BR112014018702B1 - Composto, cristal, inibidor, medicamento, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou sal - Google Patents

Composto, cristal, inibidor, medicamento, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou sal Download PDF

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Hitoshi Ohki
Masahiro Ota
Kosuke Takeuchi
Hideaki Watanabe
Akitake Yamaguchi
Yoshihiro Shibata
Yuichi Tominaga
Takeshi Jimbo
Keijiro Kobayashi
Katsuhiro Kobayashi
Daisuke Fukatsu
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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Abstract

composto, cristal, inibidor, medicamento, composição farmacêutica, métodos para o tratamento de uma doença, para a prevenção de metástases do câncer, e para superar a resistência à droga, e, uso de um composto ou sal. são fornecidos novos compostos ou sais dos mesmos, ou cristais dos mesmos, que inibem axl e são úteis para o tratamento de doenças causadas por hiperfunção de axl, doenças associadas com hiperfunção de axl e/ou doenças acompanhadas por hiperfunção de axl. são fornecidos derivados de piridona representados pela fórmula (i) tendo vários substituintes ou sais dos mesmos, ou cristais dos mesmos (em que r1, r2, r3, r5, r6, a, w, x e n na fórmula (i) são como definidos no relatório descritivo, respectivamente).

Description

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Campo da Invenção
[0001] A presente invenção diz respeito aos derivados de piridona ou sais dos mesmos, ou cristais dos mesmos, que têm atividade inibidora de Axl. Descrição da Técnica Relacionada
[0002] Axl é uma tirosina cinase receptora da família da tirosina cinase receptora Tyro3-Axl-Mer (TAM), que tem a proteína do gene 6 específico da parada do crescimento (Gas6) como um ligando e foi inicialmente identificado como um gene transformador na leucemia mielogênica crônica (Documento que não de Patente 1).
[0003] O caminho da sinalização de Gas6/Axl foi relatado modular várias respostas celulares tais como sobrevivência da célula, divisão celular, autofagia migração celular, angiogênese, agregação de plaqueta e diferenciação celular de NK (Documento que não de Patente 2) e também foi frequentemente relatado ser superexpressado em tecidos cancerosos tais como tecidos de câncer de cólon primário (Documento que não de Patente 3), câncer gástrico (Documento que não de Patente 4), câncer esofágico (Documento que não de Patente 5), melanoma (Documento que não de Patente 6), câncer ovariano (Documento que não de Patente 7), câncer renal (Documento que não de Patente 8), câncer endometrial (Documento que não de Patente 9) e câncer da tireoide (Documento que não de Patente 10). Também foi demonstrado que a presença de Axl é enormemente relacionado com a situação do linfônodo e o estágio no câncer pulmonar e a expressão de ER no câncer mamário (Documento que não de Patente 11).
[0004] Ainda foi demonstrado que Axl tem um papel na imunidade (Documento que não de Patente 12), função de plaqueta (Documento que não de Patente 13), espermatogênese (Documento que não de Patente 14), calcificação vascular (Documento que não de Patente 15), crescimento de célula do músculo liso vascular (VSMC) induzido por trombina (Documento que não de Patente 16) e várias doenças renais tais como glomerulonefrite aguda e crônica, nefropatia diabética e rejeição a enxerto crônica (Documento que não de Patente 17). Espera-se que os inibidores de Axl sejam úteis não apenas para o tratamento de câncer (incluindo tumores sólidos tais como carcinoma e sarcoma, leucemia e malignidade linfoide) mas também para o tratamento de muitas doenças tais como doenças vasculares (incluindo, mas não limitadas a, trombose, aterosclerose e restenose), doenças renais (incluindo, mas não limitadas a, glomerulonefrite aguda e crônica, nefropatia diabética e rejeição de transplante) e doenças com angiogênese caótica significante (incluindo, mas não limitadas a, retinopatia diabética, retinopatia, psoríase, artrite reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi e hemangioma).
[0005] Os compostos relatado inibir Axl incluem os compostos tendo uma estrutura de sulfonamida (Documento de Patente 3), os compostos tendo uma estrutura de pirrolopirimidina (Documento de Patente 4, Documento de Patente 5), os compostos tendo estruturas de piridina e pirizina (Documento de Patente 6), os compostos tendo uma estrutura de pirizina (Documento de Patente 7), os compostos tendo uma estrutura de um pirazinilbenzimidazol (Documento de Patente 8), os compostos tendo uma estrutura de indolinona (Documento de Patente 9), os compostos tendo estruturas de triazolopiridina e estruturas de triazolopirimidina (Documento de Patente 10), os compostos tendo uma estrutura de imidazol (Documento de Patente 11), os compostos tendo uma estrutura de triazol (Documento de Patente 12, Documento de Patente 13, Documento de Patente 14, Documento de Patente 15, Documento de Patente 16, Documento de Patente 17, Documento de Patente 20, Documento de Patente 24, Documento de Patente 25, Documento de Patente 26, Documento de Patente 27, Documento de Patente 28), os compostos tendo uma estrutura de pirimidinodiamina (Documento de Patente 18), os compostos tendo uma estrutura de pirimidina (Documento de Patente 19, Documento que não de Patente 18, Documento que não de Patente 22), os compostos tendo uma estrutura de quinoliniloxifenilsulfonamida (Documento de Patente 21), os compostos tendo uma estrutura de quinolina (Documento de Patente 22, Documento de Patente 30, Documento que não de Patente 21), os compostos tendo uma estrutura de piridina (Documento de Patente 23, Documento que não de Patente 19), os compostos tendo um estrutura de uréia (Documento de Patente 29), os compostos tendo uma estrutura de arilamida 2,4-dissubstituída (Documento que não de Patente 20), os compostos tendo uma estrutura de secosteroide (Documento que não de Patente 23), os compostos tendo uma estrutura de pirimidina bicíclica (Documento de Patente 31, Documento de Patente 32) e os compostos tendo estruturas de aminopirazina e aminopiridina (Documento de Patente 33). Documentos da técnica anterior Documentos de patente Documento de patente 1: WO 2008/025820 Documento de patente 2: WO 2008/074997 Documento de patente 3: WO 2008/128072 Documento de patente 4: Publicação do Pedido de Patente US No. 20100204221 Documento de patente 5: WO 2010/090764 Documento de patente 6: WO 2009/053737 Documento de patente 7: WO 2009/007390 Documento de patente 8: WO 2009/024825 Documento de patente 9: WO 2007/057399 Documento de patente 10: WO 2009/047514 Documento de patente 11: WO 2009/058801 Documento de patente 12: WO 2008/083367 Documento de patente 13: WO 2008/083353 Documento de patente 14: WO 2010/005879 Documento de patente 15: WO 2008/083357 Documento de patente 16: WO 2008/083356 Documento de patente 17: WO 2008/083354 Documento de patente 18: WO 2008/045978 Documento de patente 19: WO 2007/070872 Documento de patente 20: WO 2007/030680 Documento de patente 21: WO 2011/045084 Documento de patente 22: WO 2009/127417 Documento de patente 23: WO 2007/066187 Documento de patente 24: WO 2009/054864 Documento de patente 25: WO 2010/005876 Documento de patente 26: WO 2009/054864 Documento de patente 27: Publicação do Pedido de Patente US No. 20090111816 Documento de patente 28: Publicação do Pedido de Patente US No. 20100168416 Documento de patente 29: WO 2009/138799 Documento de patente 30: Publicação do Pedido de Patente US No. 20090274693 Documento de patente 31: Publicação do Pedido de Patente US No. 20100069369 Documento de patente 32: Publicação do Pedido de Patente US No. 20070142402 Documento de patente 33: WO 2012/121939 Documento que não de Patente 1: O’Bryan et al., Mol. Cell. Biol., 1991, 11, 5031 Documento que não de Patente 2: Rachel MA Linger et al., Expert Opin. Ther. Targets 2010 14, 1073 Documento que não de Patente 3: Craven et al., Int. J. Cancer., 1995, 60, 791 Documento que não de Patente 4: Sawabu et al., Mol. Carcinog., 2007, 46, 155) Documento que não de Patente 5: Nemoto et al., Pathobiology, 1997, 65, 195 Documento que não de Patente 6: Quong et al., Melanoma Res., 1994, 4, 313 Documento que não de Patente 7: Sun et al., Oncology, 2004, 66, 450 Documento que não de Patente 8: Chung et al., DNA Cell Biol., 2003, 22, 533 Documento que não de Patente 9: Sun et al., Ann. Oncol., 2003, 14, 898 Documento que não de Patente 10: Ito et al., Thyroid, 1999, 9, 563 Documento que não de Patente 11: Berclaz et al., Ann. Oncol., 2001, 12, 819 Documento que não de Patente 12: Lu et al., Science, 2001, 293, 306 Documento que não de Patente 13: Angelillo-Scherrer et al., Nat. Med., 2001, 7, 215 Documento que não de Patente 14: Lu et al., Nature, 1999, 398, 723 Documento que não de Patente 15: Son et al., Eur. J. Pharmacol., 2007, 556, 1 Documento que não de Patente 16: Nakano et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 5702 Documento que não de Patente 17: Yanagita et al., J. Clin. Invest., 2002, 110, 239 Documento que não de Patente 18: Alexis Mollard et al., Med. Chem. Lett., 2011, 2, 907 Documento que não de Patente 19: Gretchen M. Schroeder et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 1251 Documento que não de Patente 20: Carl R. Illig et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 1642 Documento que não de Patente 21: Yi-Xiang Zhang et al., Cancer Res., 2008, 68, 1905 Documento que não de Patente 22: D Mahadevan et al., Oncogene, 2007, 26, 3909 Documento que não de Patente 23: Daowan Lai et al., Bioorg. Med. Chem., 2011, 19, 6873
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problemas a serem resolvidos pela invenção
[0006] A presente invenção fornece novos compostos que inibem Axl ou sais dos mesmos, ou cristais dos mesmos. A presente invenção também fornece um agente terapêutico para uma doença causada pela hiperfunção do Axl, uma doença associada com a hiperfunção do Axl e/ou uma doença acompanhada pela hiperfunção do Axl, por exemplo, um agente anticâncer, que compreende tais compostos que inibem o Axl ou sais dos mesmos, ou cristais dos mesmos. Meios de resolver os problemas
[0007] Como um resultado de estudos extensivos, os presentes inventores descobriram que um composto tendo uma estrutura representada pela fórmula geral (1) que segue ou um sal do mesmo, ou um cristal do mesmo, tem atividade inibidora de Axl alta. esta descoberta levou à conclusão da presente invenção.
[0008] Especificamente, a presente invenção diz respeito aos [1] a [59] que seguem. [1] Um composto representado pela fórmula geral (1):
Figure img0001
[em que na fórmula (1),
[0009] A representa um grupo fenileno ou um grupo heteroarileno de seis membros, onde o grupo amino ligado ao A e o heterociclo contendo nitrogênio são posicionados em para em relação um ao outro, R1 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1, um grupo arila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2, um grupo heteroarila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2, ou um átomo de hidrogênio, R2 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1, um grupo alcóxi C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, -CONRARB (onde RA e RB cada um independentemente representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio, ou RA e RB juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados podem formar um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que podem ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo hidroxila), um grupo cicloalquila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2, um grupo fenila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2, um grupo heteroarila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2, ou um átomo de hidrogênio, R3 é um substituinte um A (onde n representa um número inteiro de 0 a 4 e cada R3 pode ser idêntico ou diferente um do outro quando n é dois ou mais) e representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1, um grupo alcóxi C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-C6 tio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, ou um grupo hidroxila, R5 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1, -ORC (onde RC representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alcóxi C1-C6, um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que podem ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio), um grupo alquila C1-C6 tio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio, R6 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1,
[00010] W representa C-R4 ou um átomo de nitrogênio (onde R4 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1, um grupo alcóxi C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alcóxi C1-C6, um grupo heterocicloalquila, um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo cicloalquila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3, um grupo cicloalquenila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3, um grupo heterocicloalquila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3, um grupo heterocicloalquenila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3, um grupo arila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3, um grupo heteroarila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3, um átomo de halogênio, ou um átomo de hidrogênio), e X representa CH ou um átomo de nitrogênio] ou um sal do mesmo. Grupo 1: um átomo de halogênio, -NRARB e -CONRARB (onde RA e RB cada um independentemente representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio, ou RA e RB juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados podem formar um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que podem ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo hidroxila), -ORC (onde RC representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alcóxi C1-C6, um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que podem ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio), um grupo arila que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo oxo e um átomo de halogênio, um grupo heteroarila que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo oxo, um grupo hidroxila e um átomo de halogênio, um grupo cicloalquila de três a sete membros que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo oxo, um grupo hidroxila e um átomo de halogênio, e um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que podem ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo oxo, um grupo hidroxila e um átomo de halogênio Grupo 2: um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo oxo, um grupo hidroxila e um átomo de halogênio Grupo 3: um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1, um grupo acila C1-C6, um grupo alquila C1-C6 tio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, -CONRARB (onde RA e RB cada um independentemente representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio, ou RA e RB juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados podem formar um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que podem ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo hidroxila), -ORC (onde RC representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alcóxi C1-C6, um átomo de halogênio, um grupo heterocicloalquila de três a sete membros e um grupo hidroxila, um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio), e um grupo heterocicloalquila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2 [2] Um composto ou sal do mesmo de acordo com o [1], em que A é um grupo fenileno. [3] Um composto ou sal do mesmo de acordo com o [1] ou [2], em que W é C-R4. [4] Um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [3], em que n é 0. [5] Um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [4], em que R5 é um átomo de hidrogênio. [6] Qualquer um composto selecionado do grupo que segue, ou um sal do mesmo.
Figure img0002
[7] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino3-carboxamida ou um sal do mesmo. [8] Cloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin- 3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino3- carboxamida. [9] Um cristal de cloridreto de N-{4-[2-amino-5-(3,4- dimetóxi-fenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida. [10] Um cristal de acordo com o [9], que tem um padrão de difração de raio X mostrado na FIG. 1 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [11] Um cristal de acordo com o [9], que tem um padrão de difração de raio X mostrado na FIG. 2 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [12] Um cristal de acordo com o [9], que tem um padrão de difração de raio X mostrado na FIG. 3 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [13] Um cristal de acordo com o [9], que tem um padrão de difração de raio X mostrado na FIG. 4 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [14] Um cristal de acordo com o [9], que tem um padrão de difração de raio X mostrado na FIG. 5 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [15] Um cristal de acordo com o [9], que tem um padrão de difração de raio X mostrado na FIG. 6 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [16] Um cristal de acordo com o [9], que tem um padrão de difração de raio X mostrado na FIG. 7 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [17] Um cristal de acordo com o [9], que tem um padrão de difração de raio X mostrado na FIG. 8 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [18] Um cristal de acordo com o [9], que tem um padrão de difração de raio X mostrado na FIG. 9 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [19] Um cristal de acordo com o [9], que tem um padrão de difração de raio X mostrado na FIG. 10 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [20] Um cristal de acordo com o [9], que tem um padrão de difração de raio X mostrado na FIG. 11 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [21] Um cristal de acordo com o [9], que tem um padrão de difração de raio X mostrado na FIG. 12 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [22] Um cristal de acordo com o [9], que tem um padrão de difração de raio X mostrado na FIG. 13 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [23] Um cristal de acordo com o [9], que tem um padrão de difração de raio X mostrado na FIG. 14 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [24] Um cristal de acordo com o [9], que tem um padrão de difração de raio X mostrado na FIG. 15 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [25] Um cristal de acordo com o [9], que tem um padrão de difração de raio X mostrado na FIG. 16 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [26] Um cristal de acordo com o [9], que tem picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 7,44, 10,00, 13,48, 14,86, 16,10, 19,30, 20,30, 22,62, 23,02, 23,70, 24,54, 25,92 e 28,46 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [27] Um cristal de acordo com o [9], que tem picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 4,32, 9,10, 15,52, 18,32, 18,54, 19,22, 20,54, 20,70, 23,54, 24,14, 25,34 e 27,02 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [28] Um cristal de acordo com o [9], que tem picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 13,86, 15,04, 19,76, 20,58, 22,26, 22,58, 23,82, 24,10, 24,36 e 24,88 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [29] Um cristal de acordo com o [9], que tem picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 5,34, 7,22, 8,20, 11,68, 14,54, 15,74, 17,54, 23,24, 23,72, 25,12 e 26,16 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [30] Um cristal de acordo com o [9], que tem picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 11,02, 11,86, 15,56, 18,20, 22,12, 24,70, 25,80, 26,04, 26,26 e 28,62 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [31] Um cristal de acordo com o [9], que tem picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 3,58, 4,56, 6,60, 6,72, 7,20, 9,62, 10,28, 13,06 e 24,52 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [32] Um cristal de acordo com o [9], que tem picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 7,78, 8,14, 8,88, 12,54, 15,68, 16,36, 18,76, 19,34, 20,08, 22,36, 24,66, 25,74, 26,70 e 28,02 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [33] Um cristal de acordo com o [9], que tem picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 5,78, 8,90, 13,66, 14,42, 16,84, 17,56, 19,26, 20,74, 22,42, 24,66, 25,12, 25,60 e 26,96 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [34] Um cristal de acordo com o [9], que tem picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 11,12, 14,82, 18,86, 20,32, 20,66, 21,64, 22,36, 22,68, 23,00, 24,10, 25,26 e 27,00 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [35] Um cristal de acordo com o [9], que tem picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 7,80, 12,18, 12,78, 16,20, 16,82, 19,20, 19,66, 20,20, 21,20, 24,52, 25,68 e 26,78 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). [36] Um cristal de acordo com o [9], que tem picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 2,80, 6,86, 7,88, 11,60, 13,68, 36.86, 17,40, 22,40, 23,78 e 25,74 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda À = 1,54 Â). [37] Um cristal de acordo com o [9], que tem picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 5,32, 7,98, 10,68, 11,70, 14,84, 16,02, 19,78, 21,76, 23,08, 25,30 e 25,68 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda À = 1,54 Â). [38] Um cristal de acordo com o [9], que tem picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 8,10, 10,60, 12,06, 14,16, 14,58, 15,60, 18,16, 20,72, 20,94, 22,86, 23,90, 24,32 e 27,14 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda À = 1,54 Â). [39] Um cristal de acordo com o [9], que tem picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 3,60, 6,22, 9,56, 10,42, 14,04, 14,66, 15,30, 16,40, 19,52, 22,12 e 26,42 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda À = 1,54 Â). [40] Um cristal de acordo com o [9], que tem picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 5,46, 7,98, 9,54, 11,00, 14,00, 15,36, 16,56, 22,00, 23,54, 24,00 e 26,56 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda À = 1,54 Â). [41] Um cristal de acordo com o [9], que tem picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 5,64, 6,92, 8,06, 11,32, 14,40, 16,18, 17,04, 21,84, 22,50, 23,82 e 24,28 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda À = 1,54 Â). [42] Um inibidor de Axl que compreende um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [6], ou um cristal do mesmo. [43] Um remédio que compreende um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [6], ou um cristal do mesmo como um ingrediente ativo. [44] Um remédio para tratar uma doença causada pela hiperfunção da cinase de Axl, uma doença associada com hiperfunção da cinase de Axl e/ou uma doença acompanhada pela hiperfunção da cinase de Axl, que compreende um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [6], ou um cristal do mesmo como um ingrediente ativo. [45] Um remédio para tratar doença hiperproliferativa, que compreende um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [6], ou um cristal do mesmo como um ingrediente ativo. [46] Um remédio para tratar câncer, que compreende um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [6], ou um cristal do mesmo como um ingrediente ativo. [47] Um remédio para prevenir a metástase de câncer, que compreende um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [6], ou um cristal do mesmo como um ingrediente ativo. [48] Um remédio para superar a resistência a medicamento, que compreende um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [6], ou um cristal do mesmo como um ingrediente ativo. [49] Um remédio de acordo com o [46] ou [47], em que o câncer é selecionado de câncer mamário, câncer colônico, câncer prostático, câncer pulmonar, câncer gástrico, câncer ovariano, câncer endometrial, câncer renal, carcinoma hepatocelular, câncer da tireoide, câncer uterino, câncer esofágico, carcinoma de célula escamosa, leucemia, osteossarcoma, melanoma, glioblastoma, neuroblastoma e câncer pancreático. [50] Uma composição que compreende um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [6], ou um cristal do mesmo e um carregador farmaceuticamente aceitável. [51] Um método para tratar uma doença causada pela hiperfunção da cinase de Axl, uma doença associada com hiperfunção da cinase de Axl e/ou uma doença acompanhada pela hiperfunção da cinase de Axl, que compreende usar um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [6], ou um cristal do mesmo. [52] Um método para tratar doença hiperproliferativa, que compreende usar um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [6], ou um cristal do mesmo. [53] Um método para tratar câncer, que compreende usar um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [6], ou um cristal do mesmo. [54] Um método para prevenir a metástase de câncer, que compreende usar um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [6], ou um cristal do mesmo. [55] Um método para superar a resistência a medicamento, que compreende usar um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [6], ou um cristal do mesmo. [56] Um método de acordo com o [53] ou [54], em que o câncer é selecionado de câncer mamário, câncer colônico, câncer prostático, câncer pulmonar, câncer gástrico, câncer ovariano, câncer endometrial, câncer renal, carcinoma hepatocelular, câncer da tireoide, câncer uterino, câncer esofágico, carcinoma de célula escamosa, leucemia, osteossarcoma, melanoma, glioblastoma e neuroblastoma. [57] Uso de um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [6], ou um cristal do mesmo para a fabricação de um remédio. [58] Uso de um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [6], ou um cristal do mesmo para tratar câncer. [59] Uso de um composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [6], ou um cristal do mesmo para prevenir a metástase de câncer. Efeito Vantajoso da Invenção
[00011] A presente invenção fornece novos derivados de piridona representados pela fórmula (1) acima tendo atividade inibidora de Axl. Tais novos compostos são úteis como agentes terapêuticos pelas doenças causadas pela hiperfunção do Axl, doenças associadas com a hiperfunção do Axl e/ou doenças acompanhada pela hiperfunção do Axl, por exemplo, agentes anticâncer.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
[00012] A FIG. 1 é um diagrama de difração de raio X no pó dos cristais obtidos no Exemplo 90, onde o eixo vertical representa a intensidade de difração em contagens por segundo (cps) e o eixo horizontal representa valores de ângulos de difração 2θ;
[00013] A FIG. 2 é um diagrama de difração de raio X no pó dos cristais obtidos no Exemplo 91, onde o eixo vertical representa a intensidade de difração em contagens por segundo (cps) e o eixo horizontal representa valores de ângulos de difração 2θ;
[00014] A FIG. 3 é um diagrama de difração de raio X no pó dos cristais obtidos no Exemplo 92, onde o eixo vertical representa a intensidade de difração em contagens por segundo (cps) e o eixo horizontal representa valores de ângulos de difração 2θ;
[00015] A FIG. 4 é um diagrama de difração de raio X no pó dos cristais obtidos no Exemplo 93, onde o eixo vertical representa a intensidade de difração em contagens por segundo (cps) e o eixo horizontal representa valores de ângulos de difração 2θ;
[00016] A FIG. 5 é um diagrama de difração de raio X no pó dos cristais obtidos no Exemplo 94, onde o eixo vertical representa a intensidade de difração em contagens por segundo (cps) e o eixo horizontal representa valores de ângulos de difração 2θ;
[00017] A FIG. 6 é um diagrama de difração de raio X no pó dos cristais obtidos no Exemplo 95, onde o eixo vertical representa a intensidade de difração em contagens por segundo (cps) e o eixo horizontal representa valores de ângulos de difração 2θ;
[00018] A FIG. 7 é um diagrama de difração de raio X no pó dos cristais obtidos no Exemplo 96, onde o eixo vertical representa a intensidade de difração em contagens por segundo (cps) e o eixo horizontal representa valores de ângulos de difração 2θ;
[00019] A FIG. 8 é um diagrama de difração de raio X no pó dos cristais obtidos no Exemplo 97, onde o eixo vertical representa a intensidade de difração em contagens por segundo (cps) e o eixo horizontal representa valores de ângulos de difração 2θ;
[00020] A FIG. 9 é um diagrama de difração de raio X no pó dos cristais obtidos no Exemplo 98, onde o eixo vertical representa a intensidade de difração em contagens por segundo (cps) e o eixo horizontal representa valores de ângulos de difração 2θ;
[00021] A FIG. 10 é um diagrama de difração de raio X no pó dos cristais obtidos no Exemplo 99, onde o eixo vertical representa a intensidade de difração em contagens por segundo (cps) e o eixo horizontal representa valores de ângulos de difração 2θ;
[00022] A FIG. 11 é um diagrama de difração de raio X no pó dos cristais obtidos no Exemplo 100, onde o eixo vertical representa a intensidade de difração em contagens por segundo (cps) e o eixo horizontal representa valores de ângulos de difração 2θ;
[00023] A FIG. 12 é um diagrama de difração de raio X no pó dos cristais obtidos no Exemplo 101, onde o eixo vertical representa a intensidade de difração em contagens por segundo (cps) e o eixo horizontal representa valores de ângulos de difração 2θ;
[00024] A FIG. 13 é um diagrama de difração de raio X no pó dos cristais obtidos no Exemplo 102, onde o eixo vertical representa a intensidade de difração em contagens por segundo (cps) e o eixo horizontal representa valores de ângulos de difração 2θ;
[00025] A FIG. 14 é um diagrama de difração de raio X no pó dos cristais obtidos no Exemplo 103, onde o eixo vertical representa a intensidade de difração em contagens por segundo (cps) e o eixo horizontal representa valores de ângulos de difração 2θ;
[00026] A FIG. 15 é um diagrama de difração de raio X no pó dos cristais obtidos no Exemplo 104, onde o eixo vertical representa a intensidade de difração em contagens por segundo (cps) e o eixo horizontal representa valores de ângulos de difração 2θ; e
[00027] A FIG. 16 é um diagrama de difração de raio X no pó dos cristais obtidos no Exemplo 105, onde o eixo vertical representa a intensidade de difração em contagens por segundo (cps) e o eixo horizontal representa valores de ângulos de difração 2θ.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS
[00028] Na presente invenção, Axl refere-se a uma proteína codificada por um gene Axl. “Axl” inclui proteínas Axl codificadas pelos genes Axl de tamanho natural ou proteínas Axl codificadas pelos mutantes do gene Axl (incluindo mutantes de deleção, mutantes de substituição ou mutantes de adição). Na presente invenção, “Axl” refere-se a derivados homólogos de várias espécies de animais.
[00029] Na presente invenção, o “inibidor Axl” refere-se a um agente que inibe as funções de Axl como uma tirosina cinase.
[00030] Na presente invenção, os termos “tumor” e “câncer” são usados intercambiavelmente. Na presente invenção, tumor, tumor maligno, câncer, neoplasma maligno, carcinoma, sarcoma e os seus semelhantes podem ser coletivamente aludidos como “tumor” ou “câncer.”
[00031] Na presente invenção,
[00032] Um “grupo alquila C1-C6” refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de um “grupo alquila C1-C6” incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila e um grupo terc-butila.
[00033] Um “grupo alcóxi C1-C6” refere-se a um grupo alcóxi tendo um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de um “grupo alcóxi C1-C6” incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopropóxi e um grupo butóxi.
[00034] Os exemplos de um “átomo de halogênio” incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.
[00035] Um “grupo oxo” refere-se a um grupo representado por “=O” a menos que de outro modo estabelecido.
[00036] Um “grupo cicloalquila” refere-se a um grupo alquila cíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono a menos que de outro modo estabelecido. Os exemplos deste grupo incluem um grupo ciclopropila, um grupo ciclo- butila, um grupo ciclopentila e um grupo cicloexila.
[00037] Um “grupo heterocicloalquila” refere-se a um grupo heterocíclico saturado monovalente e inclui um grupo heterocíclico saturado tendo um átomo de nitrogênio no anel e um grupo heterocíclico saturado tendo um átomo de oxigênio no anel. Os exemplos deste grupo incluem grupos monovalentes derivados de pirrolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, azetidina, morfolina, dioxano, oxetano, tetraidropirano e quinuclidina.
[00038] Um “grupo cicloalquenila” inclui o acima “grupo ciclo- alquila” tendo uma ou mais ligações não saturadas tais como ligações duplas. Os exemplos deste grupo incluem um grupo ciclopentenila e um grupo cicloexenila.
[00039] Um “grupo heterocicloalquenila” inclui o “grupo heterociclo- alquila” acima tendo uma ou mais ligações não saturadas tais como ligações duplas. Os exemplos deste grupo incluem um grupo tetraidropiridinila e um grupo diidropiranila.
[00040] Um “grupo arila” refere-se a um substituinte monovalente derivado de um hidrocarboneto aromático. Os exemplos de um grupo arila incluem um grupo fenila, um grupo indenila, um grupo naftila, um grupo fluorenila, um grupo antrila e um grupo fenantrenila.
[00041] Um “grupo heteroarila” refere-se a um grupo heterocíclico aromático monovalente. Os exemplos deste grupo incluem um grupo pirrolila, um grupo pirazolila, um grupo triazolila, um grupo oxazolila, um grupo oxadiazolila, um grupo tiofenila, um grupo tiazolila, um grupo tiadizolila, um grupo piridinila, um grupo pirimidinila, um grupo piridazinila, um grupo pirazinila, um grupo benzimidazolila, um grupo benzotriazolila, um grupo benzofuranila, um grupo benzotiofenila, um grupo quinolila, um grupo carbazolila e um grupo dibenzofuranila.
[00042] Um “grupo heteroarileno” refere-se a um grupo heterocíclico aromático bivalente. Os exemplos do grupo incluem grupos bivalentes derivados de piridina, pirimidina, pirazina, piridazina e triazina. Cada substituinte na fórmula (1) será descrito abaixo. Na fórmula geral (1) que segue:
Figure img0003
[00043] A representa um grupo fenileno ou um grupo heteroarileno de seis membros. O grupo amino ligado ao anel A e o heterociclo contendo nitrogênio são posicionados em para em relação um ao outro.
[00044] Quando A é um grupo heteroarileno, A é preferivelmente um grupo que contém um átomo de nitrogênio e é particularmente preferido que o mesmo seja um grupo derivado de piridina. A posição de um átomo outro que não carbono no anel A não é particularmente limitada.
[00045] A é mais preferivelmente um grupo fenileno.
[00046] R1 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima, um grupo arila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2 acima, um grupo heteroarila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2 acima, ou um átomo de hidrogênio.
[00047] Aqui, quando R1 é um “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima,” o grupo alquila C1-C6 é preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila ou um grupo isobutila.
[00048] Um átomo de halogênio como um substituinte para o grupo alquila C1-C6 é preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo. O grupo alquila C1-C6 pode ser substituído com uma pluralidade de átomos de halogênio idênticos ou diferentes e o número de substituições é preferivelmente de 1 a 3 se o mesmo é substituído com um átomo de halogênio(s).
[00049] -NRARB e -CONRARB como substituintes para o grupo alquila C1-C6 (onde RA e RB cada um independentemente representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio, ou RA e RB juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados podem formar um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que podem ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo hidroxila) são preferivelmente um grupo amino que pode ser substituído com um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo hidroxila, ou um grupo carbamoíla que pode ser substituído com um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo hidroxila, mais preferivelmente um grupo amino que pode ser substituído com um grupo(s) alquila C1-C6, ou um grupo carbamoíla que pode ser substituído com um grupo(s) alquila C1-C6, ainda mais preferivelmente um grupo amino que pode ser substituído com um grupo(s) alquila C1-C3, ou um grupo carbamoíla que pode ser substituído com um grupo(s) alquila C1-C3 e de modo particularmente preferível um grupo amino, um grupo carbamoíla, um grupo monometilamino, um grupo dimetilamino, um grupo monometil-carbamoíla, um grupo dimetilcarbamoíla, um grupo monoetilamino, um grupo dietilamino, um grupo metiletilamino, um grupo monoetil-carbamoíla, um grupo dietilcarbamoíla ou um grupo metiletilcarbamoíla.
[00050] No -ORC como um substituinte para o grupo alquila C1-C6 (onde RC representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alcóxi C1-C6, um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que podem ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio), RC é preferivelmente um grupo alquila C1-C6, um grupo heterocicloalquila de três a sete membros ou um átomo de hidrogênio e RC é mais preferivelmente um grupo alquila C1-C3, um grupo tetraidropiranila ou um átomo de hidrogênio.
[00051] O “grupo arila que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo oxo e um átomo de halogênio” como um substituinte para o grupo alquila C1-C6 é preferivelmente um grupo fenila que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo oxo e um átomo de halogênio, mais preferivelmente um grupo fenila que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados de 1 a 3 átomos de halogênio e grupos hidroxila, um grupo alcóxi C1-C3, um grupo oxo e 1 a 3 átomo de halogênios e ainda mais preferivelmente um grupo fenila não substituído ou substituído com 1 a 3 átomo de halogênios ou um grupo C1-C3 alcóxi.
[00052] O “grupo heteroarila” no “grupo heteroarila que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 que podem ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo oxo, um grupo hidroxila e um átomo de halogênio” como um substituinte para o grupo alquila C1-C6 é preferivelmente um grupo heteroarila que contém um átomo de nitrogênio. O “grupo heteroarila que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo oxo, um grupo hidroxila e um átomo de halogênio” é preferivelmente um grupo piridinila que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo oxo, um grupo hidroxila e um átomo de halogênio, um grupo pirimidinila que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo oxo, um grupo hidroxila e um átomo de halogênio, um grupo pirazinila que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo oxo, um grupo hidroxila e um átomo de halogênio, um grupo piridazinila que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo oxo, um grupo hidroxila e um átomo de halogênio, ou um grupo tiofenila que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo oxo, um grupo hidroxila e um átomo de halogênio e de modo particularmente preferível um grupo piridinila que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo oxo, um grupo hidroxila e um átomo de halogênio. A posição em que cada grupo heteroarila é ligado ao grupo alquila C1-C6 não é limitada, mas o grupo piridinila é preferivelmente ligado na posição 2, o grupo pirimidinila é preferivelmente ligado na posição 2, o grupo pirazinila é preferivelmente ligado na posição 2, o grupo piridazinila é preferivelmente ligado na posição 3 e o grupo tiofenila é preferivelmente ligado na posição 2. O “grupo heteroarila que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo oxo, um grupo hidroxila e um átomo de halogênio” como um substituinte para o grupo alquila C1-C6 é de modo particularmente preferível um grupo piridinila não substituído, um grupo piridinila não substituído com um grupo alcóxi C1-C3, ou um grupo piridinila não substituído com um átomo de halogênio.
[00053] O “grupo cicloalquila de três a sete membros que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo oxo, um grupo hidroxila e um átomo de halogênio” como um substituinte para o grupo alquila C1-C6 é preferivelmente um grupo cicloalquila não substituído de três a sete membros ou um grupo cicloalquila de três a sete membros substituído com uma pluralidade de átomos de halogênio e mais preferivelmente um grupo cicloalquila não substituído de três a sete membros.
[00054] O “grupo heterocicloalquila de três a sete membros que podem ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo oxo, um grupo hidroxila e um átomo de halogênio” como um substituinte para o grupo alquila C1-C6 é preferivelmente um grupo heterocicloalquila de três a sete membros não substituído ou substituído com um grupo alquila C1-C6 ou um grupo oxo. Aqui, o “grupo heterocicloalquila de três a sete membros” é preferivelmente um grupo tetraidropiranila, um grupo tetraidrofuranila, um grupo pirrolidinila, um grupo imidazolidinila, um grupo pirazolidinila, um grupo piperidino, um grupo morfolino, um grupo dioxanila ou um grupo oxetanila e mais preferivelmente um grupo pirrolidinila, um grupo tetraidropiranila ou um grupo dioxanila. A posição em que cada grupo heterocicloalquila é ligado ao grupo alquila C1-C6 não é limitada, mas o grupo dioxanila é preferivelmente ligado na posição 2, o grupo tetraidrofuranila é preferivelmente ligado na posição 2 e o grupo pirrolidinila é preferivelmente ligado na posição 2.
[00055] Quando R1 é um “grupo arila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2 acima,” o “grupo arila” é preferivelmente um grupo fenila. O substituinte para o grupo fenila é preferivelmente um grupo alquila C1-C6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados do um átomo de flúor, um átomo de cloro e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo hidroxila, um átomo de flúor ou um átomo de cloro. Quando R1 é um “grupo heteroarila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2 acima,” o “grupo heteroarila” é preferivelmente um grupo heteroarila que contém um átomo de nitrogênio, mais preferivelmente um grupo piridinila, um grupo pirimidinila, um grupo piridazinila ou um grupo pirazinila e de modo particularmente preferível um grupo piridinila. O substituinte para o grupo heteroarila é preferivelmente um grupo alquila C1-C6 que pode ter de 1 a 3 substituintes selecionados do um átomo de flúor, um átomo de cloro e um grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1C6, um grupo hidroxila, um átomo de flúor ou um átomo de cloro.
[00056] R1 é de modo particularmente preferível um grupo alquila C1 C6 substituído com 1 a 3 átomo de halogênios, um grupo metoxietila, um grupo etoxietila, um grupo benzila, ou um grupo benzila tendo um anel de benzeno substituído com 1 a 3 átomo de halogênios. Aqui, o átomo de halogênio é preferivelmente um átomo de flúor.
[00057] R2 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima, um grupo alcóxi C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, -CONRARB (onde RA e RB cada um independentemente representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio, ou RA e RB juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados podem formar um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que podem ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo hidroxila), um grupo cicloalquila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2 acima, um grupo fenila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2 acima, um grupo heteroarila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2 acima, ou um átomo de hidrogênio.
[00058] Quando R2 é um “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima,” os exemplos preferidos do mesmo são os mesmos como aqueles do “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima” no R1acima. Quando R2 é um “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima,” o mesmo é mais preferivelmente um grupo alquila C1-C6 não substituído.
[00059] Quando R2 é um “grupo alcóxi C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila,” o mesmo é preferivelmente um grupo alcóxi C1-C6 não substituído e mais preferivelmente um grupo metóxi ou um grupo etóxi.
[00060] Quando R2 é “-CONRARB (onde RA e RB cada um independentemente representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio, ou RA e RB juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados podem formar um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que podem ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo hidroxila),” é preferido que RA e RB sejam cada um independentemente um grupo alquila C1-C6 não substituído ou um átomo de hidrogênio, ou RA e RB juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de três a seis membros que podem ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo hidroxila. Aqui, os “grupo heterocicloalquila” de três a seis membros é preferivelmente um grupo pirrolidinila, um grupo morfolino ou um grupo azetidinila.
[00061] Quando R2 é um “grupo cicloalquila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2 acima,” o “grupo cicloalquila” é preferivelmente um grupo ciclopropila ou um grupo cicloexila. Aqui, R2 é preferivelmente um grupo cicloexila não substituído.
[00062] Quando R2 é um “grupo fenila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2 acima,” os substituintes para o grupo fenila são preferivelmente de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo alquila C1-C6, um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo.
[00063] Quando R2 é um “grupo heteroarila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2 acima,” o “grupo heteroarila” é preferivelmente um grupo piridinila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazinila, um grupo piridazinila, um grupo tiofenila, um grupo furanila ou um grupo oxadiazolila e mais preferivelmente um grupo piridinila, um grupo tiofenila ou um grupo oxadiazolila. Os substituintes para o grupo heteroarila são preferivelmente de 1 a 3 grupos selecionados de um grupo alquila C1-C6, um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo.
[00064] R2 é preferivelmente um grupo fenila substituído com 1 a 3 grupos selecionados de um grupo alquila C1-C6 substituído com 1 a 3 átomo de halogênios e um átomo de halogênio, um grupo fenila não substituído, um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou um grupo metóxi. O mesmo é mais preferivelmente um grupo fenila não substituído ou um grupo fenila substituído com 1 a 3 átomos de flúor.
[00065] R3 é um substituinte um A (onde n representa um número inteiro de 0 a 4 e cada R3 pode ser idêntico ou diferente um do outro quando n é dois ou mais) e representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1, um grupo alcóxi C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-C6 tio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, ou um grupo hidroxila.
[00066] Quando R3 é um “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima,” os exemplos preferidos do mesmo são os mesmos como aqueles do “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima” no R1 acima. Quando R3 é um “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima,” o mesmo é preferivelmente um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo ou grupos hidroxila e mais preferivelmente um grupo alquila C1-C6 não substituído.
[00067] Quando R3 é um “grupo alcóxi C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila,” o mesmo é preferivelmente um grupo alcóxi C1-C3 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo ou grupos hidroxila e mais preferivelmente um grupo alcóxi C1-C3 não substituído.
[00068] Quando R3 é um “grupo alquila C1-C6 tio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila,” o mesmo é preferivelmente um grupo alquila C1-C3 tio que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo ou grupos hidroxila e mais preferivelmente um grupo alquila C1-C3 tio não substituído.
[00069] Quando R3 é um “átomo de halogênio,” o mesmo é preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo.
[00070] No R3, n é preferivelmente de 0 a 3, n é mais preferivelmente 0 ou 1 e n é ainda mais preferivelmente 0. Quando n é de 1 a 3, R3 é ainda mais preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo alquila C1-C6 ou um grupo alcóxi C1-C6.
[00071] R5 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1, -ORC (onde RC representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alcóxi C1-C6, um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que podem ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio), um grupo alquila C1-C6 tio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio.
[00072] Quando R5 é um “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima,” os exemplos preferidos do mesmo são os mesmos como aqueles do “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima” no R1 acima. O mesmo é preferivelmente um grupo alquila C1-C6 não substituído ou um grupo alquila C1-C6 substituído com 1 a 3 átomos de halogênio e mais preferivelmente um grupo alquila C1-C6 não substituído.
[00073] Quando R5 é “-ORC (onde RC representa um grupo alquila C1C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alcóxi C1C6, um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que podem ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio),” o mesmo é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi C1-C6 não substituído ou um grupo alcóxi C1-C6 substituído com 1 a 3 átomos de halogênio e mais preferivelmente um grupo alcóxi C1-C6 não substituído.
[00074] Quando R5 é um “grupo alquila C1-C6 tio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila,” o mesmo é preferivelmente um grupo alquila C1-C6 tio não substituído.
[00075] R5 é preferivelmente um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 ou um átomo de hidrogênio e mais preferivelmente um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo difluorometóxi ou um átomo de hidrogênio.
[00076] R6 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1.
[00077] Quando R6 é um “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima,” os exemplos preferidos do mesmo são os mesmos como aqueles do “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima” no R1 acima. O mesmo é preferivelmente um grupo alquila C1-C6 não substituído ou um grupo alquila C1-C6 substituído com 1 a 3 átomos de halogênio e mais preferivelmente um grupo alquila C1-C6 não substituído.
[00078] R6 é preferivelmente um grupo alquila C1-C6 ou um átomo de hidrogênio e mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo butila ou um átomo de hidrogênio.
[00079] W representa C-R4 ou um átomo de nitrogênio, onde R4 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima, um grupo alcóxi C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alcóxi C1-C6, um grupo heterocicloalquila, um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo cicloalquila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3 acima, um grupo cicloalquenila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3, um grupo heterocicloalquila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3, um grupo heterocicloalquenila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3, um grupo arila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3, um grupo heteroarila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3, um átomo de halogênio, ou um átomo de hidrogênio.
[00080] Quando R4 é um “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima,” os exemplos preferidos do mesmo são os mesmos como aqueles do “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima” no R1 acima. O mesmo é preferivelmente um grupo alquila C1-C6 não substituído ou um grupo alquila C1-C6 substituído com 1 a 3 átomos de halogênio e mais preferivelmente um grupo alquila C1-C6 não substituído.
[00081] Quando R4 é um “grupo alcóxi C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alcóxi C1-C6, um grupo heterocicloalquila, um átomo de halogênio e um grupo hidroxila,” o mesmo é preferivelmente um grupo alcóxi C1-C6 não substituído ou um grupo alcóxi C1-C6 substituído com 1 a 3 átomos de halogênio e mais preferivelmente um grupo alcóxi C1-C6 não substituído.
[00082] Quando R4 é um “grupo cicloalquila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3 acima,” o “grupo cicloalquila” é preferivelmente um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila ou um grupo cicloexila. Quando R4 é um “grupo cicloalquenila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3 acima,” o “grupo cicloalquenila” é preferivelmente um grupo ciclopentenila ou um grupo cicloexenila. Quando R4 é um “grupo heterocicloalquila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3 acima,” o “grupo heterocicloalquila” é preferivelmente um grupo azetidinila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila ou um grupo morfolinila. Quando R4 é um “grupo heterocicloalquenila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3 acima,” o “grupo heterocicloalquenila” é preferivelmente um tetraidropiridila grupo ou um grupo diidropiranila. Quando R4 é um “grupo arila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3 acima,” o grupo arila é preferivelmente um grupo fenila. Quando R4 é um “grupo heteroarila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 3 acima,” o “grupo heteroarila” é preferivelmente um grupo piridinila, um grupo pirazinila, um grupo pirimidinila, um grupo pirrolila, um grupo pirazolila, um grupo imidazolila, um grupo tiofenila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo furanila, um grupo oxazolila ou um grupo triazolila.
[00083] O número de substituintes para um tal grupo cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila ou heteroarila é preferivelmente de 0 a 3.
[00084] Quando o substituinte para um tal grupo cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila ou heteroarila é um “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima,” os exemplos preferidos do mesmo são os mesmos como aqueles do “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 1 acima” no R1 acima. Um grupo alquila C1-C6 substituído por -ORC (onde RC representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alcóxi C1-C6, um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que podem ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio) ou um grupo heterocicloalquila que pode ter um substituinte é mais preferível e um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um grupo heterociclo-alquila ou um grupo alcóxi C1-C6 não substituídos, ou um grupo alquila C1-C6 não substituído é mais preferido.
[00085] Quando o substituinte para um tal grupo cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila ou heteroarila é um “grupo acila C1-C6,” o mesmo é preferivelmente um grupo acetila. Quando o substituinte é um “grupo alquila C1-C6 tio que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila,” o mesmo é preferivelmente um grupo alquila C1-C6 tio não substituído. Quando o substituinte é “-CONRARB (onde RA e RB cada um independentemente representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio, ou RA e RB juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados podem formar um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que podem ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo hidroxila),” é preferido que RA e RB sejam cada um independentemente um grupo alquila C1-C6 não substituído ou um átomo de hidrogênio, ou RA e RB juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocicloalquila de três a seis membros que podem ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6 e um grupo hidroxila. Aqui, grupo “heterocicloalquila de três a seis membro” é preferivelmente um grupo pirrolidinila, um grupo morfolino, um grupo azetidinila ou um grupo piperidinila.
[00086] Quando o substituinte para um tal grupo cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila ou heteroarila é “-ORC (onde RC representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alcóxi C1-C6, um átomo de halogênio, um grupo heterocicloalquila de três a sete membros e um grupo hidroxila, um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que podem ter um ou mais substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio),” “RC” é preferivelmente um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes selecionados de um grupo alcóxi C1-C6, um átomo de halogênio, um grupo heterocicloalquila de três a sete membros e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio e mais preferivelmente um grupo alquila C1-C6 não substituído ou um grupo alquila C1-C6 substituído com um grupo alcóxi C1-C6 ou um grupo heterocicloalquila de três a sete membros. Aqui, o grupo heterocicloalquila de três a sete membros é preferivelmente um grupo pirrolidila, um grupo imidazolidinila, um grupo pirazolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, um grupo tetraidropiranila, um grupo dioxanila ou um grupo tetraidrofuranila. “RC” é de modo particularmente preferível um grupo metila, um grupo etila, um grupo metila substituído com um grupo dioxanila, ou um grupo etila substituído com um grupo metóxi.
[00087] Quando o substituinte para um tal grupo cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila ou heteroarila é um “grupo heterocicloalquila que pode ter um ou mais substituintes selecionados do Grupo 2,” o mesmo é preferivelmente um grupo heterocicloalquila que pode ser substituído com um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo oxo, um grupo hidroxila ou um átomo de halogênio e mais preferivelmente um grupo heterocicloalquila substituído com um grupo alquila C1-C6, um átomo de halogênio ou um grupo oxo, ou um grupo heterocicloalquila não substituído.
[00088] Quando R4 é um “átomo de halogênio,” o mesmo é preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo.
[00089] R4 é preferivelmente um grupo fenila substituído com 1 a 3 grupos alcóxi C1-C6, grupo heteroarila que contém nitrogênio de 5 ou 6 membros substituído com 1 a 3 grupos alquila C1-C6, ou um grupo representado por qualquer uma das fórmulas que seguem.
Figure img0004
[00090] Aqui, o grupo heteroarila que contém nitrogênio é preferivelmente um grupo piridila ou um grupo pirazolila.
[00091] W é preferivelmente C-R4.
[00092] X representa CH ou um átomo de nitrogênio e é preferivelmente CH.
[00093] Além disso, o composto representado pela fórmula geral (1) de acordo com a presente invenção é preferivelmente um composto selecionado
Figure img0005
[00094] Os compostos representados pela fórmula (1) de acordo com a presente invenção podem existir como estereoisômeros, ou isômeros ópticos derivados de átomos de carbono assimétricos. Tais estereoisômeros e isômeros ópticos e misturas dos mesmos são todos abrangidos pela presente invenção.
[00095] Quando os compostos representados pela fórmula geral (1) de acordo com a presente invenção têm um grupo básico tal como um grupo amino, eles podem ser convertido aos sais farmaceuticamente aceitáveis como desejado. Os exemplos de tais sais incluem sais do ácido hidroálico tais como cloridretos e iodidretos; sais do ácido inorgânico tais como nitratos, percloratos, sulfatos e fosfatos; alcano inferior sulfonatos tais como metanossulfonatos, trifluorometanossulfonatos e etanossulfonatos; arilsulfonatos tais como benzenossulfonatos e p-toluenossulfonatos; sais do ácido orgânico tais como formiatos, acetatos, maleatos, fumaratos, succinatos, citratos, tartaratos, oxalatos e maleatos; e sais de aminoácidos tais como ornitinatos, glutamatos e aspartatos. Os sais do ácido hidroálico e sais do ácido orgânico são preferidos.
[00096] Quando os compostos representados pela fórmula geral (1) de acordo com a presente invenção têm um grupo ácido tal como um grupo carbóxi, sais de adição de base podem ser no geral formados. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de metal alcalino tais como sais de sódio, sais de potássio e sais de lítio; sais de metal alcalino terroso tais como sais de cálcio e sais de magnésio; os sais inorgânicos tais como sais de amônio; e sais de amina orgânica tais como sais de dibenzilamina, sais de morfolina, sais do éster alquílico de fenilglicina, sais de etilenodiamina, sais de N-metilglicamina, sais de dietilamina, sais de trietilamina, sais de cicloexilamina, sais de diciclo-hexilamina, sais de N,N’-di- benziletilenodiamina, sais de dietanolamina, sais de N-benzil-N-(2-fenil- etóxi)amina, sais de piperazina, sais de tetrametilamônio e sais de tris(hidroximetil)aminometano.
[00097] Os compostos representados pela fórmula geral (1) ou sais dos mesmos de acordo com a presente invenção também podem existir como formas livres ou solvatos. Eles também podem, existir como solvatos devido à absorção da umidade ao ar, por exemplo. Os solvatos não são particularmente limitados serem farmaceuticamente aceitáveis, mas hidratos (tais como monoidratos ou diidratos) e etanolatos são especificamente preferidos. Quando os átomos de nitrogênio estão presentes nos compostos inventivos representados pela fórmula geral (1), os N-óxidos podem ser formados. Estes solvatos e N-óxidos também são abrangidos dentro do escopo da presente invenção.
[00098] Os compostos representados pela fórmula geral (1) de acordo com a presente invenção podem existir como vários isômeros incluindo isômeros geométricos tais como isômeros cis e trans, tautômeros, ou isômeros ópticos tais como os isômeros d e l dependendo dos tipos e combinações dos substituintes. Os compostos da presente invenção incluem todos destes isômeros e estereoisômeros e misturas de qualquer uma das proporções destes isômeros e estereoisômeros, a menos que de outro modo especificado.
[00099] Os compostos representados pela fórmula geral (1) de acordo com a presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem os compostos. Os exemplos de isótopos atômicos incluem deutério (2H), trítio (3H), iodo-125 (125I) e carbono-14 (14C). Estes compostos são úteis como agentes terapêuticos ou profiláticos, reagentes de pesquisa tais como reagentes de ensaio e agentes de diagnóstico tais como agentes de formação de imagem de diagnóstico in vivo. Todas as variantes isotópicas dos compostos representados pela fórmula geral (1), sejam radioativos ou não, são abrangidos dentro do escopo da presente invenção.
[000100] A presente invenção também abrange os compostos que são convertidos aos compostos (1) que são ingredientes ativos das composições farmacêuticas da presente invenção pelas reações com uma enzima, ácido gástrico ou os seus semelhantes sob as condições fisiológicas in vivo, especificamente, “os compostos de pró-medicamentos farmaceuticamente aceitáveis” que são enzimaticamente oxidados, reduzidos ou hidrolisados e assim convertidos aos compostos (1), ou são hidrolisados pelo ácido gástrico ou os seus semelhantes e são assim convertidos aos compostos (1), por exemplo.
[000101] Os exemplos dos pró-medicamentos dos compostos (1) em que um grupo amino está presente incluem os compostos em que o grupo amino é acilado, alquilado ou fosforilado (por exemplo, os compostos em que o grupo amino é eicosanoilado, alanilado, pentilamino-carbonilado, (5-metil-2-oxo- 1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetra-hidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado ou terc-butilado). Os exemplos dos pró-medicamentos dos compostos (1) em que um grupo hidroxila está presente incluem os compostos em que o grupo hidroxila é acilado, alquilado, fosforilado ou borado (por exemplo, os compostos em que o grupo hidroxila é acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado ou dimetilaminometil-carbonilado). Os exemplos dos pró-medicamento dos compostos (1) em que um grupo carbóxi está presente incluem os compostos em que o grupo carbóxi é esterificado ou amidado (por exemplo, os compostos em que o grupo carbóxi é etila esterificada, fenila esterificada, carboximetila esterificada, dimetilaminometila esterificada, pivaloiloximetila esterificada, etoxicarbonoiloxietila esterificada, amidada ou metilamidada).
[000102] Os pró-medicamentos dos compostos da presente invenção podem ser produzidos a partir dos compostos (1) pelos métodos conhecidos. Os pró-medicamentos dos compostos da presente invenção também incluem aqueles convertidos para os compostos (1) sob as condições fisiológicas como descrito na “Iyakuhin No Kaihatsu” [Desenvolvimento de Produtos Farmacêuticos], Vol. 7, Bunshi Sekkei [Molecular Design], Hirokawa Shoten, 1990, pp. 163-198.
[000103] Em seguida, os processos de produção representativos para os compostos representados pela fórmula geral (1) serão descritos. Os compostos da presente invenção podem ser produzidos por vários processos de produção. Os processos de produção ilustrados abaixo são meramente exemplos e a presente invenção não deve ser considerada ser limitada a eles. As reações podem ser realizadas com substituintes protegidos pelos grupos de proteção apropriados como requerido e do tipo do grupo de proteção não é particularmente limitado. 123456AB
[000104] [Nas fórmulas, A, R , R , R , R , R , R , R , R , W e X são como descritos acima, M a M cada um representa um ácido borônico ou éster de boronato, um alquilestanho ou os seus semelhantes e L1 a L cada um representa um átomo de halogênio ou os seus semelhantes.]
[000105] O composto 1a ilustrado abaixo, que é um composto representado pela fórmula (1), pode ser produzido de acordo com o esquema de reação que segue, por exemplo. [Processo de Produção 1]
Figure img0006
(1) Conversão do Composto 2 para o Composto 4
[000106] O Composto 2 é convertido para o Composto 4 por uma reação de ligação do Composto 2 com um composto tendo uma estrutura parcial que contém A (tal como o Composto 3) usando uma técnica de química orgânica conhecida.
[000107] A reação é realizada pela adição ao Composto 2 de uma base orgânica ou inorgânica (tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de tripotássio ou diisopropiletilamina), um ligando (tal como trifenilfosfina) e um aditivo promotor de reação conhecido (tal como cloreto de lítio ou iodeto de cobre) como requerido na presença de um derivado de ácido organoborônico, de organoestanho, organozinco ou organomagnésio ou os seus semelhantes (tal como o Composto 3) e um catalisador de metal de transição apropriado (tal como um composto de paládio).
[000108] A reação de ligação acima é realizada usando um solvente apropriado que não afeta adversamente a reação (tal como N,N- dimetilformamida, tetraidrofurano, tolueno, 1,4-dioxano ou água) ou um solvente misto deste em uma temperatura de reação de preferivelmente de 0 °C a 300 °C e mais preferivelmente da temperatura ambiente até 200 °C (a temperatura ideal é de 80 °C a 100 °C). A reação acima também pode ser realizada pelo tratamento em um tubo selado ou sob irradiação de microonda. O ácido organoborônico ou os seus semelhantes e a base são preferivelmente usados em uma quantidade de um equivalente molar até equivalentes molares em excesso, respectivamente e o ácido organo-borônico ou os seus semelhantes são mais preferivelmente usados em uma quantidade de 1 a 1,5 equivalentes molares e a base é mais preferivelmente usada em uma quantidade de 1 a 5 equivalentes molares, com base no Composto 2. O tempo de reação é preferivelmente de 1 minuto a 60 horas e mais preferivelmente de 5 minutos a 24 horas. (2) Conversão do Composto 4 para o Composto 6
[000109] O composto 4 é convertido para o Composto 6 por uma reação de amidação do Composto 4 usando uma técnica de química orgânica conhecida. A reação é realizada pela reação com um ácido carboxílico sintetizado separadamente do composto 5 em um solvente apropriado que não afeta adversamente a reação (tal como benzeno, tolueno, éter dietílico, diclorometano, tetraidrofurano ou N,N-dimetil-formamida) ou um solvente misto deste a -30 °C até o ponto de ebulição do solvente usado para a reação e preferivelmente de 0 °C a 50 °C, na presença de um agente de condensação apropriado tal como N,N-diciclo -hexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, ciano fosfato de dietila, hexafluorofosfato (1-ciano-2-etóxi-2-oxoetilideno-amino-óxi)dimetilamino-morfolino- carbenium (COMU) ou hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1-il)urônio (HATU).
[000110] O agente de condensação pode ser usado em uma quantidade de molares equivalentes em excesso e preferivelmente de 1 a 5 equivalentes molares, com base no Composto 4. A reação também pode ser realizada com a adição de uma base (tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N- metilmorfolina ou 4-dimetilaminopiridina) como requerido. A base pode ser usada em uma quantidade catalítica ou em uma quantidade em excesso.
[000111] O tempo de reação é preferivelmente de 10 minutos a 72 horas e mais preferivelmente de 30 minutos a 24 horas. A reação é realizada usando um aditivo que promove a reação conhecida (tal como 1-hidroxibenzotriazol ou 1- hidróxi-7-azabenzotriazol) como requerido. A o aditivo que promove a reação pode ser usado em uma quantidade catalítica até uma quantidade em excesso.
[000112] A reação também pode ser realizada pela reação do composto 4 com um haleto do ácido carboxílico derivado do Composto 5 do ácido carboxílico em um solvente apropriado que não afeta adversamente a reação (tal como benzeno, tolueno, éter dietílico, diclorometano, tetraidrofurano ou N,N- dimetilformamida) ou um solvente misto deste a -30 °C até o ponto de ebulição do solvente usado para a reação e preferivelmente de 0 °C a 100 °C, na presença de uma base apropriada (tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N- metilmorfolina ou 4-dimetil-aminopiridina). A base pode ser usada em uma quantidade catalítica ou em uma quantidade em excesso.
[000113] O tempo de reação é preferivelmente de 10 minutos a 72 horas e mais preferivelmente de 30 minutos a 24 horas.
[000114] Alternativamente, a reação pode ser realizada pela reação do composto 4 com o Composto 5 do ácido carboxílico em um solvente ácido (tal como ácido propilfosfórico) a 0 °C até o ponto de ebulição do solvente usado para a reação e preferivelmente de 10 °C a 120 °C. O tempo de reação é preferivelmente de 10 minutos a 72 horas e mais preferivelmente de 30 minutos a 24 horas. (3) Conversão do Composto 6 para o Composto 1a
[000115] O composto 6 é convertido para o Composto 1a por uma reação de ligação do Composto 6 com um composto tendo uma estrutura parcial que contém R4 (tal como o Composto 7) usando uma técnica de química orgânica conhecida. Uma reação de ligação comum similar à reação de ligação descrita em (1) pode ser aplicada.
[000116] Por exemplo, a reação é realizada pela adição ao Composto 6 de uma base orgânica ou inorgânica (tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de tripotássio ou diisopropiletilamina), um ligando (tal como trifenilfosfina) e um aditivo promotor de reação conhecido (tal como cloreto de lítio ou iodeto de cobre) como requerido na presença de um derivado de ácido organoborônico, de organoestanho, organozinco ou organomagnésio ou os seus semelhantes (tal como o Composto 7) e um catalisador de metal de transição apropriado (tal como um composto de paládio).
[000117] A reação de ligação acima é realizada usando um solvente apropriado que não afeta adversamente a reação (tal como N,N- dimetilformamida, tetraidrofurano, tolueno, 1,4-dioxano ou água) ou um solvente misto deste em uma temperatura de reação de preferivelmente de 0 °C a 300 °C e mais preferivelmente da temperatura ambiente até 200 °C (a temperatura ideal é de 80 °C a 120 °C). A reação acima também pode ser realizada pelo tratamento em um tubo selado ou sob irradiação de microonda. O ácido organoborônico ou os seus semelhantes e a base pode ser usada em uma quantidade de um equivalente molar até equivalentes molares em excesso e preferivelmente de 1 a 5 equivalentes molares, com base no Composto 6, respectivamente. O tempo de reação é preferivelmente de 1 minuto a 60 horas e mais preferivelmente de 5 minutos a 24 horas. [Processo de Produção 2]
Figure img0007
[000118] O Composto 1a também pode ser obtido pela realização de reação de amidação (2) e a reação de amidação (3) na ordem reversa para o Composto 4 do Processo de Produção acima 1. (1) Conversão do Composto 4 para o Composto 8
[000119] O composto 4 pode ser convertido para o Composto 8 por uma reação de ligação comum similar ao método descrito em (1) do Processo de Produção acima 1. (2) Conversão do Composto 8 para o Composto 1a
[000120] Os compostos 8 e 5 podem ser convertidos para o Composto 1a por uma reação de amidação comum similar ao método descrito no Processo de Produção 1 acima. [Processo de Produção 3]
Figure img0008
reação de amidação -ligação
[000121] O composto 1a também pode ser obtido pela sintetização prévia do Composto 9 tendo uma estrutura parcial que contém A e depois realizando uma reação de ligação do Composto 9 com o Composto 2. (1) Conversão do Composto 3 para o Composto 9
[000122] Os compostos 3 e 5 são convertidos para o Composto 9 por uma reação de amidação do Composto 3 usando uma técnica de química orgânica conhecida. Os detalhes da reação são similares a aqueles do método (2) descrito no Processo de Produção 1 (uma reação de amidação comum). (2) Conversão do Composto 9 para o Composto 6
[000123] Os Compostos 2 e 9 são convertidos para o Composto 6 por uma reação de ligação do Composto 2 com o Composto 9 tendo uma estrutura parcial que contém A usando uma reação de química orgânica conhecida. Os detalhes da reação são similares a aqueles do método (1) descritos no Processo de Produção 1 (uma reação de ligação comum). (3) Conversão do Composto 6 para o Composto 1a
[000124] A conversão do Composto 6 para o Composto 1a é como ilustrado no Processo de Produção 1. [Processo de Produção 4]
Figure img0009
[000125] O Composto 1a também pode ser produzido usando o composto 10.
[000126] Os detalhes da reação são similares a aqueles dos Processos de Produção 1 e 2 e Os Compostos 3 e 7 podem ser usados na ordem reversa nas etapas.
[000127] O composto 8 do Processo de Produção 4 também pode ser produzido de acordo com o esquema de reação que segue, por exemplo. [Processo de Produção 5]
Figure img0010
(1) Conversão do Composto 11 para o Composto 12
[000128] O composto 11 é convertido para o Composto 12 submetendo- se o Composto 11 a uma reação de troca de halogênio -metal usando uma técnica de química orgânica conhecida. A reação é realizada pela adição ao Composto 11 de uma base orgânica ou inorgânica (tal como acetato de potássio, carbonato de sódio ou diisopropiletilamina), um ligando (tal como trifenilfosfina) e um aditivo promotor de reação conhecido (tal como cloreto de lítio ou iodeto de cobre) como requerido na presença de um diéster de boronato apropriado, composto de alquilestanho ou os seus semelhantes e um catalisador de metal de transição apropriado (tal como um composto de paládio), por exemplo.
[000129] A reação de ligação acima é realizada usando um solvente apropriado que não afeta adversamente a reação (tal como N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, tolueno, 1,4-dioxano ou água) ou um solvente misto deste em uma temperatura de reação de preferivelmente de 0 °C a 300 °C e mais preferivelmente da temperatura ambiente até 200 °C. A reação acima também pode ser realizada pelo tratamento em um tubo selado ou sob irradiação de microonda. O éster de diboronato ou os seus semelhantes e a base pode ser usada em uma quantidade de um equivalente molar até equivalentes molares em excesso e preferivelmente de 1 a 5 equivalentes molares, com base no Composto 11, respectivamente. O tempo de reação é preferivelmente de 1 minuto a 60 horas e mais preferivelmente de 5 minutos a 24 horas. (2) Conversão do Composto 12 para o Composto 8
[000130] O composto 12 é convertido para o Composto 8 por uma reação de ligação do Composto 12 com o Composto 13 usando uma técnica de química orgânica conhecida.
[000131] A reação é realizada pela adição ao Composto 12 de uma base orgânica ou inorgânica (tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de tripotássio ou diisopropiletilamina), um ligando (tal como trifenilfosfina) e um aditivo promotor de reação conhecido (tal como cloreto de lítio ou iodeto de cobre) como requerido na presença do Composto 13 e um catalisador de metal de transição apropriado (tal como um composto de paládio), por exemplo.
[000132] A reação de ligação acima é realizada usando um solvente apropriado que não afeta adversamente a reação (tal como N,N-dimetil- formamida, tetraidrofurano, tolueno, 1,4-dioxano ou água) ou um solvente misto deste em uma temperatura de reação de preferivelmente de 0 °C a 300 °C e mais preferivelmente da temperatura ambiente até 200 °C (a temperatura ideal é de 80 °C a 100 °C). A reação acima também pode ser realizada pelo tratamento em um tubo selado ou sob irradiação de microonda. O composto 13 e a base podem ser usados em uma quantidade de um equivalente molar até equivalentes molares em excesso e preferivelmente de 1 a 5 equivalentes molares, com base no Composto 12, respectivamente. O tempo de reação é preferivelmente de 1 minuto a 60 horas e mais preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.
[000133] O composto 1a também pode ser produzido a partir do composto 14 depois pode ser sintetizado a partir dos compostos 5 e 13 e do composto 12 anteriormente mencionados. [Processo de Produção 6]
Figure img0011
[000134] Os detalhes da reação são similares a aqueles do Processo de Produção 5.
[000135] O composto 1b que é um composto representado pela fórmula (1), onde W é N ou CH, podem ser produzidos de acordo com o Processo de Produção 7 que segue. [Processo de Produção 7]
Figure img0012
[000136] O composto 15 pode ser convertido para o Composto 16 por uma operação similar à reação de ligação comum descrita no Processo de Produção 1.
[000137] O composto 16 pode ser convertido para o Composto 1b por uma operação similar à reação de amidação comum descrita no Processo de Produção 1. [Processo de Produção 8]
[000138] O composto 1b também pode ser produzido como no Processo de Produção 8 onde as reações no Processo de Produção 7 são realizadas na ordem reversa.
Figure img0013
[000139] Os detalhes da reação são similares a aqueles do método descrito no Processo de Produção 7. [Processo de Produção 9]
[000140] O composto 5a ilustrado abaixo, que é um composto 5, pode ser produzido usando o Intermediário 18 que é comercialmente disponível ou pode ser sintetizado por um método conhecido ou com referência a um exemplo previamente relatado na J. Heterocyclic Chem. 1980, 17, 359, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 450 ou os seus semelhantes. Daqui por diante, L3 representa um átomo de halogênio, um grupo metanossulfonilóxi, um grupo trifluorometanossulfonilóxi, um grupo p-toluenossulfonilóxi ou os seus semelhantes.
Figure img0014
(1) Conversão do Composto 18 para o Composto 20
[000141] O composto 18 pode ser convertido para o Composto 20 submetendo-se o Composto 18 a uma reação de alquilação usando uma técnica de química orgânica conhecida. Por exemplo, a reação é realizada pelo tratamento do Composto 18 com o Composto 19 tendo uma estrutura parcial que contém R1 (tal como um composto de haleto de alquila, um composto de metanossulfoniloxialquila, um composto trifluorometanossulfoniloxialquila ou um composto de p-tolueno- sulfoniloxialquila) em um solvente apropriado que não afeta adversamente a reação (tal como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila ou acetonitrila) ou um solvente misto deste na presença de uma base orgânica ou inorgânica (tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, terc-butóxido de potássio ou trietilamina) a 0 °C a 300 °C e preferivelmente de 0 °C a 100 °C. O Composto 19 e a base podem ser usados em uma quantidade de um equivalente molar até equivalentes molares em excesso e preferivelmente de 1 a 5 equivalentes molares, com base no Composto 18, respectivamente. O tempo de reação é preferivelmente de 1 minuto a 72 horas e mais preferivelmente de 5 minutos a 24 horas. (2) Conversão do Composto 20 para o Composto 5a
[000142] O Composto 20 pode ser convertido para o Composto 5a por uma reação de hidrólise comum. Por exemplo, a reação é realizada pelo tratamento do Composto 20 com um ácido apropriado (tal como ácido sulfúrico ou ácido clorídrico) ou álcali (tal como hidróxido de sódio ou carbonato de potássio) em um solvente apropriado que não afeta adversamente a reação (tal como etanol, propanol ou água) ou um solvente misto deste em uma temperatura de reação de 0 °C a 200 °C e preferivelmente de 0 °C a 100 °C. O ácido ou álcali apropriados são usados em uma quantidade de um equivalente molar até equivalentes molares em excesso com base no Composto 20. O tempo de reação é preferivelmente de 1 minuto a 72 horas e mais preferivelmente de 5 minutos a 24 horas. [Processo de Produção 10]
[000143] O Composto 20 no Processo de Produção 9 também pode ser produzido a partir de um éster do Composto 21 depois pode ser sintetizado com referência ao J. Org. Chem. 1988, 53, 873 ou os seus semelhantes.
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(1) Conversão do Composto 21 para o Composto 22
[000144] O Composto 21 é convertido para o Composto 22 pelo tratamento do Composto 21 tendo uma estrutura parcial que contém R2 com N,N-dimetilformamidadimetilacetal sem um solvente ou em um solvente apropriado que não afeta adversamente a reação (tal como tolueno, xileno, diclorometano, etanol, N,N-dimetilformamida ou acetato de etila) ou um solvente misto deste de 0 °C a 300 °C e preferivelmente de 0 °C a 130 °C. O N,N-Dimetilformamidadimetilacetal pode ser usado em uma quantidade de dois equivalentes molares até o excesso com base no Composto 21. O tempo de reação é preferivelmente de 1 minuto a 72 horas e mais preferivelmente de 5 minutos a 24 horas. (2) Conversão do Composto 22 para o Composto 20
[000145] O Composto 22 é convertido para o Composto 20 pelo tratamento do Composto 22 com o Composto 23 tendo uma estrutura parcial que contém R1 em um solvente apropriado que não afeta a reação (tal como tolueno, acetato de etila, etanol ou 1,4-dioxano) ou um solvente misto deste de 0 °C a 300 °C e preferivelmente de 0 °C a 130 °C. A reação acima é realizada pela adição de uma base orgânica ou inorgânica (tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, terc-butóxido de potássio ou trietilamina) ou um ácido (tal como ácido acético, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou ácido sulfúrico) como requerido. O Composto 23, base ou ácido podem ser usados em uma quantidade de um equivalente molar até equivalentes molares em excesso e preferivelmente de 1 a 5 equivalentes molares, com base no Composto 22. O tempo de reação é preferivelmente de 1 minuto a 72 horas e mais preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.
[000146] No Processo de Produção 10, um ortoformiato (tal como ortoformiato de etila) também pode ser usado no lugar de N,N- dimetilformamidadimetilacetal.
[000147] No Processo de Produção 10, também é possível usar um sal do Composto 23 tendo uma estrutura parcial que contém R com um ácido. [Processo de Produção 11]
[000148] O composto 5a também pode ser produzindo usando o Composto 24 conhecido da J. Med. Chem. 2008, 51, 5330.
Figure img0016
(1) Conversão do Composto 24 para o Composto 25
[000149] O Composto 24 pode ser convertido para o Composto 25 submetendo-se o Composto 24 a uma reação de alquilação usando uma técnica de química orgânica conhecida. Por exemplo, a reação é realizada pelo tratamento do Composto 24 com o Composto 19 tendo uma estrutura parcial que contém R1 (tal como um composto de haleto de alquila, um composto de metanossulfoniloxialquila, um composto de trifluorometanossulfoniloxialquila ou um composto de p-toluenosulfoniloxialquila) em um solvente apropriado que não afeta adversamente a reação (tal como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, 1,4-dioxano ou acetonitrila) ou um solvente misto deste na presença de uma base orgânica ou inorgânica (tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, tercbutóxido de potássio ou trietilamina) de 0 ºC a 300 ºC e preferivelmente de 0 ºC a 100 ºC. O Composto 19 pode ser usado em uma quantidade de dois equivalentes molares até o excesso e preferivelmente de 2 a 10 equivalentes molares, com base no Composto 24. O tempo de reação é preferivelmente de 1 minuto a 72 horas e mais preferivelmente de 5 minutos a 24 horas. (2) O Composto 25 pode ser convertido para o Composto 27 submetendose o Composto 25 a uma operação similar à reação de ligação comum descrita no Processo de Produção 1. (3) O Composto 27 pode ser convertido para o Composto 5a submetendose o Composto 27 a um operação similar à reação de hidrólise comum descrita no Processo de Produção 9. [Processo de Produção 12]
[000150] O Composto 27 no Processo de Produção 11 também pode ser produzido a partir de um ácido carboxílico do Composto 28.
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[000151] Os compostos 28 e 19 podem ser convertidos para o Composto 27 submetendo-se o Composto 28 a um tratamento similar à reação de alquilação descrita no Processo de Produção 11-(1). [Processo de Produção 13]
[000152] O composto 5b mostrado abaixo pode ser sintetizado com referência ao método em Tetrahedron, 1995, 51, 12745.
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(1) Conversão do Composto 21 para o Composto 29
[000153] O Composto 21 é convertido para o Composto 29 pelo tratamento com um composto de diazo 28 tendo uma estrutura parcial que contém R1 em um solvente apropriado que não afete adversamente a reação (tal como acetona, metanol, etanol ou água) ou um solvente misto deste na presença de uma base (tal como carbonato de potássio, acetato de sódio ou acetato de potássio) de 0 °C a 300 °C e preferivelmente de 0 °C a 100 °C. O Composto 28 pode ser usado em uma quantidade de um equivalente molar até equivalentes molares em excesso e preferivelmente um molar equivalente, com base no Composto 21. O tempo de reação é preferivelmente de 1 minuto a 72 horas e mais preferivelmente de 5 minutos a 24 horas. (2) O Composto 29 pode ser convertido para o Composto 30 submetendo- se o Composto 29 a uma operação similar ao método descrito no Processo de Produção 10. O N,N-Dimetilformamidadimetilacetal pode ser usado em uma quantidade de um equivalente molar até equivalentes molares em excesso com base no Composto 29. (3) O Composto 30 pode ser convertido para o Composto 5b submetendo- se o Composto 29 a uma operação similar à reação de hidrólise comum descrita no Processo de Produção 9. [Processo de Produção 14]
[000154] Os compostos 5c e 5d mostrados abaixo podem ser sintetizados usando o Composto 27a tendo uma estrutura parcial que contém um carboxilato como ilustrado abaixo, que é um Composto 27 depois pode ser sintetizado de acordo com o Processo de Produção 11. Daqui por diante, R7 e R8 cada um representa um grupo metila, um grupo etila, um grupo terc- butila ou os seus semelhantes.
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(1) O Composto 27a pode ser convertido para o Composto 31 submetendo- se o Composto 27a a uma operação similar à reação de hidrólise descrita no Processo de Produção 9. (2) O Composto 31 pode ser convertido para o Composto 33 submetendo- se o Composto 31 a uma operação similar à reação de amidação comum descrita no Processo de Produção 1. (3) O Composto 33 pode ser convertido para o Composto 34 submetendo- se o Composto 33 às condições de reação comuns para a formação de oxadiazol com referência ao Tetrahedron Letters (2006), 47, 511, por exemplo. A reação é realizada pelo tratamento do Composto 33 com hexacloroetano e trifenilfosfina em um solvente apropriado que não afeta adversamente a reação (tal como diclorometano, tetraidrofurano ou acetonitrila) ou um solvente misto deste na presença de uma base (tal como diisopropiletilamina ou trietilamina) de 0 °C a 300 °C e preferivelmente de 0 °C a 100 °C. A base, hexacloroetano e trifenilfosfina podem ser usados em uma quantidade de um equivalente molar até equivalentes molares em excesso e preferivelmente de 1 a 5 equivalentes molares, com base no Composto 33, respectivamente. O tempo de reação é preferivelmente de 1 minuto a 72 horas e mais preferivelmente de 5 minutos a 24 horas. (4) O Composto 33 pode ser convertido para o Composto 5c submetendo- se o Composto 33 a uma operação similar à reação de hidrólise descrita no Processo de Produção 9. (5) O Composto 34 pode ser convertido para o Composto 5d pela reação da hidrólise alcalina. Por exemplo, a reação é realizada pelo tratamento do Composto 34 com um álcali apropriado (tal como hidróxido de sódio ou carbonato de potássio) em um solvente apropriado que não afeta adversamente a reação (tal como etanol, propanol, tetraidrofurano ou água) ou um solvente misto deste em uma temperatura de reação de 0 °C a 200 °C e preferivelmente da temperatura ambiente até 150 °C. O álcali apropriado é usado em uma quantidade de um equivalente molar até equivalentes molares em excesso com base no Composto 34. O tempo de reação é preferivelmente de 1 minuto a 72 horas e mais preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.
[000155] As matérias primas de produção 2, 10 e 15 são comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados de acordo com um método conhecido.
[000156] A matéria prima de produção 3 é comercialmente disponível ou pode ser sintetizada de acordo com um método conhecido tal como descrito na literatura (tal como Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 5406).
[000157] A matéria prima de produção 7 é comercialmente disponível ou pode ser sintetizada de acordo com um método conhecido ou um método descrito nos Exemplos de Referência.
[000158] As matérias primas de produção 18, 28, 21 e 27a são comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizadas de acordo com um método conhecido ou um método descrito nos Exemplos de Referência.
[000159] A matéria prima de produção 19 é comercialmente disponível ou pode ser sintetizada de acordo com um método conhecido.
[000160] Como descrito acima, o sistema de sinalização de Gas6/Axl foi relatado modular várias respostas celulares tais como sobrevivência da célula, divisão celular, autofagia migração celular, angiogênese, agregação de plaqueta e Diferenciação celular de NK (Rachel MA Linger et al., Expert Opin. Ther. Targets 2010 14, 1073). Portanto, os inibidores de Axl são úteis para tratar doenças causadas pela hiperfunção da cinase de Axl, doenças associadas com hiperfunção da cinase de Axl e/ou doenças acompanhadas pela hiperfunção da cinase de Axl.
[000161] As doenças causada pela hiperfunção da cinase de Axl, doenças associadas com hiperfunção da cinase de Axl e doenças acompanhadas pela hiperfunção da cinase de Axl incluem doenças que envolvem tecidos em que os genes e/ou proteínas de Axl são superexpressados e doenças que envolvem tecidos em que a atividade de fosforilação do Axl é aumentada.
[000162] Os exemplos de doenças acima incluem doenças hiperproliferativas. Os exemplos de doenças hiperproliferativas incluem, mas não são limitados a, hiperplasia endometrial, crescimento da célula do músculo liso vascular (VSMC) induzido por trombina, tumor benigno, tumor maligno (câncer), glomerulonefrite aguda e crônica e nefropatia diabética.
[000163] Ainda foi demonstrado que Axl tem um papel na imunidade (Lu et al., Science, 2001, 293, 306), função de plaqueta (Angelillo-Scherrer et al., Nat. Med., 2001, 7, 215), espermatogênese (Lu et al., Nature, 1999, 398, 723), calcificação vascular (Son et al., Eur. J. Pharmacol., 2007, 556, 1), (Nakano et al, J. Biol. Chem., 1995, 270, 5702) e várias doenças renais tais como rejeição a enxerto crônica (Yanagita et al., J. Clin. Invest., 2002, 110, 239). Os inibidores de Axl são úteis para tratar muitas doenças tais como doenças vasculares (incluindo, mas não limitadas a, trombose, aterosclerose e restenose) e doenças com angiogênese caótica significante (incluindo, mas não limitadas a, retinopatia diabética, retinopatia, psoríase, artrite reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi e hemangioma).
[000164] Os compostos ou sais dos mesmos, ou cristais dos mesmos, de acordo com a presente invenção inibem Axl e são assim úteis para tratar as doenças descritas acima.
[000165] Mais preferivelmente, os compostos ou sais dos mesmos, ou cristais dos mesmos, de acordo com a presente invenção são úteis para tratar vários canceres. Os exemplos de canceres incluem, mas não são limitados a, câncer mamário, câncer colônico, câncer prostático, câncer pulmonar, câncer gástrico, câncer ovariano, câncer cervical, câncer endometrial, câncer do corpo uterino, câncer renal, carcinoma hepato-celular, câncer da tireoide, câncer esofágico, carcinoma de célula escamosa, leucemia, osteossarcoma, melanoma, glioblastoma, neuroblastoma, câncer ovariano, câncer de cabeça e pescoço, tumor testicular, câncer colorretal, câncer do sangue, retinoblastoma e câncer pancreático.
[000166] Vários relatos sobre a relação entre câncer e Axl foram feitos em termos de inibição de crescimento, inibição da metástase, migração e invasão e superação da resistência a medicamento.
[000167] Mutante negativo dominante de Axl foi relatado inibir o crescimento do tumor cerebral (Vajkoczy et al., PNAS 2006, 103, 5799). Foi relatado que quando Axl é expressado ou Axl/Gas6 são coexpressados em tecidos derivados de pacientes com glioblastoma, os tumores crescem de modo significante mais rapidamente e o tempo de vida dos pacientes é curto (Hutterer et al., Clin Cancer Res 2008, 14, 130). O shRNA de Axl foi relatado inibir a proliferação de células de câncer mamário (Yi-Xiang et al., Cancer Res 2008, 68, 1905). Como está evidente a partir destes relatos, os inibidores de Axl são úteis para inibir a proliferação celular no câncer.
[000168] Por outro lado, mutante negativos dominante de Axl foi relatado inibir migração celular e invasão (Zhang et al., Cancer Res 2008 68, 1905, Vajkoczy et al., PNAS 2006, 103, 5799 e Holland et al., Cancer Res 2005, 65, 9294). O shRNA de Axl foi relatado inibir metástase in vivo (Li et al., Oncogene 2009, 28, 3442). Os anticorpos anti-Axl e siRNA foram relatados inibir crescimento e metástase de tumor em um modelo de camundongo (Li et al., Oncogene 2009 28, 3442 e Ye et al., Oncogene 2010, 29, 5254). Axl foi relatado promover a invasão celular (Tai et al., Oncogene 2008, 27, 4044). R-428, um inibidor de Axl, foi relatado inibir um modelo de difusão de câncer mamário metastático (Holland et al., Cancer Res 2010, 70, 1544). Os anticorpos de Axl, o shRNA de Axl e NA80x1, um inibidor de Axl, foram relatados inibir a migração e invasão de células de câncer mamário (Yi- Xiang et al., Cancer Res 2008, 68 1905). Adicionalmente, houve relatos sobre o envolvimento de Axl na metástase e progressão maligna de câncer prostático, câncer esplênico, câncer ovariano metastático, carcinoma tímico e os seus semelhantes. Como está evidente a partir destes relatos, os inibidores de Axl são úteis para suprimir, tratar e prevenir a metástase de câncer, migração celular e invasão celular, por exemplo.
[000169] Também, os inibidores de Axl foram relatados superar a resistência ao imatinib no câncer gástrico (Mahadevan et al., Oncogene 2007, 26, 3909). Foi demonstrado que Axl é induzido na resistência aos agentes quimioterapêuticos tais como doxorrubicina, VP16 e cisplatina na leucemia mieloide aguda (Hong et al., Cancer Letters 2008, 268, 314). Foi relatado que Axl é ativado na resistência a lapatinib em células do câncer mamário positivas em HER-2 (Liu et al., Cancer Res 2009, 69, 6871). Axl foi relatado estar envolvido no mecanismo de resistência ao PLX4032 (vemurafenib) (Johannessen et al., Nature 2010, 468, 968). Adicionalmente, Axl foi relatado estar envolvido na resistência ao temozolomode, carboplatina e vincristina (AK Keeating et al., Mol Cancer Ther 2010, 9(5), 1298). Como está evidente a partir destes relatos, os inibidores de Axl são úteis para superar a resistência a medicamento tal como a resistência aos vários agentes anticânceres.
[000170] Além disso, Axl foi relatado estar envolvido em doenças renais tais como na formação de fibrila nos rins e nefropatia diabética (National Publication of International Patent Application No. 2005-517412) e os inibidores de Axl são obviamente úteis para tratar as doenças renais acima assim como doenças de fibrilação tais como fibrose pulmonar idiopática.
[000171] A atividade inibidora de Axl dos compostos pode ser medida pelos métodos incluindo, mas não limitados aos métodos descritos nos Exemplos de Teste do presente pedido.
[000172] Uma outra forma de realização da presente invenção é N-{4- [2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida (daqui por diante algumas vezes descrita como “composto (1)” no presente relatório descritivo) ou um sal do mesmo e preferivelmente cloridreto de N-{4-[2-amino-5-(3,4- dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida.
[000173] Uma outra forma de realização da presente invenção são cristais de cloridreto de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]-fenil}-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino3-carboxamida.
[000174] Aqui, o termo cristal refere-se a um sólido em que a estrutura interna é formada por uma repetição tridimensionalmente regular de átomos constituintes (ou um grupo do mesmo) e é distinguido a partir de um sólido amorfo não tendo uma tal estrutura interna regular.
[000175] Além disso, os sais dos compostos (1) incluem qualquer um daqueles nos Exemplos. Os compostos (1) ou sais dos mesmos podem existir como formas livres ou solvatos. Eles podem existir como solvatos devido à absorção da umidade ao ar, por exemplo. Os solvatos não são particularmente limitados se farmaceuticamente aceitáveis e exemplos específicos incluem hidratos (tais como monoidratos ou diidratos), etanolatos e 2-propanolatos.
[000176] Os cristais do mesmo composto tendo uma pluralidade de estruturas internas diferentes e propriedades físico-químicas (polimorfos cristalinos) podem ser gerados dependendo das condições de cristalização. Os cristais da presente invenção podem ser qualquer um destes polimorfos cristalinos ou podem ser uma mistura de dois ou mais polimorfos cristalinos.
[000177] Os cristais da presente invenção podem absorver umidade ou absorver água quando deixados repousar ao ar ou podem ser aquecidos de 25 a 150 °C sob as condições atmosféricas normais, por exemplo, para formar um hidrato. Além disso, os cristais da presente invenção também podem conter um solvente durante a cristalização no solvente ou solvato residuais ligados.
[000178] No presente relatório descritivo, os cristais da presente invenção podem ser representados com base nos dados de difração de raio X no pó. A difração de raio X no pó pode ser medida e analisada por uma técnica habitualmente usada na técnica tal como um método descrito nos Exemplos. No geral, nos hidratos e desidratos, a ligação e separação da água de cristalização pode mudar as suas constantes reticulares e assim os ângulos de difração (2θ) na difração de raio X no pó. Também, a intensidade do pico pode ser trocada pela diferença na superfície do crescimento do cristal ou os seus semelhantes (hábito cristalino), por exemplo. Consequentemente, quando os cristais da presente invenção são representados com a base nos dados de difração de raio X no pó, os cristais cujos ângulos de difração de pico e padrões de difração de raio X no pó na difração de raio X no pó são idênticos a aqueles dos cristais da presente invenção, bem como hidratos e desidratos obtidos a partir destes, são abrangidos dentro do escopo da presente invenção.
[000179] Uma forma preferida dos cristais da presente invenção é a dos cristais tendo um padrão de difração de raio X no pó mostrado na FIG. 1 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). Os cristais também são os cristais tendo picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 7,44, 10,00, 13,48, 14,86, 16,10, 19,30, 20,30, 22,62, 23,02, 23,70, 24,54, 25,92 e 28,46 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
[000180] Uma outra forma preferida dos cristais da presente invenção é a dos cristais tendo um padrão de difração de raio X no pó mostrado na FIG. 2 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). Os cristais também são os cristais tendo picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 4,32, 9,10, 15,52, 18,32, 18,54, 19,22, 20,54, 20,70, 23,54, 24,14, 25,34 e 27,02 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
[000181] Uma outra forma preferida dos cristais da presente invenção é a dos cristais tendo um padrão de difração de raio X no pó mostrado na FIG. 3 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). Os cristais também são os cristais tendo picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 13,86, 15,04, 19,76, 20,58, 22,26, 22,58, 23,82, 24,10, 24,36 e 24,88 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
[000182] Uma outra forma preferida dos cristais da presente invenção é a dos cristais tendo um padrão de difração de raio X no pó mostrado na FIG. 4 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). Os cristais também são os cristais tendo picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 5,34, 7,22, 8,20, 11,68, 14,54, 15,74, 17,54, 23,24, 23,72, 25,12 e 26,16 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
[000183] Uma outra forma preferida dos cristais da presente invenção é a dos cristais tendo um padrão de difração de raio X no pó mostrado na FIG. 5 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). Os cristais também são os cristais tendo picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 11,02, 11,86, 15,56, 18,20, 22,12, 24,70, 25,80, 26,04, 26,26 e 28,62 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
[000184] Uma outra forma preferida dos cristais da presente invenção é a dos cristais tendo um padrão de difração de raio X no pó mostrado na FIG. 6 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). Os cristais também são os cristais tendo picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 3,58, 4,56, 6,60, 6,72, 7,20, 9,62, 10,28, 13,06 e 24,52 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
[000185] Uma outra forma preferida dos cristais da presente invenção é a dos cristais tendo um padrão de difração de raio X no pó mostrado na FIG. 7 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). Os cristais também são os cristais tendo picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 7,78, 8,14, 8,88, 12,54, 15,68, 16,36, 18,76, 19,34, 20,08, 22,36, 24,66, 25,74, 26,70 e 28,02 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
[000186] Uma outra forma preferida dos cristais da presente invenção é a dos cristais tendo um padrão de difração de raio X no pó mostrado na FIG. 8 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). Os cristais também são os cristais tendo picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 5,78, 8,90, 13,66, 14,42, 16,84, 17,56, 19,26, 20,74, 22,42, 24,66, 25,12, 25,60 e 26,96 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
[000187] Uma outra forma preferida dos cristais da presente invenção é a dos cristais tendo um padrão de difração de raio X no pó mostrado na FIG. 9 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). Os cristais também são os cristais tendo picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 11,12, 14,82, 18,86, 20,32, 20,66, 21,64, 22,36, 22,68, 23,00, 24,10, 25,26 e 27,00 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
[000188] Uma outra forma preferida dos cristais da presente invenção é a dos cristais tendo um padrão de difração de raio X no pó mostrado na FIG. 10 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). Os cristais também são os cristais tendo picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 7,80, 12,18, 12,78, 16,20, 16,82, 19,20, 19,66, 20,20, 21,20, 24,52, 25,68 e 26,78 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
[000189] Uma outra forma preferida dos cristais da presente invenção é a dos cristais tendo um padrão de difração de raio X no pó mostrado na FIG. 11 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). Os cristais também são os cristais tendo picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 2,80, 6,86, 7,88, 11,60, 13,68, 14,86, 17,40, 22,40, 23,78 e 25,74 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
[000190] Uma outra forma preferida dos cristais da presente invenção é a dos cristais tendo um padrão de difração de raio X no pó mostrado na FIG. 12 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). Os cristais também são os cristais tendo picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 5,32, 7,98, 10,68, 11,70, 14,84, 16,02, 19,78, 21,76, 23,08, 25,30 e 25,68 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
[000191] Uma outra forma preferida dos cristais da presente invenção é a dos cristais tendo um padrão de difração de raio X no pó mostrado na FIG. 13 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). Os cristais também são os cristais tendo picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 8,10, 10,60, 12,06, 14,16, 14,58, 15,60, 18,16, 20,72, 20,94, 22,86, 23,90, 24,32 e 27,14 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
[000192] Uma outra forma preferida dos cristais da presente invenção é a dos cristais tendo um padrão de difração de raio X no pó mostrado na FIG. 14 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). Os cristais também são os cristais tendo picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 3,60, 6,22, 9,56, 10,42, 14,04, 14,66, 15,30, 16,40, 19,52, 22,12 e 26,42 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
[000193] Uma outra forma preferida dos cristais da presente invenção é a dos cristais tendo um padrão de difração de raio X no pó mostrado na FIG. 15 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). Os cristais também são os cristais tendo picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 5,46, 7,98, 9,54, 11,00, 14,00, 15,36, 16,56, 22,00, 23,54, 24,00 e 26,56 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
[000194] Uma outra forma preferida dos cristais da presente invenção é a dos cristais tendo um padrão de difração de raio X no pó mostrado na FIG. 16 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). Os cristais também são os cristais tendo picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 5,64, 6,92, 8,06, 11,32, 14,40, 16,18, 17,04, 21,84, 22,50, 23,82 e 24,28 em um diagrama de difração de raio X no pó obtido pela irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
[000195] Uma outra forma de realização da presente invenção diz respeito a um remédio que compreende um cristal da presente invenção como um ingrediente ativo.
[000196] Um remédio que compreende um cristal da presente invenção como um ingrediente ativo é preferivelmente fornecido na forma de uma composição que compreende um cristal da presente invenção e um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis. A forma de administração do remédio da presente invenção não é particularmente limitada. O remédio pode ser administrado oral ou parenteralmente, mas é preferivelmente administrado oralmente.
[000197] Uma composição da presente invenção pelo menos parcialmente compreende um composto (1) ou um sal do mesmo, ou um cristal do mesmo. As formas cristalinas outras que não os cristais da presente invenção podem estar presente como o composto (1) na composição farmacêutica. Os conteúdos dos cristais da presente invenção contidos na composição farmacêutica pode estar na faixa de 0,01 % em peso a 99,9 % em peso, tal como 0,01 % em peso ou mais, 0,05 % em peso ou mais, 0,1 % em peso ou mais, 0,5 % em peso ou mais, 1 % em peso ou mais, 2 % em peso ou mais, 3 % em peso ou mais, 4 % em peso ou mais, 5 % em peso ou mais, 10 % em peso ou mais, 20 % em peso ou mais, 30 % em peso ou mais, 40 % em peso ou mais, 50 % em peso ou mais, 60 % em peso ou mais, 70 % em peso ou mais, 80 % em peso ou mais, 90 % em peso ou mais, 95 % em peso ou mais, 96 % em peso ou mais, 97 % em peso ou mais, 98 % em peso ou mais, 99 % em peso ou mais, 99,5 % em peso ou mais, 99,6 % em peso ou mais, 99,7 % em peso ou mais, 99,8 % em peso ou mais ou 99,9 % em peso ou mais, com base no peso total do composto (1) na composição farmacêutica. Se os cristais da presente invenção são contidos na composição farmacêutica ou não podem ser confirmados por um método de análise instrumental descrito no presente relatório descritivo (tal como difratometria de raio X no pó, análise térmica ou espectrometria de absorção infravermelha).
[000198] A atividade inibidora da proliferação celular pode ser examinada usando um ensaio de inibição de proliferação habitualmente usada pelas pessoas habilitadas na técnica. A atividade inibidora da proliferação celular pode ser examinada pela comparação do grau de proliferação das células (tais como células de tumor) na presença ou ausência do composto de teste. O grau de proliferação pode ser examinado usando um sistema de teste para medir células vivas, por exemplo. Os exemplos do método para medir células vivas incluem o teste de captação de [3H]-timidina, o método BrdU e o ensaio de MTT.
[000199] A atividade antitumor in vivo pode ser examinada usando um ensaio antitumor habitualmente usado pelas pessoas habilitadas na técnica. Por exemplo, a atividade antitumor in vivo de acordo com a presente invenção pode ser confirmada pelo transplante de várias células de tumor em camundongos ou ratos; administrando um composto ou sal do mesmo, ou um cristal do mesmo, de acordo com a presente invenção oral ou intravenosamente depois que o enxerto das células transplantadas foi confirmado; e comparando o crescimento do tumor no grupo de não administração do medicamento com o crescimento do tumor no grupo da administração de composto de vários dias a várias semanas depois da administração.
[000200] Adicionalmente, a atividade que suprime a metástase, atividade inibidora de invasão, atividade inibidora de migração e a atividade de superação da resistência a medicamento podem ser medidas pelos métodos de teste descritos nos documentos listados acima onde a relação entre Axl e cada uma das atividades foi relatada.
[000201] As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto ou sal do mesmo, ou um cristal do mesmo, de acordo com a presente invenção e um carregador farmaceuticamente aceitável e podem ser administrados como várias injeções tais como injeções intravenosas, injeções intramusculares ou injeções subcutâneas ou pelos vários métodos tais como administração oral ou administração transdérmica. O carregador farmaceuticamente aceitável refere-se a um material farmaceuticamente aceitável (tal como um excipiente, um diluente, um aditivo ou um solvente) envolvido no transporte do composto ou sal do mesmo, ou cristal do mesmo, de acordo com a presente invenção ou uma composição que compreende um composto ou sal do mesmo, ou um cristal do mesmo, de acordo com a presente invenção de um órgão para um outro órgão.
[000202] As formulações (tais como formulações ou injeções orais) podem ser apropriadamente selecionadas de acordo com o método de administração e preparadas pelos métodos habitualmente usados para preparar várias formulações. Os exemplos de formulações orais incluem tabletes, pós, grânulos, cápsulas, pílulas, pastilhas, soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões oleosas ou aquosas. Eles podem ser administrados oralmente nas formas livres ou nas formas salinas. As formulações aquosas podem ser preparadas pela formação de adutos de ácido com ácidos farmaceuticamente aceitáveis ou pela formação de sais de metais alcalinos tais como sódio. No caso de injeções, é possível usar estabilizadores, preservantes, agentes solubilizantes e os seus semelhantes nas formulações. As soluções que podem conter estes adjuvantes podem ser armazenados em recipientes e depois liofilizados, por exemplo, para formar formulações sólidas a serem preparadas antes do uso. Uma dose pode ser armazenada em um recipiente, ou doses múltiplas podem ser armazenadas em um recipiente.
[000203] Os exemplos de formulações sólidas incluem tabletes, pós, grânulos, cápsulas, pílulas e pastilhas. Estas formulações sólidas podem conter aditivos farmaceuticamente aceitáveis juntos com os compostos da presente invenção. Os exemplos dos aditivos incluem enchedores, agentes de volume, aglutinantes, desintegrantes, promotores de dissolução, agentes umectantes e lubrificantes e eles podem ser selecionados e misturados como necessário para preparar formulações.
[000204] Os exemplos de formulações líquidas incluem soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. Estas formulações líquidas podem conter aditivos farmaceuticamente aceitáveis juntos com os compostos da presente invenção. Os exemplos dos aditivos incluem agentes de suspensão e emulsificadores e eles podem ser selecionados e misturados como necessário para preparar formulações.
[000205] Os compostos ou sais dos mesmos, ou cristais dos mesmos, de acordo com a presente invenção podem ser usados para tratar câncer em mamíferos, em particular, seres humanos. A dose e o intervalo de dosagem podem ser apropriadamente selecionados pelo julgamento do médico de acordo com o local da doença e a altura, peso, sexo ou história médica do paciente. Quando o composto da presente invenção é administrado a um ser humano, a dose está na faixa de cerca de 0,01 mg/kg peso a cerca de 500 mg/kg peso por dia e preferivelmente de cerca de 0,1 mg/kg peso a cerca de 100 mg/kg peso por dia. Na administração a um ser humano, a dose é preferivelmente administrada em uma dose única ou duas a quatro doses separadas por dia e a administração é preferivelmente repetida em intervalos apropriados. A dose diária pode exceder a dose acima de acordo com o julgamento do médico se necessário.
[000206] Os compostos ou sais dos mesmos, ou cristais dos mesmos, de acordo com a presente invenção podem ser usados em combinação com outros agentes antitumor. Os exemplos incluem antibióticos antitumor, ingredientes vegetais antitumor, BRM (modificadores de resposta biológica), hormônios, vitaminas, anticorpos antitumor, medicamentos de alvo molecular e outros agentes antitumor.
[000207] Mais especificamente, os exemplos de agentes de alquilação incluem agentes de alquilação tais como mostarda nitrogenada, mostarda nitrogenada N-óxido e clorambucila; agentes de alquilação de aziridina tais como carboquona e tiotepa; agentes de alquilação de epóxido tais como dibromomanitol e dibromodulcitol; agentes de alquilação de nitrosouréia tais como carmustina, lomustina, semustina, cloridreto de nimustina, estreptozocina, clorozotocina e ranimustina; tosilato de busulfan, improsulfan e dacarbazina.
[000208] Os exemplos de vários antimetabólitos incluem antimetabólitos de purina tais como 6-mercaptopurina, 6-tioguanina e tioinosina; antimetabólitos de pirimidina tais como fluorouracila, tegafur, tegafur uracila, carmofur, doxifluridina, broxuridina, citarabina e enocitabina; e antifoliatos tais como metotrexato e trimetrexato.
[000209] Os exemplos de antibióticos antitumor incluem agentes antitumor antibiótico de antraciclina tais como mitomicina C, bleomicina, peplomicina, daunorrubicina, aclarrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina, THP-adriamicina, 4’-epidoxorrubicina e epirrubicina; cromomicina A3 e actinomicina D.
[000210] Os exemplos de ingredientes vegetais antitumor incluem alcaloides vinca tais como vindesina, vincristina e vinblastina; taxanos tais como paclitaxel e docetaxel; e epipodofilotoxinas tais como etoposida e teniposida.
[000211] Os exemplos de BRM incluem fatores de necrose de tumor e indometacina.
[000212] Os exemplos de hormônios incluem hidrocortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prasterona, betametasona, triancinolona, oximetolona, nandrolona, metenolona, fosfestrol, etinil estradiol, clormadinona e medroxiprogesterona.
[000213] Os exemplos de vitaminas incluem vitamina C e vitamina A.
[000214] Os anticorpos antitumor e medicamentos de alvo molecular incluem trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, imatinib mesilato, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib, sorafenib, dasatinib, nilotinib e vemurafenib.
[000215] Os exemplos de outros agentes antitumor incluem cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, tamoxifeno, camptotecina, ifosfamida, ciclofosfamida, melfalan, L-asparaginase, aceglatona, sizofiran, picibanila, procarbazina, pipobroman, neocarzinostatina, hidroxiuréia, ubenimex e crestin.
[000216] A presente invenção também inclui um método para prevenir e/ou tratar câncer, que compreende administrar um composto ou sal do mesmo, ou um cristal do mesmo, de acordo com a presente invenção.
[000217] A presente invenção inclui ainda o uso de um composto ou sal do mesmo, ou um cristal do mesmo, de acordo com a presente invenção para a fabricação do remédio acima.
[000218] A presente invenção será especificamente descrita com referência aos Exemplos ilustrados abaixo; entretanto, a presente invenção não é limitada a estes Exemplos e eles não devem ser considerados como uma limitação em nenhum sentido. Os reagentes, solventes e materiais de partida não particularmente descritos no presente relatório descritivo são facilmente disponíveis a partir de fontes comerciais ou conhecidas dos relatos anteriores. Exemplos Abreviações DMF: N,N-Dimetilformamida THF: Tetraidrofurano HATU: Hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-Tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1- il)urônio HOAt: 1-Hidróxi-7-azabenzotriazol DIPEA: N,N-diisopropiletilamina COMU: Hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etóxi-2-oxoetilidenoamino- óxi)dimetilamino-morfolino-carbênio TFA: Ácido trifluoroacético EDC.HCl: Cloridreto de 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida HOBt: 1-Hidroxibenzotriazol DMAP: 4-Dimetilaminopiridina PLC: Cromatografia de camada fina preparativa HPLC: Cromatografia líquida de alto desempenho Exemplo 1 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 3-(4-Aminofenil)-5-bromopiridin-2-amina
Figure img0020
[000219] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (1,16 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (2,48 g) e carbonato de potássio (4,15 g) foram adicionados a uma solução de 5-bromo-3-iodopiridin-2-amina (2,99 g) em 1,4-dioxano (40 ml) e água (10 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi depois purificado pela cromatografia em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 9:1 (v/v)] para dar 2,48 g do composto do título como um sólido. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,80 (2H, br s), 4,58 (2H, br s), 6,76 (2H, dt, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,22 (2H, dt, J = 8,9, 2,3 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 264 (M + H)+. [Etapa 2] 3-(4-Aminofenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-amina
Figure img0021
[000220] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (1,09 g), ácido 3,4-dimetóxi- fenilborônico (1,92 g) e carbonato de potássio (3,89 g) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (2,48 g) em 1,4-dioxano (40 ml) e água (10 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 95 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi depois purificado pela cromatografia em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 9:1 (v/v)] para dar 2,48 g do composto do título como um sólido. 1H-NMR (CDCl3) δ:3,80 (2H, br s), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,60 (2H, br s), 6,77-6,81 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,28-7,32 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 322 (M + H)+. [Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0022
[000221] O HOAt (14 mg), HATU (57 mg), DMAP (6 mg) e DIPEA (29 μl) foram adicionados a uma solução do ácido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1,4-diidropiridino-3-carboxílico (23 mg) em DMF (1 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por três horas. O composto obtido na etapa 2 acima (32 mg) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração, purificado pela PLC [camada orgânica de clorofórmio:metanol:água = 7:3:1 (v/v)] e liofilizado com um solvente misto de dioxano-água para dar o composto do título (20 mg) como um sólido. 1H-NMR (CDCl3-CD3OD) δ: 3,98-3,88 (6H, m), 6,92-7,19 (5H, m), 7,44-7,70 (6H, m), 7,82-7,89 (2H, m), 8,15-8,21 (1H, m), 8,58-8,61 (1H, m). MS (ESI) m/z: 537 (M + H)+. Exemplo 2 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-1- metil-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0023
[000222] O HOAt (23 mg), HATU (97 mg), DMAP (10 mg) e DIPEA (50 μl) foram adicionados a uma solução de ácido 5-(4-fluorofenil)-1-metil-4- oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxílico (46 mg) em DMF (1 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por três horas. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (55 mg) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido resultante foi purificado pela PLC [acetato de etila:metanol = 20:1 (v/v)] para dar 19 mg do composto do título como um sólido. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,90 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,66 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,14-7,18 (2H, m), 7,46-7,51 (3H, m), 7,54-7,58 (3H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 551 (M + H)+. Exemplo 3 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-etil-5-(4-fluoro- fenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 1-etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila
Figure img0024
[000223] N,N-Dimetilformamidadimetilacetal (3,9 ml) foi adicionado a uma solução de 4-(4-fluorofenil)-3-oxobutanoato de etila (1310 mg) em acetato de n-butila (15 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 90 °C por cinco horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e etanol (20 ml) foi adicionado, seguido pela adição de etilamina (solução 2 M em THF, 4,4 ml). Depois de agitar a 60 °C por duas horas, etilamina (solução 2 M em THF, 3,0 ml) foi adicionada e a mistura foi ainda agitada a 60 °C por duas horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 70:1 (v/v)] para dar 985 mg do composto do título como uma substância oleosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,53 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,95 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,04-7,12 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,55-7,61 (2H, m), 8,18 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS (ESI) m/z: 290 (M + H)+. [Etapa 2] ácido 1-Etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxílico
Figure img0025
[000224] Uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (0,16 ml) foi adicionada a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (24 mg) em metanol (1,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por duas horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico foi adicionada. A camada orgânica foi extraída com clorofórmio e depois secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida para dar 22 mg do composto do título como um sólido. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,60 (3H, t, J = 7,6 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,127,20 (2H, m), 7,51-7,64 (3H, m), 8,55 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 262 (M + H)+. [Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-etil-5- (4- fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0026
[000225] A DIPEA (80 μl) foi adicionada a uma solução do composto obtido na etapa 2 acima (60 mg) e COMU (128 mg) em DMF (2,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 30 minutos. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (81 mg) foi adicionada na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 16 horas. Uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio foi depois adicionada e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila:dicloro- metano:metanol = 5:5:1 (v/v)]. O sólido resultante foi cristalizado a partir do acetato de etila e éter diisopropílico para dar 107 mg do composto do título como um sólido. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,60 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,63 (2H, s), 6,90-7,21 (5H, m), 7,46-7,61 (6H, m), 7,847,90 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 565 (M + H)+. Exemplo 4 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1-(propan-2-il)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(propan-2-il)-1,4-diidropiridino-3- carboxilato de etila
Figure img0027
[000226] O N,N-Dimetilformamidadimetilacetal (3,6 ml) foi adicionado a uma solução de 4-(4-fluorofenil)-3-oxobutanoato de etila (1200 mg) em acetato de n-propila (13 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 90 °C por quatro horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e etanol (18 μl ml) foi adicionado, seguido pela adição de 2- propilamina (688 μl). Depois de agitar a 60 °C por uma hora, 2-propilamina (459 μl) foi adicionada e a mistura foi ainda agitada a 60 °C por uma hora. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 80:1 (v/v)] para dar 620 mg do composto do título como uma substância oleosa. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,55 (6H, d, J = 6,9 Hz), 4,134,25 (1H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,04-7,12 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,54-7,61 (2H, m), 8,23 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS (ESI) m/z: 304 (M + H)+. [Etapa 2] ácido 5-(4-Fluorofenil)-4-oxo-1-(propan-2-il)-1,4-diidropiridino- 3- carboxílico
Figure img0028
[000227] Uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (4,0 ml) foi adicionada a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (620 mg) em metanol (4,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por uma hora. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico foi adicionada. O sólido precipitado foi coletado pela filtração para dar 327 mg do composto do título como um sólido. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,62 (6H, d, J = 6,9 Hz), 4,28-4,41 (1H, m), 7,12-7,20 (2H, m), 7,55-7,62 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 276 (M + H)+. [Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(propan-2-il)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0029
[000228] A DIPEA (42 µl) foi adicionada a uma solução do composto obtido na etapa 2 acima (45 mg) e COMU (91 mg) em DMF (1,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 40 minutos. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (58 mg) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 16 horas, seguida pela adição de água. O sólido precipitado foi coletado pela filtração e purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 → 30:1 (v/v)] para dar 56 mg do composto do título como um sólido. 1 H-NMR (CDCl3) δ: 1,62 (6H, d, J = 6,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,28- 4,38 (1H, m), 4,72 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,01-7,11 (2H, m), 7,14-7,21 (2H, m), 7,46-7,61 (6H, m), 7,85-7,91 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,72 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 579 (M + H)+. Exemplo 5 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-1- (2-metoxietil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] ácido 5-(4-Fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-4-oxo-1,4-diidropiridino- 3-carboxílico
Figure img0030
[000229] 1-Bromo-2-metoxietano (95 µl) foi adicionado a uma suspensão de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila (200 mg) e carbonato de césio (499 mg) em DMF (4 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por quatro horas. A mistura de reação foi agitada a 50 ºC durante a noite. Carbonato de césio (499 mg) e 1-bromo-2-metoxietano (95 µl) foram adicionados à mistura de reação a 50 ºC. A mistura de reação foi agitada a 50 ºC por nove horas. A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por três dias e retornou para a temperatura ambiente. Uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (4 ml) foi adicionada à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por cinco horas. Uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico e água foram adicionados à mistura de reação. O sólido precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água e depois lavado com um solvente misto de hexano e éter dietílico [5:1 (v/v)] para dar 113 mg do composto do título como um sólido. 1 H-NMR (CDCl3) δ: 3,39 (3H, s), 3,74 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,17 (2H, t, J = 4,8 Hz), 7,13-7,19 (2H, m), 7,56-7,61 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,3 Hz).MS (ESI) m/z: 292 (M + H)+. [Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4- fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0031
[000230] O HOAt (21 mg), HATU (89 mg), DMAP (10 mg) e DIPEA (46 μl) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (50 mg) em DMF (1 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3,5 horas. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (50 mg) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido resultante foi purificado pela PLC [acetato de etila:metanol = 8:1 (v/v)] e o eluído foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela PLC [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)] para dar 60 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,40 (3H, s), 3,76 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,65 (2H, s), 6,90-7,20 (5H, m), 7,48-7,60 (6H, m), 7,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 1,8 Hz). MS (ESI) m/z: 595 (M + H)+. Exemplo 6 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1-[2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil]-1,4-diidropiridino-3-carboxamida (racemato)
Figure img0032
[000231] O 2-(2-Bromoetóxi)tetraidro-2H-pirano (83 μl) foi adicionado a uma suspensão do composto do Exemplo de Referência 9 e carbonato de césio (237 mg) em DMF (2 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante a noite. A mistura de reação foi retornada para a temperatura ambiente e uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (2 ml) foi adicionada na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico e água foram adicionados à mistura de reação, seguidos pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e depois secada em sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi depois concentrado sob pressão reduzida para dar o ácido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1- [2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil]-1,4-diidropiridino-3-carboxílico como uma substância oleosa.
[000232] O ácido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-[2-(tetraidro-2H-piran-2- ilóxi)etil]-1,4-diidropiridino-3-carboxílico foi dissolvido em DMF (2 ml) e HOAt (41 mg), HATU (170 mg), DMAP (18 mg) e DIPEA (88 μl) foram adicionada na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por três horas. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (96 mg) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente, seguido pela adição durante a noite. A água foi adicionada à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração para dar 281 mg do composto do título purificado bruto como um sólido. 141 mg do sólido foram purificados pela PLC [diclorometano:metanol = 20:1 (v/v)] e o eluído foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela PLC [acetato de etila:metanol = 15:1 (v/v)] para dar 72 mg do composto do título. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,44-1,80 (6H, m), 3,47-3,51 (1H, m), 3,59-3,67 (1H, m), 3,75-3,81 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,08-4,23 (3H, m), 4,594,69 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7,11 (2H, m), 7,14-7,18 (2H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 7,55-7,58 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,84-7,89 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 665 (M + H)+. Exemplo 7 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-1- (2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0033
[000233] O purificado bruto de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)- piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-[2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)- etil]-1,4-diidropiridino-3-carboxamida obtido no Exemplo 6 (141 mg) foi dissolvido em metanol (4 ml) e diclorometano (2 ml). Uma solução 4 N de ácido clorídrico em dioxano (4 ml) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura de reação e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila:metanol = 100:0 ^ 19:1 ^ 9:1 (v/v)] e o eluído foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela PLC [diclorometano:metanol = 8:1 (v/v)] para dar 9 mg do composto do título. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,05-4,14 (4H, m), 4,98 (2H, br s), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,98-7,14 (4H, m), 7,44-7,54 (4H, m), 7,59 (2H, t, J = 2,5 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 581 (M + H)+. Exemplo 8 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(2-fluoroetil)-5- (4- fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxilato de etila
Figure img0034
[000234] 4-metilbenzenossulfonato adicionado a uma suspensão de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino- 3- carboxilato de etila (1,00 g) e carbonato de césio (2,49 g) em DMF (9 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por duas horas. A mistura de reação foi retornada para a temperatura ambiente e diluída pela adição de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila:hexano:metanol = 1:1:0 ^ 7:3:0 ^ 1:0:0 ^ 19:0:1 (v/v)] para dar 0,35 g do composto do título como uma substância oleosa. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,32-1,40 (3H, m), 4,11-4,38 (4H, m), 4,63-4,84 (2H, m), 6,99-7,09 (2H, m), 7,41-7,58 (3H, m), 8,12-8,18 (1H, m). MS (ESI) m/z: 308 (M + H)+. [Etapa 2] ácido 1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino- 3- carboxílico
Figure img0035
[000235] O carbonato de potássio adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (347 mg) em metanol (10 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico e água foram adicionados à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração e secado para dar 210 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CD3OD) δ: 4,47-4,59 (2H, m), 4,75-4,89 (2H, m), 7,16-7,22 (2H, m), 7,67-7,72 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,74 (1H, d, J = 1,8 Hz). MS (ESI) m/z: 280 (M + H)+. [Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(2- fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0036
[000236] A DIPEA (47 µl) foi adicionada a uma solução do composto obtido na etapa 2 acima (38 mg) e COMU (76 mg) em DMF (0,9 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 15 minutos. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (48 mg) foi adicionada na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por cinco horas, seguida pela adição de água. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila e depois lavada com água e salmoura e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 → 30:1 (v/v)] para dar 30 mg do composto do título como um sólido. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,25-4,37 (2H, m), 4,66 (2H, s), 4,74-4,91 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7,11 (2H, m), 7,14-7,20 (2H, m), 7,47-7,60 (6H, m), 7,84-7,89 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,5 Hz). MS(ESI) m/z: 583(M + H)+. Exemplo 9 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino- 3- carboxilato de etila
Figure img0037
[000237] Uma solução mista de 4-(4-fluorofenil)-3-oxobutanoato de etila (0,95 g), N,N-dimetilformamidadimetilacetal (1,59 g) e tolueno (7 ml) foi agitada a 100 ºC a 105 ºC por 14 horas enquanto o metanol foi separado por destilação. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o resíduo foi concentrado sob pressão reduzida. Além disso, 7 ml de tolueno foram adicionados e o resíduo foi concentrado até um terço do seu volume sob pressão reduzida. O tolueno (3,5 ml) foi adicionado para dar uma solução de 5-(dimetilamino)-2-[(dimetilamino)metileno]-4-(4-fluorofenil)-3-oxopent -4- enoato de etila. Esta solução foi esfriada até 0 ºC a 5 ºC, trifluoroetila amina (0,43 ml) e uma solução 4,3 M de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (1,57 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100 ºC a 105 ºC por três horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, as camadas foram separadas pela adição de água e a camada orgânica foi concentrada a 3,5 ml. O tolueno (1,4 ml) foi adicionado, seguido pela agitação na temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado pela filtração para dar 1,07 g do composto do título como um sólido. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 1,39 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,33-4,42 (4H, m), 7,05-7,13 (2H, m), 7,32-7,37 (1H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 8,13 (1H, d, J = 2,7 Hz). MS (ESI) m/z: 344 (M + H)+ [Etapa 2] Ácido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxílico
Figure img0038
[000238] Uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (0,8 ml) foi adicionada a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (118 mg) em metanol (0,7 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por duas horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico foi adicionada. O sólido precipitado foi coletado pela filtração para dar o composto do título (87 mg). 1H-RMN (CDCl3) δ: 4,55 (2H, q, J = 7,6 Hz), 7,14-7,22 (2H, m), 7,52-7,60 (3H, m), 8,55 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 316 (M + H)+. [Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0039
[000239] O HOAt (25 mg), HATU (106 mg), DMAP (11 mg) e DIPEA (55 µl) foram adicionados a uma solução do composto obtida na etapa 2 acima (60 mg) em DMF (1 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3,5 horas. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (65 mg) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido resultante foi purificado pela PLC [desenvolvido com acetato de etila] e o eluído foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela PLC [diclorometano:metanol = 20:1 (v/v)] para dar 70 mg do composto do título como um sólido. 1 H-RMN (CDCl3) δ: 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,53 (2H, q, J = 7,8 Hz), 4,65 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,16-7,20 (2H, m), 7,48-7,57 (6H, m), 7,85 (2H, dt, J = 9,0, 2,3 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,46 (1H, s). MS (ESI) m/z: 619 (M + H)+. Exemplo 10 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-benzil-5-(4-fluoro - fenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] Ácido 1-benzil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxílico
Figure img0040
[000240] Hidreto de sódio a 55 % (131 mg) dispersado em óleo foi adicionado a uma solução do ácido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxílico (233 mg) em DMF (5 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Brometo de benzila (356 µl) foi depois adicionado e a mistura foi agitada por dois dias. Uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio foi depois adicionada, seguida pela agitação durante a noite. Uma solução a 10 % aquosa de ácido cítrico foi adicionada à solução de reação e o precipitado foi coletado pela filtração para dar o composto do título (253 mg) como um sólido.1 H-RMN (CDCl3) δ: 5,19 (2H, s), 7,09-7,15 (2H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 7,43- 7,47 (3H, m), 7,51-7,56 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 324 (M + H)+. [Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-benzil- 5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0041
[000241] O HOAt (14 mg), HATU (57 mg), DMAP (6 mg) e DIPEA (29 μl) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (35 mg) em DMF (1 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por três horas. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (32 mg) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração, purificado pela PLC [clorofórmio:metanol = 9:1 (v/v)] e liofilizado com um solvente misto de dioxano-água para dar 37 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s),4,73 (2H, br s), 5,17 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,07-7,17 (3H, m), 7,287,32 (2H, m), 7,43-7,58 (9H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 627 (M + H)+. Exemplo 11 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluorobenzil)- 5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] Ácido 1-(4-fluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidro- piridino-3-carboxílico
Figure img0042
[000242] 1-(Bromometil)-4-fluorobenzeno (122 μl) foi adicionado a uma suspensão de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila (200 mg) e carbonato de césio (499 mg) em DMF (4 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (4 ml) foi adicionada à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. Uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico e água foram adicionadas à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água e depois secado para dar 250 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 5,15 (2H, s), 7,10-7,19 (4H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 7,517,60 (3H, m), 8,60 (1H, d, J = 1,8 Hz). MS (ESI) m/z: 342 (M + H)+. [Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(4- fluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0043
[000243] O HOAt (21 mg), HATU (89 mg), DMAP (10 mg) e DIPEA (46 μl) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (58 mg) em DMF (1 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (50 mg) foi adicionado à mistura de reação, seguido pela agitação na temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido resultante foi purificado pela PLC [desenvolvido com acetato de etila] e o eluído foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela PLC [diclorometano:metanol = 30:1 (v/v)] para dar 61 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,66 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02-7,18 (6H, m), 7,25-7,32 (2H, m), 7,47-7,57 (6H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,71 (1H, d, J = 1,8 Hz). MS (ESI) m/z: 645 (M + H)+. Exemplo 12 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] Ácido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,4-diidro- piridino-3- carboxílico
Figure img0044
[000244] O bromidreto de 2-(Bromometil)piridina (126 mg) foi adicionado a uma suspensão de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino- 3- carboxilato de etila (100 mg) e carbonato de césio (437 mg) em DMF (2 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por quatro horas e retornou para a temperatura ambiente. Uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (2 ml) foi adicionada à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. Uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico e água foram adicionados à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água e depois secado para dar 94 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 5,23 (2H, s), 7,11-7,17 (2H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 7,567,62 (2H, m), 7,76-7,87 (2H, m), 8,63 (2H, s). [Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0045
[000245] O HOAt (18 mg), HATU (75 mg), DMAP (8 mg) e DIPEA (62 μl) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (47 mg) em DMF (1 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (42 mg) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. HATU (75 mg) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50 °C por uma hora e retornou para a temperatura ambiente. A água foi adicionada à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido resultante foi purificado pela PLC [acetato de etila:metanol = 8:1 (v/v)] e o eluído foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela PLC [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)] para dar 65 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,68 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,03-7,17 (4H, m), 7,28-7,36 (2H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,55-7,59 (3H, m), 7,72-7,80 (2H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,63-8,65 (1H, m), 8,75 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 628 (M + H)+. Exemplo 13 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1-(piridin-4-ilmetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(piridin-4-ilmetil)-1,4-diidropiridino-3- carboxilato de etila
Figure img0046
[000246] O bromidreto de 4-(bromometil)piridina (290 mg) foi adicionado a uma suspensão de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxilato de etila (200 mg) e carbonato de césio (998 mg) em DMF (5 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi retornada para a temperatura ambiente e diluída pela adição de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 10:0 ^ 19:1 ^ 9:1 (v/v)] e o eluído foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela PLC [diclorometano:metanol = 10:1 (v/v)] para dar 126 mg do composto do título como uma substância oleosa. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,08 (2H, s), 7,02-7,14 (4H, m), 7,35 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,50-7,56 (2H, m), 8,19 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,67-8,69 (2H, m) MS (ESI) m/z: 353 (M + H)+. [Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(piridin-4-ilmetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0047
[000247] O hidróxido de potássio (136 mg) foi adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (126 mg) em metanol (4 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 37 horas. Uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico (0,54 ml) foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e secada. O sólido resultante foi dissolvido em DMF (2 ml) e HOAt (40 mg), HATU (169 mg), DMAP (18 mg) e DIPEA (88 μl) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por quatro horas. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (95 mg) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O HATU (169 mg) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50 °C por duas horas e retornou para a temperatura ambiente. A água foi adicionada à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido resultante foi purificado pela PLC [acetato de etila:metanol = 8:1 (v/v)] e o eluído foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela PLC [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)] e o eluído foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela PLC em amino [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)] para dar 107 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,64 (2H, s), 5,19 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,03-7,17 (6H, m), 7,48-7,57 (6H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,69-8,72 (3H, m). MS (ESI) m/z: 628 (M + H)+. Exemplo 14 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-[(2S)-1,4-dioxan- 2-ilmetil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] Ácido 1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- diidropiridino-3-carboxílico
Figure img0048
[000248] Metanossulfonato de (2R)-1,4-dioxan-2-ilmetila (95 mg) foi adicionado a uma suspensão de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino- 3- carboxilato de etila (100 mg) e carbonato de césio (264 mg) em DMF (2 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O metanossulfonato de (2R)-1,4-dioxan-2-ilmetila (32 mg) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante a noite. O metanossulfonato de (2R)-1,4-dioxan-2- ilmetila (32 mg) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por três horas e depois retornou para a temperatura ambiente. Uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (2 ml) foi adicionada à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico e água foram adicionados à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água e depois secado para dar 101 mg do composto do título como um sólido. MS (ESI) m/z: 334 (M + H)+. [Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-[(2S)- 1,4-dioxan-2-ilmetil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxamida
Figure img0049
[000249] O HOAt (21 mg), HATU (89 mg), DMAP (10 mg) e DIPEA (46 μl) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (57 mg) em DMF (1 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por três horas. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (50 mg) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido resultante foi purificado pela PLC [diclorometano:metanol = 20:1 (v/v)] e o eluído foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela PLC [acetato de etila:metanol = 15:1 (v/v)] para dar 75 mg do composto do título como um sólido.
[000250] 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,33-3,38 (1H, m), 3,55-4,03 (8H, m), 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,68 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,04-7,19 (4H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,55-7,60 (4H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS (ESI) m/z: 637 (M + H)+. Exemplo 15 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-1- [2-(metilamino)-2-oxoetil]-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] Ácido [3-(etoxicarbonil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxopiridin-1(4H)-il] acético
Figure img0050
[000251] O bromoacetato de terc-butila (341 μl) foi adicionado a uma suspensão de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila (400 mg) e carbonato de césio (998 mg) em DMF (8 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída pela adição de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio e filtrada e o filtrado foi depois concentrado sob pressão reduzida. O diclorometano (15 ml) e TFA (0,59 ml) foram adicionados ao resíduo na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. O TFA (1,00 ml) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite. O TFA (4,00 ml) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite. A água foi adicionada à mistura de reação e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 19:1 ^ 17:3 (v/v)] para dar 320 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,57 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,38 (2H, s), 7,16-7,22 (2H, m), 7,57-7,62 (2H, m), 8,50 (1H, s), 9,06 (1H, s). MS (ESI) m/z: 320 (M + H)+. [Etapa 2] Ácido 5-(4-fluorofenil)-1-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-4-oxo-1,4- diidropiridino-3-carboxílico
Figure img0051
[000252] A metilamina (solução 2 M em THF; 0,63 ml), EDC.HCl (96 mg), HOBt (35 mg) e DMF (3 ml) foram adicionados ao composto obtido na Etapa 1 acima (80 mg) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi agitada a 50 °C por cinco horas. A água (1 ml) foi adicionada à mistura de reação a 50 °C. A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 1,5 hora e retornou para a temperatura ambiente. Uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (2 ml) foi adicionada à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. Uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico e água foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi extraída com diclorometano e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com água para dar 22 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CD3OD) δ: 2,81 (3H, s), 4,94 (2H, s), 7,15-7,21 (2H, m), 7,65-7,72 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,65 (1H, s). MS (ESI) m/z: 305 (M + H)+. [Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4- fluorofenil)-1-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxamida
Figure img0052
[000253] O HOAt (9 mg), HATU (37 mg), DMAP (4 mg) e DIPEA (20 μl) foram adicionados a uma solução do composto obtido na etapa 2 acima (22 mg) em DMF (1 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3,5 horas. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (21 mg) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração e lavado com acetona para dar 13 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 2,64-2,66 (3H, m), 3,74 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,91 (2H, s), 5,65 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,10-7,17 (2H, m), 7,27 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,66-7,71 (2H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,22 (2H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 608 (M + H)+. Exemplo 16 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-[2-(dimetilamino) - 2-oxoetil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] Ácido 1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- diidropiridino-3-carboxílico
Figure img0053
[000254] 33 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 15 (100 mg) e dimetilamina (solução 2 M em THF; 1,55 ml) por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 15. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 2,89 (3H, s), 3,00 (3H, s), 5,27 (2H, s), 7,28-7,34 (2H, m), 7,68-7,73 (2H, m), 8,28 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 319 (M + H)+. [Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-[2- (dimetilamino)-2-oxoetil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxamida
Figure img0054
[000255] O HOAt (13 mg), HATU (53 mg), DMAP (6 mg) e DIPEA (29 μl) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (33 mg) em DMF (1 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por três horas. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (30 mg) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido resultante foi purificado pela PLC [acetato de etila:metanol = 6:1 (v/v)] e o eluído foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela PLC [diclorometano:metanol = 20:1 (v/v)] para dar 10 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,06 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,67 (2H, s), 4,81 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,03-7,16 (4H, m), 7,45-7,50 (3H, m), 7,55-7,60 (3H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS (ESI) m/z: 622 (M + H)+. Exemplo 17 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(2,2-difluoro-2- metoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 2,2,2-Trifluoroetila 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,4-diidropiridino-3-carboxilato
Figure img0055
[000256] O trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (371 μl) foi a uma suspensão do ácido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- diidropiridino-3-carboxílico (100 mg) e carbonato de césio (838 mg) em DMF (2 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por três horas e diluída pela adição de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela PLC [acetato de etila:hexano = 2:1 (v/v)] para dar 123 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 4,37-4,46 (2H, m), 4,65-4,71 (2H, m), 7,05-7,12 (2H, m), 7,34-7,39 (1H, m), 7,49-7,56 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,4 Hz). MS (ESI) m/z: 398 (M + H)+. [Etapa 2] Ácido 1-(2,2-difluoro-2-metoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- diidropiridino-3-carboxílico
Figure img0056
[000257] O metanol (2 ml) e uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (2 ml) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (123 mg) em THF (2 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por três horas. A mistura de reação foi agitada a 50 °C por uma hora. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante a noite. Uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (3 ml) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi agitada a 80 °C durante a noite e retornou para a temperatura ambiente. Uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico e água foram adicionados à mistura de reação. O sólido precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água e depois lavado com um solvente misto de hexano e éter dietílico [4:1 (v/v)] e secado para dar 58 mg do composto do título como um sólido. [Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(2,2- difluoro-2-metoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxamida
Figure img0057
[000258] O HOAt (25 mg), HATU (105 mg), DMAP (11 mg) e DIPEA (54 μl) foram adicionados a uma solução do composto obtido na etapa 2 acima (58 mg) em DMF (1 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por três horas. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (59 mg) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido resultante foi purificado pela PLC [desenvolvido com acetato de etila] e o eluído foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela PLC [diclorometano:metanol = 20:1 (v/v)] e o eluído foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela PLC (NH) [diclorometano:metanol = 30:1 (v/v)] para dar 16 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,66 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,32 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,69 (2H, s), 6,91-6,95 (1H, m), 7,03-7,05 (1H, m), 7,06-7,10 (1H, m), 7,14-7,20 (2H, m), 7,47-7,58 (6H, m), 7,84-7,88 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 631 (M + H)+. Exemplo 18 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-etil-4-oxo-5-fenil- 1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0058
[000259] A DIPEA (601 μl) foi adicionada a uma solução de ácido 1-etil-4- oxo-5-fenil-1,4-diidropiridino-3- carboxílico (420 mg) e COMU (961 mg) em DMF (5,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 20 minutos. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (610 mg) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 15 horas, seguida pela adição de água. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila e depois lavada com água e salmoura e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 60:1 (v/v)] para dar 700 mg do composto do título como um sólido.
[000260] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,58-1,64 (3H, m), 3,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,70 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,027,12 (2H, m), 7,39-7,61 (9H, m), 7,85-7,91 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS(ESI) m/z: 547(M + H)+. Exemplo 19 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(2-fluoroetil)-4- oxo-5-fenil-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila
Figure img0059
[000261] 4-oxo-5-fenil-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila (190 mg) foi colocado em suspensão em DMF (2,5 ml). O carbonato de césio (509 mg) e 4-metilbenzenossulfonato de 2-fluoroetila (256 mg) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi agitada a 50 °C por três horas. Uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico foi adicionada sob esfriamento com gelo e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura e depois secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 40:1 (v/v)] para dar 181 mg do composto do título como uma substância oleosa. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,09-4,22 (2H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,68-4,73 (1H, m), 4,79-4,85 (1H, m), 7,31-7,43 (4H, m), 7,567,61 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS (ESI) m/z: 290 (M + H)+. [Etapa 2] Ácido 1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4-diidropiridino-3- carboxílico
Figure img0060
[000262] Uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (1,2 ml) foi adicionada a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (181 mg) em metanol (1,5 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por duas horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico foi adicionada. O sólido precipitado foi coletado pela filtração para dar 98 mg do composto do título. 1H-RMN (CDCl3) δ: 4,26-4,39 (2H, m), 4,74-4,91 (2H, m), 7,40-7,51 (3H, m), 7,56-7,62 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,0 Hz). MS (ESI) m/z: 262 (M + H)+. [Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(2- fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0061
[000263] A DIPEA (133 μl) foi adicionada a uma solução do composto obtido na etapa 2 acima (100 mg) e COMU (213 mg) em DMF (5,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por uma hora. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (135 mg) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por cinco horas, seguida pela adição de água. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila e depois lavada com água e salmoura e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 19:1 (v/v)] para dar 192 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,27 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,33 (1H, t, J = 4,4 Hz), 4,64 (2H, s), 4,77 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,88 (1H, t, J = 4,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,40-7,51 (5H, m), 7,56-7,60 (4H, m), 7,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS (ESI) m/z: 565 (M + H)+. Exemplo 20 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-4-oxo-5-fenil-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
[000264] [Etapa 1] 4-oxo-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- diidropiridino-3- carboxilato de etila
Figure img0062
[000265] O 4-oxo-5-fenil-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila (100 mg) foi colocado em suspensão em DMF (1,5 ml). O Carbonato de césio (268 mg) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (83 μl) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por três horas. Uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico foi adicionada sob esfriamento com gelo, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e depois secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 40:1 (v/v)] para dar 159 mg do composto do título como uma substância oleosa. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,33-4,42 (4H, m), 7,33-7,44 (4H, m), 7,51-7,58 (2H, m), 8,13 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS (ESI) m/z: 326 (M + H)+. [Etapa 2] Ácido 4-oxo-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3- carboxílico
Figure img0063
[000266] Uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (0,73 ml) foi adicionada a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (158 mg) em metanol (2,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por duas horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico foi adicionada. O sólido precipitado foi coletado pela filtração para dar 90 mg do composto do título. 1H-RMN (CDCl3) δ: 4,54 (2H, q, J = 7,6 Hz), 7,42-7,64 (6H, m), 8,54 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS (ESI) m/z: 296 (M - H)-. [Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-4-oxo-5- fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0064
[000267] A DIPEA (289 μl) foi adicionada a uma solução do composto obtido na etapa 2 acima (247 mg) e COMU (462 mg) em DMF (2,5 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 10 minutos. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (267 mg) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 17 horas, seguida pela adição de água. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila e depois lavada com água e salmoura e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 40:1 (v/v)] para dar 320 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,51 (2H, q, J = 7,8 Hz), 4,65 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7,11 (2H, m), 7,42-7,59 (9H, m), 7,837,89 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS (ESI) m/z: 601 (M + H)+. Exemplo 21 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(2-fluorofenil)-4- oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 5-(2-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino- 3- carboxilato de etila
Figure img0065
[000268] O composto obtido no Exemplo de Referência 1 (110 mg) foi colocado em suspensão em DMF (1,5 ml). O carbonato de césio (274 mg) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (85 μl) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por quatro horas. Uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico foi adicionada sob esfriamento com gelo, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e depois secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 60:1 (v/v)] para dar 134 mg do composto do título como uma substância oleosa. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,33-4,41 (4H, m), 7,09-7,22 (2H, m), 7,30-7,38 (1H, m), 7,45 (1H, br s), 7,55-7,61 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS (ESI) m/z: 344 (M + H)+. [Etapa 2] Ácido 5-(2-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- diidropiridino-3- carboxílico
Figure img0066
[000269] Uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (0,78 ml) foi adicionada a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (134 mg) em metanol (1,2 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por duas horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico foi adicionada. O sólido precipitado foi coletado pela filtração para dar 103 mg do composto do título. 1H-RMN (CDCl3) δ: 4,54 (2H, q, J = 7,8 Hz), 7,17-7,30 (2H, m), 7,40-7,48 (1H, m), 7,55-7,61 (1H, m), 7,70 (1H, br s), 8,57 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 316 (M + H)+. [Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(2- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0067
[000270] A DIPEA (35 μl) foi adicionada a uma solução do composto obtido na etapa 2 acima (32 mg) e COMU (57 mg) em DMF (1,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 20 minutos. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (36 mg) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por sete horas, seguida pela adição de uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico. Depois da extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e depois secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 30:1 (v/v)] para dar 49 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,51 (2H, q, J = 7,8 Hz), 4,62 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7,11 (2H, m), 7,18-7,31 (2H, m), 7,407,62 (6H, m), 7,82-7,87 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,40 (1H, s). MS (ESI) m/z: 619 (M + H)+. Exemplo 22 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(3-fluorofenil)-4- oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
[000271] [Etapa 1] Ácido 5-(3-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,4-diidro-piridino-3-carboxílico
Figure img0068
[000272] O composto obtido no Exemplo de Referência 2 (75 mg) foi colocado em suspensão em DMF. O carbonato de césio (140 mg) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (54 μl) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por quatro horas. A solução de reação foi filtrada. Depois da lavagem com uma pequena quantidade de DMF, uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (0,57 ml) foi adicionada ao filtrado na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por três horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico foi adicionada. O sólido precipitado foi coletado pela filtração para dar 77 mg do composto do título. 1H-RMN (CDCl3) δ: 4,56 (2H, q, J = 7,8 Hz), 7,12-7,19 (1H, m), 7,30-7,38 (2H, m), 7,41-7,49 (1H, m), 7,61-7,65 (1H, m), 8,54-8,59 (1H, m). MS (ESI) m/z: 316 (M + H)+. [Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(3- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0069
[000273] A DIPEA (64 μl) foi adicionada a uma solução do ácido carboxílico obtido na Etapa 1 acima (77 mg) e COMU (136 mg) em DMF (1,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 30 minutos. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (73 mg) foi adicionada na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 15 horas, seguido pela adição de água. O sólido precipitado foi coletado pela filtração e o sólido resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila:diclorometano:metanol = 10:10:1 (v/v)] e depois cristalizado a partir do diclorometano e éter diisopropílico para dar 92 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,48-4,56 (2H, m), 4,62 (2H, s), 6,90-7,19 (4H, m), 7,21-7,36 (2H, m), 7,42-7,61 (5H, m), 7,82-7,89 (2H, m), 8,25-8,30 (1H, m), 8,62-8,66 (1H, m), 12,43 (1H, s). MS (ESI) m/z: 619 (M + H)+. Exemplo 23 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-6’-fluoro-4-oxo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidro-3,3’-bipiridino5-carboxamida [Etapa 1] Ácido 5-bromo-4-hidroxipiridino-3-carboxílico
Figure img0070
[000274] Uma solução metillítio em éter (1 M, 4,8 ml) foi adicionada a uma solução de 3,5-dibromopiridin-4-ol (1200 mg) em THF (10 ml) a -78 °C e a mistura foi agitada por 30 minutos. Uma solução de n-butillítio em hexano (1,65 M, 6,0 ml) foi adicionada a -78 °C e a mistura foi agitada por uma hora. Gelo seco foi adicionado a -78 °C e a mistura foi agitada a 0 °C por 20 minutos, seguida pela adição de uma solução 4 N aquosa de ácido clorídrico. O sólido precipitado foi coletado pela filtração e lavado com água para dar uma mistura do composto do título e 3,5-dibromopiridin-4-ol. [Etapa 2] 5-bromo-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3- carboxilato de 2,2,2-Trifluoroetila
Figure img0071
[000275] O DMF (5 ml), carbonato de césio (2140 mg) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (945 μl) foram adicionados sequencialmente ao composto obtido na Etapa 1 acima e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. Uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico foi adicionada, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura e depois secado em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 30:1 (v/v)] para dar o composto do título como uma mistura com um subproduto inseparável. [Etapa 3] Ácido 6’-fluoro-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidro-3,3’- bipiridino5-carboxílico
Figure img0072
[000276] O composto obtido na suspensão em um solvente misto de 1,4-dioxane/água (7,0/0,7 ml). O ácido (6-fluoropiridin-3-il) borônico (420 mg), carbonato de potássio (659 mg) e Tetracis(trifenilfosfina)paládio (138 mg) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi agitada a 100 °C por sete horas. A mistura foi deixada esfriar, seguida pela adição de uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico. A camada orgânica foi extraída com clorofórmio e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 20:1 (v/v)] para dar o composto do título como uma mistura com um subproduto inseparável. [Etapa 4] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-6’-fluoro- 4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidro-3,3’-bipiridino5-carboxamida
Figure img0073
[000277] A DIPEA (31 μl) foi adicionada a uma solução do composto obtido na etapa acima 3 e COMU (49 mg) em DMF (1,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 20 minutos. O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (31 mg) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por sete horas, seguida pela adição de água. Depois da extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e depois secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela PLC [clorofórmio:metanol = 15:1 (v/v)] para dar 21 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,55 (2H, q, J = 7,8 Hz), 4,64 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7,12 (3H, m), 7,49-7,60 (4H, m), 7,827,88 (2H, m), 8,16-8,22 (1H, m), 8,26-8,33 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,29 (1H, s). MS (ESI) m/z: 620 (M + H)+. Exemplo 24 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-metilfenil)-4- oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] Ácido 5-(4-Metilfenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidro- piridino-3- carboxílico
Figure img0074
[000278] 71 mg do composto do composto obtido no Exemplo de Referência 3 (75 mg) e trifluorometano- sulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (55 μl) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 1 do Exemplo 22. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,41 (3H, s), 4,52 (2H, q, J = 7,6 Hz), 7,23-7,32 (2H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 7,57-7,61 (1H, m), 8,50-8,54 (1H, m). MS (ESI) m/z: 312 (M + H)+. [Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4- metilfenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0075
[000279] 60 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do ácido carboxílico obtido na Etapa 1 anteriormente mencionado (71 mg) e o composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (67 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 3 do Exemplo 3. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,42 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,45-4,54 (2H, m), 4,63 (2H, s), 6,90-7,14 (3H, m), 7,20-7,33 (2H, m), 7,42-7,59 (6H, m), 7,83-7,89 (2H, m), 8,25-8,30 (1H, m), 8,60-8,64 (1H, m), 12,55 (1H, s). MS (ESI) m/z: 615 (M + H)+. Exemplo 25 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-clorofenil)-4- oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] Ácido 5-(4-clorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidro- piridino-3-carboxílico
Figure img0076
[000280] 76 mg do composto do título foram obtidos a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 4 (75 mg) e trifluorometano- sulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (51 μl) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 1 do Exemplo 22. 1H-RMN (CDCl3) δ: 4,51-4,60 (2H, m), 7,42-7,56 (4H, m), 7,59-7,63 (1H, m), 8,54-8,57 (1H, m). MS (ESI) m/z: 332 (M + H)+. [Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4- clorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0077
[000281] 107 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 1 acima (76 mg) e o composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (68 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 3 do Exemplo 3. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,47-4,56 (2H, m), 4,63 (2H, s), 6,91-7,12 (3H, m), 7,44-7,59 (8H, m), 7,82-7,88 (2H, m), 8,26-8,29 (1H, m), 8,62-8,66 (1H, m), 12,43 (1H, s). MS(ESI) m/z: 635(M + H)+. Exemplo 26 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluorobenzil)- 4- oxo-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 1-(4-fluorobenzil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3,5-dicarboxilato de dimetila
Figure img0078
[000282] O N,N-Dimetilformamidadimetilacetal (25,6 ml) foi adicionado a uma solução de 1,3-acetona-dicarboxilato de dimetila (7,22 ml) em acetato de n-butila (150 ml) e a mistura foi agitada a 100 °C por 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e metanol (100 ml) e 4-fluorobenzilamina (8,6 ml) foram adicionados ao resíduo. A mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi depois purificado pela cromatografia em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 9:1 (v/v)] para dar o composto do título (6,24 g) como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,87 (6H, s), 5,00 (2H, s), 7,11-7,16 (2H, m), 7,22-7,26 (2H, m), 8,10 (2H, s). MS (ESI): m/z 320 (M + H)+. [Etapa 2] Ácido 1-(4-fluorobenzil)-5-(metoxicarbonil)-4-oxo-1,4- diidropiridino-3- carboxílico
Figure img0079
[000283] O hidróxido de sódio 1 N (19,5 ml) foi adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (6,24 g) em metanol (50 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Subsequentemente, a mistura foi agitada a 50 °C por uma dia e 1 N hidróxido de sódio (19,5 ml) foi adicionado ainda, seguido pela agitação por dois dias. A mistura de reação foi retornada para a temperatura ambiente e o precipitado foi depois coletado pela filtração. O metanol (200 ml) e a resina ácida IR- 120B (20 g) foram adicionados ao sólido resultante e a mistura foi aquecida sob refluxo por uma dia. A resina foi separada pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O precipitado foi depois coletado pela filtração a partir de um solvente misto de ácido acético e éter etílico para dar o composto do título (1,48 g) como um sólido. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 3,81 (3H, s), 5,46 (2H, s), 7,25-7,30 (2H, m) 7,537,59 (2H, m), 8,84 (1H, d, J = 2,3 Hz),8,93 (1H, d, J = 1,8 Hz). [Etapa 3] 1-(4-fluorobenzil)-4-oxo-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,4-diidro- piridino-3-carboxilato de metila
Figure img0080
[000284] O EDC.HCl (106 mg) e pirrolidina (71 μl) foram adicionados a uma solução do composto obtido na etapa 2 acima (130 mg) e HOBt (29 mg) em DMF (1,6 ml) na temperatura ambiente, seguido pela adição por 90 minutos. A mistura foi ainda agitada a 60 °C por três horas e a água foi depois adicionada na temperatura ambiente, seguidos pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 30:1 (v/v)] para dar 45 mg do composto do título como uma substância oleosa. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,81-1,96 (4H, m), 3,45 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,57 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,88 (3H, s), 4,96 (2H, s), 7,10-7,17 (2H, m), 7,22-7,28 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,5 Hz). MS (ESI) m/z: 359 (M + H)+. [Etapa 4] Ácido 1-(4-fluorobenzil)-4-oxo-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,4- diidropiridino-3- carboxílico
Figure img0081
[000285] Uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (0,26 ml) foi adicionada a uma solução do composto obtido na etapa acima 3 (45 mg) em metanol (1,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 90 minutos. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico foi adicionada. O sólido precipitado foi coletado pela filtração para dar 33 mg do composto do título. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,86-2,01 (4H, m), 3,43 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,61 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,10 (2H, s), 7,12-7,19 (2H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,5 Hz). MS (ESI) m/z: 345 (M + H)+. [Etapa 5] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(4- fluorobenzil)-4-oxo-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,4-diidropiridino-3- carboxamida
Figure img0082
[000286] 46 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na etapa acima 4 (29 mg) e o composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (30 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 3 do Exemplo 3.
[000287] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,88-2,03 (4H, m), 3,46 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7,18 (4H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 7,47- 7,51 (2H, m), 7,55-7,58 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,82-7,87 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,8 Hz), 12,46 (1H, s). MS (ESI) m/z: 648 (M + H)+. Exemplo 27 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-{[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]carbonil}-1-(4-fluorobenzil)-4-oxo-1,4-diidropiridino -3- carboxamida [Etapa 1] 5-{[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]carbonil}-1-(4-fluoro-benzil)- 4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de metila
Figure img0083
[000288] A DIPEA (228 μl) foi adicionada a uma solução do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 26 (200 mg) e COMU (365 mg) em DMF (2,5 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 15 minutos. cis-2,6- Dimetilmorfolina (162 μl) foi adicionado e a mistura foi agitada por quatro horas. Uma solução 1 N do ácido clorídrico foi adicionada na temperatura ambiente e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 30:1 (v/v)] para dar 30 mg do composto do título como uma substância oleosa. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,462,55 (1H, m), 2,83-2,94 (1H, m), 3,21-3,28 (1H, m), 3,59-3,79 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,43-4,51 (1H, m), 4,99 (2H, s), 7,11-7,17 (2H, m), 7,22-7,31 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS (ESI) m/z: 403 (M + H)+. [Etapa 2] Ácido 5-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]carbonil}-1-(4- fluorobenzil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxílico
Figure img0084
[000289] Uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (0,14 ml) foi adicionada a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (30 mg) em metanol (1,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por duas horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico foi adicionada. A camada orgânica foi extraída com clorofórmio e depois secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida para dar 28 mg do composto do título como uma substância oleosa. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,14 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,492,58 (1H, m), 2,82-2,92 (1H, m), 3,15-3,23 (1H, m), 3,61-3,78 (2H, m), 4,444,52 (1H, m), 5,11 (2H, s), 7,13-7,20 (2H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 389 (M + H)+. [Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-{[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]carbonil}-1-(4-fluorobenzil)-4-oxo-1,4-diidro - piridino-3-carboxamida
Figure img0085
[000290] 24 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na etapa 2 acima (28 mg) e o composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (25 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 3 do Exemplo 3. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,522,61 (1H, m), 2,86-2,97 (1H, m), 3,24-3,31 (1H, m), 3,64-3,76 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,50-4,56 (1H, m), 4,63 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7,11 (2H, m), 7,12-7,19 (2H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 7,487,53 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,82-7,87 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,8 Hz), 12,37 (1H, s). MS(ESI) m/z: 692(M + H)+. Exemplo 28 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluorobenzil)- 5- (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 5-[(2-acetilidrazinil)carbonil]-1-(4-fluorobenzil)-4-oxo-1,4- diidropiridino-3-carboxilato de metila
Figure img0086
[000291] 159 mg do composto do título foram obtidos a partir do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 26 (250 mg) e acetoidrazida (76 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 1 do Exemplo 27. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,09 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,08 (2H, s), 7,11-7,18 (2H, m), 7,23-7,28 (2H, m), 7,95-8,00 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,5 Hz), 12,21 (1H, d, J = 5,5 Hz). [Etapa 2] 1-(4-fluorobenzil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-oxo-1,4- diidropiridino-3-carboxilato de metila
Figure img0087
[000292] O hexacloroetano (260 mg), composto obtido na Etapa 1 acima (159 mg) e trietilamina (368 μl) foram adicionados sequencialmente a uma solução de trifenilfosfina (346 mg) em diclorometano (3,0 ml) sob esfriamento com gelo. A mistura foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente e depois agitada por 18 horas. A água foi adicionada, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 30:1 (v/v)] para dar 105 mg do composto do título como uma substância oleosa. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,60 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,04 (2H, s), 7,10-7,18 (2H, m), 7,24-7,30 (2H, m), 8,21-8,25 (2H, m). MS (ESI) m/z: 344 (M + H)+. [Etapa 3] Ácido 1-(4-fluorobenzil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-oxo- 1,4-diidropiridino-3-carboxílico
Figure img0088
[000293] Uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (0,66 ml) foi adicionada a uma solução mista do composto obtido na etapa 2 acima (113 mg) em metanol (1,5 ml)/tetraidrofurano (0,2 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por duas horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico foi adicionada. O sólido precipitado foi coletado pela filtração para dar 74 mg do composto do título. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,66 (3H, s), 5,19 (2H, s), 7,14-7,21 (2H, m), 7,28-7,35 (2H, m), 8,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 330 (M + H)+. [Etapa 4] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-1-(4- fluorobenzil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxamida
Figure img0089
[000294] 42 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na etapa acima 3 (28 mg) e o composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (30 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 3 do Exemplo 3. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,68 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7,20 (4H, m), 7,30-7,35 (2H, m), 7,487,59 (3H, m), 7,83-7,88 (2H, m), 8,28 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,8 Hz), 12,32 (1H, s). MS (ESI) m/z: 633 (M + H)+. Exemplo 29 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]-3-fluorofenil}-5-(4-fluoro - fenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 3-(4-Amino-2-fluorofenil)-5-bromopiridin-2-amina
Figure img0090
[000295] 5-Bromo-3-iodopiridin-2-amina (300 mg), 3-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (238 mg), o Tetracis(trifenil- fosfina)paládio (58 mg) e carbonato de potássio (416 mg) foram colocados em suspensão em dioxano (5 ml) e água (0,5 ml) e a suspensão foi aquecida sob refluxo a 80 °C por dois dias. Depois de deixar esfriar, uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [hexano:acetato de etila = 1:2 (v/v)] para dar 248 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,92 (2H, s), 4,50 (2H, s), 6,44-6,56 (2H, m), 7,06-7,13 (1H, m), 7,43-7,48 (1H, m), 8,08-8,12 (1H, m). MS (ESI) m/z: 282, 284 (M + H)+. [Etapa 2] 3-(4-Amino-2-fluorofenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-amina
Figure img0091
[000296] O composto obtido na Etapa 1 acima (2,00 g), ácido 3,4- dimetoxifenilborônico (1,42 g), aduto de dicloreto de [1,1’-bis(difenil- fosfino)ferroceno]paládio(II)-diclorometano (0,29 g) e carbonato de potássio (2,94 g) foram colocados em suspensão em dioxano (20 ml) e água (4,0 ml) e a suspensão foi refluxada a 100 °C por quatro horas. Depois de deixar esfriar, uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila:diclorometano:metanol = 10:10:1 (v/v)]. O sólido resultante foi recristalizado a partir de diclorometano e éter diisopropílico para dar 1,93 g do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s),4,51 (2H, s), 6,49-6,58 (2H, m), 6,91-7,21 (4H, m), 7,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz). MS (ESI) m/z: 340 (M + H)+. [Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]-3-fluorofenil}- 5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3- carboxamida
Figure img0092
[000297] A DIPEA (83 μl) foi adicionada a uma solução do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 9 (75 mg) e COMU (132 mg) em DMF (1,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por uma hora. O composto obtido na etapa 2 acima (70 mg) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 23 horas, seguida pela adição de água. O sólido precipitado foi coletado pela filtração e o sólido resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila] e depois submetido à liofilização usando dioxano para dar 119 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,48-4,61 (4H, m), 6,90-7,22 (5H, m), 7,34-7,61 (6H, m), 7,86-7,93 (1H, m), 8,30-8,33 (1H, m), 8,62-8,66 (1H, m). MS (ESI) m/z: 637 (M + H)+. Exemplo 30 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]-3-metilfenil}-5-(4-fluoro- fenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 3-Bromo-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-amina
Figure img0093
[000298] 3-Bromo-5-iodopiridin-2-amina (7,50 g), ácido 3,4-dimetóxi- fenilborônico (4,79 g), o tetracis(trifenilfosfina)paládio (1,45 g) e carbonato de potássio (10,4 g) foram colocados em suspensão em dioxano (100 ml) e água (10 ml) e a suspensão foi aquecida a 80 °C por 9,5 horas. Depois de deixar esfriar, uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila] para dar 7,36 g do composto do título como um sólido. MS (ESI) m/z: 309, 311 (M + H)+. [Etapa 2] 3-(4-Amino-2-metilfenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-amina
Figure img0094
[000299] A água (0,1 ml), carbonato de potássio (55 mg) e aduto de di- cloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II)-diclorometano (5,4 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (41 mg) e 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (34 mg) em 1,4-dioxano (1,0 ml) e a mistura foi agitada a 100 °C por 26 horas. Depois de deixar esfriar, a solução de reação foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 40:1 (v/v)] para dar 29 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,14 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,41 (2H, s), 6,55-6,68 (2H, m), 6,90-6,95 (1H, m), 6,99-7,10 (3H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 336 (M + H)+. [Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]-3-metilfenil}-5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3- carboxamida
Figure img0095
[000300] A DIPEA (16 μl) foi adicionada a uma solução do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 9 (20 mg) e COMU (35 mg) em DMF (0,8 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 15 minutos. 3-(4-Amino- 2-metilfenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-amina obtida na etapa acima 2 (27 mg) foi adicionada na temperatura ambiente. Depois de agitar por três horas, a água foi adicionada. O sólido precipitado foi coletado pela filtração e purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 50:1 (v/v)] para dar 16 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,43 (2H, s), 4,51 (2H, q, J = 7,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,01-7,11 (2H, m), 7,15-7,25 (3H, m), 7,49-7,58 (4H, m), 7,68-7,73 (2H, m), 8,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,40 (1H, s). MS (ESI) m/z: 633 (M + H)+. Exemplo 31 N-[4-(2-Amino-5-fenilpiridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] N-[4-(2-Amino-5-bromopiridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4- oxo- 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0096
[000301] A DIPEA (414 μl) foi adicionada a uma solução do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 9 (500 mg) e COMU (883 mg) em DMF (8,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 25 minutos. O composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 1 (440 mg) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 19 horas, seguido pela adição de água. O sólido precipitado foi coletado pela filtração, colocado em suspensão em clorofórmio/éter diisopropílico e depois coletado pela filtração para dar 800 mg do composto do título. 1H-RMN (CDCl3) δ: 4,52 (2H, q, J = 7,8 Hz), 4,62 (2H, s), 7,14-7,22 (2H, m), 7,39-7,58 (6H, m), 7,80-7,86 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,8 Hz), 12,47 (1H, s). [Etapa 2] N-[4-(2-Amino-5-fenilpiridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1- (2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0097
[000302] A água (0,1 ml), carbonato de potássio (70 mg) e o tetracis(trifenilfosfina)paládio (19 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (95 mg) e ácido fenilborônico (25 mg) em 1,2-dimetoxietano (1,5 ml) e a mistura foi agitada a 80 °C por 21 horas. Depois de deixar esfriar, a solução de reação foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 40:1 (v/v)] para dar 39 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 4,52 (2H, q, J = 7,8 Hz), 4,68 (2H, s), 7,14-7,21 (2H, m), 7,29-7,35 (1H, m), 7,39-7,64 (10H, m), 7,82-7,88 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 559 (M + H)+. Exemplo 32 N-{4-[2-Amino-5-(4-metoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0098
[000303] 50 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 31 (95 mg) e o ácido 4- metoxifenilborônico (31 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 31. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 3,78 (3H, s), 5,28 (2H, q, J = 8,6 Hz), 5,68 (2H, s), 6,95-7,01 (2H, m), 7,28-7,36 (2H, m), 7,51-7,60 (5H, m), 7,65-7,72 (2H, m), 7,78-7,85 (2H, m), 8,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,28 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,88 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 589 (M + H)+. Exemplo 33 N-{4-[2-Amino-5-(3-metoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0099
[000304] A água (0,1 ml), carbonato de potássio (70 mg) e o tetracis(trifenilfosfina)paládio (19 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 31 (95 mg) e o ácido3-metóxi- fenilborônico (31 mg) em 1,4-dioxano (1,5 ml) e a mistura foi agitada a 90 °C por 17 horas. Depois de deixar esfriar, a solução de reação foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila:metanol = 300:1 ^ 100:1 (v/v)] para dar 10 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,86 (3H, s), 4,52 (2H, q, J = 8,0 Hz), 4,67 (2H, s), 6,846,90 (1H, m), 7,05-7,09 (1H, m), 7,11-7,22 (3H, m), 7,31-7,38 (1H, m), 7,477,63 (6H, m), 7,82-7,88 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,8 Hz), 12,46 (1H, s). MS (ESI) m/z: 589 (M + H)+. Exemplo 34 N-{4-[2-Amino-5-(2-metoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0100
[000305] A água (0,1 ml), carbonato de potássio (70 mg) e o aduto de dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II)-diclorometano de (6,9 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 31 (95 mg) e ácido 2-metoxifenilborônico (31 mg) em 1,2- dimetoxietano (1,5 ml) e a mistura foi agitada a 80 °C por 20 horas. Depois de deixar esfriar, a solução de reação foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [hexano:acetato de etila = 3:1 -> 1:3 (v/v)] para dar 34 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,83 (3H, s), 4,45-4,55 (2H, m), 4,63 (2H, s), 6,94-7,07 (2H, m), 7,15-7,34 (4H, m), 7,49-7,62 (6H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, s), 12,43 (1H, s). MS (ESI) m/z: 589 (M + H)+. Exemplo 35 N-{4-[2-Amino-5-(4-metilfenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0101
[000306] 20 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 31 (95 mg) e ácido 4- metilfenilborônico (27 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela no Exemplo 34. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,38 (3H, s), 4,51 (2H, q, J = 7,8 Hz), 4,63 (2H, s), 7,157,25 (4H, m), 7,42-7,62 (8H, m), 7,82-7,87 (2H, m), 8,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,45 (1H, s). MS (ESI) m/z: 573 (M + H)+. Exemplo 36 N-{4-[2-Amino-5-(3-clorofenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0102
[000307] 44 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 31 (95 mg) e ácido 3- clorofenilborônico (32 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela no Exemplo 34. 1H-RMN (CDCl3) δ: 4,52 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,75 (2H, s), 7,15-7,22 (2H, m), 7,27-7,44 (3H, m), 7,46-7,61 (7H, m), 7,83-7,89 (2H, m), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,46 (1H, s). MS (ESI) m/z: 593 (M + H)+. Exemplo 37 N-{4-[2-Amino-5-(4-hidróxi-3-metoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluoro- fenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0103
[000308] A água (0,1 ml), carbonato de potássio (70 mg) e aduto de dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II)-diclorometano (6,9 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 31 (95 mg) e 2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2- il)fenol (51 mg) em 1,4-dioxano (1,5 ml) e a mistura foi agitada a 100 °C por quatro horas. Depois de deixar esfriar, a solução de reação foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 30:1 (v/v)] para dar 43 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,95 (3H, s), 4,52 (2H, q, J = 7,8 Hz), 4,65 (2H, s), 5,64 (1H, s), 6,95-7,07 (3H, m), 7,15-7,22 (2H, m), 7,47-7,58 (6H, m), 7,83-7,88 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,46 (1H, s). MS (ESI) m/z: 605 (M + H)+. Exemplo 38 N-(4-{2-Amino-5-[3-metóxi-4-(2-metoxietóxi)fenil]piridin-3-il}fenil)-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0104
[000309] 34 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 31 (95 mg) e 2-[3-metóxi- 4-(2-metoxietóxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (62 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela no Exemplo 34. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,46 (3H, s), 3,78-3,83 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,18-4,23 (2H, m), 4,52 (2H, q, J = 7,8 Hz), 4,63 (2H, s), 6,96-7,09 (3H, m), 7,15-7,22 (2H, m), 7,47-7,59 (6H, m), 7,83-7,88 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,46 (1H, s). MS (ESI) m/z: 663 (M + H)+. Exemplo 39 N-[4-(2-Amino-5-{3-metóxi-4-[2-(pirrolidin-1-il)etóxi]fenil}piridin-3-il)- fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3- carboxamida [Etapa 1] 3-Bromo-5-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]piridin-2-amina
Figure img0105
[000310] 1-{2-[2-Metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- fenóxi]etil}pirrolidina (5,81 g), o tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,97 g) e carbonato de potássio (6,94 g) foram adicionados a uma solução de 3-bromo- 5-iodopiridin-2-amina (5,00 g) em dioxano (40 ml) e água (4 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi retornada para a temperatura ambiente e uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 50:1 ^ 20:1 ^ 10:1 (v/v)] para dar 4,03 g do composto do título como uma substância oleosa. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,24 (4H, s), 2,63-2,68 (4H, m), 2,98 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,92 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,91 (2H, s), 6,93-7,02 (3H, m), 7,85 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 392, 394 (M + H)+. [Etapa 2] N-[4-(2-Amino-5-{3-metóxi-4-[2-(pirrolidin-1-il)etóxi]fenil}- piridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidro- piridino-3-carboxamida
Figure img0106
[000311] O COMU (391 mg) e DIPEA (159 μl) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 9 (216 mg) em DMF (2 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. A 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (100 mg) foi adicionada à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante a noite. Depois a mistura de reação foi agitada a 80 °C por dois dias. A água foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e filtrada e o filtrado foi depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [hexano:acetato de etila = 1:1 ^ 1:3 ^ 0:100 (v/v)] e o eluído foi concentrado sob pressão reduzida. O composto obtido na Etapa 1 acima (76 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (22 mg) e carbonato de potássio (40 mg) foram adicionados a uma solução a uma parte da solução da substância oleosa resultante (50 mg) em dioxano (3 ml) e água (0,3 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por dois dias e retornou para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (NH) [acetato de etila:metanol = 100:0 ^ 9:1 (v/v)] e o eluído foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela PLC (NH) [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)] e o eluído foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela PLC (NH) [diclorometano:metanol = 40:1 (v/v)] para dar 1,8 mg do composto do título como uma substância oleosa. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,80-1,88 (4H, m), 2,62-2,72 (4H, m), 2,99 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,92 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,52 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,66 (2H, s), 6,97-7,20 (5H, m), 7,47-7,59 (6H, m), 7,85 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,27 (1H, s), 8,64 (1H, s), 12,46 (1H, s). MS (ESI) m/z: 702 (M + H)+. Exemplo 40 N-(4-{2-Amino-5-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]piridin-3-il}- fenil)-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 3-(4-Aminofenil)-5-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]- piridin-2-amina
Figure img0107
[000312] 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (285 mg), o tetracis(trifenilfosfina)paládio (110 mg) e carbonato de potássio (396 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 39 (375 mg) em dioxano (10 ml) e água (1 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por cinco horas. A mistura de reação foi retornada para a temperatura ambiente, seguida pela extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado cromatografia de coluna [clorofórmio:metanol = 19:1 (v/v)] para dar 407 mg do composto do título como uma substância oleosa. MS (ESI) m/z:405 (M + H)+. [Etapa 2] N-(4-{2-Amino-5-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]piridin - 3-il}fenil)-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0108
[000313] A DIPEA (67 μl) foi adicionada a uma solução do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 19 (50 mg) e COMU (106 mg) em DMF (5,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por uma hora. O composto obtido na Etapa 1 acima (85 mg) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por cinco horas, seguida pela adição de água. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila e depois lavada com água e salmoura e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa [acetonitrila:água:ácido fórmico] para dar 51 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ:1,79-1,85 (4H, m), 2,62-2,69 (4H, m), 2,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,92 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,27 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,33 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,64 (2H, s), 4,76 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,88 (1H, t, J = 4,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,39-7,51 (5H, m), 7,55-7,60 (4H, m), 7,87 (2H, dt, J = 8,3, 2,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS (ESI) m/z: 648 (M + H)+. Exemplo 41 N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-metoxifenil}piridin-3- il)fenil]-1-benzil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 1-Benzil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0109
[000314] O EDC.HCl (152 mg), HOBt (73 mg) e 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (128 mg) foram adicionados a uma solução de ácido 1-benzil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxílico (171 mg) em DMF (3 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante a noite. O EDC.HCl (76 mg) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (64 mg) foram adicionados à mistura de reação a 50 °C. A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante a noite. A mistura de reação foi depois agitada a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi retornada para a temperatura ambiente e diluída pela adição de água. O sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [hexano:acetato de etila = 5:1 ^ 4:1 ^ 3:1 ^ 1:1 (v/v)] para dar 112 mg do composto do título como um sólido. MS (ESI) m/z: 525 (M + H)+. [Etapa 2] 3-Bromo-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-metoxifenil}-piridin- 2-amina
Figure img0110
[000315] O composto obtido no Exemplo de Referência 7 (2,64 g), 3- bromo-5-iodopiridin-2-amina (2,25 g), tetracis(trifenilfosfina)paládio (430 mg) e carbonato de potássio (3,12 g) foram colocados em suspensão em dioxano (30 ml) e água (6 ml) e a suspensão foi agitada a 80 °C durante a noite. Depois de deixar esfriar, a solução de reação foi diluída com clorofórmio, seguida pela lavagem com água. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi depois purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila:hexano = 1:1 ^ clorofórmio:metanol = 19:1 (v/v)] para dar 2,05 g do composto do título como um sólido. MS (ESI) m/z: 395, 397 (M + H)+. [Etapa 3] N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-metóxi- fenil}piridin-3-il)fenil]-1-benzil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxamida
Figure img0111
[000316] O composto obtido na etapa 2 acima (93 mg), tetracis(trifenil- fosfina)paládio (49 mg) e carbonato de potássio (88 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (112 mg) em dioxano (3 ml) e água (0,3 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi retornada para a temperatura ambiente e diluída pela adição de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio e filtrada e o filtrado foi depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela PLC [desenvolvido com acetato de etila] e o eluído foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela PLC [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)] para dar 57 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,52-3,83 (5H, m), 3,89 (3H, s), 3,93-4,09 (4H, m), 4,72 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,01-7,06 (2H, m), 7,09-7,15 (2H, m), 7,25-7,30 (2H, m), 7,40-7,56 (9H, m), 7,82-7,87 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 713 (M + H)+. Exemplo 42 N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-metoxifenil}piridin-3- il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3- carboxamida [Etapa 1] 3-(4-Aminofenil)-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-metóxi- fenil}piridin-2-amina
Figure img0112
[000317] O composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 41 (2,05 g), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1,14 g), tetracis(trifenil - fosfina)paládio (0,3 g) e carbonato de potássio (2,15 g) foram colocados em suspensão em dioxano (30 ml) e água (6 ml) e a suspensão foi agitada a 100 °C por duas horas. Depois de deixar esfriar, a solução de reação foi diluída com clorofórmio, seguida pela lavagem com água. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila:hexano = 1:1 ^ clorofórmio:etanol = 19:1 (v/v)] para dar 1,27 g do composto do título como um sólido. MS (ESI) m/z: 408 (M + H)+. [Etapa 2] N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-metóxi- fenil}piridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0113
[000318] O COMU (82 mg) e DIPEA (51 μl) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 9 (51 mg) em DMF (1 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por cinco minutos. O composto obtido na Etapa 1 acima (60 mg) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por cinco horas. A água foi adicionada à solução de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi desidratada com sulfato de sódio e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi colocado em suspensão em acetato de etila e éter diisopropílico. O sólido obtido pela filtração foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila:metanol = 99:1 ^ 9:1 (v/v)] e depois purificada pela HPLC de fase reversa [acetonitrila:água:ácido fórmico] para dar 14 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,50-3,55 (1H, m), 3,61-3,69 (1H, m), 3,70-3,76 (1H, m), 3,78-3,85 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,92-3,99 (2H, m), 4,00-4,08 (2H, m), 4,50 (2H, q, J = 7,8 Hz), 4,60-4,66 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,997,05 (2H, m), 7,13-7,19 (2H, m), 7,45-7,50 (3H, m), 7,50-7,55 (3H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,24 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,43 (1H, s). MS (ESI) m/z: 705 (M + H)+. Exemplo 43 N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-metoxifenil}piridin-3- il)fenil]-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxamida [Etapa 1] N-[4-(2-Amino-5-bromopiridin-3-il)fenil]-1-(2-fluoroetil)-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0114
[000319] A DIPEA (114 μl) foi adicionada a uma solução do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 8 (91 mg) e COMU (181 mg) em DMF (2,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 20 minutos. O composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 1 (95 mg) foi adicionada na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por seis horas, seguida pela adição de água. Depois da extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 30:1 (v/v)] para dar 139 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 4,24-4,36 (2H, m), 4,63 (2H, s), 4,73-4,91 (2H, m), 7,137,21 (2H, m), 7,39-7,44 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,53-7,60 (3H, m), 7,82-7,88 (2H, m), 8,08 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 525 (M + H)+. [Etapa 2] N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-metóxi- fenil}piridin-3-il)fenil]-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidro- piridino-3-carboxamida
Figure img0115
[000320] A água (0,1 ml), carbonato de potássio (61 mg) e o tetracis- (trifenilfosfina)paládio (17 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (77 mg) e o composto obtido no Exemplo de Referência 7 (56 mg) em 1,4-dioxano (1,4 ml) e a mistura foi agitada a 100 °C por seis horas. Depois de deixar esfriar, a solução de reação foi diluída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e depois secado em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa [acetonitrila:água:ácido fórmico] para dar 35 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,51-3,88 (5H, m), 3,90 (3H, s), 3,94-4,16 (4H, m), 4,244,37 (2H, m), 4,64 (2H, s), 4,74-4,91 (2H, m), 6,94-7,08 (3H, m), 7,14-7,20 (2H, m), 7,46-7,60 (6H, m), 7,83-7,90 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,5 Hz). MS (ESI) m/z: 669 (M + H)+. Exemplo 44 N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-metoxifenil}piridin-3- il)fenil]-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0116
[000321] A DIPEA (60 μl) foi adicionada a uma solução do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 19 (50 mg) e COMU (96 mg) em DMF (3,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por uma hora. O composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 42 (70 mg) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por cinco horas, seguida pela adição de água. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila e depois lavada com água e salmoura e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 19:1 ^ 9:1 (v/v)] para dar 87 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ:3,51-3,88 (5H, m), 3,90 (3H, s), 3,94-4,11 (4H, m), 4,27 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,33 (1H, t, J = 4,4 Hz), 4,65 (2H, s), 4,77 (1H, t, J = 4,4 Hz), 4,88 (1H, t, J = 4,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7,07 (2H, m), 7,39-7,51 (5H, m), 7,56-7,60 (4H, m), 7,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS(ESI) m/z: 651(M + H)+. Exemplo 45 N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-metoxifenil}piridin-3- il)fenil]-1-etil-4-oxo-5-fenil-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0117
[000322] A DIPEA (240 μl) foi adicionada a uma solução de ácido 1-etil-4- oxo-5-fenil-1,4-diidropiridino-3- carboxílico (168 mg) e COMU (384 mg) em DMF (2,3 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 20 minutos. O composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 42 (295 mg) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 15 horas, seguida pela adição de água. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila e depois lavada com água e salmoura e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 30:1 (v/v)] para dar 235 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,57-1,63 (3H, m), 3,50-3,59 (1H, m), 3,63-3,89 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,94-4,14 (6H, m), 4,80 (2H, s), 6,94-7,08 (3H, m), 7,397,51 (5H, m), 7,54-7,61 (4H, m), 7,86-7,91 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,5 Hz). MS (ESI) m/z: 633 (M + H)+. Exemplo 46 N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-metoxifenil}piridin-3- il)fenil]-1-etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] N-[4-(2-Amino-5-bromopiridin-3-il)fenil]-1-etil-5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0118
[000323] A DIPEA (120 μl) foi adicionada a uma solução do composto obtido na Etapa do Exemplo 3 (80 mg) e COMU (192 mg) em DMF (1,5 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 10 minutos. O composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 1 (100 mg) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por quatro horas, seguida pela adição de água. O sólido precipitado foi coletado pela filtração para dar 174 mg do composto do título. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,60 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,71 (2H, s), 7,13-7,21 (2H, m), 7,38-7,44 (2H, m), 7,47-7,61 (4H, m), 7,83-7,88 (2H, m), 8,08 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,3 Hz). [Etapa 2] N-[4-(2-Amino-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-metóxi- fenil}piridin-3-il)fenil]-1-etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxamida
Figure img0119
[000324] A água (0,1 ml), carbonato de potássio (65 mg) e o tetracis - (trifenilfosfina)paládio (18 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (80 mg) e o composto obtido no Exemplo de Referência 7 (61 mg) em 1,4-dioxano (1,5 ml) e a mistura foi agitada a 100 °C por sete horas. Depois de deixar esfriar, a solução de reação foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e depois secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila:metanol = 300:1 ^ 50:1 (v/v)] para dar 21 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,60 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,51-3,60 (1H, m), 3,63-3,87 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,94-4,14 (6H, m), 4,64 (2H, s), 6,92-7,08 (3H, m), 7,13-7,20 (2H, m), 7,46-7,60 (6H, m), 7,84-7,90 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 651 (M + H)+. Exemplo 47 N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-etil-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 3-(4-Aminofenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
Figure img0120
[000325] A água (5 ml), carbonato de potássio (1742 mg) e o tetracis(tri-fenilfosfina)paládio (242 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 1 (1110 mg) e 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (874 mg) em 1,4-dioxano (50 ml) e a mistura foi agitada a 100 °C por cinco horas. Depois de deixar esfriar, a solução de reação foi diluída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 96:4 (v/v)] para dar 638 mg do composto do título como um sólido. MS (ESI) m/z: 266 (M + H)+. [Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1- etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0121
[000326] A DIPEA (29 μl) foi adicionada a uma solução do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 3 (22 mg) e COMU (47 mg) em DMF (1,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 20 minutos. O composto obtido na Etapa 1 acima (25 mg) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 7 horas, seguida pela adição de água. A camada orgânica foi extraída com acetato de etila e depois lavada com água e salmoura e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela PLC (NH) [clorofórmio:metanol = 30:1 (v/v)] para dar 22 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,57-1,62 (3H, m), 3,94 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,58 (2H, s), 7,14-7,20 (2H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 7,52-7,60 (4H, m), 7,69 (1H, s), 7,84-7,89 (2H, m), 8,19 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,5 Hz). MS(ESI) m/z: 509(M + H)+. Exemplo 48 N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(2-fluoro- etil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0122
[000327] 61 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 8 (96 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 (70 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,94 (3H, s), 4,25-4,36 (2H, m), 4,58 (2H, s), 4,74-4,91 (2H, m), 7,15-7,19 (2H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 7,54-7,59 (4H, m), 7,69 (1H, s), 7,83-7,88 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 527 (M + H)+. Exemplo 49 N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(2,2-di- fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 1-(2,2-difluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxilato d etila
Figure img0123
[000328] 0,31 g do composto do título foi obtido como uma substância oleosa a partir do 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila (1,50 g) e trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetila (2,20 g) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 1 do Exemplo 8. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,15-4,26 (2H, m), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,95-6,28 (1H, m), 7,04-7,11 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,51-7,57 (2H, m), 8,13 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 326 (M + H)+. [Etapa 2] Ácido 1-(2,2-difluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidro- piridino-3- carboxílico
Figure img0124
[000329] O Carbonato de potássio (0,33 g) e água (2 ml) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (0,31 g) em metanol (4 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico e água foram adicionadas à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água e depois secado para dar 0,19 g do composto do título como um sólido. MS (ESI) m/z: 298 (M + H)+. [Etapa 3] N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1- (2,2-difluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0125
[000330] 53 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na etapa 2 acima (86 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 (70 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 3 do Exemplo 1. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,92 (3H, s), 4,26-4,38 (2H, m), 4,61 (2H, s), 5,97-6,32 (1H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,43-7,55 (7H, m), 7,67 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS (ESI) m/z: 545 (M + H)+. Exemplo 50 N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluoro- fenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0126
[000331] O HOBt (51 mg), HATU (215 mg), DMAP (23 mg) e a DIPEA (131 μl) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 9 (131 mg) em DMF (2 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. O composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 (100 mg) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 1,5 hora e retornou para a temperatura ambiente. A água foi adicionada à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido resultante foi purificado pela PLC [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)] para dar 64 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,94 (3H, s), 4,51 (2H, q, J = 7,8 Hz), 4,60 (2H, s), 7,157,23 (2H, m), 7,46-7,57 (7H, m), 7,69 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,45 (1H, s). MS (ESI) m/z: 563 (M + H)+. Exemplo 51 N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-benzil-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0127
[000332] 39 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 10 (67 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 (50 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 3 do Exemplo 1. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,93 (3H, s), 4,61 (2H, s), 5,16 (2H, s), 7,09-7,16 (2H, m), 7,25-7,30 (2H, m), 7,40-7,48 (6H, m), 7,48-7,55 (4H, m), 7,68 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 571 (M + H)+. Exemplo 52 N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-etil-4-oxo- 5- fenil-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0128
[000333] 22 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir de ácido 1-etil-4-oxo-5-fenil-1,4-diidropiridino-3-carboxílico (20 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 (25 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,58-1,62 (3H, m), 3,94 (3H, s), 4,03-4,14 (2H, m), 4,58 (2H, s), 7,38-7,60 (10H, m), 7,69 (1H, s), 7,83-7,90 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,29 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,75 Hz). MS (ESI) m/z: 491 (M + H)+. Exemplo 53 N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(2-fluoro- etil)-4-oxo-5-fenil-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0129
[000334] 42 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 19 (38 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 (42 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,94 (3H, s), 4,24-4,37 (2H, m), 4,58 (2H, s), 4,74-4,91 (2H, m), 7,41-7,60 (10H, m), 7,69 (1H, s), 7,83-7,89 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,5 Hz). MS (ESI) m/z: 509 (M + H)+. Exemplo 54 N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-4-oxo-5-fenil- 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0130
[000335] 47 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 20 (41 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 (40 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,94 (3H, s), 4,45-4,64 (4H, m), 7,42-7,58 (10H, m), 7,69 (1H, s), 7,82-7,88 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 545 (M + H)+. Exemplo 55 N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]-3-fluorofenil}-1-(2- fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] amina
Figure img0131
[000336] O composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 29 (2 g), 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,62 g), o tetracis- (trifenilfosfina)paládio (0,41 g) e carbonato de potássio (2,94 g) foram colocados em suspensão em dioxano (10 ml) e água (1 ml) e a suspensão foi aquecida sob refluxo a 100 °C for 61 horas. Depois de deixar esfriar, uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila:metanol = 10:1 (v/v)] para dar 1,88 g do composto do título como um sólido. MS (ESI) m/z: 284 (M + H)+. [Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]-3-fluoro- fenil}-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0132
[000337] 51 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 19 (50 mg) e o composto obtido na Etapa 1 acima (60 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ:3,94 (3H, s), 4,28 (1H, t, J = 4,4 Hz), 4,34 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,53 (2H, s), 4,77 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,88 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,37-7,54 (5H, m), 7,54-7,60 (4H, m), 7,68 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 527 (M + H)+. Exemplo 56 N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluoro- benzil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] Ácido 1-(4-Fluorobenzil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxílico
Figure img0133
[000338] 0,91 g do composto do título foi obtido como um sólido a partir de 4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila (0,75 g) e 1-(bromo - metil)-4-fluorobenzeno (1,38 ml) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 1 do Exemplo 11. 1H-RMN (CDCl3) δ: 5,11 (2H, s), 6,72-6,77 (1H, m), 7,11-7,18 (2H, m), 7,247,27 (2H, m), 7,49-7,55 (1H, m), 8,56-8,60 (1H, m). MS (ESI) m/z: 248 (M + H)+. [Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1- (4- fluorobenzil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0134
[000339] 33 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 1 acima (72 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 (70 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,94 (3H, s), 4,59 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10-7,17 (2H, m), 7,23-7,28 (2H, m), 7,41 (1H, dd, J = 7,6, 2,5 Hz), 7,45-7,49 (3H, m), 7,55 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,82-7,86 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,66 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 495 (M + H)+. Exemplo 57 N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluoro- benzil)-6-metil-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] Ácido 1-(4-fluorobenzil)-6-metil-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxílico
Figure img0135
[000340] 0,86 g do composto do partir de 6-metil-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila (0,75 g) e 1- (bromometil)-4-fluorobenzeno (1,27 ml) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 1 do Exemplo 11. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,36 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,62 (1H, s), 7,05-7,14 (4H, m), 8,55 (1H, s). MS (ESI) m/z: 262 (M + H)+. [Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1- (4- fluorobenzil)-6-metil-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0136
[000341] 58 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 1 acima (76 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 (70 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,31 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,61 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,06-7,14 (4H, m), 7,45-7,49 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,82-7,87 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,63 (1H, s). MS (ESI) m/z: 509 (M + H)+. Exemplo 58 N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluoro- benzil)-5-metil-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] Ácido 1-(4-fluorobenzil)-5-metil-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxílico
Figure img0137
[000342] 0,35 g do composto do título foi obtido como um sólido a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 5 (0,40 g) e 1- (bromometil)-4-fluorobenzeno (0,35 ml) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 1 do Exemplo 11. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 2,11 (3H, d, J = 0,9 Hz), 5,30 (2H, s), 7,14-7,18 (2H, m), 7,41-7,45 (2H, m), 8,01-8,02 (1H, m), 8,73 (1H, d, J = 1,8 Hz). MS (ESI) m/z: 262 (M + H)+. [Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1- (4- fluorobenzil)-5-metil-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0138
[000343] 28 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 1 acima (70 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 (75 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,13 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,06 (2H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23-7,26 (2H, m), 7,34-7,37 (1H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 7,55 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,86 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS(ESI) m/z: 509(M + H)+. Exemplo 59 N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluoro- benzil)-5-metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] Ácido 1-(4-fluorobenzil)-5-metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxílico
Figure img0139
[000344] 1-(Bromometil)-4-fluorobenzeno (74 μl) foi adicionado a uma suspensão do composto obtido no Exemplo de Referência 6 (92 mg) e carbonato de potássio (129 mg) em DMF (2 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. Uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (1 ml) foi adicionada à mistura de reação na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas. O metanol (2 ml) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. Uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (1,0 ml) e metanol (10 ml) foram adicionados à mistura de reação na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 50 °C durante a noite. Uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico e água foram depois adicionadas à mistura de reação e o sólido precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água e depois secado para dar 109 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,82 (3H, s), 5,12 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,137,18 (2H, m), 7,23-7,26 (2H, m), 8,48 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 278 (M + H)+. [Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1- (4- fluorobenzil)-5-metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0140
[000345] 50 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 1 acima (50 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 (57 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,81 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,12-7,17 (2H, m), 7,23-7,28 (2H, m), 7,45-7,49 (3H, m), 7,55 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 525 (M + H)+. Exemplo 60 N’-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(4-fluoro- benzil)-N,N-dimetil-4-oxo-1,4-diidropiridino3,5-dicarboxamida [Etapa 1] 5-(dimetilcarbamoil)-1-(4-fluorobenzil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxilato de metila
Figure img0141
[000346] 38 mg do composto do título foram obtidos como uma substância oleosa a partir do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 26 (200 mg) e dimetilamina (solução 2 M em THF, 0,66 ml) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 1 do Exemplo 27. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,96 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,96 (2H, s), 7,10-7,17 (2H, m), 7,22-7,29 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS(ESI) m/z: 333(M + H)+. [Etapa 2] Ácido 5-(dimetilcarbamoil)-1-(4-fluorobenzil)-4-oxo-1,4-diidro- piridino-3-carboxílico
Figure img0142
[000347] 18 mg do composto do título foram obtidos a partir do composto obtido na Etapa 1 acima (38 mg) como uma matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 4 do Exemplo 26. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,96 (3H, s), 3,10 (3H, s), 5,10 (2H, s), 7,12-7,19 (2H, m), 7,25-7,31 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 319 (M + H)+. [Etapa 3] N’-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1- (4- fluorobenzil)-N,N-dimetil-4-oxo-1,4-diidropiridino-3,5-dicarboxamida
Figure img0143
[000348] 23 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na etapa 2 acima (18 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 (16 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,00 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,57 (2H, s), 5,10 (2H, s), 7,11-7,18 (2H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 7,43-7,50 (3H, m), 7,55 (1H, s), 7,68-7,72 (2H, m), 7,80-7,86 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,8 Hz), 12,42 (1H, s). MS (ESI) m/z: 566 (M + H)+. Exemplo 61
[000349] N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}- 5-(4-fluoro- fenil)-1-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,4-diidropiridazine-3- carboxamida [Etapa 1] 5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,4-diidropiridazine-3- carboxilato de etila
Figure img0144
[000350] Uma solução 0,67 N aquosa do ácido clorídrico (3 ml) foi adicionada à 4-metoxianilina (165 mg) e uma solução de nitrito de sódio (138 mg) em água (1 ml) foi adicionada a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por cinco minutos. Uma suspensão de acetato de sódio (329 mg) e 4-(4- fluorofenil)-3-oxobutanoato de etila (300 mg) em etanol (3 ml) foi adicionada à mistura de reação a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. N,N-dimetilformamidadimetil -acetal (3 ml) foi adicionado à substância oleosa resultante na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 1,5 hora e retornou para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila:hexano] para dar 345 mg do composto do título como uma substância oleosa. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,87 (3H, s), 4,48 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,01-7,04 (2H, m), 7,11-7,17 (2H, m), 7,51-7,55 (2H, m), 7,75-7,80 (2H, m), 8,30 (1H, s). MS (ESI) m/z: 369 (M + H)+. [Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-5- (4- fluorofenil)-1-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,4-diidropiridazine-3-carboxamida
Figure img0145
[000351] Nitrato de amônio e cério (IV) (1540 mg) e água (5 ml) foram adicionadas a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (345 mg) em acetonitrila (5 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos e uma solução aquosa de tiossulfato de sódio foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com água, lavado com um solvente misto acetato de etila e hexano [1:1 (v/v)] e depois secado. 19 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a da parte do sólido resultante (70 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 47 (60 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,89 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,65 (2H, s), 7,03-7,08 (2H, m), 7,19-7,25 (2H, m), 7,46-7,57 (4H, m), 7,64-7,78 (5H, m), 7,91-7,96 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,47 (1H, s). MS (ESI) m/z: 588 (M + H)+. Exemplo 62 N-{4-[2-Amino-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]fenil}-1-(2- fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 4-(4-{6-amino-5-[4-({[1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1,4- diidropiridin-3-il]carbonil}amino)fenil]piridin-3-il}-1H-pirazol-1-il)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0146
[000352] A água (0,5 ml), carbonato de césio (60 mg) e o tetracis(tri - fenilfosfina)paládio (16 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 43 (75 mg) e 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (59 mg) em dimetoxietano (4 ml) e a mistura foi agitada sob irradiação de microonda a 100 °C por 10 minutos. Depois de deixar esfriar, o produto de reação foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 99:1 ^ 9:1 (v/v)]. Além disso, o produto purificado bruto resultante foi cristalizado a partir do acetato de etila para dar 120 mg do composto do título como um sólido. MS (ESI) m/z: 696 (M + H)+. [Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]- fenil}-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxamida
Figure img0147
[000353] O TFA (1 ml) foi adicionado às gotas a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (120 mg) em diclorometano (1 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (NH) [clorofórmio:metanol = 99:1 ^ 19:1 (v/v)] para dar 60 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,74-1,82 (2H, m), 1,95-1,98 (2H, m), 2,56-2,64 (2H, m), 3,02-3,05 (2H, m), 4,12-4,17 (1H, m), 4,52-4,59 (2H, m), 4,80-4,91 (2H, m), 5,54 (2H, s), 7,28-7,32 (2H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,72-7,75 (2H, m), 7,80-7,82 (3H, m), 8,15 (1H, s), 8,22 (2H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 596 (M + H)+. Exemplo 63 N-(4-{2-Amino-5-[1-(2-hidroxipropil)-1H-pirazol-4-il]piridin-3-il}fenil)-1- (2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida (racemato)
Figure img0148
[000354] 43 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 43 (80 mg) e 1-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]propan-2-ol (50 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 1 do Exemplo 62. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,25 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,39 (1H, s), 3,98-4,06 (1H, m), 4,16-4,37 (4H, m), 4,59 (2H, s), 4,74-4,91 (2H, m), 7,14-7,20 (2H, m), 7,447,49 (3H, m), 7,54-7,63 (4H, m), 7,74 (1H, s), 7,83-7,89 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 571 (M + H)+. Exemplo 64 N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3- il)fenil]-1-etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 3-(4-Aminofenil)-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4- il}piridin-2-amina
Figure img0149
[000355] 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (10,0 g) foi adicionado a uma suspensão de carbonato de césio (75,6 g) em 1,4-dioxano (200 ml), seguido pela adição. O metanossulfonato de (2R)-1,4- Dioxan-2-ilmetila (12,1 g) e iodeto de tetra-n-butil amônio (0,95 g) foram depois adicionado e a mistura foi agitada a 100 °C por seis horas. Depois de esfriar a solução de reação até a temperatura ambiente, 3-(4-aminofenil)-5- bromopiridin-2-amina (10,9 g) e aduto de dicloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II)-diclorometano (2,1 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100 °C por uma hora. A solução de reação foi retornada para a temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado e a matéria insolúvel foi depois removida pela filtração. A camada orgânica resultante foi lavada sequencialmente com água e salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 99:1 ^ 19:1 (v/v)] para dar 10,3 g do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,28-3,33 (1H, m), 3,55-3,83 (7H, m), 3,95-4,01 (1H, m), 4,16 (1H, s), 4,17 (1H, s), 4,56 (2H, br s), 6,77-6,79 (2H, m), 7,26-7,29 (2H, m), 7,43 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,63 (1H, s), 7,70-7,70 (1H, m), 8,17 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 352 (M + H)+. [Etapa 2] N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4- il}piridin-3-il)fenil]-1-etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxamida
Figure img0150
[000356] 58 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 3 (35 mg) e o composto obtido na Etapa 1 acima (52 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,60 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 11,5, 10,1 Hz), 3,54-3,63 (1H, m), 3,67-3,85 (4H, m), 3,94-4,02 (1H, m), 4,05-4,20 (4H, m), 4,58 (2H, s), 7,14-7,20 (2H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 7,51-7,60 (3H, m), 7,64 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,84-7,90 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,5 Hz). MS (ESI) m/z: 595 (M + H)+. Exemplo 65 N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3- il)fenil]-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxamida
Figure img0151
[000357] 88 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 8 (40 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 64 (55 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,27-3,36 (1H, m), 3,54-3,63 (1H, m), 3,67-3,85 (4H, m), 3,95-4,03 (1H, m), 4,15-4,19 (2H, m), 4,25-4,37 (2H, m), 4,58 (2H, br s), 4,74-4,91 (2H, m), 7,14-7,20 (2H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 7,54-7,60 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,84-7,88 (2H, m), 8,22 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,5 Hz). MS (ESI) m/z: 613 (M + H)+. Exemplo 66 N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3- il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxamida
Figure img0152
[000358] 44 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 5 (33 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 64 (44 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,27-3,35 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,53-3,62 (1H, m), 3,673,85 (6H, m), 3,94-4,03 (1H, m), 4,08-4,15 (4H, m), 4,57 (2H, s), 7,13-7,20 (2H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 7,54-7,61 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 0,92 Hz), 7,71 (1H, d, J = 0,92 Hz), 7,84-7,89 (2H, m), 8,20-8,23 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS (ESI) m/z: 625 (M + H)+. Exemplo 67 N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3- il)fenil]-1-(2-etoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxamida [Etapa 1] 1-(2-etoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxilato de etila
Figure img0153
[000359] 251 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila (270 mg) e éter 2-bromoetil etílico (196 μl) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 1 do Exemplo 19. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,19 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,73 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,01 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,03-7,11 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,54-7,62 (2H, m), 8,19 (1H, d, J = 2,5 Hz). MS (ESI) m/z: 334 (M + H)+. [Etapa 2] Ácido 1-(2-Etoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxílico
Figure img0154
[000360] 109 mg do composto do título foram obtidos a partir do composto obtido na Etapa 1 acima (250 mg) como uma matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 19. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,78 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,16 (2H, t, J = 4,8 Hz), 7,12-7,19 (2H, m), 7,55-7,63 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 306 (M + H)+. [Etapa 3] N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4- il}piridin-3-il)fenil]-1-(2-etoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidro- piridino-3-carboxamida
Figure img0155
[000361] 59 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na etapa 2 acima (37 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 64 (47 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,20 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 11,92, 10,1 Hz), 3,50-3,62 (3H, m), 3,67-3,85 (6H, m), 3,94-4,03 (1H, m), 4,10-4,19 (4H, m), 4,59 (2H, s), 7,13-7,20 (2H, m), 7,43-7,50 (3H, m), 7,54-7,61 (2H, m), 7,62-7,66 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 0,92 Hz), 7,83-7,90 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,5 Hz). MS (ESI) m/z: 639 (M + H)+. Exemplo 68 N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3- il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-diidro- piridino-3-carboxamida [Etapa 1] 5-(4-fluorofenil)-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-diidro- piridino-3-carboxilato de etila
Figure img0156
[000362] 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila (400 mg) foi colocado em suspensão em DMF (5,0 ml). O carbonato de césio (1200 mg), 1-cloro-2-metil-2-propanol (345 μl) e iodeto de tetra-n-butil amônio (56 mg) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi agitada a 70 °C por 10 horas. Uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico foi adicionada na temperatura ambiente, a matéria insolúvel foi removida pela filtração através de celite, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e depois secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 60:1 (v/v)] para dar 57 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,32 (6H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,1Hz), 3,43 (1H, s), 3,79 (2H, s), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,00-7,09 (2H, m), 7,45-7,49 (1H, m), 7,517,60 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 334 (M + H)+. [Etapa 2] Ácido 5-(4-fluorofenil)-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-4-oxo-1,4- diidropiridino-3-carboxílico
Figure img0157
[000363] 42 mg do composto do composto obtido na Etapa 1 acima (77 mg) como uma matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 19. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,35 (6H, s), 3,96 (2H, s), 7,10-7,18 (2H, m), 7,56-7,64 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 306 (M + H)+. [Etapa 3] N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4- il}piridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-4-oxo-1,4- diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0158
[000364] 52 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na etapa 2 acima (37 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 64 (47 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,37 (6H, s), 3,27-3,35 (1H, m), 3,54-3,62 (1H, m), 3,673,85 (4H, m), 3,92-4,03 (3H, m), 4,15-4,20 (2H, m), 4,58 (2H, s), 7,11-7,19 (2H, m), 7,43-7,49 (3H, m), 7,54-7,61 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,71 (1H, s), 7,83-7,89 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 639 (M + H)+. Exemplo 69 N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3- il)fenil]-1-[2-(dietilamino)etil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxamida [Etapa 1] 1-[2-(dietilamino)etil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxilato de etila
Figure img0159
[000365] 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila (270 mg) foi colocado em suspensão em DMF (3,0 ml). O carbonato de césio (1180 mg) e bromidreto de 2-bromo-N,N-dietiletilamina (405 mg) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi agitada a 50 °C por seis horas. Uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico foi adicionada sob esfriamento com gelo e a matéria insolúvel foi depois removida pela filtração através de celite. Depois da extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e depois secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 60:1 (v/v)] para dar 89 mg do composto do título como uma substância oleosa. 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,96 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,492,57 (4H, m), 2,77 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,85 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,03-7,11 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,54-7,61 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 361 (M + H)+. [Etapa 2] Ácido 1-[2-(dietilamino)etil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidro- piridino-3- carboxílico
Figure img0160
[000366] Uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio (0,50 ml) foi adicionada a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (89 mg) em metanol (0,8 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por três horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico foi adicionada, seguida pela extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida para dar 53 mg do composto do título. 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,89-1,11 (6H, m), 2,48-2,75 (4H, m), 2,80-3,03 (2H, m), 3,91-4,28 (2H, m), 7,11-7,19 (2H, m), 7,56-7,64 (2H, m), 7,78 (1H, br s), 8,59 (1H, br s). MS (ESI) m/z: 333 (M + H)+. [Etapa 3] N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4- il}piridin-3-il)fenil]-1-[2-(dietilamino)etil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0161
[000367] 46 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na etapa 2 acima (39 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 64 (45 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 0,97 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,56 (4H, q, J = 7,1 Hz), 2,802,86 (2H, m), 3,31 (1H, dd, J = 11,7, 9,9 Hz), 3,53-3,63 (1H, m), 3,67-3,85 (4H, m), 3,94-4,02 (3H, m), 4,15-4,19 (2H, m), 4,58 (2H, s), 7,13-7,20 (2H, m), 7,43-7,50 (3H, m), 7,53-7,61 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,847,90 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS(ESI) m/z: 666(M + H)+. Exemplo 70 N’-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin- 3- il)fenil]-N,N-dietil-1-(4-fluorobenzil)-4-oxo-1,4-diidropiridino3,5-di- carboxamida [Etapa 1] 1-(4-fluorobenzil)-4-oxo-1,4-diidropiridino3,5-dicarboxilato de terc-butil etila
Figure img0162
[000368] N,N-Dimetilformamidadimetilacetal (11,0 ml) foi adicionado a uma solução de 3-oxopentanedicarboxilato de terc-butil etila (4,76 g) em acetato de n-butila (60 ml) e a mistura foi agitada a 100 °C por 90 minutos. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi depois dissolvido em etanol (40 ml). 4-Fluorobenzilamina (2,59 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 70 °C por cinco horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 50:1 (v/v)] para dar 5,8 g do composto do título como uma substância oleosa. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,55 (9H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,95 (2H, s), 7,09-7,17 (2H, m), 7,19-7,25 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,8 Hz). [Etapa 2] Ácido 5-(etoxicarbonil)-1-(4-fluorobenzil)-4-oxo-1,4-diidro- piridino-3-carboxílico
Figure img0163
[000369] O TFA (40 ml) foi adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (5,81 g) em diclorometano (40 ml) sob esfriamento com gelo. A mistura foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por duas horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e éter dietílico foi adicionado ao resíduo. O sólido precipitado foi coletado pela filtração para dar 3,7 g do composto do título. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,13 (2H, s), 7,13-7,20 (2H, m), 7,25-7,30 (2H, m), 8,33 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,5 Hz). MS (ESI) m/z: 320 (M + H)+. [Etapa 3] 5-(dietilcarbamoil)-1-(4-fluorobenzil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxilato de etila
Figure img0164
[000370] Dietilamina (130 μl) 1-iloxitripirrolidinofosfônio (528 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 2 (270 mg) em diclorometano (3,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por cinco horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 30:1 (v/v)] para dar 160 mg do composto do título como uma substância oleosa. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,02 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,19-3,26 (2H, m), 3,47 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,97 (2H, s), 7,08-7,16 (2H, m), 7,21-7,25 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS (ESI) m/z: 375 (M + H)+. [Etapa 4] Ácido 5-(dietilcarbamoil)-1-(4-fluorobenzil)-4-oxo-1,4- diidropiridino-3-carboxílico
Figure img0165
[000371] 110 mg do composto do título foram obtidos a partir do composto obtido na etapa acima 3 (160 mg) como uma matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 19. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,10 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,22 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,53 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,09 (2H, s), 7,11-7,19 (2H, m), 7,22-7,29 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 347 (M + H)+. [Etapa 5] N’-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4- il}piridin-3-il)fenil]-N,N-dietil-1-(4-fluorobenzil)-4-oxo-1,4-diidropiridino- 3,5-dicarboxamida
Figure img0166
[000372] 30 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na etapa acima 4 (40 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 64 (45 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,09 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,24-1,30 (3H, m), 3,23-3,35 (3H, m), 3,50-3,62 (3H, m), 3,67-3,86 (4H, m), 3,94-4,02 (1H, m), 4,15-4,19 (2H, m), 4,58 (2H, s), 5,09 (2H, s), 7,11-7,18 (2H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 7,57 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,65 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,817,86 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,39 (1H, s). MS (ESI) m/z: 680 (M + H)+. Exemplo 71 N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3- il)fenil]-1-(4-fluorobenzil)-4-oxo-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,4-diidro- piridino-3-carboxamida
Figure img0167
[000373] 25 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 4 do Exemplo 26 (38 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 64 (42 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,87-2,03 (4H, m), 3,27-3,35 (1H, m), 3,27-3,35 (2H, m), 3,54-3,85 (7H, m), 3,94-4,02 (1H, m), 4,16-4,19 (2H, m), 4,58 (2H, s), 5,09 (2H, s), 7,11-7,18 (2H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 7,65 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,70-7,76 (2H, m), 7,81-7,86 (2H, m), 8,21 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,5 Hz), 12,46 (1H, s). MS (ESI) m/z: 678 (M + H)+. Exemplo 72 N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3- il)fenil]-1-(4-fluorobenzil)-5-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]-4-oxo-1,4- diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 1-(4-fluorobenzil)-5-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]-4-oxo-1,4- diidropiridino-3-carboxilato de metila
Figure img0168
[000374] Cloridreto de 3-metoxiazetidina (67 mg), hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitripirrolidmofosfômo (206 mg) e trietilamina (100 μl) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 26 (110 mg) em diclorometano/DMF (2,0/0,5 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por sete horas. Depois da adição de uma pequena quantidade de água, a mistura foi diluída com acetato de etila, seguida pela secagem em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 20:1 (v/v)] para dar 63 mg do composto do título como uma substância oleosa. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,27 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,96-4,07 (2H, m), 4,17-4,32 (2H, m), 4,48-4,55 (1H, m), 4,97 (2H, s), 7,10-7,16 (2H, m), 7,22-7,26 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,5 Hz). MS (ESI) m/z: 375 (M + H)+. [Etapa 2] Ácido 1-(4-fluorobenzil)-5-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]-4- oxo- 1,4-diidropiridino-3-carboxílico
Figure img0169
[000375] 44 mg do composto do título foram obtidos a partir do composto obtido na Etapa 1 acima (63 mg) como uma matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 19. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,30 (3H, s), 4,00-4,06 (2H, m), 4,20-4,35 (2H, m), 4,434,49 (1H, m), 5,10 (2H, s), 7,13-7,18 (2H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 8,10 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 361 (M + H)+. [Etapa 3] N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4- il}piridin-3-il)fenil]-1-(4-fluorobenzil)-5-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]- 4- oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0170
[000376] 42 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na etapa 2 acima (40 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 64 (43 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,28-3,34 (4H, m), 3,54-3,84 (5H, m), 3,95-4,09 (3H, m), 4,16-4,20 (2H, m), 4,23-4,63 (5H, m), 5,10 (2H, s), 7,11-7,19 (2H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 7,46-7,50 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,81-7,86 (2H, m), 7,97 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,46 (1H, s). MS (ESI) m/z: 694 (M + H)+. Exemplo 73 N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3- il)fenil]-5-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-1-(4-fluorobenzil)-4-oxo- 1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 5-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-1-(4-fluorobenzil)-4- oxo- 1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila
Figure img0171
[000377] 148 mg do composto do título foram obtidos como uma mistura isomérica a partir do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 70 (220 mg) e cloridreto de 3,3-difluoropirrolidina (148 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 1 do Exemplo 72. MS (ESI) m/z: 409 (M + H)+. [Etapa 2] Ácido 5-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-1-(4-fluorobenzil) -4- oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxílico
Figure img0172
[000378] 118 mg do composto do título foram obtidos como uma mistura isomérica a partir do composto obtido na Etapa 1 acima (148 mg) como uma matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 19. MS (ESI) m/z: 381 (M + H)+. [Etapa 3] N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4- il}piridin-3-il)fenil]-5-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-1-(4-fluoro- benzil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0173
[000379] 52 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na etapa 2 acima (40 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 64 (41 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 3,21-3,93 (13H, m), 4,10-4,15 (2H, m), 5,39 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,25-7,33 (2H, m), 7,47-7,58 (5H, m), 7,75-7,85 (3H, m), 8,07 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,85-8,91 (1H, m). MS (ESI) m/z: 714 (M + H)+. Exemplo 74 N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3- il)fenil]-1-(4-fluorobenzil)-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-oxo-1,4- diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0174
[000380] 53 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 3 do Exemplo 28 (39 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 64 (46 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,68 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J = 11,5, 10,1 Hz), 3,54-3,63 (1H, m), 3,67-3,85 (4H, m), 3,94-4,03 (1H, m), 4,15-4,20 (2H, m), 4,58 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,13-7,20 (2H, m), 7,29-7,36 (2H, m), 7,46-7,51 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,82-7,88 (2H, m), 8,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,8 Hz), 12,32 (1H, s). MS (ESI) m/z: 663 (M + H)+. Exemplo 75 N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3- il)-3-fluorofenil]-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4-diidropiridino-3- carboxamida [Etapa 1] 3-(4-Amino-2-fluorofenil)-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H- pirazol-4-il}piridin-2-amina
Figure img0175
[000381] A água (1,5 ml), carbonato de césio (1730 mg) e o tetracis(tri- fenilfosfina)paládio (204 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 29 (500 mg) e o composto obtido no Exemplo de Referência 8 (782 mg) em 1,4-dioxano (15 ml). A mistura foi agitada sob irradiação de microonda a 100 °C por uma hora. Depois de deixar esfriar, a solução de reação foi diluída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 19:1 (v/v)] para dar 450 mg do composto do título como um sólido. MS (ESI) m/z: 370 (M + H)+. [Etapa 2] N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4- il}piridin-3-il)-3-fluorofenil]-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1,4-diidro- piridino-3-carboxamida
Figure img0176
[000382] 57 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 19 (34 mg) e o composto obtido na Etapa 1 acima (53 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,26-3,35 (1H, m), 3,53-3,63 (1H, m), 3,67-3,85 (4H, m), 3,94-4,02 (1H, m), 4,15-4,19 (2H, m), 4,25-4,37 (2H, m), 4,49 (2H, s), 4,74-4,91 (2H, m), 7,31-7,37 (1H, m), 7,40-7,52 (5H, m), 7,55-7,61 (3H, m), 7,64 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,88-7,95 (1H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,5 Hz). MS (ESI) m/z: 613 (M + H)+. Exemplo 76 N-[4-(2-Amino-5-{1-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-il}piridin-3- il)-3-fluorofenil]-1-(4-fluorobenzil)-4-oxo-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,4- diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0177
[000383] 28 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 4 do Exemplo 26 (38 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 75 (45 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,87-2,03 (4H, m), 3,31 (1H, dd, J = 11,7, 9,9 Hz), 3,423,49 (2H, m), 3,53-3,85 (7H, m), 3,94-4,02 (1H, m), 4,15-4,19 (2H, m), 4,49 (2H, s), 5,10 (2H, s), 7,11-7,19 (2H, m), 7,27-7,38 (3H, m), 7,41-7,46 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,64 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,84-7,91 (1H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,5 Hz). MS (ESI) m/z: 696 (M + H)+. Exemplo 77 N-[4-(6-Amino-2’-metil-3,4’-bipiridin-5-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 5-(4-Aminofenil)-2’-metil-3,4’-bipiridin-6-amina H2N
Figure img0178
[000384] 871 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 1 (2,0 g) e 2-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1,66 g) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 1 do Exemplo 47. MS (ESI) m/z: 277 (M + H)+. [Etapa 2] N-[4-(6-Amino-2’-metil-3,4’-bipiridin-5-il)fenil]-5-(4-fluoro- fenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0179
[000385] 6,5 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 9 (63 mg) e o composto obtido na Etapa 1 acima (50 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 3 do Exemplo 1. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,58 (3H, s), 4,50 (2H, q, J = 7,9 Hz), 4,77 (2H, s), 7,147,20 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,45-7,55 (6H, m), 7,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,8 Hz), 12,46 (1H, s). MS (ESI) m/z: 574 (M + H)+. Exemplo 78 N-[4-(6-Amino-2’-metil-3,4’-bipiridin-5-il)fenil]-1-(2-fluoroetil)-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0180
[000386] A água (0,1 ml), carbonato de potássio (48 mg) e o tetracis(tri- fenilfosfina)paládio (13 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 43 (61 mg) e 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (28 mg) em 1,4-dioxano (1,2 ml) e a mistura foi agitada a 100 °C por seis horas. Depois de deixar esfriar, a solução de reação foi diluída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e depois secado em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 300:1 ^ 10:1 (v/v)] para dar 24 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,61 (3H, s), 4,24-4,37 (2H, m), 4,74-4,92 (4H, m), 7,137,21 (2H, m), 7,27-7,36 (3H, m), 7,45-7,67 (5H, m), 7,84-7,91 (2H, m), 8,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,51 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 538 (M + H)+. Exemplo 79 N-[4-(6-Amino-1’-metil-1’,2’,3’,6’-tetraidro-3,4’-bipiridin-5-il)fenil]-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0181
[000387] 40 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 31 (100 mg) e 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetraidropiridina (48 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 1 do Exemplo 62. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 2,26 (3H, s), 2,44-2,46 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 2,96-2,98 (2H, m), 5,25-5,30 (2H, m), 5,63 (2H, br s), 6,03 (1H, br s), 7,307,34 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,66-7,69 (2H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,87 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 578 (M + H)+. Exemplo 80 N-[4-(1’-Acetil-6-amino-1’,2’,3’,6’-tetraidro-3,4’-bipiridin-5-il)fenil]-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 6-amino-5-[4-({[5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,4- diidropiridin-3-il]carbonil}amino)fenil]-3’,6’-diidro-3,4’-bipiridino- 1’(2’H)- carboxilato de terc-butila
Figure img0182
[000388] 300 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 31 (500 mg) e terc-butila 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-diidropiridino-1(2H)- carboxilato (302 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 1 do Exemplo 62. MS (ESI) m/z: 664 (M + H)+. [Etapa 2] N-[4-(6-Amino-1’,2’,3’,6’-tetraidro-3,4’-bipiridin-5-il)fenil]-5- (4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0183
[000389] Uma solução 4 N de ácido clorídrico em dioxano (1,1 ml) foi adicionada às gotas a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (300 mg) em diclorometano (5 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi depois agitada na temperatura ambiente por cinco dias. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida para dar 300 mg de um cloridreto do composto do título como um sólido. MS (ESI) m/z: 564 (M + H)+. [Etapa 3] N-[4-(1’-Acetil-6-amino-1’,2’,3’,6’-tetraidro-3,4’-bipiridin-5- il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3- carboxamida
Figure img0184
[000390] A trietilamina (32 μl) e o anidrido acético (12 μl) foram adicionados às gotas a uma solução do composto obtido na etapa 2 acima (75 mg) em DMF (3 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela HPLC de fase reversa [acetonitrila:água:ácido fórmico] e depois purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (NH) [clorofórmio:metanol = 99:1 ^ 9:1 (v/v)]. Além disso, o produto purificado bruto resultante foi cristalizado a partir do acetato de etila para dar 35 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 2,02-2,06 (3H, m), 3,33-3,37 (2H, m), 3,59-3,65 (2H, m), 4,04-4,11 (2H, m), 5,25-5,30 (2H, m), 5,68 (2H, s), 6,06 (1H, s), 7,30-7,34 (2H, m), 7,42 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,66-7,69 (2H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,0, 2,3 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,87 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 606 (M + H)+. Exemplo 81 N-{4-[5-(8-Acetil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il)-2-aminopiridin-3-il]- fenil}-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxamida [Etapa 1] 3-{6-amino-5-[4-({[1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4- diidropiridin-3-il]carbonil}amino)fenil]piridin-3-il}-8-azabiciclo[3,2,1]-oct-2- eno-8-carboxilato de terc-butila
Figure img0185
[000391] 152 mg do composto do título foram obtidos como um sólido usando o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 43 (150 mg) e 3-(4,4,5,5 - tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-eno-8-carboxilato de terc-butila (105 mg) por uma reação similar àquela na Etapa 1 do Exemplo 62. MS (ESI) m/z: 654 (M + H)+. [Etapa 2] N-{4-[2-Amino-5-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il)piridin-3-il] fenil}-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3- carboxamida
Figure img0186
[000392] 77 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 1 acima (152 mg) como uma matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 62. MS (ESI) m/z: 554 (M + H)+. [Etapa 3] N-{4-[5-(8-Acetil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il)-2-amino- piridin-3-il]fenil}-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidro- piridino-3-carboxamida
Figure img0187
[000393] 65 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na etapa 2 acima (77 mg) como uma matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 3 do Exemplo 80. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,62-1,88 (2H, m), 1,99-2,00 (3H, m), 2,19-2,40 (2H, m), 2,84-2,95 (1H, m), 3,30-3,32 (1H, m), 4,42-4,73 (4H, m), 4,78-4,93 (2H, m), 5,68-5,69 (2H, m), 6,38-6,43 (1H, m), 7,28-7,33 (2H, m), 7,37-7,38 (1H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,72-7,76 (2H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (1H, t, J = 2,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ESI) m/z: 596 (M + H)+. Exemplo 82 N-[4-(2-Amino-4-metoxipiridin-3-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0188
[000394] O COMU (391 mg) e a DIPEA (159 μl) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 9 (216 mg) em DMF (2 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 dioxaborolan-2-il)anilina (100 mg) foi adicionada à mistura de reação na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante a noite. A mistura de reação foi depois agitada a 80 °C por dois dias. A água foi adicionada à mistura de reação, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e filtrada e o filtrado foi depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [hexano:acetato de etila = 1:1 ^ 1:3 ^ 0:100 (v/v)] e o eluído foi concentrado sob pressão reduzida. 3-Iodo-4- metoxipiridino2-amina (47 mg), o tetracis(trifenilfosfina)paládio (14 mg) e carbonato de potássio (52 mg) foram adicionados a uma solução a uma parte da solução da substância oleosa resultante (65 mg) em dioxano (3 ml) e água (0,3 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante a noite, retornou para a temperatura ambiente e diluída pela adição de acetato de etila. Depois da purificação pela cromatografia de coluna em gel de sílica (NH) [desenvolvida com acetato de etila], o eluído foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa [acetonitrila:água:ácido fórmico] para dar 5,6 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,76 (3H, s), 4,50 (2H, q, J = 7,9 Hz), 4,69 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,10-7,34 (4H, m), 7,49-7,56 (3H, m), 7,82-7,84 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,40 (1H, s). MS (ESI) m/z: 513 (M + H)+. Exemplo 83 N-[4-(2-Amino-4-metoxipiridin-3-il)fenil]-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)- 4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 3-(4-Aminofenil)-4-metoxipiridin-2-amina
Figure img0189
[000395] 3-Iodo-4-metoxipiridin-2-amina (350 mg), 4-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (322 mg), aduto de dicloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II)-diclorometano (81 mg) e fluoreto de césio (580 mg) foram colocados em suspensão em metanol (5,0 ml) e a suspensão foi aquecida sob refluxo a 80 °C por 19 horas. Depois de deixar esfriar, uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila e secada em sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [acetato de etila:diclorometano:metanol = 5:5:1 (v/v)] para dar 245 mg do composto do título como um sólido. MS (ESI) m/z: 216 (M + H)+. [Etapa 2] N-[4-(2-Amino-4-metoxipiridin-3-il)fenil]-1-(2-fluoroetil)-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0190
[000396] 69 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 8 (40 mg) e o composto obtido na Etapa 1 acima (34 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,75 (3H, s), 4,24-4,38 (4H, m), 4,73-4,91 (2H, m), 6,39 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,14-7,20 (2H, m), 7,29-7,35 (2H, m), 7,53-7,60 (3H, m), 7,81-7,87 (2H, m), 7,99 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS (ESI) m/z: 477 (M + H)+. Exemplo 84 N-[4-(2-Amino-4-metoxipiridin-3-il)fenil]-1-(4-fluorobenzil)-4-oxo-5- (pirrolidin-1-ilcarbonil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0191
[000397] 36 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 4 do Exemplo 26 (38 mg) e o composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 83 (26 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,87-2,03 (4H, m), 3,41-3,67 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,33 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,39 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,11-7,18 (2H, m), 7,27-7,35 (4H, m), 7,74 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,79-7,84 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,8 Hz), 12,40 (1H, s). MS (ESI) m/z: 542 (M + H)+. Exemplo 85 N-[4-(2-Amino-4-metoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 3-(4-Amino-2-fluorofenil)-4-metoxipiridin-2-amina
Figure img0192
[000398] 146 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir de 3-iodo-4-metoxipiridin-2-ilamina (250 mg) e éster pinacólico do ácido 4-amino-2-fluorofenilborônico (261 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 1 do Exemplo 83. MS (ESI) m/z: 234 (M + H)+. [Etapa 2] N-[4-(2-Amino-4-metoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil]-5-(4-fluoro- fenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0193
[000399] 66 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 9 (75 mg) e o composto obtido na Etapa 1 acima (55 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 3 do Exemplo 1. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,77 (3H, s), 4,31 (2H, s), 4,51 (2H, q, J = 7,9 Hz), 6,376,41 (1H, m), 7,15-7,35 (3H, m), 7,39-7,46 (1H, m), 7,49-7,59 (3H, m), 7,827,88 (1H, m), 8,02-8,05 (1H, m), 8,60-8,64 (1H, m), 12,5 (1H, s). MS (ESI) m/z: 531 (M + H)+. Exemplo 86 N-[4-(4-Amino-6-metoxipirimidin-5-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 5-(4-Aminofenil)-6-metoxipirimidin-4-amina
Figure img0194
[000400] 121 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir de 5-bromo-6-metoxipirimidin-4-amina (242 mg) e 4-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (200 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z: 217 (M + H)+. [Etapa 2] N-[4-(4-Amino-6-metoxipirimidin-5-il)fenil]-5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0195
[000401] 15 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 9 (60 mg) e o composto obtido na Etapa 1 acima (45 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 47. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,89 (3H, s), 4,51 (2H, q, J = 7,8 Hz), 4,72 (2H, s), 7,167,20 (2H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,49-7,58 (3H, m), 7,83 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 2,8 Hz), 12,42 (1H, s). MS (ESI) m/z: 514 (M + H)+. Exemplo 87 N-[2’-Amino-5’-(3,4-dimetoxifenil)-2,3’-bipiridin-5-il]-5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] amina
Figure img0196
[000402] N-Bromossuccinimida (255 mg) foi adicionada a uma solução de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (300 mg) em DMF (6,8 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por quatro horas. A água foi adicionado e o sólido precipitado foi coletado pela filtração para dar 210 mg do composto do título. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,31 (12H, s), 5,42 (2H, s), 7,88 (1H, d, J = 2,93 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,93 Hz). [Etapa 2] 5’-Bromo-2,3’-bipiridino2’,5-diamina
Figure img0197
[000403] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (41 mg), 6-iodopiridin-3- amina (216 mg) e carbonato de potássio (291 mg) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (210 mg) em dioxano (3,5 ml) e água (0,3 ml) e a mistura foi agitada a 80 °C por quatro horas. A solução de reação foi ainda agitada a 90 °C por quatro horas e depois diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. Depois da secagem em sulfato de sódio, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [n-hexano:acetato de etila = 19:1 ^ 1:1 (v/v)] para dar 136 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,83 (2H, s), 6,64 (2H, s), 7,10 (1H, dd, J = 8,54, 3,05 Hz), 7,45-7,51 (1H, m), 7,78-7,83 (1H, m), 8,03-8,12 (2H, m). MS (ESI) m/z:265 (M + H)+. [Etapa 3] N-(2’-Amino-5’-bromo-2,3’-bipiridin-5-il)-5-(4-fluorofenil)-4- oxo- 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0198
[000404] 179 mg do composto composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 9 (140 mg) e o composto obtido na etapa 2 acima (130 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 1 do Exemplo 31. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 5,23-5,33 (2H, m), 7,29-7,37 (2H, m), 7,58 (2H, s), 7,65-7,72 (2H, m), 8,03-8,09 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 2,44 Hz), 8,28-8,35 (2H, m), 8,88-8,92 (1H, m), 8,97 (1H, d, J = 2,44 Hz), 12,85 (1H, s). MS (ESI) m/z:562 (M + H)+. [Etapa 4] N-[2’-Amino-5’-(3,4-dimetoxifenil)-2,3’-bipiridin-5-il]-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0199
[000405] 38 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na etapa acima 3 (95 mg) e ácido 3,4- dimetoxifenilborônico (37 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 31. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,50 (2H, q, J = 7,65 Hz), 6,58-6,73 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,01-7,10 (2H, m), 7,13-7,20 (2H, m), 7,48-7,55 (3H, m), 7,73-7,78 (1H, m), 7,94-7,98 (1H, m), 8,26-8,32 (2H, m), 8,59-8,63 (1H, m), 8,92 (1H, d, J = 2,44 Hz), 12,58 (1H, s). MS (ESI) m/z: 620 (M + H)+. Exemplo 88 N-{4-[2-Amino-5-(3-hidróxi-4-metoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluoro- fenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
Figure img0200
[000406] 58 mg do composto do título foram obtidos a partir do composto obtido na Etapa 1 do Exemplo 31 (95 mg) e 2-metóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (51 mg) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 31. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,93 (3H, s), 4,51 (2H, q, J = 7,53 Hz), 4,57-4,66 (2H, m), 5,70 (1H, s), 6,88-6,93 (1H, m), 7,00-7,05 (1H, m), 7,11-7,22 (3H, m), 7,46-7,59 (6H, m), 7,81-7,88 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,44 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,44 Hz), 12,45 (1H, s). MS (ESI) m/z: 605 (M + H)+. Exemplo 89 N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluoro-3- bromofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida [Etapa 1] 4-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-oxobutanoato de etila
Figure img0201
[000407] O cloreto de magnésio (3,7 g) foi adicionado a uma suspensão de sal de potássio do ácido 3-etóxi-3-oxopropropanóico (5,5 g) em THF (100 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas (Solução de Reação 1). Em outro vaso, carbonildiimidazol (4,2 g) foi adicionado em pequenas porções a uma solução de ácido 2-(3-bromo-4-fluorofenil)acético (5 g) em THF (50 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 30 minutos (Solução de Reação 2). A Solução de Reação 2 foi adicionada à Solução de Reação 1 na temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 60 °C por três horas. O ácido clorídrico (solução 1 N aquosa, 200 ml) foi adicionado, seguido pela extração com acetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavada sequencialmente com água, uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida para dar 7 g do composto do título como uma substância oleosa. MS (ESI) m/z:305 (M + H)+. [Etapa 2] 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila
Figure img0202
[000408] 1,3,5-Triazina (2,1 g) e etóxido de sódio (solução a 20 % em etanol, 9,4 ml) foram adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa 1 acima (7 g) em etanol (70 ml) e a mistura foi agitada a 85 °C por cinco horas. A solução de reação foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e depois neutralizado pela adição do clorídrico (solução 1 N). O sólido precipitado foi coletado pela filtração e lavado sequencialmente com água e acetato de etila para dar 5,4 g do composto do título como um sólido. MS (ESI) m/z: 342 (M + H)+. [Etapa 3] 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidro- piridino-3-carboxilato de etila
Figure img0203
[000409] 6,0 g do composto do título foram obtidos como uma substância oleosa a partir do composto obtido na etapa 2 acima (5,4 g) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (5,2 g) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 1 do Exemplo 20. MS (ESI) m/z: 424 (M + H)+. [Etapa 4] Ácido 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- diidro-piridino-3-carboxílico
Figure img0204
[000410] 5,3 g do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na etapa acima 3 (6,0 g) como uma matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 2 do Exemplo 20. MS (ESI) m/z: 396 (M + H)+. [Etapa 5] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4- fluoro-3-bromofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3- carboxamida
Figure img0205
[000411] 2,5 g do composto do título foram obtidos como um sólido a partir do composto obtido na etapa acima 4 (1,6 g) e o composto obtido na Etapa 2 do Exemplo 1 (1,6 g) como matéria prima por uma reação similar àquela na Etapa 3 do Exemplo 20. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,50-4,62 (4H, m), 6,93-6,95 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22-7,26 (1H, m), 7,49-7,53 (4H, m), 7,57 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 6,7, 1,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 12,37 (1H, s). MS (ESI); m/z: 699 [M + H]+. Exemplo de Referência 1 5-(2-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila
Figure img0206
[000412] Uma solução de etóxido de sódio em etanol (20 %, 1270 μl) foi adicionada a uma solução de 4-(2-fluorofenil)-3-oxobutanoato de etila (697 mg) e 1,3,5-triazina (277 mg) em etanol (8,0 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 85 °C por quatro horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, seguido pela diluição com água. Uma solução 1 N aquosa de ácido clorídrico foi adicionada e o sólido precipitado foi coletado pela filtração e lavado com acetato de etila para dar 406 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,20 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,20 Hz), 7,18-7,25 (2H, m), 7,36-7,42 (2H, m), 7,81 (1H, s), 8,25 (1H, s). Exemplo de Referência 2 5-(3-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila
Figure img0207
[000413] 2,97 g do composto do título foram obtidos como um sólido a partir de éster etílico do ácido 4-(3-fluoro-fenil)-3-oxobutírico (4,40 g) e 1,3,5-triazina (1,75 g) por uma reação similar àquela no Exemplo de Referência 1. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,10-7,19 (1H, m), 7,38-7,55 (3H, m), 7,89-7,96 (1H, m), 8,16-8,23 (1H, m), 12,0 (1H, br s). MS (ESI) m/z: 262 (M + H)+ Exemplo de Referência 3 5-(4-metilfenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila
Figure img0208
[000414] 1,86 g do composto do título foi obtido como um sólido a partir do éster etílico do ácido 4-(4-metilfenil)-3-oxobutírico (2,97 g) e 1,3,5- triazina (1,20 g) por uma reação similar àquela no Exemplo de Referência 1. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,32 (3H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 7,79 (1H, br s), 8,17 (1H, br s), 11,9 (1H, br s). MS (ESI) m/z: 258 (M + H)+ Exemplo de Referência 4 5-(4-clorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila
Figure img0209
[000415] 1,87 g do composto do título foi obtido como um sólido a partir do éster etílico do ácido 4-(4-clorofenil)-3-oxobutírico (2,97 g) e 1,3,5- triazina (1,10 g) por uma reação similar àquela no Exemplo de Referência 1. MS (ESI) m/z: 278 (M + H)+ Exemplo de Referência 5 5-metil-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila
Figure img0210
[000416] 928 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir de 3-oxopentanoato de etila (1,4 ml) e 1,3,5-triazina (930 mg) por uma reação similar àquela no Exemplo de Referência 1. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,84 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,61 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 3,2 Hz), 11,58 (1H, s). Exemplo de Referência 6 5-metóxi-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila
Figure img0211
[000417] 92 mg do composto do título foram obtidos como um sólido a partir de 4-metóxi-3-oxobutanoato de etila (1,3 ml) e 1,3,5-triazina (920 mg) por uma reação similar àquela no Exemplo de Referência 1. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,66 (3H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,35 (1H, s), 8,10 (1H, s), 11,67 (1H, s). Exemplo de Referência 7 3-Bromo-5-{4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetóxi]-3-metoxifenil}piridin-2-amina
Figure img0212
[000418] 2-Metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (10,2 g), metanossulfonato de (2R)-1,4-Dioxan-2-ilmetila (8,0 g) e carbonato de potássio (11,2 g) foram colocados em suspensão em DMF (200 ml) e a suspensão foi agitada a 90 °C por 16 horas. Depois de deixar esfriar, a matéria insolúvel foi removida e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [hexano:acetato de etila = 2:1 (v/v)] para dar 14,3 g do composto do título. MS (ESI) m/z: 351 (M + H)+ Exemplo de Referência 8 1-[(2S)-1,4-Dioxan-2-ilmetil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)- 1H-pirazol
Figure img0213
[000419] 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,5 g) foi adicionado a uma suspensão de carbonato de césio (2,50 g) em 1,4-dioxano (30 ml). Depois de agitar, metanossulfonato de (2R)-1,4-Dioxan-2-ilmetila (2,78 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90 °C por quatro horas. Depois de deixar esfriar, a solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica [clorofórmio:metanol = 19:1 (v/v)] para dar 3,79 g do composto do título. MS (ESI) m/z: 295 (M + H)+ Exemplo de Referência 9 M5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxilato de etila
Figure img0214
[000420] Cloreto de tionila (0,8 ml) foi adicionado a uma suspensão do ácido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-diidropiridino-3-carboxílico (400 mg) em metanol (9 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante a noite. A mistura de reação foi retornada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com bicarbonato de sódio saturado aquoso e água e depois mais lavado com éter dietílico para dar 304 mg do composto do título como um sólido. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 3,72 (3H, s), 7,17-7,24 (2H, m), 7,61-7,65 (2H, m), 7,85 (1H, s), 8,21 (1H, s), 11,96 (1H, s). MS(ESI)m/z:248(M + H)+.
[000421] Nos exemplos da presente invenção, os dados de difração de raio X foram medidos usando o instrumento e as condições de medida que seguem. Fabricante do Instrumento: Rigaku Co., Ltd. Instrumento: RINT TTR-III Fonte de radiação: radiação Cu-Kα Comprimento de onda (Â): 1,54 Detector: Contador de cintilação Sistema óptico: método do feixe paralelo Voltagem do tubo (kV): 50 Corrente do tubo (mA): 300 Campo de varredura 2θ (deg): 2 a 40 Etapa de amostragem (deg): 0,02 Velocidade de varredura (deg/min): 20 ou 2 Suporte de amostra: Suporte de amostra não reflexivo Exemplo 90 Cloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
[000422] Acetonitrila (383 μl), uma solução aquosa de ácido clorídrico 5,788 mol/L (5,67 μl, 1,05 eq.) e água (4,15 μl) foram adicionados à N-{4-[2- amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida (19,64 mg, 31,75 μmol) na temperatura ambiente. Depois de agitar a 40 °C por cerca de 24 horas, o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido foi depois secado na temperatura ambiente até dar o composto do título (12,42 mg). rendimento: 60 %.
[000423] Para a difração de raio X no pó (CuKα, X = 1,54 Â, velocidade de varredura = 20°/min) dos cristais resultantes, o padrão de difração é mostrado na FIG. 1 e os picos tendo uma intensidade relativa de 28 ou mais com base na intensidade do pico máxima como 100 na FIG. 1 são mostrados na Tabela 1. [Tabela 1]
Figure img0215
Exemplo 91 Monocloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
[000424] O composto da Etapa 3 do Exemplo 9 (15,7 g) foi colocado em suspensão em etanol (50 ml) e ácido clorídrico 4 N em dioxano (12,69 ml) foi adicionado na temperatura ambiente. Depois de agitar na temperatura ambiente, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em suspensão em acetonitrila e a suspensão foi agitada durante a noite. O sólido resultante foi coletado pela filtração e o sólido foi depois colocado em suspensão em hexano, seguido pela adição por três dias. O sólido resultante foi coletado pela filtração e depois secado sob pressão reduzida para dar 15,7 g do composto do título como um sólido. MS(ESI)m/z:619(M + H)+. Análise elementar para C33H26F4N4O4-1HCl-1,75H2O Calculado: C, 57,73; H, 4,33; F, 11,06; N, 8,16; Cl, 5,16. Encontrado: C, 57,71; H, 4,15; F, 11,89; N, 8,18; Cl, 5,12.
[000425] Para a difração de raio X no pó (CuKα, X = 1,54 Â, velocidade de varredura = 2°/min), o padrão de difração é mostrado na FIG. 2 e os picos tendo uma intensidade relativa de 31 ou mais com base na intensidade do pico máxima como 100 na FIG. 2 são mostrados na Tabela 2. [Tabela 2]
Figure img0216
Exemplo 92 Cloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida hidratado
[000426] Água (36 ml) e uma solução aquosa a 1,004 mol/L de ácido clorídrico (3,54 ml, 1,10 eq.) foram adicionados à N-{4-[2-amino-5-(3,4- dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida (2,00 g, 3,23 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40 °C por seis dias e depois agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. O sólido precipitado foi coletado pela filtração e secado na temperatura ambiente. A água (38 ml) e uma solução aquosa a 1,004 mol/L de ácido clorídrico (1,61 ml, 0,50 eq.) foram adicionados ao sólido coletado na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40 °C por cerca de 12 horas e depois agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. O sólido precipitado foi coletado pela filtração e depois secado sob pressão reduzida na temperatura ambiente por três horas para dar o composto do título (2,19 g). rendimento: 100 %.
[000427] Para a difração de raio X no pó (CuKα, X = 1,54 Â, velocidade de varredura = 2°/min) dos cristais resultantes, o padrão de difração é mostrado na FIG. 3 e os picos tendo uma intensidade relativa de 51 ou mais com base na intensidade do pico máxima como 100 na FIG. 3 são mostrados na Tabela 3. [Tabela 3]
Figure img0217
Exemplo 93 Monocloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
[000428] O composto da Etapa 3 do Exemplo 9 (28,91 g) foi colocado em suspensão em etanol (100 ml) e ácido clorídrico4 N em dioxano (23,37 ml) foi adicionado na temperatura ambiente. Depois de agitar na temperatura ambiente por duas horas, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado a partir do etanol/éter isopropílico (50 ml/150 ml). O sólido resultante foi coletado pela filtração, lavado com éter isopropílico e depois secado sob pressão reduzida para dar 30,83 g do composto do título como um sólido. 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,93 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,66-4,73 (2H, m), 6,92-7,05 (3H, m), 7,18 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,51-7,58 (3H, m), 7,90-7,96 (4H, m), 8,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,65 (1H, s). MS(ESI)m/z:619(M + H)+. Análise elementar para C33H26F4N4O4-1HCl-0,05 éter isopropílico-1,25H2O Calculado: C, 58,59; H, 4,46; F, 11,13; N, 8,21; Cl, 5,19. Encontrado: C, 58,43; H, 4,16; F, 11,19; N, 8,11; Cl, 5,24.
[000429] Para a difração de raio X no pó (CuKα, X = 1,54 Â, velocidade de varredura = 2°/min), o padrão de difração é mostrado na FIG. 4 e os picos tendo uma intensidade relativa de 31 ou mais com base na intensidade do pico máxima como 100 na FIG. 4 são mostrados na Tabela 4. Tabela 4]
Figure img0218
Exemplo 94 Monocloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida diidratado
[000430] Acetona (3,0 ml), água (1,87 ml) e uma solução aquosa a 1,004 mol/l de ácido clorídrico (2,70 ml, 1,10 eq.) foram adicionados à N-{4- [2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida (1,52 g, 2,46 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40 °C por cerca de 11 horas e depois agitada na temperatura ambiente por cerca de 30 minutos e o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido foi depois secado sob pressão reduzida na temperatura ambiente por cerca de três horas para dar o composto do título (1,60 g). rendimento: 94 %.
[000431] Monocloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)- piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4- diidropiridino-3-carboxamida diidratado é representado como elementos; valores analíticos (valores teóricos): C; 57,15 % (57,35 %), H; 4,46 % (4,52 %), N; 7,99 % (8,11 %), F; 11,23 % (11,00 %) Cl; 5,11 % (5,13 %)
[000432] Para a difração de raio X no pó (CuKα, X = 1,54 Â, velocidade de varredura = 20°/min), o padrão de difração é mostrado na FIG. 5 e os picos tendo uma intensidade relativa de 33 ou mais com base na intensidade do pico máxima como 100 na FIG. 5 são mostrados na Tabela 5. Tabela 5]
Figure img0219
Exemplo 95 Cloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
[000433] Acetona (200 μl) foi adicionada ao cloridreto de N-{4-[2- amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida hidratado descrito no Exemplo 92 (22,72 mg) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 40 °C por cerca de 24 horas. Depois de deixar repousar na temperatura ambiente por cerca de 30 minutos, o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido foi depois secado na temperatura ambiente até dar o composto do título (21,11 mg). rendimento: 89 %.
[000434] Para a difração de raio X no pó (CuKα, X = 1,54 Â, velocidade de varredura = 20°/min) dos cristais resultantes, o padrão de difração é mostrado na FIG. 6 e os picos tendo uma intensidade relativa de 17 ou mais com base na intensidade do pico máxima como 100 na FIG. 6 são mostrados na Tabela 6. Tabela 6]
Figure img0220
Figure img0221
Exemplo 96
[000435] Cloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3- il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3- carboxamida
[000436] Tetraidrofurano (200 μl) foi adicionado ao cloridreto de N-{4- [2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida hidratado descrito no Exemplo 92 (21,27 mg) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 40 °C por cerca de 24 horas. Depois de deixar repousar na temperatura ambiente por cerca de 30 minutos, o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido foi depois secado na temperatura ambiente até dar o composto do título (18,37 mg). rendimento: 86 %.
[000437] Para a difração de raio X no pó (CuKα, X = 1,54 Â, velocidade de varredura = 20°/min) dos cristais resultantes, o padrão de difração é mostrado na FIG. 7 e os picos tendo uma intensidade relativa de 31 ou mais com base na intensidade do pico máxima como 100 na FIG. 7 são mostrados na Tabela 7. [Tabela 7]
Figure img0222
Exemplo 97
[000438] Cloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3- il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3- carboxamida
[000439] Etanol (14,8 ml), ácido clorídrico concentrado (como 12 mol/l) (219 μl, 1,05 eq.) e água (6 μl) foram adicionados à N-{4-[2-amino-5-(3,4- dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1,4-diidropiridino-3-carboxamida (1,50 g, 2,43 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40 °C por cerca de 11 horas e depois agitada na temperatura ambiente por uma hora e o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido foi depois secado sob pressão reduzida na temperatura ambiente por três horas para dar o composto do título (1,54 g). rendimento: 97 %.
[000440] O cloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3- il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3- carboxamida é representado como elementos; valores analíticos (valores teóricos): C; 60,41 % (60,51 %), H; 4,20 % (4,15 %), N; 8,48 % (8,55 %), F; 11,89 % (11,60 %), Cl; 5,26 % (5,41 %)
[000441] Para a difração de raio X no pó (CuKα, X = 1,54 Â, velocidade de varredura = 2°/min), o padrão de difração é mostrado na FIG. 8 e os picos tendo uma intensidade relativa de 30 ou mais com base na intensidade do pico máxima como 100 na FIG. 8 são mostrados na Tabela 8. Tabela 8]
Figure img0223
Exemplo 98 Cloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
[000442] 1-Propanol (401 μl), uma solução aquosa a 5,877 mmol/L de ácido clorídrico (6,22 μl, 1,10 eq.) e água (4,1 μl) foram adicionados à N-{4- [2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridmo-3-carboxamida (20,55 mg, 33,22 μmol) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 40 °C por cerca de 24 horas. Depois de deixar repousar na temperatura ambiente por cerca de 30 minutos, o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido foi depois secado na temperatura ambiente até dar o composto do título (19,65 mg). rendimento: 90 %.
[000443] Para a difração de raio X no pó (CuKα, X = 1,54 Â, velocidade de varredura = 20°/min) dos cristais resultantes, o padrão de difração é mostrado na FIG. 9 e os picos tendo uma intensidade relativa de 38 ou mais com base na intensidade do pico máxima como 100 na FIG. 9 são mostrados na Tabela 9. Tabela 9]
Figure img0224
Exemplo 99 Cloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
[000444] Acetona (400 μl) foi adicionada a uma mistura de três formas cristalinas do cloridreto de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3- il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3- carboxamida descrito nos Exemplos 92, 93 e 94 (22,15 mg) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por cerca de 24 horas. Os cristais precipitados foram coletados pela filtração e secados na temperatura ambiente até dar o composto do título (19,45 mg). rendimento: 88 %.
[000445] Para a difração de raio X no pó (CuKα, X = 1,54 Â, velocidade de varredura = 20°/min) dos cristais resultantes, o padrão de difração é mostrado na FIG. 10 e os picos tendo uma intensidade relativa de 38 ou mais com base na intensidade do pico máxima como 100 na FIG. 10 são mostrados na Tabela 10. Tabela 10]
Figure img0225
Exemplo 100 Monocloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida hidratado
[000446] Água (60 ml), 1-propanol (90 ml) e ácido clorídrico concentrado (como 36 %, d = 1,18) (0,17 ml, 0,1 eq.) foram adicionados ao composto do Exemplo 94 (14,00 g, 20 mmol) na temperatura ambiente. Depois de aquecer a 90 °C, a matéria insolúvel foi coletada pela filtração e o líquido precursor foi esfriado até a temperatura ambiente. Depois de agitar na mesma temperatura por cerca de três horas e depois agitar a 0 °C por cerca de 27 horas, o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido foi depois secado sob pressão reduzida a 40 °C e 50 °C durante a noite para dar o composto do título (12,10 g). rendimento: 88 %. Os cristais obtidos foram usados como cristais sementes.
[000447] 1-Propanol (144 ml), água (96 ml) e ácido clorídrico concentrado (como 36 %, d = 1,18) (3,1 ml, 1,1 eq.) foram adicionados ao composto da Etapa 3 do Exemplo 9 (20,00 g, 32,33 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 83 °C. Depois de confirmar a dissolução, a solução foi esfriada até 0 °C. Os cristais sementes obtidos acima (20 mg) foram então semeados e a mistura foi agitada por cerca de 17 horas. O sólido precipitado foi depois coletado pela filtração. O sólido foi depois secado sob pressão reduzida a 40 °C durante a noite para dar o composto do título (18,26 g). rendimento: 82 %.
[000448] O cloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3- il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3- carboxamida diidratado é representado como: C; 57,84 % (57,35 %), H; 4,23 % (4,52 %), N; 8,17 % (8,11 %), F; 11,44 % (11,00 %), Cl; 5,23 % (5,13 %).
[000449] Para a difração de raio X no pó (CuKα, X = 1,54 Â, velocidade de varredura = 2°/min), o padrão de difração é mostrado na FIG. 11 e os picos tendo uma intensidade relativa de 37 ou mais com base na intensidade do pico máxima como 100 na FIG. 11 são mostrados na Tabela 11. Tabela 11]
Figure img0226
Exemplo 101 Monocloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida hidratado
[000450] 2-Propanol (50 ml), ácido clorídrico concentrado (como 36 %, d = 1,18) (0,76 ml, 1,1 eq.) e 1,5 % de 2-propanol aquoso (50 ml) foram adicionados ao composto da Etapa 3 do Exemplo 9 (5,00 g, 8,08 mmol) na temperatura ambiente. Depois de aquecer a 40 °C, o composto do Exemplo 93 (10 mg) foi semeado. A mistura foi agitada a 40 °C por cerca de duas horas e depois agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido foi depois secado sob pressão reduzida a 40 °C durante a noite para dar o composto do título (5,02 g). rendimento: 92 %.
[000451] Cloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3- il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3- carboxamida monoidratado é representado como: C; 59,07 % (58,89 %), H; 4,06 % (4,34 %), N; 8,31 % (8,32 %), F; 11,58 % (11,29 %), Cl; 5,27 % (5,27 %)
[000452] Para a difração de raio X no pó (CuKα, X = 1,54 Â, velocidade de varredura = 2°/min), o padrão de difração é mostrado na FIG. 12 e os picos tendo uma intensidade relativa de 17 ou mais com base na intensidade do pico máxima como 100 na FIG. 12 são mostrados na Tabela 12. Tabela 12]
Figure img0227
Exemplo 102 Monocloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
[000453] Etanol (40 ml) foi adicionado ao composto do Exemplo 96 (2,00 g, 3,05 mmol como o anidrido de cloridreto) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 19 horas e depois agitada a 40 °C por cerca de 33 horas e o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido foi depois secado sob pressão reduzida a 40 °C durante a noite para dar o composto do título (1,62 g). rendimento: 81 %.
[000454] O cloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3- il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3- carboxamida é representado como: C; 60,34 % (60,51 %), H; 4,11 % (4,15 %), N; 8,47 % (8,55 %), F; 11,77 % (11,60 %), Cl; 5,35 % (5,41 %)
[000455] Para a difração de raio X no pó (CuKα, X = 1,54 Â, velocidade de varredura = 2°/min), o padrão de difração é mostrado na FIG. 13 e os picos tendo uma intensidade relativa de 49 ou mais com base na intensidade do pico máxima como 100 na FIG. 13 são mostrados na Tabela 13. Tabela 13]
Figure img0228
Exemplo 103 Monocloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida hidratado
[000456] Acetonitrila (39 ml), ácido clorídrico 6 N (565 μl, 1,05 eq.) e água (420 μl) foram adicionados ao composto da Etapa 3 do Exemplo 9 (2,00 g, 3,23 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40 °C por cerca de sete horas, seguido pela adição de água (8,75 ml). Depois de confirmar a dissolução, a solução foi agitada a 0 °C por cerca de 10 horas e depois deixada repousar na temperatura ambiente por cerca de três dias e o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido foi depois secado na temperatura ambiente até dar o composto do título (0,54 g). rendimento: 24 %.
[000457] O cloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3- il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3- carboxamida trihidratado é representado como: C; 55,73 % (55,90 %), H; 4,37 % (4,69 %), N; 8,07 % (7,90 %), F; 10,85 % (10,72 %), Cl; 4,98 % (5,00 %)
[000458] Para a difração de raio X no pó (CuKα, λ = 1,54 Å, velocidade de varredura = 2°/min), o padrão de difração é mostrado na FIG. 14 e os picos tendo uma intensidade relativa de 17 ou mais com base na intensidade do pico máxima como 100 na FIG.. 14 são mostrados na Tabela 14.
Figure img0229
Exemplo 104 Monocloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida hidratado
[000459] 1-Propanol aquoso a 40 % (28 ml) e ácido clorídrico concentrado (36 %, d = 1,18) (0,14 ml, 0,56 eq.) foram adicionados ao composto do Exemplo 100 (2,00 g, 2,89 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 0 °C por cerca de 21 horas e o sólido precipitado foi depois coletado pela filtração. O sólido foi depois secado na temperatura ambiente até dar o composto do título (1,89 g). rendimento: 88 %.
[000460] O cloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3- il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3- carboxamida pentahidratado é representado como: C; 53,06 % (53,19 %), H; 4,78 % (5,01 %), N; 7,46 % (7,52 %), F; 10,46 % (10,20 %), Cl; 5,01 % (4,76 %)
[000461] Para a difração de raio X no pó (CuKα, λ = 1,54 Å, velocidade de varredura = 2°/min), o padrão de difração é mostrado na FIG. 15 e os picos tendo uma intensidade relativa de 42 ou mais com base na intensidade do pico máxima como 100 na FIG.. 15 são mostrados na Tabela 15.
Figure img0230
Exemplo 105 Monocloridreto de N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-diidropiridino-3-carboxamida
[000462] Ácido clorídrico 1 N aquoso (400 μl) foi adicionado a uma suspensão do composto da Etapa 3 do Exemplo 9 (50 mg) em etanol (400 μl) na temperatura ambiente e etanol (300 μl) foi depois adicionado ainda para formar uma solução. Depois de agitar na temperatura ambiente por 30 minutos, o sólido foi precipitado, assim a mistura foi deixada repousar durante a noite. A solução de reação foi adicionada às gotas à água (7 ml) e a mistura foi agitada por cinco dias. O precipitado foi coletado pela filtração e secado ao ar para dar 52 mg do composto do título como um sólido.
[000463] 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,93 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,66-4,73 (2H, m), 6,92-7,05 (3H, m), 7,18 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,517,58 (3H, m), 7,90-7,96 (4H, m), 8,72 (1H, d, J = 1,8 Hz), 12,65 (1H, s).
[000464] Para a difração de raio X no pó (CuKα, X = 1,54 Â, velocidade de varredura = 2°/min), o padrão de difração é mostrado na FIG. 16 e os picos tendo uma intensidade relativa de 12 ou mais com base na intensidade de pico máxima como 100 na FIG. 16 são mostrados na Tabela 16. Tabela 16]
Figure img0231
(Exemplo de Teste 1: Atividade inibidora da cinase de Axl isenta de célula)
[000465] Uma solução de diluição de cinase que contém 170 ng/ml de AXL (uma proteína de fusão de aminoácidos 464-885 do domínio intracelular de AXL humana com glutationa transferase, expressada usando o sistema de baculovírus e purificado pela cromatografia de glutationa sefarose; Carna Biosciences, Inc., catálogo No. 08-107) foi preparado usando um tampão de reação da cinase (100 mM de HEPES (pH 7,4), 0,003 % de Brij-35, 0,004 % de Tween-20, 1 mM de DTT, 10 mM de MgCl2) e adicionados em 19 μl a cada reservatório de uma placa de 384 reservatórios.
[000466] Em seguida, o composto de teste foi diluído com DMSO e esta solução diluída foi adicionada a 1 μl a cada reservatório.
[000467] Depois da pré-incubação na temperatura ambiente por 30 minutos, uma solução que contém 1,5 μM de um peptídeo substrato (FL-Peptídeo 30 (5FAM-KKKKEEIYFFF-CONH2), Caliper Life Sciences, catálogo No. 760430) e 10 μM de ATP foram preparados e isto foi adicionado a 5 μl a cada reservatório para iniciar a reação da cinase. A placa foi incubada a 28°C por 1,5 hora e 40 μl de um tampão de terminação (100 mM de HEPES (pH 7,4), 0,015 % de Brij-35, 40 mM de EDTA, 0,1 % de Reagente de Revestimento 3) foi adicionado a cada reservatório para terminar a reação.
[000468] O peptídeo de substrato e o peptídeo fosforilado na solução de reação foram separados e quantificados pelo EZ Reader II (Caliper Life Sciences).
[000469] A reação da cinase foi avaliada pela razão de produto (P/(P+S)) calculada a partir da altura de pico do peptídeo de substrato (S) e a altura do pico do peptídeo fosforilado (P).
[000470] A inibição foi determinada pela fórmula que segue (automaticamente calculada pelo software da EZ Reader II system): Inibição (%) = 100 x (1 - C/C) onde Ci representa a razão de produto quando o composto de teste é adicionado e C0 representa a razão de produto quando DMSO é adicionado no lugar do composto de teste.
[000471] IC50 foi determinada a partir dos dados de inibição para 12 concentrações de composto de teste pela regressão não linear (regressão logística de quatro parâmetros) usando a fórmula que segue. Inibição (%) = Fundo + (Topo - Fundo) / (1 + ([Composto] / IC50)inclinação)
[000472] Os compostos dos Exemplos 3, 5, 9, 11, 12, 13, 15, 17, 24, 26 a 29, 38, 39, 40, 42, 50, 51, 62, 64, 71, 74, 76, 77, 80 e 85 tiveram uma atividade inibidora de 0,1 nM < IC50 < 1 nM. Os compostos dos Exemplos 1, 2, 4, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 18 a 23, 25, 30, 31, 33, 34, 37, 41, 43 a 49, 52 a 58, 60, 61, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 72, 75, 78, 79, 82, 86, 87, 88 e 89 tiveram uma atividade inibidora de 1 nM < IC50 < 10 nM. Os compostos dos Exemplos 32, 35, 36, 59, 68, 73, 83 e 84 tiveram uma atividade inibidora de 10 nM < IC50 < 20 nM. O composto do Exemplo 81 teve uma atividade inibidora de IC50 = 23 nM.
[000473] (Exemplo de Teste 2: Atividade Inibidora da Fosforilação de Axl Intracelular)
[000474] Um teste de inibidor de Axl fosforilado (daqui por diante pAxl) foi realizado usando a cepa de célula derivada de câncer pulmonar de célula não pequena humana NCI-H1299.
[000475] As células NCI-H1299 foram colocadas em suspensão em um meio (meio RPMI 1640 que contém 10 % de soro bovino fetal), inoculado em uma placa de reservatório múltiplo de 96 reservatórios a 15000 células/100 μl/reservatório e cultivadas a 37 °C na presença de 5 % de CO2 por um dia. No dia seguinte, o meio foi removido, 100 μl de um meio fresco foram adicionados e as células foram cultivadas a 37 °C na presença de 5 % de CO2 por um dia. O composto de teste foi dissolvido em DMSO e diluído com um meio para preparar uma solução de amostra (concentração em DMSO: 2 %). 25 μl de um tal meio ou meio adicionado à amostra foram adicionados a cada reservatório (concentração em DMSO: 0,4 %) e a placa foi incubada a 37 °C na presença de 5 % de CO2 por uma hora.
[000476] GAS6 (R&D, catálogo No.: 885-GS) foi diluído a 6 μg/ml com um meio e a solução diluída foi adicionada a 25 μl a cada reservatório. Depois de agitar, a placa foi incubada a 37 °C na presença de 5 % de CO2 por 10 minutos.
[000477] O sobrenadante foi descartado e uma solução de uma solução de formalina a 37 % diluída a 4 % com tampão de fosfato (PBS) (daqui por diante solução a 4 % de formalina) foi adicionada a 0,1 ml a cada reservatório. A placa foi deixada repousar na temperatura ambiente por 10 minutos. Em seguida, a solução de formalina a 4 % foi descartada, 0,2 ml de uma solução de Triton X-100 diluído a 0,1 % com PBS (daqui por diante tampão de lavagem) foi adicionado e descartado usando um decantador e a umidade em excesso foi removida em uma toalha de papel.
[000478] Subsequentemente, 110 μl de NaN3 e H2O2 foram adicionados ao tampão de lavagem a 0,1 % (daqui por diante tampão de extinção) e 0,1 ml do tampão de extinção foi adicionado a cada reservatório e a placa foi deixada repousar na temperatura ambiente por 15 minutos.
[000479] O tampão foi descartado, 0,2 ml de tampão de lavagem foi adicionado e descartado usando um decantador e a umidade em excesso foi removida sobre uma toalha de papel. Leite desnatado (Nacalai Tesque) foi adicionado ao tampão de lavagem em uma concentração final de 5 % (tampão de bloqueio), 0,25 ml do tampão de bloqueio foi adicionado a cada reservatório e a placa foi deixada repousar na temperatura ambiente por uma hora.
[000480] O tampão de bloqueio foi descartado, anticorpo monoclonal de coelho anti-fosfo-Axl (Y702) (D12B2) (Cell Signaling, catálogo No. 5724) foi reagido em uma concentração de 1/1000 e a placa foi deixada repousar a 4 °C durante a noite. Uma operação de lavagem com tampão de lavagem foi repetida cinco vezes e Peroxidase AffiniPure de IgG de Burro Anti-Coelho (H+L) (Jackson ImmunoResearch, catálogo No. 711-035-152) foi reagida em uma concentração de 1/2000 na temperatura ambiente por uma hora. Uma operação de lavagem similar foi realizada e 0,05 ml de Substrato Quimioluminescente Super Signal ELISA Pico (Thermo Scientific, catálogo No. 37069) foi adicionado. Depois de agitar levemente, a placa foi incubada por 20 minutos. A luminescência foi depois medida pelo ARVO sx (PerkinElmer) e o nível de pAxl (Y702) foi medido.
[000481] A atividade inibidora de pAxl foi determinada pela fórmula que segue. Inibição % = 100 - (A-B) x 100/(T-B) A: Medição do composto de teste B: Valor de luminescência da solução de reação com um composto de controle positivo adicionado em uma concentração que inibe a fosforilação em quase 100 % (por exemplo, o valor de luminescência da solução de reação com 1 μM de BMS-777607 adicionado) T: Valor de luminescência da solução de reação com um composto não adicionado A concentração inibidora a 50 % (IC50) foi determinada a partir dos dados da atividade inibidora de pAxl em concentrações múltiplas pelo GraphPad Prism 4.
[000482] Os compostos dos Exemplos 2 a 5, 8 a 13, 15 a 17, 19 a 21, 23 a 29, 37 a 67, 70, 71, 73 a 78, 80, 82, 83, 85, 86, 87 e 88 tiveram uma atividade inibidora de 0 nM < IC50 < 50 nM. Os compostos dos Exemplos 1, 7, 14, 18, 22, 30, 33, 34, 72, 79 e 89 tiveram uma atividade inibidora de 50 nM < IC50 < 100 nM. Os compostos dos Exemplos 6, 31, 32, 35, 36, 68, 69, 81 e 84 tiveram uma atividade inibidora de 100 nM < IC50 < 500 nM.

Claims (39)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula geral (1):
Figure img0232
em que, na fórmula (1), A representa um grupo fenileno ou um grupo piridileno, R1 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do Grupo 1, um grupo fenila que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do Grupo 2, um grupo piridila que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do Grupo 2, ou um átomo de hidrogênio, R2 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do Grupo 1, um grupo alcoxi C1-C6 que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, -CONRARB (em que cada um de RA e RB representa, independentemente, um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, ou um átomo de hidrogênio, ou RA e RB em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo heterocicloalquila de quatro membros ou seis membros que contém um ou dois átomos de oxigênio ou nitrogênio, e que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcoxi C1-C6 e um grupo hidroxila), um grupo fenila que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do Grupo 2, um grupo heteroarila de cinco ou seis membros que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do Grupo 2, ou um átomo de hidrogênio, R3 é um substituinte em A (em que n representa um número inteiro de 0 a 2, e cada R3 pode ser idêntico ou diferente entre si, quando n é dois), e representa um grupo alquila C1-C6, ou um átomo de halogênio, R5 representa -ORC (onde RC representa um grupo alquila C1-C6), ou um átomo de hidrogênio, R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1C6, W representa C-R4 ou um átomo de nitrogênio (em que R4 representa um grupo heterocicloalquila de cinco ou seis membros que contém oxigênio ou nitrogênio e que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do Grupo 3, um grupo fenila que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do Grupo 3, um grupo piridila que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado do Grupo 3, um átomo de halogênio, ou um átomo de hidrogênio), e X representa CH ou um átomo de nitrogênio ou um sal do mesmo. Grupo 1: um átomo de halogênio, -NRARB e-CONRARB (em que cada um de RA e RB representa, independentemente, um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, um grupo alcoxi C1-C6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio, ou RA e RB em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcoxi C1-C6 e um grupo hidroxila), -ORC (onde RC representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de um grupo C1-C6 alcoxi, um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) dentre um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio), um grupo fenila que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, um grupo piridila, e um grupo heterocicloalquila de seis membros que contém um ou dois átomos de oxigênio e que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcoxi C1-C6, um grupo oxo , um grupo hidroxila e um átomo de halogênio Grupo 2: um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, um grupo alcoxi C1-C6, um grupo oxo, um grupo hidroxila e um átomo de halogênio Grupo 3: um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do Grupo 1, um grupo acila C1-C6, um grupo alquiltio C1-C6 que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, -CONRARB (em que cada um de RA e RB representa independentemente, um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, um grupo alcoxi C1C6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio, ou RA e RB em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcoxi C1-C6 e um grupo hidroxila) -ORC (onde RC representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de um grupo C1-C6 alcoxi, um átomo de halogênio, um grupo heterocicloalquila de três a sete membros e um grupo hidroxila, um grupo heterocicloalquila de três a sete membros que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 e um grupo hidroxila, ou um átomo de hidrogênio), e um grupo heterocicloalquila de seis membros que contém um ou dois átomos de oxigênio e que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do Grupo 2.
2. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é um grupo fenileno.
3. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que W é C-R4.
4. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que n é 0.
5. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5 é um átomo de hidrogênio.
6. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do seguinte grupo, ou um sal do mesmo
Figure img0233
7. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-{4-[2-Amino-5- (3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida ou um sal do mesmo.
8. Composto, caracterizado pelo fato de ser cloridrato de N-{4- [2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1,4-di-hidropiridina-3-carboxamida.
9. Cristal, caracterizado pelo fato de que tem picos característicos de ângulos de difração 2θ de 7,44; 10,00; 13,48; 14,86; 16,10; 19,30; 20,30; 22,62; 23,02; 23,70; 24,54; 25,92 e 28,46 em um diagrama de difração de raio-X de pó obtido por irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
10. Cristal, caracterizado pelo fato de que tem picos característicos de ângulos de difração 2θ de 4,32, 9,10, 15,52, 18,32, 18,54, 19,22, 20,54, 20,70, 23,54, 24,14, 25,34 e 27,02, em um diagrama de difração de raio-X de pó obtido por irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
11. Cristal, caracterizado pelo fato de que tem picos característicos de ângulos de difração 2θ de 13,86; 15,04; 19,76; 20,58; 22,26; 22,58; 23,82; 24,10; 24,36 e 24,88, em um diagrama de difração de raio-X de pó obtido por irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
12. Cristal, caracterizado pelo fato de que tem picos característicos de ângulos de difração 2θ de 5,34; 7,22; 8,20; 11,68; 14,54; 15,74; 17,54; 23,24; 23,72; 25,12 e 26,16 em um diagrama de difração de raio-X de pó obtido por irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
13. Cristal, caracterizado pelo fato de que tem picos característicos de ângulos de difração 2θ de 11,02; 11,86; 15,56; 18,20; 22,12; 24,70; 25,80; 26,04; 26,26 e 28,62, em um diagrama de difração de raio-X de pó obtido por irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
14. Cristal, caracterizado pelo fato de que possui picos característicos de ângulos de difração 2θ de 3,58, 4,56, 6,60, 6,72, 7,20, 9,62, 10,28, 13,06 e 24,52 em um diagrama de difração de raio-X de pó obtido por irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
15. Cristal, caracterizado pelo fato de que possui picos característicos de ângulos de difração 2θ de 7,78; 8,14; 8,88; 12,54; 15,68; 16,36; 18,76; 19,34; 20,08; 22,36; 24,66; 25,74; 26,70 e 28,02, em forma de um diagrama de difração de raio-X de pó obtido por irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
16. Cristal, caracterizado pelo fato de que tem picos característicos de ângulos de difração 2θ de 5,78; 8,90; 13,66; 14,42; 16,84; 17,56; 19,26; 20,74; 22,42; 24,66; 25,12; 25,60 e 26,96, em um diagrama de difração de raio-X de pó obtido por irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
17. Cristal, caracterizado pelo fato de que tem picos característicos de ângulos de difração 2θ de 11,12; 14,82; 18,86; 20,32; 20,66; 21,64; 22,36, 22,68; 23,00; 24,10; 25,26 e 27,00; em um diagrama de difração de raio-X de pó obtido por irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
18. Cristal, caracterizado pelo fato de que tem picos característicos de ângulos de difração 2θ de 7,80; 12,18; 12,78; 16,20; 16,82; 19,20; 19,66; 20,20; 21,20; 24,52; 25,68 e 26,78; em um diagrama de difração de raio-X de pó obtido por irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
19. Cristal, caracterizado pelo fato de que tem picos característicos de ângulos de difração 2θ de 2,80; 6,86; 7,88; 11,60; 13,68; 14,86; 17,40; 22,40; 23,78 e 25,74; em um raio-X diagrama difração de pó obtido por irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
20. Cristal, caracterizado pelo fato de que tem picos característicos de ângulos de difração 2θ de 5,32; 7,98; 10,68; 11,70; 14,84; 16,02; 19,78; 21,76; 23,08; 25,30 e 25,68 em um diagrama de difração de raio-X de pó obtido por irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
21. Cristal, caracterizado pelo fato de que tem picos característicos de ângulos de difração 2θ de 8,10; 10,60; 12,06; 14,16; 14,58; 15,60; 18,16; 20,72; 20,94; 22,86; 23,90; 24,32 e 27,14; em um diagrama de difração de raio-X de pó obtido por irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
22. Cristal, caracterizado pelo fato de que tem picos característicos de ângulos de difração 2θ de 3,60; 6,22; 9,56; 10,42; 14,04; 14,66; 15,30; 16,40; 19,52; 22,12 e 26,42; em um diagrama de difração de raio-X de pó obtido por irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
23. Cristal, caracterizado pelo fato de que tem picos característicos de ângulos de difração 2θ de 5,46; 7,98; 9,54; 11,00; 14,00; 15,36; 16,56; 22,00; 23,54; 24,00 e 26,56; em um diagrama de difração de raio-X de pó obtido por irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
24. Cristal, caracterizado pelo fato de que tem picos característicos de ângulos de difração 2θ de 5,64; 6,92; 8,06; 11,32; 14,40; 16,18; 17,04; 21,84; 22,50; 23,82 e 24,28; em um diagrama de difração de raio-X de pó obtido por irradiação com radiação Kα de cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â).
25. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 como um ingrediente ativo.
26. Medicamento para tratar um câncer causado por hiperfunção de quinase de Axl, uma doença associada com hiperfunção de quinase de Axl e/ou uma doença acompanhada por hiperfunção de quinase de Axl, caracterizado pelo fato de compreender um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 como um ingrediente ativo.
27. Medicamento para tratar doença hiperproliferativa, caracterizado pelo fato de que compreende um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 como um ingrediente ativo.
28. Medicamento para tratar câncer, caracterizado pelo fato de compreender um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 como um ingrediente ativo.
29. Medicamento para a prevenção de metástases do câncer, caracterizado pelo fato de compreender um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 como um ingrediente ativo.
30. Medicamento para superar a resistência a medicamentos, caracterizado pelo fato de que compreende um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 como um ingrediente ativo.
31. Medicamento de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado de câncer de mama, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer de ovário, câncer de endométrio, câncer renal, carcinoma hepatocelular, câncer da tireoide, câncer uterino, câncer de esôfago, carcinoma de células escamosas, leucemia, osteossarcoma, melanoma, glioblastoma, neuroblastoma e câncer pancreático.
32. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de compreender um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
33. Uso de um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é na manufatura de um medicamento para tratar um câncer causado por hiperfunção de quinase de Axl, uma doença associada com hiperfunção de quinase de Axl e/ou uma doença acompanhada por hiperfunção de quinase de Axl.
34. Uso de um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é na manufatura de um medicamento para tratar uma doença hiperproliferativa.
35. Uso de um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é na manufatura de um medicamento para tratar câncer.
36. Uso de um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é na manufatura de um medicamento para prevenir metástases do câncer.
37. Uso de um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é na manufatura de um medicamento para superar a resistência à droga.
38. Uso de acordo com a reivindicação 35 ou 36, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado de câncer de mama, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer de ovário, câncer de endométrio, câncer renal, carcinoma hepatocelular, câncer da tireoide, câncer uterino, câncer de esôfago, carcinoma de células escamosas, leucemia, osteossarcoma, melanoma, glioblastoma e neuroblastoma.
39. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula geral (1):
Figure img0234
em que, na fórmula (1), A representa um grupo fenileno, R1 representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do Grupo 1, R2 representa um grupo heteroarila de cinco ou seis membros que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do Grupo 2, ou um átomo de hidrogênio, R3 é um substituinte em A (em que n é 1) e representa um átomo de halogênio, R5 representa um átomo de hidrogênio, R6 representa um átomo de hidrogênio, W representa C-R4 (em que R4 representa um grupo fenila que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) do Grupo 3), e X representa CH, ou um sal do mesmo. Grupo 1: um grupo heterocicloalquila de seis membros que contém um ou dois átomos de oxigênio, Grupo 2: um grupo alquila C1-C6, Grupo 3: -ORC (onde RC representa um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de um grupo C1-C6 alcoxi e um grupo heterocicloalquila de três a sete membros, ou um átomo de hidrogênio).
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