEA (60 pl) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 19 (50 mg) y COMU (96 mg) en DMF (3,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante una hora. El compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 42 (70 mg) se anadio a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante cinco horas seguido de la adicion de agua. La fase organica se extrajo con acetato de etilo, y despues se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 19:1 -> 9:1 (v/v)], dando 87 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5:3,51-3,88 (5H, m), 3,90 (3H, s), 3,94-4,11 (4H, m), 4,27 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,33 (1H, t, J =
4,4 Hz), 4,65 (2H, s), 4,77 (1H, t, J = 4,4 Hz), 4,88 (1H, t, J = 4,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7,07 (2H, m), 7,39-7,51 (5H, m), 7,56-7,60 (4H, m), 7,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 651(M+H)+.
Ejemplo 45
N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-1-etil-4-oxo-5-fenil-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
imagen117
Se anadio DIPEA (240 pl) a una solucion de acido 1-etil-4-oxo-5-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico (168 mg) y COMU (384 mg) en DmF (2,3 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 20 minutos. El compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 42 (295 mg) se anadio a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 15 horas seguido de la adicion de agua. La fase organica se extrajo con acetato de etilo, y despues se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)], dando 235 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCh) 5: 1,57-1,63 (3H, m), 3,50-3,59 (1H, m), 3,63-3,89 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,94-4,14 (6H, m), 4,80 (2H, s), 6,94-7,08 (3H, m), 7,39-7,51 (5H, m), 7,54-7,61 (4H, m), 7,86-7,91 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,5 Hz).
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EM (IEN) m/z: 633(M+H)+.
Ejemplo 46
N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-1-etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-
dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] N-[4-(2-Amino-5-bromopiridin-3-il)fenil]-1-etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen118
Se anadio DIPEA (120 pl) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa del Ejemplo 3 (80 mg) y COMU (192 mg) en DMF (1,5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 10 minutos. El compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 1 (100 mg) se anadio a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante cuatro horas seguido de la adicion de agua. El solido precipitado se recogio por filtration, dando 174 mg del compuesto del fitulo. RMN 1H (CDCls) 5: 1,60 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,71 (2H, s), 7,13-7,21 (2H, m), 7,38-7,44 (2H, m), 7,47-7,61 (4H, m), 7,83-7,88 (2H, m), 8,08 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,3 Hz).
[Etapa 2] N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenil]-1-etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-
1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen119
Se anadieron agua (0,1 ml), carbonato potasico (65 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (18 mg) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (80 mg) y el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 7 (61 mg) en 1,4-dioxano (1,5 ml), y la mezcla se agito a 100 °C durante siete horas. Despues de dejar de enfriar, la solucion de reaction se diluyo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera y despues se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [acetato de etilo:metanol = 300:1 -> 50:1 (v/v)], dando 21 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,60 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,51-3,60 (1H, m), 3,63-3,87 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,94-4,14 (6H, m),
4,64 (2H, s), 6,92-7,08 (3H, m), 7,13-7,20 (2H, m), 7,46-7,60 (6H, m), 7,84-7,90 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 651(M+H)+.
Ejemplo 47
N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida [Etapa 1] 3-(4-Aminofenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
imagen120
Se anadieron agua (5 ml), carbonato potasico (1742 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (242 mg) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 1 (1110 mg) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol (874 mg) en 1,4-dioxano (50 ml), y la mezcla se agito a 100 °C durante cinco horas. Despues de dejar de enfriar, la solucion de reaccion se diluyo con cloroformo. La fase organica se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 96:4 (v/v)], dando 638 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido.
EM (IEN) m/z: 266(M+H)+.
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Se anadio DIPEA (29 ^l) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 3 (22 mg) y COMU (47 mg) en DMF (1,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 20 minutos. El compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (25 mg) se anadio a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 7 horas seguido de la adicion de agua. La fase organica se extrajo con acetato de etilo, y despues se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por PLC (NH) [cloroformo:metanol = 30:1 (v/v)], dando 22 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,57-1,62 (3H, m), 3,94 (3H, s), 4,09 (2H, c, J = 7,5 Hz), 4,58 (2H, s), 7,14-7,20 (2H, m), 7,447,49 (3H, m), 7,52-7,60 (4H, m), 7,69 (1H, s), 7,84-7,89 (2H, m), 8,19 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,5 Hz).
EM (IEN) m/z: 509(M+H)+.
Ejemplo 48
N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
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Se obtuvieron 61 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 8 (96 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 47 (70 mg) en forma de materias primas mediante una reaction similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,94 (3H, s), 4,25-4,36 (2H, m), 4,58 (2H, s), 4,74-4,91 (2H, m), 7,15-7,19 (2H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 7,54-7,59 (4H, m), 7,69 (1H, s), 7,83-7,88 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,3 Hz). EM (IEN) m/z: 527(M+H)+.
Ejemplo 49
N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(2,2-difluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
[Etapa 1] 1-(2,2-difluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
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Se obtuvieron 0,31 g del compuesto del trtulo en forma de una sustancia oleosa a partir de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-
1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (1,50 g) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (2,20 g) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 8.
RMN 1H (CDCla) 5: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,15-4,26 (2H, m), 4,37 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,95-6,28 (1H, m), 7,04-7,11 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,51-7,57 (2H, m), 8,13 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 326(M+H)+.
[Etapa 2] Acido 1-(2,2-Difluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
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Se anadieron carbonato potasico (0,33 g) y agua (2 ml) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (0,31 g) en metanol (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadieron una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico y agua, y el solido precipitado se recogio por filtration, se lavo con agua y despues se seco, dando 0,19 g del compuesto del trtulo en forma de un solido.
EM (IEN) m/z: 298(M+H)+.
[Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(2,2-difluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
imagen125
Se obtuvieron 53 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (86 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 47 (70 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,92 (3H, s), 4,26-4,38 (2H, m), 4,61 (2H, s), 5,97-6,32 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,43-7,55 (7H, m), 7,67 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 545(M+H)+.
Ejemplo 50
N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-
3-carboxamida
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Se anadieron HOBt (51 mg), HATU (215 mg), DMAP (23 mg) y DIPEA (131 ^l) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 9 (131 mg) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 47 (100 mg) se anadio a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante 1,5 horas y se devolvio a la temperatura ambiente. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, y el solido precipitado se recogio por filtracion. El solido resultante se purifico por PLC [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)], dando 64 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,94 (3H, s), 4,51 (2H, c, J = 7,8 Hz), 4,60 (2H, s), 7,15-7,23 (2H, m), 7,46-7,57 (7H, m), 7,69 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,45 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 563(M+H)+.
Ejemplo 51
N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-bencil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
5
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imagen127
Se obtuvieron 39 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 10 (67 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 47 (50 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,93 (3H, s), 4,61 (2H, s), 5,16 (2H, s), 7,09-7,16 (2H, m), 7,25-7,30 (2H, m), 7,40-7,48 (6H, m),
7,48-7,55 (4H, m), 7,68 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,3 Hz). EM (IEN) m/z: 571(M+H)+.
Ejemplo 52
N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-etil-4-oxo-5-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen128
Se obtuvieron 22 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del acido 1-etil-4-oxo-5-fenil-1,4- dihidropiridin-3-carboxflico (20 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 47 (25 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,58-1,62 (3H, m), 3,94 (3H, s), 4,03-4,14 (2H, m), 4,58 (2H, s), 7,38-7,60 (10H, m), 7,69 (1H, s),
7,83-7,90 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,29 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,75 Hz).
EM (IEN) m/z: 491(M+H)+.
Ejemplo 53
N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen129
Se obtuvieron 42 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 19 (38 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 47 (42 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCh) 5: 3,94 (3H, s), 4,24-4,37 (2H, m), 4,58 (2H, s), 4,74-4,91 (2H, m), 7,41-7,60 (10H, m), 7,69 (1H, s),
7,83-7,89 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,5 Hz).
EM (IEN) m/z: 509(M+H)+.
Ejemplo 54
N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-4-oxo-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
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10
15
20
25
30
Se obtuvieron 47 mg del compuesto del tUulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 20 (41 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 47 (40 mg) en forma de materias primas mediante una reaction similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,94 (3H, s), 4,45-4,64 (4H, m), 7,42-7,58 (10H, m), 7,69 (1H, s), 7,82-7,88 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 545(M+H)+.
Ejemplo 55
N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]-3-fluorofenil}-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
[Etapa 1] 3-(4-Amino-2-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
imagen131
El compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 29 (2 g), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (1,62 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,41 g) y carbonato potasico (2,94 g) se suspendieron en dioxano (10 ml) y agua (1 ml), y la suspension se calento a reflujo a 100 °C durante 61 horas. Despues de dejar de enfriar, se anadio una solution acuosa saturada de bicarbonato sodico, y la fase organica se extrajo con acetato de etilo y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [acetato de etilo:metanol = 10:1 (v/v)], dando 1,88 g del compuesto del titulo en forma de un solido.
EM (IEN) m/z: 284(M+H)+.
[Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]-3-fluorofenil}-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
imagen132
Se obtuvieron 51 mg del compuesto del titulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 19 (50 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (60 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCls) 5:3,94 (3H, s), 4,28 (1H, t, J = 4,4 Hz), 4,34 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,53 (2H, s), 4,77 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,88 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,37-7,54 (5H, m), 7,54-7,60 (4H, m), 7,68 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 527(M+H)+.
Ejemplo 56
N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida [Etapa 1] Acido 1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
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Se obtuvieron 0,91 g del compuesto del titulo en forma de un solido a partir de 4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (0,75 g) y 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (1,38 ml) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 11.
RMN 1H (CDCh) 5: 5,11 (2H, s), 6,72-6,77 (1H, m), 7,11-7,18 (2H, m), 7,24-7,27 (2H, m), 7,49-7,55 (1H, m), 8,568,60 (1H, m).
5
10
15
20
25
30
EM (IEN) m/z: 248(M+H)+.
imagen134
Se obtuvieron 33 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (72 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 47 (70 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,94 (3H, s), 4,59 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10-7,17 (2H, m), 7,23-7,28 (2H, m), 7,41 (1H, dd, J = 7,6, 2,5 Hz), 7,45-7,49 (3H, m), 7,55 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,82-7,86 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 495(M+H)+.
Ejemplo 57
N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluorobencil)-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
[Etapa 1] Acido 1-(4-fluorobencil)-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
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Se obtuvieron 0,86 g del compuesto del tUulo en forma de un solido a partir de 6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3- carboxilato de etilo (0,75 g) y 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (1,27 ml) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 11.
RMN 1H (CDCls) 5: 2,36 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,62 (1H, s), 7,05-7,14 (4H, m), 8,55 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 262(M+H)+.
[Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluorobencil)-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3- carboxamida
imagen136
Se obtuvieron 58 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (76 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 47 (70 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCh) 5: 2,31 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,61 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,06-7,14 (4H, m), 7,45-7,49 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,82-7,87 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,63 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 509(M+H)+.
Ejemplo 58
N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
imagen137
Se obtuvieron 0,35 g del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 5 (0,40 g) y 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (0,35 ml) en forma de materias primas mediante una 5 reaction similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 11.
RMN 1H (DMSO-D6) 5: 2,11 (3H, d, J = 0,9 Hz), 5,30 (2H, s), 7,14-7,18 (2H, m), 7,41-7,45 (2H, m), 8,01-8,02 (1H, m), 8,73 (1H, d, J = 1,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 262(M+H)+.
[Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3- 10 carboxamida
imagen138
Se obtuvieron 28 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (70 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 47 (75 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
15 RMN 1H (CDCls) 5: 2,13 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,06 (2H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23-7,26 (2H, m), 7,34-7,37 (1H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 7,55 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,86 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz),
8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 509(M+H)+.
Ejemplo 59
20 N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluorobencil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3- carboxamida
[Etapa 1] Acido 1-(4-fluorobencil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
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Se anadio 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (74 ^l) a una suspension del compuesto obtenido en el Ejemplo de 25 referencia 6 (92 mg) y carbonato potasico (129 mg) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos horas. Se anadio una solution acuosa 1 N de hidroxido sodico (1 ml) a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante
2,5 horas. Se anadio metanol (2 ml) a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos horas. Se anadieron una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (1,0 ml) 30 y metanol (10 ml) a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, y la mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante una noche. Despues, a la mezcla de reaccion se le anadieron una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico y agua, y el solido precipitado se recogio por filtration, se lavo con agua y despues se seco, dando 109 mg del compuesto del titulo en forma de un solido. RMN 1H (CDCls) 5: 3,82 (3H, s), 5,12 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,13-7,18 (2H, m), 7,23-7,26 (2H, m), 8,48 (1H, d, J = 2,3 Hz).
35 EM (IEN) m/z: 278(M+H)+.
[Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluorobencil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin- 3-carboxamida
5
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Se obtuvieron 50 mg del compuesto del tUulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (50 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 47 (57 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCh) 5: 3,81 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,12-7,17 (2H, m), 7,23-7,28 (2H, m), 7,45-7,49 (3H, m), 7,55 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 525(M+H)+.
Ejemplo 60
N'-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluorobencil)-N,N-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3,5-
dicarboxamida
[Etapa 1] 5-(Dimetilcarbamoil)-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo
imagen141
Se obtuvieron 38 mg del compuesto del titulo en forma de una sustancia oleosa a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 26 (200 mg) y dimetilamina (solucion 2 M en THF, 0,66 ml) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 27.
RMN 1H (CDCls) 5: 2,96 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,96 (2H, s), 7,10-7,17 (2H, m), 7,22-7,29 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,8 Hz). EM (IEN) m/z: 333(M+H)+.
[Etapa 2] Acido 5-(dimetilcarbamoil)-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen142
Se obtuvieron 18 mg del compuesto del titulo a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (38 mg) en forma de una materia prima mediante una reaccion similar a la de la Etapa 4 del Ejemplo 26.
RMN 1H (CDCls) 5: 2,96 (3H, s), 3,10 (3H, s), 5,10 (2H, s), 7,12-7,19 (2H, m), 7,25-7,31 (2H, m), 7,82 (1H, d, J =
2,3 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 319(M+H)+.
[Etapa 3] N'-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluorobencil)-N,N-dimetil-4-oxo-1,4- dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
imagen143
Se obtuvieron 23 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (18 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 47 (16 mg) en forma de materias primas mediante una reaction similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,00 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,57 (2H, s), 5,10 (2H, s), 7,11-7,18 (2H, m), 7,27-7,33 5 (2H, m), 7,43-7,50 (3H, m), 7,55 (1H, s), 7,68-7,72 (2H, m), 7,80-7,86 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,66 (1H, d, J
= 2,8 Hz), 12,42 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 566(M+H)+.
Ejemplo 61
N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridazin- 10 3-carboxamida
[Etapa 1] 5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridazin-3-carboxilato de etilo
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Se anadio una solution acuosa 0,67 N de acido clorhidrico (3 ml) a 4-metoxianilina (165 mg), y se anadio una solution de nitrito sodico (138 mg) en agua (1 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante cinco
15 minutos. Se anadio una suspension de acetato sodico (329 mg) y 4-(4-fluorofenil)-3-oxobutanoato de etilo (300 mg) en etanol (3 ml) a la mezcla de reaccion a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, seguido de la extraction con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato sodico. Despues de la filtration, el filtrado se concentro a presion reducida. Se anadio N,N-dimetilformamida dimetilacetal (3 ml) a la sustancia oleosa resultante a temperatura
20 ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 110 °C durante 1,5 horas y se devolvio a la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con agua seguido de la extraccion con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [acetato de etilo:hexano], dando 345 mg del compuesto del trtulo en forma de una sustancia oleosa.
25 RMN 1H (CDCls) 5: 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,87 (3H, s), 4,48 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,01-7,04 (2H, m), 7,11-7,17 (2H, m), 7,51-7,55 (2H, m), 7,75-7,80 (2H, m), 8,30 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 369(M+H)+.
[Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,4- dihidropiridazin-3-carboxamida
30
Se anadieron amonio nitrato de cerio (IV) (1540 mg) y agua (5 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (345 mg) en acetonitrilo (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos, y a la mezcla de reaccion se le anadio una solucion acuosa de tiosulfato sodico. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo se lavo con agua, se lavo con un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano [1:1 35 (v/v)] y despues se seco. Se obtuvieron 19 mg del compuesto del tUulo en forma de un solido a partir de parte del
solido resultante (70 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 47 (60 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCh) 5: 3,89 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,65 (2H, s), 7,03-7,08 (2H, m), 7,19-7,25 (2H, m), 7,46-7,57 (4H, m), 7,64-7,78 (5H, m), 7,91-7,96 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,47 (1H, s).
40 EM (IEN) m/z: 588(M+H)+.
imagen145
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[Etapa 1] 4-(4-{6-Amino-5-[4-({[1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il]carbonil}amino)fenil]piridin- 3-il}-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
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Se anadieron agua (0,5 ml), carbonato de cesio (60 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (16 mg) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 43 (75 mg) y 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol-1-il]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (59 mg) en dimetoxietano (4 ml), y la mezcla se agito en irradiation de microondas a 100 °C durante 10 minutos. Despues de dejar de enfriar, el producto de reaction se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 99:1 -> 9:1 (v/v)]. Ademas, el producto purificado en bruto resultante se cristalizo en acetato de etilo, dando 120 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
EM (IEN) m/z: 696(M+H)+.
[Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
imagen147
Se anadio gota a gota TFA (1 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (120 mg) en diclorometano (1 ml) en refrigeration con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo resultante se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (NH) [cloroformo:metanol = 99:1 -> 19:1 (v/v)], dando 60 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido. RMN 1H (DMSO-D6) 5: 1,74-1,82 (2H, m), 1,95-1,98 (2H, m), 2,56-2,64 (2H, m), 3,02-3,05 (2H, m), 4,12-4,17 (1H, m), 4,52-4,59 (2H, m), 4,80-4,91 (2H, m), 5,54 (2H, s), 7,28-7,32 (2H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,57 (1H, d, J =
2,3 Hz), 7,72-7,75 (2H, m), 7,80-7,82 (3H, m), 8,15 (1H, s), 8,22 (2H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 596(M+H)+.
Ejemplo 63
N-(4-{2-Amino-5-[1-(2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-il]piridin-3-il}fenil)-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-
dihidropiridin-3-carboxamida
(racemato)
imagen148
Se obtuvieron 43 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 43 (80 mg) y 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]propan-2-ol (50 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 62. rMn 1H (CDCl3) 5: 1,25 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,39 (1H, s), 3,98-4,06 (1H, m), 4,16-4,37 (4H, m), 4,59 (2H, s), 4,74-4,91 (2H, m), 7,14-7,20 (2H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 7,54-7,63 (4H, m), 7,74 (1H, s), 7,83-7,89 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,65 (1H, d, J =
2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 571(M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
[Etapa 1] 3-(4-Aminofenil)-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-amina
imagen149
Se anadio 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (10,0 g) a una suspension de carbonato de cesio (75,6 g) en 1,4-dioxano (200 ml), seguido de agitation. Despues, se anadieron metanosulfonato de (2R)-1,4-Dioxan- 2-ilmetilo (12,1 g) y yoduro de tetra-n-butilamonio (0,95 g), y la mezcla se agito a 100 °C durante seis horas. Despues de enfriar la solution de reaction a temperatura ambiente, se anadieron 3-(4-aminofenil)-5-bromopiridin-2- amina (10,9 g) y un aducto de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (N)-diclorometano (2,1 g), y la mezcla se agito a 100 °C durante una hora. La solucion de reaccion se devolvio a la temperatura ambiente, se anadio acetato de etilo, y despues la materia insoluble se elimino por filtration. La fase organica resultante se lavo secuencialmente con agua y salmuera y despues se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 99:1 -> 19:1 (v/v)], dando 10,3 g del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,28-3,33 (1H, m), 3,55-3,83 (7H, m), 3,95-4,01 (1H, m), 4,16 (1H, s), 4,17 (1H, s), 4,56 (2H, s a), 6,77-6,79 (2H, m), 7,26-7,29 (2H, m), 7,43 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,63 (1H, s), 7,70-7,70 (1H, m), 8,17 (1H, d, J =
2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 352(M+H)+.
[Etapa 2] N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-1-etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-
1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen150
Se obtuvieron 58 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 3 (35 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (52 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,60 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 11,5, 10,1 Hz), 3,54-3,63 (1H, m), 3,67-3,85 (4H, m), 3,94-4,02 (1H, m), 4,05-4,20 (4H, m), 4,58 (2H, s), 7,14-7,20 (2H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 7,51-7,60 (3H, m), 7,64 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,84-7,90 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,5 Hz).
EM (IEN) m/z: 595(M+H)+.
Ejemplo 65
N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-
1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen151
Se obtuvieron 88 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 8 (40 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 64 (55 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCh) 5: 3,27-3,36 (1H, m), 3,54-3,63 (1H, m), 3,67-3,85 (4H, m), 3,95-4,03 (1H, m), 4,15-4,19 (2H, m),
4,25-4,37 (2H, m), 4,58 (2H, s a), 4,74-4,91 (2H, m), 7,14-7,20 (2H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 7,54-7,60 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,84-7,88 (2H, m), 8,22 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,5 Hz).
EM (IEN) m/z: 613(M+H)+.
5
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30
imagen152
Se obtuvieron 44 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 5 (33 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 64 (44 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,27-3,35 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,53-3,62 (1H, m), 3,67-3,85 (6H, m), 3,94-4,03 (1H, m), 4,084,15 (4H, m), 4,57 (2H, s), 7,13-7,20 (2H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 7,54-7,61 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 0,92 Hz), 7,71 (1H, d, J = 0,92 Hz), 7,84-7,89 (2H, m), 8,20-8,23 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 2,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 625(M+H)+.
Ejemplo 67
N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-1-(2-etoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-
dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] 1-(2-etoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
imagen153
Se obtuvieron 251 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (270 mg) y 2-bromoetil etil eter (196 ^l) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 19.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,19 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, c, J = 6,9 Hz), 3,73 (2H, t, J = 4,9 Hz),
4,01 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,37 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,03-7,11 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,54-7,62 (2H, m), 8,19 (1H, d, J = 2,5 Hz).
EM (IEN) m/z: 334(M+H)+.
[Etapa 2] Acido 1-(2-etoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen154
Se obtuvieron 109 mg del compuesto del tUulo a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (250 mg) en forma de una materia prima mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 19.
RMN 1H (CDCh) 5: 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,78 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,16 (2H, t, J = 4,8 Hz), 7,12-7,19 (2H, m), 7,55-7,63 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 306(M+H)+.
[Etapa 3] N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-1-(2-etoxietil)-5-(4-fluorofenil)-
4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
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Se obtuvieron 59 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (37 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 64 (47 mg) en forma de materias primas mediante una reaction similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,20 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 11,92, 10,1 Hz), 3,50-3,62 (3H, m), 3,67-3,85 (6H, m), 3,94-4,03 (1H, m), 4,10-4,19 (4H, m), 4,59 (2H, s), 7,13-7,20 (2H, m), 7,43-7,50 (3H, m), 7,54-7,61 (2H, m), 7,62-7,66 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 0,92 Hz), 7,83-7,90 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,5 Hz). EM (IEN) m/z: 639(M+H)+.
Ejemplo 68
N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-
metilpropil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] 5-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
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Se suspendio 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (400 mg) en DMF (5,0 ml). Se anadieron secuencialmente carbonato de cesio (1200 mg), 1-cloro-2-metil-2-propanol (345 ^l) y yoduro de tetra-n-butilamonio (56 mg), y la mezcla se agito a 70 °C durante 10 horas. Se anadio una solution acuosa 1 N de acido clorhidrico a temperatura ambiente, la materia insoluble se retiro por filtration a traves de celite, seguido de la extraction con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera y despues se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 60:1 (v/v)], dando 57 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,32 (6H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,43 (1H, s), 3,79 (2H, s), 4,36 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,00-7,09 (2H, m), 7,45-7,49 (1H, m), 7,51-7,60 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 334(M+H)+.
[Etapa 2] Acido 5-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen157
Se obtuvieron 42 mg del compuesto del trtulo a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (77 mg) en forma de una materia prima mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 19.
RMN 1H (CDCh) 5: 1,35 (6H, s), 3,96 (2H, s), 7,10-7,18 (2H, m), 7,56-7,64 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 306(M+H)+.
[Etapa 3] N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxi-2- metilpropil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen158
Se obtuvieron 52 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (37 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 64 (47 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCh) 5: 1,37 (6H, s), 3,27-3,35 (1H, m), 3,54-3,62 (1H, m), 3,67-3,85 (4H, m), 3,92-4,03 (3H, m), 4,154,20 (2H, m), 4,58 (2H, s), 7,11-7,19 (2H, m), 7,43-7,49 (3H, m), 7,54-7,61 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,68 (1H, d, J =
2,3 Hz), 7,71 (1H, s), 7,83-7,89 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 639(M+H)+.
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20
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[Etapa 1] 1-[2-(dietilamino)etil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
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Se suspendio 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo (270 mg) en DMF (3,0 ml). Se anadieron secuencialmente carbonato de cesio (1180 mg) y bromhidrato de 2-bromo-N,N-dietiletilamina (405 mg), y la mezcla se agito a 50 °C durante seis horas. Se anadio una solution acuosa 1 N de acido clorhidrico en refrigeration con hielo, y despues la materia insoluble se elimino por filtration a traves de celite. Despues de la extraction con acetato de etilo, la fase organica se lavo con agua y salmuera y despues se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 60:1 (v/v)], dando 89 mg del compuesto del trtulo en forma de una sustancia oleosa. RMN 1H (CDCls) 5: 0,96 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,49-2,57 (4H, m), 2,77 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,85 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,03-7,11 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,54-7,61 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 361(M+H)+.
[Etapa 2] Acido 1-[2-(dietilamino)etil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen160
Se anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (0,50 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (89 mg) en metanol (0,8 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante tres horas. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y se anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico, seguido de la extraccion con cloroformo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, dando 53 mg del compuesto del trtulo.
RMN 1H (CDCls) 5: 0,89-1,11 (6H, m), 2,48-2,75 (4H, m), 2,80-3,03 (2H, m), 3,91-4,28 (2H, m), 7,11-7,19 (2H, m), 7,56-7,64 (2H, m), 7,78 (1H, s a), 8,59 (1H, s a). EM (IEN) m/z: 333(M+H)+.
[Etapa 3] N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-1-[2-(dietilamino)etil]-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen161
Se obtuvieron 46 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (39 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 64 (45 mg) en forma de materias primas mediante una reaction similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCh) 5: 0,97 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,56 (4H, c, J = 7,1 Hz), 2,80-2,86 (2H, m), 3,31 (1H, dd, J = 11,7,
9,9 Hz), 3,53-3,63 (1H, m), 3,67-3,85 (4H, m), 3,94-4,02 (3H, m), 4,15-4,19 (2H, m), 4,58 (2H, s), 7,13-7,20 (2H, m),
7,43-7,50 (3H, m), 7,53-7,61 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,84-7,90 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 666(M+H)+.
Ejemplo 70
N'-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-N,N-dietil-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1,4-
dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
[Etapa 1] Etil 1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de terc-butilo
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Se anadio N,N-dimetilformamida dimetilacetal (11,0 ml) a una solution de etil 3-oxopentanodicarboxilato de terc- butilo (4,76 g) en acetato de n-butilo (60 ml), y la mezcla se agito a 100 °C durante 90 minutos. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y despues el residuo se disolvio en etanol (40 ml). Se anadio 4-fluorobencilamina (2,59 ml) y la mezcla se agito a 70 °C durante cinco horas. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 50:1 (v/v)], dando 5,8 g del compuesto del fitulo en forma de una sustancia oleosa.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,55 (9H, s), 4,35 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,95 (2H, s), 7,09-7,17 (2H, m), 7,19-7,25 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,8 Hz).
[Etapa 2] Acido 5-(etoxicarbonil)-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen163
Se anadio TFA (40 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (5,81 g) en diclorometano (40 ml) en refrigeration con hielo. La mezcla se calento gradualmente a temperatura ambiente y se agito durante dos horas. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y al residuo se le anadio eter dietflico. El solido precipitado se recogio por filtration, dando 3,7 g del compuesto del fitulo.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,41 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,13 (2H, s), 7,13-7,20 (2H, m), 7,25-7,30 (2H, m), 8,33 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,5 Hz).
EM (IEN) m/z: 320(M+H)+.
[Etapa 3] 5-(dietilcarbamoil)-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
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Se anadieron dietilamina (130 pl) y hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (528 mg) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 2 (270 mg) en diclorometano (3,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante cinco horas. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 (v/v)], dando 160 mg del compuesto del fitulo en forma de una sustancia oleosa.
RMN 1H (CDCh) 5: 1,02 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,19-3,26 (2H, m), 3,47 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,35 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,97 (2H, s), 7,08-7,16 (2H, m), 7,21-7,25 (2H, m), 7,45 (1H, d, J =
2,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 375(M+H)+.
[Etapa 4] Acido 5-(dietilcarbamoil)-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen165
Se obtuvieron 110 mg del compuesto del fitulo a partir del compuesto obtenido en la Etapa 3 anterior (160 mg) en forma de una materia prima mediante una reaction similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 19.
RMN 1H (CDCh) 5: 1,10 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,22 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,53 (2H, c, J = 7,2 Hz),
5,09 (2H, s), 7,11-7,19 (2H, m), 7,22-7,29 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,3 Hz). EM (IEN) m/z:
5
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347(M+H)+.
[Etapa 5] N'-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-N,N-dietil-1-(4-fluorobencil)-4- oxo-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxamida
imagen166
Se obtuvieron 30 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 4 anterior (40 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 64 (45 mg) en forma de materias primas mediante una reaction similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,09 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,24-1,30 (3H, m), 3,23-3,35 (3H, m), 3,50-3,62 (3H, m), 3,67-3,86 (4H, m), 3,94-4,02 (1H, m), 4,15-4,19 (2H, m), 4,58 (2H, s), 5,09 (2H, s), 7,11-7,18 (2H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 7,57 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,65 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,81-7,86 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,39 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 680(M+H)+.
Ejemplo 71
N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-5-(pirrolidin-1-
ilcarbonil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen167
Se obtuvieron 25 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 26 (38 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 64 (42 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,87-2,03 (4H, m), 3,27-3,35 (1H, m), 3,27-3,35 (2H, m), 3,54-3,85 (7H, m), 3,94-4,02 (1H, m), 4,16-4,19 (2H, m), 4,58 (2H, s), 5,09 (2H, s), 7,11-7,18 (2H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 7,65 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,70-7,76 (2H, m), 7,81-7,86 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,5 Hz), 12,46 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 678(M+H)+.
Ejemplo 72
N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-1-(4-fluorobencil)-5-[(3-metoxiazetidin-1-
il)carbonil]-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] 1-(4-fluorobencil)-5-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo
imagen168
Se anadieron clorhidrato de 3-metoxiazetidina (67 mg), hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1- iloxitripirrolidinofosfonio (206 mg) y trietilamina (100 pl) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 26 (110 mg) en diclorometano/DMF (2,0/0,5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante siete horas. Despues de anadir una pequena cantidad de agua, la mezcla se diluyo con acetato de etilo, seguido de secado sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 20:1 (v/v)], dando 63 mg del compuesto
5
10
15
20
25
30
del trtulo en forma de una sustancia oleosa.
RMN 1H (CDCI3) 5: 3,27 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,96-4,07 (2H, m), 4,17-4,32 (2H, m), 4,48-4,55 (1H, m), 4,97 (2H, s), 7,10-7,16 (2H, m), 7,22-7,26 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,5 Hz).
EM (IEN) m/z: 375(M+H)+.
[Etapa 2] Acido 1-(4-fluorobencil)-5-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
imagen169
Se obtuvieron 44 mg del compuesto del trtulo a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (63 mg) en forma de una materia prima mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 19.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,30 (3H, s), 4,00-4,06 (2H, m), 4,20-4,35 (2H, m), 4,43-4,49 (1H, m), 5,10 (2H, s), 7,13-7,18 (2H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 8,10 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 361(M+H)+.
[Etapa 3] N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-1-(4-fluorobencil)-5-[(3- metoxiazetidin-1-il)carbonil]-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen170
Se obtuvieron 42 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (40 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 64 (43 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,28-3,34 (4H, m), 3,54-3,84 (5H, m), 3,95-4,09 (3H, m), 4,16-4,20 (2H, m), 4,23-4,63 (5H, m),
5,10 (2H, s), 7,11-7,19 (2H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 7,46-7,50 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,81-7,86 (2H, m), 7,97 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,46 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 694(M+H)+.
Ejemplo 73
N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-5-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-1-
(4-fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] 5-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
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Se obtuvieron 148 mg del compuesto del trtulo en forma de una mezcla isomerica a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 70 (220 mg) y clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (148 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 72.
EM (IEN) m/z: 409(M+H)+.
[Etapa 2] Acido 5-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
5
10
15
20
25
30
imagen172
Se obtuvieron 118 mg del compuesto del trtulo en forma de una mezcla isomerica a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (148 mg) en forma de una materia prima mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 19.
EM (IEN) m/z: 381(M+H)+.
[Etapa 3] N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-5-[(3,3-difluoropirrolidin-1- il)carbonil]-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen173
Se obtuvieron 52 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (40 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 64 (41 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (DMSO-D6) 5: 3,21-3,93 (13H, m), 4,10-4,15 (2H, m), 5,39 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,25-7,33 (2H, m), 7,47-7,58 (5H, m), 7,75-7,85 (3H, m), 8,07 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,85-8,91 (1H, m). EM (IEN) m/z: 714(M+H)+.
Ejemplo 74
N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenil]-1-(4-fluorobencil)-5-(5-metil-1,3,4-
oxadiazol-2-il)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen174
Se obtuvieron 53 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 28 (39 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 64 (46 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCls) 5: 2,68 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J = 11,5, 10,1 Hz), 3,54-3,63 (1H, m), 3,67-3,85 (4H, m), 3,94-4,03 (1H, m), 4,15-4,20 (2H, m), 4,58 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,13-7,20 (2H, m), 7,29-7,36 (2H, m), 7,46-7,51 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,82-7,88 (2H, m), 8,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,8 Hz), 12,32 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 663(M+H)+.
Ejemplo 75
N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4-
dihidropiridin-3-carboxamida
imagen175
Se anadieron agua (1,5 ml), carbonato de cesio (1730 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (204 mg) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 29 (500 mg) y el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 8 (782 mg) en 1,4-dioxano (15 ml). La mezcla se agito en irradiation de microondas a 100 °C durante una hora.
5 Despues de dejar de enfriar, la solucion de reaction se diluyo con cloroformo. La fase organica se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 19:1 (v/v)], dando 450 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
EM (IEN) m/z: 370(M+H)+.
10 [Etapa 2] N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-1-(2-fluoroetil)-4-oxo- 5-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen176
Se obtuvieron 57 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 19 (34 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (53 mg) en forma de materias primas 15 mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,26-3,35 (1H, m), 3,53-3,63 (1H, m), 3,67-3,85 (4H, m), 3,94-4,02 (1H, m), 4,15-4,19 (2H, m),
4,25-4,37 (2H, m), 4,49 (2H, s), 4,74-4,91 (2H, m), 7,31-7,37 (1H, m), 7,40-7,52 (5H, m), 7,55-7,61 (3H, m), 7,64 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,88-7,95 (1H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,5 Hz).
EM (IEN) m/z: 613(M+H)+.
20 Ejemplo 76
N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-5-
(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen177
Se obtuvieron 28 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 4 25 del Ejemplo 26 (38 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 75 (45 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,87-2,03 (4H, m), 3,31 (1H, dd, J = 11,7, 9,9 Hz), 3,42-3,49 (2H, m), 3,53-3,85 (7H, m), 3,94
4,02 (1H, m), 4,15-4,19 (2H, m), 4,49 (2H, s), 5,10 (2H, s), 7,11-7,19 (2H, m), 7,27-7,38 (3H, m), 7,41-7,46 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,64 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,84-7,91 (1H, m), 8,26 (1H, d, J = 30 2,5 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,5 Hz).
EM (IEN) m/z: 696(M+H)+.
Ejemplo 77
N-[4-(6-Amino-2'-metil-3,4'-bipiridin-5-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
5
10
15
20
25
30
imagen178
Se obtuvieron 871 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 1 (2,0 g) y 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1,66 g) en forma de materias primas mediante una reaction similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 47.
EM (IEN) m/z: 277(M+H)+.
[Etapa 2] N-[4-(6-Amino-2'-metil-3,4'-bipiridin-5-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3- carboxamida
imagen179
Se obtuvieron 6,5 mg del compuesto del tUulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 9 (63 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (50 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDCls) 5: 2,58 (3H, s), 4,50 (2H, c, J = 7,9 Hz), 4,77 (2H, s), 7,14-7,20 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,45-7,55 (6H, m), 7,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,8 Hz), 12,46 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 574(M+H)+.
Ejemplo 78
N-[4-(6-Amino-2'-metil-3,4'-bipiridin-5-il)fenil]-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen180
Se anadieron agua (0,1 ml), carbonato potasico (48 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (13 mg) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 43 (61 mg) y 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (28 mg) en 1,4-dioxano (1,2 ml), y la mezcla se agito a 100 °C durante seis horas. Despues de dejar de enfriar, la solucion de reaccion se diluyo con cloroformo. La fase organica se lavo con agua y despues se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 10:1 (v/v)], dando 24 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 2,61 (3H, s), 4,24-4,37 (2H, m), 4,74-4,92 (4H, m), 7,13-7,21 (2H, m), 7,27-7,36 (3H, m), 7,457,67 (5H, m), 7,84-7,91 (2H, m), 8,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,51 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,3 Hz). EM (IEN) m/z: 538(M+H)+.
Ejemplo 79
N-[4-(6-Amino-1'-metil-1',2',3',6'-tetrahidro-3,4'-bipiridin-5-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-
dihidropiridin-3-carboxamida
imagen181
5
10
15
20
25
30
35
Se obtuvieron 40 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 31 (100 mg) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (48 mg) en forma de materias primas mediante una reaction similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 62.
RMN 1H (DMSO-D6) 5: 2,26 (3H, s), 2,44-2,46 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 2,96-2,98 (2H, m), 5,25-5,30 (2H, m), 5,63 (2H, s a), 6,03 (1H, s a), 7,30-7,34 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,66-7,69 (2H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,87 (1H, d, J = 2,3 Hz). EM (IEN) m/z: 578(M+H)+.
Ejemplo 80
N-[4-(1'-Acetil-6-amino-1',2',3',6'-tetrahidro-3,4'-bipiridin-5-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-
dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] 6-Amino-5-[4-({[5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-il]carbonil}amino)fenil]-3',6'- dihidro-3,4'-bipiridin-1'(2'H)-carboxilato de terc-butilo
imagen182
Se obtuvieron 300 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 31 (500 mg) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc- butilo (302 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 62.
EM (IEN) m/z: 664(M+H)+.
[Etapa 2] N-[4-(6-Amino-1',2',3',6'-tetrahidro-3,4'-bipiridin-5-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
imagen183
Se anadio gota a gota una solution 4 N de acido clorhidrico en dioxano (1,1 ml) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (300 mg) en diclorometano (5 ml) en refrigeration con hielo, y despues la mezcla se agito a temperatura ambiente durante cinco dias. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, dando 300 mg de un clorhidrato del compuesto del trtulo en forma de un solido. EM (IEN) m/z: 564(M+H)+.
[Etapa 3] N-[4-(1'-Acetil-6-amino-1',2',3',6'-tetrahidro-3,4'-bipiridin-5-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-
trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen184
Se anadieron gota a gota trietilamina (32 ^l) y anhidrido acetico (12 ^l) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (75 mg) en DMF (3 ml) en refrigeracion con hielo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo resultante se purifico por HpLC de fase inversa [acetonitrilo:agua:acido formico] y despues se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (NH) [cloroformo:metanol = 99:1 -> 9:1 (v/v)]. Ademas, el producto purificado en bruto resultante se cristalizo en acetato de etilo, dando 35 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (DMSO-D6) 5: 2,02-2,06 (3H, m), 3,33-3,37 (2H, m), 3,59-3,65 (2H, m), 4,04-4,11 (2H, m), 5,25-5,30 (2H, m), 5,68 (2H, s), 6,06 (1H, s), 7,30-7,34 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,66-7,69
5
10
15
20
25
30
(2H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,87 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 606(M+H)+.
Ejemplo 81
N-{4-[5-(8-Acetil-8-azabicido[3,2,1]oct-2-en-3-il)-2-aminopiridin-3-il]fenil}-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-
dihidropiridin-3-carboxamida
[Etapa 1] 3-{6-Amino-5-[4-({[1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-il]carbonil}amino)fenil]piridin-3- il}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-eno-8-carboxilato de terc-butilo
imagen185
Se obtuvieron 152 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido usando el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 43 (150 mg) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-eno-8-carboxilato de terc-butilo (105 mg) mediante una reaccion similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 62.
EM (IEN) m/z: 654(M+H)+.
[Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il)piridin-3-il]fenil}-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
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Se obtuvieron 77 mg del compuesto del tUulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (152 mg) en forma de una materia prima mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 62.
EM (IEN) m/z: 554(M+H)+.
[Etapa 3] N-{4-[5-(8-Acetil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il)-2-aminopiridin-3-il]fenil}-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen187
Se obtuvieron 65 mg del compuesto del tUulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (77 mg) en forma de una materia prima mediante una reaccion similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 80. RMN 1H (DMSO-D6) 5: 1,62-1,88 (2H, m), 1,99-2,00 (3H, m), 2,19-2,40 (2H, m), 2,84-2,95 (1H, m), 3,30-3,32 (1H, m), 4,42-4,73 (4H, m), 4,78-4,93 (2H, m), 5,68-5,69 (2H, m), 6,38-6,43 (1H, m), 7,28-7,33 (2H, m), 7,37-7,38 (1H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,72-7,76 (2H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (1H, t, J = 2,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 596(M+H)+.
Ejemplo 82
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Se anadieron COMU (391 mg) y DIPEA (159 ^l) a una solution del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 9 (216 mg) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 15minutos. A la mezcla de reaccion se le anadio 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (100 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 50 °C durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante dos dias. A la mezcla de reaccion se le anadio agua, seguido de la extraction con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico y se filtro, y despues el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [hexano:acetato de etilo = 1:1 -> 1:3 -> 0:100 (v/v)], y el eluato se concentro a presion reducida. Se anadieron 3-yodo-4-metoxipiridin-2-amina (47 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (14 mg) y carbonato potasico (52 mg) a una solucion de parte de la sustancia oleosa resultante (65 mg) en dioxano (3 ml) y agua (0,3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a 100 °C durante una noche, se devolvio a la temperatura ambiente y se diluyo anadiendo acetato de etilo. Despues de la purification por cromatografia en columna sobre gel de sflice (NH) [desarrollada con acetato de etilo], el eluato se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC de fase inversa [acetonitrilo:agua:acido formico], dando 5,6 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,76 (3H, s), 4,50 (2H, c, J = 7,9 Hz), 4,69 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,10-7,34 (4H, m),
7,49-7,56 (3H, m), 7,82-7,84 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,40 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 513(M+H)+.
Ejemplo 83
N-[4-(2-Amino-4-metoxipiridin-3-il)fenil]-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida [Etapa 1] 3-(4-Aminofenil)-4-metoxipiridin-2-amina
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Se suspendieron 3-yodo-4-metoxipiridin-2-amina (350 mg), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (322 mg), aducto de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (Il)-diclorometano (81 mg) y fluoruro de cesio (580 mg) en metanol (5,0 ml), y la suspension se calento a reflujo a 80 °C durante 19 horas. Despues de dejar de enfriar, se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y la fase organica se extrajo con acetato de etilo y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [acetato de etilo:diclorometano:metanol = 5:5:1 (v/v)], dando 245 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido.
EM (IEN) m/z: 216(M+H)+.
[Etapa 2] N-[4-(2-Amino-4-metoxipiridin-3-il)fenil]-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3- carboxamida
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Se obtuvieron 69 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 8 (40 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (34 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,75 (3H, s), 4,24-4,38 (4H, m), 4,73-4,91 (2H, m), 6,39 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,14-7,20 (2H, m), 7,29-7,35 (2H, m), 7,53-7,60 (3H, m), 7,81-7,87 (2H, m), 7,99 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,8 Hz). EM (IEN) m/z: 477(M+H)+.
Ejemplo 84
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N-[4-(2-Amino-4-metoxipiridin-3-il)fenil]-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
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Se obtuvieron 36 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 26 (38 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 83 (26 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,87-2,03 (4H, m), 3,41-3,67 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,33 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,39 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,11-7,18 (2H, m), 7,27-7,35 (4H, m), 7,74 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,79-7,84 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 6,0 Hz),
8,65 (1H, d, J = 2,8 Hz), 12,40 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 542(M+H)+.
Ejemplo 85
N-[4-(2-Amino-4-metoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
[Etapa 1] 3-(4-Amino-2-fluorofenil)-4-metoxipiridin-2-amina
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Se obtuvieron 146 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir de 3-yodo-4-metoxipiridin-2-ilamina (250 mg) y pinacol ester del acido 4-amino-2-fluorofenilboronico (261 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 83.
EM (IEN) m/z: 234(M+H)+.
[Etapa 2] N-[4-(2-Amino-4-metoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
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Se obtuvieron 66 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 9 (75 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (55 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,77 (3H, s), 4,31 (2H, s), 4,51 (2H, c, J = 7,9 Hz), 6,37-6,41 (1H, m), 7,15-7,35 (3H, m), 7,397,46 (1H, m), 7,49-7,59 (3H, m), 7,82-7,88 (1H, m), 8,02-8,05 (1H, m), 8,60-8,64 (1H, m), 12,5 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 531(M+H)+.
Ejemplo 86
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Se obtuvieron 121 mg del compuesto del tUulo en forma de un solido a partir de 5-bromo-6-metoxipirimidin-4-amina (242 mg) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (200 mg) en forma de materias primas mediante una reaction similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 1.
EM (IEN) m/z: 217(M+H)+.
[Etapa 2] N-[4-(4-Amino-6-metoxipirimidin-5-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3- carboxamida
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Se obtuvieron 15 mg del compuesto del titulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 9 (60 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (45 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 47.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,89 (3H, s), 4,51 (2H, c, J = 7,8 Hz), 4,72 (2H, s), 7,16-7,20 (2H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,49-7,58 (3H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 2,8 Hz), 12,42 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 514(M+H)+.
Ejemplo 87
N-[2'-Amino-5'-(3,4-dimetoxifenil)-2,3'-bipiridin-5-il]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-
carboxamida
[Etapa 1] 5-Bromo-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
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Se anadio N-bromosuccinimida (255 mg) a una solution de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- amina (300 mg) en DMF (6,8 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante cuatro horas. Se anadio agua y el solido precipitado se recogio por filtration, dando 210 mg del compuesto del titulo. RMN 1H (CDCls) 5: 1,31 (12H, s), 5,42 (2H, s), 7,88 (1H, d, J = 2,93 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,93 Hz).
[Etapa 2] 5'-Bromo-2,3'-bipiridin-2',5-diamina
h2n
Se anadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (41 mg), 6-yodopiridin-3-amina (216 mg) y carbonato potasico (291 mg) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (210 mg) en dioxano (3,5 ml) y agua (0,3 ml), y la mezcla se agito a 80 °C durante cuatro horas. La solucion de reaccion se agito adicionalmente a 90 °C durante cuatro horas y despues se diluyo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y salmuera. Despues del secado sobre sulfato sodico, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [n-hexano:acetato de etilo = 19:1 -> 1:1 (v/v)], dando 136 mg del compuesto del titulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCh) 5: 3,83 (2H, s), 6,64 (2H, s), 7,10 (1H, dd, J = 8,54, 3,05 Hz), 7,45-7,51 (1H, m), 7,78-7,83 (1H, m), 8,03-8,12 (2H, m).
EM (IEN) m/z :265(M+H)+.
[Etapa 3] N-(2'-Amino-5'-bromo-2,3'-bipiridin-5-il)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3- carboxamida
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Se obtuvieron 179 mg del compuesto del trtulo a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 9 (140 mg) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (130 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 31.
RMN 1H (DMSO-D6) 5: 5,23-5,33 (2H, m), 7,29-7,37 (2H, m), 7,58 (2H, s), 7,65-7,72 (2H, m), 8,03-8,09 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 2,44 Hz), 8,28-8,35 (2H, m), 8,88-8,92 (1H, m), 8,97 (1H, d, J = 2,44 Hz), 12,85 (1H, s).
EM (IEN) m/z :562(M+H)+.
[Etapa 4] N-[2'-Amino-5'-(3,4-dimetoxifenil)-2,3'-bipiridin-5-il]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
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Se obtuvieron 38 mg del compuesto del tUulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 3 anterior (95 mg) y acido 3,4-dimetoxifenilboronico (37 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 31.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,50 (2H, c, J = 7,65 Hz), 6,58-6,73 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,01-7,10 (2H, m), 7,13-7,20 (2H, m), 7,48-7,55 (3H, m), 7,73-7,78 (1H, m), 7,94-7,98 (1H, m), 8,26-8,32 (2H, m), 8,59-8,63 (1H, m), 8,92 (1H, d, J = 2,44 Hz), 12,58 (1H, s).
EM (IEN) m/z :620(M+H)+.
Ejemplo 88
N-{4-[2-Amino-5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-
3-carboxamida
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Se obtuvieron 58 mg del compuesto del trtulo a partir del compuesto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 31 (95 mg) y 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (51 mg) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 31.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,93 (3H, s), 4,51 (2H, c, J = 7,53 Hz), 4,57-4,66 (2H, m), 5,70 (1H, s), 6,88-6,93 (1H, m), 7,00
7,05 (1H, m), 7,11-7,22 (3H, m), 7,46-7,59 (6H, m), 7,81-7,88 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,44 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,44 Hz), 12,45 (1H, s).
EM (IEN) m/z:605(M+H)+.
Ejemplo 89
N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluoro-3-bromofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida [Etapa 1] de etilo 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-oxobutanoato
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Se anadio cloruro de magnesio (3,7 g) a una suspension de sal potasica del acido 3-etoxi-3-oxopropanoico (5,5 g) en THF (100 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas (Solucion de reaction 1). En otro recipiente, se anadio en pequenas porciones carbonildiimidazol (4,2 g) a una solucion de acido 2-(3-bromo-4- fluorofenil)acetico (5 g) en THF (50 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante 30 minutos (Solucion de reaccion 2). La Solucion de reaccion 2 se anadio a la Solucion de reaccion 1 a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 60 °C durante tres horas. Se anadio acido clorhidrico (solucion acuosa 1 N, 200 ml) seguido de la extraction con acetato de etilo. La fase organica resultante se lavo secuencialmente con agua, una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera y despues se seco sobre sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, dando 7 g del compuesto del trtulo en forma de una sustancia oleosa.
EM (IEN)m/z:305(M+H)+.
[Etapa 2] 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
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H
Se anadieron 1,3,5-triazina (2,1 g) y etoxido sodico (solucion al 20% en etanol, 9,4 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (7 g) en etanol (70 ml), y la mezcla se agito a 85 °C durante cinco horas. La solucion de reaccion se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se diluyo con agua y despues se neutralizo anadiendo acido clorhidrico (solucion 1 N). El solido precipitado se recogio por filtration y se lavo secuencialmente con agua y acetato de etilo, dando 5,4 g del compuesto del trtulo en forma de un solido. EM (IEN)m/z:342(M+H)+.
[Etapa 3] 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
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Se obtuvieron 6,0 g del compuesto del trtulo en forma de una sustancia oleosa a partir del compuesto obtenido en la Etapa 2 anterior (5,4 g) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (5,2 g) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 1 del Ejemplo 20. EM (IEN)m/z:424(M+H)+.
[Etapa 4] Acido 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico
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Se obtuvieron 5,3 g del compuesto del tUulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 3 anterior (6,0 g) en forma de una materia prima mediante una reaccion similar a la de la Etapa 2 del Ejemplo 20.
EM (IEN)m/z:396(M+H)+.
[Etapa 5] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluoro-3-bromofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
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Se obtuvieron 2,5 g del compuesto del tUulo en forma de un solido a partir del compuesto obtenido en la Etapa 4 anterior (1,6 g) y el compuesto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 (1,6 g) en forma de materias primas mediante una reaccion similar a la de la Etapa 3 del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,50-4,62 (4H, m), 6,93-6,95 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22-7,26 (1H, m), 7,49-7,53 (4H, m), 7,57 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 6,7, 1,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 12,37 (1H, s).
EM (IEN); m/z: 699 [M+H]+.
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5-(2-Fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
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Se anadio una solution de etoxido sodico en etanol (20%, 1270 pl) a una solution de 4-(2-fluorofenil)-3- oxobutanoato de etilo (697 mg) y 1,3,5-triazina (277 mg) en etanol (8,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 85 °C durante cuatro horas. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, seguido de dilution con agua. Se anadio una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico, y el solido precipitado se recogio por filtration y se lavo con acetato de etilo, dando 406 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (DMSO-D6) 5: 1,25 (3H, t, J = 7,20 Hz), 4,19 (2H, c, J = 7,20 Hz), 7,18-7,25 (2H, m), 7,36-7,42 (2H, m), 7,81 (1H, s), 8,25 (1H, s).
Ejemplo de referencia 2
5-(3-Fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
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Se obtuvieron 2,97 g del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir de ester etflico del acido 4-(3-fluoro- fenil)-3-oxobutmco (4,40 g) y 1,3,5-triazina (1,75 g) mediante una reaction similar a la del Ejemplo de referencia 1. RMN 1H (DMSO-D6) 5: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,19 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,10-7,19 (1H, m), 7,38-7,55 (3H, m), 7,897,96 (1H, m), 8,16-8,23 (1H, m), 12,0 (1H, s a).
EM (IEN) m/z: 262(M+H)+
Ejemplo de referencia 3
5-(4-Metilfenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
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Se obtuvieron 1,86 g del compuesto del trtulo en forma de un solido a partir de ester etflico del acido 4-(4-metilfenil)- 3-oxobutmco (2,97 g) y 1,3,5-triazina (1,20 g) mediante una reaccion similar a la del Ejemplo de referencia 1.
RMN 1H (DMSO-D6) 5: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,32 (3H, s), 4,19 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 7,79 (1H, s a), 8,17 (1H, s a), 11,9 (1H, s a).
EM (IEN) m/z: 258(M+H)+
Ejemplo de referencia 4
5-(4-Clorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
imagen209
Se obtuvieron 1,87 g del compuesto del tUulo en forma de un solido a partir de ester etflico del acido 4-(4-clorofenil)- 3-oxobutmco (2,97 g) y 1,3,5-triazina (1,10 g) mediante una reaccion similar a la del Ejemplo de referencia 1.
EM (IEN) m/z: 278(M+H)+
Ejemplo de referencia 5
5
10
15
20
25
30
imagen210
Se obtuvieron 928 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido a partir de 3-oxopentanoato de etilo (1,4 ml) y 1,3,5-triazina (930 mg) mediante una reaction similar a la del Ejemplo de referencia 1.
RMN 1H (DMSO-D6) 5: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,84 (3H, s), 4,16 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,61 (1H, s), 8,15 (1H, d, J =
3,2 Hz), 11,58 (1H, s).
Ejemplo de referencia 6
5-Metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
imagen211
o o
Se obtuvieron 92 mg del compuesto del fitulo en forma de un solido a partir de etil 4-metoxi-3-oxobutanoato (1,3 ml) y 1,3,5-triazina (920 mg) mediante una reaccion similar a la del Ejemplo de referencia 1.
RMN 1H (DMSO-D6) 5: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,66 (3H, s), 4,17 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,35 (1H, s), 8,10 (1H, s), 11,67 (1H, s).
Ejemplo de referencia 7
2-(4-{[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxi}-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
imagen212
Se suspendieron 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (10,2 g), metanosulfonato de (2R)-1,4- dioxan-2-ilmetil (8,0 g) y carbonato potasico (11,2 g) en DMF (200 ml), y la suspension se agito a 90 °C durante 16 horas. Despues de dejar de enfriar, la materia insoluble se retiro y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [hexano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)], dando 14,3 g del compuesto del fitulo.
EM (IEN) m/z: 351(M+H)+
Ejemplo de referencia 8
1 -[(2S)-1,4-Dioxan-2-ilmetil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
imagen213
Se anadio 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,5 g) a una suspension de carbonato de cesio (2,50 g) en 1,4-dioxano (30 ml). Despues de agitar, se anadio metanosulfonato de (2R)-1,4-dioxan-2-ilmetilo (2,78 g) y la mezcla se agito a 90 °C durante cuatro horas. Despues de dejar de enfriar, la solution de reaccion se filtro, y el filtrado se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice [cloroformo:metanol = 19:1 (v/v)], dando 3,79 g del compuesto del fitulo.
EM (IEN) m/z: 295(M+H)+
Ejemplo de referencia 9
5
10
15
20
25
30
35
imagen214
Se anadio cloruro de tionilo (0,8 ml) a una suspension de acido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico (400 mg) en metanol (9 ml) a 0 °C. La mezcla de reaction se agito a 70 °C durante una noche. La mezcla de reaction se devolvio a la temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se lavo con bicarbonato sodico acuoso saturado y agua y despues se lavo adicionalmente con eter dietflico, dando 304 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido.
RMN 1H (DMSO-D6) 5: 3,72 (3H, s), 7,17-7,24 (2H, m), 7,61-7,65 (2H, m), 7,85 (1H, s), 8,21 (1H, s), 11,96 (1H, s).
EM (IEN)m/z:248(M+H)+.
En los Ejemplos de la presente invention, los datos de difraccion de rayos X se midieron usando el siguiente instrumento y condiciones de medicion.
Fabricante del instrumento: Rigaku Co., Ltd.
Instrumento: RINT TTR-III
Fuente de radiation: Radiation Ka de Cu
Longitud de onda (A): 1,54
Detector: Contador de centelleo
Sistema optico: Procedimiento de haz paralelo
Tension del tubo (kV): 50
Corriente del tubo (mA): 300
Campo de exploration 20 (°): 2 a 40
Etapa de exploracion (°): 0,02
Velocidad de exploracion (grados/min): 20 o 2
Portamuestras: Portamuestras no reflectante
Ejemplo 90
Clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
Se anadieron acetonitrilo (383 pl), una solution acuosa de 5,788 mol/l de acido clorhidrico (5,67 pl, 1,05equiv.) y agua (4,15 pl) a N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-l-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida (19,64 mg, 31,75 pmol) a temperatura ambiente. Despues de agitar a 40 °C durante aproximadamente 24 horas, el solido precipitado se recogio por filtration. Despues, el solido se seco a temperatura ambiente, dando el compuesto del trtulo (12,42 mg). Rendimiento: 60 %.
Para la difraccion de polvo de rayos X (CuKa, A = 1,54 A, velocidad de exploracion = 20°/min) de los cristales resultantes, el patron de difraccion se muestra en la figura 1, y los picos que tienen una intensidad relativa de 28 o mas basados en la intensidad del pico maxima como 100 en la figura 1 se muestran en la Tabla 1.
[Tabla 1]
Pico n.°
20 Valor d Intensidad relativa Pico n.° 20 Valor d Intensidad relativa
1
7,44 11,87 31 9 23,02 3,86 34
2
10,00 8,84 28 10 23,70 3,75 92
3
13,48 6,56 42 11 24,54 3,62 37
4
14,86 5,96 37 12 25,92 3,43 28
5
16,10 5,50 32 13 28,46 3,13 32
6
19,30 4,60 40
7
20,30 4,37 100
8
22,62 3,93 37
5
10
15
20
25
30
El compuesto de la Etapa 3 del Ejemplo 9 (15,7 g) se suspendio en etanol (50 ml), y se anadio acido clorhndrico 4 N- dioxano (12,69 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar a temperatura ambiente, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo se suspendio en acetonitrilo, y la suspension se agito durante una noche. El solido resultante se recogio por filtracion, y despues el solido se suspendio en hexano, seguido de agitacion durante tres dfas. El solido resultante se recogio por filtracion y despues se seco a presion reducida, dando 15,7 g del compuesto del tttulo en forma de un solido.
EM (IEN)m/z:619(M+H)+.
Analisis elemental para C33H26F4N4O4-1HCl-1,75H2O Calculado: C, 57,73; H, 4,33; F, 11,06; N, 8,16; Cl, 5,16.
Encontrado: C, 57,71; H, 4,15; F, 11,89; N, 8,18; Cl, 5,12.
Para la difraccion de polvo de rayos X (CuKa, A = 1,54 A, velocidad de exploracion = 2°/min), el patron de difraccion se muestra en la figura 2, y los picos que tienen una intensidad relativa de 31 o mas basados en la intensidad del pico maxima como 100 en la figura 2 se muestran en la Tabla 2.
[Tabla 2]
Pico n.°
20 Valor d Intensidad relativa Pico n.° 20 Valor d Intensidad relativa
1
4,32 20,44 52 7 20,54 4,32 64
2
9,10 9,71 100 8 20,70 4,29 76
3
15,52 5,70 41 9 23,54 3,78 82
4
18,32 4,84 40 10 24,14 3,68 80
5
18,54 4,78 41 11 25,34 3,51 47
6
19,22 4,61 43 12 27,02 3,30 42
Ejemplo 92
Clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida hidrato
Se anadieron agua (36 ml) y una solucion acuosa de 1,004 mol/l de acido clorhndrico (3,54 ml, 1,10 equiv.) a N-{4-[2- amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3- carboxamida (2,00 g, 3,23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 40 °C durante seis dfas y despues se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solido precipitado se recogio por filtracion y se seco a temperatura ambiente. Se anadieron agua (38 ml) y una solucion acuosa de 1,004 mol/l de acido clorhndrico (1,61ml, 0,50 equiv.) al solido recogido a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 40 °C durante aproximadamente 12 horas y despues se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solido precipitado se recogio por filtracion y despues se seco a presion reducida a temperatura ambiente durante tres horas, dando el compuesto del tttulo (2,19 g). Rendimiento: 100 %.
Para la difraccion de polvo de rayos X (CuKa, A = 1,54 A, velocidad de exploracion = 2°/min) de los cristales resultantes, el patron de difraccion se muestra en la figura 3, y los picos que tienen una intensidad relativa de 51 o mas basados en la intensidad del pico maxima como 100 en la figura 3 se muestran en la Tabla 3.
[Tabla 3]
Pico n.°
20 Valor d Intensidad relativa Pico n.° 20 Valor d Intensidad relativa
1
13,86 6,38 51 6 22,58 3,93 51
2
15,04 5,89 64 7 23,82 3,73 54
3
19,76 4,49 58 8 24,10 3,69 62
4
20,58 4,31 100 9 24,36 3,65 76
5
22,26 3,99 51 10 24,88 3,58 69
5
10
15
20
25
30
El compuesto de la Etapa 3 del Ejemplo 9 (28,91 g) se suspendio en etanol (100 ml), y se anadio acido clorhndrico 4 N-dioxano (23,37 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar a temperatura ambiente durante dos horas, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se recristalizo en etanol/eter isopropflico (50 ml/150 ml). El solido resultante se recogio por filtracion, se lavo con eter isopropflico y despues se seco a presion reducida, dando 30,83 g del compuesto del tttulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCla) 8: 3,93 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,66-4,73 (2H, m), 6,92-7,05 (3H, m), 7,18 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,51-7,58 (3H, m), 7,90-7,96 (4H, m), 8,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,65 (1H, s). EM (IEN)m/z:619(M+H)+. Analisis elemental para C33H26F4N4O4'1HCl0,05 eter isopropflico-1,25H2O Calculado: C, 58,59; H, 4,46; F, 11,13; N, 8,21; Cl, 5,19.
Encontrado: C, 58,43; H, 4,16; F, 11,19; N, 8,11; Cl, 5,24.
Para la difraccion de polvo de rayos X (CuKa, A = 1,54 A, velocidad de exploracion = 2°/min), el patron de difraccion se muestra en la figura 4, y los picos que tienen una intensidad relativa de 31 o mas basados en la intensidad del pico maxima como 100 en la figura 4 se muestran en la Tabla 4.
[Tabla 4]
Pico n.°
20 Valor d Intensidad relativa Pico n.° 20 Valor d Intensidad relativa
1
5,34 16,54 100 7 17,54 5,05 33
2
7,22 12,23 31 8 23,24 3,82 44
3
8,20 10,77 35 9 23,72 3,75 35
4
11,68 7,57 33 10 25,12 3,54 31
5
14,54 6,09 30 11 26,16 3,40 31
6
15,74 5,63 32
Ejemplo 94
Monoclorhidrato de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-
1.4- dihidropiridin-3-carboxamida dihidrato
Se anadieron acetona (3,0 ml), agua (1,87 ml) y una solucion acuosa de 1,004 mol/l de acido clorhndrico (2,70 ml,
1,10 equiv.) a N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida (1,52 g, 2,46 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 40 °C durante aproximadamente 11 horas y despues se agito a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos, y el solido precipitado se recogio por filtracion. Despues, el solido se seco a presion reducida a temperatura ambiente durante aproximadamente tres horas, dando el compuesto del tttulo (1,60 g). Rendimiento: 94 %.
Monoclorhidrato de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-
1.4- dihidropiridin-3-carboxamida dihidrato se representa como elementos; valores analtticos (valores teoricos): C; 57,15 % (57,35 %), H; 4,46 % (4,52 %), N; 7,99 % (8,11 %), F; 11,23 % (11,00 %) Cl; 5,11 % (5,13 %)
Para la difraccion de polvo de rayos X (CuKa, A = 1,54 A, velocidad de exploracion = 20°/min), el patron de difraccion se muestra en la figura 5, y los picos que tienen una intensidad relativa de 33 o mas basados en la intensidad del pico maxima como 100 en la figura 5 se muestran en la Tabla 5.
[Tabla 5]
Pico n.°
20 Valor d Intensidad relativa Pico n.° 20 Valor d Intensidad relativa
1
11,02 8,02 59 6 24,70 3,60 100
2
11,86 7,46 66 7 25,80 3,45 45
3
15,56 5,69 44 8 26,04 3,42 40
4
18,20 4,87 60 9 26,26 3,39 33
5
22,12 4,02 41 10 28,62 3,12 43
5
10
15
20
25
Se anadio acetona (200 pl) a clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida hidrato descrito en el Ejemplo 92 (22,72 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 40 °C durante aproximadamente 24 horas. Despues de dejar en reposo a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos, el solido precipitado se recogio por filtracion. Despues, el solido se seco a temperatura ambiente, dando el compuesto del tftulo (21,11 mg). Rendimiento: 89 %.
Para la difraccion de polvo de rayos X (CuKa, A = 1,54 A, velocidad de exploracion = 20°/min) de los cristales resultantes, el patron de difraccion se muestra en la figura 6, y los picos que tienen una intensidad relativa de 17 o mas basados en la intensidad del pico maxima como 100 en la figura 6 se muestran en la Tabla 6.
[Tabla 6]
Pico n.°
20 Valor d Intensidad relativa Pico n.° 20 Valor d Intensidad relativa
1
3,58 24,66 100 6 9,62 9,19 44
2
4,56 19,36 28 7 10,28 8,60 20
3
6,60 13,38 22 8 13,06 6,77 27
4
6,72 13,14 27 9 24,52 3,63 21
5
7,20 12,27 17
Ejemplo 96
Clorhidrato de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
Se anadio tetrahidrofurano (200 pl) a clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida hidrato descrito en el Ejemplo 92 (21,27 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 40 °C durante aproximadamente 24 horas. Despues de dejar en reposo a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos, el solido precipitado se recogio por filtracion. Despues, el solido se seco a temperatura ambiente, dando el compuesto del tftulo (18,37 mg). Rendimiento: 86 %.
Para la difraccion de polvo de rayos X (CuKa, A = 1,54 A, velocidad de exploracion = 20°/min) de los cristales resultantes, el patron de difraccion se muestra en la figura 7, y los picos que tienen una intensidad relativa de 31 o mas basados en la intensidad del pico maxima como 100 en la figura 7 se muestran en la Tabla 7.
[Tabla 7]
Pico n.°
20 Valor d Intensidad relativa Pico n.° 20 Valor d Intensidad relativa
1
7,78 11,35 94 8 19,34 4,59 100
2
8,14 10,85 34 9 20,08 4,42 47
3
8,88 9,95 40 10 22,36 3,97 40
4
12,54 7,05 33 11 24,66 3,61 66
5
15,68 5,65 31 12 25,74 3,46 39
6
16,36 5,41 37 13 26,70 3,34 44
7
18,76 4,73 47 14 28,02 3,18 34
Ejemplo 97
Clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
5
10
15
20
25
Se anadieron etanol (14,8 ml), acido clortndrico concentrado (como 12 mol/l) (219 jl, 1,05 equiv.) y agua (6 |jl) a N- {4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3- carboxamida (1,50 g, 2,43 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 40 °C durante aproximadamente 11 horas y despues se agito a temperatura ambiente durante una hora, y el solido precipitado se recogio por filtracion. Despues, el solido se seco a presion reducida a temperatura ambiente durante tres horas, dando el compuesto del tttulo (1,54 g). Rendimiento: 97 %.
Clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida se representa como elementos; valores analfticos (valores teoricos): C; 60,41 % (60,51 %), H; 4,20 % (4,15 %), N; 8,48 % (8,55 %), F; 11,89 % (11,60 %), Cl; 5,26 % (5,41 %)
Para la difraccion de polvo de rayos X (CuKa, A = 1,54 A, velocidad de exploracion = 2°/min), el patron de difraccion se muestra en la figura 8, y los picos que tienen una intensidad relativa de 30 o mas basados en la intensidad del pico maxima como 100 en la figura 8 se muestran en la Tabla 8.
[Tabla 8]
Pico n.°
20 Valor d Intensidad relativa Pico n.° 20 Valor d Intensidad relativa
1
5,78 15,28 38 8 20,74 4,28 35
2
8,90 9,93 40 9 22,42 3,96 31
3
13,66 6,48 66 10 24,66 3,61 68
4
14,42 6,14 88 11 25,12 3,54 66
5
16,84 5,26 57 12 25,60 3,48 34
6
17,56 5,05 100 13 26,96 3,30 30
7
19,26 4,60 36
Ejemplo 98
Clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida
Se anadieron 1-propanol (401 jl), una solucion acuosa de 5,877 mmol/l de acido clortndrico (6,22 jl, 1,10 equiv.) y agua (4,1 jl) a N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida (20,55 mg, 33,22 jmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 40 °C durante aproximadamente 24 horas. Despues de dejar en reposo a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos, el solido precipitado se recogio por filtracion. Despues, el solido se seco a temperatura ambiente, dando el compuesto del tftulo (19,65 mg). Rendimiento: 90 %.
Para la difraccion de polvo de rayos X (CuKa, A = 1,54 A, velocidad de exploracion = 20°/min) de los cristales resultantes, el patron de difraccion se muestra en la figura 9, y los picos que tienen una intensidad relativa de 38 o mas basados en la intensidad del pico maxima como 100 en la figura 9 se muestran en la Tabla 9.
[Tabla 9]
Pico n.°
20 Valor d Intensidad relativa Pico n.° 20 Valor d Intensidad relativa
1
11,12 7,95 93 7 22,36 3,97 38
2
14,82 5,97 49 8 22,68 3,92 80
3
18,86 4,70 51 9 23,00 3,86 67
4
20,32 4,37 44 10 24,10 3,69 48
5
20,66 4,30 38 11 25,26 3,52 45
6
21,64 4,10 48 12 27,00 3,30 100
5
10
15
20
25
30
35
Se anadio acetona (400 |jl) a una mezcla de tres formas cristalinas de clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4- dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida descrito en los Ejemplos 92, 93 y 94 (22,15 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito durante aproximadamente 24 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion y se secaron a temperatura ambiente, dando el compuesto del tftulo (19,45 mg). Rendimiento: 88 %.
Para la difraccion de polvo de rayos X (CuKa, A = 1,54 A, velocidad de exploracion = 20°/min) de los cristales resultantes, el patron de difraccion se muestra en la figura 10, y los picos que tienen una intensidad relativa de 38 o mas basados en la intensidad del pico maxima como 100 en la figura 10 se muestran en la Tabla 10.
[Tabla 10]
Pico n.°
20 Valor d Intensidad relativa Pico n.° 20 Valor d Intensidad relativa
1
7,80 11,33 60 7 19,66 4,51 52
2
12,18 7,26 93 8 20,20 4,39 61
3
12,78 6,92 38 9 21,20 4,23 100
4
16,20 5,47 58 10 24,52 3,63 41
5
16,82 5,27 47 11 25,68 3,47 47
6
19,20 4,62 48 12 26,78 3,33 43
Ejemplo 100
Monoclorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-
1,4-dihidropiridin-3-carboxamida hidrato
Se anadieron agua (60 ml), 1-propanol (90 ml) y acido clorhndrico concentrado (como el 36 %, d = 1,18) (0,17 ml, 0,1 equiv.) al compuesto del Ejemplo 94 (14,00 g, 20 mmol) a temperatura ambiente. Despues de calentar a 90 °C, la materia insoluble se recogio por filtracion y las aguas madre se enfriaron a temperatura ambiente. Despues de agitar a la misma temperatura durante aproximadamente tres horas y despues de la agitacion a 0 °C durante aproximadamente 27 horas, el solido precipitado se recogio por filtracion. Despues, el solido se seco a presion reducida a 40 °C y 50 °C durante una noche, dando el compuesto del tftulo (12,10 g). Rendimiento: 88%. Los cristales obtenidos se usaron como cristales de siembra.
Se anadieron 1-propanol (144 ml), agua (96 ml) y acido clorhfdrico concentrado (como el 36 %, d = 1,18) (3,1 ml, 1,1 equiv.) al compuesto de la Etapa 3 del Ejemplo 9 (20,00 g, 32,33 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a 83°C. Despues de confirmar la disolucion, la solucion se enfrio a 0 °C. Despues, los cristales de siembra que se han obtenido anteriormente (20 mg) se sembraron, y la mezcla se agito durante aproximadamente 17 horas. Despues, el solido precipitado se recogio por filtracion. Despues, el solido se seco a presion reducida a 40 °C durante una noche, dando el compuesto del tftulo (18,26 g). Rendimiento: 82 %.
Clorhidrato de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida dihidrato se representa como: C; 57,84 % (57,35 %), H; 4,23% (4,52%), N; 8,17% (8,11 %), F; 11,44% (11,00%), Cl; 5,23% (5,13%).
Para la difraccion de polvo de rayos X (CuKa, A = 1,54 A, velocidad de exploracion = 2°/min), el patron de difraccion se muestra en la figura 11, y los picos que tienen una intensidad relativa de 37 o mas basados en la intensidad del pico maxima como 100 en la figura 11 se muestran en la Tabla 11.
5
10
15
20
25
30
[Tabla 11]
Pico n.°
20 Valor d Intensidad relativa Pico n.° 20 Valor d Intensidad relativa
1
2,80 31,53 73 6 14,86 5,96 69
2
6,86 12,87 39 7 17,40 5,09 44
3
7,88 11,21 57 8 22,40 3,97 37
4
11,60 7,62 100 9 23,78 3,74 38
5
13,68 6,47 54 10 25,74 3,46 40
Ejemplo 101
Monoclorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-
1,4-dihidropiridin-3-carboxamida hidrato
Se anadieron 2-propanol (50 ml), acido clorhndrico concentrado (como 36%, d = 1,18) (0,76 ml, 1,1 equiv.) y 2- propanol acuoso al 1,5% (50 ml) al compuesto de la Etapa 3 del Ejemplo 9 (5,00 g, 8,08 mmol) a temperatura ambiente. Despues del calentamiento a 40 °C, el compuesto del Ejemplo 93 (10 mg) se pipeteo. La mezcla se agito a 40 °C durante aproximadamente dos horas y despues se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, y el solido precipitado se recogio por filtracion. Despues, el solido se seco a presion reducida a 40 °C durante una noche, dando el compuesto del tftulo (5,02 g). Rendimiento: 92 %.
Clorhidrato de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida monohidrato se representa como: C; 59,07 % (58,89 %), H; 4,06 % (4,34 %), N; 8,31 % (8,32 %), F; 11,58 % (11,29 %), Cl; 5,27 % (5,27 %)
Para la difraccion de polvo de rayos X (CuKa, A = 1,54 A, velocidad de exploracion = 2°/min), el patron de difraccion se muestra en la figura 12, y los picos que tienen una intensidad relativa de 17 o mas basados en la intensidad del pico maxima como 100 en la figura 12 se muestran en la Tabla 12.
[Tabla 12]
Pico n.°
20 Valor d Intensidad relativa Pico n.° 20 Valor d Intensidad relativa
1
5,32 16,60 23 7 19,78 4,48 17
2
7,98 11,07 69 8 21,76 4,08 17
3
10,68 8,28 100 9 23,08 3,85 29
4
11,70 7,56 19 10 25,30 3,52 25
5
14,84 5,96 43 11 25,68 3,47 17
6
16,02 5,53 25
Ejemplo 102
Monoclorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-
I, 4-dihidropiridin-3-carboxamida
Se anadio etanol (40 ml) al compuesto del Ejemplo 96 (2,00 g, 3,05 mmol como anhftdrido de clorhidrato) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante aproximadamente 19 horas y despues se agito a 40 °C durante aproximadamente 33 horas, y el solido precipitado se recogio por filtracion. Despues, el solido se seco a presion reducida a 40 °C durante una noche, dando el compuesto del tftulo (1,62 g). Rendimiento: 81 %.
Clorhidrato de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida se representa como: C; 60,34 % (60,51 %), H; 4,11 % (4,15 %), N; 8,47 % (8,55 %), F;
II, 77% (11,60%), Cl; 5,35% (5,41 %)
Para la difraccion de polvo de rayos X (CuKa, A = 1,54 A, velocidad de exploracion = 2°/min), el patron de difraccion se muestra en la figura 13, y los picos que tienen una intensidad relativa de 49 o mas basados en la intensidad del
pico maxima como 100 en la figura 13 se muestran en la Tabla 13.
[Tabla 13]
Pico n.°
20 Valor d Intensidad relativa Pico n.° 20 Valor d Intensidad relativa
1
8,10 10,91 67 8 20,72 4,28 81
2
10,60 8,34 49 9 20,94 4,24 75
3
12,06 7,33 50 10 22,86 3,89 78
4
14,16 6,25 56 11 23,90 3,72 100
5
14,58 6,07 70 12 24,32 3,66 97
6
15,60 5,68 76 13 27,14 3,28 51
7
18,16 4,88 71
Ejemplo 103
5 Monoclorhidrato de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-
1,4-dihidropiridin-3-carboxamida hidrato
Se anadieron acetonitrilo (39 ml), acido clorhndrico 6 N (565 jl, 1,05 equiv.) y agua (420 jl) al compuesto de la Etapa 3 del Ejemplo 9 (2,00 g, 3,23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 40 °C durante aproximadamente siete horas seguido de la adicion de agua (8,75 ml). Despues de confirmar la disolucion, la solucion se agito a 0 °C 10 durante aproximadamente 10 horas y despues se dejo en reposo a temperatura ambiente durante aproximadamente tres dfas, y el solido precipitado se recogio por filtracion. Despues, el solido se seco a temperatura ambiente, dando el compuesto del tftulo (0,54 g). Rendimiento: 24 %.
Clorhidrato de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida trihidrato se representa como: C; 55,73 % (55,90 %), H; 4,37 % (4,69 %), N; 8,07 % 15 (7,90 %), F; 10,85 % (10,72 %), Cl; 4,98 % (5,00 %)
Para la difraccion de polvo de rayos X (CuKa, A = 1,54 A, velocidad de exploracion = 2°/min), el patron de difraccion se muestra en la figura 14, y los picos que tienen una intensidad relativa de 17 o mas basados en la intensidad del pico maxima como 100 en la figura 14 se muestran en la Tabla 14.
[Tabla 14]
Pico n.°
20 Valor d Intensidad relativa Pico n.° 20 Valor d Intensidad relativa
1
3,60 24,52 69 7 15,30 5,79 23
2
6,22 14,20 100 8 16,40 5,40 20
3
9,56 9,24 71 9 19,52 4,54 19
4
10,42 8,48 18 10 22,12 4,02 18
5
14,04 6,30 18 11 26,42 3,37 17
6
14,66 6,04 23
20
Ejemplo 104
Monoclorhidrato de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-
1,4-dihidropiridin-3-carboxamida hidrato
Se anadieron 1-propanol acuoso al 40% (28 ml) y acido clorhndrico concentrado (36%, d = 1,18) (0,14 ml, 25 0,56 equiv.) al compuesto del Ejemplo 100 (2,00 g, 2,89 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 0 °C
durante aproximadamente 21 horas, y despues el solido precipitado se recogio por filtracion. Despues, el solido se seco a temperatura ambiente, dando el compuesto del tftulo (1,89 g). Rendimiento: 88 %.
5
10
15
20
25
30
Clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- dihidropiridin-3-carboxamida pentahidrato se representa como: C; 53,06 % (53,19 %), H; 4,78 % (5,01 %), N; 7,46 % (7,52 %), F; 10,46 % (10,20 %), Cl; 5,01 % (4,76 %)
Para la difraccion de polvo de rayos X (CuKa, A = 1,54 A, velocidad de exploracion = 2°/min), el patron de difraccion se muestra en la figura 15, y los picos que tienen una intensidad relativa de 42 o mas basados en la intensidad del pico maxima como 100 en la figura 15 se muestran en la Tabla 15.
[Tabla 15]
Pico n.°
20 Valor d Intensidad relativa Pico n.° 20 Valor d Intensidad relativa
1
5,46 16,17 88 7 16,56 5,35 100
2
7,98 11,07 50 8 22,00 4,04 59
3
9,54 9,26 45 9 23,54 3,78 63
4
11,00 8,04 81 10 24,00 3,70 48
5
14,00 6,32 56 11 26,56 3,35 42
6
15,36 5,76 49
Ejemplo 105
Monoclorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-
1,4-dihidropiridin-3-carboxamida
Se anadio acido clorhndrico acuoso 1 N (400 jl) a una suspension del compuesto de la Etapa 3 del Ejemplo 9 (50 mg) en etanol (400 jl) a temperatura ambiente, y se anadio mas cantidad de etanol (300 jl) para formar una solucion. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, el solido se precipito, por lo que la mezcla se dejo en reposo durante una noche. La solucion de reaccion se anadio gota a gota a agua (7 ml), y la mezcla se agito durante cinco dfas. El precipitado se recogio por filtracion y se seco al aire, dando 52 mg del compuesto del tttulo en forma de un solido.
RMN 1H (CDCla) 8: 3,93 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,66-4,73 (2H, m), 6,92-7,05 (3H, m), 7,18 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,51-7,58 (3H, m), 7,90-7,96 (4H, m), 8,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,65 (1H, s). EM (IEN)m/z:619(M+H)+.
Para la difraccion de polvo de rayos X (CuKa, A = 1,54 A, velocidad de exploracion = 2°/min), el patron de difraccion se muestra en la figura 16, y los picos que tienen una intensidad relativa de 12 o mas basados en la intensidad del pico maxima como 100 en la figura 16 se muestran en la Tabla 16.
[Tabla 16]
Pico n.°
20 Valor d Intensidad relativa Pico n.° 20 Valor d Intensidad relativa
1
5,64 15,66 28 7 16,18 5,47 28
2
6,92 12,76 24 8 17,04 5,20 70
3
8,06 10,96 100 9 21,84 4,07 12
4
11,32 7,81 42 10 22,50 3,95 12
5
13,92 6,36 14 11 23,82 3,73 12
6
14,40 6,15 55 12 24,28 3,66 18
(Ejemplo de Ensayo 1: actividad inhibitoria de Axl quinasa libre de celulas)
Una solucion de dilucion de quinasa que contema 170 ng/ml de AXL (una protema de fusion de los aminoacidos 464-885 del dominio intracelular del AXL humano con glutation transferasa, expresada usando el sistema de expresion de baculovirus y purificada por cromatograffa de glutation sefarosa; Carna Biosciences, Inc., n.° de catalogo 08-107) se preparo usando un tampon de reaccion de quinasa (100 mM HEPES (pH 7,4), 0,003 % de Brij- 35, 0,004 % de Tween-20, 1 mM DTT, 10 mM MgCh) y se anadio a 19 jl a cada pocillo de una placa de 384 pocillos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A continuacion, el compuesto de ensayo se diluyo con DMSO, y esta solucion diluida se anadio a 1 pl a cada pocillo.
Despues de la preincubacion a temperatura ambiente durante 30 minutes, una solucion que contema 1,5 pM de un peptido sustrato (FL-Peptido 30 5FAM-KKKKEEIYFFF-CONH2), Caliper Life Sciences, n.° de catalogo 760430) y se prepararon 10 pM de ATP, y esto se anadio a 5 pl a cada pocillo para iniciar la reaccion de quinasa. La placa se incubo a 28 °C durante 1,5 horas, y se anadieron a cada pocillo 40 pl de un tampon de terminacion (100 mM HEPES (pH 7,4), 0,015 % de Brij-35, 40 mM EDTA, 0,1 % de Reactivo de recubrimiento 3) para terminar la reaccion.
El peptido sustrato y el peptido fosforilado en la solucion de reaccion se separaron y se cuantificaron por EZ Lector II (Calibre de Life Sciences).
La reaccion de la quinasa se evaluo por la relacion de producto (P/(P+S)) calculada a partir de la altura del pico del peptido sustrato (S) y la altura del pico del peptido fosforilado (P).
La inhibicion se determino por la siguiente formula (automaticamente calculada por el software del sistema EZ Lector
II):
Inhibicion (%) = 100 x (1 - C/C0)
donde Ci representa la relacion de producto cuando se anade el compuesto, y C0 representa la relacion de producto cuando se anade DMSO en lugar del compuesto de ensayo.
La CI50 se determino a partir de los datos de inhibicion para concentraciones de 12 compuestos de ensayo por regresion no lineal (regresion logfstica de cuatro parametros) usando la formula siguiente.
Inhibicion (%) = Inferior + (Superior - Inferior) / (1 + ([Compuesto] / CI50)pendiente)
Los compuestos de los Ejemplos 3, 5, 9, 11, 12, 13, 15, 17, 24, 26 a 29, 38, 39, 40, 42, 50, 51, 62, 64, 71, 74, 76, 77, 80 y 85 tuvieron una actividad inhibitoria de 0,1 nM < CI50 < 1 nM. Los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 4, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 18 a 23, 25, 30, 31, 33, 34, 37, 41, 43 a 49, 52 a 58, 60, 61,63, 65, 66, 67, 69, 70, 72, 75, 78, 79, 82, 86, 87, 88 y 89 tuvieron una actividad inhibitoria de 1 nM < CI50 < 10 nM. Los compuestos de los Ejemplos 32, 35, 36, 59, 68, 73, 83 y 84 tuvieron una actividad inhibitoria de 10 nM < CI50 < 20 nM. El compuesto del Ejemplo 81 tuvo una actividad inhibitoria de CI50 = 23 nM.
(Ejemplo de Ensayo 2: Actividad inhibitoria de la fosforilacion de Axl intracelular)
Se realizo un ensayo inhibitorio de Axl fosforilado (en lo sucesivo denominado pAxl) usando la cepa celular NCI- H1299 derivada de cancer de pulmon de celulas no microdticas humano.
Las celulas NCI-H1299 se suspendieron en un medio (medio RPMI 1640 que contiene suero bovino fetal al 10 %), se inoculo en una placa multipocillo de 96 pocillos a 15000 celulas/100 pl/pocillo y se cultivo a 37 °C en presencia de CO2 al 5 % durante un dfa. El dfa siguiente, el medio se retiro, se anadieron 100 pl de un medio fresco y las celulas se cultivaron a 37 °C en presencia de CO2 al 5 % durante un dfa. El compuesto de ensayo se disolvio en DMSO y se diluyo con un medio para preparar una solucion de muestra (concentracion de DMSO: 2 %). Se anadieron 25 pl de un medio tal o un medio con la muestra anadida a cada pocillo (concentracion de DMSO: 0,4 %) y la placa se incubo a 37 °C en presencia de CO2 al 5 % durante una hora.
GAS6 (R&D, n.° de catalogo: 885-GS) se diluyo a 6 pg/ml con un medio, y la solucion diluida se anadio a 25 pl a cada pocillo. Despues de agitar, la placa se incubo a 37 °C en presencia de CO2 al 5 % durante 10 minutos.
El sobrenadante se descarto, y se anadio una solucion de una solucion al 37 % de formalina diluida al 4 % con tampon fosfato (PBS) (en lo sucesivo en el presente documento solucion de formalina al 4 %) a 0,1 ml a cada pocillo. La placa se dejo estar a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuacion, la solucion de formalina al 4 % se descarto, se anadieron 0,2 ml de una solucion de Triton X-100 diluida al 0,1 % con PBS (en lo sucesivo en el presente documento tampon de lavado) y se descarto usando un decantador, y la humedad en exceso se retiro en una toalla de papel.
Posteriormente, se anadieron 110 pl de NaN3 y H2O2 a tampon de lavado al 0,1 % (en lo sucesivo en el presente documento tampon de inactivacion) y 0,1 ml del tampon de inactivacion se anadieron a cada pocillo, y la placa se dejo estar a temperatura ambiente durante 15 minutos.
El tampon se descarto, se anadieron 0,2 ml de tampon de lavado y se descartaron usando un decantador, y la humedad en exceso se retiro en una toalla de papel. Se anadio leche desnatada (Nacalai Tesque) al tampon de lavado a una concentracion final del 5 % (tampon de bloqueo), 0,25 ml del tampon de bloqueo se anadieron a cada pocillo y la placa se dejo estar a temperatura ambiente durante una hora.
El tampon de bloqueo se descarto, se hizo reaccionar anticuerpo monoclonal de conejo anti-fosfo-Axl (Y702) (D12B2) (Cell Signaling, n.° de catalogo 5724) a una concentracion de 1/1000 y la placa se dejo estar a 4 °C durante toda la noche. Una funcion de lavado con tampon de lavado se repitio cinco veces, y se hizo reaccionar IgG
10
15
anticonejo de burro Peroxidasa AffiniPure (H+L) (Jackson InmunoResearch, n.° de catalogo 711-035-152 a una concentracion de 1/2000 a temperatura ambiente durante una hora. Se realizo una funcion de lavado similar, y se anadieron 0,05 ml de sustrato quimioluminiscente Super Signal ELISA Pico (Thermo Scientific, n.° de catalogo 37069). Despues de agitar ligeramente, la placa se incubo durante 20 minutos. La luminiscencia se midio despues por ARVO sx (PerkinElmer) y se midio el nivel de pAxl (Y702).
Se determino la actividad inhibitoria de pAxl mediante la siguiente formula.
% de Inhibicion = 100 - (A-B) x 100/ (T-B)
A: Medicion del compuesto de ensayo
B: Valor de luminiscencia de la solucion de reaccion con un compuesto de control positivo anadido a una concentracion que inhibe la fosforilacion casi al 100 % (por ejemplo, el valor de luminiscencia de la solucion de reaccion con 1 pM de BMS-777607 anadido)
T: Valor de luminiscencia de la solucion de reaccion con un compuesto no anadido
La concentracion inhibitoria al 50 % (CI50) se determino a partir de los datos de actividad inhibitoria de pAxl a multiples concentraciones por GraphPad Prism 4.
Los compuestos de los Ejemplos 2 a 5, 8 a 13, 15 a 17, 19 a 21,23 a 29, 37 a 67, 70, 71, 73 a 78, 80, 82, 83, 85, 86, 87 y 88 tuvieron una actividad inhibitoria de 0 nM < CI50 < 50 nM. Los compuestos de los Ejemplos 1, 7, 14, 18, 22, 30, 33, 34, 72, 79 y 89 tuvieron una actividad inhibitoria de 50 nM < CI50 < 100 nM. Los compuestos de los Ejemplos 6, 31, 32, 35, 36, 68, 69, 81 y 84 tuvieron una actividad inhibitoria de 100 nM < CI50 < 500 nM.

Claims (36)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la formula general (1):
    imagen1
    A representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno de seis miembros, donde el grupo amino unido a A y el heterociclo que contiene nitrogeno estan en la position para uno con respecto al otro,
    R1 representa un grupo alquilo Ci-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, un grupo arilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2, un grupo heteroarilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2, o un atomo de hidrogeno,
    R2 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, un grupo alcoxi C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, -CONRARB, donde cada uno de RA y RB representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno, o RA y RB, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2, un grupo fenilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2, un grupo heteroarilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2, o un atomo de hidrogeno,
    R3 es un sustituyente en A donde n representa un numero entero de 0 a 4, y cada R3 puede ser identico a o diferente entre si cuando n es dos o mas, y representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, un grupo alcoxi C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un atomo de halogeno o un grupo hidroxilo,
    R5 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, -ORC donde RC representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxilo o un atomo de hidrogeno, un grupo alquiltio C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo o un atomo de hidrogeno,
    R6 representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1,
    W representa C-R4 o un atomo de nitrogeno, donde R4 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, un grupo alcoxi C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un grupo heterocicloalquilo, un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un grupo cicloalquenilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un grupo heterocicloalquilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un grupo heterocicloalquenilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un grupo arilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un grupo heteroarilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 3, un atomo de halogeno o un atomo de hidrogeno, y X representa CH o un atomo de nitrogeno,
    o una sal del mismo,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
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    40
    45
    Grupo 1:
    un atomo de halogeno,
    - NRARB y -CONRARB, donde cada uno de RA y RB representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno, o RA y RB junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo,
    - ORC, donde RC representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno,
    un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxilo o un atomo de hidrogeno,
    un grupo arilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo y un atomo de halogeno, un grupo heteroarilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un atomo de halogeno,
    un grupo cicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un atomo de halogeno, y un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un atomo de halogeno
    Grupo 2: un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un atomo de halogeno Grupo 3: un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 1, un grupo acilo C1-C6, un grupo alquiltio C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo hidroxilo,
    -CONRARB, donde cada uno de RA y RB representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno, o RA y RB junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxilo, -ORC, donde RC representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un grupo alcoxi C1-C6, un atomo de halogeno, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un atomo de hidrogeno, y un grupo heterocicloalquilo que puede tener uno o mas sustituyentes seleccionados entre el Grupo 2.
  2. 2. Un compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que A es un grupo fenileno.
  3. 3. Un compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que W es C-R4
  4. 4. Un compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n es 0.
  5. 5. Un compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R5 es un
    atomo de hidrogeno. 6
  6. 6. Un compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, seleccionado entre
    el siguiente grupo
    imagen2
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es N-{4-[2-Amino-5-(3,4- dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida o una sal del mismo.
    5 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es clorhidrato de N-{4-[2-Amino-
    5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida.
  8. 9. Un cristal de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es clorhidrato de N-
    {4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridin-3-
    carboxamida.
    10 10. Un cristal de acuerdo con la revindication 9, que tiene un patron de difraccion de rayos X mostrado en una
    cualquiera de las figuras 1 a 16 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiation con radiation Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
  9. 11. Un cristal de acuerdo con la reivindicacion 9, que tiene picos caracteristicos a angulos de difraccion 20 de 7,44, 10,00, 13,48, 14,86, 16,10, 19,30, 20,30, 22,62, 23,02, 23,70, 24,54, 25,92 y 28,46 en un diagrama de difraccion de
    15 polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
  10. 12. Un cristal de acuerdo con la reivindicacion 9, que tiene picos caracteristicos a angulos de difraccion 20 de 4,32, 9,10, 15,52, 18,32, 18,54, 19,22, 20,54, 20,70, 23,54, 24,14, 25,34 y 27,02 en un diagrama de difraccion de polvo de
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
  11. 13. Un cristal de acuerdo con la reivindicacion 9, que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 13,86, 15,04, 19,76, 20,58, 22,26, 22,58, 23,82, 24,10, 24,36 y 24,88 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
  12. 14. Un cristal de acuerdo con la reivindicacion 9, que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 5,34,
  13. 7.22, 8,20, 11,68, 14,54, 15,74, 17,54, 23,24, 23,72, 25,12 y 26,16 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
  14. 15. Un cristal de acuerdo con la reivindicacion 9, que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 11,02,
  15. 11.86, 15,56, 18,20, 22,12, 24,70, 25,80, 26,04, 26,26 y 28,62 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
  16. 16. Un cristal de acuerdo con la reivindicacion 9, que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 3,58, 4,56, 6,60, 6,72, 7,20, 9,62, 10,28, 13,06 y 24,52 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
  17. 17. Un cristal de acuerdo con la reivindicacion 9, que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 7,78, 8,14, 8,88, 12,54, 15,68, 16,36, 18,76, 19,34, 20,08, 22,36, 24,66, 25,74, 26,70 y 28,02 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A= 1,54 A).
  18. 18. Un cristal de acuerdo con la reivindicacion 9, que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 5,78, 8,90, 13,66, 14,42, 16,84, 17,56, 19,26, 20,74, 22,42, 24,66, 25,12, 25,60 y 26,96 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
  19. 19. Un cristal de acuerdo con la reivindicacion 9, que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 11,12, 14,82, 18,86, 20,32, 20,66, 21,64, 22,36, 22,68, 23,00, 24,10, 25,26 y 27,00 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
  20. 20. Un cristal de acuerdo con la reivindicacion 9, que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 7,80, 12,18, 12,78, 16,20, 16,82, 19,20, 19,66, 20,20, 21,20, 24,52, 25,68 y 26,78 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
  21. 21. Un cristal de acuerdo con la reivindicacion 9, que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 2,80,
  22. 6.86, 7,88, 11,60, 13,68, 14,86, 17,40, 22,40, 23,78 y 25,74 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
  23. 22. Un cristal de acuerdo con la reivindicacion 9, que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 5,32,
  24. 7.98, 10,68, 11,70, 14,84, 16,02, 19,78, 21,76, 23,08, 25,30 y 25,68 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
  25. 23. Un cristal de acuerdo con la reivindicacion 9, que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 8,10, 10,60, 12,06, 14,16, 14,58, 15,60, 18,16, 20,72, 20,94, 22,86, 23,90, 24,32 y 27,14 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
  26. 24. Un cristal de acuerdo con la reivindicacion 9, que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 3,60,
  27. 6.22, 9,56, 10,42, 14,04, 14,66, 15,30, 16,40, 19,52, 22,12 y 26,42 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
  28. 25. Un cristal de acuerdo con la reivindicacion 9, que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 5,46,
  29. 7.98, 9,54, 11,00, 14,00, 15,36, 16,56, 22,00, 23,54, 24,00 y 26,56 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
  30. 26. Un cristal de acuerdo con la reivindicacion 9, que tiene picos caractensticos a angulos de difraccion 20 de 5,64, 6,92, 8,06, 11,32, 14,40, 16,18, 17,04, 21,84, 22,50, 23,82 y 24,28 en un diagrama de difraccion de polvo de rayos X obtenido por irradiacion con radiacion Ka de cobre (longitud de onda A = 1,54 A).
  31. 27. Un inhibidor de Axl que comprende un compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo.
  32. 28. Un medicamento que comprende un compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo como un principio activo.
  33. 29. Un compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo, para su uso en medicina.
  34. 30. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto, o sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  35. 31. Un medicamento de acuerdo con la reivindicacion 28, un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 30 para su uso en el tratamiento de una enfermedad provocada por la hiperfuncion de quinasa Axl, una enfermedad asociada a la hiperfuncion de quinasa Axl y/o una enfermedad acompanada de la hiperfuncion de
    5 quinasa Axl.
  36. 32. Un medicamento de acuerdo con la reivindicacion 28, un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 30, para su uso en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa, tratamiento del cancer, prevencion de metastasis del cancer o superacion de la resistencia a farmacos.
    10 33. Un medicamento, un compuesto o una sal del mismo, o un cristal del mismo, o una composicion farmaceutica
    para su uso de acuerdo con la reivindicacion 32, en el que el cancer se selecciona de cancer de mama, cancer de colon, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer gastrico, cancer de ovario, cancer de endometrio, cancer renal, carcinoma hepatocelular, cancer de tiroides, cancer uterino, cancer esofagico, carcinoma de celulas escamosas, leucemia, osteosarcoma, melanoma, glioblastoma, neoblastoma y cancer pancreatico.
    15
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