MX2014009246A - Derivados de piridona. - Google Patents

Derivados de piridona.

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Hitoshi Ohki
Masahiro Ota
Kosuke Takeuchi
Hideaki Watanabe
Yoshihiro Shibata
Yuichi Tominaga
Takeshi Jimbo
Keijiro Kobayashi
Katsuhiro Kobayashi
Daisuke Fukatsu
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

Se proporcionan compuestos novedosos o sales de los mismos, o cristales de los mismos, que inhiben Axl y son útiles para el tratamiento de enfermedades causadas por hiperfunción de AxI, enfermedades asociadas con la hiperfunción de AxI y/o enfermedades acompañadas por hiperfunción de AxI; se proporcionan derivados de piridona representados por la fórmula (I) con diversos sustituyentes o sales de éstos o sus cristales (donde R1, R2, R3, R5, R6, A, W, X y n en la fórmula (I) son como se definieron en la especificación, respectivamente).

Description

DERIVADOS DE PIRIDONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de piridona o sus sales o sus cristales, que tienen actividad inhibidora de Axl.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Axl es un receptor tirosina quinasa de la familia de tirosina quinasa del receptor Tyro3-Axl-Mer (TAM), que tiene la proteína del gen específico de la detención del crecimiento 6 (Gas6) como un ligando e inicialmente se ha identificado como un gen transformador en la leucemia mielógena crónica (documento no de patente 1).
Se ha reportado que la ruta de señalización Gas6/Axl modula distintas respuestas celulares tales como la supervivencia celular, división celular, la autofagia, la migración celular, angiogénesis, agregación plaquetaria y diferenciación de células NK (documento no de patente 2) y también a menudo se ha reportado que se sobreexpresa en tejidos de cáncer tales como tejidos de cáncer de colon primario (documento no de patente 3), cáncer gástrico (documento de no patente 4), cáncer de esófago (documento no de patente 5), melanoma (documento no de patente 6), cáncer de ovario (documento no de patente 7), cáncer renal (documento no de patente 8), cáncer de endometrio (documento no de patente 9) y cáncer de tiroides (documento no de patente 10). También se ha demostrado que la presencia de Axl está enormemente relacionada con el estatus del ganglio linfático y la etapa de cáncer de pulmón y la expresión de ER en cáncer de mama (documento no de patente 11 ).
Además se ha demostrado que Axl tiene una función en la inmunidad (documento no de patente 12), función plaquetaria (documento no de patente 13), espermatogénesis (documento no de patente 14), calcificación vascular (documento no de patente 15), el crecimiento celular del músculo liso vascular inducido por la trombina (VSMC)(documento no de patente 16), y varias enfermedades renales como la glomerulonefritis aguda y crónica, nefropatía diabética y rechazo del aloinjerto crónico (documento no de patente 17). Se espera que los inhibidores de Axl sean útiles no sólo para el tratamiento del cáncer (incluyendo tumores sólidos tales como carcinoma y sarcoma, leucemia y malignidad linfoide) sino también para el tratamiento de muchas enfermedades tales como enfermedades vasculares (incluyendo pero no limitado a, trombosis, ateroesclerosis y reestenosis), enfermedades renales (incluyendo pero no limitado a, la glomerulonefritis aguda y crónica, nefropatía diabética y rechazo al trasplante)y enfermedades con angiogénesis caótica significativa (incluyendo pero no limitado a, la retinopatía diabética, retinopatía, psoriasis, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma).
Los compuestos reportados para inhibir Axl incluyen compuestos con una estructura de sulfonamida (documento de patente 3), compuestos con una estructura de pirrolopirimidina (documento de patente 4, documento de patente 5), compuestos con estructuras de piridina y pirazina (documento de patente 6), compuestos con una estructura de pirazina (documento de patente 7), compuestos con una estructura de pirazinilbencimidazol (documento de patente 8), compuestos con una estructura de indolinona (documento de patente 9), compuestos con triazolopiridina y estructuras de triazolopirimidina (documento de patente 10), compuestos con una estructura de imidazol (documento de patente 1 1 ), compuestos con una estructura de triazol (documento de patente 12, documento de patente 13, documento de patente 14, documento de patente 15, documento de patente 16, documento de patente 17, documento de patente 20, documento de patente 24, documento de patente 25, documento de patente 26, documento de patente 27, documento de patente 28), compuestos con una estructura de pirimidinadiamina (documento de patente 18), los compuestos con una estructura de pirimidina (documento de patente 19, documento no de patente 18, documento no de patente 22), compuestos con estructura de quinoliniloxifenilsulfonamida (documento de patente 21), compuestos con una estructura de quinolina (documento de patente 22, documento de patente 30, documento no de patente 21 ), compuestos con una estructura de piridina (documento de patente 23, documento no de patente 19), compuestos con una estructura de urea (documento de patente 29), compuestos con una estructura de arilamida 2,4-disustituida (documento no de patente 20), compuestos con una estructura secosteroide (documento no de patente 23), compuestos con una estructura bicíclica de pirimidina (documento de patente 31 , documento de patente 32) y compuestos con estructuras de aminopirazina y aminopiridina (documento de patente 33).
Documentos de la técnica antecedente Documentos de patente Documento de patente 1 : WO 2008/025820 Documento de patente 2: WO 2008/074997 Documento de patente 3: WO 2008/128072 Documento de patente 4: Publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 20100204221 Documento de patente 5: WO 2010/090764 Documento de patente 6: WO 2009/053737 Documento de patente 7: WO 2009/007390 Documento de patente 8: WO 2009/024825 Documento de patente 9: WO 2007/057399 Documento de patente 10: WO 2009/047514 Documento de patente 1 : WO 2009/058801 Documento de patente 12: WO 2008/083367 Documento de patente 13: WO 2008/083353 Documento de patente 14: WO 2010/005879 Documento de patente 15: WO 2008/083357 Documento de patente 16: WO 2008/083356 Documento de patente 17: Documento de patente 18: Documento de patente 19: Documento de patente 20: Documento de patente 21 : Documento de patente 22: Documento de patente 23: Documento de patente 24: Documento de patente 25: Documento de patente 26: Documento de patente 27: E.U.A. No. 2009011 1816 Documento de patente 28: E.U.A. No. 20100168416 Documento de patente 29: Documento de patente 30: E.U.A. No. 20090274693 Documento de patente 31 : E.U.A. No. 20100069369 Documento de patente 32: E.U.A. No. 20070142402 Documento de patente 33: Documentos no de patente Documento no de Patente 1 : O'Bryan et al., Mol. Cell. Biol., 1991 , 1 1 , 5031 Documento no de Patente 2. Rachel MA Linger et al., Expert Opin. Ther. Targets 2010 14, 1073 Documento no de Patente 3: Craven et al., Int. J. Cáncer., 1995, 60, 791 Documento no de Patente 4: Sawabu et al., Mol. Carcinog., 2007, 46, 155) Documento no de Patente 5: Nemoto et al., Pathobiology, 1997, 65, 195 Documento no de Patente 6: Quong et al., Melanoma Res., 1994, 4, 313 Documento no de Patente 7: Sun et al., Oncology, 2004, 66, 450 Documento no de Patente 8: Chung et al., DNA Cell Biol., 2003, 22, 533 Documento no de Patente 9: Sun et al., Ann. Oncol., 2003, 14, 898 Documento no de Patente 0: Ito et al., Thyroid, 1999, 9, 563 Documento no de Patente 11 : Berclaz et al., Ann. Oncol., 2001 , 12, 819 Documento no de Patente 12: Lu et al., Science, 2001 , 293, 306 Documento no de Patente 13: Angelillo-Scherrer et al., Nat. Med., 2001 , 7, 215 Documento no de Patente 14: Lu et al., Nature, 1999, 398, 723 Documento no de Patente 15: Son et al., Eur. J. Pharmacol., 2007, 556, 1 Documento no de Patente 16: Nakano et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 5702 Documento no de Patente 17: Yanagita et al., J. Clin. Invest., 2002, 110, 239 Documento no de Patente 18: Alexis Mollard et al., Med. Chem.
Lett., 201 1 , 2, 907 Documento no de Patente 19: Gretchen M. Schroeder et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 1251 Documento no de Patente 20: Cari R. Illig et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 1642 Documento no de Patente 21 : Yi-Xiang Zhang et al., Cáncer Res., 2008, 68, 1905 Documento no de Patente 22: D Mahadevan et al., Oncogene, 2007, 26, 3909 Documento no de Patente 23: Daowan Lai et al., Bioorg. Med.
Chem., 20 1 , 19, 6873 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas que se resolverán por medio de la invención La presente invención proporciona nuevos compuestos inhibidores de AxI o sus sales o sus cristales. La presente invención también proporciona un agente terapéutico para una enfermedad causada por hiperfunción de AxI, una enfermedad asociada con hiperfunción de AxI y/o una enfermedad acompañada de hiperfunción de AxI, por ejemplo, un agente anticáncer, que comprende tales compuestos inhibidores de AxI o sus sales, o sus cristales.
Medios para resolver los problemas Como resultado de los estudios extensos, los presentes inventores han encontrado que un compuesto que tiene una estructura representada por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo, o un cristal del mismo, tiene alta actividad inhibidora de AxI. Este hallazgo llevó a la terminación de la presente invención.
Específicamente, la presente invención se refiere a los siguientes [1] a [59J. [1] Un compuesto representado por la fórmula general (1): [en donde en la fórmula (1), A representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno de seis miembros, donde el grupo amino unido a A y el heterociclo que contiene nitrógeno está en la posición para con respecto al otro, R1 representa un grupo alquilo de Ci-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 , un grupo arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2, un grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2, o un átomo de hidrógeno, R2 representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 , grupo alcoxi de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, -CONRARB (donde cada RA y RB independientemente representa un grupo alquilo de Ci-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno, o RA y RB junto con el átomo de nitrógeno a los que se unen pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de C1-C6, y un grupo hidroxilo), un grupo cicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2, un grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2, un grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2, o un átomo de hidrógeno, R3 es un sustituyente en A (donde n representa un número entero de 0 a 4, y cada R3 puede ser idéntico a o diferente de otro cuando n es dos o más) y representa un grupo alquilo de Ci-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 , un grupo alcoxi de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio de C-i-C6, que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, o un grupo hidroxilo, R5 representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 , -ORc (donde Rc representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo de alcoxi de C1-C6, un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-1-C6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno), un grupo alquiltio de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno, R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de Ci-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 , W representa C-R4 o un átomo de nitrógeno (donde R4 representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 , un grupo alcoxi de C C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi de C C6, un grupo heterocicloalquilo, un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3, un grupo cicloalquenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3, un grupo heterocicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3, un grupo heterocicloalquenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3, un grupo arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3, un grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3, un átomo de halógeno, o un átomo de hidrógeno), y X representa CH o un átomo de nitrógeno] o una sal del mismo.
Grupo 1 : un átomo de halógeno, -NRARB y -CONRARB (donde cada RA y RBindependientemente representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno, o RA y RB junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de Ci-C6 y un grupo hidroxilo), -ORc (donde Rc representa un grupo alquilo de Ci-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi de C^C&, un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C C6 y un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno), un grupo arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo oxo y un átomo de halógeno, un grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno, y un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de Ci-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C-i-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno Grupo 2: un grupo alquilo de Ci-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno Grupo 3: un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 , un grupo acilo de C1-C6, un grupo alquiltio de Ci-C6, que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, -CONRARB (donde cada RA y RB independientemente representa un grupo alquilo de CrC6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno, o RA y RB junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-i-Ce, un grupo alcoxi de C1-C6 y un grupo hidroxilo), -ORc (donde Rc representa un grupo alquilo de C-i-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi de C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de CrC6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno), y un grupo heterocicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2 [2] Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con [1], en donde A es un grupo fenileno. [3] Un compuesto o sal del mismo de acuerdo con [1] o [2], donde W es C-R4 [4] Un compuesto o sal del mismo según alguno de [1] a [3], en donde n es 0. [5] Un compuesto o sal del mismo según alguno de [1] a [4], en donde R5 es un átomo de hidrógeno. [6] Cualquier compuesto seleccionado del siguiente grupo, o una sal del mismo. [7] N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida o una sal de la misma. [8] Clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida. [9] Un cristal de clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida. [10] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la figura 1 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). [ 1] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la figura 2 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda = 1.54 Á). [12] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la figura 3 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 Á). [13] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la figura 4 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). [14] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la figura 5 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda = 1.54 A). [15] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la figura 6 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). [16] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la figura 7 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). [17] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la figura 8 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). [18] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la figura 9 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). [19] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la figura 10 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1 .54 A). [20] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la figura 1 1 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1 .54 A). [21 ] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la figura 12 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1 .54 A). [22] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la figura 13 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1 .54 A). [23] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la figura 14 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda X = 1 .54 A). [24] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la figura 15 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1 .54 A). [25] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la figura 16 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1 .54 Á). [26] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 7.44, 10.00, 13.48, 14.86, 16.10, 19.30, 20.30, 22.62, 23.02, 23.70, 24.54, 25.92 y 28.46 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). [27] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 4.32, 9.10, 15.52, 18.32, 18.54, 19.22, 20.54, 20.70, 23.54, 24.14, 25.34 y 27.02 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). [28] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 13.86, 15.04, 19.76, 20.58, 22.26, 22.58, 23.82, 24.10, 24.36 y 24.88 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1 .54 A). [29] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 5.34, 7.22, 8.20, 1 .68, 14.54, 15.74, 17.54, 23.24, 23.72, 25.12 y 26.16 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). [30] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 1 1.02, 11.86, 15.56, 18.20, 22.12, 24.70, 25.80, 26.04, 26.26 y 28.62 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). [31] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 3.58, 4.56, 6.60, 6.72, 7.20, 9.62, 10.28, 13.06 y 24.52 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). [32] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 7.78, 8.14, 8.88, 12.54, 15.68, 16.36, 18.76, 19.34, 20.08, 22.36, 24.66, 25.74, 26.70 y 28.02 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). [33] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 5.78, 8.90, 13.66, 14.42, 16.84, 17.56, 19.26, 20.74, 22.42, 24.66, 25.12, 25.60 y 26.96 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). [34] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 1 1 .12, 14.82, 18.86, 20.32, 20.66, 21.64, 22.36, 22.68, 23.00, 24.10, 25.26 y 27.00 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). [35] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 7.80, 12.18, 12.78, 16.20, 16.82, 19.20, 19.66, 20.20, 21.20, 24.52, 25.68 y 26.78 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). [36] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 2.80, 6.86, 7.88, 11.60, 13.68, 14.86, 17.40, 22.40, 23.78 y 25.74 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). [37] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 5.32, 7.98, 10.68, 11.70, 14.84, 16.02, 19.78, 21.76, 23.08, 25.30 y 25.68 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). [38] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 8.10, 10.60, 12.06, 14.16, 14.58, 15.60, 18.16, 20.72, 20.94, 22.86, 23.90, 24.32 y 27.14 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda = 1.54 A). [39] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 3.60, 6.22, 9.56, 10.42, 14.04, 14.66, 15.30, 16.40, 19.52, 22.12 y 26.42 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1 .54 A). [40] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 5.46, 7.98, 9.54, 11.00, 14.00, 15.36, 16.56, 22.00, 23.54, 24.00 y 26.56 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). [41] Un cristal de acuerdo con [9], que tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 5.64, 6.92, 8.06, 11.32, 14.40, 16.18, 17.04, 21.84, 22.50, 23.82 y 24.28 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1 .54 A). [42] Un inhibidor de Axl que comprende un compuesto o sal del mismo según cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo. [43] Una medicina que comprende un compuesto o sal del mismo según cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo como un ingrediente activo. [44] Una medicina para el tratamiento de una enfermedad causada por hiperfunción de quinasa AxI, una enfermedad asociada con hiperfunción de quinasa AxI y/o una enfermedad acompañada de hiperfunción de quinasa AxI, que comprende un compuesto o sal del mismo según cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo como un ingrediente activo. [45] Una medicina para tratar la enfermedad hiperproliferativa, que comprende un compuesto o sal del mismo según cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo como un ingrediente activo. [46] Una medicina para tratar el cáncer, que comprende un compuesto o sal del mismo según cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo como un ingrediente activo. [47] Una medicina para prevenir la metástasis del cáncer, que comprende un compuesto o sal del mismo según cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo como un ingrediente activo. [48] Una medicina para superar la resistencia al fármaco, que comprende un compuesto o sal del mismo según cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo como un ingrediente activo. [49] Una medicina de acuerdo con [46] o [47], en donde el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer renal, carcinoma hepatocelular, cáncer de tiroides, cáncer uterino, cáncer de esófago, carcinoma de células escamosas, leucemia, osteosarcoma, melanoma, glioblastoma, neuroblastoma y cáncer de páncreas. [50] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal del mismo según cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. [51] Un método para tratar una enfermedad causada por hiperfunción de quinasa Axl, una enfermedad asociada con hiperfunción de quinasa Axl y/o una enfermedad acompañada de hiperfunción de quinasa Axl, que comprende el uso de un compuesto o sal del mismo según cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo. [52] Un método para tratar la enfermedad hiperproliferativa, que comprende el uso de un compuesto o sal del mismo según cualquiera de [1] al [6], o un cristal del mismo. [53] Un método para tratar el cáncer, que comprende el uso de un compuesto o sal del mismo según cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo. [54] Un método para prevenir la metástasis del cáncer, que comprende el uso de un compuesto o sal del mismo según cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo. [55] Un método para superar la resistencia a los fármacos, que comprende el uso de un compuesto o sal del mismo según cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo. [56] Un método de acuerdo con [53] o [54], en donde el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer renal, carcinoma hepatocelular, cáncer de tiroides, cáncer uterino, cáncer de esófago, carcinoma de células escamosas, leucemia, osteosarcoma, melanoma, glioblastoma y neuroblastoma. [57] Uso de un compuesto o sal del mismo según cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo para la fabricación de una medicina. [58] Uso de un compuesto o sal del mismo según cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo para tratar el cáncer. [59] Uso de un compuesto o sal del mismo según cualquiera de [1] a [6], o un cristal del mismo para prevenir la metástasis del cáncer.
Efectos ventajosos de la invención La presente invención proporciona derivados de piridona novedosos representados por la fórmula anterior (1 ) con actividad inhibidora de AxI. Estos nuevos compuestos son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades causadas por hiperfunción de AxI, enfermedades asociadas con hiperfunción de AxI y/o enfermedades acompañadas por hiperfunción de AxI, por ejemplo, agentes anticancerígenos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un diagrama de difracción de rayos x de polvo de los cristales obtenidos en el ejemplo 90, donde el eje vertical representa la intensidad de difracción en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los ángulos de difracción 2T; La figura 2 es un diagrama de difracción de rayos x de polvo de los cristales obtenidos en el ejemplo 91 , donde el eje vertical representa la intensidad de difracción en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los ángulos de difracción 2T; La figura 3 es un diagrama de difracción de rayos x de polvo de los cristales obtenidos en el ejemplo 92, donde el eje vertical representa la intensidad de difracción en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los ángulos de difracción 2T; La figura 4 es un diagrama de difracción de rayos x de polvo de los cristales obtenidos en el ejemplo 93, donde el eje vertical representa la intensidad de difracción en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los ángulos de difracción 2T; La figura 5 es un diagrama de difracción de rayos x de polvo de los cristales obtenidos en el ejemplo 94, donde el eje vertical representa la intensidad de difracción en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los ángulos de difracción 2T; La figura 6 es un diagrama de difracción de rayos x de polvo de los cristales obtenidos en el ejemplo 95, donde el eje vertical representa la intensidad de difracción en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los ángulos de difracción 2T; La figura 7 es un diagrama de difracción de rayos x de polvo de los cristales obtenidos en el ejemplo 96, donde el eje vertical representa la intensidad de difracción en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los ángulos de difracción 2T; La figura 8 es un diagrama de difracción de rayos x de polvo de los cristales obtenidos en el ejemplo 97, donde el eje vertical representa la intensidad de difracción en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los ángulos de difracción 2T; La figura 9 es un diagrama de difracción de rayos x de polvo de los cristales obtenidos en el ejemplo 98, donde el eje vertical representa la intensidad de difracción en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los ángulos de difracción 2T; La figura 10 es un diagrama de difracción de rayos x de polvo de los cristales obtenidos en el ejemplo 99, donde el eje vertical representa la intensidad de difracción en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los ángulos de difracción 2T; La figura 1 1 es un diagrama de difracción de rayos x de polvo de los cristales obtenidos en el ejemplo 100, donde el eje vertical representa la intensidad de difracción en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los ángulos de difracción 2T; La figura 12 es un diagrama de difracción de rayos x de polvo de los cristales obtenidos en el ejemplo 101 , donde el eje vertical representa la intensidad de difracción en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los ángulos de difracción 2T; La figura 13 es un diagrama de difracción de rayos x de polvo de los cristales obtenidos en el ejemplo 102, donde el eje vertical representa la intensidad de difracción en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los ángulos de difracción 2T; La figura 14 es un diagrama de difracción de rayos x de polvo de los cristales obtenidos en el ejemplo 103, donde el eje vertical representa la intensidad de difracción en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los ángulos de difracción 2T; La figura 15 es un diagrama de difracción de rayos x de polvo de los cristales obtenidos en el ejemplo 104, donde el eje vertical representa la intensidad de difracción en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los ángulos de difracción 2T; y La figura 16 es un diagrama de difracción de rayos x de polvo de los cristales obtenidos en ejemplo 105, donde el eje vertical representa la intensidad de difracción en conteos por segundo (cps), y el eje horizontal representa los valores de los ángulos de difracción 2T.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente invención, Axl se refiere a una proteína codificada por un gen de Axl. "Axl" incluye proteínas Axl codificadas por genes Axl de longitud completa o proteínas Axl codificadas por mutantes de genes Axl (incluyendo los mutantes de supresión, mutantes de sustitución o mutantes de adición). En la presente invención, "Axl" se refiere a homólogos derivados de varias especies animales.
En la presente invención, el "inhibidor de Axl" se refiere a un agente de inhibición de las funciones de Axl como una tirosina quinasa.
En la presente invención, los términos "tumor" y "cáncer" se usan indistintamente. En la presente invención, tumor, tumor maligno, cáncer, neoplasma maligno, carcinoma, sarcoma y similares pueden ser colectivamente denominados como "tumor" o "cáncer".
En la presente invención, Un "grupo alquilo de ?-?-?ß" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de un "grupo de alquilo de CrC6" incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo y un grupo tere-butilo.
Un "grupo alcoxi de d-C6" se refiere a un grupo alcoxi teniendo un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de un "grupo alcoxi de Ci-C6" incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi y un grupo butoxi.
Ejemplos de un "átomo de halógeno" incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
Un "grupo oxo" se refiere a un grupo representado por "=0" a menos que se indique lo contrario.
Un "grupo cicloalquilo" se refiere a un grupo cíclico alquilo con 3 a 8 átomos de carbono a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de este grupo incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo.
Un "grupo heterocicloalquilo" se refiere a un grupo heterocíclico saturado monovalente e incluye un grupo heterocíclico saturado con un átomo de nitrógeno en el anillo y un grupo heterocíclico saturado con un átomo de oxígeno en el anillo. Ejemplos de este grupo incluyen grupos monovalentes derivados de pirrolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, azetidina, morfolina, dioxano, oxetano, tetrahidropirano y quinuclidína.
Un "grupo cicloalquenilo" incluye el anterior "grupo cicloalquilo" con uno o más enlaces insaturados tales como enlaces dobles. Ejemplos de este grupo incluyen un grupo ciclopentenilo y un grupo ciclohexenilo.
Un "grupo heterocicloalquenilo" incluye el anterior "grupo heterocicloalquilo" que tiene uno o más enlaces insaturados tales como enlaces dobles. Ejemplos de este grupo incluyen un grupo tetrahidropiridinilo y dihidropiranilo.
Un "grupo arilo" se refiere a un sustituyente monovalente derivado de un hidrocarburo aromático. Ejemplos de un grupo arilo incluyen un grupo fenilo, un grupo indenilo, un grupo naftilo, un grupo fluorenilo, un grupo antranilo y un grupo fenantrenilo.
Un "grupo heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático monovalente. Ejemplos de este grupo incluyen un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo tiofenilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piridinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazinilo, un grupo de bencimidazolilo, un grupo benzotriazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotiofenilo, un grupo quinolilo, un grupo carbazolilo y un grupo dibenzofuranilo.
Un "grupo heteroarileno" se refiere a un grupo heterocíclico aromático divalente. Ejemplos del grupo incluye grupos divalentes derivados de piridina, pirimidina, pirazina, piridazina y triazina.
Cada sustituyente en la fórmula (1) se describirá más abajo.
En la siguiente fórmula general (1): A representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno de seis miembros. El grupo amino unido al anillo A y el heterociclo que contiene nitrógeno están en la posición para en relación con los demás.
Cuando A es un grupo heteroarileno, A preferiblemente es un grupo que contiene un átomo de nitrógeno y es particularmente preferido que sea un grupo derivado de piridina. La posición de un átomo que no sea carbono en el anillo A no es particularmente limitada.
A es más preferentemente un grupo fenileno.
R1 representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo anterior 1 , un grupo arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo anterior 2, un grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo anterior 2, o un átomo de hidrógeno.
Aquí, cuando R1 es un "grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo anterior 1", el grupo alquilo de C1-C6 es preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo o un grupo isobutilo.
Un átomo de halógeno como un sustituyente para el grupo alquilo de C1-C6 es preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo. El grupo alquilo de C1-C6 puede sustituirse con una pluralidad de idénticos o diferentes átomos de halógeno y el número de sustituciones es preferentemente 1 a 3 si se sustituye con un átomo o átomos de halógeno.
-NRARB y -CONRARB como sustituyentes para el grupo alquilo de C1-C6 (donde cada RA y RB independientemente representa un grupo alquilo de CrC6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C C6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno, o RA y RB junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-C6, un grupo alcoxi de Ci-C6 y un grupo hidroxilo) son preferentemente un grupo amino que puede sustituirse con un grupo alquilo de C-i-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de Ci-C6 y un grupo hidroxilo, o un grupo carbamoilo que puede sustituirse con un grupo alquilo de C-i-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de Ci-C6 y un grupo hidroxilo, más preferiblemente un grupo amino que puede sustituirse con un grupo o grupos alquilo de CrC6, o un grupo carbamoilo que puede sustituirse con un grupo o grupos alquilo de C-i-C6, todavía más preferentemente un grupo amino que puede sustituirse con un grupo o grupos alquilo de C1-C3, o un grupo carbamoilo que puede sustituirse con un grupo o grupos alquilo de C1-C3 y particularmente preferiblemente un grupo amino, un grupo carbamoilo, un grupo monometilamino, un grupo dimetilamino, un grupo monometilcarbamoilo, un grupo dimetilcarbamoilo, un grupo monoetilamino, un grupo dietilamino, un grupo metiletilamino, un grupo monoetilcarbamoilo, un grupo dietilcarbamoilo o un grupo metiletilcarbamoilo.
En -ORc como un sustituyente para el grupo alquilo de C1-C6 (donde Rc representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi de C1-C6, un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno), Rc es preferiblemente un grupo alquilo de Ci-C6, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros o un átomo de hidrógeno, y Rc es más preferentemente un grupo alquilo de C1-C3, un grupo tetrahidropiranilo o un átomo de hidrógeno.
El "grupo arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C-i-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo oxo y un átomo de halógeno" como un sustituto para el grupo alquilo de C C6 es preferiblemente un grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C-i-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C-|-C6, un grupo oxo y un átomo de halógeno, más preferiblemente un grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de CrC6 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de 1 a 3 átomos de halógeno y grupos hidroxilo, un grupo alcoxi de C1-C3, un grupo oxo y 1 a 3 átomos de halógeno, y todavía más preferentemente un grupo fenilo sustituido o no sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo alcoxi de C1-C3.
El "grupo heteroarilo" en el "grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de CrC6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno" como un sustituyente para el grupo alquilo de C C6 preferentemente es un grupo heteroarilo que contiene un átomo de nitrógeno. El "grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de Ci-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno" es preferentemente un grupo piridinilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno, un grupo pirimidinilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C-1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno, un grupo pirazinilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C-i-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de Ci-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno, un grupo piridazinilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno o un grupo tiofenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C-i-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de Ci-C6> un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno y particularmente preferiblemente un grupo piridinilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno. La posición en que cada grupo heteroarilo está unido al grupo alquilo de C1-C6 no es limitada, pero el grupo piridinilo preferiblemente se une en la posición 2, el grupo pirimidinilo preferiblemente está unido en la posición 2, el grupo pirazinilo preferentemente esta unido en la posición 2, el grupo piridazinilo está unido preferentemente en la posición 3, y el grupo tiofenilo está unido preferentemente en la posición 2. El "grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno" como un sustituto para el grupo alquilo de C1-C6 es particularmente preferiblemente un grupo piridinilo no sustituido, un grupo piridinilo sustituido con un grupo alcoxi de C1-C3, o un grupo piridinilo sustituido con un átomo de halógeno.
El "grupo cicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno" como un sustituto para el grupo alquilo de C C6 es preferiblemente un grupo cicloalquilo de tres a siete miembros no sustituido o un grupo cicloalquilo de tres a siete miembros sustituido con una pluralidad de átomos de halógeno y más preferentemente un grupo cicloalquilo de tres a siete miembros no sustituido.
El "grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C-1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno" como un sustituto para el grupo alquilo de C1-C6 es preferiblemente un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros sustituido o no sustituido con un grupo alquilo de C1-C6 o un grupo oxo. Aquí, el "grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros" es preferiblemente un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo piperidino, un grupo morfolino, un grupo dioxanilo o un grupo oxetanilo y más preferentemente un grupo pirrolidinilo, un grupo tetrahidropiranilo o un grupo dioxanilo. La posición en que cada grupo heterocicloalquilo está unido al grupo alquilo de C1-C6 no está limitada, pero el grupo dioxanilo se une preferentemente en la posición 2, el grupo tetrahidrofuranilo está unido preferentemente en la posición 2 y el grupo pirrolidinilo está unido preferentemente en la posición 2.
Cuando R1 es un "grupo arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo anterior 2", el "grupo arilo" preferentemente es un grupo fenilo. El sustituyente para el grupo fenilo es preferentemente un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo hidroxilo, un átomo de flúor o un átomo de cloro. Cuando R1 es un "grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo anterior 2", el "grupo heteroarilo" preferentemente es un grupo heteroarilo que contiene un átomo de nitrógeno, más preferentemente un grupo piridinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo o un grupo pirazinilo y particularmente preferiblemente un grupo piridinilo. El sustituyente para el grupo heteroarilo es preferentemente un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de Ci-C6, un grupo hidroxilo, un átomo de flúor o un átomo de cloro.
R1 es particularmente preferiblemente un grupo alquilo de CrC6 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo metoxietilo, un grupo etoxietilo, un grupo bencilo o un grupo bencilo que tiene un anillo de benceno sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno. Preferentemente, el átomo de halógeno es un átomo de flúor.
R2 representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 anterior, un grupo alcoxi de d-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, -CONRARB (donde cada RA y RB independientemente representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de Ci-C6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno, o RA y RB junto con el átomo de nitrógeno a los que se unen pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Cr C6, un grupo alcoxi de C-i-C6, y un grupo hidroxilo), un grupo cicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2 anterior, un grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2 anterior, un grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2 anterior, o un átomo de hidrógeno.
Cuando R2 es un "grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 anterior", ejemplos preferidos del mismo son los mismos que aquellos del "grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 anterior" en el R1 anterior. Cuando R2 es un "grupo alquilo de Ci-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 anterior", más preferentemente es un grupo alquilo de C1-C6 no sustituido.
Cuando R2 es un "grupo alcoxi de C-1 -C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo", preferentemente es un grupo alcoxi de Ci-C6 no sustituido y más preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi.
Cuando R2 es "-CONRARB (donde RA y RB cada uno independientemente representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno, o RA y RB junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-i-C6, un grupo alcoxi de C^Ce y un grupo hidroxilo), "es preferible que RA y RB cada uno independientemente sea a un grupo alquilo de C-i-C6 no sustituido o un átomo de hidrógeno, o RA y RB junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de tres a seis miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-C6, un grupo alcoxi de Ci-C6 y un grupo hidroxilo. Aquí, el "grupo heterocicloalquilo de tres a seis miembros" es preferiblemente un grupo pirrolidinilo, un grupo morfolino o un grupo azetidinilo.
Cuando R2 es un "grupo cicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2 anterior", el "grupo cicloalquilo" es preferiblemente un grupo ciclopropilo o un grupo ciclohexilo. Aquí, R2 es preferiblemente un grupo ciclohexilo no sustituido.
Cuando R2 es un "grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2 anterior", los sustituyentes para el grupo fenilo son preferentemente de 1 a 3 grupos seleccionados de un grupo alquilo de Ci-C6, un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo.
Cuando R2 es un "grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2 anterior", el "grupo heteroarilo" es preferiblemente un grupo piridinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo tiofenilo, un grupo furanilo o un grupo oxadiazolilo y más preferentemente un grupo piridinilo, un grupo tiofenilo o un grupo oxadiazolilo. Los sustituyentes para el grupo heteroarilo preferiblemente son de 1 a 3 grupos seleccionados de un grupo alquilo de Ci-C6, un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo.
R2 es preferentemente un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de un grupo alquilo de C C6 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y un átomo de halógeno, un grupo fenilo no sustituido, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi. Es más preferiblemente un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor.
R3 es un sustituyente en A (donde n representa un número entero de 0 a 4, y cada R3 puede ser idéntico a o diferente de otro cuando n es dos o más), y representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 , un grupo alcoxi de C Ce que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, o un grupo hidroxilo.
Cuando R3 es un "grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 anterior", ejemplos preferidos del mismo son los mismos que aquellos del "grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 anterior" en el R1 anterior. Cuando R3 es un "grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 anterior", es preferiblemente un grupo alquilo de C1-C6 que puede sustituirse con 1 a 3 átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo o grupos hidroxilo, y más preferiblemente un grupo alquilo de C-i-C6 no sustituido.
Cuando R3 es un "grupo alcoxi de Ci-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo", es preferiblemente un grupo alcoxi de C1-C3 que puede sustituirse con 1 a 3 átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo o grupos hidroxilo, y más preferiblemente un grupo alcoxi de C1-C3 no sustituido.
Cuando R3 es un "grupo alquiltio de C C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo", preferentemente es un grupo alquiltio de C1-C3 que puede sustituirse con 1 a 3 átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo o grupos hidroxilo, y más preferiblemente un grupo alquiltio de C1-C3 no sustituido.
Cuando R3 es un "átomo de halógeno", es preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo.
En R3, n es preferentemente de 0 a 3, n más preferentemente es 0 o 1 y n es todavía más preferiblemente 0. Cuando n es 1 a 3, R3 sigue siendo más preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo de C1-C6 o un grupo alcoxi de Ci-C6.
R5 representa un grupo alquilo de CrC6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 , -ORc (donde Rc representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi de C1-C6, un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de CrC6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno), un grupo alquiltio de C-i-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno.
Cuando R5 es un "grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 anterior", ejemplos preferidos del mismo son los mismos que aquellos del "grupo alquilo de Ci-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 anterior" en el R1 anterior. Es preferible un grupo alquilo de d-C6 no sustituido o un grupo alquilo de Ci-C6 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y más preferentemente un grupo alquilo de CrC6 no sustituido.
Cuando R5 es "-ORc (donde Rc representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi de C1-C6, un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-Ce y un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno)," es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi de C1-C6 no sustituido o grupo alcoxi de CrC6 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y más preferiblemente un grupo alcoxi de C C6 no sustituido.
Cuando R5 es un "grupo alquiltio de C1-C6 que tiene uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo", preferentemente es un grupo alquiltio de C-1-C6 no sustituido.
R5 es preferentemente un grupo alquilo de Ci-C6, un grupo alcoxi de C C6 o un átomo de hidrógeno y más preferentemente un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi o un átomo de hidrógeno.
R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C-i-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1.
Cuando R6 es un "grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 anterior", ejemplos preferidos del mismo son los mismos que aquellos del "grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 anterior" en el R anterior. Es preferible un grupo alquilo de Ci-C6 no sustituido o un grupo alquilo de C-1-C6 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y más preferentemente un grupo alquilo de C1-C6 no sustituido.
R6 es preferentemente un grupo alquilo de C-i-C6 o un átomo de hidrógeno y más preferentemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo o un átomo de hidrógeno.
W representa C-R4 o un átomo de nitrógeno, donde R4 representa un grupo alquilo de C-i-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 anterior, un grupo alcoxi de Ci-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi de Ci-C6, un grupo heterocicloalquilo, un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3 anterior, un grupo cicloalquenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3, un grupo heterocicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3, un grupo heterocicloalquenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3, un grupo arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3, un grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3, un átomo de halógeno, o un átomo de hidrógeno.
Cuando R4 es un "grupo alquilo de C-i-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 anterior", ejemplos preferidos del mismo son los mismos que aquellos del "grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 anterior" en el R1 anterior. Es preferible un grupo alquilo de Ci-C6 no sustituido o un grupo alquilo de C1-C6 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y más preferentemente un grupo alquilo de C Cé no sustituido.
Cuando R4 es un "grupo alcoxi de Ci-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo heterocicloalquilo, un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo", preferentemente es un grupo alcoxi de C1-C6 no sustituido o un grupo alcoxi de Ci-C6 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y más preferentemente un grupo alcoxi de Ci-C6 no sustituido.
Cuando R4 es un "grupo cicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3 anterior", el "grupo cicloalquilo" es preferiblemente un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo o un grupo ciciohexilo. Cuando R4 es un "grupo cicloalquenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3 anterior", el "grupo cicloalquenilo" es preferiblemente un grupo ciclopentenilo o un grupo ciclohexenilo. Cuando R4 es un "grupo heterocicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3 anterior", el "grupo heterocicloalquilo" es preferiblemente un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolinilo. Cuando R4 es un "grupo heterocicloalquenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3 anterior", el "grupo heterocicloalquenilo" es preferiblemente un grupo tetrahidropiridilo o un grupo dihidropiranilo. Cuando R4 es un "grupo arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3 anterior", el grupo arilo preferentemente es un grupo fenilo. Cuando R4 es un "grupo heteroahlo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3 anterior", el "grupo heteroahlo" es preferiblemente un grupo piridinilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo tiofenilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo furanilo, un grupo oxazolilo o un grupo triazolilo.
El número de sustituyentes para tal grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo preferiblemente es de 0 a 3.
Cuando el sustituyente para tal grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo es un "grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 anterior", ejemplos preferidos del mismo son los mismos que aquellos del "grupo alquilo de Ci-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 anterior" en el R1 anterior. Un grupo alquilo de Cr C6 sustituido por -ORc (donde Rc representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi de Ci-C6, un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno) o un grupo heterocicloalquilo que puede tener un sustituyente es más preferible, y un grupo alquilo de C1-C6 que puede sustituirse con un grupo heterocicloalquilo no sustituido o un grupo alcoxi de C-1-C6 o un grupo alquilo de C1-C6 no sustituido es preferido adicionalmente.
Cuando el sustituyente para tal grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo es un "grupo acilo de Ci-C6", preferentemente es un grupo acetilo. Cuando el sustituyente es un "grupo alquiltio de C C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo", preferentemente es un grupo alquiltio de C C6 no sustituido. Cuando el sustituyente es "-CONRARB (donde RA y RB cada uno independientemente representa un grupo alquilo de Ci-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno, o RA y RB junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de C1-C6 y un grupo hidroxilo), "es preferible que RA y RB cada uno independientemente sea a un grupo alquilo de C1-C6 no sustituido o un átomo de hidrógeno, o RA y RB junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de tres a seis miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Cr C6, un grupo alcoxi de d-C6 y un grupo hidroxilo. Aquí, el "grupo heterocicloalquilo de tres a seis miembros" es preferiblemente un grupo pirrolidinilo, un grupo morfolino, un grupo azetidinilo o un grupo piperidinilo.
Cuando el sustituyante para tal grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo es "-ORc (donde Rc representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi de Ci-C6, un átomo de halógeno, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Cr C6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno)," "Rc" es preferiblemente un grupo alquilo de C^Ce que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi de Ci-C6, un átomo de halógeno, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros y un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno y más preferentemente un grupo alquilo de C1-C6 no sustituido o un grupo alquilo de d-C6 sustituido con un grupo alcoxi de CrC6 o un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros. Aquí, el grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros es preferiblemente un grupo pirrolidilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo dioxanilo o un grupo tetrahidrofuranilo. "Rc" es particularmente preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metilo sustituido con un grupo dioxanilo o un grupo etilo sustituido con un grupo metoxi.
Cuando el sustituyente para tal grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo es un "grupo heterocicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2", preferentemente es un grupo heterocicloalquilo que puede sustituirse con un grupo alquilo de Ci-C6, un grupo alcoxi de CrC6> un grupo oxo, un grupo ohidroxilo o un átomo de halógeno, y más preferentemente un grupo heterocicloalquilo sustituido con un grupo alquilo de Ci-C6, un átomo de halógeno o un grupo oxo, o un grupo heterocicloalquilo no sustituido.
Cuando R4 es un "átomo de halógeno", es preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo.
R4 es preferiblemente un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 grupos alcoxi de C1-C6, un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno de cinco o seis miembros sustituido con 1 a 3 grupos alquilo de C1-C6, o un grupo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas.
Aquí, el grupo heteroarilo que contiene nitrógeno es preferiblemente un grupo piridilo o un grupo pirazolilo.
W es preferentemente C-R4.
X representa CH o un átomo de nitrógeno y es preferiblemente CH.
Además, el compuesto representado por la fórmula general (1) según la presente invención es preferiblemente un compuesto seleccionado del grupo siguiente.
Los compuestos representados por la fórmula (1 ) de acuerdo con la presente invención pueden existir como estereoisómeros, o isómeros ópticos derivados de átomos de carbono asimétricos. Todos estos estereoisómeros e isómeros ópticos y mezclas de los mismos son incluidos por la presente invención.
Cuando los compuestos representados por la fórmula general (1) de acuerdo con la presente invención tienen un grupo básico como un grupo amino, se pueden convertir a las sales farmacéuticamente aceptables según sea deseado. Ejemplos de estas sales incluyen sales de ácido hidrohálico como clorhidratos y yodhidratos; sales de ácidos inorgánicos tales como los nitratos, percloratos, sulfatos y fosfatos; alcanosulfonatos inferiores tales como metanosufonatos, trifluorometanosulfonatos y etanosulfonatos; arilsulfonatos como bencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos; sales de ácidos orgánicos tales como formiatos, acetatos, malatos, fumaratos, succinatos, citratos, tartratos, oxalatos y maleatos; y las sales de aminoácido como ornitinatos, glutamatos y aspartatos. Sales de ácido hidrohálico y sales de ácidos orgánicos son preferibles.
Cuando los compuestos representados por la fórmula general (1) según la presente invención tienen un grupo ácido tal como un grupo carboxi, generalmente se pueden formar sales de adición de base. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, sales de potasio y sales de litio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales inorgánicas tales como sales de amonio; y sales de amina orgánica tales como sales de dibencilamina, sales de morfolina, sales de fenilglicina alquil éster, sales de etilendiamina, sales de N-metilglucamina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de ciclohexilamina, sales de diciclohexilamina, sales de ?,?'-dibenciletilendiamina, sales dietanolamina, sales de N-bencil-N- (2-feniletoxi)am¡na, sales de piperazina, sales de tetrametilamonio y sales de tris(hidroximetil)aminometano.
Los compuestos representados por la fórmula general (1) o sus sales de acuerdo con la presente invención también pueden existir como formas libres o solvatos. También puede existir como solvatos debido a la absorción de la humedad en el aire, por ejemplo. Los solvatos no son particularmente limitados si son farmacéuticamente aceptables, pero los hidratos (como monohidratos o dihidratos) y etanolatos son específicamente preferidos. Cuando los átomos de nitrógeno están presentes en los compuestos inventivos representados por la fórmula general (1 ), pueden formarse N-óxidos. Estos solvatos y N-óxidos también se engloban dentro del ámbito de la presente invención.
Los compuestos representados por la fórmula general (1 ) según la presente invención pueden existir como varios isómeros incluyendo isómeros geométricos como cis y trans isómeros, tautómeros, o isómeros ópticos tales como isómeros -d y -I dependiendo de los tipos y combinaciones de los sustituyentes. Los compuestos de la presente invención incluyen todos estos isómeros y estereoisómeros, y mezclas de cualquier proporción de estos isómeros y estereoisómeros, a menos que se especifique lo contrario.
Los compuestos representados por la fórmula general (1 ) según la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen los compuestos. Ejemplos de isótopos atómicos incluyen deuterio (2H), tritio (3H), yodo-125 (125l) y carbono-14 (1 C). Estos compuestos son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos, reactivos de investigación tales como reactivos de ensayo, y agentes de diagnóstico como agentes de imágenes de diagnóstico in vivo. Todas las variantes isotópicas de los compuestos representados por la fórmula general (1), ya sean radioactivos o no, se engloban dentro del ámbito de la presente invención.
La presente invención también abarca compuestos que se convierten en los compuestos (1 ) que son los ingredientes activos de las composiciones farmacéuticas de la presente invención por las reacciones con una enzima, ácido gástrico o similares bajo condiciones fisiológicas in vivo, en concreto, "compuestos profarmacológicos farmacéuticamente aceptables" que se oxidan enzimáticamente, reducen o hidrolizan y se convierten así a los compuestos (1), o son hidrolizados por ácido gástrico o lo similar y se convierten así en los compuestos (1 ), por ejemplo.
Ejemplos de profármacos de los compuestos (1) en el que un grupo amino está presente algunos ejemplos de compuestos en los que el grupo amino es acilados, alquilados o fosforilada (por ejemplo, compuestos en los que el grupo amino es eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado o terc-butilado). Ejemplos de los profármacos de los compuestos (1) en el que un grupo hidroxilo está presente incluyen compuestos en los que el grupo hidroxilo es adiado, alquilado, fosforilado o boratado (por ejemplo, compuestos en los que el grupo hidroxilo es acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado o dimetilaminometilcarbonilado). Ejemplos de los profármacos de los compuestos (1) en donde un grupo carboxi está presente incluyen los compuestos en donde se esterifica o amida el grupo carboxi (por ejemplo, compuestos en los que el grupo carboxi es etilo esterificado, fenilo esterificado, carboximetilo esterificado, dimetilaminometilo esterificado, pivaloiloximetilo esterificado, etoxicarboniloxietilo esterificado, amidado o metilamidado).
Los profármacos de los compuestos de la presente invención pueden ser producidos de los compuestos (1) por métodos conocidos. Los profármacos de los compuestos de la presente invención también incluyen aquellos convertidos en los compuestos (1) bajo condiciones fisiológicas como se describe en "lyakuhin No Kaihatsu" [Development of Pharmaceuticals], Vol. 7, Bunshi Sekkei [Molecular Design], Hirokawa Shoten, 1990, pp. 163-198.
A continuación, se describirán los procedimientos de producción representativos para los compuestos representados por la fórmula general (1). Los compuestos de la presente invención pueden ser producidos por diversos procedimientos de producción. Los procedimientos de producción ilustrados a continuación son solo ejemplos, y la presente invención no debe ser interpretada para ser limitada a los mismos. Las reacciones pueden realizarse con sustituyentes protegidos por grupos de protección adecuados según sea necesario, y el tipo del grupo de protección no es particularmente limitado.
[En las fórmulas, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, RA, RB, W y X son como se describió anteriormente, M1 a M4 cada uno representa un ácido borónico o éster de boronato, un alquilestaño o lo similar y L1 a L3 cada uno representa un átomo de halógeno o lo similar.] El compuesto 1a ilustrado posteriormente, que es un compuesto representado por la fórmula (1), se puede producir según el siguiente esquema de reacción, por ejemplo.
Procedimiento de producción 1 (1) Conversión del compuesto 2 al compuesto 4 El compuesto 2 es convertido al compuesto 4 por una reacción de acoplamiento del compuesto 2 con un compuesto que tiene una estructura parcial que contiene A (tal como el compuesto 3) usando una técnica conocida de química orgánica.
La reacción se realizó mediante la adición al compuesto 2 una base orgánica o inorgánica (como carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato tripotásico o diisopropiletilamina), un ligando (como trifenilfosfina) y un aditivo conocido que promueve la reacción (tales como cloruro de litio o yoduro de cobre) según sea necesario en presencia de un ácido organoborónico correspondiente, organoestaño, derivado de organozinc u organomagnesio o los similares (por ejemplo, el compuesto 3) y un catalizador de metal de transición apropiado (por ejemplo, un compuesto de paladio).
La reacción de acoplamiento anterior se realizó utilizando un solvente apropiado que no afecta adversamente la reacción (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, 1 ,4-dioxano o agua) o un solvente mezclado de los mismos a una temperatura de reacción de preferiblemente 0°C a 300°C, y más preferiblemente de temperatura ambiente a 200°C (la temperatura óptima es de 80°C a 100°C). La reacción anterior puede realizarse también por el tratamiento en un tubo sellado o bajo irradiación de microondas. El ácido organoborónico o lo similar y la base se utilizan preferiblemente en una cantidad de uno a equivalentes molares en exceso, respectivamente y el ácido organoborónico o lo similar se utiliza más preferiblemente en una cantidad de 1 a 1.5 equivalentes molares y la base se utiliza más preferiblemente en una cantidad de 1 a 5 equivalentes molares, basado en el compuesto 2. El tiempo de reacción es preferentemente 1 minuto a 60 horas, y más preferentemente 5 minutos a 24 horas. (2) Conversión del compuesto 4 al compuesto 6 El compuesto 4 se convierte en el compuesto 6 por una reacción de amidación del compuesto 4 usando una técnica conocida de química orgánica. La reacción se realizó por la reacción con un compuesto 5 ácido carboxílico sintetizado por separado en un solvente adecuado que no afecte adversamente la reacción (como el benceno, tolueno, éter dietílico, diclorometano, tetrahidrofurano o ?,?-dimetilformamida) o un solvente mezclado del mismo a -30°C al punto de ebullición del solvente usado para la reacción, y preferiblemente 0°C a 50°C, en presencia de un agente de condensación apropiado tal como ?,?-diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, dietil cianofosfato, hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio(COMU) o hexafluorofosfato de N,N,N\N^etrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (HATU).
El agente de condensación puede utilizarse en una cantidad de equivalentes molares en exceso, y preferiblemente de 1 a 5 equivalentes molares, basados en el compuesto 4. La reacción se puede realizar también con la adición de una base (como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o 4-dimetilaminopiridina) como sea necesario. La base puede ser utilizada en una cantidad catalítica o en una cantidad en exceso.
El tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 72 horas y más preferentemente 30 minutos a 24 horas. La reacción se realizó mediante un aditivo de promoción de reacción conocido (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol) como sea necesario. El aditivo de promoción de la reacción puede utilizarse en una cantidad catalítica a una cantidad excesiva.
La reacción también se puede realizar por el compuesto de reacción 4 con un haluro de ácido carboxílico derivado del compuesto 5 ácido carboxílico en un solvente adecuado que no afecte adversamente la reacción (como el benceno, tolueno, éter dietílico, diclorometano, tetrahidrofurano o ?,?-dimetilformamida) o un solvente mezclado del mismo a -30°C hasta el punto de ebullición del solvente utilizado para la reacción, y preferiblemente de 0°C a 100°C, en presencia de una base apropiada (como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o 4-dimetilaminopiridina). La base puede ser utilizada en una cantidad catalítica o en una cantidad en exceso.
El tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 72 horas y más preferentemente 30 minutos a 24 horas.
Por otra parte, la reacción puede realizarse por medio de la reacción del compuesto 4 con el compuesto 5 ácido carboxílico en un solvente ácido (tal como ácido polifosfórico) a 0°C hasta el punto de ebullición del solvente utilizado para la reacción y preferiblemente 10°C a 120°C. El tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 72 horas y más preferentemente 30 minutos a 24 horas. (3) Conversión del compuesto 6 al compuesto 1a El compuesto 6 es convertido al compuesto 1a por una reacción de acoplamiento del compuesto 6 con un compuesto que tiene una estructura parcial que contiene R4 (tal como el compuesto 7) usando una técnica conocida de química orgánica. Puede aplicarse una reacción de acoplamiento común similar a la reacción de acoplamiento descrita en (1 ).
Por ejemplo, la reacción se realiza añadiendo al compuesto 6 una base orgánica o inorgánica (como carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato tripotásico o diisopropiletilamina), un ligando (como trifenilfosfina) y un aditivo conocido de promoción de la reacción (tales como de litio o yoduro de cobre) según sea necesario en presencia de un ácido organoborónico apropiado, organoestáño, organozinc o derivado de organomagnesio o similares (por ejemplo el compuesto 7) y un catalizador de metal de transición apropiado (tal como un compuesto de paladio).
La reacción de acoplamiento anterior se realizó utilizando un solvente apropiado que no afecta adversamente la reacción (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, 1 ,4-dioxano o agua) o un solvente mezclado de los mismos a una temperatura de reacción de preferiblemente 0°C a 300°C, y más preferiblemente de temperatura ambiente a 200°C (la temperatura óptima es de 80°C a 120°C). La reacción anterior puede realizarse también por el tratamiento en un tubo sellado o bajo irradiación de microondas. El ácido organoborónico o lo similar y la base pueden utilizarse en una cantidad de un equivalente molar a un exceso de equivalentes molares, y preferiblemente de 1 a 5 equivalentes molares, basado en el compuesto 6, respectivamente. El tiempo de reacción es preferentemente 1 minuto a 60 horas, y más preferentemente 5 minutos a 24 horas.
Procedimiento de producción 2 compuesto 1a también puede obtenerse mediante realización de la reacción de amidación (2) y la reacción de acoplamiento (3) en el orden inverso para el compuesto 4 del procedimiento de producción anterior 1. (1) Conversión del compuesto 4 al compuesto 8 El compuesto 4 puede ser convertido al compuesto 8 por una reacción de acoplamiento común similar al método descrito en (1) del procedimiento de producción anterior 1. (2) Conversión del compuesto 8 al compuesto 1a Los compuestos 8 y 5 pueden ser convertidos al compuesto 1a por una reacción común de amidación similar al método descrito en el procedimiento de producción anterior 1.
Procedimiento de producción 3 El compuesto 1a también puede obtenerse al sintetizar previamente el compuesto 9 con una estructura parcial que contiene A y luego realizar una reacción de acoplamiento del compuesto 9 con el compuesto 2. (1) Conversión del compuesto 3 al compuesto 9 Los compuestos 3 y 5 se convierten en el compuesto 9 por una reacción de amidación del compuesto 3 usando una técnica conocida de química orgánica. Los detalles de la reacción son similares a los del método (2) descrito en el procedimiento de producción 1 (una reacción de amidación común). (2) Conversión del compuesto 9 al compuesto 6 Los compuestos 2 y 9 son convertidos al compuesto 6 por una reacción de acoplamiento del compuesto 2 con un compuesto 9 que tiene una estructura parcial que contiene A usando una reacción de de química orgánica conocida. Los detalles de la reacción son similares a los del método (1) descrito en el procedimiento de producción 1 (una reacción de acoplamiento común). (3) Conversión del compuesto 6 al compuesto 1a La conversión del compuesto 6 al compuesto 1a es como se ilustra en el procedimiento de producción 1.
Procedimiento de producción 4 1 1 8 El compuesto 1a puede también ser producido utilizando el compuesto 10.
Los detalles de la reacción son similares a los de los procedimientos de producción 1 y 2, y los compuestos 3 y 7 pueden utilizarse en el sentido inverso en los pasos.
El compuesto 8 del procedimiento de producción 4 también puede ser producido según el siguiente esquema de reacción, por ejemplo.
Procedimiento de producción 5 (1) Conversión del compuesto 1 1 al compuesto 12 El compuesto 1 1 se convierte en el compuesto 12 al someter el compuesto 11 a una reacción de intercambio de metal-halógeno usando una técnica conocida de química orgánica. La reacción se realizó añadiendo al compuesto 1 1 una base orgánica o inorgánica (tal como acetato de potasio, carbonato de sodio o diisopropiletilamina), un ligando (como trifenilfosfina) y un aditivo conocido de promoción de la reacción (tal como cloruro de litio o yoduro de cobre) según sea necesario en presencia de un éster diboronato apropiado, compuesto alquilestáño o lo similar y un catalizador de metal de transición apropiado (tal como un compuesto de paladio), por ejemplo.
La reacción de acoplamiento anterior se realizó utilizando solvente apropiado que no afecta adversamente la reacción (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, 1 ,4-dioxano o agua) o un solvente mezclado del mismo a una temperatura de reacción de preferiblemente 0°C a 300°C, y más preferiblemente de temperatura ambiente a 200°C. La reacción anterior puede realizarse también por el tratamiento en un tubo sellado o bajo irradiación de microondas. El éster diboronato o lo similar y la base pueden utilizarse en una cantidad de un equivalente molar a un exceso de equivalentes molares, y preferiblemente de 1 a 5 equivalentes molares, basado en el compuesto 11 , respectivamente. El tiempo de reacción es preferentemente de 1 minuto a 60 horas, y más preferentemente de 5 minutos a 24 horas. (2) Conversión del compuesto 12 al compuesto 8 El compuesto 12 se convierte en el compuesto 8 por una reacción de acoplamiento del compuesto 12 con el compuesto 13 usando una técnica conocida de química orgánica.
La reacción se realiza añadiendo al compuesto 12 una base orgánica o inorgánica (como carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato tripotásico o diisopropiletilamina), un ligando (como trifenilfosfina) y un aditivo conocido de promoción de la reacción (como cloruro de litio o yoduro de cobre) como sea necesario en presencia del compuesto 13 y un catalizador de metal de transición apropiado (por ejemplo, un compuesto de paladio), por ejemplo.
La reacción de acoplamiento anterior se realizó utilizando un solvente apropiado que no afecta adversamente la reacción (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, 1 ,4-dioxano o agua) o un solvente mezclado del mismo a una temperatura de reacción de preferiblemente 0°C a 300°C, y más preferiblemente de temperatura ambiente a 200°C (la temperatura óptima es de 80°C a 100°C). La reacción anterior puede realizarse también por el tratamiento en un tubo sellado o bajo irradiación de microondas. El compuesto 13 y la base pueden utilizarse en una cantidad de un equivalente molar a un exceso de equivalentes molares, y preferiblemente de 1 a 5 equivalentes molares, basados en el compuesto 12, respectivamente. El tiempo de reacción es preferentemente de 1 minuto a 60 horas, y más preferentemente de 5 minutos a 24 horas.
El compuesto 1a también puede ser producido del compuesto 14 que puede ser sintetizado a partir de los compuestos 5 y 13 y el ya mencionado compuesto 12.
Procedimiento de producción 6 Acoplamiento Los detalles de la reacción son similares a aquellos del procedimiento de producción 5.
El compuesto 1 b que es un compuesto representado por la fórmula (1 ), donde W es N o CH, se puede producir según el siguiente procedimiento de producción 7.
Procedimiento de producción 7 El compuesto 15 puede ser convertido al compuesto 16 por una operación similar a la reacción de acoplamiento común que se describe en el procedimiento de producción 1.
El compuesto 16 puede ser convertido al compuesto 1b por medio de una operación similar a la reacción de amidación común que se describe en el procedimiento de producción 1.
Procedimiento de producción 8 El compuesto 1b puede también ser producido como en el procedimiento de producción 8 donde se realizan las reacciones en el procedimiento de producción 7 en el orden inverso.
Los detalles de la reacción son similares a aquellos del método descrito en el procedimiento de producción 7.
Procedimiento de producción 9 El compuesto 5a ilustrado abajo, que es un compuesto 5, puede ser producido usando el intermedio 18 que está disponible comercialmente o pueden ser sintetizado por un método conocido o con referencia a un ejemplo previamente reportado en J. Heterocyclic Chem. 1980, 17, 359, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 450 o lo similar. En lo sucesivo, L3 representa un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi o similares. 18 19 20 5a (1) Conversión del compuesto 18 al compuesto 20 El compuesto 18 se puede convertir al compuesto 20 al someter el compuesto 18 a una reacción de alquilación usando una técnica conocida de química orgánica. Por ejemplo, la reacción se realiza mediante el tratamiento del compuesto 18 con el compuesto 19 que tiene una estructura parcial que contiene R (tal como un compuesto de haluro de alquilo, un compuesto de metanosulfoniloxialquilo, un compuesto trifluorometanosulfoniloxialquilo o un compuesto p-toluenosulfoniloxialquilo) en un solvente adecuado que no afecte adversamente la reacción (tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o acetonitrilo) o un solvente mezclado del mismo en presencia de una base orgánica o inorgánica (tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, terc-butóxido de potasio o trietilamina) a 0°C a 300°C, y preferiblemente 0°C a 100°C. El compuesto 19 y la base pueden utilizarse en una cantidad de un equivalente molar a un exceso de equivalentes molares, y preferiblemente de 1 a 5 equivalentes molares, basados en el compuesto 18, respectivamente. El tiempo de reacción es preferentemente de 1 minuto a 72 horas, y más preferentemente de 5 minutos a 24 horas. (2) Conversión del compuesto 20 al compuesto 5a El compuesto 20 se puede convertir al compuesto 5a por una reacción de hidrólisis común. Por ejemplo, la reacción se realiza mediante el tratamiento del compuesto 20 con un ácido apropiado (tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico) o alcalino (tal como hidróxido de sodio o carbonato de potasio) en un solvente adecuado que no afecta adversamente la reacción (por ejemplo, etanol, propanol o agua) o un solvente mezclado del mismo a una temperatura de reacción de 0°C a 200°C, y preferiblemente de 0°C a 100°C. El ácido o álcali apropiado se utiliza en una cantidad de un equivalente molar a un exceso de equivalentes molares basados en el compuesto 20. El tiempo de reacción es preferentemente de 1 minuto a 72 horas, y más preferentemente de 5 minutos a 24 horas.
Procedimiento de producción 10 El compuesto 20 en el procedimiento de producción 9 también se puede producir a partir de un compuesto 21 éster que se puede sintetizar con referencia a J. Org. Chem. 1988, 53, 873 o lo similar. 21 22 23 20 (1) Conversión del compuesto 21 al compuesto 22 El compuesto 21 se convierte en el compuesto 22 por tratamiento del compuesto 21 que tiene una estructura parcial que contiene R2 con N,N-dimetilformamida dimetilacetal sin un solvente o en un solvente adecuado que no afecte adversamente la reacción (por ejemplo, tolueno, xileno, diclorometano, etanol, ?,?-dimetilformamida o acetato de etilo) o un solvente mezclado del mismo a 0°C a 300°C, y preferiblemente de 0°C a 130°C. N,N- Dimetilformamida dimetilacetal puede ser utilizado en una cantidad de dos equivalentes molares a un exceso de equivalentes molares basados en el compuesto 21. El tiempo de reacción es preferentemente de 1 minuto a 72 horas, y más preferentemente de 5 minutos a 24 horas. (2) Conversión del compuesto 22 al compuesto 20 El compuesto 22 se convierte en el compuesto 20 por tratamiento del compuesto 22 con el compuesto 23 que tiene una estructura parcial que contiene R1 en un solvente adecuado que no afecte la reacción (por ejemplo, tolueno, acetato de etilo, etanol o 1 ,4-dioxano) o un solvente mezclado del mismo a 0°C a 300°C, y preferiblemente de 0°C a 130°C. La reacción anterior se realiza mediante la adición de una base orgánica o inorgánica (tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, terc-butóxido de potasio o trietilamina) o un ácido (tal como ácido acético, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o ácido sulfúrico) según sea necesario. El compuesto 23, la base o el ácido pueden utilizarse en una cantidad de un equivalente molar a un exceso de equivalentes molares, y preferiblemente de 1 a 5 equivalentes molares, basados en el compuesto 22. El tiempo de reacción es preferentemente de 1 minuto a 72 horas, y más preferentemente de 5 minutos a 24 horas.
En el procedimiento de producción 10, un ortoformiato (por ejemplo, ortoformiato de etilo) también puede utilizarse en lugar de N,N-dimetilformamida dimetilacetal.
En el procedimiento de producción 10, también es posible utilizar una sal del compuesto 23 que tiene una estructura parcial que contiene R1 con un ácido.
Procedimiento de producción 1 1 El compuesto 5a puede también ser producido utilizando el compuesto 24 conocido de J. Med. Chem. 2008, 51 , 5330. 5a (1) Conversión del compuesto 24 al compuesto 25 El compuesto 24 se puede convertir al compuesto 25 al someter el compuesto 24 a una reacción de alquilación usando una técnica conocida de química orgánica. Por ejemplo, la reacción se realiza mediante el tratamiento del compuesto 24 con el compuesto 19 que tiene una estructura parcial que contiene R1 (tal como un compuesto de haluro de alquilo, un compuesto metanosulfoniloxialquilo, un compuesto trifluorometanosulfoniloxialquilo o un compuesto p-toluenosulfoniloxialquilo) en un solvente adecuado que no afecte adversamente la reacción (tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1 ,4-dioxano o acetonitrilo) o un solvente mezclado del mismo en presencia de una base orgánica o inorgánica (tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, terc-butóxido de potasio o trietilamina) a 0°C a 300°C, y preferiblemente 0°C a 100°C. El compuesto 19 puede utilizarse en una cantidad de dos equivalentes molares a un exceso de equivalentes molares, y preferiblemente de 2 a 10 equivalentes molares, basados en el compuesto 24. El tiempo de reacción es preferentemente de 1 minuto a 72 horas, y más preferentemente de 5 minutos a 24 horas. (2) El compuesto 25 puede ser convertido al compuesto 27 al someter el compuesto 25 a una operación similar a la reacción de acoplamiento común que se describe en el procedimiento de producción 1. (3) El compuesto 27 puede ser convertido al compuesto 5a al someter el compuesto 27 a una operación similar a la reacción de hidrólisis común que se describe en el procedimiento de producción 9.
Procedimiento de producción 12 El compuesto 27 en el procedimiento de producción 1 también puede ser producido de un compuesto 28 ácido carboxílico. 28 19 Los compuestos 28 y 19 se pueden convertir al compuesto 27 al someter el compuesto 28 a un tratamiento similar a la reacción de alquilación que se describe en el procedimiento de producción 11-(1).
[Procedimiento de producción 13] El compuesto 5b que se muestra a continuación pueden ser sintetizado en relación con el método en Tetrahedron, 1995, 51 , 12745. 30 5b (1) Conversión del compuesto 21 al compuesto 29 El compuesto 21 se convierte en el compuesto 29 por tratamiento con un compuesto diazo 28 que tiene una estructura parcial que contiene R1 en un solvente adecuado que no afecte la reacción (por ejemplo, acetona, metanol, etanol o agua) o un solvente mezclado del mismo en presencia de una base (tal como carbonato de potasio, acetato de sodio o acetato de potasio) a 0°C a 300°C, y preferiblemente de 0°C a 100°C. El compuesto 28 puede utilizarse en una cantidad de un equivalente molar a un exceso de equivalentes molares, y preferiblemente un equivalente molar, basado en el compuesto 21. El tiempo de reacción es preferentemente de 1 minuto a 72 horas, y más preferentemente de 5 minutos a 24 horas. (2) El compuesto 29 puede ser convertido al compuesto 30 al someter el compuesto 29 a una operación similar al método que se describe en el procedimiento de producción 10. ?,?-Dimetilformamida dimetilacetal puede ser utilizado en una cantidad de un equivalente molar a un exceso de equivalentes molares basados en el compuesto 29. (3) El compuesto 30 puede ser convertido al compuesto 5b al someter el compuesto 29 a una operación similar a la reacción de hidrólisis común que se describe en el procedimiento de producción 9.
Procedimiento de producción 14 Los compuestos 5c y 5d que se muestran a continuación pueden ser sintetizados usando el compuesto 27a teniendo una estructura parcial que contiene un carboxilato como se ilustra abajo, que es un compuesto 27 que puede ser sintetizado según el procedimiento de producción 1 1. En lo sucesivo, cada R7 y R8 representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo tere-butilo o lo similar. (1) El compuesto 27a puede ser convertido al compuesto 31 al someter el compuesto 27a a una operación similar a la reacción de hidrólisis que se describe en el procedimiento de producción 9. (2) El compuesto 31 puede ser convertido al compuesto 33 al someter el compuesto 31 a una operación similar a la reacción de amidación común que se describe en el procedimiento de producción 1. (3) El compuesto 33 puede convertirse al compuesto 34 al someter el compuesto 33 a condiciones de reacción comunes para la formación de oxadiazol referente a Tetrahedron Letters (2006), 47, 511 , por ejemplo. La reacción se realiza mediante el tratamiento del compuesto 33 con hexacloroetano y trifenilfosfina en un solvente adecuado que no afecta adversamente la reacción (tal como diclorometano, tetrahidrofurano o acetonitrilo) o un solvente mezclado del mismo en presencia de una base (tal como diisopropiletilamina o trietilamina) a 0°C a 300°C, y preferiblemente de 0°C a 100°C. La base, hexacloroetano y trifenilfosfina se pueden usar en una cantidad de un equivalente molar a un exceso de equivalentes molares, y preferiblemente de 1 a 5 equivalentes molares, basado en el compuesto 33, respectivamente. El tiempo de reacción es preferentemente de 1 minuto a 72 horas, y más preferentemente de 5 minutos a 24 horas. (4) El compuesto 33 puede ser convertido al compuesto 5c al someter el compuesto 33 a una operación similar a la reacción de hidrólisis que se describe en el procedimiento de producción 9. (5) el compuesto 34 se puede convertir al compuesto 5a por una reacción de hidrólisis alcalina. Por ejemplo, la reacción se realiza mediante el tratamiento del compuesto 34 con un álcali apropiado (tal como hidróxido de sodio o carbonato de potasio) en un solvente adecuado que no afecte adversamente la reacción (por ejemplo, etanol, propanol, tetrahidrofurano o agua) o un solvente mezclado del mismo a una temperatura de reacción de 0°C a 200°C, y preferiblemente de temperatura ambiente a 150°C. El álcali apropiado se utiliza en una cantidad de un equivalente molar a un exceso de equivalentes molares basados en el compuesto 34. El tiempo de reacción es preferentemente de 1 minuto a 72 horas, y más preferentemente de 5 minutos a 24 horas.
Las materias primas de producción 2, 10 y 15 son comercialmente disponibles o pueden sintetizarse según un método conocido.
La materia prima de producción 3 está disponible comercialmente o puede sintetizarse según un método conocido como se describe en la literatura (tal como Bioorg. Med. Chem. Lett, 2007, 17, 5406).
La materia prima de producción 7 está disponible comercialmente o puede sintetizarse según un método conocido o un método descrito en los ejemplos de referencia.
Las materias primas de producción 18, 28, 21 y 27a están comercialmente disponibles o pueden sintetizarse según un método conocido o un método descrito en los ejemplos de referencia.
La materia prima de producción 19 está disponible comercialmente o puede sintetizarse según un método conocido.
Como se describió anteriormente, el sistema de señalización de Gas6/Axl se ha reportado que modulan distintas respuestas celulares tales como la supervivencia celular, división celular, autofagia, la migración celular, angiogénesis, agregación plaquetaria y diferenciación de células NK (Rachel A Linger et al., Expert Opin. Ther. Targets 2010 14, 1073). Por lo tanto, los inhibidores de AxI son útiles para el tratamiento de enfermedades causadas por hiperfunción de AxI quinasa, enfermedades asociadas con hiperfunción de AxI quinasa y/o enfermedades acompañadas por hiperfunción de AxI quinasa.
Las enfermedades causadas por hiperfunción de AxI quinasa, enfermedades asociadas con hiperfunción de AxI quinasa y enfermedades acompañadas por hiperfunción de AxI quinasa incluyen enfermedades que implican los tejidos en donde los genes de AxI y/o proteínas se sobreexpresan, y enfermedades que implican los tejidos en donde la actividad de fosforilación de AxI se aumenta.
Ejemplos de las enfermedades anteriores incluyen enfermedades hiperproliferativas. Ejemplos de enfermedades hiperproliferativas incluyen, pero no se limitan a, hiperplasia endometrial, crecimiento de células del músculo liso vascular (VSMC) inducido por trombina, tumor benigno, tumor maligno (cáncer), glomerulonefritis aguda y crónica y nefropatía diabética.
Además se ha demostrado que Axl tiene un papel en la inmunidad (Lu et al., Science, 2001 , 293, 306), la función plaquetaria (Angelillo-Scherrer et al., Nat Med., 2001 , 7, 215), espermatogénesis (Lu et al., Nature, 1999, 398, 723), calcificación vascular (Son et al., Eur. J. Pharmacol., 2007, 556, 1), (Nakano et al, J. Biol. Chem., 1995, 270, 5702), y varias enfermedades renales tales como rechazo del aloinjerto crónico (Yanagita et al., J. Clin. Invest, 2002, 1 10, 239). Los inhibidores de Axl son útiles para el tratamiento de muchas enfermedades tales como enfermedades vasculares (incluyendo, sin limitarse a, trombosis, ateroesclerosis y reestenosis) y enfermedades con angiogénesis caótica significativa (incluyendo pero no limitado a, retinopatía diabética, retinopatía, psoriasis, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma).
Los compuestos o sus sales, o sus cristales, según la presente invención inhiben Axl y por lo tanto son útiles para el tratamiento de las enfermedades antes descritas.
Más preferentemente, los compuestos o sus sales o sus cristales, según la presente invención son útiles para el tratamiento de varios tipos de cáncer. Ejemplos de cánceres incluyen, pero no se limitan al, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de endometrio, cáncer del cuerpo uterino, cáncer renal, carcinoma hepatocelular, cáncer de tiroides, cáncer de esófago, carcinoma de células escamosas, leucemia, osteosarcoma, melanoma, glioblastoma, neuroblastoma, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, tumor testicular, cáncer colorrectal, cáncer de sangre, retinoblastoma y cáncer de páncreas.
Diversos informes sobre la relación entre el cáncer y Axl se han hecho en términos de inhibición del crecimiento, la inhibición de metástasis, migración e invasión, y superación de la resistencia a los fármacos.
Los mutantes negativos dominantes de Axl se ha reportado que inhiben el crecimiento de tumor cerebral (Vajkoczy et al., PNAS 2006, 103, 5799). Se ha reportado que cuando Axl se expresa o Axl/Gas6 son coexpresados en los tejidos derivados de pacientes con glioblastoma, los tumores crecen significativamente más rápidamente y la vida de los pacientes es corta (Hutterer et al., Clin Cáncer Res 2008, 14, 130). shARN de Axl se ha reportado que inhibe la proliferación de las células de cáncer de mama (Yi-Xiang et al., Cáncer Res 2008, 68, 1905). Como es evidente a partir de estos informes, los inhibidores de Axl son útiles para inhibir la proliferación celular en el cáncer.
Por otro lado, los mutantes negativos dominantes de Axl se ha reportado que inhiben la migración celular y la invasión (Zhang et al., Cáncer Res 2008 68, 1905, Vajkoczy et al., PNAS 2006, 103, 5799 y Holland et al., Cáncer Res 2005, 65, 9294). shARN de AxI se ha reportado que inhibe la metástasis in vivo (Li et al., Oncogene 2009, 28, 3442). Se ha informado que los anticuerpos anti-Axl y siARN inhiben el crecimiento tumoral y la metástasis en un modelo de ratón (Li et al., Oncogene 2009 28, 3442 y Ye et al., Oncogene 2010, 29, 5254). Se ha informado que AxI promueve la invasión celular (Tai et al., Oncogene 2008, 27, 4044). Se ha reportado que R-428, un inhibidor de AxI, inhibe un modelo de difusión del cáncer de mama metastásico (Holland et al., Cáncer Res 2010, 70, 1544). Se ha reportado que los anticuerpos de AxI, shARN de AxI y NA80x1 , un inhibidor de AxI, inhiben la migración y la invasión de células de cáncer de mama (Yi-Xiang et al., Cáncer Res 2008, 68 1905). Además, ha habido informes sobre la participación de AxI en la metástasis y progresión maligna del cáncer de próstata, cáncer de bazo, cáncer metastásico de ovario, carcinoma tímico y lo similar. Como es evidente a partir de estos informes, los inhibidores de AxI son útiles para suprimir, tratar y prevenir la metástasis del cáncer, la migración celular e invasión celular, por ejemplo.
Se ha descrito además que los inhibidores de AxI superan la resistencia de imatinib en cáncer gástrico (Mahadevan et al., Oncogene 2007, 26, 3909). Se ha demostrado que AxI se induce en la resistencia a los agentes quimioterapéuticos tal como doxorrubicina, VP16 y cisplatino en la leucemia mieloide aguda (Hong et al., Cáncer Letters 2008, 268, 314). Se ha reportado que AxI se activa en la resistencia a lapatinib en células de cáncer de mama positivo de HER-2 (Liu et al., Cáncer Res 2009, 69, 6871). Se ha descrito que AxI está involucrado en el mecanismo de resistencia de PLX4032 (vemurafenib) (Johannessen et al., Nature 2010, 468, 968). Además, se ha informado que AxI está implicado en la resistencia a temozolomodo, carboplatino y vincristina (AK Keeating et al., Mol Cáncer Ther 2010, 9(5), 1298). Como es evidente a partir de estos informes, los inhibidores de AxI son útiles para superar la resistencia a los fármacos tales como resistencia a diversos agentes anticancerígenos.
Además, se ha informado que AxI está involucrado en enfermedades renales como la formación de fibrilas en el riñon y la nefropatía diabética (Publicación Nacional de la Solicitud de Patente Internacional No. 2005-517412) e inhibidores de AxI son obviamente útiles para el tratamiento de las enfermedades renales anteriores así como las enfermedades de fibrilización tal como la fibrosis pulmonar idiopática.
La actividad inhibidora de AxI de compuestos puede ser medida por métodos incluyendo, pero sin limitarse a, los métodos descritos en los ejemplos de prueba de la presente solicitud.
Otra modalidad de la presente invención es N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida (en adelante descrita en algunas ocasiones como "compuesto (1)" en la presente especificación) o una sal del mismo, y preferiblemente clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)píridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidrop¡ridina-3-carboxamida.
Otra modalidad de la presente invención son cristales de clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)p¡ridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida.
Aquí, el término cristal se refiere a un sólido cuya estructura interna está formada por una repetición tridimensional regular de átomos constituyentes (o un grupo de éstos), y se distingue de un sólido amorfo que no tiene una estructura interna regular.
Además, las sales de los compuestos (1) incluyen alguno de estos en los ejemplos. Los compuestos (1 ) o sus sales pueden existir como formas libres o solvatos. Pueden existir como solvatos debido a la absorción de la humedad en el aire, por ejemplo. Los solvatos no son particularmente limitados si son farmacéuticamente aceptables, y los ejemplos específicos incluyen hidratos (tales como monohidratos o dihidratos), etanolatos y 2-propanolatos.
Los cristales del mismo compuesto que tienen una pluralidad de diferentes estructuras internas y propiedades fisicoquímicas (polimorfos de cristal) pueden generarse dependiendo de las condiciones de cristalización. Los cristales de la presente invención pueden ser cualquiera de estos polimorfos de cristal o pueden ser una mezcla de dos o más polimorfos de cristal.
Los cristales de la presente invención pueden absorber la humedad o absorber agua cuando se dejan en el aire o pueden calentarse de 25 a 150°C bajo condiciones atmosféricas normales, por ejemplo, para formar un hidrato. Además, los cristales de la presente invención también pueden contener un solvente durante la cristalización en el solvente residual adjunto o solvato.
En la presente especificación, los cristales de la presente invención pueden ser representados con base en datos de difracción de rayos X de polvo. La difracción de rayos X de polvo puede ser medida y analizada por una técnica utilizada habitualmente en la técnica tal como un método descrito en los ejemplos. En general, en hidratos y deshidratos, la unión y separación de agua de la cristalización pueden cambiar sus constantes reticulares y así los ángulos de difracción (2T) en la difracción de rayos X de polvo. Además, la intensidad pico puede ser cambiada por la diferencia en la superficie de crecimiento de cristal o lo similar (hábito cristalino), por ejemplo. Por consiguiente, cuando los cristales de la presente invención están representados basados en los datos de difracción de rayos X de polvo, cristales cuyos ángulos de difracción pico y los patrones de difracción de rayos X de polvo en la difracción de rayos X de polvo son idénticos a aquellos de los cristales de la presente invención, así como los hidratos y deshidratos obtenidos de ellos, se engloban dentro del ámbito de la presente invención.
Una forma preferida de los cristales de la presente invención son los cristales que tienen un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 1 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). Los cristales también son cristales que tienen picos característicos en ángulos de difracción 2T de 7.44, 10.00, 13.48, 14.86, 16.10, 19.30, 20.30, 22.62, 23.02, 23.70, 24.54, 25.92 y 28.46 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invención son los cristales que tienen un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 2 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). Los cristales también son cristales que tienen picos característicos en ángulos de difracción 2T de 4.32, 9.10, 15.52, 18.32, 18.54, 19.22, 20.54, 20.70, 23.54, 24.14, 25.34 y 27.02 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invención son los cristales que tienen un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 3 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). Los cristales también son cristales que tienen picos característicos en ángulos de difracción 2T de 13.86, 15.04, 19.76, 20.58, 22.26, 22.58, 23.82, 24.10, 24.36 y 24.88 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invención son los cristales que tienen un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 4 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). Los cristales también son cristales que tienen picos característicos en ángulos de difracción 2T de 5.34, 7.22, 8.20, 1 1.68, 14.54, 15.74, 17.54, 23.24, 23.72, 25.12 y 26.16 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 Á).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invención son los cristales que tienen un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 5 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). Los cristales también son cristales que tienen picos característicos en ángulos de difracción 2T de 1 1.02, 11.86, 15.56, 18.20, 22.12, 24.70, 25.80, 26.04, 26.26 y 28.62 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invención son los cristales que tienen un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 6 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). Los cristales también son cristales que tienen picos característicos en ángulos de difracción 2T de 3.58, 4.56, 6.60, 6.72, 7.20, 9.62, 10.28, 13.06 y 24.52 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invención son los cristales que tienen un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 7 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). Los cristales también son cristales que tienen picos característicos en ángulos de difracción 2T de 7.78, 8.14, 8.88, 12.54, 15.68, 16.36, 18.76, 19.34, 20.08, 22.36, 24.66, 25.74, 26.70 y 28.02 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1 .54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invención son los cristales que tienen un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 8 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). Los cristales también son cristales que tienen picos característicos en ángulos de difracción 2T de 5.78, 8.90, 13.66, 14.42, 16.84, 17.56, 19.26, 20.74, 22.42, 24.66, 25.12, 25.60 y 26.96 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invención son los cristales que tienen un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 9 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). Los cristales también son cristales que tienen picos característicos en ángulos de difracción 2T de 11.12, 14.82, 18.86, 20.32, 20.66, 21.64, 22.36, 22.68, 23.00, 24.10, 25.26 y 27.00 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invención son los cristales que tienen un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 10 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). Los cristales también son cristales que tienen picos característicos en ángulos de difracciónG de 7.80, 12.18, 12.78, 16.20, 16.82, 19.20, 19.66, 20.20, 21.20, 24.52, 25.68 y 26.78 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1 .54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invención son los cristales que tienen un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 1 1 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). Los cristales también son cristales que tienen picos característicos en ángulos de difracción 2T de 2.80, 6.86, 7.88, 1 1.60, 13.68, 14.86, 17.40, 22.40, 23.78 y 25.74 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 Á).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invención son los cristales que tienen un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 12 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). Los cristales también son cristales que tienen picos característicos en ángulos de difracción 2T de 5.32, 7.98, 10.68, 1 1.70, 14.84, 16.02, 19.78, 21.76, 23.08, 25.30 y 25.68 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 Á).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invención son los cristales que tienen un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 13 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 Á). Los cristales también son cristales que tienen picos característicos en ángulos de difracción 2T de 8.10, 10.60, 12.06, 14.16, 14.58, 15.60, 18.16, 20.72, 20.94, 22.86, 23.90, 24.32 y 27.14 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invención son los cristales que tienen un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 14 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). Los cristales también son cristales que tienen picos característicos en ángulos de difracción 2T de 3.60, 6.22, 9.56, 10.42, 14.04, 14.66, 15.30, 16.40, 19.52, 22.12 y 26.42 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 Á).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invención son los cristales que tienen un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 15 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A). Los cristales también son cristales que tienen picos característicos en ángulos de difracción 2T de 5.46, 7.98, 9.54, 1 1.00, 14.00, 15.36, 16.56, 22.00, 23.54, 24.00 y 26.56 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1 .54 A).
Otra forma preferida de los cristales de la presente invención son los cristales que tienen un patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 16 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 Á). Los cristales también son cristales que tienen picos característicos en ángulos de difracción 2T de 5.64, 6.92, 8.06, 1 1.32, 14.40, 16.18, 17.04, 21 .84, 22.50, 23.82 y 24.28 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
Otra modalidad de la presente invención se refiere a una medicina que comprende un cristal de la presente invención como un ingrediente activo.
Una medicina que comprende un cristal de la presente invención como un ingrediente activo preferiblemente se suministra en forma de una composición farmacéutica que comprende un cristal de la presente invención y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. La forma de administración de la medicina de la presente invención no es particularmente limitada. La medicina puede administrarse por vía oral o parenteral, pero preferiblemente se administra por vía oral.
Una composición farmacéutica de la presente invención por lo menos parcialmente comprende un compuesto (1) o una sal del mismo o un cristal del mismo. Las formas de cristal que no sean los cristales de la presente invención pueden estar presentes como el compuesto (1 ) en la composición farmacéutica. El contenido de los cristales de la presente invención contenido en la composición farmacéutica puede estar en el intervalo de 0.01 % en peso a 99.9% en peso, tales como 0.01 % en peso o más, 0.05% en peso o más, 0.1 % en peso o más, 0.5% en peso o más, 1 % en peso o más, 2% en peso o más, 3% en peso o más, 4% en peso o más, 5% en peso o más, 10% en peso o más, 20% en peso o más, 30% en peso o más, 40% en peso o más, 50% en peso o más, 60% en peso o más, 70% en peso o más, 80% en peso o más, 90% en peso o más, 95% en peso o más, 96% en peso o más, 97% en peso o más, 98% en peso o más, 99% en peso o más, 99.5% en peso o más, 99.6% en peso o más, 99.7% en peso o más, 99.8% en peso o más o 99.9% en peso o más, basado en el compuesto total (1) en la composición farmacéutica. Sí los cristales de la presente invención están contenidos en la composición farmacéutica o no se puede confirmar mediante un método de análisis instrumental descrito en la presente especificación (tal como difractometría de rayos X de polvo, análisis térmico o espectrometría de absorción infrarroja).
La actividad inhibidora de la proliferación celular puede ser examinada usando un ensayo de la inhibición de la proliferación generalmente utilizado por las personas especializadas en la técnica. La actividad inhibidora de la proliferación de células puede ser examinada al comparar el grado de proliferación de las células (tales como células del tumor) en la presencia o ausencia del compuesto de prueba. El grado de proliferación puede ser examinado usando un sistema de prueba para medir las células vivas, por ejemplo. Ejemplos del método para medir las células vivas incluyen la prueba de captación de timidina [3H], el método BrdU y el ensayo MTT.
La actividad antitumoral in vivo puede ser examinada usando un ensayo antitumoral utilizado generalmente por personas especializadas en la técnica. Por ejemplo, la actividad antitumoral in vivo según la presente invención puede confirmarse mediante el trasplante de diversas células del tumor en ratones o ratas; administrando un compuesto o sal del mismo, o un cristal del mismo, según la presente invención por vía oral o por vía intravenosa después del injerto funcionante de las células trasplantadas se ha confirmado; y comparando el crecimiento del tumor en el grupo de no-administración del fármaco con el crecimiento del tumor en el grupo de administración del compuesto varios días a varias semanas después de la administración.
Además, la actividad que suprime la metástasis, actividad inhibidora de la invasión, actividad inhibidora de la migración y la actividad de superación de la resistencia al fármaco puede medirse por los métodos de prueba descritos en los documentos enumerados antes donde se ha reportado la relación entre Axl y cada una de las actividades.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto o sal del mismo, o un cristal del mismo, según la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable y pueden administrarse como varias inyecciones tal como inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares o inyecciones subcutáneas o mediante diversos métodos como la administración oral o administración transdérmica. El portador farmacéuticamente aceptable se refiere a un material farmacéuticamente aceptable (tal como un excipiente, un diluyente, un aditivo o un solvente) implicado en el transporte del compuesto o sal del mismo, o cristal del mismo, según la presente invención o una composición que comprende un compuesto o sal del mismo, o un cristal del mismo, según la presente invención de un órgano a otro órgano.
Las formulaciones (tales como formulaciones orales o inyecciones) pueden ser adecuadamente seleccionadas según el método de administración y preparadas por los métodos utilizados generalmente para la preparación de diversas formulaciones. Ejemplos de formulaciones orales incluyen tabletas, polvos, granulos, cápsulas, pildoras, pastillas, soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones aceitosas o acuosas. Pueden administrarse por vía oral en formas libres o en forma de sal. Las formulaciones acuosas pueden ser preparadas al formar aductos de ácido con ácidos farmacéuticamente aceptables o mediante la formación de sales de metales alcalinos como el sodio. En el caso de las inyecciones, es posible utilizar estabilizadores, conservadores, agentes solubilizantes y similares en las formulaciones. Las soluciones que pueden contener estos adyuvantes podrán almacenarse en recipientes y luego liofilizarse, por ejemplo, para formar formulaciones sólidas para ser preparadas antes de usarse. Una dosis puede almacenarse en un contenedor, o múltiples dosis pueden almacenarse en un contenedor.
Ejemplos de formulaciones sólidas incluyen tabletas, polvos, gránulos, cápsulas, pildoras y pastillas. Estas formulaciones sólidas pueden contener aditivos farmacéuticamente aceptables junto con los compuestos de la presente invención. Ejemplos de los aditivos incluyen rellenos, agentes de volumen, aglutinantes, disgregantes, promotores de disolución, agentes humectantes y lubricantes, y pueden ser seleccionados y mezclados según sea necesario para preparar las formulaciones.
Ejemplos de formulaciones líquidas incluyen soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Estas formulaciones líquidas pueden contener aditivos farmacéuticamente aceptables junto con los compuestos de la presente invención. Ejemplos de los aditivos incluyen agentes de suspensión y emulsionantes, y pueden seleccionarse y mezclarse según sea necesarios para preparar las formulaciones.
Los compuestos o sus sales o sus cristales, según la presente invención pueden utilizarse para tratar el cáncer en los mamíferos, en particular, los seres humanos. La dosis y el intervalo de dosificación pueden seleccionarse apropiadamente por el juicio del médico según el sitio de la enfermedad y la altura, peso, sexo o la historia clínica del paciente. Cuando el compuesto de la presente invención se administra a un ser humano, la dosis está en el intervalo de cerca de 0.01 mg/kg de peso a cerca de 500 mg/kg de peso por día y preferiblemente de cerca de 0.1 mg/kg de peso a cerca de 100 mg/kg de peso por día. En la administración a un ser humano, la dosis se administra preferentemente en una sola dosis o en dos a cuatro dosis separadas por día, y la administración preferentemente se repite en intervalos apropiados. La dosis diaria puede exceder la dosis anterior según el juicio del médico si es necesario.
Los compuestos o sus sales o sus cristales, según la presente invención pueden utilizarse en combinación con otros agentes antitumorales. Los ejemplos incluyen antibióticos antitumorales, ingredientes vegetales antitumorales, BRM (modificadores de la respuesta biológica), hormonas, vitaminas, anticuerpos antitumorales, fármacos objetivo moleculares y otros agentes antitumorales.
Más específicamente, ejemplos de los agentes de alquilación incluyen agentes de alquilación tales como mostaza nitrogenada, N-óxido de mostaza de nitrógeno y clorambucilo; agentes alquilantes de aziridina tales como carbocuona y tiotepa; agentes alquilantes de epóxido tales como dibromomanitol y dibromodulcitol; agentes alquilantes de nitrosourea tales como carmustina, lomustina, semustina, clorhidrato de nimustina, estreptozocina, clorozotocina y ranimustina; busulfán, tosilato de improsulfan y dacarbazina.
Ejemplos de varios antimetabolitos incluyen antimetabolitos de purina tal como 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y tioinosina; antimetabolitos de pirimidina como fluorouracilo, tegafur, tegafur uracilo, carmofur, doxifluridina, broxuridina, citarabina y enocitabina; y antifolatos como metotrexato y trimetrexato.
Ejemplos de antibióticos antitumorales incluyen agentes antitumorales antibióticos de antraciclina tales como mitomicina C, bleomicina, peplomicina, daunorrubicina, aclarrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina, ???-adriamicina, 4'-epidoxorrubicina y epirrubicina; cromomicina A3 y actinomicina D.
Ejemplos de ingredientes vegetales antitumorales incluyen alcaloides vinca como vindesina, vincristina y vinblastina; taxanos tales como paclitaxel y docetaxel; y epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido.
Ejemplos de BRM incluyen factores de necrosis tumoral e indometacina.
Ejemplos de hormonas incluyen hidrocortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prasterona, betametasona, triamcinolona, oximetolona, nandrolona, metenolona, fosfestrol, etinilestradiol, clormadinona y medroxiprogesterona.
Ejemplos de vitaminas incluyen la vitamina C y vitamina A Los anticuerpos antitumorales y fármacos objetivo moleculares incluyen trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, mesilato de imatinib, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib, sorafenib, dasatinib, nilotinib y vemurafenib.
Ejemplos de otros agentes antitumorales incluyen cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, tamoxifeno, camptotecina, ifosfamida, ciclofosfamida, melfalán, L-asparaginasa, aceglatona, sizofiran, picibanil, procarbazina, pipobroman, neocarzinostatina, hidroxiurea, ubenimex y krestina.
La presente invención también incluye un método para prevenir y/o tratar el cáncer, que comprende la administración de un compuesto o sal del mismo, o un cristal del mismo, según la presente invención.
La presente invención además incluye el uso de un compuesto o sal del mismo, o un cristal del mismo, según la presente invención para la fabricación de la medicina anterior.
La presente invención se describirá específicamente con referencia a los ejemplos ilustrados a continuación; sin embargo, la presente invención no está limitada a estos ejemplos y no debe interpretarse como una limitación en ningún sentido. Los reactivos, solventes y materias primas no particularmente descritos en la presente especificación son fácilmente disponibles de fuentes comerciales o conocidos de informes anteriores.
EJEMPLOS Abreviaturas DMF: N,N-dimetilformamida THF: tetrahidrofurano HATU: Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio HOAt: 1 -Hidroxi-7-azabenzotriazol DIPEA: ?,?-diisopropiletilamina COMU: Hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etox¡-2-oxoetilidenoaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio TFA: Acido Trifluoroacético EDC.HCI: Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida HOBt: 1-Hidroxibenzotriazol DMAP: 4-Dimetilaminopiridina PLC: cromatografía en capa fina preparativa: HPLC: Cromatografía líquida de alta resolución EJEMPLO 1 N-(4-f2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil>-5-(4-fluorofenih oxo-1.4-dihidropiridina-3-carboxamida Paso 1 : 3-(4-Aminofenil)-5-bromopiridin-2-amina Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1.16 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (2.48 g) y carbonato de potasio (4.15 g) se agregaron a una solución de 5-bromo-3-yodopiridin-2-amina (2.99 g) en 1 ,4-dioxano (40 mi) y agua (10 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó entonces por cromatografía en gel de sílice [cloroformo:metanol = 9:1 (v/v)] para dar 2.48 g del compuesto del título como un sólido. 1H-R N (CDCI3) d: 3.80 (2H, br s), 4.58 (2H, br s), 6.76 (2H, dt, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.22 (2H, dt, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.05 ( H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 264(M+H)+.
Paso 2: 3-(4-Aminofenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-amina Tetrak¡s(trifen¡lfosfina)paladio (1.09 g), ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (1.92 g) y carbonato de potasio (3.89 g) y carbonato de potasio (3.89 g) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (2.48 g) en 1 ,4-dioxano (40 mi) y agua (10 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 95°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó entonces por cromatografía en gel de sílice [cloroformo:metanol = 9:1 (v/v)] para dar 2.48 g del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d:3.80 (2H, br s), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.60 (2H, br s), 6.77-6.81 (2H, m), 6.93 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.03 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.08 (1 H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.53 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 322(M+H)+.
Paso 3: N-(4-r2-Amino-5-(3.4-dimetoxifeninpiridin-3-illfenil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida HOAt (14 mg), HATU (57 mg), DMAP (6 mg) y DIPEA (29 µ?) se agregaron a una solución de ácido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico (23 mg) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por tres horas. El compuesto obtenido en el paso anterior 2 (32 mg) se agregó a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado fue recogido por filtración, purificado por PLC [capa orgánica de cloroformo:metanol:agua = 7:3:1 (v/v)] y liofilizado con un solvente mezclado de dioxano-agua para dar el compuesto del título (20 mg) como un sólido.
H-RMN (CDCI3-CD3OD) d: 3.98-3.88 (6H, m), 6.92-7.19 (5H, m), 7.44-7.70 (6H, m), 7.82-7.89 (2H, m), 8.15-8.21 (1 H, m), 8.58-8.61 (1 H, m).
EM(ESI) m/z: 537(M+H)+.
EJEMPLO 2 N-{4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil>-5-(4-fluorofenil)-1- metil-4-oxo-1.4-dihidropiridina-3-carboxamida HOAt (23 mg), HATU (97 mg), DMAP (10 mg) y DIPEA (50 µ?) se agregaron a una solución de 5-(4-fluorofenil)-1-metil-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico (46 mg) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por tres horas. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (55 mg) se agregó a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se recolectó el sólido precipitado por filtración. El sólido resultante se purificó por PLC [acetato de etilo:metanol = 20:1 (v/v)] para dar 19 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.90 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.94 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.14-7.18 (2H, m), 7.46-7.51 (3H, m), 7.54-7.58 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.61 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 551 (M+H)+.
EJEMPLO 3 N-(4-r2-Amino-5-(3^-dimetoxifenil)piridin-3-infenil)-1-etil-5-(4-fluorofenil)- 4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida Paso 1 : 1-Etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo ?,?-Dimetilformamida dimetilacetal (3.9 mi) se añadió a una solución de 4-(4-fluorofenil)-3-oxobutanoato de etilo (1310 mg) en acetato de n-butilo (15 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 90°C durante cinco horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y etanol (20 mi) se añadió, seguido por la adición de etilamina (solución 2 M en THF, 4.4 mi). Después de agitar a 60°C durante dos horas, etilamina (solución 2 M en THF, 3.0 mi) se añadió y la mezcla se agitó adicionalmente a 60°C por dos horas. El solvente se destiló a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 70:1 , v/v)] para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa.
H-RMN (CDCI3) d: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.04-7.12 (2H, m), 7.37 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.55-7.61 (2H, m), 8.18 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 290(M+H)+.
Paso 2: Ácido 1-etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1.4-dihidropiridina-3-carboxílico Una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (0.16 mi) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (24 mg) en metanol (1.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida y fue agregada una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. La capa orgánica se extrajo con cloroformo y después se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló bajo presión reducida para dar 22 mg del compuesto del título como un sólido.
H-R N (CDCI3) d: 1.60 (3H, t, J = 7.6 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.12-7.20 (2H, m), 7.51-7.64 (3H, m), 8.55 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 262(M+H)+.
Paso 3: N-(4-r2-Amino-5-(3.4-climetoxifenil)piridin-3-il1fenilM-etil-5-(4-fluorofenin-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida DIPEA (80 µ?) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 2 (60 mg) y COMU (128 mg) en DMF (2.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (81 mg) se añadió a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó por 16 horas. Entonces se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [acetato de etilo:diclorometano:metanol = 5:5:1 v/v)]. El residuo resultante se cristalizó de acetato de etilo y éter diisopropílico para dar 107 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.60 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.63 (2H, s), 6.90-7.21 (5H, m), 7.46-7.61 (6H, m), 7.84-7.90 (2H, m), 8.27 (1 H, d, J = 2.3Hz), 8.66 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 565(M+H)+.
EJEMPLO 4 N-f4-r2-Amino-5-(3^-dimetoxifenil)piridin-3-infenil}-5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1 -(propan-2-il)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida Paso 1 : 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(propan-2-i0-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo ?,?-Dimetilformamida dimetilacetal (3.6 mi) se añadió a una solución de 4-(4-fluorofenil)-3-oxobutanoato de etilo (1200 mg) en acetato de n-propilo (13 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 90°C durante cuatro horas. El solvente se destiló a presión reducida, y etanol (18 mi) se añadió, seguido por la adición de 2-propilamina (688 µ?). Después de agitar a 60°C durante una hora, 2-propilamina (459 µ?) se agregó y la mezcla se agitó además a 60°C durante una hora. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 80:1 , v/v)] para dar 620 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa.
H-RMN (CDCI3) d: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (6H, d, J = 6.9 Hz), 4.13-4.25 (1 H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.04-7.12 (2H, m), 7.42 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 8.23 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 304(M+H)+.
Paso 2: Ácido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(propan-2-il)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico Una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (4.0 mi) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (620 mg) en metanol (4.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante una hora. El solvente se destiló bajo presión reducida y fue agregada una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. El sólido precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.62 (6H, d, J = 6.9 Hz), 4.28-4.41 (1 H, m 7.12-7.20 (2H, m), 7.55-7.62 (2H, m), 7.67 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.60 (1 H, d, J 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 276(M+H)+.
Paso 3: N-(4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-illfenilV5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(propan-2-il)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida DIPEA (42 µ?) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 2 (45 mg) y COMU (91 mg) en DMF (1.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 40 minutos. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (58 mg) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas, seguido por la adición de agua. El sólido precipitado se colectó por filtración y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo: metanol = 300:1 -> 30:1 , v/v)] para dar 56 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.62 (6H, d, J = 6.4 Hz), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.28-4.38 (1 H, m), 4.72 (2H, s), 6.94 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.01-7.1 1 (2H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 7.46-7.61 (6H, m), 7.85-7.91 (2H, m), 8.26 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.72 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 579(M+H)+.
EJEMPLO 5 N-f4-r2-Amino-5-(3.4-dimetoxifen¡np¡ridin-3-infenil)-5-f4-fluorofen¡l)-1-(2- metoxietil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida Paso 1 : Ácido 5-(4-fluorofenil)-1 -(2-metoxietil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico 1 -Bromo-2-metoxietano (95 µ?) se agregó a una suspensión de 5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (200 mg) y carbonato de cesio (499 mg) en DMF (4 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por cuatro horas. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. Carbonato de cesio (499 mg) y 1-bromo-2-metoxietano (95 µ?) se agregaron a la mezcla de reacción a 50°C. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante nueve horas. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante tres días y se regreso a la temperatura ambiente. Una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (4 mi) fue agregada a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por cinco horas. Una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 N y el agua se agregaron a la mezcla de reacción. El sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y luego se lavó con un solvente mezclado de hexano y éter dietílico [5:1 (v/v)] para dar 113 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.39 (3H, s), 3.74 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.13-7.19 (2H, m), 7.56-7.61 (2H; m), 7.69 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 292(M+H)+.
Paso 2: N-(4-r2-Am¡no-5-(3.4-dimetoxifenil)piridin-3-illfen¡l)-5-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-4-oxo-1 ,4-dihidrop¡ridina-3-carboxamida HOAt (21 mg), HATU (89 mg), DMAP (10 mg) y DIPEA (46 µ?) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (50 mg) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3.5 horas. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (50 mg) se agregó a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se recolectó el sólido precipitado por filtración. El sólido resultante se purificó por PLC [acetato de etilo:metanol = 8:1 (v/v)], y eluato se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por PLC [diclorometano.metanol = 15:1 (v/v)] para dar 60 mg del compuesto del título como un sólido.
H-RMN (CDCI3) d: 3.40 (3H, s), 3.76 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.65 (2H, s), 6.90-7.20 (5H, m), 7.48-7.60 (6H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 1.8 Hz).
EM(ESI) m/z :595(M+H)+.
EJEMPLO 6 N-(4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifen¡npir¡din-3-¡l1fenil -5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1 -r2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etill-1 ,4-dihidropiridina-3- carboxamida (racemato) 2-(2-Bromoetoxi)tetrahidro-2H-piran (83 µ?) se añadió a una suspensión del compuesto del ejemplo de referencia 9 y carbonato de cesio (237 mg) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se regresó a temperatura ambiente, y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (2 mi) se añadió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por una hora. Una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N fue añadida a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y entonces se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado entonces se concentró bajo presión reducida para dar ácido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico como una sustancia aceitosa. Ácido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico se disolvió en DMF (2 mi), y HOAt (41 mg), HATU (170 mg), DMAP (18 mg) y DIPEA (88 µ?) se agregaron a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por tres horas. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (96 mg) se agregó a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, seguido por agitación durante la noche. El agua se añadió a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se colectó por filtración para dar 281 mg del compuesto de título crudo y purificado como un sólido. 141 mg del sólido se purificó por PLC [diclorometano:metanol = 20:1 (v/v)], y el eluato se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por PLC [acetato de etilo:metanol = 15:1 (v/v)] para dar 72 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.44-1.80 (6H, m), 3.47-3.51 (1 H, m), 3.59-3.67 (1 H, m), 3.75-3.81 (1 H, m), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.08-4.23 (3H, m), 4.59-4.69 (3H, m), 6.93 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.1 1 (2H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.55-7.58 (3H, m), 7.66 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.84-7.89 (2H, m), 8.26 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 8.68 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 665(M+H)+.
EJEMPLO 7 N-(4-r2-Amino-5-(3^-dimetoxifenil)piridin-3-illfenil)-5-(4-fluorofenil)-1-(2- hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida La N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1 ,4-dihidropiridin carboxamida cruda y purificada obtenida en el ejemplo 6 (141 mg) se disolvió en metanol (4 mi) y diclorometano (2 mi). Una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano (4 mi) se agregó a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, se lavo con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [acetato de etilo:metanol = 100:0 -> 19:1 -> 9:1 (v/v)], y el eluato se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por PLC [diclorometano:metanol = 8:1 (v/v)] para dar 9 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.05-4.14 (4H, m), 4.98 (2H, br s), 6.92 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 6.98-7.14 (4H, m), 7.44-7.54 (4H, m), 7.59 (2H, t, J = 2.5 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.14 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 581 (M+H)+.
EJEMPLO 8 N-{4-r2-Amino-5-(3¿-dimetoxifenil)piri^ fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida Paso 1 : 1 -(2-Fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo 4-Metilbencenosulfonato de 2-fluoroetilo (1.00 g) se agregó a una suspensión de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (1.00 g) y carbonato de cesio (2.49 g) en DMF (9 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó al agregar acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [acetato de etilo:hexano:metanol = 1 :1 :0 -> 7:3:0 -> 1 :0:0 -> 19:0:1 (v/v)] para dar 0.35 g del compuesto del título como una sustancia aceitosa. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.32-1.40 (3H, m), 4.1 1-4.38 (4H, m), 4.63-4.84 (2H, m), 6.99-7.09 (2H, m), 7.41-7.58 (3H, m), 8.12-8.18 (1 H, m).
EM(ESI) m/z: 308(M+H)+.
Paso 2: Ácido 1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico Carbonato de potasio (390 mg) y agua (5 mi) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (347 mg) en metanol (10 mi) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y agua se agregaron a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se colectó por medio de filtración y se secó para dar 210 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CD3OD) d: 4.47-4.59 (2H, m), 4.75-4.89 (2H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 8.20 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.74 (1 H, d, J = 1.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 280(M+H)+.
Paso 3: N-{4-f2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil)-1 -(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida DIPEA (47 µ?) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 2 (38 mg) y COMU (76 mg) en DMF (0.9 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (48 mg) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante cinco horas, seguido por la adición de agua. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, y luego se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 v/v)] para dar 30 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.25-4.37 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.74-4.91 (2H, m), 6.94 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.1 1 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.47-7.60 (6H, m), 7.84-7.89 (2H, m), 8.27 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 2.5 Hz).
EM(ESI) m/z: 583(M+H)+.
EJEMPLO 9 N-(4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil>-5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetilH ,4-dihidropiridina-3-carboxamida Paso 1 : 5-(4-Fluorofenil)-4-oxo-1-(2.2.2-trifluoroetin-1.4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo Una solución mezclada de 4-(4-fluorofenil)-3-oxobutanoato de etilo (0.95 g), ?,?-dimetilformamida dimetilacetal (1.59 g) y tolueno (7 mi) se agitó a 100°C a 105°C durante 14 horas mientras el metanol se destilaba. Después de enfriar a temperatura ambiente, el residuo se concentró bajo presión reducida. Además, 7 mi de tolueno se añadieron y el residuo se concentró a un tercio de su volumen bajo presión reducida. Tolueno (3.5 mi) se añadió para dar una solución de 5-(dimetilamino)-2-[(dimetilamino)metileno]-4-(4-fluorofenil)-3-oxopent-4-enoato de etilo. Esta solución se enfrió a 0°C a 5°C, trifluoroetil amina (0.43 mi) y una solución 4.3 M de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (1.57 mi) se agregaron, y la mezcla se agitó a 100°C a 105°C durante tres horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, las capas se separaron al agregar agua, y la capa orgánica se concentró a 3.5 mi. Tolueno (1.4 mi) se agregó, seguido de agitación a temperatura ambiente. El sólido resultante se recolectó por filtración para dar 1.07 g del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.33-4.42 (4H, m), 7.05-7.13 (2H, m), 7.32-7.37 (1 H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 8.13 (1 H, d, J = 2.7 Hz).
EM(ESI) m/z: 344(M+H)+ Paso 2: Ácido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroet¡n-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico Una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (0.8 mi) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (1 18 mg) en metanol (0.7 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida y fue agregada una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. El precipitado sólido se colectó por filtración para dar el compuesto del título (87 mg).
H-RMN (CDCI3) d: 4.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.52-7.60 (3H, m), 8.55 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 316(M+H)+.
Paso 3: N-(4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il1fenil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida HOAt (25 mg), HATU (106 mg), DMAP (11 mg) y DI PEA (55 µ?) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 2 (60 mg) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3.5 horas. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (65 mg) se agregó a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se recolectó el sólido precipitado por filtración. El sólido resultante se purificó por PLC [desarrollado con acetato de etilo], y el eluato se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por PLC [diclorometano:metanol = 20:1 (v/v)] para dar 70 mg del compuesto del titulo como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.53 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.65 (2H, s), 6.94 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.16-7.20 (2H, m), 7.48-7.57 (6H, m), 7.85 (2H, dt, J = 9.0, 2.3 Hz), 8.27 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 8.66 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 12.46 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 619(M+H)+.
EJEMPLO 10 N-(4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil)-1-bencil-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida Paso 1 : Ácido 1-benc¡l-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-d¡hidropiridina- 3-carboxílico Hidruro de sodio al 55% (131 mg) dispersado en aceite se añadió a una solución de ácido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico (233 mg) en DMF (5 mi) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Bromuro de bencilo (356 µ?) se agregó entonces y la mezcla se agitó durante dos días. Una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N entonces se añadió, seguido por agitación durante la noche. Una solución acuosa de ácido cítrico al 10% se añadió a la solución de reacción, y el precipitado se colectó por filtración para dar el compuesto del título (253 mg) como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 5.19 (2H, s), 7.09-7.15 (2H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.43-7.47 (3H, m), 7.51-7.56 (2H, m), 7.63 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.62 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 324(M+H)+.
Paso 2: N-(4-r2-Amino-5-(3.4-dimetoxifenil)piridin-3-illfenil)-1 -bencil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropindina-3-carboxamida HOAt (14 mg), HATU (57 mg), DMAP (6 mg) y DIPEA (29 µ?) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (35 mg) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por tres horas. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (32 mg) se agregó a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado fue recogido por filtración, purificado por PLC [cloroformo:metanol = 9:1 (v/v)] y liofilizado con un solvente mezclado de dioxano-agua para dar 37 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s),4.73 (2H, br s), 5.17 (2H, s), 6.93 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.07-7.17 (3H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.43-7.58 (9H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.25 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.74 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 627(M+H)+.
EJEMPLO 11 N-{4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil>-1-(4-fluorobencin fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida Paso 1 : Ácido 1 -(4-fluorobencil)-5-(4-f luorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico 1-(Bromometil)-4-fluorobenceno (122 µ?) se añadió a una suspensión de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (200 mg) y carbonato de cesio (499 mg) en DMF (4 mi) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (4 mi) fue agregada a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por dos horas. Una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y agua se agregaron a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se colectó por medio de filtración, se lavó con agua y luego se secó para dar 250 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) 6: 5.15 (2H, s), 7.10-7.19 (4H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.51-7.60 (3H, m), 8.60 (1 H, d, J = 1.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 342(M+H)+.
Paso 2: N 4-[2-Amino-5-(3.4-dimetoxifenil)piridin-3-illfenil)-1 -(4-fluorobencil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida HOAt (21 mg), HATU (89 mg), DMAP (10 mg) y DIPEA (46 µ?) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (58 mg) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por una hora. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (50 mg) se agregó a la mezcla de reacción, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se recolectó el sólido precipitado por filtración. El sólido resultante se purificó por PLC [desarrollado con acetato de etilo], y el eluato se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por PLC [diclorometano:metanol = 30:1 (v/v)] para dar 61 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.66 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.93 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.02-7.18 (6H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.47- 7.57 (6H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.71 (1 H, d, J = 1.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 645(M+H)+.
EJEMPLO 12 N-(4-f2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil}-5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1 -(piridin-2-ilmetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida Paso 1 : Ácido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico Bromhidrato de 2-(bromometil)piridina (126 mg) se agregó a una suspensión de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (100 mg) y carbonato de cesio (437 mg) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante cuatro horas y se enfrió a temperatura ambiente. Una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (2 mi) fue agregada a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y agua se agregaron a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se colectó por medio de filtración, se lavó con agua y luego se secó para dar 94 mg del compuesto del título como un sólido.
H-RMN (CDC ) d: 5.23 (2H, s), 7.1 1-7.17 (2H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.56-7.62 (2H, m), 7.76-7.87 (2H, m), 8.63 (2H, s).
Paso 2: N-(4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida HOAt (18 mg), HATU (75 mg), DMAP (8 mg) y DI PEA (62 µ?) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (47 mg) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por una hora. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (42 mg) se agregó a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. HATU (75 mg) se añadió a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante una hora y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se recolectó el sólido precipitado por filtración. El sólido resultante se purificó por PLC [acetato de etilo:metanol = 8:1 (v/v)], y eluato se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por PLC [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)] para dar 65 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.93 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.03-7.17 (4H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55-7.59 (3H, m), 7.72-7.80 (2H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.63-8.65 (1 H, m), 8.75 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 628(M+H)+.
EJEMPL0 13 N-(4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin^ oxo-1 -(piridin-4-ilmetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida Paso 1j 5-(4-Fluorofenil)-4-oxo-1 -(piridin-4-ilmetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo Bromhidrato de 4-(bromometil)piridina (290 mg) se agregó a una suspensión de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (200 mg) y carbonato de cesio (998 mg) en DMF (5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó al agregar acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 10:0 -> 19:1 -> 9:1 (v/v)], y el eluato se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por PLC [diclorometano:metanol = 10:1 (v/v)] para dar 126 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.08 (2H, s), 7.02-7.14 (4H, m), 7.35 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.50-7.56 (2H, m), 8.19 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.67-8.69 (2H, m) EM(ESI) m/z: 353(M+H)+.
Paso 2: N-(4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)p¡ridin-3-¡l1fenil}-5-(4-fluorofeniD^-oxo-l-fpiridin^-ilmetiD-l ^-dihidropiridina-S-carboxamida Hidróxido de potasio (136 mg) se agregó a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (126 mg) en metanol (4 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 37 horas. Una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (0.54 mi) se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se secó. El sólido resultante se disolvió en DMF (2 mi), y HOAt (40 mg), HATU (169 mg), DMAP (18 mg) y DIPEA (88 µ?) se añadieron a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por cuatro horas. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (95 mg) se agregó a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. HATU (169 mg) se añadió a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante dos horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se recolectó el sólido precipitado por filtración. El sólido resultante se purificó por PLC [acetato de etilo:metanol = 8:1 (v/v)], y eluato se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por PLC [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)], y el eluato se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por amino PLC [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)] para dar 107 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.64 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.94 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.03-7.17 (6H, m), 7.48-7.57 (6H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.27 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.69-8.72 (3H, m).
EM(ESI) m/z: 628(M+H)+.
EJEMPLO 14 N-(4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil)-1-r(2S)-1,4-dioxan-2- ilmetin-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida Paso 1 : Ácido 1-r(2S)-1.4-dioxan-2-ilmet¡l1-5-(4-fluorofen¡D-4-oxo- 1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico Metanosulfonato de (2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetilo (95 mg) se agregó a una suspensión de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (100 mg) y carbonato de cesio (264 mg) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Metanosulfonato de (2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetilo (32 mg) se añadió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche. Metanosulfonato de (2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetilo (32 mg) se añadió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante tres horas y se enfrió luego a temperatura ambiente. Una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (2 mi) fue agregada a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por una hora. Una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y agua se agregaron a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se colectó por medio de filtración, se lavó con agua y luego se secó para dar 101 mg del compuesto del título como un sólido.
EM(ESI) m/z: 334(M+H)+.
Paso 2: N-(4-f2-Amino-5-(3.4-dimetoxifenil)piridin-3-¡l1fenil)-1 - [(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil1-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida HOAt (21 mg), HATU (89 mg), DMAP (10 mg) y DIPEA (46 µ?) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (57 mg) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por tres horas. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (50 mg) se agregó a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se recolectó el sólido precipitado por filtración. El sólido resultante se purificó por PLC [diclorometano:metanol = 20:1 (v/v)], y el eluato se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por PLC [acetato de etilo:metanol = 15:1 (v/v)] para dar 75 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.33-3.38 (1 H, m), 3.55-4.03 (8H, m), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.93 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.04-7.19 (4H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.55-7.60 (4H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.61 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 637(M+H)+.
EJEMPLO 15 N-(4-r2-Amino-5-(3.4-dimetoxifenil)pir¡din-3-illfenil)-5-(4-fluorofen¡n-1-r2- (metilamino)-2-oxoetin-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida Paso 1 : Ácido í3-(etox¡carbonil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxopiridin-1 (4H)-illacético Bromoacetato de tere-butilo (341 µ?) se agregó a una suspensión de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (400 mg) y carbonato de cesio (998 mg) en DMF (8 mi) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó al agregar acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró, y el filtrado se concentró entonces bajo presión reducida. Diclorometano (15 mi) y TFA (0.59 mi) se añadieron al residuo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por dos horas. TFA (1.00 mi) se añadió a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. TFA (4.00 mi) se añadió a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 19:1 -> 17:3 v/v)] para dar 320 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.47(3H, t, J=7.1 Hz), 4.57(2H, q, J=7.2 Hz), 5.38(1 H, s), 7.57-7.62(1 H, m), 8.50(1 H, m), 9.06(1 H, br).
EM(ESI) m/z: 320(M+H)+. fPaso 21 Ácido 5-(4-fluorofenil)-1-[2-(metilamino)-2-oxoetill-4-oxo- 1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico Metilamina (solución 2 M en THF; 0.63 mi), EDC.HCI (96 mg), HOBT (35 mg) y DMF (3 ml) se agregaron al compuesto obtenido en el paso anterior 1 (80 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante cinco horas. Agua (1 mi) se añadió a la mezcla de reacción a 50°C. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 .5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (2 mi) fue agregada a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 0.5 hora. Una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y agua se añadieron a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se extrajo con diclorometano y se secó sobre el sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se lavó con agua para dar 22 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CD3OD) d: 2.81 (3H, s), 4.94 (2H, s), 7.15-7.21 (2H, m), 7.65-7.72 (2H, m), 8.10 (1 H, s), 8.65 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 305(M+H)+. fPaso 31 N-(4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-illfenil}-5-(4-fluorofenil)-1-í2-(metilamino)-2-oxoet¡ll-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida HOAt (9 mg), HATU (37 mg), DMAP (4 mg) y DIPEA (20 µ?) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 2 (22 mg) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3.5 horas. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (21 mg) se agregó a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Agua se añadió a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se colectó por filtración y se lavó con acetona para dar 13 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (DMSO-D6) d: 2.64-2.66 (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.91 (2H, s), 5.65 (2H, s), 6.96 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.27 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.66-7.71 (2H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 608(M+H)+.
EJEMPLO 16 N-{4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)pirí^ oxoetil1-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida [Paso ? Ácido 1-í2-(dimetilamino)-2-oxoetill-5-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1 ,4-d i h id ropi rid i na-3-ca rboxí I ico 33 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 15 (100 mg) y dimetilamina (solución 2 M en THF; 1.55 mi) por una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 15. 1H-RMN (DMSO-D6) d: 2.89 (3H, s), 3.00 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.28-7.34 (2H, m), 7.68-7.73 (2H, m), 8.28 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.68 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 319(M+H)+.
Paso 21 N-(4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il1fenill-1 -G2-(dimetilamino)-2-oxoetill-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3- HOAt (13 mg), HATU (53 mg), DMAP (6 mg) y DIPEA (29 µ?) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (33 mg) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por tres horas. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (30 mg) se agregó a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se recolectó el sólido precipitado por filtración. El sólido resultante se purificó por PLC [acetato de etilo:metanol = 6:1 (v/v)], y eluato se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por PLC [diclorometano:metanol = 20:1 (v/v)] para dar 10 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.06 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.67 (2H, s), 4.81 (2H, s), 6.94 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.03-7.16 (4H, m), 7.45-7.50 (3H, m), 7.55-7.60 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.51 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 622(M+H)+.
EJEMPLO 17 N-{4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-illfenil}-1-(2,2-difluoro-2- metoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1.4-dihidropiridina-3-carboxamida fPaso 11 5-(4-Fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡n-1.4-dihidropiridina-3-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetilo Trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (371 µ?) se agregó a una suspensión de ácido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico (100 mg) y carbonato de cesio (838 mg) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas y se diluyó al añadir acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por PLC [acetato de etilo:hexano = 2:1 v/v)] para dar 123 mg del compuesto del título como un sólido.
H-RMN (CDCI3) d: 4.37-4.46 (2H, m), 4.65-4.71 (2H, m), 7.05-7.12 (2H, m), 7.34-7.39 (1 H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 8.16 (1 H, d, J = 2.4 Hz).
EM(ESI) m/z: 398(M+H)+.
[Paso 21 Acido 1-(2.2-d¡fluoro-2-metoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo- l ^-dihidropiridina-S-carboxílico Metanol (2 mi) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (2 mi) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (123 mg) en THF (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por tres horas. La mezcla de reacción se agitó a 50°C por una hora. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche. Una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (3 mi) se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche y se enfrió a temperatura ambiente. Una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 N y el agua se agregaron a la mezcla de reacción. El sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y luego se lavó con un solvente mezclado de hexano y éter dietílico [4:1 (v/v)] y se secó para dar 58 mg del compuesto del título como un sólido. f Paso 31 N-{4-f2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il1fenil)-1 - (2,2-difluoro-2-metoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida HOAt (25 mg), HATU (105 mg), DMAP (11 mg) y DIPEA (54 µ?) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 2 (58 mg) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por tres horas. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (59 mg) se agregó a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se recolectó el sólido precipitado por filtración. El sólido resultante se purificó por PLC [desarrollado con acetato de etilo], y el eluato se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por PLC [diclorometano:metanol = 20:1 (v/v)], y el eluato se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por PLC (NH) [diclorometano:metanol = 30:1 (v/v)] para dar 16 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.66 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.69 (2H, s), 6.91-6.95 (1 H, m), 7.03-7.05 (1 H, m), 7.06-7.10 (1 H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.47-7.58 (6H, m), 7.84-7.88 (2H, m), 8.26 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.62 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 631 (M+H)+.
EJEMPLO 18 N 4-r2-Amino-5- 3.4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil -1-etiM-oxo-5-fenH 1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida DIPEA (601 µ?) se añadió a una solución del ácido 1-etil-4-oxo-5-fenil-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico (420 mg) y COMU (961 mg) en DMF (5.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (610 mg) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 15 horas, seguido por la adición de agua. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, y luego se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 60:1 v/v)] para dar 700 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.58-1.64 (3H, m), 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.70 (2H, s), 6.94 ( H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.12 (2H, m), 7.39-7.61 (9H, m), 7.85-7.91 (2H, m), 8.26 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 8.66 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 547(M+H)+.
EJEMPLO 19 N-(4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il1fenil)-1-(2-fluoroetil)-4-oxo- 5-fenil-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida fPaso H 1-(2-Fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo 4-Oxo-5-fenil-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (190 mg) se suspendió en DMF (2.5 mi). Carbonato de cesio (509 mg) y 4-metilbencenosulfonato de 2-fluoroetilo (256 mg) se añadieron consecutivamente y la mezcla se agitó a 50°C durante tres horas. Se agregó una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N con enfriamiento con hielo, y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 40:1 , v/v)] para dar 181 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.09-4.22 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.68-4.73 (1 H, m), 4.79-4.85 (1 H, m), 7.31-7.43 (4H, m), 7.56-7.61 (2H, m), 8.16 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 290(M+H)+.
[Paso 21 Ácido 1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico Una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (1.2 mi) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (181 mg) en metanol (1.5 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida y fue agregada una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. El sólido precipitado se recolectó por filtración para dar 98 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDC ) d: 4.26-4.39 (2H, m), 4.74-4.91 (2H, m), 7.40-7.51 (3H, m), 7.56-7.62 (2H, m), 7.68 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.56 (1 H, d, J = 2.0 Hz).
EM(ESI) m/z: 262(M+H)+.
[Paso 31 N-(4-f2-Amino-5-(3.4-dimetoxifenil)piridin-3-illfenil -1 -(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida DIPEA (133 µ?) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 2 (100 mg) y COMU (213 mg) en DMF (5.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante una hora. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (135 mg) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante cinco horas, seguido por la adición de agua. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, y luego se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 9: 1 v/v)] para dar 92 mg del compuesto del título como un sólido.
H-RMN (CDCI3) d: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.27 (1 H, t, J = 4.6 Hz), 4.33 (1 H, t, J = 4.4 Hz), 4.64 (2H, s), 4.77 (1 H, t, J = 4.6 Hz), 4.88 (1 H, t, J = 4.4 Hz), 6.94 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 8.3, 1 .8 Hz), 7.40-7.51 (5H, m), 7.56-7.60 (4H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 565(M+H)+.
EJEMPLO 20 N-(4-r2-Amino-5-(3.4-dimetoxifenil)piri^ trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida [Paso 11 4-Oxo-5-fenil-1-(2.2.2-trifluoroetil)-1.4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo 4-Oxo-5-fenil-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (100 mg) se suspendió en DMF (1.5 mi). Carbonato de cesio (268 mg) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (83 µ?) se añadieron consecutivamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N fue añadida con enfriamiento con hielo, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 40:1 , v/v)] para dar 159 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa.
H-RMN (CDCI3) d: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.33-4.42 (4H, m), 7.33-7.44 (4H, m), 7.51-7.58 (2H, m), 8.13 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 326(M+H)+.
[Paso 21 Ácido 4-oxo-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico Una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (0.73 mi) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (158 mg) en metanol (2.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida y fue agregada una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. El sólido precipitado se recolectó por filtración para dar 90 mg del compuesto del título.
H-RMN (CDCI3) d: 4.54 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.42-7.64 (6H, m), 8.54 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 296(M-H)".
Paso 31 N-l4-r2-Amino-5-(3,4-dimetox¡fenil)p¡ridin-3-illfenil)-4-oxo-5-fenil-1-(2l2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida DIPEA (289 µ?) se añadió a una solución del compuesto obtenido el paso anterior 2 (247 mg) y COMU (462 mg) en DMF (2.5 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (267 mg) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 17 horas, seguido por la adición de agua. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, y luego se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 40:1 v/v)] para dar 320 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.65 (2H, s), 6.94 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.42-7.59 (9H, m), 7.83-7.89 (2H, m), 8.27 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 601 (M+H)+.
EJEMPLO 21 N-(4-r2-Amino-5-(3.4-dimetoxifenil)piridin-3-illfenil)-5-(2-fluorofenil)-4- oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida [Paso 11 5-(2-Fluorofenil)-4-oxo-1-(2.2.2-trifluoroetil)-1.4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo El compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 1 (110 mg) se suspendió en DMF (1.5 mi). Carbonato de cesio (274 mg) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (85 µ?) se añadieron consecutivamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. Una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N fue añadida con enfriamiento con hielo, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 60:1 , v/v)] para dar 134 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.33-4.41 (4H, m), 7.09-7.22 (2H, m), 7.30-7.38 (1 H, m), 7.45 (1 H, br s), 7.55-7.61 (1 H, m), 8.15 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 344(M+H)+.
Paso 21 Ácido 5-(2-fluorofenil)-4-oxo-1-(2.2.2-trifluoroet¡n-1.4-dihidropiridina-3-carboxílico Una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (0.78 mi) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (134 mg) en metanol (1.2 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida y fue agregada una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. El sólido precipitado se recolectó por filtración para dar 103 mg del compuesto del título.
H-R N (CDCI3) d: 4.54 (2H, q, J = 7.8 Hz), 7.17-7.30 (2H, m), 7.40-7.48 (1 H, m), 7.55-7.61 (1 H, m), 7.70 (1 H, br s), 8.57 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 316(M+H)+. fPaso 31 N-(4-r2-Amino-5-(3.4-dimetoxifenil)piridin-3-illfenil)-5-(2-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 l4-d¡hidropiridina-3-carboxamida DIPEA (35 µ?) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 2 (32 mg) y COMU (57 mg) en DMF (1.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (36 mg) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por siete horas, seguido por la adición de una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 N. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 v/v)] para dar 49 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.62 (2H, s), 6.94 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.1 1 (2H, m), 7.18-7.31 (2H, m), 7.40-7.62 (6H, m), 7.82-7.87 (2H, m), 8.27 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 12.40 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 619(M+H)+.
EJEMPLO 22 N- -i2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil)-5-(3-fluorofenil)-4- oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ^-dihidropiridina-G-carboxamida TPaso 11 Ácido 5-(3-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico El compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 2 (75 mg) se suspendió en DMF. Carbonato de cesio (140 mg) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (54 µ?) se añadieron consecutivamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. La solución de reacción se filtró. Después del lavado con una pequeña cantidad de DMF, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (0.57 mi) se añadió al filtrado a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante tres horas. El solvente se destiló bajo presión reducida y fue agregada una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico.
El sólido precipitado se recolectó por filtración para dar 77 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDC ) d: 4.56 (2H, q, J = 7.8 Hz), 7.12-7.19 (1 H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.41-7.49 (1 H, m), 7.61-7.65 (1 H, m), 8.54-8.59 (1 H, m).
EM(ESI) m/z: 316(M+H)+.
Paso 21 N-{4-r2-Am¡no-5-(3.4-dimetoxifenil)piridin-3-illfenil)-5-(3- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2l2-trifluoroetil)-1 l4-d¡hidrop¡ridina-3-carboxamida DIPEA (64 µ?) se añadió a una solución del ácido carboxílico obtenido en el paso anterior 1 (77 mg) y COMU (136 mg) en DMF (1.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (73 mg) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 15 horas, seguido por la adición de agua. El sólido precipitado fue recolectado por filtración, y el sólido resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [acetato de etilo: diclorometano.metanol = 10:10:1 (v/v)] y luego cristalizó de diclorometano y éter diisopropílico para dar 92 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.48-4.56 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.90-7.19 (4H, m), 7.21-7.36 (2H, m), 7.42-7.61 (5H, m), 7.82-7.89 (2H, m), 8.25-8.30 (1 H, m), 8.62-8.66 (1 H, m), 12.43 (1 H, s).
E (ESI) m/z: 619(M+H)+.
EJEMPLO 23 N-{4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil>-6'-fluoro-4-oxo-1- (2.2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidro-3.3'-bipiridina-5-carboxamida ÍPaso 11 Ácido 5-bromo-4-hidroxipiridina-3-carboxilico Una solución de metil-litio en éter (1 M, 4.8 mi) se añadió a una solución de 3,5-dibromoporidin-4-ol (1200 mg) en THF (10 mi) a -78°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Una solución de n-butil-litio en hexano (1.65 M, 6.0 mi) se añadió a -78°C, y la mezcla se agitó durante una hora. Se añadió hielo seco a -78°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos, seguido por la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 4 N. El sólido precipitado se colectó por medio de filtración y se lavó con agua para dar una mezcla del compuesto del título y 3,5-dibromopiridin-4-ol.
[Paso 21 5-Bromo-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetilo DMF (5 mi), carbonato de cesio (2140 mg) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (945 µ?) se añadieron consecutivamente al compuesto obtenido en el paso anterior 1 , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas horas. Una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N se añadió, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 , v/v)] para dar el compuesto del título como una mezcla con un producto secundario inseparable. fPaso 31 Ácido 6'-fluoro-4-oxo-1-(2.2.2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidro- 3,3'-bipiridina-5-carboxílico El compuesto obtenido en el paso 2 anterior se suspendió en un solvente mezclado de 1 ,4-dioxano/agua (7.0/0.7 mi). Ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico (420 mg), carbonato de potasio (659 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (138 mg) se añadieron consecutivamente, y la mezcla se agitó a 100°C durante siete horas. La mezcla se dejó enfriar, seguido por la adición de una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 N. La capa orgánica se extrajo con cloroformo y se secó sobre sulfato de sodio: El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 20:1 , v/v)] para dar el compuesto del título como una mezcla con un producto secundario inseparable. fPaso 41 N-f4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil>-6'-fluoro-4-oxo-1-(2l2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidro-3l3'-bipiridina-5-carboxamida DIPEA (31 µ?) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 3 y COMU (49 mg) en DMF (1.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (31 mg) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante siete horas, seguido por la adición de agua. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por PLC [cloroformo:metanol = 15:1 v/v)] para dar 21 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.55 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.64 (2H, s), 6.94 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.12 (3H, m), 7.49-7.60 (4H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.16-8.22 (1 H, m), 8.26-8.33 (2H, m), 8.68 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 12.29 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 620(M+H)+.
EJEMPLO 24 N-(4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil>-5-(4-metilfenil)-4-oxo- 1 -(2,2,2-trifluoroetilH ,4-dihidropiridina-3-carboxamida ÍPaso 11 Ácido 5-(4-metilfenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 l4-dihidropiridina-3-carboxílico 71 mg del compuesto del título se obtuvo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 3 (75 mg) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2- trifluoroetilo (55 µ?) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 1 del ejemplo 22.
H-RMN (CDCI3) d: 2.41 (3H, s), 4.52 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.23-7.32 (2H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.57-7.61 (1 H, m), 8.50-8.54 (1 H, m).
EM(ESI) m/z: 312(M+H)+. fPaso 21 N-(4-r2-Am¡no-5-(3.4-d¡metoxifenil)p¡ridin-3-illfenil)-5-(4-metilfenil)-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida 60 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del ácido carboxílico obtenido en el paso 1 antes mencionado (71 mg) y el compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (67 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 3 del ejemplo 3. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.42 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.45-4.54 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.90-7.14 (3H, m), 7.20-7.33 (2H, m), 7.42-7.59 (6H, m), 7.83-7.89 (2H, m), 8.25-8.30 (1 H, m), 8.60-8.64 (1 H, m), 12.55 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 615(M+H)+.
EJEMPLO 25 N-(4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil>-5-(4-clorofenil)-4-oxo- 1 -f 2,2,2-trifluoroetll)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida fPaso ? Ácido 5-(4-clorofen¡l)-4-oxo-1-(2l2,2-tr¡fluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico 76 mg del compuesto del título se obtuvo del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 4 (75 mg) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (51 µ?) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 1 del ejemplo 22. 1H-RMN (CDCI3) d: 4.51-4.60 (2H, m), 7.42-7.56 (4H, m), 7.59- 7.63 ( H, m), 8.54-8.57 (1 H, m).
EM(ESI) m/z: 332(M+H)+. ÍPaso 21 N-(4-[2-Amino-5-(3.4-dimetoxifenil)piridin-3-illfenil)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-1-(2,2l2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida 07 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 1 anterior (76 mg) y el compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (68 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 3 del ejemplo 3. 1H-RMN (CDCI3) 6: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.47-4.56 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.91 -7.12 (3H, m), 7.44-7.59 (8H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.26-8.29 (1 H, m), 8.62-8.66 (1 H, m), 12.43 (1 H, s).
E (ESI) m/z: 635(M+H)+.
EJEMPLO 26 N-(4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil)-1-(4-fluorobencil)-4- oxo-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida fPaso 11 1-(4-Fluorobencil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato de dimetilo ?,?-Dimetilformamida dimetilacetal (25.6 mi) se añadió a una solución de 1 ,3-acetona-dicarboxilato de dimetilo (7.22 mi) en acetato de n-butilo (150 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y metanol (100 mi) y 4-fluorobencilamina (8.6 mi) se añadieron al residuo. La mezcla se calentó toda la noche bajo reflujo. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó entonces por cromatografía en gel de sílice [cloroformo:metanol = 9:1 (v/v)] para dar el compuesto del título (6.24 g) como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.87 (6H, s), 5.00 (2H, s), 7.1 1-7.16 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 8.10 (2H, s).
EM(ESI): m/z 320(M+H)+.
[Paso 21 Ácido 1-(4-fluorobencil)-5-(metoxicarbonil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico Hidróxido de sodio 1 N (19.5 mi) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (6.24 g) en metanol (50 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, la mezcla se agitó a 50°C durante un día, e hidróxido de sodio 1 N (19.5 mi) se añadió adicionalmente, seguido por agitación durante dos días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se recolectó entonces por filtración. Metanol (200 mi) y resina ácida IR-120B (20 g) se añadieron al sólido resultante, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante un día. La resina se separó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El precipitado entonces se colectó por medio de filtración de un solvente mezclado de ácido acético y éter etílico para dar el compuesto del título (1.48 g) como un sólido. 1H-RMN (DMSO-D6) d: 3.81 (3H, s), 5.46 (2H, s), 7.25-7.30 (2H, m) 7.53-7.59 (2H, m), 8.84 (1 H, d, J = 2.3 Hz),8.93 (1 H, d, J = 1.8 Hz).
[Paso 31 1 -(4-Fluorobencil)-4-oxo-5-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo EDC.HCI (106 mg) y pirrolidina (71 µ?) se añadieron a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 2 (130 mg) y HOBt (29 mg) en DMF (1.6 mi) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 90 minutos, la mezcla se agitó además a 60°C durante tres horas, y agua entonces se añadió a temperatura ambiente, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 , v/v)] para dar 45 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.81-1.96 (4H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.88 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.10-7.17 (2H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.63 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.19 (1 H, d, J = 2.5 Hz).
EM(ESI) m/z: 359(M+H)+.
[Paso 41 Ácido 1-(4-fluorobendl)-4-oxo-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)- 1 ,4-dihidropiridina-3-carboxíl¡co Una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (0.26 mi) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 3 (45 mg) en metanol (1.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 90 minutos. El solvente se destiló bajo presión reducida y fue agregada una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. El sólido precipitado se recolectó por filtración para dar 33 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.86-2.01 (4H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.10 (2H, s), 7.12-7.19 (2H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.87 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.54 (1 H, d, J = 2.5 Hz).
EM(ESI) m/z: 345(M+H)+.
Paso 51 N-(4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il1fenil)-1 -(4-fluorobencil)-4-oxo-5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida 46 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 4 anterior (29 mg) y el compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (30 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 3 del ejemplo 3.
H-R N (CDCI3) d: 1.88-2.03 (4H, m), 3.46 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.94 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.18 (4H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 7.55-7.58 (1 H, m), 7.75 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.82-7.87 (2H, m), 8.27 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 12.46 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 648(M+H)+.
EJEMPLO 27 N-(4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifeninpiridin-3-illfenil>-5-g(2R,6S)-2.6- dimetilmorfolin^-illcarboni^-l^-fluorobencih^-oxo-l^-dihidropiridina- 3-carboxamida Paso ? 5-{r(2R,6S)-2,6-d¡metilmorfolin-4-illcarbonil)-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo DIPEA (228 µ?) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 26 (200 mg) y COMU (365 mg) en DMF (2.5 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Cis-2,6-dimetilmorfolina (162 µ?) se agregó y la mezcla se agitó durante cuatro horas. Se agregó una solución de ácido clorhídrico 1 N a temperatura ambiente, y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 , v/v)] para dar 30 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa. 1H-RMN (CDCI3) 8: 1.11 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.46-2.55 (1 H, m), 2.83-2.94 (1 H, m), 3.21-3.28 (1 H, m), 3.59-3.79 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.43-4.51 (1 H, m), 4.99 (2H, s), 7.1 1-7.17 (2H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.62 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 8.21 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 403(M+H)+. ÍPaso 21 Ácido 5-(r(2R.6S)-2.6-dimetilmorfolin-4-il1carbonilV1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilico Una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (0.14 ml) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (30 mg) en metanol (1.0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida y fue agregada una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. La capa orgánica se extrajo con cloroformo y después se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló bajo presión reducida para dar 28 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa.
H-RMN (CDCIs) d: 1.14 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.49-2.58 (1 H, m), 2.82-2.92 (1 H, m), 3.15-3.23 (1 H, m), 3.61 -3.78 (2H, m), 4.44-4.52 (1 H, m), 5.1 1 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.86 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.56 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
E (ESI) m/z: 389(M+H)+. fPaso 31 N-f4-r2-Amino-5-(3.4-dimetoxifenil)piridin-3-illfenil)-5-U(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-incarbonil)-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1.4-dihidropiridina-3-carboxamida 24 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 2 anterior (28 mg) y el compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (25 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 3 del ejemplo 3. 1H-RMN (CDCIs) 6: 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1 .25 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.52-2.61 (1 H, m), 2.86-2.97 (1 H, m), 3.24-3.31 (1 H, m), 3.64-3.76 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.50-4.56 (1 H, m), 4.63 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.94 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.1 1 (2H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.57 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.82-7.87 (2H, m), 8.27 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 12.37 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 692(M+H)+.
EJEMPLO 28 N-(4-r2-Amino-5-(3^-dimetoxifenil)piridin-3-infenil)-1-(4-fluorobencil)-5-(5 metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida fPaso ? 5-i(2-Acetilhidracinil)carbonil1-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo 159 mg del compuesto del título se obtuvo del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 26 (250 mg) y acetohidrazida (76 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 1 del ejemplo 27. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.09 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.08 (2H, s), 7.1 1-7.18 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.95-8.00 (1 H, m), 8.22 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.47 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 12.21 (1 H, d, J = 5.5 Hz). fPaso 21 1 -(4-Fluorobencil)-5-(5-metil-1.3,4-oxadiazol-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo Hexacloroetano (260 mg), el compuesto obtenido en el paso 1 anterior (159 mg) y trietilamina (368 µ?) se añadieron consecutivamente a una solución de trifenilfosfina (346 mg) en diclorometano (3.0 mi) con enfriamiento con hielo. La mezcla fue calentada gradualmente a temperatura ambiente y entonces agitada durante 18 horas. Se agregó agua, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 , v/v)] para dar 105 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.60 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.04 (2H, s), 7.10-7.18 (2H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 8.21-8.25 (2H, m).
EM(ESI) m/z: 344(M+H)+.
Paso 31 Ácido 1-(4-fluorobencil)-5-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-4-???-1 ^-dihidropiridina-S-carboxílico Una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (0.66 mi) se añadió a una solución mezclada del compuesto obtenido en el paso anterior 2 (113 mg) en metanol (1.5 ml)/tetrahidrofurano (0.2 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida y fue agregada una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. El sólido precipitado se recolectó por filtración para dar 74 mg del compuesto del título.
H-RMN (CDCI3) d: 2.66 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.14-7.21 (2H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 8.49 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.63 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 330(M+H)+. f Paso 41 N-(4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-illfenil 1 -(4-fluorobencil)-5-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida 42 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 3 anterior (28 mg) y el compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 1 (30 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 3 del ejemplo 3.
H-RMN (CDCI3) d: 2.68 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.94 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.20 (4H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.48-7.59 (3H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.28 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 8.38 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.74 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 12.32 (1H, s).
EM(ESI) m/z: 633(M+H)+.
EJEMPLO 29 N-(4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-in-3-fluorofenil -5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida fPaso ? 3-(4-Amino-2-fluorofenil)-5-bromopiridin-2-amina 5-Bromo-3-yodopiridin-2-amina (300 mg), 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (238 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (58 mg) y carbonato de potasio (416 mg) se suspendieron en dioxano (5 mi) y agua (0.5 mi), y la suspensión se calentó a reflujo a 80°C durante dos días. Después de dejar enfriar, se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [hexano:acetato de etilo = 1 :2 v/v)] para dar 248 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCIs) d: 3.92 (2H, s), 4.50 (2H, s), 6.44-6.56 (2H, m), 7.06-7.13 (1 H, m), 7.43-7.48 (1 H, m), 8.08-8.12 (1 H, m).
EM(ESI) m/z: 282, 284(M+H)+.
TPaso 21 3-(4-Arnino-2-fluorofenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-amina El compuesto obtenido en el paso anterior 1 (2.00 g), ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (1.42 g), aducto de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll) dicloruro-diclorometano (0.29 g) y carbonato de potasio (2.94 g) se suspendieron en dioxano (20 mi) y agua (4.0 mi), y la suspensión se refluyó a 100°C durante cuatro horas. Después de dejar enfriar, se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [acetato de etilo:diclorometano:metanol = 10:10:1 v/v)]. El sólido resultante se recristalizó de diclorometano y éter diisopropílico para dar 1.93 g del compuesto del título como un sólido.
H-RMN (CDCI3) d: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s),4.51 (2H, s), 6.49-6.58 (2H, m), 6.91-7.21 (4H, m), 7.55 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 2.4 Hz).
EM(ESI) m/z: 340(M+H)+.
[Paso 31 N-(4-[2-Amino-5-(3.4-dimetoxifenil)piridin-3-ill-3-fluorofenil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida DIPEA (83 µ?) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 9 (75 mg) y COMU (132 mg) en DMF (1 .0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante una hora. El compuesto obtenido en el paso anterior 2 (70 mg) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 23 horas, seguido por la adición de agua. El sólido precipitado se recolectó por filtración, y el sólido resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [acetato de etilo] y luego se sometió a liofilización usando dioxano para dar 1 19 mg del compuesto del título como un sólido.
H-RMN (CDCIs) d: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.48-4.61 (4H, m) 6.90-7.22 (5H, m), 7.34-7.61 (6H, m), 7.86-7.93 (1 H, m), 8.30-8.33 (1 H, m), 8.62-8.66 (1 H, m).
EM(ESI) m/z: 637(M+H)+.
EJEMPLO 30 N 4-r2-Amino-5-(3.4-dimetoxifeninpiridin-3-il1-3-metilfenil>-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida ÍPaso ? 3-Bromo-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-amina 3-Bromo-5-yodopiridin-2-amina (7.50 g), ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (4.79 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1.45 g) y carbonato de potasio (10.4 g) se suspendieron en dioxano (100 mi) y agua (10 mi), y la suspensión se calentó a 80°C durante 9.5 horas. Después de dejar enfriar, se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [acetato de etilo] para dar 7.36 g del compuesto del título como un sólido.
EM(ESI) m/z:309, 31 1 (M+H)+. fPaso 21 3-(4-Amino-2-metilfenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2- Agua (0.1 mi), carbonato de potasio (55 mg) y aducto de [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll) dicloruro-diclorometano (5.4 mg) se añadieron a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (41 mg) y 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (34 mg) en 1 ,4-dioxano (1.0 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 26 horas. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 40:1 v/v)] para dar 29 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.14 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.55-6.68 (2H, m), 6.90-6.95 (1 H, m), 6.99-7.10 (3H, m), 7.45-7.50 (1 H, m), 8.27 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 336( +H)+. ÍPaso 31 N-l4-r2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-ill-3-metilfenil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida DIPEA (16 µ?) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 9 (20 mg) y COMU (35 mg) en DMF (0.8 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. 3-(4-Amino-2-metilfenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2-amina obtenida en el paso 2 anterior (27 mg) se añadió a temperatura ambiente. Después de agitar durante tres horas, se añadió agua. El sólido precipitado se colectó por filtración y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 50:1 , v/v)] para dar 16 mg del compuesto del título como un sólido.
H-RMN (CDCI3) d: 2.23 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.8 Hz), 6.93 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 7.15-7.25 (3H, m), 7.49-7.58 (4H, m), 7.68-7.73 (2H, m), 8.30 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 12.40 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 633(M+H)+.
EJEMPLO 31 N-r4-(2-Amino-5-fenilpiridin-3-il)fenill-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2.2,2- trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida [Paso 11 N-[4-(2-Amino-5-bromop¡ridin-3-il)fenill-5-(4-fluorofenil)- 4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropirid¡na-3-carboxam¡da DIPEA (414 µ?) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 9 (500 mg) y COMU (883 mg) en DMF (8.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 25 minutos. El compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 1 (440 mg) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 19 horas, seguido por la adición de agua. El sólido precipitado se colectó por filtración, se suspendió en cloroformo/éter diisopropílico y después se recolectó por medio de filtración para dar 800 mg del compuesto del título.
H-RMN (CDCI3) d: 4.52 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.62 (2H, s), 7.14- 7.22 (2H, m), 7.39-7.58 (6H, m), 7.80-7.86 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 8.63 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 12.47 (1 H, s). ÍPaso 21 N-r4-(2-Amino-5-fenilpiridin-3-il)fenin-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 -(2,2, 2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida Agua (0.1 mi), carbonato de potasio (70 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (19 mg) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso 1 anterior (95 mg) y ácido fenilborónico (25 mg) en 1 ,2-dimetoxietano (1.5 mi), y la mezcla se agitó a 80°C durante 21 horas. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 40:1 v/v)] para dar 39 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 4.52 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.68 (2H, s), 7.14-7.21 (2H, m), 7.29-7.35 (1 H, m), 7.39-7.64 (10H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.31 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 559(M+H)+.
EJEMPLO 32 N-f4-r2-Amino-5-(4-metoxifenil)piridin-3-il1fenil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1.4-dihidropiridina-3-carboxamida 50 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 31 (95 mg) y ácido 4-metoxifenilborónico (31 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 31. 1H-RMN (DMSO-D6) d: 3.78 (3H, s), 5.28 (2H, q, J = 8.6 Hz), 5.68 (2H, s), 6.95-7.01 (2H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.51-7.60 (5H, m), 7.65-7.72 (2H, m), 7.78-7.85 (2H, m), 8.22 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.88 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 589(M+H)+.
EJEMPLO 33 N-{4-r2-Amino-5-(3-metoxifenil)piridin-3-¡nfen¡IV5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropir¡dina-3-carboxamida Agua (0.1 mi), carbonato de potasio (70 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (19 mg) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 31 (95 mg) y ácido 3- metoxifenilborónico (31 mg) en 1 ,4-dioxano (1.5 mi), y la mezcla se agitó a 90°C durante 17 horas. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [acetato de etilo:metanol = 300:1 -> 100:1 v/v)] para dar 10 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) 6: 3.86 (3H, s), 4.52 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.67 (2H, s), 6.84-6.90 (1 H, m), 7.05-7.09 (1 H, m), 7.1 1-7.22 (3H, m), 7.31-7.38 (1 H, m), 7.47-7.63 (6H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.31 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 12.46 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 589(M+H)+.
EJEMPLO 34 N-(4-r2-Amino-5-(2-metoxifenil)piridin-3-il1fenil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida Agua (0.1 mi), carbonato de potasio (70 mg) y aducto de [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll) dicloruro-diclorometano (6.9 mg) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 31 (95 mg) y ácido 2-metoxifenilborónico (31 mg) en 1 ,2-dimetoxietano (1.5 mi), y la mezcla se agitó a 80°C durante 20 horas. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [hexano:acetato de etilo = 3:1 -> 1 :3 v/v)] para dar 34 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.83 (3H, s), 4.45-4.55 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.94-7.07 (2H, m), 7.15-7.34 (4H, m), 7.49-7.62 (6H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1 H, s), 12.43 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 589(M+H)+.
EJEMPLO 35 N- -r2-Am¡no-5-(4-metilfen¡l)piridin-3-¡nfenil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida 20 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 31 (95 mg) y ácido 4-metoxifenilborónico (27 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el ejemplo 34. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.38 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.63 (2H, s), 7.15-7.25 (4H, m), 7.42-7.62 (8H, m), 7.82-7.87 (2H, m), 8.30 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 12.45 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 573(M+H)+.
EJEMPLO 36 N-(4-r2-Amino-5-(3-clorofenil)piridin-3-infen¡l)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1- (2l2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidrop¡ridina-3-carboxamida 44 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 31 (95 mg) y ácido 3-clorofenilborónico (32 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el ejemplo 34. 1H-RMN (CDCI3) d: 4.52 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.75 (2H, s), 7.15- 7.22 (2H, m), 7.27-7.44 (3H, m), 7.46-7.61 (7H, m), 7.83-7.89 (2H, m), 8.28 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 12.46 (1 H, s).
E (ESI) m/z: 593(M+H)+.
EJEMPLO 37 N-{4-r2-Amino-5-(4-h¡drox¡-3-metoxifenil)piridin-3-¡nfenil)-5-(4-fluorofen¡l)- 4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida Agua (0.1 mi), carbonato de potasio (70 mg) y aducto de [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll) dicloruro-diclorometano (6.9 mg) se añadieron a una solución del compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 31 (95 mg) y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (51 mg) en 1 ,4-dioxano (1.5 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante cuatro horas. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 v/v)] para dar 43 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.95 (3H, s), 4.52 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.65 (2H, s), 5.64 (1 H, s), 6.95-7.07 (3H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 7.47-7.58 (6H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.25 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 12.46 (1 H, s).
E (ESI) m/z: 605( +H)+.
EJEMPLO 38 N-(4-f2-Amino-5-r3-metoxi-4-(2-metoxietoxi)fen¡npiridin-3-il)fenil)-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-114-dih¡dropiridina-3-carboxamida 34 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 31 (95 mg) y 2-[3-metoxi-4-(2-metoxietoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (62 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el ejemplo 34.
H-RMN (CDCI3) d: 3.46 (3H, s), 3.78-3.83 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.18-4.23 (2H, m), 4.52 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.63 (2H, s), 6.96-7.09 (3H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 7.47-7.59 (6H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.27 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 12.46 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 663(M+H)+.
EJEMPLO 39 N-r4-(2-Amino-5-(3-metoxi-4-f2-(pirrolidin-1-il)etoxnfenil>piridin-3-il)fen 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3- carboxamida rPaso 11 3-Bromo-5-r3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil1piridin- 2-amina 1 -{2-[2-Metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil}pirrolidina (5.81 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.97 g) y carbonato de potasio (6.94 g) se añadieron a una solución de 3-bromo-5-yodopiridin-2-amina (5.00 g) en dioxano (40 mi) y agua (4 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 50: 1 -> 20: 1 -> 10: 1 v/v)] para dar 4.03 g del compuesto del título como una sustancia aceitosa. 1H-RMN (CDCI3) 6: 1 .24 (4H, s), 2.63-2.68 (4H, m), 2.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.92 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.91 (2H, s), 6.93-7.02 (3H, m), 7.85 (1 H, d, J = 1 .8 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 392, 394(M+H)+. fPaso 21 N-r4-(2-Amino-5-(3-metoxi-4-f2-(pirrolidin-1 -il)etoxilfenil)piridin-3-il)fenill-5-(4-fluorofen¡l)-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida COMU (391 mg) y DIPEA (159 µ?) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 9 (216 mg) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (100 mg) se añadió a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. Entonces la mezcla de reacción se agitó a 80°C por dos días. Agua fue añadida a la mezcla de reacción, seguida por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró, y el filtrado se concentró entonces bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [hexano:acetato de etilo = 1 :1 -> 1 :3 -> 0:100 (v/v)], y el eluato se concentró a presión reducida. El compuesto obtenido en el paso 1 anterior (76 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (22 mg) y carbonato de potasio (40 mg) se añadieron a una solución de parte de la sustancia aceitosa resultante (50 mg) en dioxano (3 mi) y agua (0.3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante dos días y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH) [acetato de etilo:metanol = 100:0 -> 9: 1 (v/v)], y el eluato se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por PLC (NH) [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)], y el eluato se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por PLC (NH) [diclorometano:metanol = 40: 1 (v/v)] para dar 1.8 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.80-1.88 (4H, m), 2.62-2.72 (4H, m), 2.99 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.92 (3H, s), 4.20 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.66 (2H, s), 6.97-7.20 (5H, m), 7.47-7.59 (6H, m), 7.85 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.27 (1 H, s), 8.64 (1 H, s), 12.46 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 702(M+H)+.
EJEMPLO 40 N-(4-{2-Amino-5-r3-metoxi-4-(2^irrolidin-1-M f2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida aso 1] 3-(4-Aminofenil)-5-í3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenillpiridin-2-amina 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)an¡l¡na (285 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (110 mg) y carbonato de potasio (396 mg) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 39 (375 mg) en dioxano (10 mi) y agua (1 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante cinco horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna [cloroformo:metanol = 19:1 v/v)] para dar 407 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa.
EM(ESI) m/z:405(M+H)+. ÍPaso 2] N-(4-(2-Amino-5-r3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenillpiridin-3-il>fenil)-1-(2-fluoroetin-4-oxo-5-fenil- ,4-dihidropiridina-3-carboxamida DIPEA (67 µ?) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 19 (50 mg) y COMU (106 mg) en DMF (5.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante una hora. El compuesto obtenido en el paso anterior 1 (85 mg) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante cinco horas, seguido por la adición de agua. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, y luego se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa [acetonitrilo:agua:ácido fórmico] para dar 51 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) 6:1.79-1.85 (4H, m), 2.62-2.69 (4H, m), 2.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.92 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.27 (1 H, t, J = 4.6 Hz), 4.33 (1 H, t, J = 4.6 Hz), 4.64 (2H, s), 4.76 (1 H, t, J = 4.6 Hz), 4.88 (1 H, t, J = 4.6 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.03 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.07 (1 H, dd, J = 8.3, 1 .8 Hz), 7.39-7.51 (5H, m), 7.55-7.60 (4H, m), 7.87 (2H, dt, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 648(M+H)+.
EJEMPLO 41 N-r4-(2-Amino-5-(4-r(2R)-1 ^-díoxan-2-ilmetoxi1-3-metoxifenil)piridin-3- il)fen¡n-1-benc¡l-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dih¡dropir¡dina-3-carboxamida [Paso 11 1-Bencil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-N-í4-(4,4,5,5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenill-1 ,4-dihidropirid¡na-3-carboxamida EDC.HCI (152 mg), HOBt (73 mg) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)an¡lina (128 mg) se añadieron a una solución de ácido 1 -bencil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico (171 mg) en DMF (3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. EDC.HCI (76 mg) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (64 mg) se añadieron a la mezcla de reacción 50°C. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se agitó entonces a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó al agregar agua. El sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido resultante se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice [hexa no: acetato de etilo = 5:1 -> 4:1 -> 3:1 -> 1 :1 (v/v)] para dar 112 mg del compuesto del título como un sólido.
EM(ESI) m/z: 525(M+H)+.
[Paso 21 3-Bromo-5-(4-r(2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetoxil-3-metoxifenil)piridin-2-amina El compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 7 (2.64 g), 3-bromo-5-yodopiridin-2-amina (2.25 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (430 mg) y carbonato de potasio (3.12 g) se suspendieron en dioxano (30 mi) y agua (6 mi), y la suspensión se refluyó a 80°C durante la noche. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se diluyó con cloroformo, seguido por el lavado con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo entonces se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [acetato de etilo: hexano = 1 :1 -> cloroformo:metanol = 19:1 (v/v)] para dar 2.05 g del compuesto del título como un sólido.
EM(ESI) m/z: 395, 397(M+H)+. fPaso 31 N-f4-(2-Amino-5-(4-r(2R)-1.4-dioxan-2-ilmetoxi1-3-metoxifenil)piridin-3-il)fenill-1-bencil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiri^ 3-carboxamida El compuesto obtenido en el paso 2 anterior (93 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (49 mg) y carbonato de potasio (88 mg) se añadieron a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (112 mg) en dioxano (3 mi) y agua (0.3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó al agregar acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró, y el filtrado se concentró entonces bajo presión reducida. El residuo se purificó por PLC [desarrollado con acetato de etilo], y el eluato se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por PLC [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)] para dar 57 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDC ) d: 3.52-3.83 (5H, m), 3.89 (3H, s), 3.93-4.09 (4H, m), 4.72 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.95 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.01-7.06 (2H, m), 7.09-7.15 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.40-7.56 (9H, m), 7.82-7.87 (2H, m), 8.25 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.73 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 713(M+H)+.
EJEMPLO 42 N 4-(2-Amino-5-(4-r(2R)-1 -dioxan-2-ilmetoxn-3-metoxifenil)piridin-3- il)fenil1-5-(4-fluorofenih-4-oxo-1-(2.2.2-trifluoroetil)-1.4-dihidropiridina-3- carboxamida Paso 11 3-(4-Aminofenil)-5-(4 (2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetoxil-3-metoxifenil)piridin-2-amina El compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 41 (2.05 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1.14 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.3 g), y carbonato de potasio (2.15 g) se suspendieron en dioxano (30 mi) y agua (6 mi), y la suspensión se agitó a 100°C durante dos horas. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se diluyó con cloroformo, seguido por el lavado con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [acetato de etilo:hexano = 1 :1 -> cloroformo:etanol = 19:1 v/v)] para dar 1.27 g del compuesto del título como un sólido.
EM(ESI) m/z: 408(M+H)+.
[Paso 21 N-r4-(2-Amino-5-l4-r(2R)-1.4-dioxan-2-ilmetoxil-3-metoxifenil}piridin-3-il)fenill-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2l2,2-trifluoroetil)-1 l4-dihidropiridina-3-carboxamida COMU (82 mg) y DIPEA (51 µ?) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 9 (51 mg) en DMF (1 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco minutos. El compuesto obtenido en el paso 1 anterior (60 mg) se añadió a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por cinco horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se deshidrató sobre sulfato de sodio, y el solvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en acetato de etilo y éter diisopropílico. El sólido obtenido por filtración se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice [acetato de etilo: metanol = 99:1 -> 9:1 (v/v)] y luego se purificó por HPLC de fase inversa [acetonitrilo:agua:ácido fórmico] para dar 14 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.50-3.55 (1 H, m), 3.61-3.69 (1 H, m), 3.70-3.76 (1 H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.92-3.99 (2H, m), 4.00-4.08 (2H, m), 4.50 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.60-4.66 (2H, m), 6.94 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 6.99-7.05 (2H, m), 7.13-7.19 (2H, m), 7.45-7.50 (3H, m), 7.50-7.55 (3H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.24 (1 H, d, J = 1 .8 Hz), 8.62 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 12.43 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 705( +H)+.
EJEMPLO 43 N-f4-(2-Amino-5-(4-r(2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi1-3-metoxifenil>piridin-3- il)fenin-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenin-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3- carboxamida Paso 11 N-f4-(2-Amino-5-bromopiridin-3-il)fen¡n-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida DIPEA (1 14 µ?) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 8 (91 mg) y COMU (181 mg) en DMF (2.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 1 (95 mg) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante seis horas, seguido por la adición de agua. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 v/v)] para dar 139 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 4.24-4.36 (2H, m), 4.63 (2H, s), 4.73-4.91 (2H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.48 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.53-7.60 (3H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.08 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 525(M+H)+.
Paso 21 N-r4-(2-Amino-5-(4-r(2R)-1 ,4-dioxan-2-¡lmetoxi1-3-metoxifenil)piridin-3-il)fenill-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida Agua (0.1 mi), carbonato de potasio (61 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (17 mg) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso 1 anterior (77 mg) y el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 7 (56 mg) en 1 ,4-dioxano (1.4 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante seis horas. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se diluyó con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa [acetonitrilo:agua:ácido fórmico] para dar 35 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.51-3.88 (5H, m), 3.90 (3H, s), 3.94-4.16 (4H, m), 4.24-4.37 (2H, m), 4.64 (2H, s), 4.74-4.91 (2H, m), 6.94-7.08 (3H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.46-7.60 (6H, m), 7.83-7.90 (2H, m), 8.26 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 2.5 Hz).
EM(ESI) m/z: 669(M+H)+.
EJEMPLO 44 N-[4-(2-Amino-5-(4-r(2R)-1.4-dioxan-2-ilmetoxi1-3-metoxifenil p¡r¡d¡n-3- il)fenin-1-(2-fluoroetil -4-oxo-5-fenil-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida DI PEA (60 µ?) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 19 (50 mg) y COMU (96 mg) en DMF (3.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante una hora. El compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 42 (70 mg) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante cinco horas, seguido por la adición de agua. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, y luego se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 19:1 -> 9:1 v/v)] para dar 87 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) 5:3.51-3.88 (5H, m), 3.90 (3H, s), 3.94-4.11 (4H, m), 4.27 (1 H, t, J = 4.6 Hz), 4.33 (1 H, t, J = 4.4 Hz), 4.65 (2H, s), 4.77 (1 H, t, J = 4.4 Hz), 4.88 (1 H, t, J = 4.4 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.39-7.51 (5H, m), 7.56-7.60 (4H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 651 (M+H)+.
EJEMPLO 45 N-r4-(2-Amino-5-(4-r(2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi1-3-metoxifenil)piridin-3- il)fenin-1-etil-4-oxo-5-fenil-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida DIPEA (240 µ?) se añadió a una solución del ácido 1-etil-4-oxo-5-fenil-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico (168 mg) y COMU (384 mg) en DMF (2.3 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 42 (295 mg) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 15 horas, seguido por la adición de agua. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, y luego se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 v/v)] para dar 235 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 .57-1.63 (3H, m), 3.50-3.59 (1 H, m), 3.63-3.89 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.94-4.14 (6H, m), 4.80 (2H, s), 6.94-7.08 (3H, m), 7.39-7.51 (5H, m), 7.54-7.61 (4H, m), 7.86-7.91 (2H, m), 8.24 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.66 (1 H, d, J = 2.5 Hz).
EM(ESI) m/z: 633(M+H)+.
EJEMPLO 46 N-r4-(2-Amino-5-(4-r(2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetoxn-3-metoxifenil>piridin-3- il)fenin-1-etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1.4-dihidropiridina-3-carboxamida ÍPaso 11 N-f4-(2-Amino-5-bromopiridin-3-¡l)fenil1-1-etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida DIPEA (120 µ?) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso del ejemplo 3 (80 mg) y COMU (192 mg) en DMF (1.5 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 1 (100 mg) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante cuatro horas, seguido por la adición de agua. El sólido precipitado se recolectó por filtración para dar 174 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.60 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.71 (2H, s), 7.13-7.21 (2H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.47-7.61 (4H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.08 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 2.3 Hz). ÍPaso 21 N-r4-(2-Amino-5-(4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxil-3-metoxifenil)piridin-3-il)fenill-1-etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida Agua (0.1 mi), carbonato de potasio (65 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (18 mg) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso 1 anterior (80 mg) y el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 7 (61 mg) en 1 ,4-dioxano (1.5 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante siete horas. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [acetato de etilo:metanol = 300:1 -> 50:1 v/v)] para dar 21 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.60 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.51-3.60 (1 H, m), 3.63-3.87 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.94-4.14 (6H, m), 4.64 (2H, s), 6.92-7.08 (3H, m), 7.13-7.20 (2H, m), 7.46-7.60 (6H, m), 7.84-7.90 (2H, m), 8.26 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 651 (M+H)+.
EJEMPLO 47 N-(4-r2-Amino-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-illfenil)-1 -etil-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida [Paso 11 3-(4-Aminofenil)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-¡l)piridin-2-am¡na Agua (5 mi), carbonato de potasio (1742 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (242 mg) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 1 (11 0 mg) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-prazol (874 mg) en 1 ,4-dioxano (50 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante cinco horas. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se diluyó con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 96:4 v/v)] para dar 638 mg del compuesto del título como un sólido.
EM(ESI) m/z: 266(M+H)+. fPaso 21 N-(4-r2-Am¡no-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-¡nfenil)- 1-etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida DIPEA (29 µ?) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 3 (22 mg) y COMU (47 mg) en DMF (1.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El compuesto obtenido en el paso anterior 1 (25 mg) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 7 horas, seguido por la adición de agua. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, y luego se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por PLC (NH) [cloroformo: metanol = 30:1 v/v)] para dar 22 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 .57-1.62 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.58 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.52-7.60 (4H, m), 7.69 (1 H, s), 7.84-7.89 (2H, m), 8.19 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.66 (1 H, d, J = 2.5 Hz).
EM(ESI) m/z: 509(M+H)+.
EJEMPLO 48 N-(4-r2-Amino-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-illfenil)-1 -(2-fluoroetil)-5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida 61 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 8 (96 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 47 (70 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.94 (3H, s), 4.25-4.36 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.74-4.91 (2H, m), 7.15-7.19 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.54-7.59 (4H, m), 7.69 (1 H, s), 7.83-7.88 (2H, m), 8.20 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 527( +H)+.
EJEMPLO 49 N-{4-r2-Amino-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-illfenil)-1 -(2,2- difluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida [Paso 11 1-(2.2-Difluoroetil)-5-(4-fluorofenih-4-oxo-1.4-dihidropirídina-3-carboxilato de etilo 0.31 g del compuesto del título se obtuvieron como una sustancia aceitosa del 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (1.50 g) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (2.20 g) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 1 del ejemplo 8. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 .38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.15-4.26 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.95-6.28 (1 H, m), 7.04-7.11 (2H, m), 7.36 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.51-7.57 (2H, m), 8.13 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 326( +H)+.
Paso 21 Ácido 1-(2.2-difluoroetil)-5-(4-fluorofen¡n-4-oxo-1.4-dihidropiridina-3-carboxílico Carbonato de potasio (0.33 g) y agua (2 mi) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (0.31 g) en metanol (4 mi) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y agua se agregaron a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se colectó por medio de filtración, se lavó con agua y luego se secó para dar 0.19 g del compuesto del título como un sólido.
EM(ESI) m/z: 298(M+H)+. ÍPaso 31 N-(4-f2-Amino-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-¡nfenil>- 1-(2l2-difluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 l4-dihidropiridina-3-carboxamida 53 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 2 anterior (86 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 47 (70 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 3 del ejemplo 1. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.92 (3H, s), 4.26-4.38 (2H, m), 4.61 (2H, s), 5.97-6.32 (1 H, m), 7.13-7.17 (2H, m), 7.43-7.55 (7H, m), 7.67 (1 H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.17 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.60 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 545(M+H)+.
EJEMPLO 50 N-{4-r2-Amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-illfenil)-5-(4-fluorofenil)- 4-oxo-1-í2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida HOBt (51 mg), HATU (215 mg), DMAP (23 mg) y DIPEA (131 µ?) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 9 (131 mg) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 47 (100 mg) se agregó a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1.5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se recolectó el sólido precipitado por filtración. El sólido resultante se purificó por PLC [diclorometano:metanol = 15:1 (v/v)] para dar 64 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.94 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.60 (2H, s), 7.15-7.23 (2H, m), 7.46-7.57 (7H, m), 7.69 (1 H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.19 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 12.45 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 563(M+H)+.
EJEMPLO 51 N-(4-r2-Amino-5-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-inpiridin-3-illfen¡IV1-bencil-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida 39 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 10 (67 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 47 (50 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 3 del ejemplo 1. 1H-RMN (CDC ) d: 3.93 (3H, s), 4.61 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.09-7.16 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.40-7.48 (6H, m), 7.48-7.55 (4H, m), 7.68 (1 H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.19 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.73 (1 H, d, J = 2.3 EM(ESI) m/z: 571 (M+H)+.
EJEMPLO 52 N-(4-f2-Amino-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-M1fenil)-1 -etil-4-oxo-5- fen¡l-1.4-dihidropiridina-3-carboxamida 22 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del ácido 1-etil-4-oxo-5-fenil-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico (20 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 47 (25 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.58-1.62 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.03-4.14 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.38-7.60 (10H, m), 7.69 (1 H, s), 7.83-7.90 (2H, m), 8.20 (1 H, d, J = 2.29 Hz), 8.66 (1 H, d, J = 2.75 Hz).
EM(ESI) m/z: 491 (M+H)+.
EJEMPLO 53 N-{4-r2-Amino-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-H oxo-5-fenil-1.4-dihidropiridina-3-carboxamida 42 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 19 (38 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 47 (42 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCIs) d: 3.94 (3H, s), 4.24-4.37 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.74-4.91 (2H, m), 7.41-7.60 (10H, m), 7.69 (1 H, s), 7.83-7.89 (2H, m), 8.20 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 2.5 Hz).
EM(ESI) m/z: 509(M+H)+.
EJEMPLO 54 N 4-r2-Amino-5-(1-met¡l-1 H-p¡razol-4-il)pir¡din-3-¡nfenil)-4-oxo-5-fenil-1 - (2,2,2-trifluoroetil)-114-dihidropiridina-3-carboxamida 47 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 20 (41 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 47 (40 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.94 (3H, s), 4.45-4.64 (4H, m), 7.42-7.58 (10H, m), 7.69 (1 H, s), 7.82-7.88 (2H, m), 8.20 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 545(M+H)+.
EJEMPLO 55 N-{4-r2-Am¡no-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-ill-3-fluorofenil>-1-(2- fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida Paso ? 3-(4-Amino-2-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-p¡razol-4-il)piridin-2-amina El compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 29 (2 g), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (1.62 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.41 g) y carbonato de potasio (2.94 g) se suspendieron en dioxano (10 mi) y agua (1 mi), y la suspensión se calentó a reflujo a 100°C durante 61 horas. Después de dejar enfriar, se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [acetato de etilo:metanol = 10:1 v/v)] para dar 1.88 g del compuesto del título como un sólido.
EM(ESI) m/z: 284(M+H)+. ÍPaso 21 N-{4-[2-Amino-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-ill-3-fluorofenil)-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida 51 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 19 (50 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 anterior (60 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d:3.94 (3H, s), 4.28 (1 H, t, J = 4.4 Hz), 4.34 (1 H, t, J = 4.6 Hz), 4.53 (2H, s), 4.77 (1 H, t, J = 4.6 Hz), 4.88 (1 H, t, J = 4.6 Hz), 7.34 (1 H, t, J = 8.3 Hz), 7.37-7.54 (5H, m), 7.54-7.60 (4H, m), 7.68 (1 H, d, J = 0.9 Hz), 7.91 (1 H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 527(M+H)+.
EJEMPLO 56 N-(4-r2-Amino-5-f1-metil-1 H-pirazol-4-il)pir¡din-3-¡nfenil)-1-(4- fluorobencil)-4-oxo-1.4-dihidropiridina-3-carboxamida fPaso 11 Ácido 1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico 0.91 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido de 4-???-1 , 4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (75 g) y 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (1.38 mi) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 1 del ejemplo 1 1.
H-RMN (CDCI3) d: 5.1 1 (2H, s), 6.72-6.77 (1 H, m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.49-7.55 (1 H, m), 8.56-8.60 (1 H, m).
EM(ESI) m/z: 248(M+H)+. ÍPaso 21 N-(4-f2-Amino-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-inpiridin-3-illfeniD-1 -(4-fluorobencil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida 33 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 1 anterior (72 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 47 (70 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.94 (3H, s), 4.59 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.66 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.41 (1 H, dd, J = 7.6, 2.5 Hz), 7.45-7.49 (3H, m), 7.55 (1 H, s), 7.69 (1 H, s), 7.82-7.86 (2H, m), 8.20 (1 H, s), 8.66 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 495(M+H)+.
EJEMPLO 57 ?-(4-G2-??????-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-illfenil)-1 -(4- fluorobencil)-6-metil-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida [Paso 11 Ácido 1-(4-fluorobenc¡l)-6-metil-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina- 3-carboxílico 0.86 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del 6-metil-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (0.75 g) y 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (1 .27 mi) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 1 del ejemplo 1 1. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.36 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.62 (1 H, s), 7.05-7.14 (4H, m), 8.55 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 262(M+H)+.
Paso 21 N-(4-r2-Amino-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il1fenil)-1-(4-fluorobencil)-6-metil-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida 58 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 1 anterior (76 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 47 (70 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47.
H-RMN (CDCI3) d: 2.31 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.61 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.54 (1 H, d, J = 0.9 Hz), 7.06-7.14 (4H, m), 7.45-7.49 (3H, m), 7.56 (1 H, s), 7.69 ( H, d, J = 0.9 Hz), 7.82-7.87 (2H, m), 8.20 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.63 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 509(M+H)+.
EJEMPLO 58 N-{4-r2-Amino-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)pir¡din-3-illfenil)-1 -(4- fluorobencil)-5-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida [Paso ? Ácido 1-(4-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina- 3-carboxílico 0.35 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 5 (0.40 g) y 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (0.35 mi) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 1 del ejemplo 1 1. 1H-RMN (DMSO-De) d: 2.1 1 (3H, d, J = 0.9 Hz), 5.30 (2H, s), 7.14-7.18 (2H, m), 7.41-7.45 (2H, m), 8.01-8.02 (1 H, m), 8.73 (1 H, d, J = 1.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 262(M+H)+.
Paso 21 N-(4-r2-Amino-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il1fenilV 1-(4-fluorobencil)-5-metil-4-oxo-1 l4-dihidropiridina-3-carboxamida 28 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 1 anterior (70 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 47 (75 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.13 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.58 (2H, s), 5.06 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.23-7.26 (2H, m), 7.34-7.37 (1 H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.55 (1 H, s), 7.69 (1 H, s), 7.86 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 509(M+H)+.
EJEMPLO 59 N-{4-r2-Amino-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-¡llfenil>-1 -(4- fluorobencil)-5-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida fPaso 11 Ácido 1 -(4-fluorobencil)-5-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico 1-(Bromometil)-4-fluorobenceno (74 µ?) se añadió a una suspensión del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 6 (92 mg) y carbonato de cesio (129 mg) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por dos horas. Una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (1 mi) se añadió a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Metanol (2 mi) se añadió a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (1.0 mi) y metanol (10 mi) se añadieron a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. Una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y agua se agregaron entonces a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se colectó por medio de filtración, se lavó con agua y luego se secó para dar 109 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.82 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.03 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.13-7.18 (2H, m), 7.23-7.26 (2H, m), 8.48 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 278(M+H)+. fPaso 21 N-í4-f2-Am¡no-5-(1-met¡l-1 H-p¡razol-4-¡np¡r¡din-3-illfen¡l}-1-(4-fluorobenc¡l)-5-metoxi-4-oxo-114-dih¡dropiridina-3-carboxamida 50 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 1 anterior (50 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 47 (57 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.81 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.58 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.95 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.45-7.49 (3H, m), 7.55 (1 H, s), 7.69 (1 H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.20 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.59 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 525(M+H)+.
EJEMPLO 60 N'-{4-r2-Amino-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-illfenil}-1 -Í4- fluorobencil)-N,N-dimetil-4-oxo-1.4-dihidropiridina-3,5-dicarboxam¡da [Paso 11 5-(Dimetilcarbamoil)-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1 l4-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo 38 mg del compuesto del título se obtuvieron como una sustancia aceitosa del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 26 (200 mg) y dimetilamina (solución 2 M en THF, 0.66 mi) como materias primas por una reacción similar a aquella en el paso 1 del ejemplo 27.
H-RMN (CDCI3) d: 2.96 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.10-7.17 (2H, m), 7.22-7.29 (2H, m), 7.58 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 8.21 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 333(M+H)+. fPaso 21 Ácido 5-(dimetilcarbamoil)-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico 18 mg del compuesto del título se obtuvieron del compuesto obtenido en el paso 1 anterior (38 mg) como materia prima por medio de una reacción similar a aquella en el paso 4 del ejemplo 26. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.96 (3H, s), 3.10 (3H, s), 5.10 (2H, s), 7.12- 7.19 (2H, m), 7.25-7.31 (2H, m), 7.82 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.55 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 319(M+H)+. ÍPaso 31 N'-(4-r2-Amino-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-inpiridin-3-illfenil)- 1-(4-fluorobenc¡l)-N,N-dimet¡l-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxamida 23 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 2 anterior (18 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 47 (16 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.00 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.57 (2H, s), 5.10 (2H, s), 7. 1-7.18 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.43-7.50 (3H, m), 7.55 (1 H, s), 7.68-7.72 (2H, m), 7.80-7.86 (2H, m), 8.20 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 12.42 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 566(M+H)+.
EJEMPLO 61 N-(4-r2-Amino-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-infenil>-5-(4-fluorofenil)- 1 -(4-metoxifenil)-4-oxo-1 ,4-dihidrop¡ridaz¡na-3-carboxamida [Paso 1] 5-(4-Fluorofenil)-1-(4-metoxifenil)-4-oxo-1 l4-dihidropiridazina-3-carboxilato de etilo Una solución de ácido clorhídrico acuosa 0.67 N (3 mi) se añadió a 4-metoxianilina (165 mg), y una solución de nitrito de sodio (138 mg) en agua (1 mi) se añadió a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante cinco minutos. Una suspensión de acetato de sodio (329 mg) y 4-(4-fluorofenil)-3-oxobutanoato de etilo (300 mg) en etanol (3 mi) se añadió a la mezcla de reacción a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. ?,?-Dimetilformamida dimetilacetal (3 mi) se añadió a la sustancia aceitosa resultante a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 1 10°C durante 1.5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano) para obtener 345 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 .42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.01-7.04 (2H, m), 7.1 1-7.17 (2H, m), 7.51-7.55 (2H, m), 7.75-7.80 (2H, m), 8.30 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 369(M+H)+.
[Paso 21 N-(4-r2-Amino-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-illfenil|-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxifenil)-4-oxo-1 l4-dihidropiridazina-3-carboxamida Nitrato de amonio cerio (IV) (1540 mg) y agua (5 mi) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (345 mg) en acetonitrilo (5 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, y una solución acuosa de tiosulfato de sodio se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se lavó con agua, se lavó con solvente mezclado de acetato de etilo y hexano [1 :1 (v/v)] y luego se secó. 19 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido de parte del sólido resultante (70 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 47 (60 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47.
H-RMN (CDCI3) d: 3.89 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.65 (2H, s), 7.03-7.08 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.46-7.57 (4H, m), 7.64-7.78 (5H, m), 7.91-7.96 (2H, m), 8.20 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.47 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 588( +H)+.
EJEMPLO 62 N-(4-r2-Amino-5-(1 -piperídin-4-íl-1 H-pirazol-4-il)p¡ridin-3-il1fenil}-1 -(2- fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1.4-dihidropiridina-3-carboxamida f Paso 11 4-(4- 6-am¡no-5-r4-((í1 -(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofen¡l)-4- oxo-114-dihidropiridin-3-incarbonil)am¡no)fenil1piridin-3-¡l)-1 H-pirazol-1- il)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo Agua (0.5 mi), carbonato de cesio (60 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)palad¡o (16 mg) se añadieron a una solución del compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 43 (75 mg) y 4-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol- -il]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo (59 mg) en dimetoxietano (4 mi), y la mezcla se agitó con irradiación de microondas a 100°C durante 10 minutos. Después de dejar enfriar, el producto de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 99:1 -> 9:1 (v/v)]. Además, el producto purificado crudo resultante se cristalizó de acetato de etilo para dar 120 mg del compuesto del título como un sólido.
EM(ESI) m/z: 696(M+H)+. f Paso 21 N-f4-f2-Amino-5-(1 -piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-illfenil)-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida THF (1 mi) se añadió a gotas a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (120 mg) en diclormetano (1 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH) [cloroformo:metanol = 99:1 -> 19:1 v/v)] para dar 60 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (DMSO-De) d: 1.74-1.82 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 3.02-3.05 (2H, m), 4.12-4.17 (1 H, m), 4.52-4.59 (2H, m), 4.80-4.91 (2H, m), 5.54 (2H, s), 7.28-7.32 (2H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.72-7.75 (2H, m), 7.80-7.82 (3H, m), 8.15 (1 H, s), 8.22 (2H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 8.77 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 596(M+H)+.
EJEMPLO 63 N-(4-(2-Amino-5-ri -(2-hidroxipropMM H-pirazol-4-il1piridin-3-il)fenil)-1 -(2- fluoroetil)-5-f4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida (racemato) 43 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 43 (80 mg) y 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il]propan-2-ol (50 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 1 del ejemplo 62. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 .25 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.39 (1 H, s), 3.98-4.06 (1 H, m), 4.16-4.37 (4H, m), 4.59 (2H, s), 4.74-4.91 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.54-7.63 (4H, m), 7.74 (1 H, s), 7.83-7.89 (2H, m), 8.20 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 571 (M+H)+.
EJEMPLO 64 N-r4-(2-Amino-5-{1-r(2S)-1.4-dioxan-2-ilmetil1-1 H-p¡razol-4-il)piridin-3- il)fenin-1-etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1.4-dihidropiridina-3-carboxamida [Paso 11 3-(4-Aminofenil)-5-(1-r(2S)-1 ,4-dioxan-2-¡lmet¡ll-1 H-pirazol-4-il)pir¡d¡n-2-amina 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1 H-pirazol (10.0 g) se añadió a una suspensión de carbonato de cesio (75.6 g) en 1 ,4-dioxano (200 mi), seguido de agitación. Metanosulfonato de (2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetilo (12.1 g) y yoduro de tetra-n-butilamonio (0.95 g) entonces se añadieron, y la mezcla se agitó a 100°C durante seis horas. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, 3-(4-aminofenil)-5-bromopiridin-2-amina (10.9 g) y aducto de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll) dicloruro-diclorometano (2.1 g) se añadieron, y la mezcla se agitó a 100°C durante una hora. La solución de reacción se regresó a temperatura ambiente, acetato de etilo se añadió, y la materia insoluble se removió entonces por medio de filtración. La capa orgánica resultante se lavó consecutivamente con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 99:1 -> 19:1 v/v)] para dar 10.3 g del compuesto del título como un sólido.
H-RMN (CDCI3) d: 3.28-3.33 (1 H, m), 3.55-3.83 (7H, m), 3.95-4.01 (1 H, m), 4.16 (1 H, s), 4.17 (1 H, s), 4.56 (2H, br s), 6.77-6.79 (2H, m), 7.26-7.29 (2H, m), 7.43 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.70-7.70 (1 H, m), 8.17 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 352(M+H)+.
[Paso 21 N-r4-(2-Amino-5-{1 -f(2S)-1.4-dioxan-2-ilmetill-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)fenill-1-etil-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida 58 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 3 (35 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 anterior (52 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47.
H-RMN (CDCI3) d: 1.60 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.31 (1 H, dd, J = 1 1.5, 10.1 Hz), 3.54-3.63 (1 H, m), 3.67-3.85 (4H, m), 3.94-4.02 (1 H, m), 4.05-4.20 (4H, m), 4.58 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.51-7.60 (3H, m), 7.64 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.84-7.90 (2H, m), 8.21 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.66 (1 H, d, J = 2.5 Hz).
EM(ESI) m/z: 595(M+H)+.
EJEMPLO 65 N-r4-(2-Amino-5-(1 -f(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetilM H-pirazol-4-il>piridin-3- il)fenin-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3- carboxamida 88 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 8 (40 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 64 (55 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.27-3.36 (1 H, m), 3.54-3.63 (1 H, m), 3.67- 3.85 (4H, m), 3.95-4.03 (1 H, m), 4.15-4.19 (2H, m), 4.25-4.37 (2H, m), 4.58 (2H, br s), 4.74-4.91 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.54-7.60 (3H, m), 7.65 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.84-7.88 (2H, m), 8.22 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 2.5 Hz).
EM(ESI) m/z: 613(M+H)+.
EJEMPLO 66 N-r4-(2-Amino-5-(1 -f(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmet¡n-1 H-pirazol-4-il>piridin-3- ¡l)fen¡n-5-(4-fluorofen¡l)-1 -(2-metoxietil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3- carboxamida 44 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 5 (33 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 64 (44 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.27-3.35 (1 H, m), 3.40 (3H, s), 3.53-3.62 (1 H, m), 3.67-3.85 (6H, m), 3.94-4.03 (1 H, m), 4.08-4.15 (4H, m), 4.57 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.54-7.61 (3H, m), 7.64 (1 H, d, J = 0.92 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 0.92 Hz), 7.84-7.89 (2H, m), 8.20-8.23 (1 H, m), 8.64 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 625(M+H)+.
EJEMPLO 67 N-r4-(2-Amino-5-{1 -K2SH ,4-dioxan-2-ilmetill-1 H-pirazol-4-il)piridin-3- ¡l)fenin-1 -(2-etoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidrop¡ridina-3- carboxamida fPaso 11 1-(2-Etoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo 251 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido de 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (270 mg) y éter etílico de 2-bromoetilo (196 µ?) como materia prima por medio una reacción similar a aquella en el paso 1 del ejemplo 19. 1H-R N (CDCI3) d: 1.19 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.73 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.01 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.03-7.1 1 (2H, m), 7.46 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.54-7.62 (2H, m), 8.19 (1 H, d, J = 2.5 Hz).
EM(ESI) m/z: 334(M+H)+.
[Paso 21 Ácido 1-(2-etoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1.4-dihidropiridina-3-carboxílico 109 mg del compuesto del título se obtuvieron del compuesto obtenido en el paso 1 anterior (250 mg) como materia prima por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 19. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.78 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.16 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.12-7.19 (2H, m), 7.55-7.63 (2H, m), 7.73 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.54 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 306(M+H)+. ÍPaso 31 N-f4-(2-Amino-5-(1 -Í(2S)-1.4-d¡oxan-2-ilmet¡ll-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)fenill-1-(2-etoxietil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 l4-dihidropiridina-3-carboxamida 59 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 2 anterior (37 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 64 (47 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.20 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.31 (1 H, dd, J = 1 1.92, 10.1 Hz), 3.50-3.62 (3H, m), 3.67-3.85 (6H, m), 3.94-4.03 (1 H, m), 4.10-4.19 (4H, m), 4.59 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.43-7.50 (3H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 7.71 (1 H, d, J = 0.92 Hz), 7.83-7.90 (2H, m), 8.21 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 2.5 Hz).
EM(ESI) m/z: 639(M+H)+.
EJEMPLO 68 N-r4-f2-Amino-5-(1-r(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetin-1 H-pirazol-4-il)piridin-3- il)fen¡n-5-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilprop¡l)-4-oxo-1 ,4- dihidropiridina-3-carboxamida [Paso ? 5-(4-Fluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo 5-(4-Fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (400 mg) se suspendió en DMF (5.0 mi). Carbonato de cesio (1200 mg), 1-cloro-2-metil-2-propanol (345 µ?) y yoduro de tetra-n-butilamonio (56 mg) se añadieron consecutivamente, y la mezcla se agitó a 70°C durante 10 horas. Una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 N se añadió a temperatura ambiente, la materia insoluble se removió por filtración a través de celite, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 60: 1 v/v)] para dar 57 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 .32 (6H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.43 (1 H, s), 3.79 (2H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.00-7.09 (2H, m), 7.45-7.49 (1 H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 8.16 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 334(M+H)+.
[Paso 21 Ácido 5-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidropir¡dina-3-carboxílico 42 mg del compuesto del título se obtuvieron del compuesto obtenido en el paso 1 anterior (77 mg) como materia prima por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 19. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.35 (6H, s), 3.96 (2H, s), 7.10-7.18 (2H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.77 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.54 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 306( +H)+. ÍPaso 31 N-r4-(2-Amino-5-(1 -f(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetil1-1 H-pirazol-4-il)pirid¡n-3-il)fenill-5-(4-fluorofenil)-1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida 52 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 2 anterior (37 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 64 (47 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47.
H-RMN (CDCI3) 6: 1 .37 (6H, s), 3.27-3.35 (1 H, m), 3.54-3.62 (1 H, m), 3.67-3.85 (4H, m), 3.92-4.03 (3H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.1 1 -7.19 (2H, m), 7.43-7.49 (3H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.64 (1 H, s), 7.68 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.71 (1 H, s), 7.83-7.89 (2H, m), 8.21 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.61 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 639(M+H)+.
EJEMPLO 69 N-r4-(2-Amino-5-(1 -Í(2S)-1.4-dioxan-2-ilmetill-1 H-pirazol-4-il)piridin-3- il)fenin-1-r2-(dietilamino)et¡n-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3- carboxamida Paso 11 1-r2-(Dietilamino)etil1-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo 5-(4-Fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (270 mg) se suspendió en DMF (3.0 mi). Carbonato de cesio (1 180 mg) y bromhidrato de 2-bromo-N,N-dietiletilamina (405 mg) se añadieron consecutivamente y la mezcla se agitó a 50°C durante seis horas. Una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N se añadió con enfriamiento con hielo, y la materia insoluble entonces se removió por filtración a través de celite Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 60:1 , v/v)] para dar 89 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.96 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.49-2.57 (4H, m), 2.77 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.85 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.03-7.11 (2H, m), 7.42 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 8.20 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
E (ESI) m/z: 361 (M+H)+. ÍPaso 21 Ácido 1-[2-(dietilamino)etil1-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico Una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (0.50 mi) se añadió a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (89 mg) en metanol (0.8 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante tres horas. El solvente se destiló bajo presión reducida y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N se agregó, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se separó por destilación bajo presión reducida para dar 53 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.89-1 .11 (6H, m), 2.48-2.75 (4H, m), 2.80-3.03 (2H, m), 3.91-4.28 (2H, m), 7.1 1-7.19 (2H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.78 (1 H, br s), 8.59 (1 H, br s).
EM(ESI) m/z: 333(M+H)+. fPaso 31 N-r4-(2-Amino-5-(1 -K2S)-1.4-dioxan-2-ilmetill-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)fenill-1-r2-(dietilamino)etill-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-dihidropiridina-3-carboxamida 46 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 2 anterior (39 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 64 (45 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 0.97 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.56 (4H, q, J = 7.1 Hz), 2.80-2.86 (2H, m), 3.31 (1 H, dd, J = 11.7, 9.9 Hz), 3.53-3.63 (1 H, m), 3.67-3.85 (4H, m), 3.94-4.02 (3H, m), 4.15-4.19 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.43-7.50 (3H, m), 7.53-7.61 (3H, m), 7.65 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.84-7.90 (2H, m), 8.21 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.63 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 666(M+H)+.
EJEMPLO 70 N,-r4-(2-Amino-5-(1 -H2S)-1 ,4-dioxan-2-¡lmetill-1 H-pirazol-4-il>piridin-3- ¡l)fenin-N.N-dietil-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1.4-dihidropiridina-3,5- dicarboxamida [Paso 11 1-(4-Fluorobencil)-4-oxo-114-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato de terc-butil etilo ?,?-Dimetilformamida dimetilacetal (1 1.0 mi) se añadió a una solución de 3-oxopentanodicarboxilato de terc-butil etilo (4.76 g) en acetato de n-butilo (60 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante 90 minutos. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo entonces se disolvió en etanol (40 mi). 4-Fluorobencilamina (2.59 mi) se añadió y la mezcla se agitó a 70°C por cinco horas. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo: metanol = 300:1 -> 50:1 , v/v)] para dar 5.8 g del compuesto del título como una sustancia aceitosa. 1H-RMN (CDCI3) d: 1 .35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (9H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.95 (2H, s), 7.09-7.17 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.94 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
[Paso 21 Ácido 5-(etoxicarbonil)-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1.4-dihidropiridina-3-carboxílico TFA (40 ml_) se agregó a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (5.81 g) en diclorometano (40 mi) con enfriamiento con hielo. La mezcla fue calentada gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y se añadió éter dietílico al residuo. El sólido precipitado se recolectó por filtración para dar 3.7 g del compuesto del título.
H-RMN (CDCI3) d: 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.13 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 8.33 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.55 (1 H, d, J = 2.5 Hz).
EM(ESI) m/z: 320(M+H)+.
[Paso 31 5-(D¡etilcarbamoil)-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo Dietilamina (130 µ?) y hexafluorofosfato de 1 H-benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (528 mg) se añadieron a una solución del compuesto obtenido en el paso 2 (270 mg) en diclorometano (3.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante cinco horas. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 30:1 , v/v)] para dar 160 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1 .36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.19-3.26 (2H, m), 3.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.97 (2H, s), 7.08-7.16 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.45 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 8.17 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 375(M+H)+. fPaso 41 Ácido 5-(d¡etilcarbamoil)-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico 1 10 mg del compuesto del título se obtuvieron del compuesto obtenido en el paso 3 anterior (160 mg) como materia prima por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 19. 1H-RMN (CDCIs) d: 1 .10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.09 (2H, s), 7.11-7.19 (2H, m), 7.22-7.29 (2H, m), 7.70 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.54 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 347(M+H)+. ÍPaso 51 N'-f4-(2-Amino-5-(1-[(2S)-1.4-dioxan-2-ilmetill-1 H-pirazol-4-il}piridin-3-il)fenill-N,N-dietil-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxamida 30 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 4 anterior (40 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 64 (45 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.09 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24-1.30 (3H, m), 3.23-3.35 (3H, m), 3.50-3.62 (3H, m), 3.67-3.86 (4H, m), 3.94-4.02 (1 H, m), 4.15-4.19 (2H, m), 4.58 (2H, s), 5.09 (2H, s), 7.1 1-7.18 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.57 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.65 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.81-7.86 (2H, m), 8.21 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.66 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 12.39 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 680( +H)+.
EJEMPLO 71 N-r4-(2-Amino-5-(1 -G? 2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetin-1 H-pirazol-4-il)piridin-3- il)fenM1-1 -(4-fluorobencil)-4-oxo-5-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)-1 ,4- dihidropiridina-3-carboxamida 25 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 4 del ejemplo 26 (38 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 64 (42 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.87-2.03 (4H, m), 3.27-3.35 (1 H, m), 3.27-3.35 (2H, m), 3.54-3.85 (7H, m), 3.94-4.02 (1 H, m), 4.16-4.19 (2H, m), 4.58 (2H, s), 5.09 (2H, s), 7.1 1-7.18 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.65 (1 H, d, J = 0.9 Hz), 7.70-7.76 (2H, m), 7.81-7.86 (2H, m), 8.21 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 12.46 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 678(M+H)+.
EJEMPLO 72 N-r4-(2-Amino-5-(1-r(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetin-1 H-pirazol-4-il)piridin-3- il)fenil1-1-(4-fluorobencil)-5-r(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil1-4-oxo-1,4- dihidropiridina-3-carboxamida [Paso 11 1 -(4-Fluorobencil)-5-[(3-metoxiazetidin-1 -il)carbonill-4-oxo-1 , 4-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo Clorhidrato de 3-metoxiazetidina (67 mg), hexafluorofosfato de H-benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (206 mg) y trietilamina (100 µ?) se añadieron a una solución del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 26 (110 mg) en diclorometano/DMF (2.0/0.5 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante siete horas. Después de agregar una pequeña cantidad de agua, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, seguido por el secado sobre sulfato de sodio El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 300:1 -> 20:1 , v/v)] para dar 63 mg del compuesto del título como una sustancia aceitosa. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.27 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.96-4.07 (2H, m), 4.17-4.32 (2H, m), 4.48-4.55 (1 H, m), 4.97 (2H, s), 7.10-7.16 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.88 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.16 (1 H, d, J = 2.5 Hz).
EM(ESI) m/z: 375(M+H)+. fPaso 21 Ácido 1 -(4-fluorobencil)-5-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonill-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilico 44 mg del compuesto del título se obtuvieron del compuesto obtenido en el paso 1 anterior (63 mg) como materia prima por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 19. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.30 (3H, s), 4.00-4.06 (2H, m), 4.20-4.35 (2H, m), 4.43-4.49 (1 H, m), 5.10 (2H, s), 7.13-7.18 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.54 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 361 (M+H)+. ÍPaso 31 N-r4-(2-Amino-5-(1 -f(2S)- .4-dioxan-2-ilmetill-1 H-pirazol- 4-il)piridin-3-il)fenill-1-(4-fluorobencil)-5-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonill-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida 42 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 2 anterior (40 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 64 (43 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.28-3.34 (4H, m), 3.54-3.84 (5H, m), 3.95-4.09 (3H, m), 4.16-4.20 (2H, m), 4.23-4.63 (5H, m), 5.10 (2H, s), 7.11-7.19 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.46-7.50 (3H, m), 7.65 (1 H, s), 7.72 (1 H, s), 7.81-7.86 (2H, m), 7.97 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 12.46 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 694(M+H)+.
EJEMPLO 73 ?-G4-(2-??????-5-(1 -f(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmet¡n-1 H-pirazol-4-il>piridin-3-il)fen¡n-5-r(3.3-difluoropirrolidin-1-il)carbonin-1 -(4-fluorobencil)-4-oxo-1,4- dihidropiridina-3-carboxamida [Paso 11 5-[(3,3-difluoropirrol¡din-1 -¡DcarbonilM -(4-fluorobencil)-4-oxo-1 ^-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo 148 mg del compuesto del título se obtuvieron como una mezcla isomérico del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 70 (220 mg) y clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (148 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 1 del ejemplo 72.
EM(ESI) m/z: 409(M+H)+.
Paso 21 Ácido 5-r(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)carbonill-1-(4-fluorobenc¡l)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico 1 18 mg del compuesto del título se obtuvieron como una mezcla isomérica del compuesto obtenido en el paso 1 anterior (148 mg) como una materia prima por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 19.
EM(ESI) m/z: 381 (M+H)+.
TPaso 31 N-r4-(2-Amino-5-{1-í(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetill-1 H-pirazol-4-¡l)p¡ridin-3-il)fenil1-5-f(3,3-diflu^ oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida 52 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 2 anterior (40 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 64 (41 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (DMSO-De) d: 3.21-3.93 (13H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 5.39 (2H, s), 5.56 (2H, s), 7.25-7.33 (2H, m), 7.47-7.58 (5H, m), 7.75-7.85 (3H, m), 8.07 (1 H, s), 8.20 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.35 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.85-8.91 (1 H, m).
EM(ESI) m/z: 714(M+H)+.
EJEMPLO 74 N-r4-(2-Amino-5-(1 -f(2S)-1.4-dioxan-2-ilmetill-1 H-pirazol-4-il}piridin-3- il)fenil1-1 -(4-fluorobencil)-5-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-4-oxo-1 ,4- dihidropiridina-3-carboxamida 53 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 3 del ejemplo 28 (39 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 64 (46 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.68 (3H, s), 3.31 (1 H, dd, J = 11.5, 10.1 Hz), 3.54-3.63 (1 H, m), 3.67-3.85 (4H, m), 3.94-4.03 (1 H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 4.58 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.13-7.20 (2H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.46-7.51 (3H, m), 7.65 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.82-7.88 (2H, m), 8.22 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.38 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 8.74 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 12.32 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 663(M+H)+.
EJEMPLO 75 N-r4-(2-Amino-5-H -K2SM ,4-dioxan-2-ilmetil1-1 H-pirazol-4-il}piridin-3-il)-3-fluorofenin-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida ÍPaso 11 3-(4-Arnino-2-fluorofenil)-5-(1-[(2S)-1.4-dioxan-2-ilmetill- 1 H-pirazol-4-¡l)piridin-2-amina Agua (1.5 mi), carbonato de cesio (1730 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)palad¡o (204 mg) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 29 (500 mg) y el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 8 (782 mg) en ,4-dioxano (15 mi). La mezcla se agitó bajo irradiación con microondas a 100°C por una hora. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se diluyó con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 19:1 v/v)] para dar 450 mg del compuesto del título como un sólido.
EM(ESI) m/z: 370(M+H)+.
Paso 21 N-r4-(2-Amino-5-(1 -Í(2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmetill-1 H-pirazol-4-il}piridin-3-il)-3-fluorofenill-1 -(2-fluoroetil)-4-oxo-5-fenil-1 ^-dihidropiridina-3-carboxamida 57 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 19 (34 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 anterior (53 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.26-3.35 (1 H, m), 3.53-3.63 (1 H, m), 3.67-3.85 (4H, m), 3.94-4.02 (1 H, m), 4.15-4.19 (2H, m), 4.25-4.37 (2H, m), 4.49 (2H, s), 4.74-4.91 (2H, m), 7.31-7.37 (1 H, m), 7.40-7.52 (5H, m), 7.55-7.61 (3H, m), 7.64 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.88-7.95 (1 H, m), 8.26 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.5 Hz).
EM(ESI) m/z: 613(M+H)+.
EJEMPLO 76 N-r4- 2-Amino-5-(1 -fí2S)-1 ,4-dioxan-2-ilmet¡n-1 H-pirazol-4-il>piridin-3-il)-3- fluorofenin-1-(4-fluorobenc¡l)-4-oxo-5-(pirrol¡din-1-ilcarbonil)-1 n4- dihidropiridina-3-carboxamida 28 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 4 del ejemplo 26 (38 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 75 (45 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.87-2.03 (4H, m), 3.31 (1 H, dd, J = 1 1 .7, 9.9 Hz), 3.42-3.49 (2H, m), 3.53-3.85 (7H, m), 3.94-4.02 (1 H, m), 4.15-4.19 (2H, m), 4.49 (2H, s), 5.10 (2H, s), 7.1 1-7.19 (2H, m), 7.27-7.38 (3H, m), 7.41-7.46 (1 H, m), 7.49 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.75 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.84-7.91 (1 H, m), 8.26 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.5 Hz).
EM(ESI) m/z: 696( +H)+.
EJEMPLO 77 ?-G4-(6-? ???-2'^T???-3 '- ???p(???-5-??)?????1-5-(4-????G??????-4-???-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida [Paso 11 5-(4-Aminofenil)-2'-metil-3,4'-bipiridin-6-amina 871 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 1 (2.0 g) y 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1.66 g) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 1 del ejemplo 47.
EM(ESI) m/z: 277(M+H)+. ÍPaso 21 N-[4-(6-Amino-2'-met¡l-3,4'-b¡piridin-5-il)fenill-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida 6.5 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 9 (63 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 anterior (50 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 3 del ejemplo 1 . 1H-RMN (CDCI3) d: 2.58 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.77 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.31 (1 H, s), 7.45-7.55 (6H, m), 7.63 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.36 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.48 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 8.62 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 12.46 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 574(M+H)+.
EJEMPLO 78 N-r4-(6-Amino-2,-metil-3,4'-bipiridin-5-il)fenill-1-(2-fluoroetil)-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropirid¡na-3-carboxamida Agua (0.1 mi), carbonato de potasio (48 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (13 mg) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 43 (61 mg) y 2-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (28 mg) en 1 ,4-dioxano (1.2 mi), y la mezcla se agitó a 100°C durante seis horas. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se diluyó con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo: metanol = 300:1 -> 10:1 v/v)] para dar 24 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 2.61 (3H, s), 4.24-4.37 (2H, m), 4.74-4.92 (4H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 7.45-7.67 (5H, m), 7.84-7.91 (2H, m), 8.38 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.51 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 538(M+H)+.
EJEMPLO 79 N-r4-(6-Amino-1^metil-1\2\3\6' etrahidro-314'-b¡pirid¡n-5-infen¡n-5-í4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida 40 mg del compuesto del título se obtuvo como un sólido del compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 31 (100 mg) y 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (48 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 1 del ejemplo 62. 1H-RMN (DMSO-De) d: 2.26 (3H, s), 2.44-2.46 (2H, m), 2.52-2.54 (2H, m), 2.96-2.98 (2H, m), 5.25-5.30 (2H, m), 5.63 (2H, br s), 6.03 (1 H, br s), 7.30-7.34 (2H, m), 7.39 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.69 (2H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.87 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 578(M+H)+.
EJEMPLO 80 N-r4-i1'-acetil-6-amino-1\2\3\6'-tetrahidro-3.4'-bipiridin-5-il)fenin-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida [Paso 11 6-Amino-5-r4-({f5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridin-3-incarbonil>amino)fenil1-3\6'-dihidro-3^'-bipiridina-1'(2'H)-carboxilato de terc-butilo 300 mg del compuesto del título se obtuvo como un sólido del compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 31 (500 mg) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropir¡dina-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (302 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 1 del ejemplo 62.
EM(ESI) m/z: 664(M+H)+.
Paso 21 N-í4-(6-Amino-1 ',2'.3'.6'-tetrahidro-3.4'-bip¡ridin-5-infenill-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida Una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano (1.1 mi) se añadió a gotas a una solución del compuesto obtenido en el paso anterior 1 (300 mg) en diclormetano (5 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco días. El solvente se destiló bajo presión reducida para dar 300 mg de un clorhidrato del compuesto del título como un sólido.
EM(ESI) m/z: 564(M+H)+.
[Paso 31 N-[4-(1 '-acetil-6-amino-1 ',2',3'.6'-tetrahidro-3,4'-bipiridin- 5-il)fenill-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida Trietilamina (32 µ?) y anhídrido acético (12 µ?) se añadieron a una solución del compuesto obtenido en el paso 2 anterior (75 mg) en DMF (3 mi) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa [acetonitrilo:agua:ácido fórmico] y luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (NH) [cloroformo:metanol = 99:1 -> 9:1 (v/v)]. Además, el producto purificado crudo resultante se cristalizó de acetato de etilo para dar 35 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (D SO-D6) d: 2.02-2.06 (3H, m), 3.33-3.37 (2H, m), 3.59-3.65 (2H, m), 4.04-4.11 (2H, m), 5.25-5.30 (2H, m), 5.68 (2H, s), 6.06 (1 H, s), 7.30-7.34 (2H, m), 7.42 (1 H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.69 (2H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1 H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.87 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 606(M+H)+.
EJEMPLO 81 N-(4-r5-(8-acetil-8-azabicicloi3.2.11oct-2-en-3-il)-2-aminopiridin-3-infenil)- 1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofen¡l)-4-oxo-1.4-dihidropiridina-3-carboxamida fPaso 1 ] 3-(6-Amino-5-r4-((ri -(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridin-3-il1carbonil>amino)fenillpirid¡n-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-2-eno-8-carboxilato de tere-butilo 152 mg del compuesto del título se obtuvo como un sólido usando el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 43 (150 mg) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-8-carboxilato de tere-butilo (105 mg) por medio de una reacción similar a aquella en el paso 1 del ejemplo 62.
EM(ESI) m/z: 654(M+H)+.
[Paso 21 N-(4-í2-Amino-5-(8-azabiciclor3.2.1 loct-2-en-3-il)piridin-3-illfenilM-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida 77 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 1 anterior (152 mg) como una materia prima por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 62.
EM(ESI) m/z: 554(M+H)+.
[Paso 31 N-(4-r5-(8-acetil-8-azabiciclof3.2.1loct-2-en-3-il)-2-aminop¡ridin-3-il1fenil)-1-(2-fluoro^ 3-carboxamida 5 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 2 anterior (77 mg) como una materia prima por medio de una reacción similar a aquella en el paso 3 del ejemplo 80.
H-RMN (DMSO-De) d: 1 .62-1.88 (2H, m), 1.99-2.00 (3H, m), 2.19-2.40 (2H, m), 2.84-2.95 (1 H, m), 3.30-3.32 (1 H, m), 4.42-4.73 (4H, m), 4.78-4.93 (2H, m), 5.68-5.69 (2H, m), 6.38-6.43 (1 H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.37-7.38 (1 H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72-7.76 (2H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (1 H, t, J = 2.3 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.77 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EM(ESI) m/z: 596(M+H)+.
EJEMPLO 82 N-f4-(2-Amino-4-metoxipiridin-3-il)fenil1-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida OMU (391 mg) y DIPEA (159 µ?) se agregaron a una solución del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 9 (216 mg) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. 4-(4,4l5,5-Tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)anilina (100 mg) se añadió a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. Entonces la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante dos días. Agua fue añadida a la mezcla de reacción, seguida por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró, y el filtrado se concentró entonces bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [hexano:acetato de etilo = 1 :1 -> 1 :3 -> 0: 100 (v/v)], y el eluato se concentró a presión reducida. 3-Yodo-4-metoxipiridina-2-amina (47 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (14 mg) y carbonato de potasio (52 mg) se añadieron a una solución de parte de la sustancia aceitosa resultante (65 mg) en dioxano (3 mi) y agua (0.3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó al agregar acetato de etilo. Después de la purificación por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (NH) [desarrollado con acetato de etilo], el eluato se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa [acetonitrilo:agua:ácido fórmico] para dar 5.6 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.76 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.69 (2H, s), 6.40 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 7.10-7.34 (4H, m), 7.49-7.56 (3H, m), 7.82-7.84 (2H, m), 7.96 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 8.63 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 12.40 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 513(M+H)+.
EJEMPLO 83 N 4-(2-Amino-4-metoxipiridin-3-il)fenil1-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida [Paso 11 3-(4-Aminofenil)-4-metoxipiridin-2-amina 3-Yodo-4-metoxipiridin-2-amina (350 mg), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (322 mg), aducto de [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll) dicloruro-diclorometano (81 mg) y fluoruro de cesio (580 mg) se suspendieron en metanol (5.0 mi), y la suspensión se calentó bajo reflujo a 80°C por 19 horas. Después de dejar enfriar, se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [acetato de etilo:diclorometano:metanol = 5:5: 1 v/v)] para dar 245 mg del compuesto del título como un sólido.
EM(ESI) m/z: 216(M+H)+. ÍPaso 21 N-[4-(2-Amino-4-metoxipiridin-3-il)fenill-1-(2-fluoroetil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida 69 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 2 del ejemplo 8 (40 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 anterior (34 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.75 (3H, s), 4.24-4.38 (4H, m), 4.73-4.91 (2H, m), 6.39 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.53-7.60 (3H, m), 7.81-7.87 (2H, m), 7.99 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EM(ESI) m/z: 477(M+H)+.
EJEMPLO 84 N-r4-(2-Am¡no-4-metoxipiridin-3-il)fen¡n-1-(4-fluorobencil)-4-oxo-5- (pirrolidin-1 -ilcarboniP-1.4-dihidropiridina-3-carboxamida 36 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el paso 4 del ejemplo 26 (38 mg) y el compuesto obtenido en el paso 1 del ejemplo 83 (26 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el paso 2 del ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.87-2.03 (4H, m), 3.41-3.67 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4.33 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.39 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 7.1 1-7.18 (2H, m), 7.27-7.35 (4H, m), 7.74 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.79-7.84 (2H, m), 8.00 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 12.40 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 542(M+H)+.
EJEMPLO 85 N-r4-(2-Amino-4-metoxipiridin-3-il)-3-fluorofenin-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida fPaso 11 3-(4-Amino-2-fluorofenil)-4-metoxipiridin-2-amina 146 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del 3-yodo-4-metoxipiridin-2-ilamina (250 mg) y éster pinacólico del ácido 4-amino-2-fluorofenilborónico (261 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el Paso 1 del Ejemplo 83.
EM(ESI) m/z: 234(M+H)+.
[Paso 21 N-r4-(2-Am¡no-4-metoxipiridin-3-il)-3-fluorofenill-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dih¡dropiridina-3-carboxamida 66 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el Paso 2 del Ejemplo 9 (75 mg) y el compuesto obtenido en el Paso 1 anterior (55 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el Paso 3 del Ejemplo 1. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.77 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.9 Hz), 6.37-6.41 (1 H, m), 7.15-7.35 (3H, m), 7.39-7.46 (1 H, m), 7.49-7.59 (3H, m), 7.82-7.88 (1 H, m), 8.02-8.05 (1 H, m), 8.60-8.64 (1 H, m), 12.5 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 531 (M+H)+.
EJEMPLO 86 N-r4-(4-Am¡no-6-metox¡pirimidin-5-¡l)fen¡n-5-(4-fluorofen¡l)-4-oxo-1 -(2,2,2- trifluoroetil)-1 ,4-dihidropirid¡na-3-carboxamida fPaso 11 5-(4-Aminofenil)-6-metoxipirimidin-4-amina 121 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido de 5-bromo-6-metoxipirimidin-4-amina (242 mg) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (200 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el Paso 2 del Ejemplo 1.
EM(ESI) m/z: 217(M+H)+. ÍPaso 21 N-[4-(4-Amino-6-metoxipirimidin-5-il)fenil1-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2l2l2-trifluoroetil)-1 l4-dihidropiridina-3-carboxamida 15 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el Paso 2 del Ejemplo 9 (60 mg) y el compuesto obtenido en el Paso 1 anterior (45 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el Paso 2 del Ejemplo 47. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.89 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.72 (2H, s), 7.16-7.20 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.49-7.58 (3H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.27 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 12.42 (1 H, s).
EM(ESI) m/z: 514(M+H)+.
EJEMPLO 87 N-r2^Amino-5^(3 -dimetoxifenil)-2,3^bipiridin-5-in-5-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida [Paso 11 5-Bromo-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina N-bromosuccinimida (255 mg) se añadió a una solución de 3- (4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)piridin-2-amina (300 mg) en DMF (6.8 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante cuatro horas. Se añadió agua y el sólido precipitado se recolectó por filtración para dar 210 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3) d: 1.31 (12H, s), 5.42 (2H, s), 7.88 (1 H, d, J = 2.93 Hz), 8.10 (1 H, d, J = 2.93 Hz).
[Paso 21 5'-Bromo-2.3'-bipiridina-2',5-diamina Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (41 mg), 6-yodopiridin-3-amina (216 mg) y carbonato de potasio (291 mg) se añadieron a una solución del compuesto obtenido en el paso 1 anterior (210 mg) en dioxano (3.5 mi) y agua (0.3 mi), y la mezcla se agitó a 80°C durante cuatro horas. La solución de reacción se agitó además a 90°C durante cuatro horas y luego se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio, el solvente se destiló a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [n-hexano:acetato de etilo = 19:1 -> 1 :1 v/v)] para dar 136 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.83 (2H, s), 6.64 (2H, s), 7.10 (1 H, dd, J = 8.54, 3.05 Hz), 7.45-7.51 (1 H, m), 7.78-7.83 (1 H, m), 8.03-8.12 (2H, m).
EM (ESI) m/z :265(M+H)+. ÍPaso 31 N-(2'-Amino-5'-bromo-2,3'-bip¡ridin-5-il)-5-(4-fluorofenil)-4-OXO-1 -(2, 2,2-trifluoroetiD-l ,4-dihidropiridina-3-carboxamida 179 mg del compuesto del título se obtuvieron del compuesto obtenido en el Paso 2 del Ejemplo 9 (140 mg) y el compuesto obtenido en el Paso 2 anterior (130 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el Paso 1 del Ejemplo 31. 1H-RMN (DMSO-D6) d: 5.23-5.33 (2H, m), 7.29-7.37 (2H, m), 7.58 (2H, s), 7.65-7.72 (2H, m), 8.03-8.09 (2H, m), 8.17 (1 H, d, J = 2.44 Hz), 8.28- 8.35 (2H, m), 8.88-8.92 (1 H, m), 8.97 (1 H, d, J = 2.44 Hz), 12.85 (1 H, s).
EM (ESI) m/z :562(M+H)+.
Paso 41 N-[2'-Amino-5'-(3,4-dimetoxifenil)-2,3'-bipiridin-5-ill-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida 38 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el Paso 3 anterior (95 mg) y ácido 3,4- metoxifenilborónico (37 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el Paso 2 del Ejemplo 31. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.65 Hz), 6.58-6.73 (2H, m), 6.93 (1 H, d, J = 8.30 Hz), 7.01-7.10 (2H, m), 7.13- 7.20 (2H, m), 7.48-7.55 (3H, m), 7.73-7.78 (1 H, m), 7.94-7.98 (1 H, m), 8.26- 8.32 (2H, m), 8.59-8.63 (1 H, m), 8.92 (1 H, d, J = 2.44 Hz), 12.58 (1 H, s).
EM (ESI) m/z :620(M+H)+.
EJEMPLO 88 N-(4-r2-Amino-5-(3-hidroxi^-metoxifenil)piridin-3-infenil)-5-(4-fluorofenil)- 4-oxo-1-(2,2.2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridina-3-carboxamida 58 mg del compuesto del título se obtuvieron del compuesto obtenido en el Paso 1 del Ejemplo 31 (95 mg) y 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (51 mg) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el Paso 2 del Ejemplo 31. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.93 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.53 Hz), 4.57-4.66 (2H, m), 5.70 (1 H, s), 6.88-6.93 (1 H, m), 7.00-7.05 (1 H, m), 7.11 -7.22 (3H, m), 7.46-7.59 (6H, m), 7.81-7.88 (2H, m), 8.27 (1 H, d, J = 2.44 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.44 Hz), 12.45 (1 H, s).
EM (ESI) m/z:605(M+H)+.
EJEMPLO 89 N-(4-r2-Amino-5-f3.4-dimetoxifenil piridin-3-infenil)-5-(4-fluoro-3-bromofenil)-4-oxo-1 -(2.2.2-trifluoroetil)-1.4-dihidropiridina-3-carboxamida fPaso 11 4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3-oxobutanoato de etilo Cloruro de magnesio (3.7 g) se agregó a una suspensión de sal de potasio del ácido 3-etoxi-3-oxopropanoico (5.5 g) en THF (100 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas (solución de reacción 1 ). En otro recipiente, carbonildiimidazol (4.2 g) se agregó en pequeñas porciones a una solución de ácido 2-(3-bromo-4-fluorofenil)acético (5 g) en THF (50 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos (Solución de Reacción 2). La Solución de Reacción 2 se añadió a la Solución de Reacción 1 a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60°C durante tres horas. Ácido clorhídrico (solución acuosa 1 N, 200 mi) se agregó, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó consecutivamente con agua, una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para dar 7 g del compuesto del título como una sustancia aceitosa.
EM(ESI)m/z:305(M+H)+. ÍPaso 21 5-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-clihidropiridina-3-carboxilato de etilo 1 ,3,5-Triazina (2.1 g), y etóxido de sodio (solución al 20% en etanol, 9.4 mi) se añadieron a una solución del compuesto obtenido en el Paso 1 anterior (7 g) en etanol (70 mi), y la mezcla se agitó a 85°C durante cinco horas. La solución de reacción se destiló bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con agua y luego se neutralizó al agregar ácido clorhídrico (solución 1 N). El sólido precipitado se recogió mediante filtración y se lavó consecutivamente con agua y acetato de etilo para dar 5.4 g del compuesto del título como un sólido.
EM(ESI)m/z:342(M+H)+. ÍPaso 31 5-(3-Bromo-4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2.2.2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo 6.0 g del compuesto del título se obtuvieron como una sustancia aceitosa del compuesto obtenido en el Paso 2 anterior (5.4 g) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (5.2 g) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el Paso 1 del Ejemplo 20.
EM(ESI)m/z:424(M+H)+. ÍPaso 41 Ácido 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-oxo-1 -(2.2.2-tr¡fluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico 5.3 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el Paso 3 anterior (6.0 g) como una materia prima por medio de una reacción similar a aquella en el Paso 2 del Ejemplo 20.
EM(ESI)m/z:396(M+H)+. ÍPaso 51 N-{4-[2-Am¡no-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-¡llfenil)-5-(4-fluoro-3-bromofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroet¡l)-1 l4-dih¡dropiridina-3-carboxamida 2.5 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del compuesto obtenido en el Paso 4 anterior (1.6 g) y el compuesto obtenido en el Paso 2 del Ejemplo 1 (1.6 g) como materias primas por medio de una reacción similar a aquella en el Paso 3 del Ejemplo 20. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.50-4.62 (4H, m), 6.93-6.95 (1 H, m), 7.04 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.26 (1 H, m), 7.49-7.53 (4H, m), 7.57 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.78 (1 H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 12.37 (1 H, s).
EM (ESI); m/z: 699 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 5-(2-Fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo Una solución de etóxido de sodio en etanol (20%, 1270 µ?) se añadió a una solución de 4-(2-fluorofenil)-3-oxobutanoato de etilo (697 mg) y 1 ,3,5-triazina (277 mg) en etanol (8.0 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 85°C durante cuatro horas. El solvente se destiló a presión reducida, seguido por dilución con agua. Se añadió una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 N, y el sólido precipitado se colectó por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar 406 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (DMSO-D6) d: 1.25 (3H, t, J = 7.20 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.20 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.36-7.42 (2H, m), 7.81 (1 H, s), 8.25 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 5-(3-Fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dih¡dropir¡dina-3-carboxilato de etilo 2.97 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del éster etílico del ácido 4-(3-fluoro-fenil)-3-oxobutírico (4.40 g) y 1 ,3,5-triazina (1.75 g) por medio de una reacción similar a aquella en el Ejemplo de Referencia 1.
H-RMN (DMSO-D6) d: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.10-7.19 (1 H, m), 7.38-7.55 (3H, m), 7.89-7.96 (1 H, m), 8.16-8.23 (1 H, m), 12.0 (1 H, br s).
EM(ESI) m/z: 262(M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 3 5-(4-Metilfenil)-4-oxo-1.4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo 1.86 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del éster etílico del ácido 4-(4-metilfenil)-3-oxobutírico (2.97 g) y 1 ,3,5-triazina (1.20 g) por medio de una reacción similar a aquella en el Ejemplo de Referencia 1. 1H-RMN (DMSO-De) d: 1 .26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.32 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.16-7.21 (2H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.79 (1 H, br s), 8.17 (1 H, br s), 11.9 (1 H, br s).
EM(ESI) m/z: 258(M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 4 5-(4-Clorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropir¡dina-3-carboxilato de etilo 1.87 g del compuesto del título se obtuvieron como un sólido del éster etílico del ácido 4-(4-clorofenil)-3-oxobutírico (2.97 g) y 1 ,3,5-triazina (1.10 g) por medio de una reacción similar a aquella en el Ejemplo de Referencia 1.
EM(ESI) m/z: 278(M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 5 5-Metil-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo 928 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido de 3-oxopentanoato de etilo (1.4 mi) y 1 ,3,5-triazina por medio de una reacción similar a aquella en el Ejemplo de Referencia 1. 1H-RMN (DMSO-De) d: 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.84 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.61 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 1 1.58 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 5-Metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo 92 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido de 4-metoxi-3-oxobutanoato de etilo (1.3 mi) y 1 ,3,5-triazina (920 mg) por medio de una reacción similar a aquella en el Ejemplo de Referencia 1.
H-RMN (DMSO-De) d: 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.66 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.35 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 1 1.67 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 7 2-(4-fr(2R)-1.4-dioxan-2-¡nmetoxi)-3-metoxifenil)-4.4.5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano 2-Metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (10.2 g), metanosulfonato de (2R)-1 ,4-dioxan-2-ilmetilo (8.0 g) y carbonato de potasio (1 1.2 g) se suspendieron en DMF (200 mi), y la suspensión se agitó a 90°C durante 16 horas. Después de dejar enfriar, la materia insoluble se removió y el solvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [hexano:acetato de etilo = 2:1 v/v)], para dar 14.3 g del compuesto del título.
EM(ESI) m/z: 351 ( +H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 8 1 -G( 2S)-1 ,4-Dioxan-2-ilmet¡n-4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (2.5 g) se añadió a una suspensión de carbonato de cesio (2.50 g) en 1 ,4-dioxano (30 mi). Después de agitar, metanosulfonato de (2R)-1 ,4-d¡oxan-2-ilmetilo (2.78 g) se añadió y la mezcla se agitó a 90°C por cuatro horas. Después de dejar enfriar, la solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [cloroformo:metanol = 19:1 (v/v)] para dar 3.79 g del compuesto del título.
EM(ESI) m/z: 295(M+H)+ EJEMPLO DE REFERENCIA 9 5-(4-Fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo Se añadió cloruro de tionilo (0.8 mi) a una suspensión de ácido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxílico (400 mg) en metanol (9 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua y luego se lavó con éter dietílico para dar 304 mg del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (DMSO-De) d: 3.72 (3H, s), 7.17-7.24 (2H, m), 7.61-7.65 (2H, m), 7.85 (1 H, s), 8.21 (1 H, s), 1 1.96 (1 H, s).
EM(ESI)m/z:248( +H)+.
En los ejemplos de la presente invención, los datos de difracción de rayos X se midieron usando el siguiente instrumento y condiciones de medición.
Fabricante del instrumento. Rigaku Co., Ltd.
Instrumento: RINT TTR-lll Fuente de radiación: radiación Cu-Ka Longitud de onda (A): 1.54 Detector: Conteo de centelleo Sistema óptico: Método de haz paralelo Voltaje del tubo (kV): 50 Corriente del tubo (mA): 300 Campo de exploración 2T (grad): 2 a 40 Paso de muestreo (grad): 0.02 Velocidad de exploración (grad/min): 20 ó 2 Porta-muestra: Porta-muestra no reflectivo EJEMPLO 90 Clorhidrato de N-(4-r2-amino-5-(3,4-dimetoxifen¡npiridin-3-infenil -5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4 Íihidropiridina-3-carboxamida Acetonitrilo (383 µ?), una solución acuosa de ácido clorhídrico 5.788 mol/L (5.67 µ?, 1.05 eq.) y agua (4.15 µ?) se añadieron a N-{4-[2-amino-5-(3^-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida (19.64 mg, 31.75 µ?t???) a temperatura ambiente. Después de agitar a 40°C por cerca de 24 horas, el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido entonces se secó a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (12.42 mg). Rendimiento: 60%.
Para la difracción de rayos X de polvo (CuKa, ? = 1.54 A, velocidad de exploración = 20°/min) de los cristales resultantes, el patrón de difracción se muestra en la Figura 1 , y picos que tienen una intensidad relativa de 28 o más basado en la intensidad máxima del pico como 100 en la Figura 1 se muestran en el Cuadro 1.
CUADR0 1 EJEMPLO 91 Monoclorhidrato de N-{4-f2-amino-5-(3,4-dimetoxiferiil)piridin-3-infenil}-5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2.2-trifluoroetil)-1.4-dihidropiridina-3- carboxamida El compuesto del Paso 3 del Ejemplo 9 (15.7 g) se suspendió en etanol (50 mi), y ácido-dioxano clorhídrico 4 N (12.69 mi) se agregó a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se suspendió en acetonitrilo, y la suspensión se agitó durante la noche. El sólido resultante se recolectó por filtración, y el sólido luego se suspendió en hexano, seguido por agitación durante tres días. El sólido resultante se recogió por filtración y luego se secó bajo presión reducida para dar 15.7 g del compuesto del título como un sólido.
EM(ESI)m/z:619(M+H)+.
Análisis elemental para C33H26F4N404- HCM .75H20 Calculado: C, 57.73; H, 4.33; F, 1 1.06; N, 8.16; Cl, 5.16.
Encontrado: C, 57.71 ; H, 4.15; F, 1 1.89; N, 8.18; Cl, 5.12.
Para la difracción de rayos X de polvo (CuKa, ? = 1.54 A, velocidad de exploración = 2°/min), el patrón de difracción se muestra en la Figura 2, y picos que tienen una intensidad relativa de 31 o más basado en la intensidad máxima del pico como 100 en la Figura 2 se muestran en el Cuadro 2.
CUADRO 2 EJEMPLO 92 Hidrato de clorhidrato de N-(4-r2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3- infenil)-5-(4-fluorofenih-4-oxo-1 -(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3- carboxamida Agua (36 mi) y una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 .004 mol/L de (3.54 mi, 1 .10 eq.) se añadieron a N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)pirid¡n-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida (2.00 g, 3.23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 40°C durante seis días y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó a temperatura ambiente. Agua (38 mi) y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1.004 mol/L (1 .61 mi, 0.50 eq.) se añadieron al sólido colectado a temperatura ambiente. La mezcla se agitó 40°C por cerca de 12 horas y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido precipitado se recolectó por filtración y luego se secó bajo presión reducida a temperatura ambiente durante tres horas para obtener el compuesto del título (2.19 g). Rendimiento: 100%.
Para la difracción de rayos X de polvo (CuKa, ? = 1.54 A, velocidad de exploración = 2°/min) de los cristales resultantes, el patrón de difracción se muestra en la Figura 3, y picos que tienen una intensidad relativa de 51 o más basado en la intensidad máxima del pico como 100 en la Figura 3 se muestran en el Cuadro 3.
CUADRO 3 EJEMPLO 93 Monoclorhidrato de N-(4-r2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil)-5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3- carboxamida El compuesto del Paso 3 del Ejemplo 9 (28.91 g) se suspendió en etanol (100 mi), y ácido-dioxano clorhídrico 4 N (23.37 mi) se agregó a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante dos horas, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó de etanol/éter isopropílico (50 ml/150 mi). El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con éter isopropílico y luego se secó bajo presión reducida para dar 30.83 g del compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (CDCI3) d: 3.93 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.66-4.73 (2H, m), 6.92-7.05 (3H, m), 7.18 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51-7.58 (3H, m), 7.90-7.96 (4H, m), 8.72 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 12.65 (1 H, s).
EM(ESI)m/z:619(M+H)+.
Análisis elemental para C33H26F4N O4-1 HCI 0.05 éter isopropílico-1.25H20 Calculado: C, 58.59; H, 4.46; F, 1 1.13; N, 8.21 ; Cl, 5.19.
Encontrado: C, 58.43; H, 4.16; F, 1 1.19; N, 8.1 1 ; Cl, 5.24.
Para la difracción de rayos X de polvo (CuKa, ? = 1.54 A, velocidad de exploración = 2°/min), el patrón de difracción se muestra en la Figura 4, y picos que tienen una intensidad relativa de 31 o más basado en la intensidad máxima del pico como 100 en la Figura 4 se muestran en el Cuadro CUADRO 4 EJEMPLO 94 Dihidrato de monoclorhidrato de N-{4-r2-amino-5-(3,4-dimetoxifenihpirid¡n-3-¡nfen¡l>-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida Acetona (3.0 mi), agua (1.87 mi) y una solución de ácido clorhídrico acuosa 1.004 mol/l (2.70 mi, 1.10 eq.) se añadieron a N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida (1.52 g, 2.46 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó 40°C por cerca de 11 horas y luego se agitó a temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos, y el sólido precipitado se colectó por medio de filtración. El sólido se secó luego bajo presión reducida a temperatura ambiente durante cerca de tres horas para obtener el compuesto del título (1.60 g). Rendimiento: 94%.
Dihidrato de monoclorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroeW dihidropiridina-3-carboxamida se representa como elementos; valores analíticos (Valores teóricos): C; 57.15% (57.35%), H; 4.46% (4.52%), N; 7.99% (8. 1%), F; 1 1.23% (11.00%) Cl; 5.1 1 % (5.13%) Para la difracción de rayos X de polvo (CuKoc, ? = 1 .54 A, velocidad de exploración = 20°/min), el patrón de difracción se muestra en la Figura 5, y picos que tienen una intensidad relativa de 33 o más basado en la intensidad máxima del pico como 100 en la Figura 5 se muestran en el Cuadro CUADRO 5 EJEMPLO 95 Clorhidrato de N-(4-r2-am¡no-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il1fenil)-5-(4- fluorofenil -4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetH)-1.4-dihidropiridina-3-carboxamida Acetona (200 µ?) se añadió a hidrato de clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida descrito en el Ejemplo 92 (22.72 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 40°C por cerca de 24 horas. Después de reposar a temperatura ambiente por cerca de 30 minutos, el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido entonces se secó a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (21.1 1 mg). Rendimiento: 89%.
Para la difracción de rayos X de polvo (CuKa, ? = 1.54 A, velocidad de exploración = 20°/min) de los cristales resultantes, el patrón de difracción se muestra en la Figura 6, y picos que tienen una intensidad relativa de 17 o más basado en la intensidad máxima del pico como 100 en la Figura 6 se muestran en el Cuadro 6.
CUADRO 6 EJEMPLO 96 Clorhidrato de N-(4-r2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il1fenil)-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2.2.2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida Tetrahidrofurano (200 µ?) se añadió a hidrato de clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida descrito en el Ejemplo 92 (21.27 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 40°C por cerca de 24 horas. Después de reposar a temperatura ambiente por cerca de 30 minutos, el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido entonces se secó a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (18.37 mg). Rendimiento: 86%.
Para la difracción de rayos X de polvo (CuKa, ? = 1.54 Á, velocidad de exploración = 20°/min) de los cristales resultantes, el patrón de difracción se muestra en la Figura 7, y picos que tienen una intensidad relativa de 31 o más basado en la intensidad máxima del pico como 100 en la Figura 7 se muestran en el Cuadro 7.
CUADRO 7 EJEMPLO 97 Clorhidrato de N-f4-r2-amino-5-í3,4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil)-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,212-trifluoroeti0-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida Etanol (14.8 mi), ácido clorhídrico concentrado (como 12 mol/I) (219 µ?, 1.05 eq.) y agua (6 µ?) se añadieron a N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida (1.50 g, 2.43 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 40°C por cerca de 1 1 horas y luego se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y el sólido precipitado se colectó por medio de filtración. El sólido se secó luego bajo presión reducida a temperatura ambiente durante tres horas para obtener el compuesto del título (1.54 g). Rendimiento: 97%.
Clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida se representa como elementos; valores analíticos (valores teóricos): C; 60.41 % (60.51 %), H; 4.20% (4.15%), N; 8.48% (8.55%), F; 1 1.89% (1 1.60%), Cl; 5.26% (5.41 %) Para la difracción de rayos X de polvo (CuKa, ? = 1.54 A, velocidad de exploración = 2°/min), el patrón de difracción se muestra en la Figura 8, y picos que tienen una intensidad relativa de 30 o más basado en la intensidad máxima del pico como 100 en la Figura 8 se muestran en el Cuadro 8.
CUADRO 8 EJEMPLO 98 Clorhidrato de N-{4-r2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il1fenil)-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2.2,2-trifluoroetin-1.4-dihidropiridina-3-carboxamida 1 -Propanol (401 µ?), una solución acuosa de ácido clorhídrico 5.877 mmol/l (6.22 µ?, 1.10 eq.) y agua (4.1 µ?) se añadieron a N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroeti 1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida (20.55 mg, 33.22 µ????) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 40°C por cerca de 24 horas. Después de reposar a temperatura ambiente por cerca de 30 minutos, el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido entonces se secó a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (19.65 mg). Rendimiento: 90%.
Para la difracción de rayos X de polvo (CuKa, ? = 1.54 Á, velocidad de exploración = 20°/min) de los cristales resultantes, el patrón de difracción se muestra en la Figura 9, y picos que tienen una intensidad relativa de 38 o más basado en la intensidad máxima del pico como 100 en la Figura 9 se muestran en el Cuadro 9.
CUADRO 9 EJEMPLO 99 Clorhidrato de N-(4-r2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil)-5-(4-f1uorofen»l)-4-oxo-1 -(2,2l2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida Acetona (400 µ?) se añadió a una mezcla de tres formas cristalinas de clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-¡l]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida descrita en los Ejemplos 92, 93 y 94 (22.15 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó por cerca de 24 horas. Los cristales precipitados se colectaron mediante filtración, y se secaron a temperatura ambiente para obtener el compuesto del titulo (19.45 mg). Rendimiento: 88%.
Para la difracción de rayos X de polvo (CuKa, ? = 1 .54 Á, velocidad de exploración = 20°/min) de los cristales resultantes, el patrón de difracción se muestra en la Figura 10, y picos que tienen una intensidad relativa de 38 o más basado en la intensidad máxima del pico como 100 en la Figura 10 se muestran en el Cuadro 10.
CUADRO 10 EJEMPLO 100 Hidrato de monoclorhidrato de N-{4-r2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il1fenil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2.2,2-trifluoroetil)-1.4-dihidropiridina-3- carboxamida Agua (60 mi), 1 -propanol (90 mi) ácido clorhídrico concentrado (como 36%, d = 1.18) (0.17 mi, 0.1 eq.) se añadieron al compuesto del Ejemplo 94 (14.00 g, 20 mmol) a temperatura ambiente. Después del calentamiento a 90°C, la materia insoluble se colectó por filtración y el licor madre se enfrió a temperatura ambiente. Después de agitar a la misma temperatura durante cerca de tres horas y luego de agitar a 0°C por cerca de 27 horas, el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida a 40°C y 50°C durante la noche para dar el compuesto del título (12.10 g). Rendimiento: 88%. Los cristales obtenidos se usaron como cristales de semilla 1 -Propanol (144 mi), agua (96 mi) y ácido clorhídrico concentrado (como 36%, d = 1.18) (3.1 mi, 1.1 eq.) se añadieron al compuesto del Paso 3 del Ejemplo 9 (20.00 g, 32.33 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 83°C. Después de confirmar la disolución, la solución se enfrió a 0°C. Los cristales de semilla obtenidos antes (20 mg) se sembraron entonces, y la mezcla se agitó por cerca de 17 horas. El sólido precipitado se recogió entonces por filtración. El sólido se secó entonces bajo presión reducida a 40°C durante la noche para dar el compuesto del título (18.26 g). Rendimiento: 82%.
Dihidrato de clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida es representado como: C; 57.84% (57.35%), H; 4.23% (4.52%), N; 8.17% (8.1 1 %), F; 1 1.44% (1 .00%), Cl; 5.23% (5.13%).
Para la difracción de rayos X de polvo (CuKa, ? = 1.54 A, velocidad de exploración = 2°/min), el patrón de difracción se muestra en la Figura 11 , y picos que tienen una intensidad relativa de 37 o más basado en la intensidad máxima del pico como 100 en la Figura 1 1 se muestran en el Cuadro 1 1.
CUADRO 11 EJEMPLO 101 Hidrato de monoclorhidrato de N-f4-r2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-S-infenill-S^-fluorofenin^-oxo-l-ta^^-trifluoroetin-l ^-dihidropiridina-S- carboxamida 2-Propanol (50 mi), ácido clorhídrico concentrado (como 36%, d = 1.18) (0.76 mi, 1.1 eq.) y 2-propanol acuoso 1.5% (50 mi) se añadieron al compuesto del Paso 3 del Ejemplo 9 (5.00 g, 8.08 mmol) a temperatura ambiente. Después de calentar a 40°C, el compuesto del Ejemplo 93 (10 mg) se sembró. La mezcla se agitó a 40°C por cerca de doce horas y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y el sólido precipitado se colectó por medio de filtración. El sólido se secó entonces bajo presión reducida a 40°C durante la noche para dar el compuesto del título (5.02 g). Rendimiento: 92%.
Monohidrato de clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4- dihidropiridina-3-carboxamida es representado como: C; 59.07% (58.89%), H; 4.06% (4.34%), N; 8.31 % (8.32%), F; 11.58% (1 1.29%), Cl; 5.27% (5.27%) Para la difracción de rayos X de polvo (CuK , ? = 1.54 A, velocidad de exploración = 2°/min), el patrón de difracción se muestra en la Figura 12, y picos que tienen una intensidad relativa de 17 o más basado en la intensidad máxima del pico como 100 en la Figura 12 se muestran en el Cuadro 12.
CUADRO 12 EJEMPLO 102 Monoclorhidrato de N-(4-r2-amino-5-(3,4-dimetoxifeni0pir¡din-3-¡nfenil>-5- (4-fluorofen¡l)-4-oxo-1-(2.2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidropiridina-3- carboxamida Etanol (40 mi) se añadió al compuesto del Ejemplo 96 (2.00 g, 3.05 mmol como anhídrido clorhidrato) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por cerca de 19 horas y luego se agitó a 40°C durante cerca de 33 horas, y el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido se secó entonces bajo presión reducida a 40°C durante la noche para dar el compuesto del título (1.62 g). Rendimiento: 81%.
Clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}- 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida es representado como: C; 60.34% (60.51%), H; 4.11% (4.15%), N; 8.47% (8.55%), F; 11.77% (11.60%), Cl; 5.35% (5.41%) Para la difracción de rayos X de polvo (CuKa, ? = 1.54 A, velocidad de exploración = 2°/min), el patrón de difracción se muestra en la Figura 13, y picos que tienen una intensidad relativa de 49 o más basado en la intensidad máxima del pico como 100 en la Figura 13 se muestran en el Cuadro 13.
CUADR0 13 EJEMPLO 103 Hidrato de monoclorhidrato de N-(4-r2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)pi 3-illfenilV5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetin-1.4-dihidropiridi carboxamida Acetonitrilo (39 mi), ácido clorhídrico 6 N (565 µ?, 1.05 eq.) y agua (420 µ?) se añadieron al compuesto del Paso 3 del Ejemplo 9 (2.00 g, 3.23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 40°C durante cerca de siete horas, seguido por la adición de agua (8.75 mi). Después de confirmar la disolución, la solución se agitó a 0°C por cerca de 10 horas y luego se dejó reposar a temperatura ambiente por cerca de tres días, y el sólido precipitado se colectó por filtración. El sólido entonces se secó a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (0.54 g). Rendimiento: 24%.
Trihidrato de clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida es representado como: C; 55.73% (55.90%), H; 4.37% (4.69%), N; 8.07% (7.90%), F; 10.85% (10.72%), Cl; 4.98% (5.00%) Para la difracción de rayos X de polvo (CuKa, ? = 1.54 A, velocidad de exploración = 2°/min), el patrón de difracción se muestra en la Figura 14, y picos que tienen una intensidad relativa de 17 o más basado en la intensidad máxima del pico como 100 en la Figura 14 se muestran Cuadro 14.
CUADRO 14 EJEMPLO 104 Hidrato de monoclorhidrato de N-(4-r2-amino-5-(3,4-dimetox¡fenil)p¡ridin-3-il1fenil)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2.2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3- carboxamida 1 -Propanol acuoso al 40% (28 mi) y ácido clorhídrico concentrado (36%, d = 1.18) (0.14 mi, 0.56 eq.) se añadieron al compuesto del Ejemplo 100 (2.00 g, 2.89 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 0°C por cerca de 21 horas, y el sólido precipitado se colectó entonces por filtración. El sólido entonces se secó a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (1.89 g). Rendimiento: 88%.
Pentahidrato de clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil^ ,4-dihidropiridina-3-carboxamida es representado como: C; 53.06% (53.19%), H; 4.78% (5.01 %), N; 7.46% (7.52%), F; 10.46% (10.20%), Cl; 5.01 % (4.76%) Para la difracción de rayos X de polvo (CuKa, ? = 1.54 Á, velocidad de exploración = 2°/min), el patrón de difracción se muestra en la Figura 15, y picos que tienen una intensidad relativa de 42 o más basado en la intensidad máxima del pico como 100 en la Figura 15 se muestran en el Cuadro 15.
CUADRO 15 EJEMPLO 105 Monoclorhidrato de N-(4-r2-amino-5-(3.4-dimetoxifenil)piridin-3-infenil>-5- (4-fluorofen¡l)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidrop¡ridina-3- carboxamida Ácido clorhídrico acuoso 1 N (400 µ?) se añadió a una suspensión del compuesto del Paso 3 del Ejemplo 9 (50 mg) en etanol (400 µ?) a temperatura ambiente, y etanol (300 µ?) se añadió además para formar una solución. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, el sólido se precipitó, así que la mezcla se dejó reposar durante la noche. La solución de reacción se agregó gota a gota a agua (7 mi), y la mezcla se agitó durante cinco días. El precipitado fue recogido por filtración y se secó al aire para dar 52 mg del compuesto del título como un sólido.
H-RMN (CDCIs) d: 3.93 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.66-4.73 (2H, m), 6.92-7.05 (3H, m), 7.18 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51-7.58 (3H, m), 7.90-7.96 (4H, m), 8.72 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 12.65 (1 H, s).
EM(ESI)m/z:619(M+H)+.
Para la difracción de rayos X de polvo (CuKa, ? = 1.54 A, velocidad de exploración = 2°/min), el patrón de difracción se muestra en la Figura 16, y picos que tienen una intensidad relativa de 12 o más basado en la intensidad máxima del pico como 100 en la Figura 16 se muestran en el Cuadro 16.
CUADRO 16 EJEMPLO DE PRUEBA 1 Actividad inhibidora de Axl quinasa libre de células Una solución de dilución de quinasa que contiene 170 ng/ml de AXL (una proteína de fusión de aminoácidos 464-885 del dominio intracelular de AXL humano con glutation transferasa, expresada mediante el sistema de expresión de baculovirus y purificada mediante cromatografía de glutation sefarosa; Carna Biosciences, Inc., no. de catálogo 08-107) se preparó mediante un regulador de pH de reacción de quinasa (100 mM HEPES (pH 7.4), 0.003% Brij-35, 0.004% Tween-20, 1 mM DTT, 10 mM MgCI2), y se añadió a 19 µ? a cada pozo de una placa de 384-pozos.
Posteriormente, el compuesto de prueba se diluyó con DMSO, y esta solución diluida se añadió a 1 µ? a cada pozo.
Después de la preincubación a temperatura ambiente durante 30 minutos, una solución que contiene 1.5 µ? de un sustrato de péptido (FL- Peptide 30 (5FAM-KKKKEEIYFFF-CONH2), Caliper Life Sciences, No. de catálogo 760430) y 10 µ? de ATP se preparó, y esto se añadió a 5 µ? a cada pozo para iniciar la reacción de quinasa. La placa se incubó a 28°C durante 1.5 horas, y 40 µ? de un regulador de pH de terminación (100 mM HEPES (pH 7.4), 0.015% Brij-35, 40 mM EDTA, 0.1% reactivo de recubrimiento 3) se añadió a cada pozo para terminar la reacción.
El péptido de sustrato y el péptido fosforilado en la solución de reacción se separaron y cuantificaron por EZ Lector II (Caliper Life Sciences).
La reacción de la quinasa se evaluó mediante el cociente del producto (P/(P+S)) calculado a partir de la altura del pico del péptido de sustrato (S) y la altura del pico del péptido fosforilada (P).
La inhibición se determinó mediante la siguiente fórmula (calculada automáticamente por el software del sistema EZ Lector II): Inhibición (%) = 100 ? (1 - C¡/Co) donde C¡ representa la relación entre el producto cuando se añade el compuesto de prueba, y C0 representa la relación del producto cuando DMSO se añadió en lugar del compuesto de prueba.
IC50 se determinó a partir de datos de inhibición para 12 concentraciones del compuesto de prueba por regresión no lineal (regresión logística de cuatro parámetros) utilizando la siguiente fórmula.
Inhibición (%) = Fondo + (Superior - Fondo) / (1 + ([Compuesto] / ic50)pendiente) Los compuestos de los Ejemplos 3, 5, 9, 1 1 , 12, 13, 15, 17, 24, 26 a 29, 38, 39, 40, 42, 50, 51 , 62, 64, 71 , 74, 76, 77, 80 y 85 tienen una actividad inhibidora de 0.1 nM < IC5o < 1 nM. Los compuestos de los Ejemplos 1 , 2, 4, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 18 a 23, 25, 30, 31 , 33, 34, 37, 41 , 43 a 49, 52 a 58, 60, 61 , 63, 65, 66, 67, 69, 70, 72, 75, 78, 79, 82, 86, 87, 88 y 89 tienen actividad inhibidora de 1 nM < IC50 < 10 nM. Los compuestos de los Ejemplos 32, 35, 36, 59, 68, 73, 83 y 84 tienen actividad inhibidora de 10 nM < IC5o < 20 nM. El compuesto del Ejemplo 81 tiene una actividad inhibidora de IC50 = 23 nM.
EJEMPLO DE PRUEBA 2 Actividad inhibidora de fosforilación de Axl intracelular Una prueba inhibidora de Axl fosforilado (en adelante pAxI) se realizó usando la cepa NCI-H 299 de células derivadas de cáncer de pulmón de célula no pequeña humana.
Las células NCI-H1299 se suspendieron en un medio (medio RPMI 1640 que contiene suero bovino fetal al 10%), inoculado en una placa de multipozos de 96 pozos a 15000 células/100 µ?/???? y se cultivaron a 37°C en presencia de 5% CO2 durante un día. Al día siguiente, el medio se removió, 100 µ? de un medio fresco se añadió y las células se cultivaron a 37°C en presencia de 5% CO2 durante un día. El compuesto de prueba se disolvió en DMSO y se diluyó con un medio para preparar una solución de muestra (concentración de DMSO 2%). 25 µ? de dicho medio o medio agregado con muestra se añadió a cada pozo (concentración de DMSO: 0.4%), y la placa se incubó a 37°C en presencia de 5% CO2 durante una hora.
GAS6 (R&D, No. de catálogo: 885-GS) se diluyó a 6 µg/ml con un medio, y la solución diluida se añadió a 25 µ? a cada pozo. Después de agitar, la placa se incubó a 37°C en presencia de 5% C02 durante 10 minutos.
El sobrenadante fue desechado, y una solución de una solución de formalina 37% diluida al 4% con regulador de pH de fosfato (PBS) (en lo sucesivo solución de formalina al 4%) se agregó en 0.1 mi a cada pozo. La placa se dejó reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, se desechó la solución de formalina al 4%, 0.2 mi de una solución de Tritón X- 00 diluida a 0.1% con PBS (en lo sucesivo regulador de pH de lavado) se agregó y desechó utilizando un decantador y el exceso de humedad fue quitado en una toalla de papel.
Posteriormente, 110 µ? se agregaron al regulador de pH de lavado al 0.1% (en lo sucesivo regulador de pH de templado), y 0.1 mi del regulador de pH de templado se agregó a cada pozo y la placa se dejó reposar a temperatura ambiente durante 15 minutos.
El regulador de pH se desechó, 0.2 mi de regulador de pH de lavado fue agregado y desechado utilizando un decantador y el exceso de humedad se removió con una toalla de papel. Leche descremada (Nacalai Tesque) se agregó a un regulador de pH a una concentración final de 5% (regulador de pH de bloqueo), 0.25 mi del regulador de pH de bloqueo se agregó a cada pozo y la placa se dejó reposar a temperatura ambiente durante una hora.
El regulador de pH de bloqueo se desechó, anticuerpo monoclonal de conejo anti-fosfo-Axl (Y702) (D12B2) (Señalización de las células, No. de catálogo 5724) reaccionó a una concentración de 1/1000, y la placa se dejó reposar a 4°C durante la noche. Una operación de lavado con regulador de pH de lavado se repitió cinco veces y Burro AffiniPure Anti-Conejo peroxidasa IgG (H+L) (Jackson ImmunoResearch, No. de catálogo 71 1-035-152) reaccionó a una concentración de 1/2000 a temperatura ambiente durante una hora. Se realizó una operación similar de lavado, y 0.05 mi de sustrato Super Signal ELISA Pico Chemiluminiscent (Thermo Scientific, No. de catálogo 37069) se agregó. Después de agitar suavemente, la placa se incubó durante 20 minutos. La luminiscencia entonces se midió por ARVO sx (PerkinElmer), y se midió el nivel de pAxl (Y702).
La actividad inhibidora de pAxl se determinó por la siguiente fórmula. % de inhibición = 100 - (A-B) ? 100/(T-B) A: Medición del compuesto de prueba B: Valor de luminiscencia de la solución de reacción con un compuesto de control positivo añadido en una concentración que inhibe la fosforilación en casi el 100% (por ejemplo, el valor de luminiscencia de la solución de reacción con 1 µ? BMS-777607 agregado) T: Valor de luminiscencia de la solución de reacción con un compuesto no añadido.
La concentración inhibidora del 50% (IC50) se determinó de los datos de la actividad inhibidora de pAxI en concentraciones múltiples por GraphPad Prism 4.
Los compuestos de los Ejemplos 2 a 5, 8 a 13, 15 a 17, 19 a 21 , 23 a 29, 37 a 67, 70, 71 , 73 a 78, 80, 82, 83, 85, 86, 87 y 88 tienen una actividad inhibidora de 0 nM < IC50 < 50 nM. Los compuestos de los Ejemplos 1 , 7, 14, 18, 22, 30, 33, 34, 72, 79 y 89 tienen actividad inhibidora de 50 nM < IC50 < 100 nM. Los compuestos de los Ejemplos 6, 31 , 32, 35, 36, 68, 69, 81 y 84 tienen actividad inhibidora de 100 nM < IC50 < 500 nM.

Claims (59)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto representado por la fórmula general (1): [en donde en la fórmula (1), A representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno de seis miembros, donde el grupo amino unido a A y el heterociclo que contiene nitrógeno están en la posición para con respecto al otro, R1 representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo 1 , un grupo arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo 2, un grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo 2, o un átomo de hidrógeno, R2 representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo 1 , un grupo alcoxi de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, -CONRARB (donde cada RA y RB independientemente representa un grupo alquilo de C C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C C6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno, o RA y RB junto con el átomo de nitrógeno al que se unen pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de C1 -C6, y un grupo hidroxilo), un grupo cicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo 2, un grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo 2, un grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo 2, o un átomo de hidrógeno, R3 es un sustituyente en A (donde n representa un número entero de 0 a 4, y cada R3 puede ser idéntico a o diferente de otro cuando n es dos o más) y representa un grupo alquilo de C C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo 1 , un grupo alcoxi de Ci-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio de CrC6> que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, o un grupo hidroxilo, R5 representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo 1 , -ORc (donde Rc representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo de alcoxi de C1-C6, un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-i-C^ y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno), un grupo alquiltio de Ci-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno, R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C^Ce que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo 1 , W representa C-R4 o un átomo de nitrógeno (donde R4 representa un grupo alquilo de Ci-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo 1 , un grupo alcoxi de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo heterocicloalquilo, un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo cicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo 3, un grupo cicloalquenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo 3, un grupo heterocicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo 3, un grupo heterocicloalquenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo 3, un grupo arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo 3, un grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo 3, un átomo de halógeno, o un átomo de hidrógeno), y X representa CH o un átomo de nitrógeno] o una sal del mismo; Grupo 1 : un átomo de halógeno, -NRARB y -CONRARB (donde cada RA y RB independientemente representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C1-C6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno, o RA y RB junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-C6, un grupo alcoxi de C1-C6 y un grupo hidroxilo), -ORc (donde Rc representa un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi de Cr C6, un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6 y un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno), un grupo arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de Ci-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de Ci-C6l un grupo oxo y un átomo de halógeno, un grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C-1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno, y un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C-i-C6, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno; Grupo 2: un grupo alquilo de C-i-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de d-Ce, un grupo oxo, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno; Grupo 3: un grupo alquilo de C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo 1 , un grupo acilo de CrC6, un grupo alquiltio de CrC6, que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, -CONRARB (donde cada RA y RB independientemente representa un grupo alquilo de C-Í-CQ que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de Ci-C6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno, o RA y RB junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C -C6, un grupo alcoxi de C1-C6 y un grupo hidroxilo), -ORc (donde Rc representa un grupo alquilo de C C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi de C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros y un grupo hidroxilo, un grupo heterocicloalquilo de tres a siete miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C C6 y un grupo hidroxilo, o un átomo de hidrógeno), y un grupo heterocicloalquilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del Grupo 2.
2. - El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es un grupo fenileno.
3. - El compuesto o sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque W es C-R4
4. - El compuesto o sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque n es 0.
5. - El compuesto o sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R5 es un átomo de hidrógeno.
6. - Cualquier compuesto seleccionado del siguiente grupo, o una sal del mismo.
7. - N-{4-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4- fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3-carboxamida o una sal de la misma.
8. - Clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3- il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidropiridina-3- carboxamida.
9.- Un cristal de clorhidrato de N-{4-[2-amino-5-(3,4- dimetoxifenil)piridin-3-il]fenil}-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4- dihidropiridina-3-carboxamida.
10. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la Figura 1 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1 .54 A).
1 1. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la Figura 2 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1 .54 A).
12. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la Figura 3 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
13. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la Figura 4 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
14. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la Figura 5 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
15. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la Figura 6 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
16. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la Figura 7 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
17. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la Figura 8 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1 .54 A).
18. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la Figura 9 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
19. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la Figura 10 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
20. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la Figura 1 1 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
21. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la Figura 12 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
22. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la Figura 13 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1 .54 A).
23. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la Figura 14 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
24. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la Figura 15 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
25. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene un patrón de difracción de rayos X mostrado en la Figura 16 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
26. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 7.44, 10.00, 13.48, 14.86, 16.10, 19.30, 20.30, 22.62, 23.02, 23.70, 24.54, 25.92 y 28.46 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
27 - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 4.32, 9.10, 15.52, 18.32, 18.54, 19.22, 20.54, 20.70, 23.54, 24.14, 25.34 y 27.02 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
28.- El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 13.86, 15.04, 19.76, 20.58, 22.26, 22.58, 23.82, 24.10, 24.36 y 24.88 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
29 - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 5.34, 7.22, 8.20, 1 1.68, 14.54, 15.74, 17.54, 23.24, 23.72, 25.12 y 26.16 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
30.- El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 11.02, 11 .86, 15.56, 18.20, 22.12, 24.70, 25.80, 26.04, 26.26 y 28.62 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
31. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 3.58, 4.56, 6.60, 6.72, 7.20, 9.62, 10.28, 13.06 y 24.52 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
32. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 7.78, 8.14, 8.88, 12.54, 15.68, 16.36, 18.76, 19.34, 20.08, 22.36, 24.66, 25.74, 26.70 y 28.02 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
33. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 5.78, 8.90, 13.66, 14.42, 16.84, 17.56, 19.26, 20.74, 22.42, 24.66, 25.12, 25.60 y 26.96 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
34. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 1 .12, 14.82, 18.86, 20.32, 20.66, 21 .64, 22.36, 22.68, 23.00, 24.10, 25.26 y 27.00 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
35. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 7.80, 12.18, 12.78, 16.20, 16.82, 19.20, 19.66, 20.20, 21.20, 24.52, 25.68 y 26.78 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
36. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 2.80, 6.86, 7.88, 1 1 .60, 13.68, 14.86, 17.40, 22.40, 23.78 y 25.74 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
37. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 5.32, 7.98, 10.68, 1 1.70, 14.84, 16.02, 19.78, 21.76, 23.08, 25.30 y 25.68 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
38. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 8.10, 10.60, 12.06, 14.16, 14.58, 15.60, 18.16, 20.72, 20.94, 22.86, 23.90, 24.32 y 27.14 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 A).
39. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 3.60, 6.22, 9.56, 10.42, 14.04, 14.66, 15.30, 16.40, 19.52, 22.12 y 26.42 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1.54 Á).
40. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 5.46, 7.98, 9.54, 1 1.00, 14.00, 15.36, 16.56, 22.00, 23.54, 24.00 y 26.56 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1 .54 Á).
41. - El cristal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tiene picos característicos en ángulos de difracción 2T de 5.64, 6.92, 8.06, 11.32, 14.40, 16.18, 17.04, 21.84, 22.50, 23.82 y 24.28 en un diagrama de difracción de rayos X de polvo obtenido por irradiación con radiación de cobre Ka (longitud de onda ? = 1 .54 A).
42. - Un inhibidor de Axl que comprende un compuesto o sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo.
43. - Una medicina que comprende un compuesto o sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo como un ingrediente activo.
44. - Una medicina para el tratamiento de una enfermedad causada por hiperfunción de quinasa Axl, una enfermedad asociada con hiperfunción de quinasa Axl y/o una enfermedad acompañada de hiperfunción de quinasa Axl, que comprende un compuesto o sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo como un ingrediente activo.
45.- Una medicina para tratar la enfermedad hiperproliferativa, que comprende un compuesto o sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo como un ingrediente activo.
46. - Una medicina para tratar el cáncer, que comprende un compuesto o sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo como un ingrediente activo.
47. - Una medicina para prevenir la metástasis del cáncer, que comprende un compuesto o sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo como un ingrediente activo.
48.- Una medicina para superar la resistencia al fármaco, que comprende un compuesto o sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo como un ingrediente activo.
49. - La medicina de conformidad con la reivindicación 46 ó 47, caracterizada además porque el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer renal, carcinoma hepatocelular, cáncer de tiroides, cáncer uterino, cáncer de esófago, carcinoma de células escamosas, leucemia, osteosarcoma, melanoma, glioblastoma, neuroblastoma y cáncer de páncreas.
50. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
51. - Un método para tratar una enfermedad causada por hiperfunción de quinasa Axl, una enfermedad asociada con hiperfunción de quinasa Axl y/o una enfermedad acompañada de hiperfunción de quinasa Axl, que comprende el uso de un compuesto o sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo.
52. - Un método para tratar la enfermedad hiperproliferativa, que comprende el uso de un compuesto o sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo.
53.- Un método para tratar el cáncer, que comprende el uso de un compuesto o sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo.
54 - Un método para prevenir la metástasis del cáncer, que comprende el uso de un compuesto o sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo.
55 - Un método para superar la resistencia a los fármacos, que comprende el uso de un compuesto o sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo.
56. - Un método de conformidad con la reivindicación 53 ó 54, caracterizado además porque el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer renal, carcinoma hepatocelular, cáncer de tiroides, cáncer uterino, cáncer de esófago, carcinoma de células escamosas, leucemia, osteosarcoma, melanoma, glioblastoma y neuroblastoma.
57. - El uso de un compuesto o sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo para la fabricación de una medicina.
58. - El uso de un compuesto o sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo para tratar el cáncer.
59.- El uso de un compuesto o sal del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un cristal del mismo para prevenir la metástasis del cáncer.
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