NO316176B1 - Bicykliske heteroaromatiske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk formulering - Google Patents

Bicykliske heteroaromatiske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk formulering Download PDF

Info

Publication number
NO316176B1
NO316176B1 NO20003561A NO20003561A NO316176B1 NO 316176 B1 NO316176 B1 NO 316176B1 NO 20003561 A NO20003561 A NO 20003561A NO 20003561 A NO20003561 A NO 20003561A NO 316176 B1 NO316176 B1 NO 316176B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
amine
fluorobenzyloxy
phenyl
benzyloxy
Prior art date
Application number
NO20003561A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20003561D0 (no
NO20003561L (no
Inventor
Malcolm Clive Carter
George Stuart Cockerill
Stephen Barry Guntrip
Kathryn Jane Smith
Karen Elizabeth Lackey
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10825153&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO316176(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20003561D0 publication Critical patent/NO20003561D0/no
Publication of NO20003561L publication Critical patent/NO20003561L/no
Publication of NO316176B1 publication Critical patent/NO316176B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Substituert heteroaromatiske forbindelser med formel (I). hvor X er N eller CH;. YerCR1 og V er N;. eller Y er N og V er CR;. eller YerCR1 og V er CR 2. eller YerCR2 og V er CR1;. R1 representerer en gruppe CHS0CHCHNHCH-Ar-, hvor Ar er valgt fra fenyl, furan, tiofen, pyrrol og tiazoi, hvor hver kan eventuelt være substituert med én eller to halogen, C.alkyl eller C.alkoksy grupper;. Rer valgt fra gruppen omfattende hydrogen, halogen, hydroksy, C.alkyl, C.alkoksy, C.alkylanino og di[C-alkyl]amino;. U representerer en fenyl, pyridyl, 3H-imidazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, lH-indazolyl, 2,3-dihydro-lH-indazolyl, lH-benzimidazolyl, 2,3-dihydro- lH-benzimidazolyl eller lH-benzotriazolylgruppe, substituert med en. Rgruppe og eventuelt substituert med minst én uavhengig valgt Rgruppe;. Rer valgt fra en gruppe omfattende benzyl, halogen-, dihalogen- og trihalogenbenzyl, benzoyl, pyridylmetyl, pyridylmetoksy, fenoksy, benzyloksy, halogen-, dihalogen- og trihalogenbenzyloksy og benzensulfonyl, eller Rrepresenterer trihalogenmetylbenzyl eller trihalogenmetylbenzyloksy, eller Rrepresenterer en gruppe med formel hvor hver Ruavhengig er valgt fra halogen, C.alkyl og C.alkoksy, og n er 0 til 3, hver Rer uavhengig hydroksy, halogen, C1.4 alkyl, C-alkenyl, C-alkynyl, C1.4 alkoksy, amino,. C-alkylamino, di[C.alkyl]amino, C.alkyltio, C.alkylsulfinyl, CI-4 alkylsulfonyl, CI-4. alkylkarbonyl, karboksy, karbamoyl, C.alkoksykarbonyl, C.alkanoylamino, N-(C_alkyl)karbamoyl, N,N-di(C-alkyl)karbamoyl, cyano, nitro og trifluormetyl; og salter og solvater derav, er beskrevet, som er metoder for fremstilling av dem, farmasøytiske preparater inneholdende dem og anvendelse av dem i medisin.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår bicykhske heteroaromatiske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk formulering Spesielt angår opprinnelsen kinolin, kinazolin, pyndopyndin og pyndopyrimidindenvater som viser protein tyrosin kmase hemning
Protein tyrosin kinaser katalyserer fosforylenng av spesifikke tyrosylresidier i forskjellige proteiner involvert i reguleringen av cellevekst og differensiering (A F Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990,2,97-111, S A Courtneidge, Dev Supp 1,1993,57-64,
J A Cooper, Semin Celle Biol, 1994, 5(6), 377-387, R F Paulson, Semin Immunol,
1995, 7(4), 267-277, A C Chan, Curr Opin Immunol, 1996, 8(3), 394-401) Protein tyrosin kinaser kan bli bredt klassifisert som reseptor (f eks EGFr, c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr) eller ikke-reseptor (f eks c-src, lek, zap70) kinaser Upassende eller ukontrollert aktivering av mange av disse kinasene, dvs avvikende protein tyrosin kinase aktivitet, for eksempel ved over-ekspresjon eller mutasjon, er vist å resultere i ukontrollert cellevekst
Avvikende aktivitet av protein tyrosin kinaser, så som c-erbB-2, c-src, c-met, EGFr og PDGFr er implisert i ondartede sykdommer hos mennesker Forhøyet EGFr aktivitet har, for eksempel blitt implisert i ikke-små celle lunge, blære og hode og nakkekreft og øket c-erbB-2 aktivitet i bryst, eggstokk-, gastrisk og pankreatisk kreft Hemning av protein tyrosin kinaser bør derfor gi en behandling for tumorer så som de beskrevet ovenfor
Avvikende protein tyrosin kinase aktivitet har også vært implisert i en rekke andre
lidelser psoriasis, (Dvir et al, J Celle Biol, 1991,113, 857-865), fibrose, aterosklerose, restenose, (Buchdunger et al, Proe Nati Acad Sei USA, 1991,92,2258-2262), auto-immune sykdom, allergi, astma, transplantasjon avvisning (Klausner og Samelson, Celle, 1991,64, 875-878), inflammasjon (Berkois, Blod, 1992, 79(9), 2446-2454), trombose (Salan et al, FEBS, 1990,263(1), 104-108) og nervesystem-sykdommer (Ohmichi et al, Biokjemi, 1992,31,4034-4039) Inhibitorer av spesifikke protein tyrosin kinaser
involvert i disse sykdommer f eks PDGF-R i restenose og EGF-R i psonasis, bør føre til nye terapier for slike lidelser P561ck og zap 70 er angitt i sykdomstilstander hvor T-
celler er hyper-aktiv f eks revmatoid artritt, autoimmun sykdom, allergi, astma og transplantat-awisning Fremgangsmåten ved angiogenese er forbundet med flere sykdoms-tilstander (f eks tumorogenesis, psonasis, revmatoid artritt) og dette er vist å
være kontrollert gjennom virkningen av flere reseptor tyrosin kinaser (L K Shawver, DDT, 1997,2(2), 50-63)
Det er derfor en generell hensikt ifølge foreliggende oppfinnelse å gi forbindelser egnet for behandling av lidelser mediert av protein tyrosin kinase aktivitet og spesielt behandling av ovennevnte lidelser
I tillegg til behandlingen av tumorer, viser foreliggende oppfinnelse at andre lidelser mediert av protein tyrosin kinase aktivitet kan behandles effektivt ved hemning, omfattende foretrukket hemmng av passende protein tyrosin kinase aktivitet
Bred spektrum hemning av protein tyrosin kinase kan ikke alltid gi optimal behandling av, for eksempel tumorer og kan i visse tilfeller til og med være skadelige for individer siden protein tyrosin kinaser har en essensiell rolle i den normale regulering av cellevekst
Det er en annet formål med foreliggende oppfinnelse å gi forbindelser som fortrinnsvis hemmer protein tyrosin kinaser, så som EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4,
c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lek, Zap70 og fyn Det er også anntatt å være en fordel for foretrukket hemning som involverer små grupper av protein tyrosin kinaser, for eksempel grupper omfattende to eller flere av c-erbB-2, c-erbB-4, EGF-R, lek og zap70
En ytterligere hensikt ifølge foreliggende oppfinnelse er å gi forbindelser nyttige ved behandling av protein tyrosin kinase beslektede sykdommer som minimaliserer uønskede bivirkninger i mottageren
Foreliggende oppfinnelse angår heterocykhske forbindelser som kan anvendes for å behandle lidelser mediert av protein tyrosin kinaser og spesielt har anti-kreft egenskaper Mer spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kraftige inhibitorer av protein tyrosin kinaser så som EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lek, Zap70 og fyn, som derved muligjør klinisk behandling av vev med sykdom
Ondartede sykdommer hos mennesker, for eksempel bryst, ikke-små celle lunge, eggstokk, mage og pankreatisk tumorer, spesielt de drevet av EGF-R eller erbB-2, kan behandles ved anvendelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse For eksempel omfatter oppfinnelsen forbindelser som er meget aktive mot c-erbB-2 protein tyrosin kinase ofte med preferanse for EGF reseptor kinase og muhgjør behandling av c-erbB-2 drevne tumorer Imidlertid omfatter oppfinnelsen også forbindelser som er meget aktive mot både c-erbB-2 og EGF-R reseptor kinaser og muhgjør derfor behandling av et bredere område av tumorer
Foreliggende oppfinnelse omfatter også forbindelser som er aktive mot lek og/eller zap70 reseptor kinaser og disse kan også være aktive mot c-erbB-2 og/eller EGF-R reseptor kinaser Forbindelsene kan være selektive mot lek og/eller zap70 sammenlignet med c-erbB-2 og/eller EGF-R
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I)
eller et salt eller solvat derav, hvor
YerCR1 og V er N,
eller YerCR<1> og V er CR<2>,
R<1> representerer en gruppe CH3S02CH2CH2NHCH2-Ar-, hvor Ar er valgt fra usubstituert furan og tiazol,
R<2> er hydrogen eller Cm alkoksy, eller R2 er halogen,
R<3> er valgt fra en gruppe omfattende benzyl, halogen-, dihalogen- og tnhalogenbenzyl, fenoksy, benzyloksy, halogen-, dihalogen- og tnhalogenbenzyloksy og benzensulfonyl, R<4> er halogen, eller C1-4 alkoksy, eller er ikke tilstede,
hvor enten (a) R<3> representerer 3-fluorbenzyloksy og/eller (b) R<4> er valgt fra halogen og er substituert 1 3-posisjonen av fenylnngen, og halogen representerer fluro, klor eller brom
Solvater av forbindelsene med formel (I) er også omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse
Definisjonene for X, Y og V gir således opphav til flere mulige basiske nng-systemer for forbindelsene med formel (I) Forbindelsene kan spesielt inneholde de følgende basiske nngsystemer
Det fremkommer at for forbindelser inneholdende det basiske nngsystem (1) kan gruppen R<1> være i 6- eller 7-stilling, forbindelsene hvor R<1> er i 7-stilling er av spesiell interesse i sammenheng med lek og/eller zap70 aktivitet
Det fremkommer at for forbindelser inneholdende basisk nngsystem (2) kan gruppen R<1 >være i 6- eller 7-stilling, forbindelsene hvor R<1> er 16-stilling er av spesiell interesse i sammenheng med c-erbB-2 aktivitet, mens forbindelsene hvor R<1> er i 7-stilhng er av spesiell interesse i sammenheng med lek og/eller zap70 aktivitet
Ringsystemene (1), (2), (5) og (6) er foretrukket og nngsystemene (2) og (6) er mer foretrukket
Ringsystem (1) er også mer foretrukket
Alkylgrupper inneholdende tre eller mer karbonatomer kan være lineære, forgrenete eller cycliserte og de er fortnnnsvis lineære eller forgrenete Referanser til en spesifikk alkylgruppe så som "butyl" skal bare referere til lineær (n-) isomer Referanser til andre genenske termer så som alkoksy, alkylamino etc skal tolkes analogt
Egnete verdier for de forskjellige grupper oppført ovenfor innen definisjonene av R<1>, R<2>, R<4> og R<5> er som følger halogen er, for eksempel fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis er den fluor, klor eller brom, mer foretrukket fluor eller klor,
Cm alkoksy er, for eksempel metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy eller tert-butoksy, fortrinnsvis er den metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy eller butoksy, mer foretrukket er den metoksy,
I en foretrukket utførelsesform representerer R<2> hydrogen eller Cm alkoksy
I en mer foretrukket utførelsesform representerer R2 hydrogen eller metoksy
I en ytterligere foretrukket utførelsesform representerer R halogen, mer foretrukket er R fluor
I en mest foretrukket utførelsesform representerer Ar usubstituert furan eller tiazol
Sidekjeden CH3SO2CH2CH2NHCH2 kan være bundet til hvilken som helst egnet stilling av gruppen Ar Tilsvarende, kan gruppen R<1> være bundet til karbon-atomet som bærer det fra hvilken som helst egnet stilling av gruppen Ar
I en foretrukket utførelsesform, når Ar representerer furan er sidekjeden CH3SO2CH2CH2NHCH214-stillingen av furan ringen og koblingen til karbon-atomet som bærer gruppen R<1> er fra 2-stillingen av furan ringen
I en annen foretrukket utførelsesform, når Ar representerer furan er sidekjeden CH3SO2CH2CH2NHCH213-stillingen av furan ringen og koblingen til karbon-atomet som bærer gruppen R<1> er fra 2-stillingen av furan ringen
I en mest foretrukket utførelsesform, når Ar representerer furansidekjeden CH3SO2CH2CH2NHCH2 er 1 5-stillingen av furan ring og koblingen til karbon-atomet som bærer gruppen R<1> er fra 2-stillingen av furannngen
I en ytterligere mest foretrukket utførelsesform, når Ar representerer tiazol er sidekjeden CH3SO2CH2CH2NHCH212-stillingen av tiazol-nng og koblingen til karbonatomet som bærer gruppen R<1> er fra 4-stillingen av tiazol-nngen
I en foretrukket utførelsesform representerer R<3> benzyl, fenoksy, benzyloksy, halogen-, dihalogen- og tnhalogenbenzyloksy og benzensulfonyl
I en ytterligere foretrukket utførelsesform representerer R3 tnhalogenmetylbenzyloksy
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter
(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-furan-2-yl)-pyndo-[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amm,
(4-(3-fluorbenzyloksy-fenyl)-(6-(4-((2-metansulfonyletylamino)-metyl)-furan-2-yl)-pyndo-[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin,
N-{4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl}-6-[5-({[2-(metar^^ kinazohnamin,
N-{4-[(3-fluorbenzyl)oksy]-3-metoksyfenyl}-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin,
N-{4-[(3-fluorbenzyl)oksy]-3-metoksyfenyl}-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kinazohnamm,
N-{4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl}-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kinazohnamin,
N- {3-fluor-4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl} -6-[5-( {[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl] -4-kinazol inamin,
N-{3-fluor-4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl}-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolinamin,
N- {3-klor-4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl} -6-[5-( {[2-(metansulfonyl)etyl]amino} metyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin,
N-[4-(benzyloksy)-3-fluorfenyl]-6-[2-( {[2-(metansulfonyI)etyl]amino}metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolinamin,
N-(3-fluor-4-benzyloksyfenyl)-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]ammo}metyl)-4-furyl]-4-kinazohnamin,
N-(3-klor-4-benzyloksyfenyl)-6- [2-( {[2-(metansul fonyl)etyl] amino} metyl)-4-furyl] -4-kinazolinamin,
(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyndo[3,4-d]pynmidm-4-yl)-amin,
(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-5-yl)-pyndo-[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin,
(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(4-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-2-yl)-pyndo-[3,4-d]pynmidin-4-yI)-amm,
(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyndo-[3,4-d]pynmidm-4-yl)-amin,
(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(4-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-furan-2-yl)-kinazolin-4-yl)-amin,
(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-^ kinazolin-4-yl)-amin,
(4-(3-fluorberizyloksy)-fenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)mety])-tiazol-5-yl)-kinazohn-4-yl)-amin,
(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(4-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-2-yl)-kinazohn-4-yl)-amin,
(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-2-yl)-kinazolin-4-yl)-amin,
(4-(3-fluorbenzyloksy)-3-klofrenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-fe pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin,
(4-(3-fluorbenzyloksy)-3-bromfenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-furan-2 pvndo-[3}4-d]pynmidin-4-yl)-arnin,
(4-(3-fluorbenzyloksy)-3-fluorfenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-mran pyndo-[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin,
(4-(3-fluorbenzyloksy)-3-klorfenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-armn,
(4-(3-fluorbenzyloksy)-3-bromfenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yI)-pyndo-[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin,
(4-(3-fluorbenzyloksy)-3-fluorfenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyrido-[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amm,
(4-(3-fluorbenzyloksy)-3-klorfenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-kinazohn-4-yl)-amin,
(4-(3-fluoibenzyloksy)-3-bromfenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylammo)metyl)-U kinazolin-4-yl)-amin,
(4-(3-fluorbenzyloksy)-3-bromfenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-mran-kinazolin-4-yl)-amin,
N-[4-(3-fluorbenzyloksy)-3-klofrenyl]-7-metoksy-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]ammo} metyl)-2-furyl]-4-kinazohnamin,
N-[4-(3-fluorbenzyloksy)-3-bromfenyl]-7-metoksy-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}-metyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin,
N-[4-(3-fluorbenzyloksy)-3-fluorfenyl]-7-metoksy-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}-metyl)-2- furyl] -4-kinazolinamin,
N-[4-(3-fluorbenzyloksy)-3-klorfenyl]-7-fluor-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin,
N-[4-(3-lfuorbenzyloksy)-3-bromfenyl]-7-fluor-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]am^ 2-furyl]-4-kinazohnamin,
N-[4-(3-fluorbenzyloksy)-3-fluorfenyl]-7-fluor-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]amin^ 2-furyl]-4-kinazohnamin,
N-[4-(3-fluorbenzyloksy)-3-klorfenyl]-7-metoksy-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}-metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolinarnrn,
N-[4-(3-fluorbenzyloksy)-3-bromfenyl]-7-metoksy-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]am metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolinamin, N-[4-(3-fluorbenzyloksy)-3-fluorfenyl]-7-metoksy-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino metyl)-l,3-uazol-4-yl]-4-kinazohnamin,
N-[4-(3-fluorbenzyloksy)-3-klorfenyl]-7-fluor-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolinamin,
N-[4-(3-fluorbenzyloksy)-3-bromfenyl]-7-fluor-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-1,3-tiazol-4-yI]-4-kinazolinamin,
N-[4-(3-fluorbenzyloksy)-3-fluorfenyl]-7-fluor-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolinamin,
(4-benzyloksy-3-klorfenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-furan-2-yl)-pyndo-[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin,
(4-benzyloksy-3-bromfenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-furan-2-yl)-pyndo-[3,4-d]-pynmidin-4-yl)-amin,
(4-benzyloksy-3-fluorfenyl)-(6-(5-((2-metansulfo [3,4-d]-pynmidin-4-yl)-amin,
(4-benzyloksy-3-klorfenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyndo-[3,4-d]-pynmidin-4-yl)-amin,
(4-benzyloksy-3-bromfenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyndo-[3,4-d]-pynmidin-4-yl)-amin,
(4-benzyloksy-3-fluorfenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyndo-[S^-d^pynmidin^-ylJ-amin,
(4-benzyloksy-3-klorfenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-kinazohn-4-yl)-amin,
(4-benzyloksy-3-bromfenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-kinazolin-4-yl)-amin,
(4-benzyloksy-3-bromfenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-furan-2-yl)-kinazolm-4-yl)-amin,
N-[4-(benzyloksy)-3-klorfenyl)-7-metoksy-6-({[2-metansulfonyletylamino)metyl)-2-furyl]-4-kinazohnamin,
N-[4-benzyloksy-3-bromfenyl]-7-metoksy-6-[5-({[2-metansulfonyletylamino)metyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin,
N-[4-benzyloksy-3-lfuorfenyl]-7-metote 4-kinazolinamin,
N-[4-(benzyloksy)-3-klorfenyl]-7-lfuor-6-[5-({[2-metansulfonyletylamino)metyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin,
N-[4-benzyloksy-3-bromfenyl]-7-fluor-6-[5-({[2-metansulfonyletylamino)metyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin,
N-[4-benzyloksy-3-fluorfenyl]-7-fluor-6-[5-({[2-metansulfonyletylamino)metyl)-2-furyl]-4-kinazohnamin, N-[4-(benzyloksy)-3-klorfenyl]-7-metoksy-6-[2-( {[2-metansulfonyletyIammo)metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-kinazohnamin,
N- [4-benzyloksy-3 -klorfenyl]-7-metoksy-6- [2-( {[2-metansul fonyletylamino)metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolinamin,
N-[4-benzyloksy-3-fluorfenyl]-7-metoksy-6-[2-({[2-metansulfonyletylammo)metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolmamin,
N-[4-(benzyloksy)-3-klorfenyl]-7-fluor-6-[2-( {[2-metansulfonyletylamino)metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolinamin,
N-[4-benzyIoksy-3-bromfenyl]-7-fluor-6-[2-({[2-metansulfonyletylamino)metyl)-l,3-tiazol-4-yl] -4-kinazolinamin,
N-[4-benzyloksy-3-fluorfenyl]-7-lfuor-6-[2-( {[2-metansulfonyletylamino)metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-kinazohnamin,
og salter eller solvater derav, spesielt farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav
Visse forbindelser med formel (I) kan eksistere i stereoisomere former (de kan f eks inneholde én eller flere asymmetrisk karbonatomer eller kan vise cis- trans isomensme) Individuelle stereoisomerer (enantiomerer og diastereoisomerer) og blandinger av disse omfattes av omfanget av foreliggende oppfinnelse Likeledes er det forstått at forbindelser med formel (I) kan eksistere i tautomere former forskjellige fra de som er vist i formelen og disse er også omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse
Salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte syreaddisjonssalter avledet fra en nitrogen i forbindelsen med formel (I) Terapeutisk aktive residier i gruppen avledet fra forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som definert her og identiteten til den andre komponenten er av mindre betydning selv om den er det for terapeutiske og profylaktiske formål, fortrinnsvis, farmasøytisk godtagbare for pasienten Eksempler på farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter omfatter de avledet fra mineralsyrer, så som saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, metafosforsyre, salpetersyre og svovelsyrer og organiske syrer, så som vinsyre, eddiksyre, tnfluoreddiksyre, sitronsyre, eplesyre, melkesyre, fumarsyre, benzosyre, glykolsyre, gluconsyre, ravsyre og metansulfonsyre og arylsulfonsyre, for eksempel p-toluensulfonsyre
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som definert ovenfor som omfatter trinnene
(a) omsetning av en forbindelse ifølge formel (II)
hvori Y'er CL' og V erN,
eller Y' er CL' og V<*> er CR<2>,
hvon R er som definert i krav 1, og L og L' er egnede avspaltbare grupper, med en forbindelse med formel (III)
hvon R<3> og R<4> er som definert i krav 1, for å fremstille en forbindelse med formel
(IV)
og deretter
(b) omsetnmg med hensiktsmessig(e) reagens(er) for å substituere gruppen R<1> ved
erstatning av den avspaltbare gruppe L', og, hvis ønskelig,
(c) deretter omdanning av forbindelsen ifølge formel (I) derved oppnådd til en annen
forbindelse med formel (I) ved hjelp av hensiktsmessige reagenser
Alternativt, blir forbindelsen med formel (II) som definert ovenfor omsatt med passende reagenser for å erstatte gruppen R1 ved erstatning av den utgående gruppe L' og deretter blir produktet derved oppnådd (ifølge formel (V) nedenfor) omsatt med forbindelsen med formel (III) som definert ovenfor, fulgt, om ønsket, ved omdannelse av forbindelsen med formel (I) derved oppnådd til en annen forbindelse med formel (I)
I en variant av dette alternativet kan forbindelsen med formel (V)
hvor X, Y, V, U og L er som definert ovenfor, fremstilles ved reaksjonen av en forbindelse med formel (VI) hvor V og Y' er som definert ovenfor, med passende reagenser for å erstatte gruppen R<1 >for den utgående gruppe L' for å fremstille en forbindelse med formel (VII) og påfølgende reaksjon for inkorporering av den utgående gruppe L For eksempel kan en klor utgående gruppe innføres ved omsetning av en tilsvarende 3,4-dihydropynmidon med karbontetraklond/tnfenylfosfin i et passende løsningsmiddel Gruppen R<1> kan, derfor, bli substituert på det basiske nngsystem ved erstatning av en egnet utgående gruppe Dette kan, for eksempel utføres ved omsetning av de tilsvarende aryl eller heteroarylstannandenvatene med den tilsvarende forbindelse med formel (IV) som bærer den utgående gruppe L' i den passende stilling på nngen I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebnnges en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som definert ovenfor som omfatter trinnene (a) omsetning av en forbindelse med formel (IV) som definert i krav 16 med hensiktsmessig(e) reagens(er) for å fremstille en forbindelse ifølge formel (VIII)
hvon R<3> og R<4> er som definert i krav 1,
Y"erCT og V" erN,
eller Y" er CT og V" er CR2,
hvon R<2> er som definert i krav 1 og T er en hensiktsmessig funksjonahsert gruppe, og (b) deretter omdanne gruppen T til gruppen R<1> ved hjelp av hensiktsmessig(e)
reagens(er), og, hvis ønskelig,
(c) deretter omdanne forbindelsen ifølge formel (I) derved oppnådd til en annen
forbindelse med formel (I) ved hjelp av hensiktsmessige reagenser
Det er mulig at gruppen T representere en gruppe Ar som definert ovenfor som bærer en formylgruppe (CHO)
Hvor T representerer en gruppe Ar som bærer en formylgruppe kan forbindelsen (ifølge formel (Villa)) hensiktsmessig fremstilles fra den tilsvarende dioksolanyl substituerte forbindelse (ifølge formel (Vlllb)), for eksempel ved syrehydrolyse Dioksolanyl substituerte forbindelse kan fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel (IV) med et passende reagens for å erstatte relevant utgående gruppe med substituenten som bærer dioksolanylnngen Dette reagenset kan, for eksempel være et passende heteroaryl-stannandenvat
Derfor kan en egnet prosess omfatte reaksjon av en forbindelse med formel (Villa) hvor T er en gruppe Ar som bærer en formyl substituent (dvs en -CHO gruppe) med en forbindelse med formelen CH3SO2CH2CH2NH2 Reaksjonen innbefatter fortnnnsvis en reduktiv aminenng ved hjelp av et passende reduksjonsmiddel, for eksempel natnum-tn acetoksyborhydn d
Alternativt, kan en annen egnet prosess omfatte oksydasjon av en forbindelse med formel (VHIc) hvor T er en gruppe Ar som bærer en substituent med formel CH3SCH2CH2NHCH2 eller CH3SOCH2CH2NHCH2 Egnete metoder for oksydasjon til de ønskede forbindelser med formel (I) vil være velkjent for fagfolk på området men omfatter, for eksempel omsetning med et organisk peroksyd, så som pereddiksyre eller metaklorbenzosyre eller omsetning med et uorganisk oksydenngsmiddel, så som OKSONE<®> Forbmdelsen med formel (VIIIc) hvor T er en gruppe Ar som bærer en substituent med formel CH3SCH2CH2NHCH2 eller CH3SOCH2CH2NHCH2 kan fremstilles ved en analoge reaksjon som den beskrevet ovenfor, dvs reaksjon av en forbindelse med formel (Villa) hvor T er en gruppe Ar som bærer en formylsubstituent (dvs en -CHO gruppe) med en forbindelse med formelen CH3SCH2CH2NH2 eller CH3SOCH2CH2NH2
Alternativt, kan et analogt skjema som det beskrevet ovenfor anvendes hvor substitusjonen av gruppen R<1> på det basiske nngsystem forekomme før koblingsreaksjonen med forbindelsen med formel (III)
I henhold til en ytterligere alternativ prosess blir gruppen T omdannet til gruppen R<1> ved en de novo syntese av et substituert heterocykhsk system ved anvendelse av passende midler En slik fremgangsmåte vil involvere standard syntetisk metodikk kjent for fagfolk på området for å danne heterocylisk nngsystem
For eksempel kan T representere en halogenketongruppe som vist 1 forbindelsen med formel (IX) 1 skjema 1 nedenfor som, når koblet med et passende N-beskyttet tioamid [forbindelse med formel (XI) 1 skjema 2], ville resultere 1 dannelsen av et N-beskyttet amino-substituert tiazolsystem med formel (X)
Skjema 1 besknver, for eksempel syntesen av derivater som bærer en substituert tiazol-nng som en R<1> substituent
Skjema 1
hvor halogen er som tidligere definert (fortrinnsvis jod) og P' i forbindelsen med formel (XI) er en egnet beskyttelsesgruppe, så som tnfluorkarbonyl
En analoge prosess kan anvendes for å fremstille forbindelser med formel(I) som bærer R<1 >i 7-stilhng til det basiske nngsystem fra utgangsforbindelse med formel(IVb)
via mellomprodukter med formlene (Xb) og (Xlb) som er henholdsvis analoge med de med formlene (Xa) og (Xlb)
Et passende substituert tioamid kobhngsreagens, egnet for fremstilling av et tiazol-nngsystem, kan fremstilles i henhold til Skjema 2
Skjema 2
Hvor i skjema 2 tnfluorkarbonyl-beskyttelsesgruppen i forbindelsene med formel (XIV), (XV) og (XVIa) er ekvivalent med gruppen P<*> i skjema 1
Alternativt kan et analogt skjema med de beskrevet ovenfor anvendes hvor substitusjonen av gruppen R<1> på det basiske nngsystemet forekommer før kobhngsreaksjonen med forbindelsen med formel(III)
Andre substituerte tioamider blir fremstilt ved anvendelse av analoge prosesser som de vist ovenfor
Generelt vil gruppen R2 være til stede som en substituent i basisk nngsystem før inn-fønngen av gruppen R eller gruppen NHU Når R er forskjellig fra hydrogen kan det ved visse omstendigheter være nødvendig for å beskytte gruppen før utførelse av reaksjonstnnnet å innføre R<1> og NHU substituenter Spesielt bør det nevnes at ved situasjoner hvor R<2> er hydroksy, omfattert egnede beskyttelsesgrupper for å sikre lkke-mterferens med påfølgende reaksjonstnnn 2-metoksyetoksymetyleter (MEM) gruppe eller en omfangsnk silylbeskyttelsesgruppe så som tert-butyldifcnylsilyl (TBDPS) Egnede beskyttelsesgrupper, metoder for deres introduksjon og metoder for deres fjerning vil være velkjent for fagfolk på området For en beskrivelse av beskyttelsesgrupper og anvendelse av dem se T W Grønn og P G M Wuts, "Protective groups in orgamc synthesis", 2nd edn, John Wiley & Sons, New york, 1991
Egnede utgående grupper for L og L' vil være velkjent for fagfolk på området og omfatter, for eksempel halogen så som fluor, klor, brom og jod, sulfonyloksygrupper så som metan-sulfonyloksy og toluen-p-sulfonyloksy, alkoksygrupper, og tnflat
Koblingsreaksjonen referert til ovenfor med forbindelsen med formel (III) blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel, for eksempel en C 1.4 alkanol, så som isopropanol, et halogenert hydrokarbon, en eter, et aromatisk hydrokarbon eller et dipolart aprotisk løsningsmiddel så som aceton, acetomtnl eller DMSO ved en lkke-ekstrem temperatur, for eksempel fra 0 til 150°C, hensiktsmessig 10 til 120°C, fortrinnsvis 50 til 100°C
Eventuelt blir reaksjonen utført 1 nærvær av en base Eksempler på egnede baser omfatter et organisk amin så som tnetylamin eller et jordalkahmetallkarbonat, hydnd eller hydroksyd, så som natnum eller kaliumkarbonat, hydnd eller hydroksyd
Forbindelsen med formel (I) kan oppnås fra denne prosessen 1 form av et salt med syren HL, hvor L er som ovenfor definert eller som den frie basen ved behandling av saltet med en base som ovenfor definert
Forbindelsene med formlene (II) og (III) som definert ovenfor, reagensene for å erstatte gruppen R<1> og reagens(er) for å omdanne gruppen T til gruppen R<1> er enten lett tilgjenge-lige eller kan lett syntetiseres av fagfolk på området ved anvendelse av konvensjonelle metoder innen organisk syntese
Som angitt ovenfor, kan forbindelsen med formel (I) som er fremstilt omdannes til en annen forbindelse med formel (I) ved kjemisk transformasjon av passende substituent eller substituenter ved anvendelse av passende kjemiske metoder (se for eksempel J March "Advanced orgamc chemistry", Edition III, Wiley Interscience, 1985)
For eksempel kan en forbindelse inneholdende en alkyltiogruppe oksyderes til tilsvarende sulfinyl eller sulfonylforbindelse ved anvendelse av et organisk peroksyd (f eks benzoyl peroksyd) eller egnet uorganisk oksydant (f eks OKSONE ®)
En forbindelse inneholdende en nitrosubstituent kan reduseres til tilsvarende armno-forbindelse, f eks ved anvendelse av hydrogen og en passende katalysator (hvis det ikke er noen andre mottakelige grupper), ved anvendelse av Raney-nikkel og hydrazmhydrat eller ved anvendelse av jem/eddiksyre
Aminosubstituenter kan acyleres ved anvendelse av et syreklond eller et anhydnd under passende betingelser Likeledes kan en amidgruppe spaltes til aminoforbindelse ved behandling med, for eksempel fortynnet vandig base
En amino substituent kan også bh omdannet til en dimetylaminosubstituent ved omsetning med maursyre og natnumcyanoborhydnd Tilsvarende, kan omsetning av en pnmær eller sekundær aminogruppe med en annen egnet aldehyd under reduserende betingelser føre til tilsvarende substituert amm
Alle ovennevnte kjemiske transformasjoner kan også anvendes for å omdanne hvilken som helst relevant mellomproduktforbindelse til en annen mellomproduktforbindelse fien-den endelige reaksjon for å fremstille en forbindelse med formel (I), dette ville således omfatte anvendelse av dem for å omdanne én forbindelse med formel (III) til en ytterligere forbindelse med formel (III) før hvilken som helst påfølgende reaksjon
Forbindelsene med formel (I) og salter derav har anticancer aktivitet som demonstrert nedenfor ved deres hemning av proteinet tyrosinkinase c-erbB-2, c-erbB-4 og/eller EGF-R enzymer og deres effekt på valgte cellelinjer hvis vekst er avhengig av c-erbB-2 eller EGF-r tyrosinkinase aktivitet Visse forbindelser med formel (I) er også demonstrert nedenfor for å hemme lek og/eller zap70 protein tyrosinkinase enzymer og er forventet å ha aktivitet ved sykdomstilstander hvor T-celler er hyperaktive
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor også forbindelser med formel (I) og farmasøytisk godtagbare salter eller solvater derav for anvendelse i medisinsk terapi og spesielt ved behandling av lidelser mediert av avvikende protein tyrosinkinase aktivitet så som ondartede sykdommer hos mennesker og andre lidelser nevnt ovenfor
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttige for behandling av
lidelser forårsaket av avvikende c-erbB-2 og/eller EGF-r og/eller lek aktivitet så som bryst, eggstokk-, gastrisk, pankreatisk, ikke-små celle lunge, blære, hode og nakkekreft, psoriasis og revmatoid artritt
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk formulering, kjennetegnet ved at den omfatter minst en forbindelse ifølge formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1-14 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller eksipienter
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1-13 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse med mediert av c-erbB2 og/eller EGF-R proteintyrosin-kinaseaktivitet
Mens det er mulig at forbindelsene, salter eller solvater ifølge foreliggende oppfinnelse administreres som en ny kjemisk forbindelse, er det foretrukket å presentere dem i form av et farmasøytisk preparat
Farmasøytiske preparater kan presenteres i enhetsdoseformer inneholdende en
forutbestemt mengde av aktiv bestanddel pr enhetsdose Slik en enhet kan inneholde for eksempel 0,5 mg til 1 g, fortrinnsvis 70 mg til 700 mg, mer foretrukket 5 mg til 100 mg av en forbindelse med formel (I) avhengig av lidelsen som behandles,
administrenngensvei og alderen, vekt og tilstanden til pasienten
Farmasøytiske preparater kan være tilpasset for administrering ved hvilken som helst passende vei, for eksempel ved oral (omfattende buckal eller subhngual), rektal, nasal, topisk (omfattende buckal, subhngual eller transdermal), vaginal eller parenteral (omfattende subkutan, intramuskulær, intravenøs eller intradermal)vei Slike preparater kan fremstilles ved hvilken som helst metode kjent på området farmasi, for eksempel ved å bringe sammen den aktive bestanddel med bæreren(e) eller tilsetmngsmiddel(er) Farmasøytiske preparater tilpasset for oral administrering kan presenteres som adskilte enheter så som kapsler eller tabletter, pulvere eller granuler, løsninger eller suspensjoner i vandig eller ikke-vandig væsker, spiselig skum eller krem, eller olje-i-vann væske emulsjoner eller vann-i-oil væske emulsjoner
Farmasøytiske preparater tilpasset for transdermal administrering kan presenteres som adskilte plastere ment for intim kontakt med epidermis til mottageren for en forlenget tidsperiode For eksempel kan den aktive bestanddel bh levert fra plasteret ved lontoforese som generelt beskrevet i Farmasøytiske Forskning, 3(6), 318 (1986)
Farmasøytiske preparater tilpasset for topisk administrering kan formuleres som salver, kremer, suspensjoner, losjoner, pulvere, løsninger, pastaer, geler, spray-preparater, aerosol-preparater eller oljer
For behandlinger av øyet eller andre yttre vev, for eksempel munn og hud, blir preparatene fortrinnsvis påført som en topisk salve eller krem Når formulert i en salve, kan den aktive bestanddel anvendes med enten en paraffin eller en vann-blandbar salve base Alternativt kan den aktive bestanddel formuleres i en krem med en olje-i-vann krem base eller en vann-i-oil base
Farmasøytiske preparater tilpasset for topisk administrering til øyet omfatter øyedråper hvor den aktive bestanddel blir oppløst eller suspendert i en egnet bærer, spesielt et vandig løsningsmiddel
Farmasøytiske preparater tilpasset for topisk administrering i munn omfatter pastiller, piller og munnvaskinger
Farmasøytiske preparater tilpasset for rektal administrering kan presenteres som suppositoner eller som enemas
Farmasøytiske preparater tilpasset for nasal administrering hvor bæreren er et fast stoff omfatter et grovt pulver som har en partikkelstørrelse for eksempel i området 20 til 500 mikron som blir administrert på en måte som sniffing, dvs ved rask inhalering gjennom nasal føring fra en beholder av pulveret holdt nær opptil nesen Egnede preparater hvor bæreren er en væske, for administrering som en nasal spray eller som nesedråper, omfatter vandige eller olje løsninger av den aktive bestanddel
Farmasøytiske preparater tilpasset for administrering ved inhalering omfatter fin partikkel støv eller "tåke" som kan dannes ved hjelp av forskjellige typer av oppmålt dose trykk-belastede aerosol-preparater, forstøvere eller insufflatorer
Farmasøytiske preparater tilpasset for vaginal administrering kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller spray-preparater
Farmasøytiske preparater tilpasset for parenteral administrering omfatter vandig og lkke-vandig sterile injeksjonsløsninger som kan inneholde anti-oksydanter, buffere, bacteno-stater og oppløsningsmidler som gjør preparatet isotonisk med blodet til antatt mottaker, og vandige og ikke-vandige stenle suspensjoner som kan omfatte suspendenngsmidler og fortykmngsmidler Preparatene kan presenteres i enhet-dose eller multi-dose beholdere, for eksempel forseglete ampuller og medisinglass og kan lagres i en frysetørket (lyofihsert) tilstand som bare krever tilsetningen av stenl flytende bærer, for eksempel vann for injeksjoner, umiddelbart før anvendelse Extemporære injeksjonsløsninger og suspensjoner kan fremstilles fra stenle pulvere, granuler og tabletter
Foretrukket enhetsdosepreparater er de som inneholder en daglig dose eller sub-dose, som her ovenfor angitt eller en passende fraksjon derav, av en aktiv bestanddel
Det skal forstås at i tillegg til bestanddelene spesielt nevnt ovenfor, kan preparatene omfatte andre midler konvensjonell på området avhengig av typen preparat, for eksempel de egnet for oral administrenng kan omfatte smaksmidler
Dyr som krever behandling med en forbindelse, salt eller solvat ifølge foreliggende oppfinnelse er vanligvis et pattedyr, så som et menneske
En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse, salt eller solvat ifølge foreliggende oppfinnelse vil avhenge av flere faktorer omfattende, for eksempel alderen og vekt til dyr, den nøyaktige tilstanden som krever behandling og dets alvorlighet, typen av preparatet og administrenngsvei og vil tilslutt bestemmes av lege eller veterinær Imidlertid, en effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse for behandling av neoptastisk vekst, for eksempel kolon eller bryst karsinom, vil generelt være i området 0,1 til 100 mg/kg kroppsvekt av mottakeren (pattedyr) pr dag og mer vanligvis i området 1 til 10 mg/kg kroppsvekt pr dag Således, for et 70kg voksent pattedyr, vil mengde pr dag vanligvis være fra 70 til 700 mg og denne mengden kan bh gitt i en enkel dose pr dag eller mer vanlig i et antall (så som to, tre, fire, fem eller seks) sub-doser pr dag slik at den totale daglige dose er den samme En effektiv mengde av et salt eller solvat ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes som en proporsjon av den effektive mengde av forbindelsen per se Det kommer i betraktning at lignende doser vil kunne anvendes for behandling av andre tilstander referert til ovenfor
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres salter og solvater kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler for behandling av ovennevnte tilstander Spesielt i anti-kreft terapi, kombinasjon med andre chemoterapeutiske, hormonelle eller antistoff midler kommer i betraktning Kombinasjonsterapier omfatter således administreringen av minst én forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt eller solvat derav og minst et annet farmasøytisk aktivt middel Forbindelsen(e) med formel (I) og andre farmasøytisk aktiv middel(er) kan administreres sammen eller separat og, når administrert separat kan dette forekomme samtidig eller sekvensielt i hvilken som helst rekkefølge Mengdene av forbindelsen(e) med formel (I) og andre farmasøytiske aktive midler og relative tidspunkter for administrering vil bh valgt for å oppnå den ønskede kombinerte terapeutiske effekt
Visse utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse vil nå bh illustrert Fysiske data gitt for forbindelsene som er eksemplifisert er i overensstemmelse med angitte struktur til de forbindelser
<*>H NMR spektre ble oppnådd ved 500MHz på et Bruker AMX500 spectrophotometer, på et Bruker spectrophotometer ved 300MHz, på en Bruker AC250 eller Bruker AM250 spectrophotometer ved 250MHz og på en Vanan Unity Pluss NMR spectrophotometer ved 300 eller 400 MHz J verdier er gitt i Hz Masse spektra ble oppnådd på én av de følgende maskiner VG Mikromass Platform (elektrospray positive eller negative), HP5989A Engin (thermospray positive) eller Finnigan-MAT LCQ (ion trap) masse spectrometer Analytisk tynnskiktskromatografi (tic) ble anvendt for å verifisere renheten til noen mellomprodukter som ikke kunne isoleres eller som ble for ustabile for full karakterisering og for å følge progresjon til reaksjoner Hvis ikke annet er angitt, ble
dette utført ved anvendelse av sihkagel (Merck Silikagel 60 F254) Hvis ikke annet er angitt, kolonnekromatografi for rensingen av noen forbindelser ble det anvendt Merck Silikagel 60 (Art 1,09385,230-400 mesh) og angitt løsmngsmiddelsystem under trykk
Petrol angir petroleter, enten fraksjonen som koker ved 40-60°C eller ved 60-80°C
Er angir dietyleter
DMSO angir dimetylsulfoksyd
THF angir tetrahydrofuran
HPLC angir høy trykk væskekromatografi
NMM angir jV-metylmorfolin
Nyttige preparative teknikker er beskrevet i WO96/09294, WO97/03069, W097/13771, W095/19774, WO96/40142 og WO97/30034, også beskrevet i disse publikasjoner er passende mellomprodukt forbindelser forskjellig fra de detaljert nedenfor
Fremstillingsmetoder spesifisert i tidligere teknikk eller i eksperimentelle detaljer
nedenfor for forbindelser med et spesielt basisk nngsystem (1) til (6) ovenfor kan bh hensiktsmessig tilpasset for andre av disse basiske nngsystemer
GENERELLE PROSEDYRER
(A) Omsetning av et amin med en bicyklisk art inneholdende en 4-klorpynmidin eller 4-2 klorpyridmring
Eventuelt substituerte bicykhske arter og spesifisert amm ble blandet i et passende løsningsmiddel (typisk acetomtnl hvis ikke på annen måte spesifisert, selv om etanol, 2-propanol eller DMSO også kan anvendes) og oppvarmet til tilbakeløp Når reaksjonen var fullstendig (som vurdert ved tic), ble reaksjonsblandingen avkjølt Den resulterende suspensjonen ble fortynnet,/ eks med aceton og det faste stoffet oppsamlet ved filtrenng, vasking/ eks med overskudd av aceton og tørket ved 60°C / vakuum, hvilket ga produktet som hydroklondsaltet Hvis den fhe basen var nødvendig ( f eks for ytterligere reaksjon), ble dette oppnådd ved behandling med en base/ eks tnetylamin, rensning ved kromatografi ble deretter utført hvis nødvendig
(B) Omsetning av et produkt fra Prosedyre (A) med et heteroaryltinnreagens En omrørt blanding av produktet fra Prosedyre (A), (inneholdende en egnet utgående
gruppe så som klor, brom, jod eller tnflat), en heteroarylstannan og en egnet palladium
katalysator, så som bis(tnfenylfosfin)palladium (II) klond eller l,4-bis(difenylfosfino)-butanpalladium (II) klond (fremstilt som beskrevet i C E Housecroft et al, Inorg Chem ,
(1991), 30(1), 125-130), sammen med andre passende additiver (så som dnsopropyletylamin eller htiumklond), ble oppvarmet ved tilbakeløp i tørr dioksan eller et annen egnet løsningsmiddel (f eks DMF) under nitrogen inntil reaksjonen var fullstendig Den resulterende blanding ble generelt renset ved kromatografi på sihka
(C) Fjerning av en l,3-dioksolan-2-yl beskyttelsesgruppe for å frigjøre et aldehyd Forbindelsen inneholdende l,3-dioksolan-2-ylgruppe ble suspendert i et passende
løsningsmiddel, f eks THF og behandlet med saltsyre, enten som en vandig løsning (f eks 2N) eller som en løsning i dioksan (f eks 4 molar) og omrørt ved omgivelsestemperatur inntil reaksjonen ble vurdert som fullstendig (f eks ved tic eller LC/MS analyse) Generelt ble blandingen fortynnet med vann og det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga aldehydet
(D) Omsetning av et aldehyd med et amin ved reduktiv aminering Et aldehyd (så som produktet ifølge Generell Prosedyre C) og nødvendig pnmær eller
sekundær amin ble omrørt sammen i et egnet løsningsmiddel (så som diklormetan) inneholdende iseddik (4A molekylsikter kan også være til stede) for ca 1 time Et egnet reduksjonsmiddel, så som natnum (tnacetoksy) borhydnd ble deretter tilsatt og omrønng fortsatt under nitrogen inntil reaksjonen var fullstendig (som vurdert ved hplc eller tic) Den resulterende blanding ble vasket med en vandig basisk løsning (f eks natnum eller kaliumkarbonat) og ekstrahert med et egnet løsningsmiddel, f eks diklormetan tørket organisk fase ble inndampet og residuet renset enten ved kolonnekromatografi eller ved Binding Elut™ patron Om ønsket, ble isolert matenale deretter omdannet til hydroklondsaltet f eks ved behandling med etensk hydrogenklond
(E) ReaksjonVsekvens for å fremstille passende substituerte tioamider E-I
Omsetning av en aminosulfid med kloracetonitnl
Til en omrørt blanding av en aminosulfid og en egnet base så som natnumbikarbonat eller natnumkarbonat i et passende løsningsmiddel (typisk acetonitnl, selv om DMF eller dioksan kan anvendes) ble det tilsatt dråpevis kloracetonitnl Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp inntil reaksjonen var fullstendig Det faste stoffet ble filtrert og filtratet ble konsentrert for å gi tilsvarende aminomtril
E-2 Trifluoracetamidbeskyttelse av en aminonitnl
En løsning av aminonitnl (så som produktet ifølge generell prosedyre A) og en aminbase, så som tnetylamin eller NMM i et egnet løsningsmiddel (f eks diklormetan), ble avkjølt til 0°C og tnfluoreddiksyreanhydnd ble tilsatt dråpevis Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullstendig Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med et egnet løsningsmiddel (f eks diklormetan), det organiske laget ble tørket over vannfhtt magnesiumsulfat og konsentrert Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi for å gi de tilsvarende tnfluoracetamid
E-3 Oksydasjon av en cyanosulfid
Til en omrørt løsning av en sulfid (så som produktet ifølge generell prosedyre El) i et egnet løsningsmiddel (typisk metanol/vann (2 1), selv om diklormetan kan anvendes) avkjølt til 0°C ble tilsatt et oksydasjonsmiddel (typisk okson, selv om MCPBA kan anvendes) Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullstendig Reaksjonen ble konsentrert for å fjerne hvilke som helst organiske løsnings-midler, fortynnet med vann og ekstrahert med et passende løsmngsmiddel (f eks diklormetan) Det organiske laget ble tørket og konsentrert for å gi tilsvarende cyanosulfon
E-4 Fremstilling av tioamider
Til en løsmng av en cyanosulfon (så som produktet ifølge generell prosedyre E-3) og
en organisk base (f eks tnetylamin) i THF ble det tilsatt hydrogensulfidgass Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullstendig Blandingen ble konsentrert og utgnidd med heksan for å gi tioamid
(F) Reaksjonssekvens for å fremstille en eventuelt substituert tiazol F-l Omsetning av en vinylstannan med et produkt fra Prosedyre (A)
En omrørt blanding av eventuelt substituerte bicykliske 4-anilinopynmidinarter, tnbutyl(l-etoksyvinyl)stannan (1 til 5 molekvivalenter) og en egnet palladium katalysator (0,03 til 0,1 molekvivalenter), så som bis(tnfenylfosfin) palladium (II) klond eller tetrakis(tnfenylfosfin) palladium (0) ble oppvarmet ved tilbakeløp i et passende løsnings-middel (typisk acetomtnl, selv om DMF eller dioksan kan anvendes) inntil reaksjonen var fullstendig Den resulterende blanding ble konsentrert og generelt renset ved utgnidning med dietyleter for å gi de tilsvarende bicykhsk pynmidin vinyleter
F-2 Omsetning av et produkt fra Prosedyre (F-l) med et bromenngsreagens
En bicykhsk pynmidinvinyleter (så som produktet ifølge generell prosedyre F-l) og 1 ekvivalent av et bromenngsreagens, så som N-bromsuccinimid eller brom, ble omrørt ved 0°C i et egnet løsmngsmiddel (typisk 10% vandig THF eller diklormetan) inntil reaksjonen var fullstendig Den resulterende blanding ble tørket over vannfhtt magnesiumsulfat og konsentrert eller i tilfellet av brom ble det faste stoffet filtrert, for å gi de tilsvarende ct-bromketon
F-3 Omsetning av et produkt fra prosedyre (F-2) med et produkt fra Prosedyre (E-4) En omrørt blanding av en ct-bromketon (så som produktet ifølge generell prosedyre F-2) og tioamid fra Prosedyre E-41 et 1 1 molart forhold ble oppvarmet til 70-100°C i et passende løsningsmiddel (typisk DMF, selv om acetomtnl og THF kan anvendes) inntil reaksjonen var fullstendig Den resulterende blanding ble vasket med en vandig basisk løsning (f eks natnumkarbonat) og ekstrahert med et egnet løsmngsmiddel, f eks etylacetat Tørket organisk lag ble konsentrert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi for å gi tilsvarende tnfluoracetamidaminotiazol
F-4 Fjerning av en trifluoracetamid-beskyttelsesgruppe for å frigjøre en aminotiazol En blanding av en tnfluoracetamid-beskyttet aminotiazol (så som produktet ifølge generell prosedyre F-3) 12M NaOH/metanol (1 1) ble omrørt ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullstendig Blandingen ble konsentrert, hellet i vann og ekstrahert med et passende løsningsmiddel f eks 10% MeOH/diklormetan Tørket organisk lag ble konsentrert, deretter oppløst i etylacetat/MeOH (1 1) og behandlet med 4M HCl/dioksan Det resulterende faste stoffet ble filtrert for å gi de tilsvarende amin-hydroklondsalt
SYNTESE AV MELLOMPRODUKTER
Ar<->5-[Ar<->^rt-butoksykarbonyI)aminoJ-2-klorpyridin
En omrørt løsmng av 6-klornikotinsyre (47,3 g), difenylfosforylazid (89,6 g) og tnetylamin (46 ml) i t-butanol (240 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen 12,5 timer Løsningen ble avkjølt og konsentrert / vakuum Sirup-aktig residue ble hellet 13 liter av en raskt omrørt løsning av 0,33N vandig natnumkarbonat Fellingen ble omrørt i én time og filtrert Det faste stoffet ble vasket med vann og tørket / vakuum ved 70°C, hvilket ga tittel forbindelsen (62 g) som et blekbrunt, fast stoff, sm p 144-146°C, 8H [2H6]-DMSO 8,25(lH,d), 7,95 (1H, bd), 7,25 (1H, d), 6,65(1H, bs), 1,51 (9H,s), m/z (M + l)+229
Dette matenalet kan deretter bh overført til passende substituert pyndopynmidin-mellomprodukt i henhold til metodene som beskrevet i W095/19774, J Med Chem , 1996, 39, pp 1823-1835 og J Chem Soc , Perkm Trans 1, 1996, pp 2221-2226 Spesifikke forbmdelsbhr fremstilt ved slik prosedyrer omfatter 6-klor-pyndo[3,4-d]-pynmidin-4-on og 4,6-diklor-pyndo[3,4-d]pynmidin
2-amino-4-fluor-5-jod-benzosyre
Til en kraftig omrørt løsning av diklormetan (700 ml), metanol (320 ml) og 2-amino-4-fluor-benzosyre (33,35 gram, 215 mmol) ble det tilsatt fast stoff natnumhydrogenkarbonat (110 gram, 1,31 mol) fulgt av porsjonstilsetmng av benzyltnmetylammomumdiklonodat (82,5 gram, 237 mmol) Blandingen ble omrørt 148 timer Blandingen ble filtrert for å fjerne uoppløselige stoffer Den gjenværende faste stoff resten ble vasket med 200 ml diklormetan Filtratet ble konsentrert og gjenoppløst i en en til én blanding av etylacetat (1 liter) og en 0,2 N løsmng av natnumhydroksyd (1 liter), satt til en 2 liter separasjons-trakt og ekstrahert Det organiske laget ble vasket med ytterligere 200 ml vann Det vandige laget ble samlet og surgjort med 2N saltsyre Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved sugefiltrenng, vasket med vann og tørket under vakuum ved 60°C, hvilket ga 46,5 gram (77%) av tittelforbindelsen 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,04(d, 1H), 7,l(s, bred, 2H), 6,63(d, 1H) ESI-MS m/z 280 (M-l) 4-flu or-5-jod-isaton iskan hyd rid
Vannfh dioksan (0,5 liters), 2-amino-4-fluor-5-jod-benzosyre (46 gram, 164 mmol) og tnklormetylklorformiat (97,4 gram, 492 mmol) ble satt til en en liter en halset kolbe utstyrt med en magnetisk rørestav og tilbakeløpskondensert Løsningen ble plassert under vannfn nitrogen, omrørt og oppvarmet til tilbakeløp 116 timer Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble hellet i én liter heksaner Det faste stoffet ble oppsamlet ved sugefiltrenng, vasket med en ytterligere 0,5 liters of heksaner og tørket under vakuum ved romtemperatur, hvilket ga 45,5 gram (90%) av tittelforbmdelsen <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ll,86(s, 1H), 8,24(d, 1H), 6,84(d, 1H) ESI-MS m/z 308 (M+l) 4-klor-6-bromkinazolin og 4-kIor-6-jodkinazohn ble fremstilt som beskrevet i WO 96/09294
4-hydroksy-6-jod-7-fluorkinazolin
Dimetylformamid (0,5 liters), 4-fluor-5-jod-isatoniskanhydrid (45 gram, 147 mmol) og formamidinacetat (45,92 gram, 441 mmol), ble samlet i en én liter en-halset kolbe utstyrt med en magnetisk rørestav Blandingen ble plassert under vannfn nitrogen og oppvarmet ved 110°C i 6 timer Blandingen fikk avkjøles, fulgt av konsentrenng av reaksjonsblandingen til en tredjedel av dets oppnnnehge volum på rotasjonsinndamper Den resulterende blanding ble hellet i 3 liter isvann Det resulterende utfelt fast stoff ble oppsamlet ved sugefiltrenng Det faste stoffet ble vasket med ytterligere en liter destillert vann Det resulterende faste stoffet ble tørket under vakuum ved 70°C, hvilket ga 38,9 gram (91%) av tittelforbmdelsen <]>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,43(s, 1H), 8,46(d, 1H), 8,12(s, 1H), 7,49(d, 1H) ESI-MS m/z 291(M+1)
4-klor-6-jod-7-fluor-kinazohnhydroklorid
Tionylklond (0,6 liters), 4-hydroksy-6-jod-7-fluor-kmazohn (36 gram, 124 mmol) og dimetylformamid (6 ml) ble samlet i en én liter en-halset kolbe utstyrt med en magnetisk rørestav Blandingen ble plassert under vannfn nitrogen og oppvarmet til forsiktig tilbakeløp i 24 timer Blandingen fikk avkjøles, fulgt av konsentrenng reaksjonsblandingen til en tykk gulaktig residue Til dette residuet ble tilsatt diklormetan (0,1 liter) og toluen (0,1 liter) Blandingen ble konsentrert til tørrhet Denne prosedyren ble gjentatt to ytterligere ganger Til det resulterende faste stoffet ble tilsatt 0,5 liter tørr diklormetan og blandingen ble omrørt i en time Blandingen ble filtrert og det gjenværende faste stoffer ble vasket med minimal diklormetan Diklormetanfiltrater ble samlet, konsentrert til et fast stoff og tørket under vakuum ved romtemperatur, hvilket ga 28,6 gram (67%) av tittelforbmdelsen 'H NMR (400 MHz, CDCU-d,) S 9,03(s, 1H), 8,76(d, 1H), 7,69(d, 1H) ESI-MS m/z 309(M+1)
2-brom-4-(l ,3-dioksolan-2-yl) tiazol
2-bromtiazol-4-karbaldehyd (6,56 g,34,17 mmol) [A T Ung, S G Pyne/ Tetrahedron Asymmetry 9 (1998) 1395-1407]og etylenglykol (5,72 ml, 102,5 mmol) ble oppvarmet under tilbakeløp i toluen (50 ml) ,med en Dean og Stark felle, 118 timer Produktet ble konsentrert og renset ved kolonnekromatografi (15% etylacetat /heksan), hvilket ga produktet som et gult, fast stoff (6,03 g), m/z 236,238
4-(l,3-dioksolan-2-yl)-5-(tributylstannyl)tiazoI
2-brom-4-(l,3-dioksolan-2-yl) tiazol (6,4 g ,27,14 mmol) ble omrørt ved -78° C i tørr THF (38 ml),l,6M n butylhtium i heksan (18,6 ml, 29,78 mmol) ble tilsatt dråpevis under nitrogen Etter 30min ved denne temperatur, ble tnbutyltinnklond (7,35 ml,27,14 mmol) tilsatt dråpevis Reaksjonen fikk oppvarmes til 0° og vann (20 ml) ble tilsatt Produktet ble ekstrahert inn i eter (3x100 ml) De samlede organiske ekstrakter ble tørket (MgSO,») og inndampet Residuet ble utgnidd med isoheksan (3x100 ml) og moderluten ble dekantert, kombinert og konsentrert, hvilket ga en brun olje (11,88 g), m/z 444 - 450 l-jV-førtzyl-S-nitro-lH-indazol og 2-A<L>benzyl-5-nitro-lH-indazol En omrørt blanding av 5-nitroindazol (50 g), kahumkarbonat (46,6 g, 1,1 ekiv) og benzyl-bromid (57,6 g, 1,1 ekiv) i A^A^-dimetylformamid (500 ml) ble oppvarmet ved 75°C i en periode på 4 timer Reaksjonen ble deretter avkjølt og vann (500 ml) ble gradvis satt til presipitatproduktet som ble filtrert fra og vasket med vann (50 ml) og tørket i luft ved omgivelsestemperatur Vekten til blekgult fast stoff således oppnådd ble 72,3 g (93%), sm p 95-97°C, HPLC (Partisil 5, diklormetan, 4 ml/min, 250nm) ga et
isomerforhold (l-//-benzyl 2-jV-benzyl) of63 37 (RT-l//3,4min, RT-2//6,6min) Til en filtrert løsning av blandet regioisomerer (100 g) i aceton (470 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt, gradvis med omrøring, vann (156 ml) og blandingen ble omrørt i en time Det resulterende gule krystallinske fast stoff ble filtrert fra og tørket i luft ved
omgivelsestemperatur, hvilket ga 36,4 g (34%) av materiale, sm p, 124-126°C, HPLC viste et isomerforhold (1-W-benzyl 2-tf-benzyl) of 96 4, □ □ (CDC13) 5,58 (2H,s,CH2), 7,12-7,15(2H) & 7,22-7,29(3H)-(fenyl), 7,33 (lH,dt, J=lHz & 9Hz, H-7), 8,15(lH,dd, J=2Hz & 9Hz,H-6), 8,19(lH,d,J=lHz,H-3), 8,67 (lH,dd,J=lHz & 2Hz, H-4)
Også merk publisert metode i FR 5600, 8 Januar 1968
S-amino-l-TV-benzyl-l H-indazol
1- benzyl-5-nitromdazol (400 g) ble suspendert i etanol (5 liter) og hydrogenert i nærvær av 5% platina på karbonkatalysator (20 g) drevet ved 1 bar trykk og 50-60°C Når hydrogenopptaket var fullstendig ble reaktonnnholdet oppvarmet til 70°C, fjernet og filtrert mens den ennå var varm og filtratet konsentrert til ~4 liter som forårsaket viss krystallisasjon Vann (4 liter) ble deretter gradvis tilsatt med omrøring og blandingen ble omrørt ved 5°C natten over Resulterende krystaller ble filtrert fra og luft-tørket ved omgivelsestemperatur, hvilket ga 305 g (86%) av materialet, sm p, 150-152°C, HPLC (Supelcosil ABZ +, gradient 0,05% tnfluoreddiksyre i vann/0,05% tnfluoreddiksyre i acetonitnl,l,5 ml/min, 220nm) viste <1% av tilsvarende 2-//-isomer (RT-1JV6,03mm, RT-2W5,29min), □□ (CDC13) 3,3-3,8(2H,bred s,NH2), 5,47 (2H,s,CH2), 6,74 (lH,dd,J=2Hz & 9Hz,H-6), 6,87 (lH,dd,J=lHz & 2Hz,H-4), 7,06- 7,11(3H) & 7,17-7,25 (3H)-(fenyl & H-7), 7,77 (lH,d,J=lHz,H-3)
Også merk publisert metode 1 FR 5600, 8 Januar 1968
1 -benzyl-3-mety]-5-nitro-l H-indazol
2- fluor-5-nitroacetofenon (H Sato et al, Bioorganisk og Medicinal Chemistry Letters, 5(3), 233-236,1995) (0,24 g) ble behandlet med tnetylamin (0,73 ml)og benzylhydrazm-dihydroklond (0,255 g) 1 etanol (20 ml) ved tilbakeløp under N21 8 dager Blandingen ble avkjølt og det faste stoffet l-benzyl-3-metyl-5-mtroindazol (0,16 g) ble oppsamlet ved filtrenng, m/z (M+l)<+> 268
l-benzyl-3-metyl-lH-indazol-5-ylamin
l-benzyl-3-metyl-5-mtroindazol (0,15 g) 1 THF (15 ml) ble behandlet med platina på karbon (0,05 g, 5%) under en atmosfære av hydrogen ved romtemperatur Når hydrogen opptaket var fullstendig, ble blandingen filtrert og konsentrert 1 vakuum, hvilket ga tittelforbmdelsen, m/z (M+l)<+> 268
Ytterligere amino-indazol mellomprodukter
Relevant nitro-substituert lH-indazol ble behandlet med en base så som kahumkarbonat eller natnumhydroksyd 1 et egnet løsningsmiddel, så som aceton eller acetomtnl Det passende arylhalogenid eller heteroarylhalogenid ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet eller omrørt ved romtemperatur natten over Påfølgende konsentrasjon 1 vakuum og kromatografi på sihka ga de ønskede 1-substituert nitro-lH-indazoler
Hydrogenenng ble utført analogt med fremstilling av 5-amino-l-benzyl-lH-indol beskrevet ovenfor
Aminer fremstilt ved slik metoder omfatter -
5-amino-l-benzyl-IH-indazol, m/z (M+l)<+> 224
5-amino-l-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol, m/z (M+l)<+>242
5-amino-l-(3-fluorbenzyl)-lH-indazol, m/z (M+l)<+> 242
5-amino-l-(4-fluorbenzyl)-lH-indazol, m/z (M+l)<+> 242
5-amino-l-(2-pyndylmetyl)-lH-indazol, m/z (M+l)<+> 225
5-amino-l-(3-pyridylmetyl)-lH-indazol, m/z (M+l)<+> 225
5-amino-l-(4-pyndylmetyl)-lH-indazol, m/z (M+l)<+> 225
5-amino-l-(2,3-difluorbenzyl)-lH-indazol, m/z (M+l)<+> 260
5-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-lH-indazol, m/z (M+l)<+> 260
l-benzensulfonyhndol-5-yI-amin
ble fremstilt i henhold til publisert metode (J Org Chem, 55, 1379-90, (1990))
4-benzyloksyaniIin
er kommersielt tilgjengelig som hydroklondsaltet, dette blir behandlet med vandig natnumkarbonat-løsnmg og blandingen ekstrahert med etylacetat, den organiske løsningen blir tørket (MgSO-t) og konsentrert, hvilket ga den frie basen som et brunt, fast stoff, anvendt uten ytterligere rensning
Andre substituerte aniliner ble generelt fremstilt ved analoge metoder som de beskrevet i WO 96/09294 og/eller som følger
Trinn 1. Fremstilling av forløper nitro-forbindelser
4-mtrofenol (eller en passende substituert analog, så som 3-klor-4-nitrofenol) ble behandlet med en base så som kahumkarbonat eller natnumhydroksyd i et passende løsningsmiddel, så som aceton eller acetomtnl Det passende aryl eller heteroarylhalogenid ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet eller omrørt ved romtemperatur natten over
Rensning A Mesteparten av acetomtnlet ble fjernet i vakuum og residuet ble fordelt mellom vann og diklormetan Det vandige laget ble ekstrahert med ytterligere diklormetan (x 2) og de samlede diklormetan lag ble konsentrert / vakuum
Rensning B fjerning av uoppløselig materiale ved filtrering, fulgt av konsentrasjon på reaksjonsblandingen i vakuum og kromatografi på sihka
Trinn 2: Reduksjon til de tilsvarende anilin
Forløper- mtroforbindelse ble redusert ved katalytisk hydrogenenng ved atmosfærisk trykk ved anvendelse av 5% Pt/karbon, i et egnet løsningsmiddel (f eks etanol, THF eller blandinger derav for å fremme oppløsehghet) Når reduksjon var fullstendig, ble blandingen filtrert gjennom Harborhte , vasking med overskudd av løsningsmiddel og den resulterende løsning konsentrert i vakuum, hvilket ga ønskede anilin I noen tilfeller, ble anihnene surgjort med HC1 (f eks i en løsning i dioksan), hvilket ga tilsvarende hydroklondsalt
Anihner fremstilt ved slik metoder omfatter
4-(2-fluorbenzyloksy)amhn, m/z (M+l)<+> 218
4-(3-fluorbenzyloksy)anilm, m/z (M+l)<+> 218
4-(4-fluorbenzyloksy)anihn, m/z (M+l)<+> 218
3-klor-4-(2-fluorbenzyloksy)anilin, m/z (M+l)<+> 252
3-klor-4-(3-fluorbenzyloksy)anilin, m/z (M+l)+ 252
3- klor-4-(4-fluorbenzyloksy)amhn, m/z (M+l)<+> 252
4- benzyloksy-3-kloranihn, m/z (M+l)<+> 234
og, i passende tilfeller, deres hydroklondsalter
4-benzensulfonylanilin
ble fremstilt ved publisert metode (Heiv Chim Acta, 1983, 66(4), pl046
4-benzyloksy-3-tnfluormetyl-nitrobenzen
60% NaH dispersjon (1,4 g, 33,5 mmol) i mineralolje ble vasket med heksaner og deretter suspendert i DMF (10 ml) Til dette ,NaH suspensjon i DMF, ble tilsatt benzylalkohol (2,8 ml, 26,3 mmol) med vannbad for å holde temperaturen under 30 °C Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil utvikling av hydrogengass opphørte Til en løsning av 2-
fluor-5-nitrobenzotnfluorid (5,0 g, 23,9 mmol) i DMF (20 ml) ble tilsatt benzylalkoksyd-løsning langsomt ved 0 °C Ved fullførelse av tilsetningen, ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur 12 timer Reaksjonsblandingen ble hellet i 200 ml isvann, omrørt inntil gult fast stoff ble dannet Filtratet og det faste stoffet ble vasket med vann og deretter tntuated med pentan 5,9 g gult fast stoff ble oppsamlet ( utbytte 83%) ESI-MS m/z 298 (M+H)<+>
4-benzyloksy-3-trifluormeryl-anilin
Raney Ni suspensjon (about 200 mg Ni) ble omrørt med metanol Supernatanten ble dekantert Dette ble gjentatt to ganger og deretter ble frisk metanol tilsatt Til denne suspensjonen av Ni i metanol, ble det tilsatt 2-0-benzyl-5-nitrotnfluond (375 mg, 1,26 mmol) Med vannbad for å holde temperaturen under 30°C, ble hydrazinhydrat (189 mg, 3,79 mmol) langsomt tilsatt Etter endt tilsetning, ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 10 minutter og deretter ved 45 °C inntil utvikhng av nitrogengass opphørte Filtrert gjennom Cehte® og filtratet ble konsentrert under redusert trykk 336 mg tykk gult sirup ble oppnådd (utbytte 100%) ESI-MS m/z 268 (M+H)<+>
4-(Tnbutylstannyl)tiazol-2-karbaldehyd
4-brom-2-(tnbutylstannyl)tiazol (T R Kelly og F Lang, Tetrahedron Lett, 36, 9293,
(1995)) (15,0 g) ble oppløst i THF (150 ml) under en nitrogen-atmosfære, avkjølt til - 85°C og behandlet med *-BuLi (1,7M, i pentan, 43 ml) Blandingen ble omrørt ved -85°C i 30mm og deretter ble Af-formylmorfolin (8,4 g) tilsatt med sprøyte Etter ytterligere omrøring ved -85°C i lOmm fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur Vann (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med dietyleter (4 x 100 ml) De samlede eteriske ekstrakter ble vasket med vann, tørket (NaSOiO og konsentrert f vakuum Kromatografi på silika, under eluenng med 10%er/(-heksan, ga tittelforbmdelsen som en gul olje, □□ [<2>H6]DMSO 10,03 (lH,s), 8,29 (lH,s), l,55(6H,q), 1,21-1,37 (6H,m), 1,09-1,20 (6H,m), 0,85 (9H,t)
(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-klorpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amm-hydroklorid Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra l-benzyl-lH-indazol-5-ylamin og 4,6-diklor-pyndo[3,4-d]pynmidin, 6H [2H6]-DMSO 9,08 (lH,s), 8,92 (lH,s), 8,82 (lH,s), 8,23
(lH,d), 8,19 (lH,s), 7,80 (lH,d), 7,70 (lH,dd), 7,38-7,22 (5H,m), 5,69 (2H,s), m/z (M + 1)+ 387
(l-benzyl-lH-indazol-S-yl)-(6-(5-ll,3-dioksolan-2-yl]-furan-2-yl)-pyndo[3,4-d]-pyrimidin-4-yI)-amin
(l-benzyl-lH-indazoI-5-yl)-(6-klorpyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin (4,28 g), 2-(tn-butylstannyl)-5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan (J Chem Soc, Chem Commun, (1988), p560) (10 g) og l,4-bis(difenylfosfino)butan palladium (II) klond (1 g) ble oppvarmet ved tilbakeløp i dioksan (150 ml) i 24 timer (Prosedyre B) Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert på sihka Påfølgende utgnidning ga tittelforbmdelsen som et gult, fast stoff, 8H [<2>H6] -DMSO 10,46 (1H, s), 9,17 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,80-7,68 (2H, m), 7,41-7,22 (5H, rn), 7,17 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,06 (1H, s), 5,71 (2H, s), 4,20-3,96 (4H, m)
5-(4-(l-benzyHH-indazol-5-ylamino)-pyndo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd
(l-benzyl-lH-mdazol-5-yl)-(6-(5-[l,3-dioksolanyl]-mi^-2-yl)-pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin (3,03 g) og 2N HC1 (50 ml) ble omrørt i THF (50 ml) i 16 timer Det resulterende utfelte stoff ble filtrert og vasket med vann, hvilket ga hydroklondsaltet av produktet, 5H [<2>H6]DMSO 11,70 (lH,s), 9,74 (lH,s) 9,30 (lH,s), 9,27 (lH,s), 8,85 (lH,s), 8,23 (lH,s), 8,18 (lH,s), 7,68-7,87 (3H,m), 7,55 (lH,d), 7,22-7,38 (5H,m), 5,71 (2H,s) Påfølgende nøytrahsenng med tnetylamin i etanol/vann ga tittelforbmdelsen, 8H [<2>Hg] -
DMSO 9,64(lH,s), 9,19 (lH,s), 9,09(lH,s), 8,72(lH,s), 8,12(2H,m), 7,71(2H,m), 7,63(lH,dd), 7,43(lH,d), 7,20(5H,m), 5,62(2H,s)
(4-benzyloksyfenyl)-(6-klor-pyrido[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra 4-benzyloksyanihn og 4,6-diklor-pyndo[3,4-(i]-pynmidin, 8H (CDC13) 9,11 (lH,s), 8,78 (lH,s), 7,75 (lH,d), 7,56 (2H,dd), 7,40 (5H,m), 7,15 (2H,d), 5,10 (2H,s), m/z (M + 1)<+> 409
5-(4-(4-benzyloksy-fenyIamino)-p<y>ndo[3,4-dlp<y>nmidin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd (4-benzyloksyfenyl)-(6-klor-pyndo[3,4-</]pynmidin-4-yl)-amin (4,0 g, 11,0 mmol), 5-(l,3-dioksoIan-2-yI)-2-(tnbutylstannyl)furan (J Chem Soc, Chem Commun, (1988),
560) (6,0 g, 14,0 mmol) ble omsatt sammen i en prosedyre analoge med Prosedyre B ovenfor 120 timer Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, IN HC1 (50 ml) tilsatt og omrørt ved romtemperatur 115 minutter Reaksjonen ble filtrert og residuet vasket med dioksan (20 ml) og 2N HCI (20 ml) De samlede filtratene og vaskevæsker ble omrørt ved romtemperatur i en ytterligere time Dioksanet ble fjernet under vakuum, reaksjonen fortynnet med vann og det faste stoffet som ble utfelt ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann, iso-heksan og aceton Dette presipitat ble omdannet til den frie basen ved fordeling i en blanding av tnetylamin, etylacetat og vann Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket (magnesiumsulfat) og løsningsmidlet fjernet under vakuum Residuet ble utgnidd med lso-heksan/etylacetat, hvilket ga produktet (2,41 g, 52%) som et gult, fast stoff, 5H [<2>H6l -DMSO 10,60 (1H, b, NH), 9,83 (1H, s, CHO), 9,30 (1H, s, 2-H), 9,08 (1H, s, 5-H eller 8-H), 8,76 (1H, s, 5-H eller 8-H), 7,89 (1H, d, furan-H), 7,82 (2H, d, 2'-H, 6'-H), 7,65-7,42 (6H, m, 5x Ph-H, furan-H), 7,21 (2H, d, 3'-H, 5'-H), 5,26 (2H, s, OCH2), m/z (M + 1)<+> 423
(4-benzyloksyfenyl)-(6-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-rf]pynmidin-4-yl)-amin
Omsetning av (4-benzyloksyfenyl)-(6-klor-pyndo[3,4-cf|pynmidin-4-yl)amin (5,44 g, 15,0mmol), 5-(l,3-dioksolan-2-yl)-2-(tnbutylstannyl)furan (10,4 g, 24,2 mmol) og bis(tn-fenylfosfin)palladium (II) klond (katalytisk mengde) i dioksan (150 ml) i henhold til Prosedyre B, fulgt av rensning ved silikagel kromatografi (eluert med 50-100% EtOAc/i-heksan), muliggjorde isolenngen av dioksolanprodukt (3,45 g, 7,40 mmol, 49%), 8H [<2>H6]DMSO 10,28 (lH,s), 9,13 (lH,s), 8,69 (lH,s), 8,61 (lH,s), 7,71 (2H,d), 7,31-7,52 (5H,m), 7,14 (lH,d), 7,09 (2H,d), 6,77 (lH,d), 6,03 (lH,s), 5,15 (2H,s), 3,95-4,19 (4H,m)
Dette kunne deretter bh omdannet til 5-(4-(4-benzyloksy-fenylamino)-pyndo[3,4-d]-pynmidin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd (identisk med det som er beskrevet ovenfor) ved anvendelse av Prosedyre C
(4-fenoksyfenyl)-(7-jodkinolin-4-yl)amin
4-klor-7-jodkmolin (10 g, 34 mmol) [ Semenov, V P , Studemkov, A N Syntese av 7-jod-4-ammokinohndenvater Khim Geterotsikl Soedin (1980), Issue 7,972-5] og4-fenoksyanilin (6,38 g, 34 mmol) i butanol (75 ml) ble oppvarmet ved forsiktig tilbakeløp
(120°C) natten over (18 timer) Ved avkjøling ble det resulterende, utfelte stoff oppsamlet ved filtrering og vasket med acetomtnl (2x50 ml) Det resulterende faste stoffet ble suspendert i kloroform (500 ml) og 2N natnumkarbonat-løsning (300 ml) og oppvarmet ved 75°C 145 mins Ved avkjøling ble det resulterende, utfelte stoff oppsamlet ved filtrenng, vasket med vann (2x50 ml) og tørket, hvilket ga produktet som et blekbrunt, fast stoff (9,95 g, 66%) 5H [<2>H6] DMSO 8,35(3H,m), 8,20(lH,s), 8,10(lH,d), 7,85(lH,s), 7,35{4H,m), 7,15(4H,d), 6,75(lH,d)
(4-benzyIoksyfenyl)-(6-bromkmazolin-4-yl)-amin-hydroklond 4-klor-6-bromkinazohn (0,25 g, 1,0 mmol) og 4-benzyloksyanilin (0,25 g, 1,3 mmol) ble blandet i 2-propanol (6 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 10 min (Prosedyre A) Løsningen fikk avkjøles ved romtemperatur og 2-propanol fjernet i vakuum Det resulterende faste stoffet ble utgnidd med aceton, hvilket ga produktet som et gult, fast stoff (0,39 g, 88%), 5H [<2>H6]-DMSO 11,60 (1H, b, NH), 9,21 (1H, s, 5-H), 8,86 (1H, s, 2-H), 8,20 (1H, d, 7-H), 7,90 (1H, d, 8-H), 7,65 (2H, d, 2'-H, 6'-H), 7,50-7,25 (5H, m, Ph-H), 7,10 (2H, d, 3'-H, 5'-H), 5,15 (2H, s, CH2), m/z 405/407 (M+)
(4-benzyloksyfenyl)-(6-j odkin azohn-4-yl)-a min-hydroklorid
4-kIor-6-jodkinazolin (8 g) ble behandlet med 4-benzyloksyanilin (5,5 g) i acetomtnl (500 ml) ved tilbakeløp under N2118 timer Påfølgende avkjøling og filtrenng ga tittelforbmdelsen (13,13 g), 8H [<2>H6]-DMSO 11,45 (1H, b, NH), 9,22 (1H, s, 5-H), 8,89 (1H, s, 2-H), 8,36 (1H, d, 7-H), 7,69 (1H, d, 8-H), 7,63 (2H, d, 2'-H, 6'-H), 7,52-7,29 (5H, m, Ph-H), 7,14 (2H, d, 3'-H, 5'-H), 5,18 (2H, s, CH2), m/z (M+l)<+> 454
(4-benzyloksyfenyl)-(6-jod-7-fluor-kinazolin-4-yl)-amin-hydroklorid Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra 4-klor-6-jod-7-fluor-kinazohn hydroklond (4,02 gram, 11,65 mmol), vannfn dioksan (70 ml), diklormetan (20 ml) og 4-benzyloksyanilin hydroklond (2,83 gram, 12 mmol) Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 110°C (oljebadtemperatur) 116 timer Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert for å fjerne utfelte faste stoffer De faste stoffene ble vasket med kaldt vannfn dioksan (100 ml) fulgt av kald vannfn dietyleter Gulaktig fast stoff ble oppsamlet og tørket under vakuum ved romtemperatur, hvilket ga 4,68 gram (79%) av tittelforbmdelsen 8H (400
MHz, DMSO-d6) 1 l,2(s, 1H), 9,3(d, 1H), 8,79(s, 1H), 7,64(d, 1H), 7,58(d, 2H), 7,44(d, 2H), 7,38(m, 2H), 7,31(m, 1H), 7,09(d, 2H), 5,14(s, 2H) ESI-MS m/z 472(M+1)
(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-jod-7-lfuor-kinazolin-4-yl)-amin-hydroklond Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra l-benzyl-lH-indazol-5-ylamin og 4-klor-6-jod-7-fluorkinazohn 8H (400 MHz, DMSO-d6) ll,55(s, 1H), 9,41(d, 1H), 8,8(s, 1H), 8,18(s, IH), 8,05(d, 1H), 7,78(d, 1H), 7,69(d, 1H), 7,61(m, 1H), 7,29(m, 2H), 7,23(m, 3H), 5,67(s, 2H) ESI-MS m/z 496(M+1)
(4-benzensulfonyl)fenyl-(6-jod-7-fluor-kinazolin-4-yl)-amm-hydroklorid Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra 4-(benzensulfonyl)fenylamm og 4-klor-6-jod-7-fluorkinazohn <!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,89(s, 1H), 9,3(d, 1H), 8,79(s, 1H), 8,07(d, 2H), 8,0(d, 2H), 7,94(d, 2H), 7,67(m, 2H), 7,61(m, 2H) ESI-MS m/z 504(M-1)
6-Jod-(4-(3-fluorbenzyloksy)-3-klorfenyl)-kinazohn-4yl)amin Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra (4-(3-fluorbenzyloksy)-3-klorfenyl)amin og 4-klor-6-jod-kmazohn ]H NMR (DMSO-d6) 9,83 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,20-7,33 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), MS m/ z 506 (M+l)
6-Jod-(4-(3-fluorbenzyloksy)-3-fluorfenyl)-kinazolin-4yl)amin Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra (4-(3-fluorbenzyloksy)-3-fluorfenyl)amm og 4-klor-6-jod-kinazohn 'H NMR (DMSO-d6) 9,83 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), MS m/ z 490 (M+l)
6-Jod-(4-(3-fluorbenzyIoksy)-3-metoksyfenyl)-kmazolin-4yi)amin Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra (4-(3-fluorbenzyIoksy)-3-metoksyfenyl)amin og 4-klor-6-jod-kinazohn <]>H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 11,29 (bs, 1H0, 9,14 (s,lH), 8,87 (s,lH), 8,32 (d,lH), 7,62 (d,lH), 7,42 (m,lH), 7,34 (d,lH), 7,29-7,22 (m,3H), 7,18-7,08 (m,2H), 5,15 (s,2H), 3,80 (s,3H), MS m/z 502 (M+l)
6-Jod-(4-benzyloksy-3-fluorfenyl)-kinazolin-4-yl)amin
Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra 4-benzyloksy)-3-fluorfenylamin og 4-klor-6-jod-kinazohn 'H NMR (DMSO-d6) 9,82 (s, IH), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,84 (d, IH), 7,51 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,33 (m, IH), 7,24 (m, IH), 5,18 (s, 2H), MS m/ z 472 (M+l)
6-Jod-(4-(3-brombenzyloksy)-fenyl)-kinazolin-4-yl)amin
Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra (4-(3-brombenzyloksy)-fenyl)amin og 4-klor-6-jod-kmazohn <]>H NMR (DMSO-d6) 9,84 (s, IH), 8,98 (s, IH), 8,57 (s, IH), 8,13 (m, 2H), 7.71 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,50 (m, IH), 7,41 (m, IH), 7,08 (d, 2H), 5,17 (s, 2H)
6-Jod-(4-(3-lfuorbenzyloksy)-fenyl)-kinazolin-4-yl)amin
Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra (4-(3-fluorbenzyIoksy)-fenyl)amm og 4-klor-6-jod-kinazohn <[>H NMR (DMSO-d6) 9,77 (s, IH), 8,92 (s, IH), 8,50 (s, IH), 8,06 (d, IH), 7,66 (d, 2H), 7,50 (d, IH), 7,42 (m, IH), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,14 (m, IH), 7,03 (d, 2H), 5,13 (s, 2H), MS m/ z All (M+l)
6-Jod-(4-(3-tnlfuormetylbenzyloksy)-fenyl)-kinazolin-4-yl)amin Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra (4-(3-tnfluormetylbenzyloksy)-fenyl)amin og 4-klor-6-jod-kinazohn <!>H NMR (DMSO-d6) 9,2 (bs, IH), 8,91 (s, IH), 8,37 (d, IH), 7,89-7.72 (m, 8H), 7,19 (d, 2H), 5,30 (s, 2H)
6-Jod-(4-benzyloksy-3-tnfluormetyl-fenyl)-kinazolm-4-yl)amin Blandingen of 4-klor-6-jod-kinazohn (366 mg, 1,26 mmol) og 4-0-benzyl-3-tnfluoranilin (405 mg, 1,26 mmol) i lsopropanol (12 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 3,5 timer Filtrert, vasket med isopropanol og tørket Dette ga 535 mg gult fast stoff (utbytte 76%) ESI-MS m/z 522 (M+H)<+>
(4-benzyloksyfenyl)-(6-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-fluor-kinazolin^4-yl)-amin
Syntetisert i henhold til Prosedyre B fra en løsning av (4-benzyloksyfenyl)-(6-jod-7-fluor-kinazolin-4-yl)-amin-hydroklond (508 mg, 1 mmol), 5-(l ,3-dioksolan-2-yl)-2-(tnbutyl-stannyl)furan (645 mg, 1,5 mmol), dnsopropyletylamin (650 mg, 5 mmol) og diklor-bis(tnfenylfosfin) palladium (140 mg, 0,2 mmol) i 6 ml DMF under nitrogen ble omrørt ved 100°C (oilbadtemperatur) i 4 timer Den avkjølte reaksjonsblandingen ble ekstrahert med vann (100 ml) og etylacetat (100 ml) Den organiske fasen ble vasket med saltvann (100 ml) Det vandige laget ble samlet og vasket med ytterligere etylacetat (100 ml) De organiske lag ble samlet, tørket med MgSC>4, filtrert og konsentrert til en rest Residuet ble kromatografert på silikagel med en metanol-kloroform blanding Fraksjoner ble oppsamlet, kombinert og konsentrert Det resulterende faste stoffet ble suspendert i diklormetan (10 ml) og dietyleter ble tilsatt for å lette utfelling Det faste stoffet ble filtrert og tørket under vakuum ved romtemperatur, hvilket ga et gulaktig fast stoff 287 mg (59%) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,l(s, IH), 8,85(d, IH), 8,45(s, IH), 7,6(m, 3H), 7,44(d, 2H), 7,38(m, 2H), 7,3l(m, IH), 7,03(m, 2H), 6,94(m, IH), 6,74(d, IH), 6,01(s, IH), 5,l(s, 2H), 4,10(m, 2H), 3,96(m, 2H) ESI-MS m/z 482(M-1)
(l-benzyl-lH-indazoI-5-yl)-(6-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-fIuor-kinazolin-4-yl)-amin
Fremstilt i henhold til Prosedyre B fra (1-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-jod-7-fluor-kinazolin-4-yl)-amin-hydroklond og 5-(l,3-dioksolan-2-yl)-2-(tnbutylstannyl)furan 8 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,27(s, IH), 8,89(d, IH), 8,46(s, IH), 8,l(d, 2H), 7,69(d, IH), 7,6l(m, 2H), 7,26(m, 5H), 6,96(m, IH), 6,74(d, IH), 6,0l(s, IH), 5,65(s, 2H), 4,09(m, 2H), 3,96(m, 2H) ESI-MS m/z 506(M-1)
(4-benzensulfonyl)fenyI-(6-(5-(l^-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-fluor-kinazolin-4-yI)-amin
Fremstilt i henhold til Prosedyre B fra (4-benzensulfonyl)fenyl-(6-jod-7-fluor-kinazolin-4-yl)-amin-hydroklond og 5-(l ,3-dioksolan-2-yl)-2-(tnbutylstannyl)furan 8'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10,49(s, IH), 8,88(d, IH), 8,63(s, IH), 8,l(d, 2H), 7,95(m, 4H), 7,65(m, 4H), 6,97(m, IH), 6,75(d, IH), 6,01(s, IH), 4,09(m, 2H), 3,97(m, 2H) ESI-MS m/z 516(M-1)
(4-benzyIoksyfenyl)-(6-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-kinazolin-4-yl)-amin Fremstilt i henhold til Prosedyre B fra (4-benzyloksy-fenyl)-(6-bromkinazohn-4-yl)-amin (1,5 g, 3,7 mmol) og 5-(l,3-dioksolan-2-yl)-2-(tnbutylstannyl)-furan (1,9 g, 4,42 mmol) oppløst i dioksan (30 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 6 timer Løsningsmidlet ble fjernet fra avkjølt reaksjon under vakuum og den gjenværende oljen ble utgnidd med iso-heksan/etylacetat, hvilket ga produktet (1,07 g, 62%) som et blekgult, fast stoff, 8H [<2>H6]-DMSO 9,96 (IH, b, NH), 8,80 (IH, s, 5-H), 8,51 (IH, s, 2-H), 8,18 (IH, d, 7-H), 7,80 (IH, d, 8-H), 7,70 (2H, d, 2'-H, 6'-H), 7,58-7,30 (5H, m, 5 x Ph-H), 7,10 (3H, m, 3'-H, 5'-H, furan 3-H), 6,78 (IH, d, furan 4-H), 6,12 (IH, s, CH02), 5,18 (2H, s, PhCH2), 4,22-3,94 (4H, m, 2 x CH2), m/z 466 (M+l)<+>
(4-benzyIoksy-3-trifluormetylfenyl)-(6-(5-(lr?-dioksoIan-2-y!)-furan-2-yl)-kinazohn-4- y))-amin
Fremstilt i henhold til Prosedyre B ved anvendelse av 6-Jod-(4-benzyloksy-3-tnfluor-metylfenyl)-kinazohn-4-yl)amin (480 mg, 0,92 mmol) og 5-tnbutyltin-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan (731 mg, 1,38 mmol) i dioksan (10 ml) Det resulterende produkt ble et gult, fast stoff (0,47 g, 95,8% utbytte) ESI-MS m/z 534 (M+H)<+>
5- (4-(4-benzyloksy-3-trifluormetylfenylamino)-kinazohn-6-yl)-furan-2-karbaldehyd Fremstilt i henhold til Prosedyre C ved anvendelse av (4-benzyloksy-3-tnfluormetyl-fenyl)-(6-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-kinazohn-4-yl)-amin (470 mg, 0,88 mmol) løsning i THF ( 5 ml) fulgt av tilsetningen av 2N HC1 (20 ml) ved romtemperatur Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter Vann ble tilsatt (15 ml) deretter filtrert gult fast stoff ble vasket med vann og små mengder av eter og tørket i vakuum (0,39 g, 84% utbytte) ESI-MS m/z 490 (M+H)<+>
(4-benzyloksyfenyl)-(6-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-metoksy-kinazohn-4-yl)-amin
Fremstilt i henhold til Prosedyre B fra en løsning av (4-benzyloksyfenyl)-7-metoksy-6-tnfluormetansulfonyl-kinazolin-4-yl)-amin (0,30 g, 0,59 mmol), 5-(l,3-dioksolan-2-yl)-2-(tnbutylstannyl)furan (0,37 g, 0,86 mmol), litiumklond (78 mg, 1,8 mmol) og diklor-bis(tnfenylfosfin)palladium (90 mg, 0,13 mmol) 12 ml DMF under nitrogen ble omrørt ved 85-90° C i 50 minutter Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 30 ml vann og 40 ml etylacetat Den organiske løsningen ble vasket med 30 ml saltvann, tørket med Na2S04 og konsentrert i vakuum Residuet ble kromatografert på silikagel med heksaner/etylacetat (1 1 til 0 1) Den resulterende løsning ble konsentrert til nær tørrhet og det resulterende faste stoffet suspendert i eter og filtrert, hvilket ga 0,232 g produkt som et blekgult, fast stoff <]>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 9,90(s, IH), 8,71(s, IH), 8,40(s, IH), 7,60(d, 2H), 7,44(d, 2H), 7,37(t, 2H), 7,30(t, IH), 7,24(s, IH), 7,00(m, 3H), 6,67(d, IH), 5,99(s, IH), 5,09(s, 2H), 4,10(m, 2H), 4,02(s, 3H), 3,95(m, 2H) ESI-MS m/z 496(M+1)
(4-benzyloksyfenyl)-(6-(5-(l^-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-fluor-kinazolin-4-yl)-amin
Fremstilt i henhold til Prosedyre B fra en løsning av (4-benzyloksyfenyl)-(6-jod-7-fluor-kinazolin-4-yl)-amm-hydroklond (508 mg, 1 mmol), 5-(l,3-dioksolan-2-yl)-2-(tnbutyl-stannyl)furan (645 mg, 1,5 mmol), diisopropyletylamm (650 mg, 5 mmol) og diklorbis-(tnfenylfosfin) palladium (140 mg, 0,2 mmol) 16 ml DMF under nitrogen ble omrørt ved 100°C (oil bad temperatur) 14 timer Den avkjølte reaksjonsblandingen ble ekstrahert med vann (100 ml) og etylacetat (100 ml) Den organiske fasen ble vasket med saltvann (100 ml) Det vandige laget ble samlet og vasket med ytterligere etylacetat (100 ml) De organiske lag ble samlet, tørket med MgSOij, filtrert og konsentrert til en rest Residuet ble kromatografert på silikagel med en metanol-kloroform blanding Fraksjoner ble oppsamlet, kombinert og konsentrert Det resulterende faste stoffet ble suspendert i diklormetan (10 ml) og dietyleter ble tilsatt for å lette utfelling Det faste stoffet ble filtrert og tørket under vakuum ved romtemperatur, hvilket ga et gult, fast stoff 287 mg (59%) <]>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,1 (s, IH), 8,85 (d, IH), 8,45 (s, IH), 7,6 (m, 3H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,31 (m, IH), 7,03 (m, 2H), 6,94 (m, IH), 6,74 (d, IH), 6,01 (s, IH), 5,1 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,96 (m, 2H) ESI-MS m/z 482(M-1)
(4-benzyloksyfenyI)-(6-jod-7-fluor-kinazolin-4-yl)-amin-hydroklorid Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra 4-klor-6-jod-7-fluor-kinazohn hydroklond (4,02 gram, 11,65 mmol), vannfri dioksan (70 ml), diklormetan (20 ml) og 4-benzyloksyanilin hydroklond (2,83 gram, 12 mmol) Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 110°C (oljebad temperatur) 116 timer, avkjølt til romtemperatur og filtrert for å fjerne utfelte faste stoffer De faste stoffene ble vasket med kald vannfri dioksan (100 ml) fulgt av kald vannfn dietyleter Det gulaktige fast stoff ble oppsamlet og tørket under vakuum ved romtemperatur, hvilket ga 4,68 gram (79%) av tittelforbmdelsen 8H NMR (400 MHz, DMSO-de) ll,2(s, IH), 9,3(d, IH), 8,79(s, IH), 7,64(d, IH), 7,58(d, 2H), 7,44(d, 2H), 7,38(m, 2H), 7,31(m, IH), 7,09(d, 2H), 5,14(s, 2H) ESI-MS m/z 472(M+1)
(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-jod-7-fluor-kinazolin-4-yl)-amin-hydroklond Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra l-benzyl-lH-indazol-5-ylamin og 4-klor-6-jod-7-fluorkinazohn 8H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1 l,55(s, IH), 9,41(d, IH), 8,8(s, IH), 8,18(s, IH), 8,05(d, IH), 7,78(d, IH), 7,69(d, IH), 7,61(m, IH), 7,29(m, 2H), 7,23(m, 3H), 5,67(s, 2H) ESI-MS m/z 496(M+1)
(4-benzensulfonyl)fenyl-(6-jod-7-fluor-kinazolin-4-yl)-amin-hydroklorid Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra 4-benzensulfonyl)fenylamm og 4-klor-6-jod-7-fluorkinazohn 8HNMR (400 MHz, DMSO-de) 5 10,89(s, IH), 9,3(d, IH), 8,79(s, IH), 8,07(d, 2H), 8,0(d, 2H), 7,94(d, 2H), 7,67(m, 2H), 7,61(m, 2H) ESI-MS m/z 504(M-1)
6-Jod-(4-(3-fluorbenzyloksy)-3-klorfenyl)-kinazolin-4yl)amin Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra 4-(3-fluorbenzyloksy)-3-klorfenyl)-amin og 4-klor-6-jodkinazohn 'H NMR (DMSO-d6) 9,83 (s, IH), 8,92 (s, IH), 8,58 (s, IH), 8,09 (d, IH), 8,00 (d, IH), 7,61 (d, IH), 7,52 (d, IH), 7,44 (m, IH), 7,20-7,33 (m, 3H), 7,15 (m, IH), 5,21 (s, 2H), MS m/ z 506 (M+l)
6-Jod-(4-(3-fluorbenzyloksy)-3-fluorfenyl)-kinazohn-4yl)amin Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra (4-(3-fluorbenzyloksy)-3-fluorfenyl)-amin og 4-klor-6-jodkinazohn <!>H NMR (DMSO-d6) 9,83 (s, IH), 8,92 (s, IH), 8,57 (s, IH), 8,08 (d, IH), 7,85 (d, IH), 7,53 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,43 (m, IH), 7,30-7,20 (m, 3H), 7,15 (m, IH), 5,20 (s, 2H), MS m/ z 490 (M+l)
6-Jod-(4-(3-fluorbenzyloksy)-3-metoksyfenyl)-kinazolin-4yl)amin Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra (4-(3-fluorbenzyloksy)-3-fluorfenyl)-amin og 4-klor-6-jodkmazohn <]>H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 11,29 (bs, 1H0, 9,14 (s,lH), 8,87 (s,lH), 8,32 (d,lH), 7,62 (d,lH), 7,42 (m,lH), 7,34 (d,lH), 7,29-7,22 (m,3H), 7,18-7,08 (m,2H), 5,15 (s,2H), 3,80 (s,3H), MS m/ z 502 (M+l)
6-Jod-(4-benzyloksy-3-fluorfenyl)-kinazolin-4-yl)amin
Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra (4-benzyloksy-3-fluorfenyl)-amin og 4-klor-6-jodkmazohn 'H NMR (DMSO-d6) 9,82 (s, IH), 8,93 (s, IH), 8,57 (s, IH), 8,09 (d, IH), 7,84 (d, IH), 7,51 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,33 (m, IH), 7,24 (m, IH), 5,18 (s, 2H), MS m/ z 472 (M+l)
6-Jod-(4-(3-brombenzyloksy)-fenyl)-kinazolin-4-yl)amin
Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra (4-(3-brombenzyloksy)-fenyl)-amin og 4-klor-6-jodkinazohn 'H NMR (DMSO-d6) 9,84 (s, IH), 8,98 (s, IH), 8,57 (s, IH), 8,13 (m, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,50 (m, IH), 7,41 (m, IH), 7,08 (d, 2H), 5,17 (s, 2H)
6-Jod-(4-(3-lfuorbenzyloksy)-fenyl)-kinazoIin-4-yl)amin
Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra (4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-amin og 4-klor-6-jodkinazolin 'H NMR (DMSO-d6) 9,77 (s, IH), 8,92 (s, IH), 8,50 (s, IH), 8,06 (d, IH), 7,66 (d, 2H), 7,50 (d, IH), 7,42 (m, IH), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,14 (m, IH), 7,03 (d, 2H), 5,13 (s, 2H), MS m/ z 472 (M+l)
6-Jod-(4-(3-trifluormetylbenzyloksy)-fenyl)-kinazolin-4-yl)amin Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra (4-(3-tnfluormetylbenzyloksy)-fenyl)-amin og 4-klor-6-jodkinazohn <]>HNMR (DMSO-d6) 9,2 (bs, IH), 8,91 (s, IH), 8,37 (d, IH), 7,89-7,72 (m, 8H), 7,19 (d, 2H), 5,30 (s, 2H)
4- (4-(4-fenoksy fenylamino)-kinolin-7-yl) tiazol-2-karb aldehyd
Fremstilt i henhold til Prosedyre B fra (4-fenoksyfenyl)-(7-jodkinohn-4-yl)amin (2 g, 4,56 mmol), 4-(tnbutylstannyl)tiazol-2-karbaldehyd (1,84 g,4,56 mmol) og diklorbis(tnfenylfosfin)palladium (II) (0,74 g, 20 mol%) oppvarmet ved tilbakeløp natten over (18 timer) i dioksan (50 ml) Den avkjølte løsningen ble filtrert gjennom en plugg av Cehte<®>, konsentrert og utgnidd med lso-heksan (3x20 ml) Det resulterende faste stoffet ble renset via flash kolonnekromatografi på silikagel, under eluenng med 5% metanol i kloroform Renset produkt ble isolert som et gult, fast stoff (0,85 g, 44%) 8H [<2>H6] DMSO 10,10(lH,s), 9,30(l,bs), 8,90(lHs), 8,50(2H,s&d), 8,45(lH,d), 8,20(lH,d), 7,40(5H,bm), 7,10(4H,2d), 6,80(lH,d)
5- (4-(4-fenoksyfenylamino)-kinolm-7-yl) tiazoI-4-karbaldehyd
Fremstilt i henhold til Prosedyre B fra (4-fenoksyfenyl)-(7-jodkinolin-4-yl)amin (0,876
g,2 mmol), 4-(l,3-dioksolan-2-yl)-5-tnbutylstannyltiazol (2,1 mmol), bis (tnfenylfosfin) palladium (II) klond (0,105 g, 0,15 mmol,7,5 mol %) og sølvoksyd (0,463 g, 2 mmol) oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen 118 timer Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Harborhte <®> og filtratet ble konsentrert Produktet ble renset på Binding Elut™ patron, under eluenng sekvensielt med diklormetan, kloroform, dietyleter og etylacetat Ketal (0,385 g , 0,824 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i en blanding av THF (10 ml) og IN HC1 (10 ml) i 2 timer Suspensjonen ble gjort basisk med 2N NaOH
(5 ml) og THF ble fjernet Den vandige suspensjon ble filtrert og vasket med vann, hvilket ga produktet som et gult, fast stoff (0,346 g),m/z 424
5-(4-(4-benzyloksy-fenylaarino)-kinazoliii-6-yI)-furan-2-karbaldehyd Fremstilt i henhold til Prosedyre C fra 4-(4-benzyloksy-fenylamino)-(6-(5-(l,3-dioksolan-2- yl)-furan-2-yl)-kinazohn-4-yl)-amin (1,0 g, 2,1 mmol) Fellingen som dannet ble oppsamlet ved filtrenng og vasket med aceton, deretter fordelt mellom etylacetat, tnetylamin og vann Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket (magnesiumsulfat) og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum Utgmdning med iso-heksan/etylacetat ga produktet som et oransje, fast stoff (610 mg, 69%), 8H [<2>H6]-DMSO 10,05 (IH, b, NH), 9,62 (IH, s, CHO), 8,95 (IH, s, 5-H), 8,48 (IH, s, 2-H), 8,24 (IH, d, 7-H), 7,80 (IH, d, 8-H), 7,70 (IH, d, furan 4-H), 7,59 (2H, d, 2'-H, 6'-H), 7,48-7,25 (6H, m, 5 x Ph-H, furan 3- H), 7,02 (2H, m, 3'-H, 5'-H), 5,09 (2H, s, CH2), m/z 422 (M+l)<+>
5- (4-(4-benzyloksy-fenylamino)-7-metoksy-kinazolin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd hydroklond
Fremstilt i henhold til Prosedyre C fra (4-benzyloksyfenyl)-(6-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-metoksy-pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin(0,301 g, 0,60 mmol) Etter omrønng 45 minutter, ble den resulterende suspensjonen filtrert og vasket med eter,
hvilket ga 0,26 g produkt som et gult, fast stoff 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 8
ll,67(br s, IH), 9,68(s, IH), 9,14(s, IH), 8,78(s, IH), 7,73(d, IH), 7,52(d, 2H), 7,44(m, 3H), 7,39(m, 3H), 7,32(m, IH), 7,1 l(d, 2H), 5,14(s, 2H), 4,12(s, 3H) ESI-MS m/z 452(M+1)
6- (5-(l^-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-metoksy-kinazolm-4-yl-(4-benzensulfonyl)-fenylamin
Fremstilt i henhold til Prosedyre B fra 4-(4-benzensulfonyl)fenyl-7-metoksy-kinazohn-4-yl-amm og 5-(l ,3-dioksolan-2-yl)-2-(tnbutylstannyl)furan 8<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10,36(s, IH), 8,74(s, IH), 8,58(s, IH), 8,10(d, 2H), 7,93(m, 4H), 7,62(m, 3H), 7,32(s, IH), 7,04(d, IH), 6,68(d, IH), 5,99(s, IH), 4,09(m, 2H), 4,04(s, 3H), 3,95(m, 2H) ESI-MS m/z 53 0(M+1)
5-(4-(4-fenoksyfenylammo)-kinolin-7-yl)furan-2-karbaldehyd
(4-fenoksyfenyl)-(7-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)furan-2-yl)-kinolin-4-yl)amin (1,4 g) ble behandlet med IM vandig saltsyre-tetrahydrofuran (60 ml, 1 1) i henhold til prosedyre C Tilsetning av IM vandig natnumhydroksyd-løsning til pH 10 fulgt av ekstraksjon med etylacetat, tørking (magnesiumsulfat) og konsentrasjon til tørrhet ga et gult, fast stoff (1,2 g),
5H [<2>H6] DMSO 9,70 (IH, s), 9,10 (IH, s), 8,51 (2H, m), 8,35 (IH, s), 8,02 (IH, d), 7,73 (IH, d), 7,57 (IH, d), 7,42 (4H, m), 7,22-7,04 (5H, m), 6,88 (IH, d), m/z 407 (M+l)<+>
5-(7-metoksy^4-(4-benzensulfony!)fenylamino-kinazohn-6-yl)-furan-2-karbaldehyd hydroklond
Fremstilt i henhold til Prosedyre C fra 6-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-metoksy-kinazolin-4-yl-(4-benzensulfonyl)fenyl-amin S'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11,54(br s, IH), 9,68(s, IH), 9,13(s, IH), 8,83(s, IH), 7,95-8,06(m, 6H), 7,72(d, IH), 7,68(m, IH), 7,62(m, 2H), 7,46(s, IH), 7,39(d, IH), 4,12(s, 3H) ESI-MS m/z 486(M+1)
5-(4-(4-benzyloksy-fenylamino)-7-fluor-kinazolin-6-yI)-furan-2-karboksaldehyd hydroklond
Fremstilt i henhold til Prosedyre C fra en omrørt løsning av (4-benzyloksyfenyl)-(6-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-fluor-kmazohn-4-yl)-amin (0,51 gram, 1,1 mmol) i 20 ml THF ble tilsatt 5 ml 1 N HC1 Etter omrøring i 90 minutter, ble den resulterende suspensjon filtrert og vasket med dietyleter (200 ml) hvilket ga, etter tørking under vakuum, et gult, fast stoff (0,32 gram, 61% utbytte) 5'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ll,52(s, IH), 9,70(s, IH), 9,25(d, lH),8,76(s, IH), 7,76(m, 2H), 7,55(d, 2H), 7,45(d, 2H), 7,33(m, 4H), 7,1 l(d, 2H), 5,14(s, 2H) ESI-MS m/z 440(M+1)
5-(4-(l-benzyl-lH-indazol-5-ylamino)-7-fluor-kinazohn-6-yl)-furan-2-karbaldehyd hydroklond
Fremstilt i henhold til Prosedyre C fra (l-benzyl-lH-mdazol-5-ylamino)-(6-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-fluor-kinazohn-4-yl)-amin 8'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ll,68(s, lH),9,71(s, IH), 9,28(d, IH), 8,74(s, IH), 8,12(s, IH), 8,02(s, IH), 7,78(m, 3H), 7,58(m, 2H), 7,3(m, 5H), 5,65(s, 2H) ESI-MS m/z 462(M-1)
5-(4-(4-benzensulfonylfenylamino)-7-fluor-kinazohn-6-yl)-furan-2-karbaldehyd hydroklond
Fremstilt i henhold til Prosedyre C fra 6-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-fluor-kinazohn-4-yl-(4-benzensulfonyl)fenyl-amin <]>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,96(s, IH), 9,7(s, IH), 9,16(d, IH), 8,72(s, IH), 8,07(d, 2H), 7,96(m, 4H), 7,75(m, 2H), 7,64(m, 3H), 7,29(m, IH ESI-MS m/z 472(M-1) 5-(4-(4-benzyloksy-feny]amino)-kinazolin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd hydroklorid Fremstilt i henhold til Prosedyre C fra 4-(4-benzyloksyfenylamino)-(6-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-kinazohn-4-yl)-amin (6,70 g, 14,4 mmol) Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrenng og vasket med vann, hvilket ga hydroklondsaltet som et gult, fast stoff (6,50 g, 14,1 mmol, 98%), 5H [<2>H6]DMSO 12,15 (lH,s), 9,69 (lH,s) 9,58
(lH,s), 8,88 (lH,s), 8,50 (lH,dd), 8,02 (lH,d), 7,77 (lH,d), 7,62-7,74 (3H,m), 7,31-7,52 (5H,m), 7,15 (2H,d), 5,17 (2H,s)
(4-fenoksyfenyl)-(7-(5-(l^-dioksolan-2-yl)furan-2-yl)-kinohn-4-yl)amin (4-fenoksyfenyl)-(7-jod-kinohn-4-yl)amin (2 g) ble behandlet med 2-(tnbutyIstannyl)-5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan (2,16 g) og tetrakis (tnfenylfosfm) palladium (0) (0,26 g) i dimetyl-acetamid (20 ml) i henhold til Prosedyre B Rensning via kolonnekromatografi, under eluenng med etylacetat, fulgt av utgnidning med dietyleter ga et gult, fast stoff (1,4 g) , 8H [<2>H6] DMSO 9,10 (IH, s), 8,45 (2H, m), 8,13 (IH, s), 7,96 (IH, d), 7,41 (4H, m), 7,22 (IH,
d), 7,20-7,03 (5H, m), 6,83 (IH, d), 6,75 (IH, d), 6,02 (IH, s), 4,13 (2H, m), 4,01 (2H, m), m/z 451 (M+l)+
(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-bromkinazolin-4-yl)-amin
Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra 6-brom-4-klorkinazolm (5,0 g) og 5-ammo-l-benzyl-lH-indazol (5,0 g) i acetomtnl (100 ml) ved 100°C Det resulterende utfelte stoff ble behandlet med tnetylamin i etylacetat og vann, hvilket ga tittelforbmdelsen som et gult, fast stoff, (7,37 g), 8H [<2>H6] -DMSO 9,93(lH,s), 8,82 (lH,d), 8,52(lH,s),
8,19(lH,s), 8,09(lH,s), 7,92(lH,dd), 7,65(3H,m), 7,25(5H,m), 5,62(2H,s)
(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-jodkinazohn-4-yl)-amin-hydroklorid Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra 4-klor-6-jodkinazohn (5,8 g) ble behandlet med 5-amino-1-benzyl-lH-indazol (3,90 g) i acetomtnl (500 ml) ved tilbakeløp under N2118
timer Påfølgende avkjøling og filtrenng ga tittelforbmdelsen (8,26 g), m/z (M+l)+ 478
(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-(5-(l,3-dioksolan-2-yI)-furan-2-yl)-kinazolin-4-yl)-amin
Fremstilt i henhold til Prosedyre B fra (l-benzyl-lH-mdazol-5-yl)-(6-bromkinazohn-4-yi)-amin (4,3 g), 2-(tnbutylstannyl)-5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan (J Chem Soc , Chem Commun, (1988), 560) (10 g) og l,4-bis(difenylfosfino) palladium (II) klond (1 g) i dioksan Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert på sihka Påfølgende utgmdmng ga tittelforbmdelsen 5H [<2>H6] -DMSO 10,13 (IH, s), 8,85 (IH, s), 8,54 (IH, s), 8,20 (3H, m), 7,80 (3H, m), 7,30 (5H, m), 7,13 (IH, d), 6,79 (IH, d), 6,04 (IH, s), 5,71 (2H, s), 4,15 (4H, m)
(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-metoksy-kinazolin-4-yl)-amin
Fremstilt i henhold til Prosedyre B fra (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-7-metoksy-6-tnfluor-metansulfonyl-kinazohn-4-yl)-amin og 2-(tnbutylstannyl)-5-(l ,3-dioksolan-2-yl)-furan
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,07(s, IH), 8,75(s, IH), 8,42(s, IH), 8,09(s, 2H), 7,64(m, 2H), 7,2-7,3(m, 6H), 7,01(d, IH), 6,68(d, IH), 5,99(s, IH), 5,64(s, 2H), 4,09(m, 2H), 4,03(s, 3H), 3,94(m, 2H) ESI-MS m/z 520(M+1)
5-(4-(l-benzyl-lH-indazol-5-ylamino)-kinazolm-6-yl)-furan-2-karbaldehyd-hydroklond
Fremstilt i henhold til Prosedyre C fra (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-kinazohn-4-yl)-amin (2,0 g) Det resulterende utfelte stoff ble filtrert, vasket med vann og tørket ved 60°C i vakuum, hvilket ga produktet som et gult, fast stoff (1,80 g, 3,73 g, 91%), 5H [<2>H6] -DMSO 12,30 (IH, s), 9,79 (IH, s), 9,62 (IH, s), 8,85
(IH, s), 8,62 (IH, m), 8,31 (IH, s), 8,19 (IH, m), 8,10 (IH, d), 7,90 (2H, m), 7,78 (2H, m), 7,40 (5H, m), 5,80 (2H, s)
5-(4-(l-benzyl-lH-indazol-S-yl)-7-metoksy-kinazolin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd hydroklond
Fremstilt i henhold til Prosedyre C fra (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(6-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-7-metoksy-kinazohn-4-yl)-amin 8H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1 l,94(br s, IH), 9,68(s, IH), 9,20(s, IH), 8,79(s, IH), 8,19(s, IH), 7,97(d, IH), 7,81(d,
IH), 7,74(d, IH), 7,57(111, IH), 7,44(s, IH), 7,41 (d, IH), 7,30(m, 2H), 7,24(m, 3H), 5,68(s, 2H), 4,13(s, 3H) ESI-MS m/z 476(M+1)
7-Jodkin azolin-4-on
7-ammo-kinazolin-4-on (R Dempsy og E Skito, Biokjemi, 30, 1991,8480) (1,61 g) ble suspendert i 6N HC1 (20 ml) og avkjølt i et isbad en løsning av natnumnitntt (0,75 g) i vann (10 ml) ble tilsatt dråpevis over 15 minutter Etter ytterligere 10 minutter ble en løsning av kaliumjodid (1,66 g) i vann (5 ml) tilsatt dråpevis Blandingen ble oppvarmet til 20°C og etter 3 timer fordelt mellom etylacetat og natnum tiosulfat Den orgamske fasen ble tørket og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbmdelsen (0,485 g), m/z (M+1+) 271
4- klor-7-j odkin azolin
7-Jodkinazolm-4-on (0,46 g) ble behandlet med fosforoksyklond (5 ml) ved tilbakeløp under nitrogen 12 timer Blandingen ble avkjølt, lnndampet og fordelt mellom mettet vandig natnumkarbonat og etylacetat Den organiske fasen ble tørket og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbmdelsen (0,43 g), m/z (M+1+) 291
(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(7-jodkinazolin-4-yl)-amin-hydroklond Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra 4-klor-7-jodkinazolin (0,42 g) og 1-benzyl-lH-indazol-5-ylamin (0,323 g) i acetomtnl (20 ml) ved tilbakeløp under nitrogen 118 timer Blandingen ble avkjølt og filtrert, hvilket ga tittelforbmdelsen (0,57 g), m/z (M+1+) 478
(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-[7-(5-(M-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)kinazohn-4-yl] amin-hydroklorid
Fremstilt i henhold til Prosedyre B fra (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-(7-jodkinazolm-4-yl)-amin-hydroklond og 5-(l,3-dioksolan-2-yl)-2-(tn-n-butylstannyl)furan, tic Rf, 0,25 (100% EtOAc på sihka), m/z (M+1+) 490
5- [4-(l-benzyl-lH-indazol-5-ylamino)-kinazolin-7-yl]-furan-2-karbaIdehyd Fremstilt i henhold til Prosedyre C fra (l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-[7-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)furan-2-yl)kmazolin-4-yl]-amin-hydroklond (0,27 g) omrørt i THF 2N HC1 (2 1,15 ml) ved 20°C i 1 time Filtrenng ga 5-[4-(l-benzyl-lH-indazol-5-ylamino)-kinazohn-7-yl]-furan-2-karbaldehyd, som ikke ble ytterligere karaktensert
(4-benzyloksy-feny])-(6-((5-(2-meryltio-etylamino)-met<y>l)-furan-2-yl)-kinazolin-4-yl)-amindihydroklond
5-(4-(4-benzyloksy-feiiylamino)-kmazolin-6-yl)-mran-2-karbaldehyd (100 mg) og (metyltio)etylamin (80 mg) i diklormetan (5 ml) ble omsatt sammen som i Prosedyre D Rensning ved anvendelse av kolonnekromatografi, fulgt av omdannelse til hydroklondsaltet ga et gult, fast stoff (61 mg) m/z 497 (M+l)<+>
(6-klorpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(4-(4-lfuorbenzyloksy)-fenyl)-amin 4,6-diklor-pyndo[3,4-d]pynmidin (1 g) og 4-(4-fluorbenzyloksy)anilin (1,08 g) i acetomtnl (70 ml) ble omsatt sammen som i Prosedyre A Produktet ble oppsamlet ved filtrenng som et gult, fast stoff (1,83 g), m/z 381 (M+l)<+>
(6-(5-(lr3-dioksolan-2-yI)-furan-2-yl)-pyndo[3,4-d]pynniidm-4-yl)-(4-(4-fiuorbenzyloksy)-fenyl)-amin
(6-klorpyndo[3,4-d]pynmidm-4-yl)-(4-(4-fluorbenzyloksy)-fenyl)-amin (1,82 g) og 5-(l,3-dioksolan-2-yl)-2-(tnbutylstannyl)-furan (3,75 g) i dioksan (40 ml) ble omsatt sammen som i Prosedyre B Blandingen ble inndampet og residuet suspendert i diklormetan Dette ble deretter filtrert gjennom cehte og løsningsmidlet inndampet Det gummi-aktige residue ble deretter utgnidd med heksan hvilket ga et beige, fast stoff (1,21 g), m/z 485 (M+l)<+>
5-(4-(4-(4-fluorbenzyloksy)-fenylamino)-pyndo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd
(6-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-(4-(4-fluorbenzyloksy)-fenyl)-amin (500 mg) ble behandlet med syre som i Prosedyre C Produktet ble oppsamlet ved filtrenng som et rødt, fast stoff (330 mg), m/z 441 (M+l)<+>
(4-(4-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(5-(2-(metyltio)-erylaminomeryl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin
5-(4-(4-(4-fluorbenzyloksy)-fenyl)-pyndo[3,4-d]pynmidin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd (110 mg) og (metyltio)etylamin (0,06 ml) i diklormetan (5 ml) ble omsatt sammen som i Prosedyre D Rensning ved anvendelse av bindings- Elut™ patron ga en gul olje (52 mg), m/z 516 (M+l)<+>
(6-k]orpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyI)-amin 4,6-diklor-pyndo[3,4-d]pyrimidin (1 g) og 4-(3-fluorbenzyloksy)amlin (1,08 g) i acetomtnl (70 ml) ble omsatt sammen som i Prosedyre A Produktet ble oppsamlet ved filtrenng som et gult, fast stoff (1,86 g), m/z 381 (M+l)<+>
(6-(5-(l^J-dioksoIan-2-yl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pynmidin-4-yl)-(4-(3-fluor-benzy!oksy)-fenyl)-amin
(6-klorpyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-amin (1,85 g) og 5-(l,3-dioksolan-2-yl)-2-(tnbutylstannyl)-furan (3,82 g) i dioksan (40 ml) ble omsatt sammen som i Prosedyre B Blandingen ble inndampet og residuet suspendert i diklormetan Dette ble deretter filtrert gjennom Celite og løsningsmidlet inndampet Gummiresiduet ble deretter utgnidd med heksan hvilket ga et beige, fast stoff (1,74 g),
m/z 485 (M+l)<+>
5-(4-(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenylamino)-pyrido[3,4-d]pynmidin-6-yl)-furan-3-karbaldehyd
(6-klorpyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-amin (1 g) og 5-(tn-butylstannyl)-furan-3-karbaldehyd (J Org Chem (1992), 57(11), 3126-31) (1,84 g) i dioksan (35 ml) ble omsatt sammen som i Prosedyre B Løsningsmidlet ble avdampet og residuet suspendert i diklormetan Blandingen ble filtrert gjennom Celite ( SUog deretter inndampet Residuet ble utgnidd med heksan hvilket ga et beige, fast stoff (1 g), m/z 441
(M+l)<+>
5-(4-(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenylamino)-pyndo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd
(6-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan-2-yI)-pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-amin (500 mg) ble behandlet med syre som i Prosedyre C Produktet ble oppsamlet ved filtrenng som et beige, fast stoff (251 mg), m/z 441 (M+l)<+>
(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(5-(2-(metyltio)-eryIaminometyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin
(5-(4-(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-pyndo[3,4-d]pynmidin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd (125 mg) og (metyltio)etylamin (0,08 ml) i diklormetan (5 ml) ble omsatt sammen som i Prosedyre
D Rensning ved anvendelse av en bindings- Elut™ patron ga en gul olje (80 mg), m/z 516 (M+l)<+>
(4-benzensuIfonyl-fenyl)-(6-kIor-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yI)-amin Fremstilt i henhold til Prosedyre A fra 4-benzensulfonylanilin { Heiv Chim Acta, 1983,
66 (4), 1046) og 4,6-diklorpyndo[3,4-</]pynmidin, 8H [2Ff6]-DMSO 9,09 (lH,s), 8,80-
8,88 (2H,m), 8,19 (2H,d), 7,94-8,09 (4H,m), 7,53-7,20 (3H,m), m/z (M + 1)<+> 397
(4-benzensulfonyl-fenyl)-(6-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-dj-pynmidm-4-yl)-amin
(4-benzensulfonyl-fenyl)-(6-klor-pyndo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin (3,67 g) og 5-(l,3-dioksolan-2-yl)-2-(tnbutylstannyl)-furan (6,9 g) ble omsatt sammen i dioksan (100 ml)
som i Prosedyre B Rensning ved kolonnekromatografi ga et kremfarget, fast stoff (2,59g), 5H [<2>H6]DMSO 10,6 (lH,s) 9,26 (lH,s) 8,82 (lH,s) 8,78 (lH,s) 8,25 (2H,d) 8,0-8,3 (4H,d+m) 7,65-7,8 (3H,m) 7,21 (lH,d) 6,82 (lH,d) 6,09 (lH,s) 4,0-4,2 (4H,m), m/z 501 (M+l)<+>
5-(4-(4-benzensulfonyl-fenylamino)-pyndo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)furan-2-
karbaldehyd hydroklond
(4-benzensulfonyl-fenyl)-(6-(5-(l,3-dioksolan-2-yl)-furan-2-yl)-pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin (2,59 g) ble behandlet med syre i tetrahydrofuran (70 ml) som i Prosedyre C Forbindelsen ble oppnådd som et gult, fast stoff etter filtrenng (1,57 g),
5H [<2>H6]DMSO 9,7 (lH,s) 9,26 (lH,s) 9,11 (lH,s) 8,82 (lH,s) 8,19 (lH,s) 8,15 (lH,s) 7,95-8,03 (4H,m) 7,75 (lH,d) 7,58-7,7 (3H,m) 7,49 (lH,s), m/z 457 (M+l)<+>
(4-benzensulfonyl-fenyl)-(6-(5-((2-metyltio-etylamino)-metyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yI)-amindihydroklorid
5-(4-((4-benzensulfonyl-fenyl)amino)-pyndo[3,4-d]pynmidin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd (250 mg) og (metyltio)etylamin (185 mg)) i diklormetan (5 ml) ble omsatt sammen som i Prosedyre D Rensmng ved anvendelse av en bindings- Elut™ patron, ga et gult, fast stoff (245 mg), 70 mg ble omdannet til hydroklondsaltet, (gult fast stoff ,68 mg), m/z 532 (M+l)<+>
(4-benzyloksy-fenyl)-(6-(3-(l,3-dioksolan-2-yl)-fenyl)-pyrido[3,4-d]pyriinidin-4-yl)-amin
(4-benzyloksy-fenyl)-(6-klor-pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin (1,4 g) og 3-(l,3-dioksolan-2- yl)-fenyl-tnbutylstannan (3,08 g) [A Lee og W-C Dai, Tetrahedron (1997), 53(3), 859-868]
i dioksan (30 ml) ble omsatt sammen som i Prosedyre B Blandingen ble inndampet og residuet suspendert i diklormetan Dette ble deretter filtrert gjennom celite og løsningsmidlet inndampet Gummiresiduet ble deretter utgnidd med heksan hvilket ga et beige, fast stoff Dette materialet ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi, hvilket ga et brunt skum (252 mg), m/z 477 (M+l)<+>
3- (4-((4-benzyloksy-fenyl)-amino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-y])-benzaldehyd (4-(4-benzyloksy-fenyl)-6-(3-(l,3-dioksolan-2-yl)-fenyl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin (250 mg) ble behandlet med syre som i Prosedyre C Produktet ble isolert ved filtrering som et brunt, fast stoff (115 mg), m/z 433 (M+l)<+>
4- (4-(4-benzyloksy-fenyl)-amino)-kinazolin-6-yl)-tiazol-2-karbaldehyd (4-benzyloksy-fenyl)-(6-jod-kinazohn-4-yl)-amin (2 g) og 4-(tnbutylstannyl)-tiazol-2-karbaldehyd (3,28 g) i dioksan (25 ml) ble omsatt sammen som i Prosedyre B Blandingen ble inndampet og residuet renset ved anvendelse av kolonnekromatografi, hvilket ga et gult, fast stoff (849 mg), m/z 439 (M+l)<+>
Andre egnete mellomprodukter fremstilt ved analoge metoder til de beskrevet ovenfor er (4-benzyloksy-3-klorfenyl)-6-klor-pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin, (4-(3-fluor-benzyloksy)-3-klorfenyl)-6-klor-pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin, (4-benzyloksy-3-tnfluormetylfenyl)-6-klor-pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin, (4-(3-fluor-benzyloksy)-3-tnfluormetylfenyl)-6-klor-pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin, (4-benzyloksy-3-bromfenyl)-6-klor-pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin, (4-(3-fluor-benzyloksy-3-bromfenyl)-6-klor-pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin, (4-benzyloksy-3-jodfenyl)-6-klor-pyndo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin, (4-(3-fluor-benzyloksy-3-jodfenyl)-6-(klor-pyndo[3,4-d]pynmidm-4-yl)-amin, (4-benzyloksy-3-fluorfenyl)-6-klor-pyndo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin, (4-(3-fluor-benzyloksy-3-fluorfenyl)-6-klor-pyndo[3,4-d]pynmidm-4-yl)-amin, 5- ((4-berizyloksy-3-klorfenylammo)-pyndo[3,4-d]pynmidin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd, 5-((4-(3-lfuor-benzyloksy)-3-klorfenylarnino)-pyndo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd, 5-((4-benzyloksy-3-tnfluormetylfenylammo)-pjTido[3J4-(i] 6-yl)-furan-2-karbaldehyd, 5-((4-(3-lfuor-benzyIoksy)-3-tnfluormetylfenylamino)-pyndo[3,4-d]pynmi(h furan-2-karbaldehyd,
5-((4-benzyloksy-3-bromfenylamino)-pyndo[3,4-d]pynmidm-6-yl)-furan-2-karba^ 5-((4-(3-fluor-benzyloksy-3-bromfenylamino)-pyndo[3,4-d] 6-yl)-raran-2-karbaldehyd, 5-((4-benzyloksy-3-jodfenylamino)-pyndo[3,4-dtø 5-((4-(3-fluor-benzyloksy-3-jodfenylamino)-pyndo[3,4-d] 6-yl)-furan-2-karbaldehyd, 5-((4-benzyloksy-3-fluorfenylamino)-pyndo[3,4-d]pynmidin-6-yl)-furan-2-karboksaldehyd,
5-((4-(3-fluor-benzyloksy-3-fluorfenylamino)-pyndo[3,4-d] 6-yl)-furan-2-karbaldehyd, N-[4-(benzyloksy)-3-klorfenyl]-7-fluor-6-klor-4-kinazolinamin,
N-[4-(3-fluor-benzyloksy)-3-klorfenyl]-7-fluor-6-klor-4-kinazolinarnin N-[4-benzyloksy-3-tnfluormetylfenyl]-7-fluor-6-klor-4-kmazolinamin N-[4-(3-lfuor-benzyloksy)-3-tnfluomietylfenyl]-7-fluor-6-klor-4-bnazolinamin N-[4-benzyloksy-3-bromfenyl]-7-fluor-6-klor-4-kinazolinamin, N-[4-(3-fluor-benzyloksy-3-bromfenyl]-7-fluor-6-klor-4-kinazolinamin, N-[4-benzyloksy-3-jodfenyl]-7-fluor-6-klor-4-kinazolinamin, N-[4-(3-fluor-benzyloksy-3-jodfeny]]-7-fluor-6-klor-4-kinazohnamm, N-[4-benzyloksy-3-fluorfenyl]-7-fluor-6-klor-4-kinazolinamin, N-[4-(3-lfuor-benzyloksy-3-fluorfenyl]-7-fluor-6-klor-4-kinazolinamin, N-[l-(3-fluorbenzyl-lH-mdazol-5-yl]-7-fluor-6-klor-4-kinazolinamin, 5-(4-[4-(Benzyloksy)-3-klorfenylamino]-7-fluor-kinazolin-6-y])-furan-2-karbaIdehyd, 5-(4-[4-(3-fluor-benzyloksy)-3-klorfenyl]-7-fluor-kinazolin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd, 5-(4-[4-benzyloksy-3-tnfluormetylfenyl]-7-fluor-kinazolin-6-yl)-mran-2-karba 5-(4-[4-(3-fluor-benzyloksy)-3-tnfluormetylfenyl]-7-fluor-kinazohn-6-yl)- furan-2-karbaldehyd,
5-(4-[4-benzyloksy-3-bromfenyl]-7-fluor-kinazohn-6-yl)-furan-2-karbaldehyd, 5-(4-[4-(3-fluor-benzyloksy-3-bromfetiyl]-7-fluor-kmazoIin-6-yl)-furan-2-karba 5-(4-[4-benzyloksy-3-jodfenyl]-7-fluor-kinazolin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd, 5-[4-(3-fluor-benzyloksy-3-jodfenyl]-7-lfuor-kinazohn-6-yl)-furan-2-karbaldehyd, 5-[4-benzyloksy-3-fluorfenyl]-7-fluor-kmazohn-6-yl)-furan-2-karbaldehyd 5-(4-(3-fluor-benzyloksy-3-fluorfenyl]-7-lfuor-kinazohn-6-yl)-furan-2-karbaldehyd, 5-(4-[l-(3-fluorbenzyl-lH-indazol-5-ylarnino]-7-fluor-kinazohn-6-yI)-furan^
EKSEMPLER
Eksempel 1
(4-(4-fluorbenzyIoksy)-fenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyl-etylamino)metyI)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin dihydroklorid (4-(4-fluorbenzyloksy)-feiiyl)-(6-(5-(2-(metyltio)-etylaminometyl)-furan-2-yl)-pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin (52 mg) i metanol (9 ml) og vann (3 ml) ble behandlet med Oksone™ (99 mg) ved romtemperatur i 2 dager Blandingen ble deretter fordelt mellom vandig natnumkarbonat-løsmng og diklormetan Tørket organisk fase ble inndampet og residuet renset ved Bindmg Elut™ patron, fulgt av omdannelse til hydroklondsaltet, hvilket ga et gult, fast stoff (31 mg), 5H [<2>H6]DMSO 9,9 (lH,bs) 9,25 (lH,s) 8,8 (lH,s) 7,9 (2H,d) 7,5-7,6 (2H,m) 7,1-7,3 (5H,m) 6,9 (lH,d) 5,2 (2H,s) 4,5 (2H,s) 3,6-3,8 (4H,m) 3,2 (3H,s), m/z 548 (M+lf Eksempel 2
(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyl-etylamino)metyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amindihydroklorid
(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(5-(2-(metyltio)-etylaminometyl)-furan-2-yl)-pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin (80 mg) i metanol (9 ml) og vann (3 ml) ble behandlet med Oksone™ (153 mg) ved romtemperatur i 2 dager Blandingen ble deretter fordelt mellom vandig natnumkarbonat-løsmng og diklormetan Tørket organisk fase ble inndampet og residuet renset ved Binding Elut patron, fulgt av omdannelse til hydroklondsaltet, hvilket ga et gult, fast stoff (69 mg), 5H [<2>H6]DMSO 9,8 (lH,bs) 9,4 (lH,s) 9,3 (lH,s) 8,7 (lH,s) 7,8 (2H,d) 7,3-7,4 (2H,m) 7,0-7,3 (5H,m) 6,8 (lH,d) 5,3 (2H,s) 4,4 (2H,s) 3,5-3,7 (4H,m) 3,1 (3H,s), m/z 548 (M+l)<+>
Eksempel 3
(4-benzensulfonyl-fenyl)-(6-(5-((2-metansulfon<y>l-et<y>lammo)-metyl)-furan-2-yl)-pyndo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amindihydroklond (4-benzensulfonyl-fenyl)-(6-(5-((2-metyltio-etylamino)-metyl)-furan-2-yl)-pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin (162 mg) i metanol (20 ml) og vann (10 ml) ble behandlet med Oksone™ (345 mg) ved romtemperatur 118 timer Blandingen ble deretter inndampet og residuet renset ved Binding Elut™ patron, fulgt av omdannelse til hydroklondsaltet, hvilket ga et gult, fast stoff (55 mg), 8H [<2>H6]DMSO 9,8 (lH,bs) 9,3 (lH,s) 9,2 (lH,s) 8,8 (lH,s) 8,3 (2H,d) 7,9-8,0 (4H,m) 7,6-7,7 (3H,m) 7,2 (lH,d) 6,8 (lH,d) 4,4 (2H,s) 3,3-3,7 (4H,m) 3,1 (3H,s), m/z 564 (M+l)<+ >Eksempel 4
(4-benzyloksy-fenyl)-(6-(3-((2-metansulfonyl-etylamino)-metyl)-fenyl)- pyrido[3,4-d]-pyrimidin-4-yl)-amindihydroklorid.
3-((4-(4-benzyloksy-fenyl)-amino)-pyndo[3,4-d]pynmidm-6-yl)-benzaldehyd (106 mg) og 2-metansulfonyl-etylamin (111 mg) i diklormetan (5 ml) ble omsatt sammen som i Prosedyre D Rensning ved anvendelse av kolonnekromatografi, fulgt av omdannelse til hydroklondsaltet, ga et gult, fast stoff (66 mg), 5H [<2>H6]DMSO 9,6 (2H,bs) 9,3 (lH,s) 9,2 (lH,s) 8,65 (lH,s) 8,55 (lH,s) 8,3 (lH,m) 7,7-7,8 (2H,m) 7,6 (2H,m) 7,25-7,45 (4H,m) 7,0 (2H,d) 5,1 (2H,s) 4,3 (2H,s) 3,2-3,8 (4H,m) 3,1 (3H,s) m/z 540 (M+l)<+>
Eksempel 5
(4-benzyloksyfenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyl-etylamino)-meryl)-furan-2-yI)-kinazohn-4-yl)-amindihydroklorid 5-((4-(4-benzyloksyfenyl)-amino)-kinazohn-6-yl)-furan-2-karbaldehyd (200 mg) og 2-metansulfonyl-etylamin (215 mg) i diklormetan (10 ml) ble omsatt sammen som i Prosedyre D Rensning ved anvendelse av kolonnekromatografi, fulgt av omdannelse til hydroklondsaltet, ga et gult, fast stoff (121 mg), 5H [<2>H6]DMSO 9,7 (lH,s) 8,9 (lH,s) 8,4 (lH,d) 8,0 (lH,d) 7,75 (2H,d) 7,3-7,5 (7H,m) 7,1 (2H,d) 6,85 (lH,d) 5,2 (2H,s) 4,4 (2H,s) 3,2-3,7 (4H,m) 3,1 (3H,s), m/z 529(M+1)<+ >Eksempel 6
(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(4-((2-metansulfonyl-etylamino)-metyl)-furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amindihydroklond
5-(4-(4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-pyndo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)-furan-3-karbaldehyd (300 mg) og 2-metansulfonyl-etylamm (335 mg) i diklormetan (15 ml) ble omsatt sammen som i Prosedyre D Rensning ved anvendelse av en binding Elut TM patron, fulgt av omdannelse til hydroklondsaltet, ga et gult, fast stoff (110 mg), 5H [<2>H6]DMSO 9,8 (2H,br) 9,3 (lH,s) 9,0 (lH,s) 8,8 (lH,s) 8,2 (lH,s) 8,0 (lH,s) 7,1-7,8 (7H,m) 7,0 (lH,s) 5,2 (2H,s) 4,1-4,3 (4H,brm) 3,3-3,5 (2H,bs) (hidden under H20 peak) 3,2 (3H,s), m/z 548(M+1)<+>
Eksempel 7
(4-benzyloksy-fenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyl-erylamino)-metyl)-tiazol-4-yl)-kinazolin-4-yl)-amindihydroklorid
4-(4-(4-benzyloksy-fenyl)-amino)-kmazolin-6-yl)-tiazol-2-karbaldehyd (70 mg) og 2-metansulfonyl-etylamin (79 mg) i diklormetan (10 ml) ble omsatt sammen som i Prosedyre D Rensning ved anvendelse av en binding Elut™ patron , fulgt av omdannelse til hydroklondsaltet, ga et gult, fast stoff (59 mg), 5H [<2>H<i]DMSO 12,3 (lH,s) 10,0 (lH,s) 8,95 (lH,s) 8,8 (lH,s) 8,75 (lH,d) 7,4-7,6 (6H,m) 7,2 (2H,d) 5,25 (2H,s) 4,8 (2H,s) 3,6-3,8 (4H,m) 3,2 (3H,s), m/z 546(M+1)<+>
Eksempel 8
N-{4-[(3-lfuorbenzyl)oksy]fenyl}-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-fu ry l]-4-kinazolin amin Fremstilt i henhold til Prosedyre D fra 5-(4-{4-(3-fluorbenzyloksy)anilino}-6-kinazolinyl)-furan-2-karbaldehyd (0,6 ekiv) og 2-metansulfonyl-etylamin (1 ekv) 'H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,40 (s,lH), 8,67 (s,lH), 8,30 (d,lH), 7,86 (d.lH), 7,75 (d,2H), 7,43 (m,lH), 7,30-7,21 (m,3H), 7,15 (m,lH), 7,07 (d,2H), 6,80 (d,lH), 5,15 (s,2H), 4,40 (s,2H), 3,65 (m,2H), 3,40 (m,2H), 3,11 (s,3H), MS m/ z 547 (M+l) Eksempel 9 N-{4-[(3-lfuorbenzyl)oksy]-3-metoksyfenyl}-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}-metyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin Fremstilt i henhold til Prosedyre D fra 5-(4-{3-metoksy-4-(3-fluorbenzyloksy)anilino}-6-kinazohnyl)-furan-2-karbaIdehyd (0,6 ekv ) og 2-metansulfonyl-etylamin (1 ekv) <]>H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,22 (s,lH), 8,78 (s,lH), 8,31 (d,lH), 7,88 (d,lH), 7,50-7,08 (m,8H), 6,84 (d,lH), 5,13 (s,2H), 4,42 (s,2H), 3,80 (s,3H), 3,60 (m,2H), 3,40 (m, 2H, obscured ved vann peak), 3,10 (s,3H), MS m/ z 577 (M+l) Eksempel 10
N-[4-(benzyloksy)fenyl]-7-metoksy-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin
Fremstilt på lignende måte til Prosedyre D fra 5-(4-(4-benzyloksy-fenylamino)-7-metoksy-kinazohn-6-yl)-furan-2-karbaldehyd hydroklond(78 mg, 0,16 mmol), 2-metansulfonyletylamin(33 mg, 0,27 mmol), eddiksyre(15 mg, 0,25 mmol) og tnetylamin(18 mg, 0,18 mmol) i 3 ml 1,2-dikloretan satt til natnum tnacetoksyborhydnd(102 mg, 0,48 mmol) porsjonsvis over en to dagspenode Reaksjonsblandingen ble omrørt fire dager og deretter fordelt mellom 10 ml 0,5M NaHC03 løsning og 50 ml etylacetat Den organiske løsningen ble tørket med NajSCM og konsentrert i vakuum Residuet ble kromatografert på silikagel med metanol/metylenklond(l 49 til 2 48) Det resulterende faste stoffet ble krystallisert fra et lite volum etylacetat, suspendert i eter og filtrert, hvilket ga 43 mg produkt som et blekgult, fast stoff 5<]>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9,78(s, IH), 8,73(s, IH), 8,42(s, IH), 6,64(d, 2H), 7,47(m, 2H), 7,40(m, 2H), 7,33(m, IH), 7,25(s, IH), 7,04(d, 2H), 6,98(d, IH), 6,46(d, IH), 5,12(s, 2H), 4,04(s, 3H), 3,86(s, 2H), 3,28(t, 2H), 3,0l(s, 3H), 2,99(t, 2H) ESI-MS m/z 559(M+I)
Eksempel 11
N-[4-(benzyloksy)fenyl]-6-[4-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furylJ-4-kinazolinamin
Fremstilt i henhold til Prosedyre D fra 5-(4-{4-benzyloksyanilino}-6-kinazolinyl)-furan-3-karbaldehyd (0,6 ekv ) og 2-metansulfonyl-etylamin (1 ekv) <1>HNMR 400MHz, d6DMSO 9,51 (bs,2H), 9,11 (s, IH), 8,79 (s,lH), 8,29 (d, IH), 8,06 (s, IH), 7,90 (d, IH), 7,60 (d, 2H), 7,5-7,3 (m, 5H), 7,11 (d, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,14 ( bs, 2H), 3,6-3,5 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), MS m/ z 529 (M+l)
Eksempel 12
N-{4-[(3-fluorbenzyl)oksy]-3-metoksyfenyl}-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}-metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolinamin
Fremstilt i henhold til Prosedyre F fra 6-jod-(4-(3-fluorbenzyloksy)-3-metoksyfeny)-kinazolin-4-ylamin (1 ekv), 2-etoksyvinyl-tnbutylstannan (1 ekv), N-bromsuccinimid (1 ekv) og N-(tnfluoracetyl)-N-(metansulfonyletyl)-aminometyltioamid (1 ekv ),1H NMR 400 MHz (CD3OD) 9,40 (s, IH), 8,79 (s, IH), 8,76 (d, IH), 8,38 (s, IH), 7,89 (d, IH), 7,50 (s, IH), 7,40 (t, IH), 7,34 (m, IH), 7,27 (d, IH), 7,22 (d, IH), 7,08 (d, IH), 7,03 (t, IH), 5,19 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), MS m/z 594 (M+l f, 592 (m-l)"
Eksempel 13
N-{4-[(3-brombenzyl)oksy]fenyl}-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-y 1] -4-kra azolin amin Fremstilt 1 henhold til Prosedyre F fra 6-jod-(4-(3-brombenzyloksy)-fenyl)kinazolin-4-ylamin (1 ekv), 2-etoksyvinyl-tnbutylstannan (1 ekv), N-bromsuccinimid (1 ekv ) og N-(tnfluoracetyl)-N-(metansulfonyletyl)-aminometyltioamid (1 ekv) <!>H NMR 400 MHz (CD3OD) 9,40 (s, IH), 8,78 (d, IH), 8,74 (d, IH), 8,34 (s, IH), 7,88 (d, IH), 7,65 (d, 2H), 7,62 (s, IH), 7,48 (d, IH), 7,30 (d, IH), 7,30 (m, IH), 7,12 (d, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), MS m/ z 624, 626 (M+l)<+>, 622, 624 (m-l)" Eksempel 14
N-{4-[(3-fluorbenzyl)oksy] fenyl}-6-[2-({ [2-(metansulfonyl)etyl] amino}metyl)-l ,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolinamin
Fremstilt 1 henhold til Prosedyre F fra 6-jod-(4-(3-fluorbenzyloksy)- fenyl)-kinazolin-4-ylamin og (1 ekv), 2-etoksyvinyl-tnbutylstannan (1 ekv), N-bromsuccimmid (1 ekv) og N-(tnfluoracetyl)-N-(metansulfonyletyl)-aminometyltioamid (1 ekv) 'H NMR 400 MHz (CD3OD) 9,44 (s, IH), 8,79 (s, IH), 8,76 (d, IH), 8,37 (s, IH), 7,90 (d, IH), 7,74 (d, IH), 7,53 (d, IH), 7,46 (d, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,32 (d, IH), 7,24 (d, IH), 5,21 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), MS m/ z 564 (M+l)<+>, 562 (m-l)"
Eksempel 15
N-[4-(benzyloksy)-3-fluorfenyll-6-[2-({[2-(metansulfonyl)eryl]amino}metyl)-l^-tiazol-4-yl]-4-kinazolinamin Fremstilt i henhold til Prosedyre F fra 6-jod-(4-benzyloksy)-3-fluorfenyl)kinazohn-4-ylamin ogN-(tnfluoracetyl)-N-(metansulfonyletyl)-aminometyltioamid (1 ekv), 2-etoksyvinyl-tributylstannan (1 ekv ), N-bromsuccimmid (1 ekv) og N-(tnfluoracetyI)-N-(metansulfonyletyl)-aminometyltioamid (1 ekv ) <I>HNMR400MHz(CD3OD) 9,41 (s, IH), 8,77 (d, IH), 8,75 (s, IH), 8,36 (s, IH), 7,90 (d, IH), 7,71 (d, 2H), 7,60 (m, IH), 7,40 (m, IH), 7,23 (m, IH), 7,11 (d, 2H), 7,03 (m, IH), 5,17 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), MS m/z 564 (M+l)<+>, 562 (m-iy Eksempel 16
N-(l-benzyl-lH-mdazol-5-yl)-7-metoksy-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl|ammo}metyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin
Fremstilt i henhold Ul Prosedyre D fra 5-(4-{4-(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-7-metoksy-6-kinazohnyl)-furan-2-karbaldehyd (0,6 ekv) og 2-metansulfonyl-etylamin (1 ekv) 5 <l>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9,94(s, IH), 8,76(s, IH), 8,43(s, IH), 8,13(d, IH), 8,12(s, IH), 7,70(d, IH), 7,66(m, IH), 7,3l(m, 2H), 7,25(m, 4H), 7,00(d, IH), 6,46(d, IH), 5,67(s, 2H), 4,05(s, 3H), 3,85(s, 2H), 3,27(t, 2H), 3,00(s, 3H), 2,98(t, 2H), ESI-MS m/z 583(M+1)
Eksempel 17
6-[5-({ [2-(metansulfonyl)etyl] amino} mety l)-2-fu ryl]-N-(4-{ [3-(trilfuormetyl) benzyl]oksy}fenyl)-4-kinazolinamin Fremstilt i henhold til Prosedyre D fra 5-(4-{4-(3-tnfiuormetylbenzyloksy)anihno}-6-kinazolinyl)-furan-2-karbaldehyd (0,6 ekv) og 2-metansulfonyl-etylamin (1 ekv) 'H NMR 300 MHz (DMSO-d6) 11,63 (bs, IH), 9,88 (bs, IH), 9,59 (bs, IH), 8,88 (s, IH), 8,43 (d, IH), 7,97 (d, IH), 7,90-7,67 (m, 6H), 7,34 (d, IH), 7,19 (d, 2H), 6,89 (d, IH), 5,30 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3 78 (m, 2H), 3,45 (m, 2H, obscured ved vann peak), 3,19 (s, 3H), MS m/ z 597 (M+l) Eksempel 18 N-{3-fluor-4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl}-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}meryl)-2-fu ry I]-4-kin azoh n ami n Fremstilt i henhold til Prosedyre D fra 5-(4-{3-fluor-4-(3-fluorbenzyloksy)anihno}-6-kmazolmyl)-furan-2-karbaldehyd (0,6 ekv ) og 2-metansulfonyl-etylamin (1 ekv) <]>H NMR400 MHz (DMSO-d6) 9,61 (bs, 2H), 9,28 (bs, IH), 8,80 (s, IH), 8,34 (d, IH), 7,87 (m, 2H), 7,59 (d, IH), 7,44 (m, IH), 7,2 - 7,38 (m, 4H), 7,18 (m, IH), 6,83 (s, IH), 5,25 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,45 (m, 2H, obscured ved vann peak), 3,16 (s, 3H), MS m/ z 565 (M+l) Eksempel 19
N-{4-[(3-brombenzyl)oksy]fenyl}-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-fu ryi I -4-km azolinamin
Fremstilt i henhold til Prosedyre D fra 5-(4-{3-brom-4-benzyloksyanihno}-6-kinazolinyl)-furan-2-karbaldehyd (0,6 ekv) og 2-metansulfonyl-etylamin (1 ekv) <*>H NMR 400 MHz(DMSO-d6) 11,78 (bs, IH), 9,65 (bs, IH), 9,39 (bs, IH), 8,78 (s, IH), 8,37 (d, IH), 7,90 (d, IH), 7,66 (m, 3H), 7,53 (d, IH), 7,42 (d, IH), 7,38 (m, IH), 7,22 (s,
IH), 7,18 (d, 2), 6,82 (d, IH), 5,18 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,44 (m, 2H, utydelig ved vanntopp), 3,10 (s, 3H), MS m/ z 606,608 (M+l)
Eksempel 20
N-[4-(benzyloksy)fenyl]-6-[3-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin Fremstilt i henhold til Prosedyre D fra 5-(4-(4-benzyloksyanilino)-6-kinazolinyl)-furan-2-karbaldehyd (0,6 ekv) og 2-metansulfonyl-etylamin(l ekv) 'HNMR 400MHz, (d6DMSO) 9,46(brs,lH), 8,94 (s,lH), 8,7 (s,lH), 8,16 (d,lH), 7,96 (s,lH), 7,88 (d,lH), 7,67 (d,2H), 7,5-7,2 (m,5H), 7,07 (d,2H), 6,93 (s,lH), 5,12 (s, 2H), 4,38 (brs,2H), 3,59 (m,2H), 3,46 (brs,2H), 3,09 (s,3H), MS m/ z 529 (M+l) Eksempel 21
N-[l-(3-fluorbenzyl)-lH-indazol-5-yl]-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-lT3-tiazol-4-yl]-4-kinazolinamin
Fremstilt i henhold til Prosedyre F fra 6-jod-(4-(3-fluorbenzyl)-lH-indazol-5-yl)kinazolin-4-ylamin (1 ekv), 2-etoksyvinyl-tnbutylstannan (1 ekv), N-bromsuccinimid (1 ekv) ogN-(tnfluoracetyl)-N-(metansulfonyletyl)-aminometyltioamid(1 ekv) <*>H NMR (d4 MeOH) d 9,44 (s, IH), 8,76 (m, 2H), 8,36 (s, IH), 8,18 (s, IH), 8,15, (s, IH), 7,92 (d, IH), 7,75 (m, 2H), 7,34 (m, IH), 7,04 (m, 2H), 6,92 (d, IH), 5,71 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), MS m/ z 588 (M+H<*>)
Eksempel 22
6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-N-[4-(benzensulfonyI)fenyI]-4-kinazolinamin Fremstilt i henhold til Prosedyre D fra 5-(4-{4-(benzensulfonyl)fenyl}-6-kinazohnyl)-furan-2-karbaIdehyd (0,6 ekv) og 2-metansulfonyl-etylamin (1 ekv ) 'H NMR (DMSO-d6) 10,27 (s, IH), 8,78 (s, IH), 8,65 (s, IH), 8,18-8,22 (m, 3H), 7,97-8,01 (m, 4H), 7,86 (d, IH), 7,62-7,72 (m, 3H), 7,10 (d, IH), 6,51 (d, IH), 3,84 (s, IH), 3,28 (t, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), m/ z (M+l)<+> 563 Eksempel 23 6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyi]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl)-N-[4-(benzensulfonyl)-fenyl]-4-kinazolinamin Fremstilt i henhold til Prosedyre F fra 6-jod-(4-(benzensulfonyl)-fenyl)-kinazohn-4-yl-amin (1 ekv ), 2-etoksyvinyl-tnbutylstannan (1 ekv), N-bromsuccinimid (1 ekv ) og N-(tnfluoracetyl)-N-(metansulfonyletyl)-aminometyltioamid (1 ekv ) 'H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,80 (s, IH), 8,87 (s, IH), 8,65 (s, IH), 8,64 (s, IH), 8,17 (s, IH), 8,03 (s, IH), 7,98 (m, 2H), 7,66 (m, 5H), 4,73 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), MS m/z 580 (M+l)<+>, 578 (m-l)" Eksempel 24
6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-<y>l]-N-(4-{[3-(tnlfuormeryI)-benzyl]oksy}fenyl)-4-kinazolinamin
Fremstilt i henhold til Prosedyre F fra 6-jod-(4-(3-tnfluormetylbenzyloksy)-fenyl)-kinazohn-4-ylamin (1 ekv), 2-etoksyvinyl-tributylstannan (1 ekv), N-bromsuccinimid (1 ekv) ogN-(tnfluoracetyl)-N-(metansulfonyIetyl)-aminometyltioamid(1 ekv) 'HNMR 400 MHz (CD3OD) 9,40 (s, IH), 8,75 (d, IH), 8,73 (s, IH), 8,35 (s, IH), 7,89 (d, IH), 7,77 (s, IH), 7,73 (m, IH), 7,61 (m, 3H), 7,52 (m, IH), 7,14 (d, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), MS m/ z 614 (M+l)<+>, 612 (m-l)"
Eksempel 25
N-{3-fluor-4-|(3-nuorbenzyl)oksy]fenyI}-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolinamin Fremstilt i henhold til Prosedyre F fra 6-jod-4-(l-benzyl-lH-indazol-5-yi)-kinazohn-4-ylamm (1 ekv ), 2-etoksyvinyl-tnbutylstannan (1 ekv ), N-bromsuccimmid (1 ekv ) og N-(tnfluoracetyl)-N-(metansulfonyletyl)-ammometylhoamid (1 ekv) 'H NMR 400 MHz (CD3OD) 9,28 (s, IH), 8,78 (s, IH), 8,74 (d, IH), 8,31 (s, IH), 7,90 (d, IH), 7,74 (d, IH), 7,63 (m, IH), 7,54 (m, IH), 7,49 (m, IH), 7,37 (m, IH), 7,25 (m, 2H), 7,05 (m, IH), 5,24 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,10 {s, 3H), MS m/ z 582 (M+l)<+>, 580 (m-l)" Eksempel 26
N-(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]ammo}metyl)-13-tiazol-4-yl]-4-kinazohnamin
Fremstilt 1 henhold til Prosedyre F fra 6-jod-4-(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-kinazohn-4-yl-amin (1 ekv), 2-etoksyvinyl-tnbutylstannan (1 ekv), N-bromsuccinimid (1 ekv) og N-(tnfluoracetyl)-N-(metansulfonyletyl)-aminometyltioamid (1 ekv) S lH NMR (dj MeOH) 9,37 (s, IH), 8,74 (m, 2H), 8,33 (s, IH), 8,17 (s, IH), 8,14, (s, IH), 7,90 (d, IH), 7,70 (m, 2H), 7,22 (m, 5H), 5,69 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), MS m/ z 570 (M+H<+>)
Eksempel 27
N-(3-fluor^-benzyloksyfenyl)-6-[5-^ kinazolinamin Fremstilt i henhold til Prosedyre D fra 5-(4-{3-fluor-4-benzyloksyanilino}-6-kinazolinyl)-furan-2-karbaldehyd (0,6 ekv ) og 2-metansulfonyl-etylamin (1 ekv) <]>H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 8,83 (s,lH), 8,35 (d,lH), 7,89 (d,lH), 7,83 (d,lH), 7,59 (d,lH), 7,48-7,31 (m,7H), 7,26 (s,lH), 6,83 (d,lH), 5,21 (s,2H), 4,42 (s,2H), 3,60 (m,2H), 3,44 (m, 2H, utydelig ved vanntopp), 3,12 (s,3H), MS m/ z 547 (M+H<*>) Eksempel 28
N-(3-klor-4-benzyloksyfenyl)-6-[5-({[2-(metansulfonyl)eryl]amino}metyl)-4-furyl]-4-kinazolinamin
Fremstilt i henhold til Prosedyre D fra 5-(4-{3-klor-4-benzyloksyanihno}-6-kinazolinyl)-furan-2-karbaldehyd (0,6 ekv) og 2-metansulfonyl-etylamin (1 ekv) <!>H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,71 (bs, 2H), 9,45 (bs, IH), 8,86 (s, IH), 8,36 (d, IH), 7,98 (d, IH), 7,90 (d, IH), 7,74 (d, IH), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,28 (d, IH), 6,83 (d, IH), 5,25 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), MS m/ z 563
(M+H<4>)
Eksempel 29
N-{3-klor-4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl}-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-fu ry l]-4-kin azolin amin
Fremstilt i henhold til Prosedyre D fra 5-(4-{3-klor-4-(3-fluorbenzyloksy)-anilino}-6-kinazolinyl)-furan-2-karbaldehyd (0,6 ekv) og 2-metansulfonyl-etylamin (1 ekv) 'H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,60 (bs, IH), 9,32 (bs, IH), 8,82 (bs, IH), 8,34 (d, IH), 8,0 (s, IH), 7,88 (d, IH), 7,74 (d, IH), 7,45 (m, IH), 7,34-7,23 (m, 4H), 7,17 (m, IH), 6,83 (d, IH), 5,27 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,40 (m, 2H, obscured ved waterpeak), 3,12 (s, 3H), MS m/ z 581 (M+H<4>)
Eksempel 30
(4-fenoksyfenyl)-(7- (2-(2-metansulfonyl)etylammometyl)tiazol-4-yI)-kinolin-4-yl)amin En suspensjon av (4-(4-(4-fenoksy)amhno)-kinolin-7-yl)tiazoI-2-karbaldehyd (0,05 g, 0,14 mmol), natnumtnacetoksyborhydnd (0,12 g, 0,56 mmol), metansulfonyletylamin (0,15 g, 1,2 mmol) og pulverisert 3 Å molekylsikter i diklormetan (6 ml) og iseddik (1 ml) ble omrørt ved romtemperatur (21°C) natten over (18 timerrs) i henhold til Prosedyre D Rå reaksjonsblanding ble filtrert gjennom en SPE kolonne (SCX harpiks, 5 g, 25 ml), sekvensielt vasket med metanol (2x10 ml) og 10% ammoniakk i metanol (3x10 ml) og produktet isolert som en blekgult gummi Utgnidning med vann (5 ml) og tørking av det resulterende faste stoffet over fosforpentoksyd ved 60°C under vakuum i 5 timer ga renset produkt som et blekgult, fast stoff (0,031 g, 49%), 5H [<2>Hg] DMSO 8,80(lH,s), 8,25(3H,m), 8,10(lH,s), 7,90(lH,d), 7,20(4H,2d), 6,85(5H,m), 6,60(lH,d), 3,95(2H,d), 2,90(7H,m), m/z 531 (M+lf Eksempel 31
(4-fenoksyfenyl)-(7- (4-(2-metansulfonyl)erylaminometyl)tiazol-5-yl)-kinolin-4-yl)-amin
4-(4-fenoksyanihno) 7-(4-formyl tiazol-5-yl) kinolin(50 mg, 0,118 mmol), metansulfonyl-etylamin (50 mg) og molekylære sikter (4A, 2 store spatulatupper) ble omrørt i en blanding av diklormetan (6 ml) og eddiksyre (1 ml) ved romtemperatur i 2 timer (Prosedyre D) Natnumtnacetoksyborhydnd (0,12 g, 0,567 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemp 118 timer Reaksjonsblandingen ble satt til en 5 g SCX patron og vasket med metanol, produktet ble eluert med 10% metanohsk
ammoniakk Produktet ble utgnidd med vann, hvilket ga et beige, fast stoff (39,7 mg), 8H [<2>H6] DMSO 9,32 (lH,s), 9,22 (lH,s), 8,64 (2H, m), 8,19 (IH, s), 7,87 (lH,d), 7,56 (4H, m), 7,27 (6H, m), 7,02 (IH, d), 4,07 (2H, s), 3,42 (2H,t), 3,14 (5H,m),m/z 531
Eksempel 32
(4-fenoksyfenyl)-(7-(5-(2-(metansulfonyl)etylaminometyl)furan-2-yl)-kmohn-4-yl)amin 5-(4-(4-fenoksyfenylamino)-kinolin-7-yl)furan-2-karbaldehyd (0,05 g) ble omsatt med 2-(metansulfonyl)etylamin (0,075 g) i henhold til prosedyre D Surgjønng med eddiksyre (0,5 ml) fulgt av rensning ved anvendelse av en lone-bytte (SCX) Binding Elut™ patron, under eluenng med metanol-ammoniakk (9 1), konsentrasjon og utgnidmng med dietyleter ga et gråhvitt, fast stoff, 5H [<2>H6] DMSO 8,44 (IH, d), 8,41 (IH, d), 8,11 (IH, s), 7,85 (IH, d), 7,44-7,35 (4H, m), 7,18-7,03 (6H, m), 6,79 (IH, d), 6,47 (IH, d), 3,82 (2H, s), 3,01 (2H, t), m/z514(M+l)<+ >Eksempel 33
6-[5-({[2-(Metansulfonyl)etyllamino}metyl)-2-furyl]-7-metoksy-N-(4-benzensulfonyl)fenyl-4-kinazohnamin
Fremstilt i henhold til Prosedyre D fra 5-(7-metoksy-4-(4-benzensulfonyl)fenylamino-kinazolin-6-yl)furan-2-karbaldehydhydroklond (0,6 ekv ) og 2-metansulfonyl (1 ekv ) 5<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10,23 (s, IH), 8,76(s, IH), 8,59 (s, IH), 8,14 (d, 2H), 7,96 (m, 4H), 7,59-7,71 (m, 3H), 7,33 (s, IH), 7,03 (d, IH), 6,47 (d, IH), 4,06 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,98 (t, 2H) ESI-MS m/z 593(M+1)
Eksempel 34
N-[4-(Benzyloksy)fenyll-7-fluor-H 4-kinazolinamin Fremstilt i henhold til Prosedyre D fra en blanding av 5-(4-(4-benzyloksy-fenylamino)-7-fluor-kinazolin-6-yl)-furan-2-karbaldehydhydroklond (0,13 gram) 11,2-dikloretan (3 ml), dusopropyletylamm (65 mg), eddiksyre (45 mg), 2-metansulfonyletylamin (0,125 gram) og natnumtnacetoksyborhydnd (0,27 gram) Blandingen ble omrørt 118 timer Reaksjonsblandingen ble behandlet med metanol (3 ml) og hellet i en separasjonstrakt inneholdende vandig mettet natnumhydrogenkarbonat (100 ml) og etylacetat (100 ml) Blandingen ble ekstrahert Det organiske laget ble vasket med vann Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert Residuet ble behandlet med etylacetat/heksaner og oppsamlet ved filtrenng (0,083 g, 61% utbytte) 5'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9,98(s, IH), 8,83(d, IH), 8,44(s, IH), 7,58(m, 3H), 7,44(m, 2H), 7,37(m, 2H), 7,31(m, IH), 7,03(d, IH), 6,91(m, IH), 6,5(d, IH), 5,l(s, 2H), 3,84(s, IH), 3,25(m, 2H), 2,99(s, 3H), 2,96(m, 2H) ESI-MS m/z 545(M-1) Eksempel 35
N-(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-7-fluor-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etylJamino}metyl) -2-fu ryl]-4-kinazolinamin
Fremstilt i henhold til Prosedyre D fra 5-(4-(l-benzyl-lH-indazol-5-ylammo)-7-fluor-kinazohn-6-yl)-furan-2-karbaldehyd (0,6 ekv) og 2-metansulfonyl-etylamin (1 ekv ) 8
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10,16(s, IH), 8,91(d, IH), 8,46(s, IH), 8,1 l(s, 2H), 7,65(m, 3H), 7,26(m, 5H), 6,93(m, IH), 6,54(d, 2H), 5,65(s, 2H), 3,89(s, 2H), 3,28(m, 2H), 2,99(m, 5H) ESI-MS m/z 569(M-1)
Eksempel 36
N-[4-(Feny]sulfonyl)fenyl]-7-f1uor-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino} metyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin
Fremstilt i henhold til Prosedyre D fra 5-(4-(4-fenylsulfonylfenylarnino)-7-fluor-kinazolin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd (0,6 ekv ) og 2-metansulfonyl-etylamin (1 ekv ) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,38(s, IH), 8,87(d, IH), 8,62(s, IH), 8,1 l(d, 2H), 7,95(m, 4H), 7,63(m, 4H), 6,94(m, IH), 6,51(d, IH), 3,84(s, 2H), 3,25(m, 2H), 2,98(s, 3H), 2,95(m, 2H) ESI-MS m/z 579(M-1)
Eksempel 37
N-(3-trifluormetyl-4-benzyloksyfenyl)-6-|5-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-4-f u ry 1] -4-kinazol in amin
Blandingen av 5-(4-(4-benzyloksy-3-tnfluormetylfenylammo)-kinazolm-6-yl)-furan-2-karbaldehyd (211 mg, 0,40 mmol), 2-metansulfonyl-etylamin (99 mg, 2,0 mmol), eddiksyre (0,5 ml) i diklormetan (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur 11,5 timer deretter oppvarmet til tilbakeløp 11 time Blandingen ble avkjølt til 0 °C med isbad Natnumcyanoborhydnd (50 mg, 0,8 mmol) ble tilsatt ved 0°C Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur 11 time Fortynnet med etylacetat (50 ml), deretter langsomt behandlet med mettet natnumbikarbonat-løsning Ekstrahert med etylacetat og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over MgSC*4 og konsentrert / vakuum Rensning av det resulterende residuet ble oppnådd ved anvendelse av flash kromatografi på silikagel med 2% metanol i etylacetat som ga et gult, fast stoff (0,10 g, 43% utbytte) H1 NMR (400 MHz, DMSO) 810,0 (s, IH), 8,7 (s, IH), 8,5 (s,lH), 8.1 (d, IH), 8,1 (s, 2H), 7,8 (d, IH), 7,4 (m, 5H), 7,3 (m,lH), 7,0 (d, IH), 6,5 (d,lH), 5,3 (s,2H), 3,8 (s,2H), 3,2 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (m, 2H) ESI-MS m/z 597 (M+H)<+>
YTTERLIGERE EKSEMPLER
Forbindelsene i Listene 1 til 48 ovenfor og deres hydroklondsalter, hvis det passer, blir fremstilt ved analoge teknikker ved anvendelse av passende utgangsmatenaler
Biologiske Data
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet for proteintyrosinkinase-mhibitonsk aktivitet i substrat-fosforylenngsanalyser og celleprohferasjonsanalyser
Substrat-fosforyleringsanalyse
Substrat-fosforylenngsanalyser anvender baculovirus uttrykte, rekombinante konstruk-sjoner av intracellulære domener av c-erbB-2 og c-erbB-4 som er konstitutivt aktive og EGFr-isolert fra oppløste A431 cellemembraner Metoden måler evnen som isolerte enzymer har til å katalysere overfønngen av g-fosfat fra ATP til tyrosin-residuer i et biotinylert syntetisk peptid (Biotin-GluGluGluGluTyrPheGluLeuVal) Substrat-fosforylenng ble detektert ved å følge en hvilken som helst av følgende to prosedyrer
a) c-ErbB-2, c-ErbB4 eller EGFr ble inkubert i 30 minutter ved romtemperatur med lOmM MnCl2» lOmM ATP, 5 mM peptid og testforbindelse (fortynnet fra en 5mM stam-løsning i DMSO, endelig DMSO-konsentrasjon er 2%) 140mM HEPES buffer, pH 7,4 Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av EDTA (sluttkonsentrasjon 0,15mM) og en prøve ble overført til en streptavidin-belagt 96-brønnskål Skålen ble vasket og nivået av fosfotyrosin på peptidet ble bestemt ved anvendelse av et Europium-merket antifosfotyrosin-antistoff og kvantifisert med en tidsoppløst fluorescensteknikk
b ) ErbB2 ble inkubert i 50 minutter ved romtemperatur med 15 mM MnC12, 2 mM
ATP, 0,25 mCi [y- 33P] ATP/brønn, 5 mM peptidsubstrat og testforbindelse (fortynnet fra en lOmM stamløsmng i DMSO, endelig DMSO-konsentrasjon er 2%) i 50 mM MOPS pH 7.2 Reaksjonen ble avsluttet ved tilsetning av 200 ml PBS inneholdende 2,5 mg/ml streptavidin-belagte SPA-kuler (Amersham Inc), 50 mM ATP, 10 mM EDTA og 0,1% TX-100 Mikrotiter-skålene ble forseglet og SPA-kulene ifkk sette seg i minst seks timer
SPA-signalet ble målt ved anvendelse av en Packard Topcount 96-brønnskål scintillasjons teller (Packard Instrument Co , Menden, CT)
Resultatene er vist i Tabeller IA (eksempler 1 til 7) og IB (eksempler 8 til 29 og 33 til 37) som IC5()-verdier
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet for lek og ZAP-70-inhibitonsk aktivitet i substrat-fosforylenngsanalyser
Lek og ZAP-70 enzymer blir begge uttrykt i Sf-9 insektceller Lysater ble dannet og 100 000 g supematanter ble lagret ved -80°C Lek ble analysert i Hepes buffer (pH 7,4) inneholdende ATP (50 uM), MgCl2 (lOmM) og Biotin-EEEEYFELV (200nM) ZAP-70 ble analysert i Hepes buffer (pH 7,4) inneholdende ATP (5uM), MgCl2 (lOmM) og Biotin-EELQDDYEDMMEENL (200nM) Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av EDTA (sluttkonsentrasjon 25mM) og prøver overført til streptavidin-belagte mikrotitre 96-brønnskåler Etter binding og vasking ble nivået av fosfotyrosinpeptid bestemt ved anvendelse av et Europium-merket (chelat) antifosfotyrosin antistoff Skålen ble vasket og forsterkmngsløsning (Wallac, DELFIEt reagens) ble tilsatt og fosfotyrosin-nivået ble kvantifisert ved anvendelse av en tidsoppløst fluorescenstekmkk Resultatene er vist i Tabell 1C som ICso-verdier
Cellulæranalyser: Metylen blå vekst-inhibisjonsanalyse
Human bryst (BT474), hode og nakke (HN5) og mavetumor (N87) cellelinjer ble dyrket i lav glukose DMEM (Life Technologies 12320-032) inneholdende 10% føtalt bovinserum (FBS) ved 37°C i en fuktig 10% C02, 90% lutfinkubator SV40 transformert human bryst epitelcellehnje HB4a ble transfektert med enten human H-ras cDNA (HB4a r4,2) eller human c-erbB2 cDNA (HB4a c5,2) HB4a kloner ble dyrket i RPMI inneholdende 10% FBS, insulin (5 ug/ml), hydrokortison (5 ug/ml), supplementert med seleksjonsmidlet hygromycin B (50|ig/ml) Celler ble høstet ved anvendelse av trypsin/EDTA, tellet ved anvendelse av et haemocytometer og utsådd 1100 ml av hensiktsmessig medium, ved følgende tettheter, i en 96-brønn vevskulturskål (Falcon 3075) BT474 10,000 celler/ brønn, HN5 3,000 celler/brønn, N87 10,000 celler/brønn, HB4a c5,2 3,000 celler/brønn, HB4a r4,2 3,000 celler/brønn Neste dag ble forbindelsene fortynnet i DMEM inneholdende 100 mg/ml gentamicin, ved to ganger endelige nødvendig konsentrasjon, fra lOmM stamløsninger i DMSO 100 ml/brønn av disse fotrynningene ble satt Ul 100 ml medium for tiden på celleskålene Medium inneholdende 0,6% DMSO ble tilsatt til kontrollbrønnene Forbindelser fortynnet i DMEM ble tilsatt til alle cellelinjene, inkludert HB4a r4,2 og HB4a c5,2 cellelinjer Sluttkonsentrasjonen av DMSO i alle brønner var 0,3% Celler ble inkubert ved 37°C, 10% C021 3 dager Medium ble isolert ved utsuging Celle-biomasse ble bestemt ved farging av celler med 100 ul pr brønn metylen blå
(Sigma M9140,0,5% 150 50 etanol vann) og inkubasjon ved romtemperatur i minst 30 minutter Fargen ble fjernet og skålene skyllet under en forsiktig strøm av vann og lutt-tørket For å frigjøre farge fra cellene ble 100 ul solubihsenngsløsning tilsatt (1% N-lauroyl-sarcosin, natnumsalt, Sigma L5125, i PBS) og skålene ble nstet forsiktig i omtrent 30 minutter Optisk tetthet ved 620 nM ble målt på en mikroskålavleser Prosent inhibisjon av cellevekst ble beregnet i forhold til bærerbehandlede kontrollbrønner Konsentrasjon av forbindelse som inhiberer 50% av celleveksten (IC50) ble interpolert ved anvendelse av ikke-lineær regressjon (Levenberg-Marquardt) og ligningen, y = Vn^Mx/Ot+x))) + Y2, hvor "K" var lik IC50
Tabell 2 illustrerer den inhibitoriske aktivitet av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som ICso-verdier i uM mot en rekke tumor-cellelinjer
Hovedmetabolitter:
Lever S-9 homogenater (5 mg/ml protein konsentrasjon) fra preparerte sammenblandede hann Sprague Dawley rottelevere og sammenslåtte humanlevere (XenoTech, LLC, Kansas City, KS) ble inkubert 196-brønn polypropylenskåler med representative eksempler valgt fra eksempler 1 til 40 (10 uM) i et totalvolum på 0,5 ml Stamløsmnger av disse forbindelsene ble preparert i DMSO ved en konsentrasjon på 1 mM for å opprettholde en <1% endelig DMSO-konsentrasjon for hver reaksjon Enzymatiske inkubasjoner inneholdt kofaktorene (5,71 mM NADPH, 7,14 mM glukose-6-fosfat, 7,14 mM UDPGA, 47,lmM kahumklond og 11,4 mM magnesiumklond 10,1 M kahumfosfatbuffer, pH 7,4) Kontrollprøver ble utsugd fra reaksjonsprøvene ved tid null og øyeblikkelig plassert i to 2 volumer is-avkjølt acetomtnl Prøvereaksjonsskålene ble inkubert 160 min i en risteinkubator opprettholdt ved 37°C tilført O2 Reaksjonene ble avsluttet ved tilsetning av 2 volumer is-avkjølt acetomtnl Alle prøver ble nstet og sentnfugert ved 2000 x g 110 min Supernatanten ble fjernet og analysert ved LC-MS Metabohtt-identifikasjonsarbeidet ble utført ved anvendelse av reversert-fase HPLC koblet med ione-felle massespektroskopi
For eksempel N-[4-(Benzyloksy)fenyl]-6-[4-(aminometyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin
Fremstilt i henhold til Prosedyre D og identifisert som en hovedmetabohtt av N-[4-(benzyloksy)fenyl]-6-[4-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin i 'HNMR 300MHz, CDC13 8,69(s,lH), 8,11 (s,lH), 8,02 (d, IH), 7,88 (d, IH), 7,61 (d,2H), 7,5-7,2 (m,7H), 7,05 (d,2H), 6,83 (s,lH), 5,10 (s,2H), 3,82 (s,2H), MS m/ z 423
(M+l)
Således, er spesielle forbindelser av interesse som metabolitter (enten som isolerte forbindelser eller forbindelser in vivo) forbindelser med formel (XVII)
hvor Ar, Y, V, X og U er som definert ovenfor, alle mulig preferanser for disse grupper som definert ovenfor er anvendbare
Forbindelser med formel (XII) av spesiell interesse omfatter 4-(4-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(5-(aminometyl)-fa yl)-amin,
(4-(3-fluorbeiizyloksy)-fenyl)-(6-(5-(aminometyI)-m^ yl)-amin,
(4-benzensulfonyl-fenyl)-(6-(5-(aminometyl)-furan-2-yl)-pyndo[3,4-d]pynmidin amin,
(4-benzyloksy-feny])-(6-(3-(aminometyl)fenyl-pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin, (4-benzyloksy-fenyl)-(6-(5-(aminometyl)-furan-2-yl)-kinazolin-4-y])-amin, (4-(3-fluoitjenzyloksy-fenyl)-(6-(4-(aminometyl)-furan-2-yl)-pyndo[3,4-d]pynmi^ yl)-amin,
(4-benzyloksy-fenyl)-(6-(2-(ammometyl)-tiazol-4-yl)-kinazolin-4-yl)-amin, N-{4-[(3-lfuorbenzyl)oksy]fenyl}-6-[5-(aminometyl)-2-furyl]-4-kinazohnamin, N-{4-[(3-fluorbenzyl)oksy]0-metoksyfenyl}-6-[5-(aminometyl)-2-furyl]-4-kinazohnamin,
N-[4-(Benzyloksy)fenyl]-7-metoksy-6-[5-(aminometyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin, N-[4-(Benzyloksy)fenyl]-6-[4-(aminometyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin, N-{4-[(3-lfuorbenzyl)oksy]-3-metoksyfenyl}-6-[2-(aminometyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolinamin,
N- {4-[(3-brombenzyl)oksy] fenyl} -6-[2-(aminometyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolmamm, N-{4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl}-6-[2-(aminometyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolinamin, N-[4-(Benzyloksy)-3-fluorfenyl]-6-[2-(aminometyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolmamin, N-(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-7-metoksy-6-[5-(aminometyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin, 6-[5-(aminometyl)-2-fuiyl]-N-(4-{[3-(tniluormetyl)benzyl]oksy}fenyl)-4-lanazolm N-{3-fluor-4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl}-6-[5-(aminometyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin, N-{4-[(3-brombenzyI)oksy]fenyl}-6-[5-(aminometyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin, N-[4-(Benzyloksy)fenyl]-6-[3-(aminometyl)-2-furyl]-4-kinazolmamin, N-[l-(3-fluorbenzyl)-lH-mdazol-5-yl]-6-[2-(aminometyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kmazolin-amin,
6-[5-(Aminometyl)-2-furyl]-N-[4-(benzensulfonyl)fenyl]-4-kinazolinamin, 6-[2-(Aminometyl)-l,3-tiazol-4-yl]-N-[4-(benzensulfonyl)fenyl]-4-kinazolinamin, 6-[2-(Aminometyl)-1,3-tiazol-4-yl]-N-(4- {[3-(tnfluormetyl)benzyl]oksy} fenyl)-4-kinazohnamin
N-{3-fluor-4-[(3-fluorbenzyl^ amm,
N-(l -benzyl-1 H-mdazol-5-yl)-6-[2-(aminometyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolinamin, N-(3-fluor-4-benzyloksyfenyl)-6-[2-(aminometyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kinazohnamin, N-(3-klor-4-benzyloksyfenyl)-6-[2-(aminometyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kinazohnamin, N-{3-klor-4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl}-6-[5-(aminometyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin, (4-fenoksyfenyl)-(7- (2-(aminometyl)-tiazol-4-yl)-kinolin-4-yl)amin, (4-fenoksyfenyl)-(7- (4-(aminometyl)-tiazol-5-yi)-kinolin-4-yl)amin, (4-fenoksyfenyl)-(7-(5-(aminometyl)-furan-2-yl)-kinohn-4-yl)amin, 6-[5-(Aminometyl)-2-furyl]-7-metoksy-N-(4-fenylsulfonyl)fenyl-4-kinazohnamin, N-[4-(Benzyloksy)fenyl]-7-lfuor-6-[5-(aminometyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin, N-(l-benzyl-lH-indazol-5-yl)-7-fluor-6-[5-(aminometyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin, N-[4-(Benzensulfonyl)fenyl]-7-fluor-6-[5-(aminometyl)-2-furyl]-4-kinazolinamin, N-(3-tnfluormetyl-4-benzyloksyfenyl)-6-[5-(aminometyI)-4-furyl]-4-kinazolinamin,
og salter eller solvater derav, spesielt farmasøytisk godtagbare salter derav

Claims (24)

1 Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I) eller et salt eller solvat derav, hvor YerCR1 og V er N, eller Y er CR<1> og V er CR<2>, R<1> representerer en gruppe CHsSOaCEkCHaNHCEk-Ar-, hvor Ar er valgt fra usubstituert furan og tiazol, R er hydrogen eller Cu alkoksy, eller R er halogen, R3 er valgt fra en gruppe omfattende benzyl, halogen-, dihalogen- og tnhalogenbenzyl, fenoksy, benzyloksy, halogen-, dihalogen- og tnhalogenbenzyloksy og benzensulfonyl, R<4> er halogen, eller Cm alkoksy, eller er ikke tilstede, hvor enten (a) R<3> representerer 3-fluorbenzyloksy og/eller (b) R<4> er valgt fra halogen og er substituert i 3-posisjonen av fenylnngen, og halogen representerer fluro, klor eller brom
2 Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er hydrogen eller metoksy, eller R<2> er fluor
3 Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 representerer benzyl, fenoksy, benzyloksy, halogen, dihalogen og tnhalogenbenzyloksy og benzensulfonyl
4 Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at R<4> gruppen ikke er tilstede
5 Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at fenylgruppen sammen med substituenten(ene) R3 og R<4> representerer (3-fluorbenyloksy)fenyl
6 Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at fenylgruppen sammen med substituenten(ene) R<3> og R<4> representerer 3-fluorbenzyloksy-3-klorfenyl, benzyloksy-3-klorfenyl, benzyloksy-3-fluorfenyl eller 3-fluorbenzyloksy-3-fluor-fenyl
7 Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra (4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(5-((2-metansulfo [3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin, (4-(3-fluorberizyloksy-fenyl)-(6-(4-((2-metansulfonyletylamino)-metyl)-furan-2-yl)-pyndo-[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin, N- {4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl} -6-[5-( {[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-kinazohnamin, N-{4-[(3-fluorberizyl)oksy]-3-metoksyfenyl}-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]ammo}metyl)-2-furyl]-4-kinazolmamin, N- {4-[(3-fluorbenzyl)oksy]-3-metoksyfenyl} -6-[2-( {[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-1,3-uazol-4-yl]-4-kinazohnamin, N-{4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl}-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolinamin, N- {3-fluor-4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl} -6-[5-( {[2-(metansulfonyl)etyl]amino} metyl)-2-furyl] -4-kmazohnamin, N- {3-fluor-4-[(3-fluorbenzyl)oksy] fenyl} -6-[2-( {[2-(metansulfonyl)etyl]amino} metyl)-l ,3-tiazol-4-yl]-4-kinazohnamin, N-{3-klor-4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl}-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-kinazolinamm, og salter eller solvater derav, spesielt farmasøytisk akseptable salter derav
8 Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra N-[4-(benzyloksy)-3-fluorfenyl]-6-[2-{ {[2-(metansuIfonyl)etyl]amino}metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-kinazohnamin,
N-(3 -fluor-4-benzyloksyfenyl)-6- [2-( {[2-(metansul fonyl)etyl ] amino} metyl)-4-furyl] -4-kinazolinamin, N-(3-klor-4-benzyloksyfenyl)-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]ammo}metyl)-4-furyl]-4-kinazohnamin, og salter eller solvater derav, spesielt farmasøytisk akseptable salter derav
9 Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra (4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin, (4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(2-((2-metansulfo^ [3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin, (4-(3-fiuorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(4-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-2-yl)-pyndo [S^-dJpynmidin^-y^-amin, (4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyndo-[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin, (4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(4-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-mran-2-yl) kinazohn-4-yl)-amin, (4-(3-fluorbenzyIoksy)-fenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)rnetyl)-tiazol-4-yl)-kinazolin-4-yl)-amin, (4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylammo)metyl)-tiazol-5-yl)-kinazoIin-4-yl)-amin, (4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(4-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-2-yl)-kinazohn-4-yl)-amin, (4-(3-fluorbenzyloksy)-fenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-2-yl)-kinazolin-4-yl)-amin, (4-(3-fluorbenzyloksy)-3-klorfeiiyl)-(6^ pyndo[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin, (4-(3-fluorbenzyloksy)-3-bromfenyl)-(6-(5-((2-m pyndo-[3,4-d]pynmidm-4-yl)-amin,
(4-(3 - fluorbenzyloksy)-3 - fluorfenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyletylamino)metyI)-furan-2-yl)-pyndo-[3J4-d]pynmidin-4-yl)-amin, (4-(3-fluorbenzyloksy)-3-klorfenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)mety^ pyndo[3,4-d]pynmidm-4-yl)-amin, (4-(3-fluorbenzyloksy)-3-bromfenyl)-(6-(2-((2-^ pyndo-[3,4-d]pynmidin-4-y])-amin, (4-(3-fluorbenzyloksy)-3-fluofreiiyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-U pyndo-[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amm, (4-(3-fluorbenzyloksy)-3-klorfenyl)-(6-(2-((2-metansulfon<y>let<y>lammo)metyl)-tiazol-4-yl)-kinazolin-4-yl)-amin, (4-(3-fluorbenzyloksy)-3-bromfenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-hazol-4-kinazohn-4-yl)-amin, (4-(3-fluorbenzyloksy)-3-bromfenyl)-(6-(5-((2-m kinazolin-4-yl)-amin, N-[4-(3-fluorbenzyloksy)-3-klorfenyl]-7-metoksy-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}-metyl)-2-furyl]-4-kinazohnamm, N-[4-(3-lfuorbenzyloksy)-3-bromfenyl]-7-metoksy-6-[5-({[2-(metansulfonyl)ety^ metyl)-2-fUryl]-4-kinazohnamm, N-[4-(3-lfuorbenzyloksy)-3-fluorfe^ metyl)-2-fUryl]-4-kinazolinamin, N-[4-(3-lfuorbeiizyloksy)-3-klorfeny^ furyl]-4-kinazolinamin, N-[4-(3-fluorbenzyloksy)-3-brom 2-furyl]-4-kinazohnamin, N-[4-(3-fluorbenzyloksy)-3-fluorfenyl]-7-fluor-6-[5-({[2-(metamulfonyl)etyI]amino}m 2-furyl]-4-kinazolinamin, N-[4-(3-fluorbenzyloksy)-3-klorfenyl]-7-metoksy-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]ammo}-metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kinazohnamin, N-[4-(3-fluorbenzyloksy)-3-bromfenyl]-7-metoksy-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}-metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolmamin, N-[4-(3-fluorbenzyloksy)-3-fluorfenyl]-7-metoksy-6-[2-({[2-(metamulfonyl)etyl]amino}-metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kinazohnamin, N-[4-(3-lfuorbenzyloksy)-3-klorfeiiyl]-7-fluor-6-[2-({[2-(metansulfonyl)et 1,3-tiazol-4-yl]-4-kinazohnamin, N-[4-(3-fluorbenzyIoksy)-3-bromfenyl]-7-fluor-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl]ammo}metyl) 1,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolinamin, N-[4-(3-lfuorbenzyloksy)-3-fluorfenyl]-7-fluor-6-[2-({[2-(metansulfonyl)etyl] 1,3-tiazol-4-yl]-4-kinazohnamin, og salter eller solvater derav, spesielt farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav
10 Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra (4-benzyloksy-3-klorfenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyletylamino)metyI)-furan-2-yl)-pyndo-[3,4-d]pynmidin-4-yl)-amin, (4-berizyloksy-3-bromfenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-furan-2-yl)-pyndo-[3,4-d]-pynmidin-4-yl)-amin, (4-benzyloksy-3-fluorfenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-furan-2-yl)-pyndo-[3,4-d]-pynmidin-4-yl)-amin, (4-benzyloksy-3-klorfenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yI)-pyndo-[3,4-d] -pynmidin-4-yl)-amin, (4-benzyloksy-3-bromfenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyndo-[3,4-d] -pynmidin-4-yl)-amin, (4-benzyloksy-3-fluorfenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-pyndo-[3,4-d]-pynmidin-4-yl)-amin, (4-benzyloksy-3-klorfenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-tiazol-4-yl)-kinazolin-4-yl)-amin, (4-benzyloksy-3-bromfenyl)-(6-(2-((2-metansulfonyletylamino)metyI)-tiazol-4-yl)-kinazolm-4-yl)-amin, (4-benzyloksy-3-bromfenyl)-(6-(5-((2-metansulfonyletylamino)metyl)-furan-2-yl)-kinazolin-4-yl)-amin, N-[4-(benzyloksy)-3-klorfenyl)-7-metoksy-6-({[2-metansulfonyletylammo)metyl)-2-furyl]-4-kinazohnamin, N-[4-benzyloksy-3-bromfenyl]-7-m 4-kinazohnamin, N-[4-benzyIoksy-3-fluorfenyl]-7-metoksy-6-[5-({[2-metansulfonyletylamino)metyI)-2-fur^ 4-kinazolinamin, N-[4-(benzyloksy)-3-klorfenyl]-7-fluor-6-[5-({[2-metansulfo^ kinazohnamin, N-[4-benzyloksy-3-bromfenyl]-7-fluor-6-[5-({[2-metansulfony kinazohnamin, N-[4-benzyloksy-3-fluorfenyl]-7-lfuor-6-[5-({[2-metansulfonyletylammo)metyl)-2-furyl]-4-kinazohnamin, N-[4-(benzyloksy)-3-klorfeny]]-7-metoksy-6-[2-({[2-metansulfonyletylamino)metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kinazohnamin, N-[4-benzyloksy-3-klorfenyl]-7-metoksy-6-[2-( {[2-metansulfonyletylamino)metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-kinazohnamin, N-[4-benzyloksy-3-fluorfenyl]-7-metoksy-6-[2-({[2-metansulfonyletylamino)metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kmazohnamin, N-[4-(benzyloksy)-3-klorfenyl]-7-fIuor-6-[2-({[2-metansulfonyletylamino)metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kinazohnamin, N-[4-benzyloksy-3-bromfenyl]-7-fluor-6-[2-({[2-metansulfonyletylamino)metyl)-l,3-tiazol-4-yl]-4-kinazohnamin, N-[4-benzyloksy-3-fluorfenyl]-7-fluor-6-[2-( {[2-metansulfonyletylamino)metyl)-1,3-tiazol-4-yl]-4-kinazohnamin, og salter eller solvater derav, spesielt farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav
11 Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den er valgt fra N-{3-klor-4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl}-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl] -4-kinazohnamin, og salter eller solvater derav, spesielt farmasøytisk akseptable salter derav
12 Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at den er valgt fra N- {3-klor-4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl}-6-[2-( {[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-l ,3-tiazol-4-yl]-4-kinazolinamin, og salter eller solvater derav, spesielt farmasøytisk akseptable salter derav
13 Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at den er valgt fra N-(3-brom-4-[(3-fluorbenzyl)oksy]fenyl}-6-[5-({[2-(metansulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furyl]-4-kinazohnamin, og salter eller solvater derav, spesielt farmasøytisk akseptable salter derav
14 Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den inhiberer både c-erbB-2 og EGF-R reseptorkinaser
15 Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-14, karakterisert ved at den er for anvendelse i terapi
16 Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn (a) omsetning av en forbindelse ifølge formel (II) hvon Y* er CL' og V erN, eller Y' er CL' og V er CR<2>, hvon R fy er som definert i krav 1, og L og L' er egnede avspaltbare grupper, med en forbindelse med formel (III) hvon R<3> og R<4> er som definert i krav 1, for å fremstille en forbindelse med formel (IV) og deretter (b) omsetning med hensiktsmessig(e) reagens(er) for å substituere gruppen R! ved erstatning av den avspaltbare gruppe L', og, hvis ønskelig, (c) deretter omdanning av forbindelsen ifølge formel (I) derved oppnådd til en annen forbindelse med formel (I) ved hjelp av hensiktsmessige reagenser
17 Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnene (a) omsetning av en forbindelse med formel (IV) som definert i krav 16 med hensiktsmessig(e) reagens(er) for å fremstille en forbindelse ifølge formel (VIII) hvon R<3> og R<4> er som definert i krav 1, Y"erCT og V" er N, eller Y" er CT og V" er CR<2>, hvon R<2> er som definert i krav 1 og T er en hensiktsmessig funksjonahsert gruppe, og (b) deretter omdanne gruppen T til gruppen R<1> ved hjelp av hensiktsmessig(e) reagens(er), og, hvis ønskelig, (c) deretter omdanne forbindelsen ifølge formel (I) derved oppnådd til en annen forbindelse med formel (I) ved hjelp av hensiktsmessige reagenser
18 Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den omfatter minst én forbindelse ifølge formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1-14 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller eksipienter
19 Farmasøytisk formulenng ifølge krav 18, karakterisert ved at den er i enhets-doseform og inneholder en forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i en mengde på fra 70 til 700 mg
20 Anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1-
13 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse med mediert av c-erbB2 og/eller EGF-R proteintyrosin-kinaseakti vitet
21 Anvendelse ifølge krav 20, hvon forbindelsen er som krevd i krav 14
22 Anvendelsen ifølge krav 21, hvon forbindelsen er som krevd i hvilket som helst av kravene 11-13
23 Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 20-22, for fremstilling av et medikament for behandling av cancer og maligne tumorer
24 Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 20-22, for fremstilling av et medikament for behandling av psonasis
NO20003561A 1998-01-12 2000-07-11 Bicykliske heteroaromatiske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk formulering NO316176B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9800569.7A GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-01-12 Heterocyclic compounds
PCT/EP1999/000048 WO1999035146A1 (en) 1998-01-12 1999-01-08 Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20003561D0 NO20003561D0 (no) 2000-07-11
NO20003561L NO20003561L (no) 2000-09-11
NO316176B1 true NO316176B1 (no) 2003-12-22

Family

ID=10825153

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20003561A NO316176B1 (no) 1998-01-12 2000-07-11 Bicykliske heteroaromatiske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk formulering
NO2008017C NO2008017I1 (no) 1998-01-12 2008-11-13 N-[3-klor-4-{[(3-fluorfenyl)metyl]oksy}fenyl]-6[5-({[2-metylsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furanyl]-4-kinazolinamin eller salt eller solvat derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2008017C NO2008017I1 (no) 1998-01-12 2008-11-13 N-[3-klor-4-{[(3-fluorfenyl)metyl]oksy}fenyl]-6[5-({[2-metylsulfonyl)etyl]amino}metyl)-2-furanyl]-4-kinazolinamin eller salt eller solvat derav

Country Status (48)

Country Link
US (11) US6727256B1 (no)
EP (3) EP1460072B1 (no)
JP (2) JP3390741B2 (no)
KR (1) KR100569776B1 (no)
CN (1) CN1134438C (no)
AP (1) AP1446A (no)
AR (2) AR015507A1 (no)
AT (3) ATE270670T1 (no)
AU (2) AU749549C (no)
BG (1) BG64825B1 (no)
BR (1) BR9906904B1 (no)
CA (1) CA2317589C (no)
CO (1) CO4820390A1 (no)
CY (3) CY1105618T1 (no)
CZ (1) CZ298047B6 (no)
DE (4) DE69918528T2 (no)
DK (3) DK1047694T3 (no)
EA (1) EA002455B1 (no)
EE (1) EE04616B1 (no)
EG (1) EG24743A (no)
ES (3) ES2262087T3 (no)
FR (1) FR08C0038I2 (no)
GB (1) GB9800569D0 (no)
GE (1) GEP20022678B (no)
HK (1) HK1031883A1 (no)
HR (2) HRP20000469B1 (no)
HU (1) HU227593B1 (no)
IL (2) IL137041A0 (no)
IS (1) IS2276B (no)
LU (1) LU91475I2 (no)
MA (1) MA26596A1 (no)
ME (1) ME00757B (no)
MY (1) MY124055A (no)
NL (1) NL300360I2 (no)
NO (2) NO316176B1 (no)
NZ (1) NZ505456A (no)
OA (1) OA11444A (no)
PE (1) PE20000230A1 (no)
PL (1) PL192746B1 (no)
PT (3) PT1460072E (no)
RS (1) RS49779B (no)
SI (3) SI1460072T1 (no)
SK (1) SK285405B6 (no)
TR (1) TR200002015T2 (no)
TW (1) TW477788B (no)
UA (1) UA66827C2 (no)
WO (1) WO1999035146A1 (no)
ZA (1) ZA99172B (no)

Families Citing this family (414)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2289791T3 (es) 1997-08-22 2008-02-01 Astrazeneca Ab Derivados de oxindolilquinazolina como inhibidores de la angiogenesis.
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
DK1119567T3 (da) 1998-10-08 2005-07-25 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater
GB2345486A (en) * 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
EE05345B1 (et) 1999-02-10 2010-10-15 Astrazeneca Ab Kinasoliini derivaadid angiogeneesi inhibiitoritena
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
MXPA01012899A (es) 1999-06-21 2002-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion.
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
ATE377597T1 (de) * 1999-07-09 2007-11-15 Glaxo Group Ltd Anilinochinazoline als protein-tyrosin- kinasehemmer
RU2002110461A (ru) * 1999-09-21 2004-03-10 Астразенека Аб (Se) Производные хиназолина и их применение в качестве фармацевтических веществ
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
AU2001228638A1 (en) 2000-01-28 2001-08-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
US6462238B2 (en) 2000-05-02 2002-10-08 Array Biopharma, Inc. Process for the reduction of cyano-substituted sulfones to aminoalkylene-substituted sulfones
DK1292591T3 (da) 2000-06-22 2005-05-30 Pfizer Prod Inc Bicykliske derivater til behandling af abnorm cellevækst
PL360439A1 (en) 2000-06-28 2004-09-06 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
AU2001273071B2 (en) * 2000-06-30 2005-09-08 Glaxo Group Limited Quinazoline ditosylate salt compounds
EP1792902A1 (en) * 2000-06-30 2007-06-06 Glaxo Group Limited Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
BR0113056A (pt) 2000-08-09 2003-07-08 Astrazeneca Ab Composto, processo papa a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, e, uso de um composto
MXPA03002410A (es) 2000-09-20 2003-06-19 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolinas.
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US7253184B2 (en) 2000-11-02 2007-08-07 Astrazeneca Ab 4-Substituted quinolines as antitumor agents
AU2002210714A1 (en) 2000-11-02 2002-06-11 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
OA12589A (en) 2001-01-05 2006-06-08 Abgenix Inc Antibodies to insulin-like growth factor i receptor.
EP1512413A3 (en) * 2001-01-16 2009-09-23 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent for the treatment of cancer
JP4458746B2 (ja) * 2001-01-16 2010-04-28 グラクソ グループ リミテッド 癌の治療方法
CA2441016A1 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Paul Calabresi Taurine compounds
PE20021011A1 (es) * 2001-03-23 2003-02-01 Bayer Corp Derivados quinazolinicos como inhibidores de la rho-quinasa
ATE353889T1 (de) * 2001-03-23 2007-03-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Rho-kinase inhibitoren
DE60212487T2 (de) 2001-04-13 2006-12-21 Pfizer Products Inc., Groton Bizyklisch substituierte 4-Aminopyridopyrimidinderivate
WO2002092578A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
EP1465900B1 (en) 2002-01-10 2008-05-14 Bayer HealthCare AG Rho-kinase inhibitors
RS63204A (en) 2002-01-17 2006-10-27 Neurogen Corporation Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin
JP4469179B2 (ja) 2002-01-23 2010-05-26 バイエル ファーマセチカル コーポレーション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
US6943172B2 (en) 2002-01-23 2005-09-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
UA81619C2 (ru) 2002-02-01 2008-01-25 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе
AU2003207291A1 (en) * 2002-02-06 2003-09-02 Ube Industries, Ltd. Process for producing 4-aminoquinazoline compound
EP1492568A1 (en) * 2002-04-08 2005-01-05 SmithKline Beecham Corporation Cancer treatment method comprising administration of an erb-family inhibitor and a raf and/or ras inhibitor
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
JPWO2003101491A1 (ja) * 2002-06-03 2005-09-29 三菱ウェルファーマ株式会社 Ｈｅｒ２又は／及びＥＧＦＲ発現又は活性化対象に用いる予防又は／及び治療剤
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
EP1528925B1 (en) 2002-07-09 2009-04-22 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
CA2491191C (en) 2002-07-15 2014-02-04 Exelixis, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
GB0225579D0 (en) * 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI229650B (en) * 2002-11-19 2005-03-21 Sharp Kk Substrate accommodating tray
US20040156869A1 (en) * 2002-12-13 2004-08-12 Neurogen Corporation 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues
MXPA05006676A (es) 2002-12-19 2005-08-16 Pfizer Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y procedimientos para su uso.
AU2003292435A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
JPWO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2006-05-11 那波　宏之 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
NZ541861A (en) 2003-02-26 2009-05-31 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
AU2004291709C1 (en) 2003-05-30 2010-03-11 Astrazeneca Uk Limited Process
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
CN103880955A (zh) 2003-07-18 2014-06-25 安姆根有限公司 肝细胞生长因子的特异性结合物
US20060204966A1 (en) 2003-08-01 2006-09-14 Spector Neil L Treatment of cancers expressing p95 erbb2
MXPA06002296A (es) 2003-08-29 2006-05-22 Pfizer Tienopiridina-fenilacetamidas y sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos.
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
JP4638436B2 (ja) 2003-09-26 2011-02-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
WO2005046678A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
UA83881C2 (en) * 2003-12-18 2008-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20070208023A1 (en) * 2004-04-16 2007-09-06 Smithkline Beecham Corporation Cancer Treatment Method
DK1746999T3 (da) 2004-05-06 2012-01-23 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amider
BRPI0511754A (pt) * 2004-06-03 2008-01-02 Smithkline Beechman Cork Ltd uso de um composto ou sais ou solvatos do mesmo
US20090317383A1 (en) * 2004-06-04 2009-12-24 Berger Mark S Cancer treatment method
WO2005120509A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
EP1765313A2 (en) 2004-06-24 2007-03-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compounds for immunopotentiation
US20100226931A1 (en) * 2004-06-24 2010-09-09 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
WO2006021884A2 (en) 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
US7652009B2 (en) 2004-11-30 2010-01-26 Amgem Inc. Substituted heterocycles and methods of use
GB0427131D0 (en) * 2004-12-10 2005-01-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel combination
DE602005026865D1 (de) 2004-12-14 2011-04-21 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
JP5291345B2 (ja) * 2004-12-17 2013-09-18 スミスクライン ビーチャム （コーク） リミテッド 癌治療法
US7812022B2 (en) * 2004-12-21 2010-10-12 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
WO2006068826A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Smithkline Beecham Corporation 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
CA2593482A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted quinolin-4-ylamine analogues
US8735394B2 (en) * 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
PL3248600T3 (pl) * 2005-02-18 2020-09-07 Abraxis Bioscience, Llc Połączenia i sposoby podawania środków terapeutycznych i terapia skojarzona
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
EP2444099A1 (en) 2005-03-31 2012-04-25 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 161P2F10B proteins
SI1871347T1 (sl) * 2005-04-19 2016-11-30 Novartis Ag Farmacevtski sestavek
GEP20115226B (en) 2005-04-26 2011-06-10 Pfizer P-cadherin antibodies
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
UA94060C2 (ru) 2005-09-07 2011-04-11 Эмджен Фримонт Инк. Моноклональное антитело, которое специфически связывает alk-1
US7820683B2 (en) 2005-09-20 2010-10-26 Astrazeneca Ab 4-(1H-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbB receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP5055284B2 (ja) 2005-09-20 2012-10-24 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
EP3173084B1 (en) 2005-11-11 2019-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
WO2007067506A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Smithkline Beecham Corporation 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
EP1981886B1 (en) * 2006-01-31 2009-08-12 F.Hoffmann-La Roche Ag 7h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-ones, their manufacture and use as protein kinase inhibitors
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
US20090203718A1 (en) * 2006-04-13 2009-08-13 Smithkline Beecham (Cork) Ltd. Cancer treatment method
RU2008145225A (ru) 2006-04-19 2010-05-27 Новартис АГ (CH) Соединения индазола и способы ингибирования cd7
WO2007132307A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
JP5190361B2 (ja) 2006-05-18 2013-04-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
ES2318616T3 (es) * 2006-06-01 2009-05-01 Cellzome Ag Metodos para la identificacion de moleculas que interactuan con zap-70 y para la purificacion de zap-70.
ES2427924T3 (es) 2006-06-30 2013-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Biomarcador IGFBP2
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US20110053964A1 (en) * 2006-08-22 2011-03-03 Roger Tung 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
CA2661223A1 (en) 2006-08-22 2008-02-28 Concert Pharmaceuticals Inc. 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
CA2663599A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
AU2007303846B2 (en) * 2006-10-04 2011-03-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as calcium receptor antagonists
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008054633A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydrazone derivatives as kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008076278A2 (en) 2006-12-13 2008-06-26 Schering Corporation Methods of cancer treatment with igf1r inhibitors
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2449482T3 (es) 2007-01-09 2014-03-19 Amgen Inc. Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer
AU2008211952B2 (en) 2007-01-29 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
JP2010519204A (ja) 2007-02-16 2010-06-03 アムジエン・インコーポレーテツド 窒素含有複素環ケトン類およびそれらのｃ−Ｍｅｔ阻害薬としての使用
CA2683559C (en) 2007-04-13 2019-09-24 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating cancer resistant to erbb therapeutics
CN101679357A (zh) * 2007-05-09 2010-03-24 辉瑞大药厂 取代的杂环衍生物及其组合物和作为抗菌剂的药物用途
EP2166859A4 (en) * 2007-06-11 2011-09-07 Smithkline Beecham Cork Ltd QUINAZOLINE SALT COMPOUNDS
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
WO2009026303A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Amgen Inc. Human c-fms antigen binding proteins
WO2009033094A2 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 24p4c12 proteins
US20090215802A1 (en) * 2007-09-13 2009-08-27 Protia, Llc Deuterium-enriched lapatinib
CA2703720A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Improved antitumoral treatments
US8216571B2 (en) 2007-10-22 2012-07-10 Schering Corporation Fully human anti-VEGF antibodies and methods of using
US8080558B2 (en) 2007-10-29 2011-12-20 Natco Pharma Limited 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti-cancer agent
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
PA8809001A1 (es) 2007-12-20 2009-07-23 Novartis Ag Compuestos organicos
CN101492445A (zh) * 2008-01-22 2009-07-29 孙飘扬 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途
EP2252315A1 (en) * 2008-01-30 2010-11-24 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
CA2717117A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
EP2644204B1 (en) 2008-03-18 2017-04-19 Genentech, Inc. Combinations of an Anti-HER2 antibody-drug conjugate and pertuzumab
WO2009137714A2 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof
WO2009140144A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of crystalline lapatinib and processes for preparation thereof
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
WO2010017387A2 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lapatinib intermediates
EP2158913A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]6-(5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
EP2158912A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[3-fluorophenyl)methoxy)phenyl]6-[5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
US20100087459A1 (en) * 2008-08-26 2010-04-08 Leonid Metsger Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
WO2010061400A1 (en) 2008-11-03 2010-06-03 Natco Pharma Limited A novel process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
CA2742986C (en) 2008-11-07 2015-03-31 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
TW201920110A (zh) 2009-01-16 2019-06-01 美商艾克塞里克斯公司 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
CN101787017A (zh) * 2009-01-23 2010-07-28 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
CN102307875A (zh) 2009-02-09 2012-01-04 苏伯俭股份有限公司 吡咯并嘧啶基axl激酶抑制剂
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
EP2403339B1 (en) 2009-03-06 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
CN104447995A (zh) * 2009-03-20 2015-03-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 双特异性抗-her抗体
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2010120388A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
EP2451445B1 (en) 2009-07-06 2019-04-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011022633A2 (en) 2009-08-21 2011-02-24 Smithkline Beecham (Cork) Ltd. Method of threating cancer
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
ES2535176T3 (es) 2009-09-28 2015-05-06 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd Derivados de 4-(anilino sustituido)quinazolina como inhibidores de la tirosina quinasa
US20120245351A1 (en) * 2009-09-29 2012-09-27 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
US20120316187A1 (en) 2009-11-13 2012-12-13 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
CN102079759B (zh) * 2009-12-01 2014-09-17 天津药物研究院 6位取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法和用途
TW201129380A (en) 2009-12-04 2011-09-01 Genentech Inc Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-MCC-DM1
US9682991B2 (en) 2009-12-31 2017-06-20 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
US9073927B2 (en) 2010-01-22 2015-07-07 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Inhibitors of PI3 kinase
US8754072B2 (en) 2010-02-12 2014-06-17 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
CA2790176A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011232219B2 (en) 2010-03-23 2016-02-04 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
US8710221B2 (en) 2010-03-23 2014-04-29 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
KR20130028727A (ko) 2010-03-29 2013-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 치료제의 약물 전달 및 유효성 향상 방법
NZ628423A (en) 2010-03-29 2016-03-31 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating cancer
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
ES2530755T3 (es) 2010-05-21 2015-03-05 Glaxosmithkline Llc Terapia de combinación para el tratamiento del cáncer
JP2013526578A (ja) 2010-05-21 2013-06-24 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 組合せ
SG186112A1 (en) 2010-06-04 2013-01-30 Abraxis Bioscience Llc Methods of treatment of pancreatic cancer
JP2013538042A (ja) 2010-06-16 2013-10-10 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション エンドプラスミンに対する抗体およびその使用
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
CA2803792A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Genentech, Inc. Anti-neuropilin antibodies and methods of use
CN102344444B (zh) * 2010-07-23 2015-07-01 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
CN102344445B (zh) * 2010-07-23 2015-11-25 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
AU2011295919A1 (en) 2010-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
JP5802756B2 (ja) 2010-10-20 2015-11-04 ファイザー・インク スムーズンド受容体モジュレーターとしてのピリジン−２−誘導体
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
BR112013013003A2 (pt) 2010-11-24 2016-08-09 Glaxo Group Ltd proteína de ligação de antígeno, e, composição farmacêutica
CN102558159A (zh) * 2010-12-20 2012-07-11 天津药物研究院 4-取代间甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN102558160B (zh) * 2010-12-20 2015-09-23 天津药物研究院 4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012083440A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Apotex Pharmachem Inc A process for the preparation of lapatinib and its ditosylate salt
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
PE20140293A1 (es) 2011-01-31 2014-03-19 Novartis Ag Novedosos derivados heterociclicos
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
KR20220031732A (ko) 2011-03-04 2022-03-11 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
CN103857288B (zh) 2011-03-04 2016-09-21 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为激酶抑制剂的氨基-喹啉
BR112013023050A8 (pt) 2011-03-09 2018-09-25 G Pestell Richard antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um composto candidato, para produzir in vitro células epiteliais primárias, para diagnosticar câncer de próstata, para selecionar um tratamento para um indivíduo tendo um câncer/tumor de próstata, linhagem de célula, e, modelo animal
US9321759B2 (en) 2011-03-17 2016-04-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules
US9295676B2 (en) 2011-03-17 2016-03-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of EGFR
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
DK2937349T3 (en) 2011-03-23 2017-02-20 Amgen Inc CONDENSED TRICYCLIC DUAL INHIBITORS OF CDK 4/6 AND FLT3
CN103635192B (zh) 2011-04-01 2017-07-04 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和化疗剂的组合以及使用方法
WO2012142164A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP3536708A1 (en) 2011-04-19 2019-09-11 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2012155339A1 (zh) * 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
EP2710018B8 (en) 2011-05-19 2022-02-23 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors
ITMI20110894A1 (it) 2011-05-20 2012-11-21 Italiana Sint Spa Impurezza del lapatinib e suoi sali
JP5414739B2 (ja) 2011-05-25 2014-02-12 三菱電機株式会社 半導体テスト治具
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
US9499530B2 (en) * 2011-08-01 2016-11-22 Hangzhou Minsheng Institutes For Pharma Research Quinazoline derivative, composition having the derivative, and use of the derivative in preparing medicament
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
CN104024432B (zh) 2011-08-31 2017-02-22 基因泰克公司 诊断性标志物
BR112014006840A2 (pt) 2011-09-22 2017-04-04 Pfizer derivados de pirrolopirimidina e purina
JP2014531213A (ja) 2011-09-30 2014-11-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド 上皮又は間葉の表現型の診断用メチル化マーカー、及び腫瘍又は腫瘍細胞におけるｅｇｆｒキナーゼ阻害薬に対する応答
ES2654160T3 (es) 2011-10-04 2018-02-12 Igem Therapeutics Limited Anticuerpos de IgE anti-HMW-MAA
EP2771342B1 (en) 2011-10-28 2016-05-18 Novartis AG Purine derivatives and their use in the treatment of disease
KR20140076602A (ko) 2011-11-08 2014-06-20 화이자 인코포레이티드 항-m-csf 항체를 사용한 염증성 장애의 치료 방법
WO2013080218A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Novel intermediates and process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
AU2013214254B2 (en) 2012-01-31 2016-04-21 Novartis Ag Method of treating cancer
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
RU2660354C2 (ru) 2012-04-03 2018-07-05 Новартис Аг Комбинированные продукты, содержащие ингибиторы тирозинкиназ, и их применение
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CA2873743C (en) 2012-05-14 2022-12-06 Prostagene, Llc Using modulators of ccr5 for treating cancer
AU2013263043B2 (en) 2012-05-16 2016-06-16 Novartis Ag Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CZ2012712A3 (cs) 2012-10-17 2014-04-30 Zentiva, K.S. Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu
CN102942561A (zh) * 2012-11-06 2013-02-27 深圳海王药业有限公司 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
WO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2014-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
CN103896889B (zh) * 2012-12-27 2016-05-25 上海创诺制药有限公司 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用
JP6669499B2 (ja) 2013-02-15 2020-03-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物
WO2014128107A1 (en) 2013-02-19 2014-08-28 Hexal Ag Pharmaceutical composition comprising n-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy)phenyl]-6-[5({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]quinazolin-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or solvated salt thereof
US9353123B2 (en) 2013-02-20 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
AR094707A1 (es) 2013-02-21 2015-08-19 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuesto de quinazolin-4-amina, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para el tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa rip2
BR112015018418A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Hoffmann La Roche métodos para tratar câncer, para aumentar a eficácia de um tratamento, para adiar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, para aumentar a sensibilidade a um terapêutico direcionado, para estender o período de sensibilidade, para estender a duração de resposta a um terapêutico direcionado e produto farmacêutico
EP2961412A4 (en) 2013-02-26 2016-11-09 Triact Therapeutics Inc CANCER THERAPY
CN103159747A (zh) * 2013-02-26 2013-06-19 常州鸿创高分子科技有限公司 一种二对甲苯磺酸拉帕替尼的合成方法
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
CN105246511A (zh) 2013-03-06 2016-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防癌症药物抗性的方法
KR102334260B1 (ko) 2013-03-14 2021-12-02 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Ｊａｋ2 및 ａｌｋ2 억제제 및 이들의 사용 방법
JP2016516046A (ja) 2013-03-14 2016-06-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療方法及びがん薬物耐性を阻止する方法
KR20150130451A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 제넨테크, 인크. 암 치료 방법 및 항암제 내성 예방을 위한 방법
US20160051556A1 (en) 2013-03-21 2016-02-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and Pharmaceutical Composition for use in the Treatment of Chronic Liver Diseases Associated with a Low Hepcidin Expression
WO2014170910A1 (en) 2013-04-04 2014-10-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
KR102204279B1 (ko) 2013-05-14 2021-01-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지
HU231012B1 (hu) 2013-05-24 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Lapatinib sók
WO2015007219A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Quinazoline derivatives, compositions thereof, and use as pharmaceuticals
US9381246B2 (en) 2013-09-09 2016-07-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
WO2015051302A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Aptose Biosciences Inc. Compositions and methods for treating cancers
CN106061261B (zh) 2013-11-01 2018-04-24 卡拉制药公司 治疗化合物的结晶形式及其用途
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN103554091B (zh) * 2013-11-05 2016-05-18 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
TN2016000179A1 (en) 2013-12-06 2017-10-06 Novartis Ag Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor.
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
PT3636649T (pt) 2014-01-24 2024-04-09 Turning Point Therapeutics Inc Diaril macrociclos como moduladores das proteínas quinases
US20160361309A1 (en) 2014-02-26 2016-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
RU2016141385A (ru) 2014-03-24 2018-04-28 Дженентек, Инк. Лечение рака антагонистами с-мет и их корреляция с экспрессией hgf
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
EP2937346A1 (en) 2014-04-24 2015-10-28 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Co-crystals of lapatinib
RS59617B1 (sr) 2014-04-30 2020-01-31 Pfizer Cikloalkil-vezani diheterociklični derivati
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3473271B1 (en) 2014-07-31 2022-07-20 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
MX2017001980A (es) 2014-08-28 2017-05-04 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion.
ES2855075T3 (es) 2014-10-17 2021-09-23 Novartis Ag Combinación de ceritinib con un inhibidor de EGFR
WO2016100347A2 (en) 2014-12-15 2016-06-23 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of egfr and pi3k
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
SG11201704852SA (en) 2014-12-24 2017-07-28 Genentech Inc Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
CN105801565B (zh) * 2014-12-30 2020-04-03 天津法莫西医药科技有限公司 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法
EP3242934B1 (en) 2015-01-08 2021-08-18 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
AU2016214923A1 (en) * 2015-02-03 2017-08-24 Trillium Therapeutics Inc. Novel fluorinated derivatives as EGFR inhibitors useful for treating cancers
BR112017017428A2 (pt) 2015-02-25 2018-04-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. ?método para supressão do amargor de derivado de quinolina?
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
AU2016252609B2 (en) 2015-04-20 2022-06-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
CN107849073B (zh) 2015-05-18 2020-04-03 特雷罗药物股份有限公司 具有增加的生物利用度的阿伏西地前药
CN106279307B (zh) * 2015-05-19 2019-07-26 正大天晴药业集团股份有限公司 芳氨代葡萄糖衍生物、其制备方法及抗肿瘤用途
JP6757959B2 (ja) 2015-06-16 2020-09-23 株式会社 ＰＲＩＳＭ ＢｉｏＬａｂ 抗がん剤
CN107922609B (zh) 2015-07-01 2020-04-24 加州理工学院 基于阳离子粘酸聚合物的递送系统
WO2017004342A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Tp Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
MX2018000718A (es) 2015-07-21 2020-01-20 Turning Point Therapeutics Inc Macrociclos de diarilo quirales y usos de los mismos.
KR20180034538A (ko) 2015-08-03 2018-04-04 톨레로 파마수티컬스, 인크. 암의 치료를 위한 병행 요법
WO2017025871A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
US11124483B2 (en) 2015-09-02 2021-09-21 The Regents Of The University Of California HER3 ligands and uses thereof
CN106632276B (zh) * 2015-10-28 2021-06-15 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种治疗乳腺癌药物的制备方法
RU2018119085A (ru) 2015-11-02 2019-12-04 Новартис Аг Схема введения ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы
US20190256608A1 (en) 2015-12-01 2019-08-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
KR20180100125A (ko) 2015-12-03 2018-09-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제
KR102511024B1 (ko) 2016-03-15 2023-03-16 오리존 지노믹스 에스.에이. 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 lsd1 억제제의 조합물
RU2019105587A (ru) 2016-07-28 2020-08-28 Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. Макроциклические ингибиторы киназ
EP3494140A1 (en) 2016-08-04 2019-06-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324716B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
MX2019007332A (es) 2016-12-19 2019-11-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad.
JOP20190154B1 (ar) 2016-12-22 2022-09-15 Amgen Inc بنز أيزو ثيازول، أيزو ثيازولو [3، 4-b] بيريدين، كينازولين، فثالازين، بيريدو [2، 3-d] بيريدازين ومشتقات بيريدو [2، 3-d] بيريميدين على هيئة مثبطات kras g12c لمعالجة سرطان الرئة، أو سرطان البنكرياس أو سرطان القولون والمستقيم
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US11286264B2 (en) 2017-07-28 2022-03-29 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof
EP4141005B1 (en) 2017-09-08 2024-04-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP3727387A4 (en) 2017-12-18 2021-12-15 Sterngreene, Inc. PYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL AS TYROSINE KINASE INHIBITORS
PL3728271T3 (pl) 2017-12-19 2023-01-23 Turning Point Therapeutics, Inc. Związki makrocykliczne do leczenia chorób
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
WO2019213526A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
MA52780A (fr) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
WO2019241327A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
US20210275532A1 (en) * 2018-06-27 2021-09-09 Oscote Inc. Pyridopyrimidinone derivatives for use as axl inhibitors
EP3826684A4 (en) 2018-07-26 2022-04-06 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. METHODS FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH ABNORMAL ACVR1 EXPRESSION AND ACVR1 INHIBITORS FOR USE THEREOF
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
CA3117221A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Amgen Inc. Improved synthesis of key intermediate of kras g12c inhibitor compound
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
AU2019384118A1 (en) 2018-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3123044A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
CN113226473A (zh) 2018-12-20 2021-08-06 美国安进公司 Kif18a抑制剂
CN113924317A (zh) 2019-02-01 2022-01-11 葛兰素史克知识产权开发有限公司 贝兰他单抗莫福汀与派姆单抗组合用于治疗癌症
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
US11712433B2 (en) 2019-03-22 2023-08-01 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114144414A (zh) 2019-05-21 2022-03-04 美国安进公司 固态形式
WO2020261097A1 (en) 2019-06-26 2020-12-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Il1rap binding proteins
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
JP2022542392A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤としてのピリジン誘導体
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021046293A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and tremelimumab
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
BR112022008565A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica, conjugado, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras
KR20220100903A (ko) 2019-11-08 2022-07-18 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
MX2022005708A (es) 2019-11-14 2022-06-08 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
CN115038466A (zh) 2020-01-28 2022-09-09 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 联合治疗及其用途和方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
BR112022017425A2 (pt) * 2020-03-02 2022-11-29 Turning Point Therapeutics Inc Usos terapêuticos de compostos macrocíclicos
JP2023530351A (ja) 2020-06-18 2023-07-14 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、及び、治療する方法
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
AU2021345111A1 (en) 2020-09-15 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
KR20230155422A (ko) 2020-12-22 2023-11-10 메카니스틱 테라퓨틱스 엘엘씨 Egfr 및/또는 pi3k 억제제로서의 치환된 아미노벤질헤테로아릴 화합물
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
CA3217393A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Elena S. Koltun Ras inhibitors
MX2023013084A (es) 2021-05-05 2023-11-17 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer.
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4074057A (en) 1973-12-12 1978-02-14 Takeda Chemical Co., Ltd. 2-Halopropionic acid and its derivatives
US4166735A (en) 1977-01-21 1979-09-04 Shell Oil Company Cycloalkanecarboxanilide derivative herbicides
EP0222839A4 (en) 1985-05-17 1988-11-09 Univ Australian ANTI-MALARIA COMPOUNDS.
US5141941A (en) 1988-11-21 1992-08-25 Ube Industries, Ltd. Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
CA2039411A1 (en) 1990-03-30 1991-10-01 Ronnie Gerald Edie Thienopyrimidine derivatives
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
GB9127252D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
US5326766A (en) 1992-08-19 1994-07-05 Dreikorn Barry A 4-(2-(4-(2-pyridinyloxy)phenyl)ethoxy)quinazoline and analogues thereof
DE4308014A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9312891D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (no) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ES2203642T3 (es) 1995-06-07 2004-04-16 Pfizer Inc. Derivados de pirimidina heterociclicos con anillos condensados.
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
ES2159760T3 (es) 1995-11-14 2001-10-16 Pharmacia & Upjohn Spa Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina.
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0912559B1 (en) 1996-07-13 2002-11-06 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
CN1230185A (zh) 1996-07-13 1999-09-29 葛兰素集团有限公司 双环芳杂环化合物用作蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
DK1292591T3 (da) * 2000-06-22 2005-05-30 Pfizer Prod Inc Bicykliske derivater til behandling af abnorm cellevækst
AU2001273071B2 (en) * 2000-06-30 2005-09-08 Glaxo Group Limited Quinazoline ditosylate salt compounds
JP4458746B2 (ja) * 2001-01-16 2010-04-28 グラクソ グループ リミテッド 癌の治療方法
UA81619C2 (ru) * 2002-02-01 2008-01-25 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе
US7488823B2 (en) * 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PT1460072E (pt) 2006-07-31
BG104668A (en) 2001-04-30
CN1292788A (zh) 2001-04-25
RS49779B (sr) 2008-06-05
US20050130996A1 (en) 2005-06-16
EA002455B1 (ru) 2002-04-25
AU2278399A (en) 1999-07-26
JP2002326990A (ja) 2002-11-15
MA26596A1 (fr) 2004-12-20
LU91475I2 (fr) 2008-11-10
US20130310562A1 (en) 2013-11-21
WO1999035146A1 (en) 1999-07-15
JP3390741B2 (ja) 2003-03-31
LU91475I9 (no) 2019-01-02
HUP0100941A2 (hu) 2001-09-28
US8513262B2 (en) 2013-08-20
EP1454907A1 (en) 2004-09-08
CY1108859T1 (el) 2014-07-02
JP2002500225A (ja) 2002-01-08
DE69940128D1 (de) 2009-01-29
IS5549A (is) 2000-06-27
HU227593B1 (en) 2011-09-28
US20160339027A1 (en) 2016-11-24
DK1460072T3 (da) 2006-07-31
BG64825B1 (bg) 2006-05-31
NO20003561D0 (no) 2000-07-11
PE20000230A1 (es) 2000-04-03
NO2008017I1 (no) 2008-12-01
HRP20000469B1 (en) 2007-05-31
DE122008000048I1 (de) 2009-01-02
US20070238875A1 (en) 2007-10-11
CY2008015I1 (el) 2009-11-04
GEP20022678B (en) 2002-04-25
PT1047694E (pt) 2004-11-30
US7109333B2 (en) 2006-09-19
NL300360I2 (nl) 2009-02-02
NL300360I1 (nl) 2008-11-03
SK10502000A3 (sk) 2001-08-06
US20020147205A1 (en) 2002-10-10
EP1460072A1 (en) 2004-09-22
PL192746B1 (pl) 2006-12-29
DE69930773T2 (de) 2006-09-28
ME00757B (me) 2008-06-05
NO2008017I2 (no) 2011-10-17
YU44800A (sh) 2002-11-15
PT1454907E (pt) 2009-02-18
ES2262087T3 (es) 2006-11-16
EP1454907B1 (en) 2008-12-17
US20070015775A1 (en) 2007-01-18
SI1047694T1 (en) 2005-02-28
US9199973B2 (en) 2015-12-01
AR066982A2 (es) 2009-09-23
HRP20000469A2 (en) 2001-06-30
IL137041A (en) 2006-10-05
CO4820390A1 (es) 1999-07-28
US20100120804A1 (en) 2010-05-13
OA11444A (en) 2004-04-29
CA2317589C (en) 2007-08-07
DE69918528T2 (de) 2005-07-28
ATE270670T1 (de) 2004-07-15
CA2317589A1 (en) 1999-07-15
DK1047694T3 (da) 2004-11-08
CY1105618T1 (el) 2010-12-22
UA66827C2 (uk) 2004-06-15
EE04616B1 (et) 2006-04-17
HRP20060387A2 (en) 2008-02-29
FR08C0038I2 (fr) 2012-02-22
US20030176451A1 (en) 2003-09-18
DK1454907T3 (da) 2009-03-09
US8912205B2 (en) 2014-12-16
ES2221354T3 (es) 2004-12-16
BR9906904A (pt) 2000-10-17
CZ20002587A3 (en) 2001-05-16
NO20003561L (no) 2000-09-11
HK1031883A1 (en) 2001-06-29
ATE417847T1 (de) 2009-01-15
AU749549B2 (en) 2002-06-27
DE69918528D1 (de) 2004-08-12
SI1454907T1 (sl) 2009-04-30
MY124055A (en) 2006-06-30
IL137041A0 (en) 2001-06-14
ZA99172B (en) 2000-07-11
DE69930773D1 (de) 2006-05-18
CN1134438C (zh) 2004-01-14
US20150065527A1 (en) 2015-03-05
FR08C0038I1 (no) 2008-11-14
EP1047694A1 (en) 2000-11-02
EP1460072B1 (en) 2006-04-05
US6713485B2 (en) 2004-03-30
EA200000637A1 (ru) 2001-02-26
AP2000001861A0 (en) 2000-09-30
AR015507A1 (es) 2001-05-02
AP1446A (en) 2005-07-19
TR200002015T2 (tr) 2001-01-22
ATE322491T1 (de) 2006-04-15
EP1047694B1 (en) 2004-07-07
BR9906904B1 (pt) 2011-05-03
US20160051551A1 (en) 2016-02-25
ES2319119T3 (es) 2009-05-04
KR20010015902A (ko) 2001-02-26
SI1460072T1 (sl) 2006-08-31
CY2008015I2 (el) 2009-11-04
US6727256B1 (en) 2004-04-27
SK285405B6 (sk) 2007-01-04
HUP0100941A3 (en) 2002-09-30
EE200000411A (et) 2001-12-17
AU2010276460A1 (en) 2011-02-17
CZ298047B6 (cs) 2007-06-06
PL341595A1 (en) 2001-04-23
AU749549C (en) 2003-03-20
NZ505456A (en) 2003-06-30
TW477788B (en) 2002-03-01
GB9800569D0 (en) 1998-03-11
IS2276B (is) 2007-09-15
KR100569776B1 (ko) 2006-04-11
EG24743A (en) 2010-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO316176B1 (no) Bicykliske heteroaromatiske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk formulering
GB2345486A (en) Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
WO2001004111A1 (en) Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1997013771A1 (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US20140005198A1 (en) Raf kinase modulators and methods of use
JP2007519720A (ja) チアゾール化合物
MXPA00006824A (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: TYVERG-LAPATINIB; NAT. REG. NO/DATE: EU107440001/NO-002/NO 20080617; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU107440001/002 20080612

Spc suppl protection certif: 2008017

Filing date: 20081113

Extension date: 20230612

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: GLAXO GROUP LTD, GB

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC, US

SPCK Change in the validity period of an spc

Free format text: PROTECTION PERIOD CHANGED TO: 20230612

Spc suppl protection certif: 2008017

MK1K Patent expired
SPCX Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 2008017

Effective date: 20230705