CN1355807A - 噻唑并吲哚满酮类化合物 - Google Patents

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Abstract

噻唑－吲哚化合物作为依赖于细胞周期蛋白的激酶II抑制剂,用于预防/减轻接受化疗和/或放疗的病人由于这些治疗方法所诱发的上皮细胞毒的副作用(比如脱发、跖－掌综合症、黏膜炎等)。

Description

噻唑并吲哚满酮类化合物
本发明一般涉及可用作依赖于细胞周期蛋白的激酶II抑制剂的噻唑并吲哚满酮类化合物，特别是用于预防/减轻由于化疗和/或放疗而产生的上皮细胞毒的严重影响(比如脱发、跖-掌综合症、黏膜炎等)。本发明还涉及这类化合物的合成，并涉及含有此类化合物作为预防/减轻进行相应的化疗和/或放疗的病人受上皮细胞毒严重影响的药物组合物的制剂。
本发明的背景
蛋白激酶在控制细胞生长和分化方面起着关键的作用，是导致产生生长因子和细胞因子的细胞信号的关键传递介质。请见比如Schlessinger和Ullrich在《神经元》(Neuron)1992，9，383中的叙述。这种激酶的部分非限定性的列表包括：abl、ARaf、ATK、ATM、bcr-abl、Blk、BRaf、Brk、Btk、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、cfms、c-fms、c-kit、c-met、cRaf1、CSF1R、CSK、c-src、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、ERK1、ERK2、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、Fps、Frk、Fyn、GSK、gsk3a、gsk3b、Hck、IGF-1R、IKK、IKK1、IKK2、IKK3、INS-R、整合素链节的激酶、Jak、JAK1、JAK2、JAK3、JNK、JNK、Lck、Lyn、MEK、MEK1、MEK2、p38、PDGFR、PIK、PBK1、PKB2、PKB3、PKC、PKCa、PKCb、PKCd、PKCe、PKCg、PKCl、PKCm、PKCz、PLK1、类Polo激酶、PYK2、tie1、tie2、TrkA、TrkB、TrkC、UL13、UL97、VEGF-R1、VEGF-R2、Yes和Zap70。在中枢神经系统疾病中，蛋白激酶被看作是影响的目标，这些疾病有比如早老性痴呆症(Mandelkow，E.M.等人的FEBS Lett. 1992，314，315、Sengupta，A等人的Mol.Cell.Biochem.1997，167，99)、疼痛感(Yashpal，K.的J.Neurosci.1995，15，3263～72)、炎症，如关节炎(Badger的J.Pharm.Exp.Ther.1996，279，1453)、牛皮癣(Dvir等人的J.Cell Biol.1991，113，857)以及慢性阻塞性肺部疾病、骨疾病如骨质疏松症(Tanaka等人的Nature，1996，383，528)、癌症(Hunter和Pines的Cell，1994，79，573)、动脉粥样硬化(Hajjar和Pomerantz的FASEB J.1992，6，2933)、血栓形成(Salari，FEBS 1990，263，104)、代谢疾病如糖尿病(Borthwick，A.C.等人的Biochem.Biophys.Res.Commun.1995，210，738)、血管增生性疾病如血管生成(Strawn等人的Cancer Res.1996，56，3540；Jackson等人的J.Pharm.Exp.Ther.1998，284，687)、再狭窄(Buchdunger等人的Proc，Nat.Acad.Sci.USA 1991，92，2258)、自身免疫和移植排斥(Bolen和Brugge，Ann.Rev.Immunol.1997，15，371)和感染性疾病如病毒感染(Littler，E的Nature 1992，358，160)和真菌感染(Lum，R.T.的PCT国际专利申请WO 98/05335A1 980212)。
化疗技术和放疗技术在治疗各种类型的肿瘤疾病时已被很好地确立。作为进行化疗和/或放疗时伴生的副作用，病人可能经历严重的宿主上皮细胞毒。由化疗所诱发的增生上皮损害的结果包括失去头发(脱发)、跖-掌综合症、黏膜炎等，也知道这些副作用，特别是黏膜炎是因放疗而发生的。这些副作用的严重性可随所涉及的化疗和/或放疗各自的类型、剂量和剂量投放时间表来变化。
本发明概述
本发明涉及在下文作更充分叙述的一种或多种不同形式的如下化合物：
Figure A0080461600121
一方面，本发明提供一种通过给予受试体有效量的一种或多种不同形式的上述噻唑并吲哚满酮化合物来预防/减轻接受化疗和/或放疗的受试体由这些治疗所引起的上皮细胞毒副作用严重性的新方法，下文进行更充分地叙述。
能够用此种方式预防/减轻其严重性的上皮细胞毒副作用包括由化疗和/或放疗所诱发的脱发、跖-掌综合症和/或黏膜炎。
不同的噻唑并吲哚满酮化合物包括在下文的讨论中叙述的各种形式，其特征是要参考其熔点、X-射线衍射结晶学光谱、在溶剂介质中的溶解度和合成的方法。
另一方面本发明还涉及各种形式的噻唑并吲哚满酮化合物的制备方法。
本发明的再一方面涉及一种药物组合物，该组合物含有(a)至少一种上述形式的噻唑并吲哚满酮化合物，其含量能够有效地预防/减轻由于进行了化疗和/或放疗而诱发的上皮细胞毒副作用的严重性，和(b)一种或多种可药用的载体、赋形剂或稀释剂。
由后面的公开和所附的权利要求，本发明的其它方面、特征和优点将会更加明了。
本发明的详细叙述及其优选的实施方案
本发明提供一种噻唑并吲哚满酮化合物，它具有的各种形式可以用作依赖于细胞周期蛋白的激酶抑制剂。
该噻唑并吲哚满酮化合物具有如下的通式：
Figure A0080461600132
可以制备成不同的形式，即A型、B型和C型，这将在下面充分叙述。
下面给出本发明噻唑并吲哚满酮化合物的一般合成方案(方案1)，在随后的各个实施例中进行更充分叙述。
Figure A0080461600141
此合成得到的产物，即4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)苯磺酰胺可以从合成反应系统中回收，然后用特殊种类的溶剂进行重结晶，得到相应的所需形式的化合物，用于最终的使用，这将在后面叙述。
然后可以将得到形式的化合物作为活性组分配制成可药用组合物，用于给受试体(比如哺乳类受试体，如人受试者)进行局部或其它非系统给药，用来预防/减轻给该受试体进行化疗和/或放疗所诱发的上皮细胞毒副作用(比如脱发、跖-掌综合症、黏膜炎等)的严重性。
为了预防/减轻接受这些治疗的受试体由化疗和/或放疗所诱发的脱发的严重性，优选将以适当不同形式存在的本发明噻唑并吲哚满酮化合物局部给药到发生脱发的身体部分，比如头部(如头皮、眉毛区、胡须区等)。
对于此局部涂敷，可以将CDK2抑制剂化合物与选择的可药用载体(载体、稀释剂或赋形剂)合并以配制成局部给药的制剂，当以适当设计的治疗方案给药时，其化合物的量足以预防或减轻脱发副作用的严重性。制剂可以是用于相应给药方式的任何剂量单位形式。
可以以任何其它适当的方式制备噻唑并吲哚满酮化合物的制剂并给药，比如可以喷雾气溶胶化的液体制剂给药到经受化疗诱发脱发的受试体的头部区，或者用含有可释放形式CDK2抑制剂制剂的皮肤贴剂或敷料，定位在头部，与罹患区相接触。
另外，可将制剂配制成洗剂、药膏、凝胶、泡沫、糊剂、油、乳脂或其它适当的形式，以将药物投送到身体适当的部位，比如头皮或头部的其它区域，来预防/减轻脱发的严重性，并在开始给药后，要进行按摩、涂刷或擦拭，以将该制剂均匀地分布在头皮上达到治疗的一致性。
作为可以将本发明CDK2抑制剂局部给药到接受化疗和/或放疗的受试体身体部位上的组合物的一个例子，可以使用Tata，S.等人在《乙醇和丙二醇共溶剂对在皮肤上沉积敏乐定的相对影响》(Relative Influence of Ethanol and Propylene GlycolCosolvents on Deposition of Minoxidil into the Skin)载《药物科学杂志》(Journal of Pharmaceutical Sciences)，83卷，No.10，1994年10月，pp.1508～1510中叙述的制剂，其全部公开的内容在此引作参考。这样的制剂可以是在60％的乙醇、20％的丙二醇和20％的水组成的溶剂中含有2％的活性组分，用于将此溶液在头皮上局部给药。
还有一些可用于本发明CDK2抑制剂局部给药的制剂，包括在美国专利5,849,733、5,807,698、5,625,031和5,486,509中规定的制剂，这些专利在此整体引作参考。
可以用于本发明的CDK2抑制剂局部给药的说明性制剂例子包括：Hoffman，R.M.等人的《能够特异性地把黑色素定向地俘获进入组织培养皮肤毛囊的脂质体》(Liposomes Can Specifically TargetEntrapped Melanin To Hair Follicles in Histocultured Skin，In Vivo Cell)，《发生生物学》(Dev.Bio1.)卷29A：192～194，1993年3月和Niemiec，S.M.等人的《非离子脂质组合物对肽类药物向毛囊皮脂单元给药的影响：用仓鼠耳模型进行的体内研究》(Influence of Nonionic Liposomal Composition on TopicalDelivery of Peptide Drugs into Pilosebaceous Units：An in VivoStudy Using the Hamster Ear Model)，《药物学研究》(Pharmaceutical Research)卷12，No.8，1995，pp.1184～1188中叙述的脂质制剂，和Rolland，A.等人的《用聚合物微球向毛囊皮脂结构进行部位特异性药物的给药》(Site-Specific Drug Deliveryto Pilosebaceous Structures Using Polymeric Microspheres)，《药物学研究》(Pharmaceutical Research)卷10，No.12，1993，pp.1738～1744中叙述的聚合物微球制剂。
可以制备制剂以便为所需的剂量时间表提供适当的剂量。基于使用的化疗和/或放疗的特性，对于给定的受试体技术人员很容易确定剂量和剂量时间表。
类似的考虑应用于用来预防/减轻跖-掌综合症严重性的CDK2抑制剂的制剂和给药。这涉及到向作为化疗和/或放疗的副作用而使手足罹患综合症的区域进行局部给药。
为了预防/减轻黏膜炎的严重性，可以将依赖于细胞周期蛋白的激酶II抑制剂配为适当的局部用制剂，用于口腔黏膜。抵抗黏膜炎所使用的本发明依赖于细胞周期蛋白的激酶II抑制剂的说明性给药系统包括在Cullinan的于1996年3月5日公开的美国专利5,496,828《溃疡性黏膜炎的抑制方法》中叙述的制剂和给药技术。有用的制剂可以包括活性组分和赋形剂、稀释剂或载体，制成片剂、胶囊、喷雾剂、漱口剂、锭剂、糖剂、贴剂、棒棒糖剂、悬浮剂、粉剂等，应用于口腔黏膜。用于预防/减轻化疗和或放疗所诱发的上皮细胞毒副作用严重性的CDK2抑制剂的可接受的日剂量可以为大约0.1～大约1000mg/d，优选为大约50～大约200mg/d。
在本发明的优选实例中的依赖于细胞周期蛋白的激酶II抑制剂与化疗和/或放疗的治疗同时给药(即与化疗和/或放疗同时或与其时间足够接近，使得对不存在此CDK2抑制剂时会出现的治疗所诱发的上皮细胞毒副作用有预防或改善的效果)。此处的化疗和/或放疗可以是用于被治疗病人的肿瘤，或其它疾病或症状的任何合适种类的治疗方法。作为说明性的例子，化疗可以包括服用化疗药物，包括循环特异性的药物(如胞嘧啶阿拉伯糖苷ARA-C)和非循环特异性药物(如环磷酰胺)，它们单独使用或相互组合一起使用。
在本发明的一个实施方案中的依赖于细胞周期蛋白的激酶II抑制剂是在一个化疗周期中给药的1～4次，作为预防/减轻接受化疗和/或放疗受试体的上皮细胞毒副作用如脱发、跖-掌综合症和/或黏膜炎严重性的细胞保护组合物。
在预防/减轻化疗诱发脱发严重性的特定应用中，依赖于细胞周期蛋白的激酶II抑制剂，通过抑制依赖于细胞周期蛋白的激酶II的活性来实现所希望的毛囊细胞循环的暂时的中止。为此目的，配成适于局部给药制剂的抑制剂可在化疗前或化疗当中使用1～2次或更多次/化疗周期。
在本发明的一个优选方面，基于下面的特征对局部给药来预防/减轻化疗诱发的脱发严重性的依赖于细胞周期蛋白的激酶II抑制剂进行效果评价和使用选择：
(1)对抗CDK2的IC50值小于2.5nmol，优选小于20nmol；
(2)在G1控制点试验中的IC50值小于1.5μmol，优选小于5μmol；
(3)在用至少两种不同细胞毒治疗方案的幼鼠脱发模型中显现出可重现的保护作用，其中的一种包括烷化剂(如涉及阿霉素/环磷酰胺(蒽环类抗生素/烷化剂)、鬼臼乙叉甙(拓扑异构酶II抑制剂)、紫杉酚等治疗方案)；
(4)每kg受试体体重10mg的局部给药剂量得到小于15nmol的血浆浓度，优选系统地曝露在小于0.01的保护HT29肿瘤细胞系的IC50浓度下；
(5)可接受的皮肤刺激性；以及
(6)待使用的特定局部制剂的适用性(在相容性、生物利用度等方面)。
适当不同形式的本发明化合物可以相应地被配制，用于局部给药，以适当的剂量和治疗方案来预防/减轻接受化疗和/或放疗病人的跖掌综合症的严重性。
为了预防/减轻接受化疗和/或放疗病人黏膜炎的严重性，本发明的化合物优选以漱口液、锭剂或棒棒糖等适当的形式配制用于局部给予口腔黏膜。
本发明的噻唑并吲哚满酮化合物能够以多于一种的形式进行结晶，这个特性已知叫做多晶型现象，而且所有这些多晶型形式(“多晶型物”)都包括在本发明的范围内。多晶型的存在一般是作为对温度或压力，或者两者同时变化的反响，也可以由结晶过程的改变而得到。可以以各种物理特性来区分这些多晶型物，典型地化合物的X射线衍射类型、溶解性和熔点被用来区分多晶型物。
在本文中使用的“附近”一词在用于规定的熔点值时，指的是按摄氏度测定的温度在规定值±2℃的范围内。
在后面的叙述中，在本发明合成中使用的试剂都是可购得的或者是按照文献的方法来制备的。对于举例化合物所给出的物理数据都符合于这些化合物的所指定的结构。1H NMR波谱得自300MHz或400MHz的Varian Unity Plus NMR分光光度计。质谱数据得自Micromass公司，Altrincham，UK的Micromass Platform II型质谱仪，使用大气化学离子化(APCI)或电子雾化离子化(ESI)。使用分析薄层色谱(TLC)来检验某些不能分离或对充分鉴定过度不稳定的中间体的纯度，并追踪反应的进程。除非另有说明，都是用硅胶(MerckSilica Gel 60 F254)进行的。除非另有说明，提纯化合物用的柱状色谱都使用Merck Silica Gel 60(230～400目)，而且所述的溶剂系统都在压力下。
用型号TA 2910的差热扫描热量计测量本发明各种形式的噻唑并吲哚满酮化合物的熔点。每次的试样量是1～3mg。每个试样都装在铝的卷边盘子中，保持在40ml/min流速的氮气流吹扫下。加热速度是10℃/min。
每次都是将化合物溶解于所选择的溶剂中并储存于室温下(比如25℃)直至溶剂蒸发来进行各自形式的重结晶过程。然后用X射线衍射分析固体残留物。
在确定各自的反溶剂时，在25℃下将该化合物溶解于选择的溶剂中，加入水或醇使固体沉淀。用X射线衍射分析该固体。
在进行粉末X射线衍射分析的过程中，在石英零背景板上喷洒粉末状化合物，用Scintag PADV或XDS2000以5～40°的2θ角进行扫描。
为了便于描述，下文举例叙述的本发明噻唑并吲哚满酮化合物的特定形式分别被称之为A型、B型和C型。
A型
A型是具有下式的噻唑并吲哚满酮化合物：
Figure A0080461600191
它可以用下面的性能进行各式各样的表征：熔点、X-射线衍射的晶体光谱特征、在溶剂介质中的溶解度、反溶剂特征和合成方法。
用前面叙述的熔点测定方法测定的A型的熔点是235℃。
当本发明的噻唑并吲哚满酮化合物溶解于乙酸乙酯中并把溶液冷却到5℃时，就沉淀出A型晶体。
A型化合物在聚乙二醇400、transcutol和甲醇溶剂中的溶解度(mg/ml)如下：
             溶剂             溶解度
            PEG400           4.76mg/ml
          transcutol         3.15mg/ml
             甲醇            0.30mg/ml
当把A型化合物加入到丙酮、正丁醇或二氯甲烷中在25℃下进行浆液平衡形成平衡悬浮液并用粉末X射线衍射进行分析时，未因平衡而使形式变化。
在反溶剂表征中，本发明的噻唑并吲哚满酮化合物从二甲基亚砜中用水或醇作为反溶剂产生A型化合物的沉淀。
A型化合物的X射线衍射特征显示，这样的多晶型物具有如图1显示的X射线衍射谱(谱线A1和曲线A2)，其中由不同组的化合物产生各自的曲线。A型的X射线衍射值汇总在下面的表I中。
表I由A型得到的X射线衍射特征：2-θ和相对强度值
    2-θ 相对强度
    2.84     5
    3.12     3
    3.46     4
    3.58     3
    3.64     3
    3.80     4
    3.97     5
    6.49     40
    7.08     79
    10.75     14
    12.01     100
    12.78     54
    14.19     16
    15.37     4
    16.44     36
    17.38     13
    17.69     36
    18.00     33
    18.76     13
    19.52     36
    20.77     4
    21.19     9
    21.36     15
    21.59     10
    21.80     11
    22.79     39
    23.12     75
    24.00     23
    24.61     14
    25.42     31
    27.78     24
    28.92     12
    31.90     4
    35.82     3
    35.99     4
B型B型是下式的噻唑并吲哚满酮化合物：
Figure A0080461600211
该化合物用其熔点、X射线衍射结晶学光谱特征、在溶剂介质中的溶解度和合成方法来表征。
用前面叙述的熔点测定方法测定的B型的熔点是247℃。
B型化合物在聚乙二醇400、transcutol和甲醇溶剂中的溶解度(mg/ml)如下：
              溶剂              溶解度
             PEG400            4.5mg/ml
           transcutol          2.77mg/ml
              甲醇             0.08mg/ml
B型化合物的X射线衍射特征显示，这样的聚合物具有如图1显示的X射线衍射谱(谱线B)。B型的X射线衍射值汇总在下面的表II中。
表II由B型得到的X射线衍射特征：2-θ和相对强度值
    2-θ     相对强度
    6.75     13
    7.00     33
    11.54     7
    12.00     72
    13.51     36
    14.06     14
    16.14     37
    17.67     27
    18.23     32
    18.54     8
    18.89     18
    20.35     21
    21.19     22
    21.61     12
    23.12     14
    24.28     14
    24.83     1
    25.72     3
    26.69     100
    27.32     5
    28.61     2
    28.81     2
    30.22     2
    30.35     2
    30.77     1
    31.08     1
    31.67     1
    33.62     2
    35.15     1
    35.70     4
    35.97     1
    36.94     2
    37.64     1
    38.36     3
    40.99     1
    42.47     1
    42.68     3
    44.88     1
C型C型是下式的噻唑并吲哚满酮化合物：
Figure A0080461600231
该化合物用其熔点、X射线衍射结晶学光谱特征、反溶剂特征和合成方法来表征。
用前面叙述的熔点测定方法测定的B型的熔点是243℃。
在反溶剂表征中，本发明的噻唑并吲哚满酮化合物从N-甲基吡咯烷酮中用水或醇作为反溶剂产生C型化合物的沉淀。
C型化合物的X射线衍射特征显示，这样形式的化合物具有如图2显示的X射线衍射谱(曲线C)。C型的X射线衍射值汇总在下面的表III中。
表III由C型得到的X射线衍射特征：2-θ和相对强度值
    2-θ 相对强度
    12.88     21
    13.64     49
    14.66     22
    16.63     9
    17.69     76
    18.08     17
    18.68     43
    19.15     87
    19.70     9
    20.27     39
    20.60     28
    20.96     37
    22.04     100
    24.02     58
    24.68     31
    25.37     17
    26.64     34
    28.69     30
    29.60     29
    30.30     7
    31.10     10
    31.52     12
    31.84     10
    33.16     9
    33.62     8
    35.77     6
    36.41     15
本发明的特征用下面的非限定性实施例作出更充分的体现。
实施例1
制备4-氨基-N-(4-氨基甲基吡啶基)苯磺酰胺
在250ml的圆底烧瓶中加入50ml无水吡啶、4-(氨基甲基)吡啶(10.4g，50.0mmol)和磁力搅拌棒。在氮气下搅拌混合物并冷却到0℃，然后加入N-乙酰基氨基苯磺酰氯(12.8g，55.0mmol)。在0℃和氮气下搅拌5分钟得到的混合物，让反应物温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物浓缩至稠厚的残液，倒入大约500g冰水混合物中。用25ml甲醇将烧杯中的残液漂洗到冰水混合物中，使N-乙酰基氨基苯磺酰胺沉淀。过滤并用过量的水洗涤得到的沉淀，在50℃下真空干燥。将此固体悬浮在75ml的1N盐酸中并加热到100℃，直至耗尽所有的原料。冷却反应混合物，用氢氧化铵中和。过滤沉淀在50℃下真空干燥，得到5.78g的43.9％的化合物：1H NMR(DMSO-d)：δ8.42(d，2H)、7.76(t，1H)、7.39(d，2H)、7.22(d，2H)、6.56(d，2H)、5.91(s，2H)、3.89(d，2H)；APCI-MS m/z 264(MH)+。
实施例2
制备6，8-二氢-7H-[1，3]噻唑并[5，4-e]吲哚-7-酮
在一个2升的三颈圆底烧瓶上装上内部温度计、250ml的加料漏斗、磁力搅拌棒和隔片。在烧瓶中加入氮气、200ml无水四氢呋喃和6-氨基苯并噻唑(15.2g，0.100mol)。搅拌混合物并在干冰-丙酮浴中冷却到内温-74℃。在15分钟的时间内加入次氯酸叔丁酯(11.0g，0.103mol)在50ml二氯甲烷中的溶液。在干冰-丙酮浴的温度下将得到的溶液再搅拌3小时。然后在反应物中缓慢滴加甲基硫代乙酸乙酯(13.8g，0.103mol)在50ml二氯甲烷中的溶液。在干冰-丙酮浴的温度下将得到的溶液再搅拌3小时。在干冰-丙酮浴的温度下，加入三乙胺(25.3g，0.250mol)和50ml二氯甲烷的溶液并将此溶液搅拌0.5小时。除去冷却浴，让反应物温热至室温。然后将反应物浓缩为稠的残留物。将此稠的油状物再次悬浮在200ml乙醚和600ml 0.25M的盐酸中。让混合物搅拌24小时。从混合物中过滤得到的固体，用水和乙醚研制。然后将固体再次悬浮在冷甲醇中，过滤并在真空下干燥16小时，得到18.7g(79％)的8-(甲基磺酰基)-6，8-二氢-7H-[1，3]噻唑并[5，4-e]吲哚-7酮：1H NMR(DMSO-d6)：δ10.8(s，1H)、9.2(s，1H)、8.0(d，1H)、7.1(d，1H)、1.8(s，3H)；APCI-MSm/z 235(M-H)-。在一个500ml的Erlenmeyer烧瓶中加入搅拌棒、8.1g(0.034mol)8-(甲基磺酰基)-6，8-二氢-7H-[1，3]噻唑并[5，4-e]吲哚-7酮和100ml冰醋酸。搅拌混合物直至所有的原料都溶解。然后用100ml四氢呋喃稀释反应混合物。然后加入金属锌粉(16g，325目)。然后搅拌此非均相的混合物并在60℃下加热2.5小时。通过一个0.5英寸厚的硅藻土垫真空过滤此混合物。再用四氢呋喃洗涤过滤垫上的残渣。合并过滤液，浓缩得到湿的固体。用甲醇研制此固体，过滤并用空气干燥，得到4.51g(70％)的可自由流动固体的化合物：1H NMR(DMSO-d6)：δ10.5(s，1H)、9.1(s，1H)、7.9(d，1H)、7.0(d，1H)、3.6(s，2H)；APCI-MS m/z 191(M+H)+。
实施例3
制备8-[乙氧基亚甲基]-6H-[1，3]噻唑并[5，4-e]吲哚-7-酮
在一个250ml的圆底烧瓶中加入搅拌棒、6，8-二氢-7H-[1，3]噻唑并[5，4-e]吲哚-7-酮(4.0g，0.021mol)、40ml冰醋酸和醋酸二乙氧基甲酯(17.0g，0.105mol)。在烧瓶上安装回流冷凝器和充入氮气。将反应物加热回流8小时。然后冷却烧瓶，取出搅拌棒，并将反应物浓缩为潮湿的固体。用乙醚和乙醇溶液研制此固体。过滤混合物，用乙醇-乙醚溶液洗涤此固体，在真空下干燥，得到标题化合物：1H NMR(DMSO-d6)：δ10.5(s，1H)、9.1(s，1H)、7.8(d，1H)、7.7(s，1H)、7.0(d，1H)、4.5(q，2H)、1.4(t，3H)；APCI-MS m/z245(M-H)-。
实施例4
A型化合物-制备4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺
a)将6.91g(28.0mmol)8-[乙氧基亚甲基]H＝[1，3]噻唑并[5，4-e]吲哚-7-酮和7.52g(28.0mmol)4-氨基-N-(4-吡啶基甲基)苯磺酰胺在150ml乙醇中的混合物加热回流22小时。趁热过滤此混合物，将固体进行空气干燥，并用300ml热乙醇洗涤。在室温和高真空下干燥滤饼48hr，得到黄色固体状噻唑并吲哚满酮化合物(11.0g，85％)：1H NMR(DMSO-d6)：δ4.02(d，J＝6.4Hz，2H)、7.11(d，J＝8.4Hz，1H)、7.24(d，J＝5.7Hz，2H)、7.56(d，J＝8.8Hz，2H)、7.77(d，J＝8.6Hz，2H)、7.81(d，J＝8.4Hz，1H)、8.05(d，J＝12.1Hz，1H)、8.24(t，J＝6.3Hz，1H)、8.44(d，J＝5.8Hz，2H)、9.26(s，1H)、10.92(s，1H)、11.15(d，J＝12.1Hz，1H)；分析计算＝C22H17N5S2O3·0.25H2O；C，56.46；H，14.96；S，13.70；实测：C，56.41；H，3.72；N，14.89；S，13.77。
b)在一个装有叶片搅拌器、温度探头和冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入329g(1.25mol)8-[乙氧基亚甲基]-6H-[1，3]噻唑并[5，4-e]吲哚-7-酮、293g(1.19mmol)4-氨基-N-(4-吡啶基甲基)苯磺酰胺和15540ml无水乙醇。将淡橘红色的浆液在微回流状态(77～78℃)下加热27小时，得到深砖红色的浆液。用1500ml热乙醇帮助，过滤分离此砖红色固体。用刮刀搅拌此固体饼，并用3份各1000ml的沸腾乙醇洗涤。将此固体转移到一个干燥的碟中，在50～60℃的真空下干燥12小时。缓和地搅拌此固体，再在60℃的真空烘箱中干燥20小时。分析计算：C22H17N5O3S2·0.20C2H6O；C，56.91；H，3.88；N，14.81；S，13.57；实测：C，56.22；H，3.87；N，14.77；S，13.77。
c)在一个试管(20mm×150mm)中加入磁力搅拌棒、0.123g(0.5mol)8-[乙氧基亚甲基]-6H-[1，3]噻唑并[5，4-e]吲哚-7-酮、0.132g(0.5mmol)4-氨基-N-(4-吡啶基甲基)苯磺酰胺和5ml 95％的乙醇。用橡胶隔膜(14/22)将反应混合物密封，用3英寸的18号皮下针排气。将反应容器放入室温下的油浴中，同时搅拌，然后将油浴的温度升到78℃，并在此温度下保持大约24小时。从油浴中取出反应容器并让其冷却，直至可以触及的温热状态。虹吸过滤收集得到的沉淀。用过量95％乙醇洗涤固体并经虹吸过滤收集。在40℃的真空下干燥得到的固体2小时。让固体冷却，得到52mg(11％)标题化合物。MS(M+H)＝464。
实施例5
B型化合物—制备4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺
a)将51.0g(207mmol)8-[乙氧基亚甲基]-6H-[1，3]噻唑并[5，4-e]吲哚-7-酮和57.1g(217mmol)4-氨基-N-(4-吡啶基甲基)苯磺酰胺在1.2升乙醇中的混合物加热回流22小时。蒸出乙醇浓缩此混合物几乎至干。用800ml乙醇稀释浓缩的残液，并温热至80℃1小时。过滤温热的混合物，将固体用乙醇洗涤。在室温和高真空下干燥滤饼，得到黄色固体状噻唑并吲哚满酮化合物(88.9g，93％)：1HNMR(DMSO-d6)：δ4.02(d，J＝6.4Hz，2H)、7.11(d，J＝8.4Hz，1H)、7.24(d，J＝5.7Hz，2H)、7.56(d，J＝8.8Hz，2H)、7.77(d，J＝8.6Hz，2H)、7.81(d，J＝8.4Hz，1H)、8.05(d，J＝12.1Hz，1H)、8.24(t，J＝6.3Hz，1H)、8.44(d，J＝5.8Hz，2H)、9.26(s，1H)、10.92(s，1H)、11.15(d，J＝12.1Hz，1H)；分析计算：C22H17N5S2O3·0.25H2O·0.02C2H6O：C，56.45；H，3.79；N，14.93；S，13.68；实测：C，56.47；H，3.78；N，14.71；S，13.80。
b)在一个250ml的圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、1.98g(8.05mmol)8-[乙氧基亚甲基]-6H-[1，3]噻唑并[5，4-e]吲哚-7-酮、2.16g(8.2mmol)4-氨基-N-(4-吡啶基甲基)苯磺酰胺和80ml 95％的乙醇。在此圆底反应烧瓶上安装水冷回流冷凝器。在搅拌下将此反应容器放入在室温下的油浴中，将油浴的温度升至缓和的回流状态，在此温度下保持大约36小时。从油浴中取出反应容器，过滤热的混合物，通过虹吸过滤收集固体。用过量的95％乙醇洗涤得到的固体，并用虹吸过滤收集此固体。然后在室温下真空干燥此固体2天，得到2.785g(74.7％)噻唑并吲哚满酮化合物。MS(M+H)＝464。
实施例6
制备A型和B型4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺的混合物
在一个250ml的圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、4.11g(17.12mmol)8-[乙氧基亚甲基]-6H-[1，3]噻唑并[5，4-e]吲哚-7-酮、4.62g(17.55mmol)4-氨基-N-(4-吡啶基甲基)苯磺酰胺和150ml95％的乙醇。在此圆底反应烧瓶上安装水冷回流冷凝器。在搅拌下将此反应容器放入在室温下的油浴中，将油浴的温度升至缓和的回流状态，在此温度下保持大约48hr。从油浴中取出反应容器，过滤热的混合物，通过虹吸过滤收集固体。用过量的95％乙醇洗涤得到的固体，并用虹吸过滤收集此固体。然后在室温下真空干燥此固体2天，得到5.143g(64.8％)噻唑并吲哚满酮化合物。MS(M+H)＝464。
实施例7
使用如在下面表IV中所述的各种溶剂和结晶方法对化合物4-(((7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基)氨基)-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺进行结晶测定。
表IV  结晶测定
  结晶溶剂  初始晶型            结晶方法 最终晶型       说明
    DMSO     A型          在25℃下蒸发   A型     缓慢蒸发
    DMSO     A型      在25℃下用水作为反溶剂   A型
    DMSO     A型   在37℃下用水作为反溶剂，然后冷却到25℃   A型
    DMSO     A型     在25℃下用乙醇作为反溶剂   A型
    DMSO     A型   在37℃下用乙醇作为反溶剂，然后冷却到25℃   A型
    吡啶     A型          在25℃下蒸发   A型    溶解度降低
    DMF     B型          在25℃下蒸发   A型
  乙酸乙酯     B型          在25℃下蒸发   A型    溶解度降低
  乙酸乙酯     A型           冷却到5℃   A型    ＜0.06mg/ml
   N甲基吡咯烷酮     B型     在25℃下用水作为反溶剂   C型    由PXRD确认
   正丁醇     A型        在25℃下浆液平衡   A型
    丙酮     A型        在25℃下浆液平衡   A型
  二氯甲烷     A型        在25℃下浆液平衡   A型
  四氢呋喃     A型          在25℃下蒸发   A型
   PEG400     A型     在25℃下用水作为反溶剂   A+B型
   PEG400     A型     在25℃下用水作为反溶剂   A+B型
在表IV中，DMSO＝二甲基亚砜；DMF＝二甲基甲酰胺；PEG400＝分子量400的聚乙二醇；PXRD＝粉末X-射线衍射。
在使用相对非挥发性溶剂(DMSO、DMF)的情况下，在25℃下很难达到完全蒸发。在PXRD花样中的无定形峰证实了溶剂的存在。在5℃下冷却比其它的结晶方法成功率低，因为在此条件下4-(((7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基)氨基)-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺的的溶解度很低。
虽然在本文中就各个说明性的方面、特征和实施方案对本发明进行了叙述，应该理解，本发明能够接受具有各种变化、改进的实施方案和其特征已经公开的特定实施例。因此，意味着只要在后面权利要求的精神和范围内，本发明可以进行更广泛的解释和分析，包括所有的这些变化、改进以及其它的实施方案。
此叙述和后面的权利要求形成其一部分的此申请书可以用作任何后来申请的优先权基础。这些后来申请的权利要求可以涉及结合了在本文中所叙述的特征的任何特征。它们可以采取产品、制剂、方法或用途权利要求的形式，以举例和非限定性方式包括了如下 中的一项或几项。

Claims (49)

1.下式的噻唑并吲哚满酮化合物：其特征在于其熔点约为235℃。
2.如在权利要求1中所定义的噻唑并吲哚满酮化合物，该化合物的X-射线衍射光谱为图1的光谱(A1和A2)。
3.如在权利要求1中所定义的噻唑并吲哚满酮化合物，其溶解度的特征是：
                 溶剂             溶解度
                PEG400           4.76mg/ml
              transcutol         3.15mg/ml
                 甲醇            0.30mg/ml
4.如在权利要求1中所定义的噻唑并吲哚满酮化合物，该化合物具有如下的X-射线衍射特征：     2-θ 相对强度     2.84     5     3.12     3     3.46     4     3.58     3     3.64     3     3.80     4     3.97     5     6.49     40     7.08     79
    10.75     14     12.01     100     12.78     54     14.19     16     15.37     4     16.44     36     17.38     13     17.69     36     18.00     33     18.76     13     19.52     36     20.77     4     21.19     9     21.36     15     21.59     10     21.80     11     22.79     39     23.12     75     24.00     23     24.61     14     25.42     31     27.78     24     28.92     12     31.90     4     35.82     3     35.99     4
5.通过将如在权利要求1中所定义的化合物溶解在结晶溶剂中并在环境温度下蒸掉该溶剂产生晶态固体的所述噻唑并吲哚满酮化合物而形成的噻唑并吲哚满酮化合物，其中的结晶溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、乙酸乙酯和四氢呋喃。
6.通过将如在权利要求1中所定义的化合物溶解在二甲基亚砜中并在得到的溶液里加入有效量的选自水和醇的试剂以沉淀所述化合物而形成的化合物。
7.通过将如在权利要求1中所定义的化合物溶解在乙酸乙酯中并冷却所得的溶液形成所述噻唑并吲哚满酮化合物沉淀而形成的化合物。
8.A型的4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺。
9.含有A型4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺的药物组合物。
10.含有A型4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺的药物组合物，当所述组合物被局部涂敷到具有上皮细胞毒的上皮部位时，其中的所述化合物有效地预防/减轻由于化疗和/或放疗诱发的上皮细胞毒的严重性。
11.含有如权利要求1～8中任何一项的噻唑并吲哚满酮化合物和一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
12.如权利要求1所定义的噻唑并吲哚满酮化合物，其特征在于，其熔点约为近247℃。
13.如权利要求1所定义的噻唑并吲哚满酮化合物，该化合物具有图1(B)所示的X-射线衍射光谱。
14.如权利要求1所定义的噻唑并吲哚满酮化合物，该化合物具有如下的溶解度特征：
                 溶剂              溶解度
                PEG400            4.5mg/ml
              transcutol          2.77mg/ml
                 甲醇             0.08mg/ml
15.如权利要求1所定义的噻唑并吲哚满酮化合物，该化合物具有如下的X-射线衍射特征：     2-θ 相对强度     6.75     13     7.00     33
    11.54     7     12.00     72     13.51     36     14.06     14     16.14     37     17.67     27     18.23     32     18.54     8     18.89     18     20.35     21     21.19     22     21.61     12     23.12     14     24.28     14     24.83     1     25.72     3     26.69     100     27.32     5     28.61     2     28.81     2     30.22     2     30.35     2     30.77     1     31.08     1     31.67     1     33.62     2     35.15     1     35.70     4     35.97     1     36.94     2     37.64     1
    38.36     3     40.99     1     42.47     1     42.68     3     44.88     1
16.B型的4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺。
17.含有B型4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺的药物组合物。
18.含有B型4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺的药物组合物，当所述组合物被局部涂敷到具有上皮细胞毒的上皮部位时，其中的所述化合物有效地预防/减轻由于化疗和/或放疗诱发的上皮细胞毒的严重性。
19.含有如权利要求12～16中任何一项的噻唑并吲哚满酮化合物和一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
20.如权利要求1所定义的通式的噻唑并吲哚满酮化合物，其特征在于，其熔点约为243℃。
21.如权利要求1所定义的噻唑并吲哚满酮化合物，该化合物具有图2(C)所示的X-射线衍射光谱。
22.如权利要求1所定义的噻唑并吲哚满酮化合物，该化合物具有如下的X-射线衍射特征：     2-θ 相对强度     12.88     21     13.64     49     14.66     22     16.63     9     17.69     76     18.08     17     18.68     43     19.15     87
    19.70     9     20.27     39     20.60     28     20.96     37     22.04     100     24.02     58     24.68     31     25.37     17     26.64     34     28.69     30     29.60     29     30.30     7     31.10     10     31.52     12     31.84     10     33.16     9     33.62     8     35.77     6     36.41     15
23.通过将如权利要求1所定义的化合物溶解于N-甲基吡咯烷酮形成溶液，并在得到的溶液里加入足量的选自水和醇的反溶剂以产生所述噻唑并吲哚满酮化合物沉淀而形成的噻唑并吲哚满酮化合物。
24.C型的4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺。
25.含有C型4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺的药物组合物。
26.含有C型4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺的药物组合物，当所述组合物被局部涂敷到具有上皮细胞毒的上皮部位时，其中的所述化合物有效地预防/减轻由于化疗和/或放疗诱发的上皮细胞毒的严重性。
27.含有如权利要求20～24中任何一项的噻唑并吲哚满酮化合物和一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
28.如权利要求1所定义的噻唑并吲哚满酮化合物的制备方法，该方法为：
进行本文中叙述的合成方案1的至少一个合成步骤，得到4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺作为合成反应的产物；
将所述合成反应产物处理，得到A型、B型和C型4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺的一种；
回收所述的噻唑并吲哚满酮化合物。
29.如权利要求28的方法，其中所述的处理包括将所述合成反应产物溶解于溶剂形成溶液，蒸发所述溶剂以回收噻唑并吲哚满酮化合物。
30.如权利要求29的方法，其中的溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、乙酸乙酯和四氢呋喃，而且所述的噻唑并吲哚满酮化合物是A型化合物。
31.如权利要求28的方法，其中所述的处理包括将所述合成反应产物溶解于溶剂中形成溶液，再将所述溶液冷却到足够的程度，沉淀出所述的噻唑并吲哚满酮化合物。
32.如权利要求31的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯，而所述噻唑并吲哚满酮化合物是A型化合物。
33.如权利要求28的方法，其中所述的处理包括将所述合成反应产物溶解于溶剂中形成溶液，并加入选自水和乙醇的反溶剂，使所述噻唑并吲哚满酮化合物沉淀。
34.如权利要求33的方法，其中的溶剂是二甲基亚砜，而所述噻唑并吲哚满酮化合物是A型化合物。
35.如权利要求33的方法，其中的溶剂是N-甲基吡咯烷酮，所述的反溶剂是水，而所述噻唑并吲哚满酮化合物是C型化合物。
36.如权利要求28的方法，其中所述的噻唑并吲哚满酮化合物是A型化合物。
37.如权利要求28的方法，其中所述的噻唑并吲哚满酮化合物是B型化合物。
38.如权利要求28的方法，其中所述的噻唑并吲哚满酮化合物是C型化合物。
39.预防/减轻接受化疗和/或放疗的受试体由于这些治疗引起的上皮细胞毒副作用的方法，该方法是通过将有效量的A型、B型和C型4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺中的一种或多种给予所述受试体。
40.如权利要求39的方法，其中给予所述受试体A型4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺。
41.如权利要求39的方法，其中给予所述受试体B型4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺。
42.如权利要求39的方法，其中给予所述受试体C型4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺。
43.如权利要求39的方法，其中上皮细胞毒副作用包括脱发。
44.如权利要求39的方法，其中上皮细胞毒副作用包括跖-掌综合症。
45.如权利要求39的方法，其中上皮细胞毒副作用包括黏膜炎。
46.如权利要求39的方法，其中在头皮上局部给予有效量的一种或多种A型、B型和C型4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺以预防/减轻化疗诱发的脱发的严重性。
47.如权利要求39的方法，其中在手和/或足上局部给予有效量的一种或多种A型、B型和C型4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺以预防/减轻化疗诱发的跖-掌综合症的严重性。
48.如权利要求39的方法，其中在口腔黏膜上局部给予有效量的-种或多种A型、B型和C型4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺以预防/减轻化疗诱发的黏膜炎的严重性。
49.如权利要求39的方法，其中以制剂形式在经受化疗和/或放疗诱发的上皮细胞毒影响的身体部位局部涂敷有效量的一种或多种A型、B型和C型4-{[(7-氧代-6，7-二氢-8H-[1，3]噻唑并[5，4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺。
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