PL192746B1 - Bicykliczne związki heteroaromatyczne jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej - Google Patents

Bicykliczne związki heteroaromatyczne jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej

Info

Publication number
PL192746B1
PL192746B1 PL341595A PL34159599A PL192746B1 PL 192746 B1 PL192746 B1 PL 192746B1 PL 341595 A PL341595 A PL 341595A PL 34159599 A PL34159599 A PL 34159599A PL 192746 B1 PL192746 B1 PL 192746B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
methanesulfonyl
compound
ethyl
amino
Prior art date
Application number
PL341595A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341595A1 (en
Inventor
Malcolm Clive Carter
George Stuart Cockerill
Stephen Barry Guntrip
Karen Elizabeth Lackey
Kathryn Jane Smith
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10825153&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL192746(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL341595A1 publication Critical patent/PL341595A1/xx
Publication of PL192746B1 publication Critical patent/PL192746B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Nowe bicykliczne heteroaromatyczne zwiazki o wzorze (I) lub jego sól lub solwat; w którym Y oznacza CR 1 i V oznacza N; lub Y oznacza CR 1 i V oznacza CR 2 ; R 1 oznacza grupe CH 3SO 2CH 2CH 2NHCH 2-Ar-, w której Ar jest wybrana sposród furanu i tiazolu, z których kazda moze ewentualnie byc podstawiona przez jeden lub dwa atomy chlorowca, C 1-4 alkil lub C 1- 4 alkoksyl; R 2 oznacza atom wodoru lub grupe C 1-4alkoksy; lub R 2 oznacza atom chlorowca; R 3 oznacza grupe wybrana z grupy obejmujacej benzyl, chlorowce-, dichlorowco- i trichlorowcobenzyl, benzoil, pirydylometyl, pirydylometoksy, fenoksy, benzyloksy, chlorowco-, dichlorowco- i trichlorowcobenzyloksy i benzenosulfonyl; R 4 gdy jest obecny, oznacza atom chlorowca lub grupe C 1-4 alkoksy; gdzie jeden (a) R 3 oznacza grupe 3-fluorobenzyloksy; i/lub (b) R 4 jest wybrany sposród atomu chlorowca i jest podstawiony w pozycji -3 pierscienia fenylowego i atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru lub bromu. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są serie podstawionych związków heteroaromatycznych, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie w medycynie. W szczególności, przedmiotem wynalazku są pochodne chinazoliny i pirydopirymidyny, które wykazują hamowanie białkowej kinazy tyrozynowej. Opisano również sposoby otrzymywania tych związków.
Białkowe kinazy tyrozynowe katalizują fosforylację specyficznych reszt tyrozylowych w różnych białkach biorących udział w regulacji wzrostu i różnicowania komórki(A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp.1,1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401). Białkowe kinazy tyrozynowe można ogólnie sklasyfikować jako kinazy receptorowe (np. EGFr, c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr) i niereceptorowe (np. c-src, Ick, zap70). Wykazano, że niewłaściwa lub niekontrolowana aktywacja wielu z tych kinaz, tj. nieprawidłowa aktywność białkowej kinazy tyrozynowej, np. przez nadekspresję lub mutację, prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórki.
Nieprawidłowa aktywność białkowych kinaz tyrozynowych, takich jak c-erbB-2, c-src, c-met, EGFr i PDGFr odpowiada za procesy złośliwe u człowieka. Podwyższona aktywność EGFr odpowiada za rozwój nowotworów nie drobnokomórkowych płuc, nowotworów pęcherza, głowy i szyi, natomiast zwiększona aktywność c-erbB-2 odpowiada za nowotwory piersi, jajników, żołądka i trzustki. Hamowanie białkowych kinaz tyrozynowych powinno więc być przydatne w leczeniu nowotworów takich jak te wymienione powyżej.
Nieprawidłowa aktywność białkowej kinazy tyrozynowej odpowiada także za wiele innych schorzeń: łuszczycę, (Dvir et al, J. Cell Biol; 1991, 113, 657-S65), włóknienie, miażdżycę naczyń, restenozę, (Buchdunger i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 1991, 92, 2258-2262), choroby autoimmunologiczne, alergie, astmę, odrzucanie przeszczepu (Klausner i Samelson, Cell; 1991, 64, 875-878), zapalenie (Berkois, Krew; 1992, 79(9), 2446-2454), zakrzepicę (Salari i in., FEBS; 1990, 263(1), 104-108) i choroby układu nerwowego (Ohmichi i in., Biochemistry, 1992, 31, 4034-4039). Inhibitory specyficznych białkowych kinaz tyrozynowych odpowiadających za te choroby, np. PDGF-R w restenozie i EGF-R w łuszczycy, powinny prowadzić do powstania nowych sposobów leczenia tych chorób. P561ck i zap 70 są wskazane w stanach chorobowych, w których występuje nadaktywność komórek T, np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów, chorobach autoimmunologicznych, alergiach, astmie i reakcji odrzucania przeszczepu. Proces angiogenezy wiąże się z wieloma stanami chorobowymi (np. powstawaniem guzów, łuszczycą, reumatoidalnym zapaleniem stawów) jest kontrolowany poprzez działanie licznych receptorowych kinaz tyrozynowych (L.K. Shawver, DDT, 1997, 2(2), 50-63).
Tak więc przedmiotem według niniejszego wynalazku jest w ogólności wytworzenie związków odpowiednich do leczenia chorób, które są wywoływane działaniem białkowej kinazy tyrozynowej oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania leku do leczenie tych powyżej wymienionych schorzeń w szczególności.
Bułgarski opis patentowy (odpowiednik WO 95/19774) ujawnia heterocykliczne inhibitory kinazy tyrozynowej o wzorze:
W którym A do E oznaczają azot lub węgiel i co najmniej jeden z A do E jest azotem; lub dwa 1 sąsiadujące atomy razem są N, O lub S; R1 oznacza atom wodoru lub alkil i n oznacza 0, 1lub 2; m oznacza 0 do 3 i R2 obejmuje ewentualnie podstawioną grupę alkilową, alkoksy, cykloalkoksy, lub dwie grupy R2 razem tworzą formę karbocykliczną lub heterocykliczną. Te związki inhibitują receptor
PL 192 746 B1 kinazy tyrozynowej czynnika wzrostu naskórkowego i sugerują zastosowanie włącznie z leczeniem raka, łuszczycy, choroby nerek, zapalenia trzustki i skurczy.
Ponadto związki ujawnione w tym opisie patentowym ( lub odpowiadającym mu WO 95/19774) nie wprowadzają podstawnika R1 jak zdefiniowano dla podstawnika R1 w związkach o wzorze (I) według niniejszego wynalazku.
Do leczenia nowotworów, związki według niniejszego wynalazku znajdują zastosowanie w innych schorzeniach, które są mediowane przez aktywność białkowej kinazy tyrozynowej, i skutecznie mogą być stosowane do leczenia przez jej hamowanie, w tym selektywne hamowanie działania odpowiedniej białkowej kinazy tyrozynowej.
Hamowanie szerokiego spektrum białkowej kinazy tyrozynowej nie zawsze musi dawać optymalny efekt terapeutyczny w leczeniu, np. guzów, i w pewnych przypadkach może nawet być szkodliwe. Wynika to stąd, że białkowe kinazy tyrozynowe pełnią zasadniczą rolęw normalnej regulacji wzrostu komórki.
Innym przedmiotem niniejszego wynalazku są związki, które selektywnie hamują białkowe kinazy tyrozynowe, takie jak EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lek, Zap70 i fyn. Stwierdzono także korzyść płynącą z selektywnego hamowania tylko małych grup białkowej kinazy tyrozynowej, np. grupy zawierającej dwie lub więcej c-erbB-2, c-erbB-4, EGF-R, Lek i zap70.
Następnym przedmiotem według niniejszego wynalazku jest zastosowanie związków do leczenia chorób związanych z białkową kinazą tyrozynową, które zmniejsza niepożądane efekty uboczne u biorcy.
Przedmiotem wynalazku są heterocykliczne związki, które są stosowane w leczeniu chorób mediowanych przez białkową kinazę tyrozynową i w szczególności te, które wykazują właściwości przeciwnowotworowe. Bardziej szczegółowo, związki według niniejszego wynalazku są silnymi inhibitorami białkowych kinaz tyrozynowych takich jak EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, Ick, Zap70 i fyn, przez to umożliwiają kliniczną kontrolę szczególnych zmienionych chorobowo tkanek.
Niniejszy wynalazek dotyczy w szczególności zastosowania do wytwarzania leku do leczenia związków według niniejszego wynalazku, do leczenia nowotworów u ludzi, np. guzów sutka, nie drobnokomórkowych nowotworów płuc, jajników, żołądka i trzustki, szczególnie wywoływanych przez EGF-R lub erbB-2. Na przykład, wynalazek obejmuje związki, które wykazują wysoką aktywność przeciw białkowej kinazie tyrozynowej c-erbB-2, często preferencyjnie w stosunku do kinazy receptora EGF, co pozwala na leczenie guzów wywoływanych przez c-erbB-2. Ponad to, wynalazek obejmuje także związki, które posiadają wysoką aktywność przeciw receptorom zarówno kinazy c-erbB-2 i EGF-R, co umożliwia leczenie szerszego zakres guzów.
Bardziej szczegółowo, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, zaburzenia mediowane przez aktywność białkowej kinazy tyrozynowej mogą być skutecznie leczone przez odpowiednie hamowanie aktywności białkowej kinazy tyrozynowej w relatywnie selektywny sposób, przy zminimalizowanych efektach ubocznych, przy zastosowaniu związków według wynalazku.
Zgodnie z tym, niniejszy wynalazek obejmuje związek o wzorze (I)
lub jego sól lub solwat;
w którym 1
Y oznacza CR1i V oznacza N; 12 lub Y oznacza CR1i V oznacza CR2;
PL 192 746 B1 1
R1 oznacza grupę CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar-, w której Ar jest wybrana spośród furanu i tiazolu, z których każda może ewentualnie być podstawiona przez jeden lub dwa atomy chlorowca, C1-4alkil lub C1-4alkoksyl;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4 alkoksy; lub R2 oznacza atom chlorowca;
3
R3 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej benzyl, chlorowco-, dichlorowco- i trichlorowcobenzyl, benzoli, pirydylometyl, pirydylometoksy, fenoksy, benzyloksy, chlorowco-, dichlorowcoi trichlorowcobenzyloksy i benzenosulfonyl;
R4 gdy jest obecny, oznacza atom chlorowca lub grupę C1-4alkoksy;
gdzie albo (a) R3 oznacza grupę 3-fluorobenzyloksy; i/lub (b) R4 jest wybrany spośród atomu chlorowca i jest podstawiony w pozycji -3 pierścienia fenylowego i atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru lub bromu. Niniejszy wynalazek obejmuje także solwaty związków o wzorze (I).
Definicje dla Y i V zatem zwiększają liczbę możliwych zasadowych układów pierścieniowych związków o wzorze (I). W szczególności związki mogą zawierać następujące zasadowe układy pierścieniowe:
1
Wyraźnie widać, że dla związków zawierających zasadowy układ pierścieniowy (2) grupa R1 może znajdować się w pozycji 6; związki, takie związki są szczególnie interesujące w kontekście aktywności c-erbB-2.
Układy pierścieniowe (2) i (6) są najkorzystniejsze.
Grupy alkilowe zawierające trzy lub więcej atomów węgla mogą być prostołańcuchowe, rozgałęzione lub cykliczne; korzystnie są one prostołańcuchowe lub rozgałęzione. Odnośniki do specyficznej grupy alkilowej takiej jak „butyl odnoszą się tylko do izomeru prostołańcuchowego (n-). Odnośniki do innych rodzajowych terminów takich jak alkoksyl, alkiloamino itp. są interpretowane analogicznie.
1
Odpowiednie znaczenia dla różnych grup wyszczególnionych powyżej w ramach definicji R1, 2 4 5
R2, R4 i R5 są następujące:
chlorowco oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, korzystniej fluoru lub chloru;
C1-4alkil oznacza np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl; korzystnie oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl lub butyl, korzystniej metyl;
C1-4alkoksy oznacza np. metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, secbutoksy lub tert-butoksy; korzystnie oznacza metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy lub butoksy; korzystniej oznacza metoksy;
W szczególnie korzystnym rozwiązaniu Y oznacza CR1 i V oznacza CR2 (układ pierścieniowy (2) powyżej).
1
W następnym szczególnie korzystnym rozwiązaniu Y oznacza CR1 i V oznacza N (układ pierścieniowy (6)powyżej).
2
W korzystnym rozwiązaniu R2 oznacza atom wodoru lub C1-4alkoksyl.
W korzystniejszym rozwiązaniu R2 oznacza atom wodoru lub metoksy. 22
W następnym korzystnym rozwiązaniu R2 oznacza atom chlorowca; bardziej korzystnie R2 oznacza atom fluoru.
W korzystnym rozwiązaniu grupa Ar jest podstawiona przez jeden atom chlorowca, grupę C1-4alkilową lub C1-4alkoksylową.
W korzystniejszym rozwiązaniu grupa Ar jest podstawiona przez grupę C1-4alkilową.
PL 192 746 B1
W następnym korzystniejszym rozwiązaniu grupa Ar nie zawiera żadnych ewentualnych podstawników.
W najbardziej korzystniejszym rozwiązaniu Ar oznacza niepodstawiony furan lub tiazol.
W najkorzystniejszym rozwiązaniu Ar oznacza niepodstawiony furan lub tiazol.
Boczny łańcuch CH3SO2CH2CH2NHCH2 może być przyłączony w dowolnej odpowiedniej pozycji grupy Ar. Podobnie, grupa R1 może być przyłączona do atomu węgla w dowolnej odpowiedniej pozycji grupy Ar.
W korzystnym rozwiązaniu, gdy Ar oznacza furan z bocznym łańcuchem CH3SO2CH2CH2NHCH2 w pozycji 4 pierścienia furanowego i wiązanie przy atomie węgla z grupą R1 znajduje się w pozycji 2 pierścienia furanowego.
W innym korzystnym rozwiązaniu, gdy Ar oznacza furan boczny łańcuch CH3SO2CH2CH2NHCH2 znajduje się w pozycji 3 pierścienia furanowego i wiązanie do atomu węgla niosącego grupę R1 wychodzi z pozycji 2 pierścienia furanowego.
W najkorzystniejszym rozwiązaniu, gdy Ar oznacza furan boczny łańcuch CH3S2CH2CH2NHCH2 znajduje się w pozycji 5 pierścienia furanowego i wiązanie do atomu węgla niosącego grupę R1 wychodzi z pozycji 2 pierścienia furanowego.
W następnym najkorzystniejszym rozwiązaniu, gdy Ar oznacza tiazol z bocznym łańcuchem CH3SO2CH2CH2NHCH2 w pozycji 2 pierścienia tiazolowego i wiązanie do atomu węgla niosącego grupę R1 wychodzi z pozycji 4 pierścienia tiazolowego.
W korzystnym rozwiązaniu R3 oznacza benzyl, pirydylometyl, fenoksy, benzyloksy, chlorowco-, dichlorowco- i trichlorowcobenzyloksy i benzenosulfonyl.
W korzystniejszym rozwiązaniu R3 oznacza benzyloksy, fluorobenzyloksy (szczególnie 3-fluorobenzyloksy), benzyl, fenoksy i benzenosulfonyl.
3
W następnym korzystniejszym rozwiązaniu R3 oznacza bromobenzyloksy (szczególnie 3-bromobenzyloksy).
W następnym korzystnym rozwiązaniu R4 nie występuje.
W następnym korzystnym rozwiązaniu R4 jest wybrana spośród takich jak atom chlorowca lub grupę C1-4alkoksy; szczególnie chloro, fluoro lub metoksy.
W korzystniejszym rozwiązaniu pierścień R4 oznacza atom chlorowca, szczególnie 3-fluoro.
W szczególnie korzystnym rozwiązaniu pierścień fenylowy razem z R4 oznacza metoksyfenyl lub fluorofenyl.
W bardziej szczególnie korzystnym rozwiązaniu pierścień fenylowy razem z podstawnikiem (podstawnikami) R3i R4 oznacza 3-fluorobenzyloksyfenyl.
W innym bardziej szczególnie korzystnym rozwiązaniu pierścień fenylowy razem z podstawnikiem (podstawnikami) R3i R4 oznacza 3-fluorobenzyloksy-3-metoksyfenyl.
W innym bardziej szczególnie korzystnym rozwiązaniu pierścień fenylowy razem z podstawnikiem (podstawnikami) R3 i R4 oznacza 3-fluorobenzyloksy-3-chlorofenyl, benzyloksy-3-chlorofenyl, benzyloksy-3-trifluorometylofenyl, (benzyloksy)-3-fluorofenyl lub (3-fluorobenzyloksy)-3-fluorofenyl.
Korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują:
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-5 4-ylo)-aminę;
(4-(3-fluorobenzyloksyfenylo)-(6-(4-((2-metanosulfonyloetyloamino)-metylo)-furan-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-aminę;
N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminę;
N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]-3-metoksyfenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminę;
N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]-3-metoksyfenylo}-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoaminę,
N-[4-(benzyloksy)-3-fluorofenylo]-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoaminę;
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]aminojmetylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminę;
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoaminę;
PL 192 746 B1
N-(3-fluoro-4-benzyloksyfenylo)-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoaminę;
N-(3-chloro-4-benzyloksyfenylo)-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoaminę;
N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminę;
i ich sole lub solwaty, szczególnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Inne korzystne związki według niniejszego wynalazku to są (wymienione w listach 1 do 9):
Lista 1 (4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-5-ilo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(4-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-2-ilo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-2-ilo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(4-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
(4-benzenosulfonyl-fenylo)-(6-(4-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-5-ilo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(4-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-2-ylo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-2-ilo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
Lista 2 (4-benzyloksy-3-chlorofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-benzyloksy-3-bromofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy-3-bromofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-benzyloksy-3-fluorofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy-3-fluorofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
Lista 3 (4-benzyloksy-3-chlorofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-benzyloksy-3-bromofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluoro-benzyloksy-3-bromofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-benzyloksy-3-fluorofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy-3-fluorofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
PL 192 746 B1
Lista 4 (4-benzyloksy-3-chlorofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
(4-benzyloksy-3-bromofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy-3-bromofenylo)-(6-(2-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-tiazol-4-ilo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
Lista 5 (4-benzyloksy-3-bromofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy-3-bromofenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-chinazolin-4-ylo)-amina;
Lista 6
N-(4-(benzyloksy)-3-chlorofenylo-7-metoksy-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-metoksy-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-benzyloksy-3-bromofenylo]-7-metoksy-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy-3-bromofenylo]-7-metoksy-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-benzyloksy-3-fluorofenylo]-7-metoksy-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy-3-fluorofenylo]-7-metoksy-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
Lista 7
N-[4-(benzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-fluoro-6-[5-({(2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-benzyloksy-3-bromofenylo]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy-3-bromofenylo]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-benzyloksy-3-fluorofenylo]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy-3-fluorofenylo]-7-fluoro-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
Lista 8
N-[4-(benzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-metoksy-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-metoksy-6-[2-({(2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-benzyloksy-3-bromofenylo]-7-metoksy-6-[2-({(2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy-3-bromofenylo]-7-metoksy-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-benzyloksy-3-fluorofenylo]-7-metoksy-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy-3-fluorofenylo]-7-metoksy-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
Lista 9
N-[4-(benzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-fluoro-6-[2-({(2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
PL 192 746 B1
N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-(4-benzyloksy-3-bromofenylo]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy-3-bromofenylo]-7-fluoro-6-[2-({(2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-benzyloksy-3-fluorofenylo]-7-fluoro-6-[2-({(2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluoro-benzyloksy-3-fluorofenylo]-7-fluoro-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}-metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
i ich sole lub solwaty, szczególnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty.
Szczególnie korzystne związki według niniejszego wynalazku to:
(4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonyloetyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-(5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
N-(3-fluoro-4-benzyloksyfenylo)-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]aminojmetylo)-4-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
N-{3-chloro-4-benzyloksyfenylo}-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-4-furylo]-4-chinazolinoamina i ich sole lub solwaty, szczególnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty.
Niektóre związki o wzorze (I) mogą występować w postaci stereoizomerów (np. zawierają jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla lub wykazują izomerię cis-trans). Zakres niniejszego wynalazku obejmuje poszczególne stereoizomery (enancjomery i diastereoizomery) i ich mieszaniny. Podobnie, zakres niniejszego wynalazku obejmuje także związki o wzorze (I) występujące w formach tautomerycznych innych niż te pokazane we wzorze.
Sole związków według niniejszego wynalazku obejmują sole addycyjne z kwasami przy atomie azotu związku o wzorze (I). Aktywność terapeutyczną nadaje grupa pochodząca od zdefiniowanego tu związku według wynalazku, a tożsamość innego składnika jest mniej ważna, chociaż dla celów terapeutycznych i profilaktycznych korzystnie jest on farmaceutycznie dopuszczalny dla pacjenta. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami obejmują sole pochodzące od kwasów nieorganicznych, takich jak kwasy chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, metafosforowy, azotowy i siarkowy, i kwasów organicznych, takich jak winowy, octowy, trifluorooctowy, cytrynowy, jabłkowy, mlekowy, fumarowy, benzoesowy, glikolowy, glukonowy, bursztynowy metanosulfonowy i arylosulfonowy, np. kwas p-toluenosulfonowy.
Związki według wynalazku o zdefiniowanym powyżej wzorze (I) wytwarza się w procesie, który obejmuje etapy:
(a) reakcji związku o wzorze (II)
Y'
II (II) w którym
Y' oznacza CL'i V oznacza N;
2 lub Y' oznacza CL'i V oznacza CR2;
PL 192 746 B1 2 w którym R2 ma znaczenie zdefiniowane powyżej i L i L' oznaczają odpowiednie grupy opusz-
w którym R3 iR4 ma znaczenie zdefiniowane powyżej, otrzymując związek o wzorze (IV)
1 i następnie (b) reakcji z odpowiednim reagentem (reagentami) w celu podstawienia grupy R1 przez zastąpienie grupy opuszczającej L'; i, jeśli to pożądane, (c) następnie przekształcenie związku o wzorze (I) i otrzymanie innego związku o wzorze (I), z użyciem odpowiednich reagentów.
Alternatywnie, związek o zdefiniowanym powyżej wzorze (II) poddaje się reakcji z odpowiednimi reagentami w celu podstawienia grupy R1 przez zastąpienie grupy opuszczającej L' i tym samym otrzymanie produktu (o poniższym wzorze (V)), który poddaje się reakcji ze związkiem o zdefiniowanym powyżej wzorze (III), a następnie, jeśli to pożądane, przekształca się związek o wzorze (I) i otrzymanie innego związku o wzorze (I).
W tym wariancie alternatywnym, związek o wzorze (V)
w którym Y, V i L mają powyżej zdefiniowane znaczenia, można wytworzyć na drodze reakcji związku o wzorze (VI)
w którym V ' i Y' mają powyżej zdefiniowane znaczenia, z odpowiednimi reagentami, w celu podstawienia grupy R1 przez grupę opuszczającą L', aby otrzymać związek o wzorze (VII)
PL 192 746 B1
a potem reakcji wprowadzającej grupę opuszczającą L. Na przykład, chlorowiec jako grupę opuszczającą można wprowadzić na drodze reakcji odpowiedniego 3,4-dihydropyrimidonu z tetrachlorkiem węgla/trifenylofosfiną w odpowiednim rozpuszczalniku.
Grupę R1 można więc podstawić zasadowym układem pierścieniowym przez zastąpienie odpowiedniej grupy opuszczającej, np. na drodze reakcji odpowiedniej pochodnej arylocyny lub heteroarylocyny z odpowiednim związkiem o wzorze (IV) przeprowadzając grupę opuszczającą L' w odpowiednią pozycję w pierścieniu.
Według kolejnego aspektu niniejszego wynalazku przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o zdefiniowanym powyżej wzorze (I), obejmujący etapy:
(a) poddania związku o zdefinowanym powyżej wzorze (IV) reakcji z odpowiednim reagentem (reagentami) w celu otrzymania związku o wzorze (VIII)
w którym
R3 i R4 mają powyżej zdefiniowane znaczenia;
Y oznacza CT i V oznacza N;
lub Y oznacza CT i V oznacza CR2;
w którym R2 ma znaczenie zdefiniowane powyżej i T oznacza odpowiednią grupę funkcyjną; i (b) późniejsze przekształcenie grupy T do grupy R1 z zastosowaniem odpowiedniego reagentu (reagentów); i, jeśli to pożądane, (c) dalsze przekształcenie związku o wzorze (I), i otrzymanie innego związku o wzorze (I), z zastosowaniem odpowiednich reagentów.
Alternatywnie, grupa T może oznaczać zdefiniowaną powyżej grupę Ar zawierającą grupę formylową (CHO).
Gdy T oznacza grupę Ar zawierającą formyl, związek (o wzorze (VIIIa)) można odpowiednio wytworzyć z odpowiednio podstawionego związku dioksolanylu (o wzorze (VIIIb)), np. metodą hydrolizy kwasowej. Podstawiony związek dioksolanylowy można wytworzyć na drodze reakcji związku o wzorze (IV) z odpowiednim reagentem w celu podstawienia stosownej grupy opuszczającej podstawnikiem zawierającym pierścień dioksolanylowy. Tym reagentem może np. być odpowiednia cynowa pochodna heteroarylowa.
Zatem odpowiedni sposób obejmuje reakcję związku o wzorze (VIIIa), w którym T oznacza grupę Ar posiadającą podstawnik formylowy (tj. grupę -CHO) ze związkiem o wzorze CH3SO2CH2CH2NH2. Reakcja korzystnie obejmuje redukcyjne aminowanie, z zastosowaniem odpowiedniego środka redukującego, np. triacetoksyborowodorku sodu.
Alternatywnie, inny odpowiedni sposób obejmuje utlenianie związku o wzorze (VIIIc), w którym T oznacza grupę Ar posiadającą podstawnik o wzorze CH3SCH2CH2NHCH2 lub CH3SOCH2CH2NHCH2. Odpowiednie metody utleniania do pożądanego związku o wzorze (I) są dobrze znane fachowcom w dziedzinie lecz obejmują, np. reakcję z nadtlenkiem organicznym, takim jak kwas nadoctowy lub kwas metachlorobenzoesowy, lub reakcję z nieorganicznym czynnikiem utleniającym, takim jak Oksone®. Związek o wzorze (VIIIc), w którym T oznacza grupę Ar posiadającą podstawnik o wzorze CH3SCH2CH2NHCH2 lub CH3SOCH2CH2NHCH2 można wytworzyć metodą reakcji analogicznej do
PL 192 746 B1 opisanej powyżej, mianowicie reakcji związku o wzorze (VIIIa), w którym T oznacza grupę Ar posiadającą podstawnik formylowy (tj. grupę -CHO) odpowiednio ze związkiem o wzorze CH3SCH2CH2NH2 lub CH3SOCH2CH2NH2.
Alternatywnie, można stosować schemat analogiczny do opisanego powyżej, w którym podstawienie grupy R1 w zasadowym układzie pierścieniowym ma miejsce przed reakcją sprzęgania ze związkiem o wzorze (III).
1
Według następnego alternatywnego sposobu grupa T przekształca się do grupy R1 metodą syntezy de novo podstawionego heterocyklicznego systemu z zastosowaniem odpowiednich środków. Taki sposób wymaga podstawowej metodologii syntetycznej znanej fachowcowi w dziedzinie tworzenia heterocyklicznego układu pierścieniowego.
Np. T może oznaczać grupę chlorowcoketonową jak pokazano w związku o wzorze (IX) w poniższym Schemacie 1, który, sprzężony z odpowiednim N-zabezpieczonym tioamidem [związek o wzorze (XI) w Schemacie 2], daje w efekcie N-zabezpieczony amino-podstawiony układ tiazolowy o wzorze (X).
Schemat 1 przedstawia syntezę, np. syntezę pochodnych posiadających podstawiony pierścień tiazolowy jako podstawnik R1:
hydrolysis (Xlb) alkyltin /Pd catalyst
Br2or NBS
2M NaOH/Me (1:1)
Hal
IVa) thioamide
0°C, DMF
PL 192 746 B1
Schemat 1 w którym Hal' oznacza atom chlorowca (korzystnie atom jodu) i P' w związku o wzorze (XI) oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak trifluorokarbonyl.
Reagent sprzęgający, odpowiednio podstawień tioamid, odpowiedni do otrzymywania tiazolowego układu pierścieniowego, można wytworzyć według Schematu 2:
W Schemacie 2 zabezpieczająca grupa trifluorokarbonylowa w związkach o wzorze (XIV), (XV) i (XVIa) jest równoważna grupie P' w Schemacie 1.
Alternatywnie, można stosować schemat analogiczny do opisanego powyżej, w którym podstawienie grupy R1 w zasadowym układzie pierścieniowym ma miejsce przed reakcją sprzęgania ze związkiem o wzorze (III).
Inne podstawione tioamidy wytwarza się stosując sposoby analogiczne do pokazanego powyżej.
Na ogół, grupa R2 występuje jako podstawnik w zasadowym układzie pierścieniowym przed 12 wprowadzeniem grupy R1 lub grupy anilinowej. Gdy R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru, w pewnych okolicznościach może być konieczne zabezpieczanie grupy przed przeprowadzeniem etapami reakcji wprowadzania podstawników R1 i anilino. Należy zwłaszcza wymienić sytuację, gdy R2 oznacza grupę hydroksy; odpowiednie grupy zabezpieczające zapewniające nie zakłócenie późniejszych etapów reakcji obejmują grupę 2-metoksyetoksymetyloeterową (MEM) lub rozbudowaną przestrzennie sililową grupę zabezpieczająca taką jak tert-butylodifenylosilil (TBDPS).
Odpowiednie grupy zabezpieczające, metody ich wprowadzania i metody ich usuwania są dobrze znane fachowcom w dziedzinie. W celu opisania grup zabezpieczających i ich zastosowania patrz T.W. Greene i P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organie Synthesis, wydanie 2, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Odpowiednie grupy opuszczające dla L i L' są dobrze znane fachowcom w dziedzinie i obejmują, np. atomy chlorowca takie jak fluor, chlor, brom i jod; grupy sulfonyloksy takie jak metanosulfonyloksy i tolueno-p-sulfonyloksy; grupy alkoksylowe; i trifluorometanosulfonian.
Reakcję sprzęgania, przedstawioną powyżej, ze związkiem o wzorze (III) dogodnie prowadzi się w obecności odpowiedniego obojętnego rozpuszczalnika, np. C1-4alkanolu, takiego jak izopropanol, chlorowcowanego węglowodoru, eteru, węglowodoru aromatycznego lub dipolarnego rozpuszczalnika aprotonowego takiego jak aceton, acetonitryl lub DMSO, w temperaturze nie ekstremalnej, np. od 0 do 150°C, zwłaszcza 10 do 120°C, korzystnie 50 do 100°C.
Ewentualnie, reakcję prowadzi się w obecności zasady. Przykłady odpowiednich zasad obejmują organiczną aminę taką jak trietyloamina, lub wodorowęglan lub wodorotlenek metalu ziem alkalicznych, taki jak wodorowęglan lub wodorotlenek sodu lub potasu.
Związek o wzorze (I) można otrzymać tym sposobem w formie soli z kwasem HL, w którym L ma uprzednio zdefiniowane tu znaczenie, lub w postaci wolnej zasady, metodą traktowania soli zasadą, mającą uprzednio zdefiniowane tu znaczenie.
1
Związki o zdefiniowanych powyżej wzorach (II) i (III), reagenty do podstawienia grupy R1 i reagent (reagenty) do przekształcenia grupy T do grupy R1 są albo łatwo dostępne albo można je łatwo zsyntetyzować przez fachowca w dziedzinie, typowymi metodami syntezy organicznej.
PL 192 746 B1
Jak wskazano powyżej, wytworzony związek o wzorze (I) można przekształcić w inny związek o wzorze (I) metodą chemicznego przekształcenia odpowiedniego podstawnika lub podstawników, stosując odpowiednie metody chemiczne (patrz np. J.March „Advanced Organic Chemistry, wydanie III, Wiley Interscience, 1985).
Podobnie chemiczne przekształcenia wymienione powyżej można także stosować do przekształcenia dowolnego stosownego związku pośredniego w inny związek pośredni, przed końcową reakcją otrzymywania związku o wzorze (I); obejmuje to także ich zastosowanie do przekształcania jednego związku o wzorze (III) w następny związek o wzorze (III) przed każdą późniejszą reakcją.
Związki o wzorze (I) i ich sole wykazują aktywność przeciwnowotworową, jak wykazano w dalszej części opisu, przez hamowanie białka kinazy tyrozynowej c-erbB-2, c-erbB-4 i/lub enzymów EGF-R i ich wpływu na wybrane linie komórkowe, których wzrost zależy od aktywności c-erbB-2 lub EGF-r kinazy tyrozynowej.
Niniejszy wynalazek obejmuje także związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty, które są zastosowane w leczeniu, a szczególnie w leczeniu zaburzeń, wynikających z nieprawidłowej aktywności białek kinazy tyrozynowej, takich jak ludzkie nowotwory i inne zaburzenia wymienione powyżej. Związki według niniejszego wynalazku są szczególnie przydatne do leczenia zaburzeń spowodowanych przez nieprawidłową aktywność c-erbB-2 i/lub EGF-r takich jak nowotwory, rak sutka, nie drobnokomórkowy rak płuc, jajnika, żołądka, trzustki, płuca, pęcherza, głowy i szyi i łuszczyca. Kolejny aspekt niniejszego wynalazku dotyczy zastosowanie związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, do leczenia.
Kolejny aspekt niniejszego wynalazku dotyczy zastosowania związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, do wytwarzania leku do leczenia raka i guzów nowotworowych.
Kolejnym aspektem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, do wytwarzaniu leku do leczenia łuszczycy.
Chociaż możliwe jest podawanie związków, soli lub solwatów według niniejszego wynalazku w postaci nowej substancji chemicznej jako takiej, korzystnie jest przygotowanie ich w postaci preparatu farmaceutycznego.
Według następnego aspektu niniejszego wynalazku przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający co najmniej jeden związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat, razem z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, rozcieńczalnikami lub rozczynnikami.
Preparaty farmaceutyczne mogą występować w postaci pojedynczej dawki zawierającej wstępnie określoną ilość aktywnego składnika na pojedynczą dawkę, takie dawki mogą zawierać np. 0,5 mg do 1g, korzystnie 70 mg do 700 mg, korzystniej 5 mg do 100 mg związku o wzorze (I), zależnie od leczonego stanu, sposobu podawania oraz wieku, wagi i stanu pacjenta.
Preparat farmaceutyczny można podawać dowolną odpowiednią metodą, np. doustnie (w tym podpoliczkowo lub podjęzykowo), doodbytniczo, donosowo, miejscowo (w tym podpoliczkowo, podjęzykowo lub przezskórnie), dopochwowo lub pozajelitowe (w tym podskórnie, domięśniowo, dożylnie lub doskórnie). Takie preparaty można wytworzyć dowolną metodą znaną w dziedzinie farmacji, np. metodą asocjacji aktywnego składnika z nośnikiem (nośnikami) lub rozczynnikiem (rozczynnikami).
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania doustnego mogą występować w postaci oddzielnych jednostek takich jak kapsułki lub tabletki; proszki lub granulki; roztwory lub zawiesiny wodne lub ciecze niewodne; jadalne miękkie lub sztywne pianki; lub ciekłe emulsje typu olej w wodzie lub emulsje ciekłe typu woda w oleju.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania przezskórnego mogą występować w postaci oddzielnych plastrów mogących pozostawać w bezpośrednim kontakcie z naskórkiem odbiorcy przez dłuższy czas. Np. aktywny składnik można dostarczać z plastra metodą jontoforezy jak ogólnie opisano w Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania miejscowego można komponować w postaci maści, kremów, zawiesin, lotionów, proszków, roztworów, past, żeli, sprajów, aerozoli lub olejów.
Dla leczenia oka lub innych tkanek zewnętrznych, np. ust i skóry, preparaty korzystnie nakłada się miejscowo w postaci maści lub kremów. W postaci maści, aktywny składnik można stosować z parafinową lub mieszalną z wodą bazą maści. Alternatywnie, aktywny składnik można komponować w krem z bazą kremową typu olej w wodzie lub woda w oleju.
PL 192 746 B1
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do miejscowego podawania do oka obejmują krople do oczu, w których składnik aktywny rozpuszcza się lub zawiesza w odpowiednim nośniku, szczególnie w rozpuszczalniku wodnym.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania miejscowego do ust obejmują pastylki do ssania, pastylki i płyny do płukania jamy ustnej.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania doodbytniczego mogą występować w postaci czopków lub w postaci enem.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania donosowego, w których nośnikiem jest ciało stałe obejmujące gruboziarnisty proszek mający wymiar cząstki np. w zakresie 20 do 500 mikronów, podaje się przez wciągnięcie nosem, tj. przez gwałtowny wdech nosem proszku z pojemnika trzymanego blisko nosa. Odpowiednie preparaty, w których nośnik jest ciekły, do podawania w postaci donosowego spraju lub w postaci kropli do nosa, obejmują wodne lub olejowe roztwory aktywnego składnika.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania inhalacyjnego obejmują drobnocząsteczkowe pyły lub mgły, które można wytwarzać z zastosowaniem różnych typów ciśnieniowych pojemników z aerozolami, spryskiwaczy lub insuflatorów z odmierzaniem dawki.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania dopochwowo mogą występować w postaci pesariów, tamponów, kremów, żeli, past, pianek lub sprajów.
Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne sterylne roztwory do iniekcji, zawierające przeciwutleniacze, bufory, substancje bakteriostatyczne i substancje rozpuszczone, które dopasowują preparat do izotoniczności z krwią zamierzonego odbiorcy; i wodne i niewodne sterylne zawiesiny, zawierające środki zawieszające i środki zagęszczające. Preparaty mogą występować w pojemnikach dawki jednostkowej lub wielodawkowych, np. szczelnych ampułkach i fiolkach, i można je przechowywać w postaci zliofilizowanej, wymagającej tylko dodania sterylnego ciekłego nośnika, np. wody do iniekcji, bezpośrednio przed użyciem. Takie roztwory na poczekaniu do iniekcji i zawiesiny można wytworzyć ze sterylnych proszków, granulek i tabletek.
Korzystne preparaty do jednostkowego dawkowania zawierają dzienną dawkę lub część dawki, opisaną powyżej, lub odpowiednią ilość aktywnego składnika.
Zrozumiałe jest, że oprócz składników wyszczególnionych powyżej, preparaty zawierają inne środki mające typowe w dziedzinie działanie, stosowne do ich postaci, np. preparaty do podawania doustnego mogą zawierać środki smakowe.
Zwierzęciem wymagającym leczenia związkiem, jego solą lub solwatem według niniejszego wynalazku jest zazwyczaj ssak, taki jak człowiek.
Terapeutycznie skuteczna ilość związku, jego soli lub solwatu według niniejszego wynalazku, będzie zależała od licznych czynników, obejmujących np. wiek i wagę zwierzęcia, konkretny stan wymagający leczenia i jego zaawansowanie, własności preparatu i sposób podawania, i osąd lekarza prowadzącego lub weterynarza. Jednakże, skuteczna ilość związku według niniejszego wynalazku, do leczenia wzrostu nowotworowe go, np. raka okrężnicy lub sutka, na ogół będzie mieścić się w zakresie od 0,1 do 100 mg/kg masy ciała odbiorcy (ssaka) na dzień i bardziej typowo w zakresie od 1 do 10 mg/kg masy ciała na dzień. Tak więc, dla 70 kg dorosłego ssaka, faktyczna ilość na dzień powinna zazwyczaj wynosić od 70 do 700 mg i tę ilość można podać w pojedynczej dawce na dzień lub bardziej typowo w kilku (np. dwu, trzech, czterech, pięciu lub sześciu) dawkach podzielonych na dzień tak, aby ogółem dzienna dawka była taka sama. Skuteczną ilość soli lub solwatu według niniejszego wynalazku można określić jako skuteczną ilość związku per se. Wynika z tego, że podobne dawki byłyby odpowiednie do leczenia innych stanów przedstawionych powyżej.
Związki według niniejszego wynalazku i ich sole oraz solwaty można stosować same lub w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi do leczenia stanów wymienionych powyżej. W szczególności w leczeniu przeciwnowotworowym, możliwe jest połączenie z innymi środkami chemioterapeutycznymi, hormonalnymi lub przeciwciałami. Taka terapia łączona obejmuje zatem podawanie co najmniej jednego związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu i co najmniej jednego innego farmaceutycznie aktywnego środka. Związek (związki) o wzorze (I) i inne farmaceutycznie aktywne środek (środki) można podawać razem lub oddzielnie, i oddzielnie można jepodawać jednocześnie lub osobno w dowolnej kolejności. Ilości związku (związków) o wzorze (I) i innego farmaceutycznie aktywnego środka (środków) i względny czas podawania wybiera się tak, aby osiągnąć pożądany, połączony efekt terapeutyczny.
PL 192 746 B1
Przykłady tylko ilustrują pewne rozwiązania według niniejszego wynalazku. Fizyczne dane podane dla przedstawionych przykładowo związków potwierdzają przypisaną tym związkom budowę.
Widmo 1H NMR otrzymano na spektrofotometrze Bruker AMX500 przy częstotliwości 500 MHz i 300 MHz, na spektrofotometrze Bruker AC250 lub Bruker AM250 przy częstotliwości 250 MHz i na spektrofotometrze Varian Unity Plus NMR przy częstotliwości 300 lub 400 MHz. Wartości J podano w Hz. Widma masowe otrzymano na jednym spośród następujących spektrometrów masowych: VG Micromass Platform (elektrorozpylanie dodatnie lub ujemne), HP5989A Engine (termorozpylanie dodatnie) lub Finnigan-MAT LCQ (pułapka jonowa). Analityczna chromatografia cienkowarstwowa (TLC) użyta do sprawdzania czystości niektórych związków pośrednich, których nie można było wydzielić lub które były zbyt nietrwałe do wykonania pełnej charakterystyki i do badania postępu reakcji. Jeśli nie zaznaczono tego inaczej, stosowano żel krzemionkowy (Merck Silica Gel 60 F254). Jeśli nie zaznaczono tego inaczej, w kolumnowej chromatografii do oczyszczania pewnych związków użyto Merck Silica Gel 60 (Produkt nr 1,09385, 230-400 mesh) i określony układ rozpuszczalników pod ciśnieniem.
Petrol odnosi się do eteru naftowego, frakcji wrzącej w temperaturze 40-60°C lub w temperaturze 60-80°C.
Eter odnosi się do eteru dietylowego.
DMSO odnosi się do dimetylosulfotlenku.
THF odnosi się do tetrahydrofuranu.
HPLC odnosi się do wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej.
NMM odnosi się do N-metylomorfoliny
Przydatne techniki preparatywne opisano w opisach patentowych nr WO96/09294, nr WO97/03069, nr WO97/13771, 25 nr WO95/19774, nr WO96/40142 i nr WO97/30034; w tych publikacjach opisano także odpowiednie związki pośrednie, inne niż wyszczególnione poniżej.
Dla związków z wyszczególnionymi zasadowymi układami pierścieniowymi (1) do (6) powyżej, sposoby ich wytwarzania opisane w odniesieniu do dotychczasowego stanu wiedzy lub zamieszczone w postaci szczegółowych doświadczeń poniżej można odpowiednio przystosować dla innych zasadowych układów pierścieniowych.
Metody ogólne (A) Reakcja aminy ze związkami bicyklicznymi zawierającymi pierścień 4-chloropirymidynowy lub 4-chloropirydynowy
Ewentualnie podstawione związki bicykliczne i wyspecyfikowaną aminę zmieszano w odpowiednim rozpuszczalniku (zazwyczaj acetonitrylu, jeśli nie zaznaczono tego inaczej, chociaż można także stosować etanol, 2-propanol lub DMSO) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Gdy reakcja zakończyła się (co oszacowano metodą TLC), mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia. Uzyskaną zawiesinę rozcieńczono, np. acetonem, i ciało stałe zebrano przez odsączenie, przemyto, np. nadmiarem acetonu, i osuszono w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując produkt w formie chlorowodorku. Jeśli wymagane było zastosowanie wolnej zasady (np. w kolejnej reakcji), to uzyskiwano ją działając zasadą np. trietyloaminą; i jeśli to było konieczne, następnie przeprowadzano oczyszczanie metodą chromatografii.
(B) Reakcja produktu otrzymanego według Metody (A) z odczynnikiem heteroarylocynowym
Mieszaninę produktu otrzymanego według Metody (A), (zawierającego odpowiednią grupę opuszczającą taką jak chlorek, bromek, jodek lub trifluorometanosulfonian), a wodorku heteroarylocyny i odpowiedniego katalizatora palladowego, takiego jak chlorek bis(trifenylofosfino)palladu (II) lub chlorek 1,4-bis(difenylofosfino)butanopalladu (II) (wytworzonego zgodnie z opisem według C.E. Housecroft'a i in., Inorg. Chem., (1991), 30(1), 125-130), razem z innymi odpowiednimi substancjami dodatkowymi (takimi jak diizopropyletyloamina lub chlorek litu), mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w suchym dioksanie lub innym odpowiednim rozpuszczalniku (np. DMF), w atmosferze azotu, aż do zakończenia reakcji. Uzyskaną mieszaninę na ogół oczyszczano metodą chromatografii na krzemionce.
(C) Usuwanie 1,3-dioksolan-2-ylowej grupy zabezpieczającej w celu otrzymania wolnej formy aldehydu
Związek zawierający 1,3-dioksolan-2-yl zawieszono w odpowiednim rozpuszczalniku np. THF i potraktowano kwasem chlorowodorowym, albo w postaci roztworu wodnego (np. 2N) lub w postaci roztworu w dioksanie (np. 4M) i mieszano w temperaturze otoczenia, aż do potwierdzonego zakończenia reakcji (np. metodą TLC lub analizy LC/MS). Na ogół mieszaninę rozcieńczano wodą i uzyskany osad zbierano przez odsączenie, przemywano wodą i osuszano, uzyskując aldehyd.
PL 192 746 B1 (D) Reakcja aldehydu z aminą na drodze redukcyjnego aminowania
Aldehyd (taki jak produkt otrzymany według Metody ogólnej C) i wymaganą pierwszorzędową lub drugorzędową aminę mieszano razem w odpowiednim rozpuszczalniku (takim jak dichlorometan) zawierającym lodowaty kwas octowy (ewentualnie także sita molekularne 4I) przez około 1 godzinę. Następnie dodano odpowiedni środek redukujący, taki jak (triacetoksy)borowodorek sodu i dalej mieszano w atmosferze azotu aż do zakończenia reakcji (co oszacowano metodą HPLC lub TLC). Uzyskaną mieszaninę przemyto wodnym zasadowym roztworem (np. węglanem sodu lub potasu) i ekstrahowano odpowiednim rozpuszczalnikiem np. dichlorometanem. Osuszoną fazę organiczną zatężono i pozostałość oczyszczono albo metodą kolumnowej chromatografii lub z zastosowaniem modułu Bond Elut™. Jeśli było to pożądane, wydzieloną substancję następnie przekształcano w chlorowodorek np. działając eterowym roztworem chlorowodoru.
(E) Sekwencja reakcji otrzymywania odpowiednio podstawionych tioamidów
E-1 Reakcja aminosiarczku z chloroacetonitrylem
Do mieszanej mieszaniny aminosiarczku i odpowiedniej zasady, takiej jak wodorowęglan sodu lub węglan sodu, w odpowiednim rozpuszczalnika (zazwyczaj acetonitrylu, chociaż można stosować również DMF lub dioksan) dodano kroplami chloro-acetonitryl. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do zakończenia reakcji, ciało stałe odsączono i przesącz zatężono, uzyskując odpowiedni aminonitryl.
E-2 Zabezpieczenie aminonitrylu trifluoroacetamidem
Roztwór aminonitrylu (takiego jak produkt otrzymany według Metody ogólnej A) i zasady aminowej, takiej jak trietyloamina lub NMM, w odpowiednim rozpuszczalniku (np. dichlorometanie), ochłodzono do temperatury 0°C i dodano kroplami bezwodnik kwasu trifluorooctowego. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej aż do zakończenia reakcji. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano odpowiednim rozpuszczalniklem (np. dichlorometanem), warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii, uzyskując odpowiedni trifluoroacetamid.
E-3 Utlenianie cyjanosiarczku
Do mieszanego roztworu siarczku (takiego jak produkt otrzymany według Metody ogólnej E-1) w odpowiednim rozpuszczalniku (zazwyczaj metanol/woda (2:1), chociaż można stosować dichlorometan) ochłodzono do temperatury 0°C, dodano środek utleniający (zazwyczaj okson, chociaż można stosować MCPBA). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej aż do zakończenia reakcji. Mieszaninę reakcyjną zatężono wcelu usunięcia rozpuszczalników organicznych, rozcieńczonowodąi ekstrahowano odpowiednim rozpuszczalnikiem (np. dichlorometanem). Warstwę organiczną osuszono i zatężono, uzyskując odpowiedni cyjanosulfon.
E-4 Wytwarzanie tioamidów
Do roztworu cyjanosulfonu (takiego jak produkt otrzymany według Metody ogólnej E-3) i organicznej zasady (np. trietyloaminy) w THF dodano gazowy siarkowodór. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej aż do zakończenia reakcji.
Mieszaninę zatężono i rozcierano z heksanem, uzyskując tioamid.
(F) Sekwencja reakcji otrzymywania ewentualnie podstawionego tiazolu
F-1 Reakcja wodorku winylocyny z produktem otrzymanym według Metody A
Mieszaną mieszaninę ewentualnie podstawionych bicyklicznych związków 4-anilinopirymidyny, wodorku tributylo(1-etoksywinylo)cyny (1 do 5 równoważników molowych) i odpowiedniego katalizatora palladowego (0,03 do 0,1 równoważnika molowego), takiego jak chlorek bis(trifenylofosfino)palladu (II) lub tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w odpowiednim rozpuszczalniku (zazwyczaj acetonitrylu, chociaż można stosować DMF lub dioksan) aż do zakończenia reakcji. Uzyskaną mieszaninę zatężono i na ogół oczyszczano przez rozcieranie z eterem dietylowym, uzyskując odpowiedni bicykliczny pirymidynowinyloeter.
F-2 Reakcja produktu otrzymanego według Metody F-1 z odczynnikiem bromującym
Bicykliczny pirymidynowinyloeter (taki jak produkt otrzymany według Metody ogólnej F-1) i 1 równoważnik odczynnika bromującego, takiego jak N-bromosukcynoimid lub brom, mieszano w temperaturze 0°C, w odpowiednim rozpuszczalniku (zazwyczaj 10% wodnym roztworze THF lub dichlorometanu), aż do zakończenia reakcji. Uzyskaną mieszaninę osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono, lub w przypadku bromu ciało stałe odsączono, uzyskując odpowiedni a-bromoketon.
PL 192 746 B1
F-3 Reakcja produktu otrzymanego według Metody F-2 z produktem otrzymanym według Metody E-4
Mieszaną mieszaninę a-bromoketonu (takiego jak produkt otrzymany według Metody ogólnej F-2) i tioamidu otrzymanego według Metody E-4 w stosunku molowym 1:1 ogrzewano w temperaturze 70-100°C, w odpowiednim rozpuszczalniku (zazwyczaj DMF, chociaż można stosować acetonitryl i THF), aż do zakończenia reakcji. Uzyskaną mieszaninę przemyto wodnym roztworem zasady (np. węglanu sodu) i ekstrahowano odpowiednim rozpuszczalnikiem np. octanem etylu. Osuszoną warstwę organiczną zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, uzyskując odpowiedni trifluoroacetamidoaminotiazol.
F-4 Usuwanie trifluoroacetamidowej grupy zabezpieczającej w celu otrzymania wolnego aminotiazolu
Mieszaninę zabezpieczonego trifluoroacetamidem aminotiazolu (takiego jak produkt otrzymany według Metody ogólnej F-3) w mieszaninie 2M NaOH/metanol (1:1) mieszano w temperaturze pokojowej aż do zakończenia reakcji. Mieszaninę zatężono, wylano do wody i ekstrahowano odpowiednim rozpuszczalnikiem np. mieszaniną 10% MeOH/dichlorometan. Osuszoną warstwę organiczną zatężono, następnie rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/MeOH (1:1) i potraktowano mieszaniną 4M HCl/dioksan. Uzyskane ciało stałe odsączono, uzyskując odpowiedni chlorowodorek aminy.
Synteza związków pośrednich
N-5-[N-tert-butoksykarbonylo)amino]-2-chloropirydyna
Mieszany roztwór kwasu 6-chloro-nikotynowego (47,3 g), azydek difenylofosforylu (89,6 g) i trietyloaminy (46 ml) w t-butanolu (240 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 2,5 godziny. Roztwór ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Syropowatą pozostałość wylano do 3 l szybko mieszanego 0,33 N wodnego roztworu węglanu sodu. Osad mieszano przez 1 godzinę i odsączono. Ciało stałe przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C, uzyskując tytułowy związek (62 g) w postaci jasnobrunatnego ciała stałego; temperatura topnienia 144-146°C. dH [2H6]-DMSO 8,25(1H, d), 7,95(1H, bd), 7,25(1H, d), 6,65(1H, szeroki s), 1,51(9H, s); m/z (M+1)+ 229.
Tę substancję można następnie przekształcić w odpowiednio podstawiony pirydopirymidynowy związek pośredni, stosując metody według opisu patentowego nr WO95/19774, J. Med. Chem., 1996, 39, str. 1823-1835, i J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1, 1996, str. 2221-2226. Specyficzne związki otrzymane takimi metodami obejmują 6-chloro-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-on i 4,6-dichloro-pirydo[3,4-d]pirymidynę.
Kwas 2-amino-4-fluoro-5-jodo-benzoesowy
Do energicznie mieszanego roztworu dichlorometanu (700 ml), metanolu (320 ml) i kwasu 2-amino-4-fluorobenzoesowy (33,35 g, 215 mmoli) dodano stały wodorowęglan sodu (110 g, 1,31 mmola), a następnie porcjami dodano dichlorojodek benzylotrimetyloamoniowy (82,5 g, 237 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 46 godzin i przesączono w celu usunięcia części nierozpuszczalnych. Pozostającą stałą pozostałość przemy to200 ml dichlorometanu. Przesącz zatężono i ponownie rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu (1 I) i 0,2 N roztworu wodorotlenku sodu (1I) 1:1, wprowadzono do rozdzielacza o objętości 2 l i ekstrahowano. Warstwę organiczną przemyto dodatkowymi 200 ml wody. Warstwy wodne połączono i zakwaszono 2N kwasem chlorowodorowym. Uzyskany osad zebrano przez odsączenie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, uzyskując 6,5 g (77%) tytułowego związku. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,04(d, 1H), 7,1(s, szeroki, 2H), 6,63(d, 1H). ESI-MS m/z 280 (M-1).
Bezwodnik kwasu 4-fluoro-5-jodo-izatynowego
Bezwodny dioksan (0,5 l), kwas 2-amino-4-fluoro-5-jodobenzoesowy (46 g, 164 mmoli) i trichlorometylochloromrówczan (97,4 g, 492 mmoli) dodano do jednoszyjnej kolby o objętości 1 l zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną. Roztwór umieszczono w atmosferze bezwodnego azotu, mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia i wylano do 1 l heksanów. Ciało stałe zebrano przez odsączenie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, przemyto dodatkowym 0,5 l heksanów i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, uzyskując 45,5 g (90%) tytułowego związku. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 11,86(s, 1H), 8,24(d, 1H), 6,84(d, 1H). ESI-MS m/z 308 (M+1).
4-chloro-6-bromochinazolinę i 4-chloro-6-jodochinazolinę wytworzono według opisu patentowego nr WO96/09294.
4-hydroksy-6-jodo-7-fluorochinazolina
PL 192 746 B1
Dimetyloformamid (0,5 l), bezwodnik kwasu 4-fluoro-5-jodo-izatynowego (45 g, 147 mmoli) i octan formamidyny (45,92 g, 441 mmoli), połączono w jednoszyjnej kolbie o objętości 1 l zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne. Mieszaninę umieszczono w atmosferze bezwodnego azotu i ogrzewano w temperaturze 110°C przez 6 godzin, pozostawiono do ochłodzenia, a następnie zatężono do jednej trzeciej pierwotnej objętości na wyparce obrotowej. Uzyskaną mieszaninę wylano na 3 l wody z lodem. Uzyskany stały osad zebrano przez odsączenie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Ciało stałe przemyto dodatkowym 1 l wody destylowanej, osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C, uzyskując 38,9 g (91%) tytułowego związku. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 12,43(s, 1H), 8,46(d, 1H), 8,12(s, 1H), 7,49(d, 1H). ESI-MS m/z 291 (M+1).
Chlorowodorek 4-chloro-6-jodo-7-fluoro-chinazoliny
Chlorek tionylu (0,6 1), 4-hydroksy-6-jodo-7-fluorochinazolinę (36 g, 124 mmoli) i dimetyloformamid (6 ml) połączono w jednoszyjnej kolbie o objętości 1 l zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne. Mieszaninę umieszczono w atmosferze bezwodnego azotu i ostrożnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia, a następnie zatężono do zawiesistej żółtawej pozostałości. Do tej pozostałości dodano dichlorometan (0,1 l) i toluen (0,1 l). Mieszaninę zatężono do suchej masy. Tę procedurę powtórzono jeszcze dwukrotnie. Do uzyskanego ciała stałego dodano 0,5 l suchego dichlorometanu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, odsączono i pozostające ciała stałe przemyto minimalna ilością dichlorometanu. Przesączę dichlorometanu połączono, zatężono do ciała stałego i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, uzyskując 28,6 g (67%) tytułowego związku. 1H NMR (400MHz, CDCl3 d6) d:9,03(s, 1H), 8,76(d, 1H),7,69(d, 1H). ESI-MSm/z309(M+1).
2-bromo-4-(1 ,3-dioksolan-2-ylo)tiazol
2-bromotiazolo-4-karbaldehyd (6,56 g, 34,17 mmola) [A.T. Ung, S.G.Pyne/Tetrahedron: Asymmetry 9 (1998) 1395-1407) i glikol etylenowy (5,72 ml, 102,5 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w toluenie (50 ml), stosując naczynie Dean-Stark'a, przez 18 godzin. Produkt zatężono i oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (15% octan etylu/heksan), uzyskując produkt w postaci żółtego ciała stałego (6,03 g); m/z 236,238.
4-(1,3-dioksolan-2-ylo)-5-(tributylocyno)tiazol
Do 2-bromo-4-(l,3-dioksolan-2-ylo)tiazolu (6,4 g, 27,14 mmola) mieszanego w temperaturze 18°C, w suchym THF (38 ml), w atmosferze azotu dodano 1,6 M roztwór n-butylolitu w heksanie (16,6 ml, 29,78 mmola). Po 30 minutach, w tej temperaturze, dodano kroplami chlorek tributylocyny (7,35 ml, 27,14 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury 0° i dodano wodę (20 ml). Produkt ekstrahowano eterem (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość roztarto z izoheksanem (3 x 100 ml) i roztwory macierzyste zdekantowano, połączono i zatężono, uzyskując brunatny olej (11,88 g); m/z 444-450.
Podstawione aniliny na ogół wytworzono metodami analogicznymi do wymienionych w opisie patentowym nr WO96/09294 i/lub następująco:
Etap 1: Wytwarzanie prekursorowych nitro-związków
4-nitrofenol (lub odpowiedni podstawiony analog, taki jak 3-chloro-4-nitrofenol) potraktowano zasadą, taką jak węglan potasu lub wodorotlenek sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton lub acetonitryl. Dodano odpowiedni halogenek arylu lub heteroarylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano lub mieszano w temperaturze pokojowej przez noc.
Oczyszczanie A: większość acetonitrylu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy wodę i dichlorometan. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (x 2) i połączone warstwy dichlorometanu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Oczyszczanie B: po usunięciu nierozpuszczalnej substancji przez odsączenie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na krzemionce.
Etap 2: Redukcja do odpowiedniej aniliny
Prekursorowy nitro-związek zredukowano metodą katalitycznego uwodornienia pod ciśnieniem atmosferycznym, stosując 5% Pt/węglu, w odpowiednim rozpuszczalniku (np. etanolu, THF, lub ich mieszaninach w celu zwiększenia rozpuszczalności). Po zakończeniu redukcji, mieszaninę przesączono przez Harborlite™, przemyto nadmiarem rozpuszczalnika i uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując żądaną anilinę. W niektórych przypadkach aniliny zakwaszono HCl (np. w roztworze w dioksanie), uzyskując odpowiedni chlorowodorek.
Aniliny wytworzone takimi metodami obejmują:
4-(3-fluorobenzylooksy)anilinę; m/z(M+1)+ 218
PL 192 746 B1
3-chloro-4-(2-fluorobenzylooksy)anilinę; m/z (M+1)+ 252
3-chloro-4-(3-fluorobenzylooksy)anilinę; m/z (M+1)+ 252
3-chloro-4-(4-fluorobenzylooksy)anilinę; m/z (M+1)+ 252
4-benzylooksy-3-chloroanilinę; m/z (M+1)+ 234 i, w odpowiednich przypadkach, ich chlorowodorki.
4-(tributylocyno)tiazolo-2-karbaldehyd
4-bromo-2-(tributylocyno)tiazol (T.R. Kelly i F. Lang, Tetrahedron Lett., 36, 9293, (1995)) (15,0 g) rozpuszczono w THF (150 ml) w atmosferze azotu, ochłodzono do temperatury -85°C i potraktowano t-BuLi (1,7 M, w pentanie, 43 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze -85°C przez 30 minut i następnie strzykawką dodano N-formylomorfolinę (8,4 g). Po wymieszaniu w temperaturze -85°C przez 10 minut, mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodano wodę (200 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (4x 100 ml). Połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą, osuszono (NaSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na krzemionce, eluując 10% eter/i-heksan, dała tytułowy związek w postaci żółtego oleju. dH [2H6]DMSO 10,03(1H, s), 8,29(1H, s), 1,55(6H, q), 1,21-1,37(6H, m), 1,09-1,20(6H, m), 0,85(9H, t).
6-jodo-(4-(3-fluorobenzylooksy)-3-chlorofenylo)-chinazolin-4-ylo)amina
Związek tytułowy otrzymano według Metody A z (4-(3-fluorobenzylooksy)-3-chlorofenylo)aminy i 4-chloro-6-jodo-chinazoliny. 1H NMR (DMSO-d6) 9,83(s, 1H); 8,92(s, 1H); 8,58(s, 1H); 8,09(d, 1H); 8,00(d, 1H); 7,61(d, 1H); 7,52(d, 1H); 7,44(m, 1H); 7,20-7,33(m, 3H); 7,15(m, 1H); 5,21(s, 2H). MS m/z 506 (M+1).
6-jodo-(4-(3-fluorobenzylooksy)-3-fluorofenylo)-chinazolin-4-ylo)amina
Związek tytułowy otrzymano według Metody A z (4-(3-fluorobenzylooksy)-3-fluorofenylo) aminy i 4-chloro-6-jodo-chinazoliny. 1H NMR (DMSO-d6) 9,83(s, 1H); 8,92(s, 1H); 8,57(3, 1H); 8,08(d, 1H); 7,85(d, 1H); 7,53(d, 1H); 7,50(d, 1H); 7,43(m, 1H); 7,30-7,20(m, 3H); 7,15(m, 1H); 5,20(s, 2H); MS m/z 490(M+1).
6-jodo-(4-(3-fluorobenzylooksy)-3-metoksyfenylo)-chinazolin-4-ylo)amina
Związek tytułowy otrzymano według Metody A z (4-(3-fluorobenzylooksy)-3-metoksyfenylo) aminy i 4-chloro-6-jodo-chinazoliny. 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 11,29 (szeroki s, 10H; 9,14(3, 1H); 8,87(3, 1H); 8,32(d, 1H); 7,62(d, 1H); 7,42(m, 1H); 7,34(d,1H); 7,29-7,22(m,3H); 7,18-7,08(m,2H); 5,15(s,2H); 3,80(s,3H). MS m/z 502 (M+1).
6-jodo-(4-benzylooksy-3-fluorofenylo)-chinazolin-4-ylo)-amina
Związek tytułowy otrzymano według Metody A z 4-benzylooksy)-3-fluorofenyloaminy i 4-chloro-6-jodo-chinazoliny.
1H NMR (DMSO-d6) 9,82(s, 1H); 8,93(s, 1H); 8,57(s, 1H); 8,09(d, 1H); 7,84(d, 1H); 7,51(m, 2H); 7,44(d, 2H); 7,37(m, 2H); 7,33 (m, 1H); 7,24(m, 1H); 5,18(s, 2H). MS m/z 472 (M+1).
6-jodo-(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-chinazolin-4-ylo) amina
Związek tytułowy otrzymano według Metody A z (4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)aminy i 4-chloro-6-jodo-chinazoliny.
1H NMR (DMSO-d6) 9,77(s, 1H); 8,92(s, 1H); 8,50(s, 1H); 8,06(d, 1H); 7,66(d, 2H); 7,50(d, 1H); 7,42(m, 1H); 7,30-7,25(m, 2H); 7,14(m, 1H); 7,03(d, 2H); 5,13(s, 2H). MS m/z 472 (M+1)
6-(5-(1,3-dioksolan-2-ylo)-furano-2-ylo)-7-metoksy-chinazolin-4-ylo-(4-benzenosulfonylo)fenyloamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody B z 4-(4-benzenosulfonylo)fenylo-7-metoksychinazolin-4-ylo-aminy i 5-(1,3-dioksolan-2-ylo)-2-(tributylocyno)furanu. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10,36(s, 1H), 8,74(s, 1H), 8,58(s, 1H), 8,10(d, 2H), 7,93(m, 4H), 7,62(m, 3H), 7,32(s, 1H), 7,04(d, 1H), 6,68(d, 1H), 5,99(s, 1H), 4,09(m, 2H), 4,04(s, 3H) , 3,95(m, 2H). ESI-MS m/z 530(M+1).
(6-chloropirydo [3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-amina
4,6-dichloropirydo [3,4-d]pirymidynę (1 g) i 4-(3-fluorobenzylooksy) anilinę (1,08 g)w acetonitrylu (70 ml) poddano razem reakcji według Metody A. Produkt zebrano przez odsączenie w postaci żółtego ciała stałego (1,86 g); m/z 381 (6-(5-(1,3-dioksolan-2-ylo)-furano-2-ylo)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-4-ylo)-(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-amina (6-chloropirydo [3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-aminę (1,85 g) i 5-(1,3-dioksolan-2-ylo)-2-tributylocyno)-furan (3,62 g) w dioksanie (40 ml) poddano razem reakcji według
Metody B. Mieszaninę zatężono i pozostałość zawieszono w dichlorometanie, przesączono przez
PL 192 746 B1
Celit® i rozpuszczalnik odparowano. Gumowatą pozostałość następnie roztarto z heksanem, uzyskując beżowe ciało stałe (1,74 g); m/z 485 (M+1)+.
5-(4-(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenyloamino)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-6-ylo)-furano-3-karbaldehyd (6-chloropirydo [3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-aminę (1 g) i 5-(tributylocyno)-furano-3-karbaldehyd (J. Org. Chem. (1992), 57(11), 3126-31) (1,84 g) w dioksanie (35 ml) poddano razem reakcji według Metody B. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość zawieszono w dichlorometanie. Mieszaninę przesączono przez Celit® i następnie zatężono. Pozostałość roztarto z heksanem, uzyskując beżowe ciało stałe (1 g); m/z 441 (M+1)+.
5-(4-(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenyloamino)-pirydo-[3,4-d]pirymidyn-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd (6-(5-(1,3-dioksolan-2-ylo)-furano-2-ylo)-pirydo [3,4-d]-pirymidyn-4-ylo)-(4-(3-fluorobenzylooksy) -fenylo)-aminę (500 mg) potraktowano kwasem według Metody C. Produkt zebrano przez odsączenie w postaci beżowego ciała stałego (251 mg); m/z 441(M+1)+.
(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-(6-(5-(2-(metylotio)-etyloaminometylo)-furano-2-ylo)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-4-ylo)-amina (5-(4-(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd (125 mg) i (metylotio) etyloaminę (0,08 ml) w dichlorometanie (5ml) poddano razem reakcji według Metody D. Oczyszczanie z zastosowaniem modułu Bond Elut™ dało żółty olej (80 mg); m/z 516(M+1)+.
Inne odpowiednie związki pośrednie wytworzone metodami analogicznymi do opisanych powyżej obejmują takie jak:
(4-benzyloksy-3-chlorofenylo)-6-chloropirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo)-6-chloropirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-benzyloksy-3-bromofenylo)-6-chloropirydo[3,4-d]pi-rymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy)-3-bromofenylo)-6-chloropirydo [3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-benzyloksy-3-fluorofenylo)-6-chloropirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(4-(3-fluorobenzyloksy-3-fluorofenylo)-6-chloro-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
5-((4-benzyloksy-3-chlorofenyloamino)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
5-((4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenyloamino)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
5-((4-benzyloksy-3-bromofenyloamino)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
5-((4-(3-fluorobenzyloksy-3-bromofenyloamino)-pirydo[3,4-d]-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
5-((4-benzyloksy-3-fluorofenyloamino)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-6-ylo)-furano-2-karboksaldehyd;
5-((4-(3-fluorobenzyloksy-3-fluorofenyloamino)-pirydo-[3,4-d]-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
N-[4-(benzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-fluoro-6-chloro-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-fluoro-6-chloro-4-chinazolinoamina;
N-[4-benzyloksy-3-bromofenylo]-7-fluoro-6-chloro-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-bromofenylo]-7-fluoro-6-chloro-4-chinazolinoamina;
N-[4-benzyloksy-3-fluorofenylo]-7-fluoro-6-chloro-4-chinazolinoamina;
N-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-fluorofenylo]-7-fluoro-6-chloro-4-chinazolinoamina;
5-(4-[4-benzyloksy-3-chlorofenyloamino]-7-fluoro-chinazolin-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
5-(4-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-chlorofenylo]-7-fluorochinazolin-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
5-(4-[4-(3-fluorobenzyloksy)-3-bromofenylo]-7-fluorochinazolin-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
5-[4-benzyloksy-3-fluorofenylo]-7-fluorochinazolin-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
5-(4-(3-fluorobenzyloksy)-3-fluorofenylo]-7-fluorochinazolin-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
5-(4-[4-benzyloksy-3-bromofenyloamino]-7-fluorochinazolin-6-ylo)-furano-2-karbaldehyd;
PL 192 746 B1
Przykłady wykonania
P r z y k ł a d 1
Dichlorowodorek (4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonylo-etyloamino)metylo)-furano-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-aminy (4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-(6-(5-(2-(metylotio)-etyloaminometylo)-furano-2-ylo)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-4-ylo)-amina (80 mg) w metanolu (9 ml) i wodzie (3 ml) potraktowano Oksonem™ (153 mg) i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę następnie podzielono pomiędzy wodny roztwór węglan sodu i dichlorometan. Osuszoną fazę organiczną zatężono i pozostałość oczyszczono z zastosowaniem modułu Bond Elut™, a następnie przekształcono w chlorowodorek, uzyskując żółte ciało stałe (69 mg). dH [2H6]DMSO 9,8(1H, szeroki s), 9,4(1H, s), 9,3(1H, s), 8,7(1H, s), 7,8(2H, d), 7,3-7,4(2H, m), 7,0-7,3(5H, m), 6,8(1H, d), 5,3(2H, s), 4,4(2H, s), 3,5-3,7(4H, m), 3,1(3H, s); m/z 548 (M+1)+.
Przykład 2
Dichlorowodorek (4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-(6-(4-((2-metanosulfonylo-etyloamino)-metylo)-furano-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-aminy
5-(4-(4-(3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-pirydo[3,4-pirymidyn-6-ylo)-furano-3-karbaldehyd(300mg) i 2-metanosulfonylo-etyloaminę (335 mg) w dichlorometanie (15 ml) poddano razem reakcji według Metody D. Oczyszczanie z zastosowaniem modułu Bond Elut™, a następnie konwersja w chlorowodorek, dały żółte ciało stałe (110 mg). dH [2H6]DMSO 9,8(2H, szeroki s), 9,3(1H, s), 9,0(1H, s), 8,8(1H,
s), 8,2(1H, s), 8,0(1H, s), 7,1-7,8(7H, m), 7,0(1H, s), 5,2(2+H, s), 4,1-,3(4H, szeroki m), 3,3-3,5(2H, szeroki s) (ukryty pod pikiem H2O), 3,2(3H, s); m/z 548(M+1)+.
Przykład 3
PL 192 746 B1
N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metano-sulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody D z 5-(4-{4-(3-fluorobenzylooksy)anilino}-6-chinazolinylo)-furano-2-karbaIdehydu (0,6 równoważnika) i 2-metanosulfonylo-etyloaminy (1 równoważnik). 1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,40(s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,30(d, 1H); 7,86(d, 1H); 7,75(d, 2H); 7,43(m, 1H); 7,30-7,21(m, 3H); 7,15(m, 1H); 7,07(d, 2H); 6,80(d, 1H); 5,15 (s, 2H); 4,40(s, 2H); 3,65(m, 2H); 3,40(m, 2H); 3,11(s, 3H); MS m/z 547 (M+1).
P r z yk ł a d 4
N-{4-((3-fluorobenzylo)oksy]-3-metoksyfenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody D z 5-(4-(3-metoksy-4-(3-fluorobenzylooksy)anilino)-6-chinazolinylo)-furano-2-karbaldehydu (0,6 równoważnika) i 2-metano-sulfonyloetyloaminy (1 równoważnik). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,22(s, 1H); 8,78(s, 1H); 8,31(d, 1H); 7,88(d, 1H); 7,50-7,08(m, 8H); 6,84(d, 1H); 5,13(s, 2H); 4,42(s, 2H); 3,80(s, 3H); 3,60(m, 2H); 3,40(m, 2H, przysłonięty przez pik wody); 3,10 (s, 3H); MS m/z 577 (M+1).
P r z y k ł a d 5
N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]-3-metoksyfenylo}-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody F z 6-jodo-(4-3-fluorobenzylooksy)-3-metoksypheny)chinazolin-4-yloaminy (1 równoważnik), wodorku 2-etoksywinylo-tributylcyny (1 równoważnik), N-bromosukcynoimidu (1 równoważnik) i N-(trifluoroacetylo)-N-(metanosulfonyloetylo)-aminometylotioamidu (1 równoważnik). 1H NMR 400 MHz (CD3OD) d 9,40(s, 1H); 8,79(sf 1H); 8,76(d, 1H); 8,38(s, 1H); 7,89(d, 1H); 7,50(3, 1H); 7,40(t, 1H); 7,34(m, 1H); 7,27(d, 1H); 7,22(d, 1H); 7,08(d, 1H); 7,03(t, 1H); 5,19(s, 2H); 4,81(s, 2H); 3,85(m, 2H); 3,75(m, 2H); 3,10(s, 3H); MS m/z 594 (M+1)+, 592 (m-1)-.
PL 192 746 B1
N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody F z 6-jodo-(4-3-fluorobenzylooksy)-fenylo)-chinazolin-4-yloaminy (1 równoważnik) i wodorku 2-etoksywinylo-tributylcyny (1 równoważnik), N-bromosukcynoimidu (1 równoważnik) i N-(trifluoroacetylo)-N-(metanosulfonyloetylo)-aminomety-lotioamidu (1 równoważnik). 1H NMR 400 MHz (CD3OD) d 9,44(s, 1H); 8,79(s, 1H); 8,76(d, 1H); 8,37(s, 1H); 7,90(d, 1H); 7,74(d, 1H); 7,53(d, 1H); 7,46(d, 2H); 7,38(m, 2H); 7,32(d, 1H); 7,24(d, 1H); 5,21(s, 2H); 4,82(s, 2H); 3,85(m, 2H); 3,77(m, 2H); 3,10(s, 3H); MS m/z 564 (M+1)+, 562 (m-1)-.
P r z y k ł a d 7
N-[4-(benzylooksy)-3-fluorofenylo]-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody F z 6-jodo-(4-benzylooksy)-3-fluorofenylo)chinazolin-4-yloaminy i N-(trifluoroacetylo)-N-(metanosulfonyloetylo)-aminometylotioamidu (1 równoważnik), wodorku 2-etoksywinylo-tributylcyny (1 równoważnik), N-bromosukcynoimidu (1 równoważnik) i N-(trifluoroacetylo)-N-(metanosulfonyloetylo)-aminometylotioamid (1 równoważnik). 1H NMR 400 MHz (CD3OD) d 9,41(s, 1H); 8,77(d, 1H); 8,75(s, 1H); 8,36(s, 1H); 7,90(d, 1H); 7,71(d, 2H); 7,60(m, 1H); 7,40(m, 1H); 7,23(m, 1H); 7,11(d, 2H); 7,03(m, 1H); 5,17(s, 2H); 4,81(s, 2H); 3,85(m, 2H); 3,76(m, 2H); 3,10 (s, 3H); MS m/z 564 (M+1)+, 562 (m-1)-.
PL 192 746 B1
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody D z 5-(4-{3-fluoro-4-(3-fluorobenzylooksy)anilino}-6-chinazolinylo)-furano-2-karbaldehydu (0,6 równoważnika) i 2-metanosulfonylo-etyloaminy (1 równoważnik). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9,61(szeroki s, 2H); 9,28(szeroki s, 1H); 8,80(s, 1H); 8,34(d, 1H); 7,87(m, 2H); 7,59(d, 1H); 7,44(m, 1H); 7,2-7,38(m, 4H); 7,18(m, 1H); 6,83(s, 1H); 5,25(s, 2H); 4,42 (s, 2H); 3,60(m, 2H); 3,45(m, 2H, przysłonięty przez pik wody); 3,16(s, 3H); MS m/z 565 (M+1).
P r zykład 9
N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[2-({[2(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody F z 6-jodo-4-(1-benzylo-1H-indazol-5-ylo)chinazolin-4-yloaminy (1 równoważnik), wodorku 2-etoksywinylo-tributylcyny (1 równoważnik), N-bromosukcynoimidu (1 równoważnik) i N-(trifluoroacetylo)-N-(metanosulfonyloetylo)-aminometylotioamidu (1 równoważnik). 1H NMR 400 MHz (CD3OD) d 9,28(s, 1H); 8,78(s, 1H); 8,74(d, 1H); 8,31(s, 1H); 7,90(d, 1H); 7,74(d, 1H); 7,63(m, 1H); 7,54(m, 1H); 7,49 (m, 1H); 7,37(m, 1H); 7,25(m, 2H); 7,05(m, 1H); 5,24(s, 2H); 4,77(s, 2H); 3,81(m, 2H); 3,72(m, 2H); 3,10(s, 3H); MS m/z 582 (M+1)+, 580 (m-1)-
P r z y k ł a d 10
PL 192 746 B1
N-(3-fluoro-4-benzylooksyfenylo)-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)-etylo]amino}metylo)-4-furylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody D z 5-(4-{3-fluoro-4-benzylooksyanilino}-6-chinazolinylo)-furano-2-karbaldehyd (0,6 równoważnika) i 2-metanosulfonylo-etyloamina (1 równoważnik). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) d 8,83(s, 1H); 8,35(d, 1H); 7,89(d, 1H); 7,83(d, 1H); 7,59(d, 1H); 7,48-7,31(m, 7H); 7,26(s, 1H); 6,83(d, 1H); 5,21(s, 2H); 4,42(s, 2H); 3,60(m, 2H); 3,44(m, 2H, przysłonięty przez pik wody); 3,12 (s, 3H); MS m/z 547 (M+H+).
P r zy k ł a d 11
N-(3-chloro-4-benzylooksyfenylo)-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)-etylo]amino}metylo)-4-furylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody D z 5-(4-{3-chloro-4-benzylooksyanilino}-6-chinazolinylo)-furano-2-karbaldehydu (0,6 równoważnika) i 2-metanosulfonylo-etyloaminy (1 równoważnik). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) d 9,71(szeroki s, 2H); 9,45 (szeroki s, 1H); 8,86 (s, 1H); 8,36(d, 1H); 7,98(d, 1H); 7,90(d, 1H); 7,74(d, 1H); 7,49-7,44(m, 2H); 7,40(m, 2H); 7,35-7,30(m, 2H); 7,28(d, 1H); 6,83(d, 1H); 5,25(s, 2H); 4,42(s, 2H); 3,62(m, 2H); 3,44(m, 2H); 3,12 (s, 3H); MS m/z 563 (M+H+).
P r zy k ł a d 12
N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina
Związek tytułowy otrzymano według Metody D z 5-(4-{3-chloro-4-(3-fluorobenzylooksy)-anilino}6-chinazolinylo)-furano-2-karbaldehyd (0,6 równoważnika) i 2-metanosulfonylo-etyloamina (1 równoważnik). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) d 9,60(szeroki s, 1H); 9,32(szeroki s, 1H); 8,82(szeroki s, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,0(s, 1H); 7,88(d, 1H); 7,74(d, 1H); 7,45(m, 1H); 7,34-7,23(m, 4H); 7,17(m, 1H); 6,83(d, 1H); 5,27(s, 2H); 4,42(s, 2H); 3,59(m, 2H); 3,40(m, 2H, przysłonięty przez pik wody); 3,12(s, 3H); MSm/z 581 (M+H+).
Dalsze przykłady
Związki w powyższych Listach l do 9 i ich chlorowodorki, w miarę potrzeby, wytwarza się technikami analogicznymi, stosując odpowiednie substancje wyjściowe.
Dane biologiczne
Związki według niniejszego wynalazku testowano pod kątem aktywności hamowania białkowej kinazy tyrozynowej w testach fosforylacji substratu i proliferacji komórkowych.
PL 192 746 B1
Test fosforylacji substratu
Test fosforylacji substratu wykorzystuje rekombinowane konstrukcje o ekspresji bakulowirusowej, zawierające wewnątrzkomórkowe domeny c-erbB-2 i c-erbB-4, które są konstytucyjnie aktywne i EGFr wydzielone z rozpuszczonych błon komórkowych A431. Metoda mierzy zdolność wydzielonych enzymów do katalizowania przeniesienia g-fosforanu z ATP na reszty tyrozynowe w biotynylowanych syntetycznych peptydach (Biotin-GluGluGluGluTyrPheGluLeuVal). Fosforylację substratową wykrywano wykorzystując następujące dwie procedury: a) c-ErbB-2, c-ErbB4 lub EGFr inkubowano przez 30 minut w temperaturze pokojowej z 10 mM MnCl2, 10 mM ATP, 5 mM peptydu, a związek testowy (rozpuszczony, 5mM roztwór podstawowy w DMSO, końcowe stężenie DMSO wynosi 2%) w buforze 40mM HEPES, pH 7,4. Reakcja zatrzymywano przez dodając EDTA (końcowe stężenie 0,15mM) i próbkę przenoszono na 96 studzienkową płytkę pokrytą streptawidyną. Płytkę przemyto i określono poziom fosfotyrozyny w peptydzie z zastosowaniem znakowanych europem przeciwciał antyfosfotyrozynych, natomiast do kwantyfikacji stosowano metodę szybkiej fluorescencji b) EcbB2 inkubowano 33 przez 50 minut w temperaturze pokojowej z dodatkiem 15 mM MnCl2, 2 mM ATP, 0,25 mCi [y-33P] ATP/studzienkę, 5 mM substratu peptydowego i związku testowego (rozcieńczonego z zastosowaniem 10mM roztworu wyjściowego w DMSO, końcowe stężenie DMSO wynosi 2%) w 50 mM MOPS o pH 7,2. Reakcję zakończono przez dodanie 200 mlPBS zawierającego 2,5 mg/ml kulki SPA pokryte streptawidyną (Amersham Inc.), 50 mM ATP, 10 mM EDTA i 0,1 %TX-100. Płytki do mikromiareczkowania uszczelniono i kulki SPA pozostawiono w osadzie na co najmniej sześć godzin. Sygnał SPA zmierzono stosując licznik scyntylacyjny płytki 96-studzienkowej Packard Topcount (Packard Instrument Co., Meriden, CT).
Wyniki przedstawiono w tabelach 1A (przykłady 1 i 2)i 1B (przykłady 3 do 12) jako wartości
IC50.
T a b e l a 1A
Fosforylacja substratu
Przykład ErbB2-test (b) EGF-r-test (a)
1 +++ +++
2 ++
T a b e l a 1B
Fosforylacja substratu
Przykład erbB2-test (b)
3 +++
4 +++
5 ++
6 +++
7 +++
8 +++
9 +++
10 +++
11 +++
12 +++
PL 192 746 B1
Wartości IC50 Symbol
0,01-0,10 mM ++
0,10-1,0 mM +
Nie określono ND
Testy komórkowe: Test na hamowanie rozwoju z zastosowaniem błękitu metylenowego
Linie komórkowe ludzkich guzów piersi (BT474), głowy i szyi (HN5) i żołądka (N87) hodowano w DMEM o małej zawartości glukozy (Life Technologies 12320-032) zawierającym 10% bydlęcą surowicę płodową (FBS) w temperaturze 37°C w nawilżanym inkubatorze zawierającym 10% CO2, 90% powietrza. Linie komórkowe HB4a ludzkiego nabłonka gruczołów sutkowych transformowane SV40 transfekowano albo ludzkim cDNA H-ras (HB4a R4,2) lub ludzkim cDNA c-erbB2 (HB4a c5,2). Klony HB4a hodowano w RPMI zawierającym 10% FBS, insulinę (5 mg/ml), hydrokortyzon (5 mg/ ml), wzbogaconym środkiem selekcyjnym hygromycyną B (50 mg/ml). Komórki zbierano stosując układ trypsyna/EDTA, zliczono stosując hemocytometr i umieszczono w 100 ml odpowiedniego ośrodka, w następujących gęstościach, na 96-studzienkowej tkankowej płytce hodowlanej (Falcon 3075): BT474 10000 komórek/studzienkę, HN5 3000 komórek/studzienkę, N87 10000 komórek/studzienkę, HB4a c5,2 3000 komórek/studzienkę, HB4a R4,2 3000 komórek/studzienkę. Następnego dnia, związki rozcieńczono w DMEM zawierającym 100 mg/ml gentamycyny, o stężeniu dwukrotnie większym od końcowego wymaganego stężenia, korzystając z 10mM roztworu podstawowego w DMSO. Do 100 ml ośrodka znajdującego się na komórkowych płytkach dodano (rozcieńczając) 100 ml/studzienkę. Ośrodek zawierający 0,6% DMSO dodano do studzienek kontrolnych. Związki rozcieńczone w DMEM dodano do wszystkich linii komórkowych, w tym HB4a R4,2 i HB4a c5. Końcowe stężenie DMSO we wszystkich studzienkach wynosiło 0,3%. Komórki inkubowano w temperaturze 37°C, 10% CO2 przez 3 dni. Ośrodek usunięto przez zasysanie. Biomasę komórkową zliczano metodą barwienia komórkowego za pomocą błękitu metylenowego w ilości 100 ul na studzienkę (Sigma M9140, 0,5% w 50:50 etanol:woda), i inkubację w temperaturze pokojowej przez co najmniej 30 minut. Barwnik usunięto i płytki przepłukano łagodnym strumieniem wody i osuszono powietrzem. Aby uwolnić barwnik z komórek dodano 100 ml roztworu rozpuszczalnikowego (1% sól sodowa N-lauroilosarkozyny, Sigma L5125, w PBS) i płytki wytrząsano łagodnie przez około 30 minut. Gęstość optyczną przy długości fali 620 nM zmierzono na czytniku mikropłytkowym. Procentowy stopień hamowania wzrostu komórek obliczono w stosunku do studzienki kontrolnej. Stężenie związku, które hamuje w 50% wzrost komórek (LC50) interpolowano metodą regresji nieliniowej (Levenberg-Marquardt) i stosując równanie, y = Vmax*(1-(x/(K+x)))+Y2, w którym „K równoważne jest LC50.
Tabela 2 ilustruje aktywność hamowania związków według niniejszego wynalazku wyrażoną jako wartości 1059 w mM w odniesieniu do szeregu nowotworowych linii komórkowych.
T a b e l a 2
Przykład Proliferacja komórkowa
1 2 3 4 5 6
HB4a erbB2 HB4a ras BT474 HN5 N87
1 +++ + +++ +++ +++
2 +++ + +++ +++ +++
3 +++ ++ +++ +++ +++
4 +++ ++ +++ +++ +++
5 +++ - +++ +++ +++
6 +++ - +++ +++ +++
7 +++ - +++ +++ +++
PL 192 746 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5 6
8 +++ ++ +++ +++ +++
9 +++ - +++ +++ +++
10 +++ ++ +++ +++ +++
11 +++ + +++ +++ +++
12 +++ - +++ ++ +++
Wartości LC50 Symbol
< 5 M +++
5-25 mM ++
25-50 mM +
> 50 mM -
Nie określone ND
Główne metabolity:
Homogenaty wątrobowe S-9 (5 mg/ml stężenie białkowe) przygotowane z wątrób pochodzących od wielu samców szczurów Sprague Dawley i wielu wątrób ludzkich (XenoTech, LLC, Kansas City, 10 KS) inkubowano na płytkach polipropylenowych 96-studzienkowych z reprezentatywnymi związkami wybranymi z przykładów 1 do 40 (10 mM) przy całkowitej objętość wynoszącej 0,5 ml. Wyjściowe roztwory tych związków przygotowano w DMSO w stężeniu 1 mM w celu utrzymania mniej niż 1% końcowego stężenia DMSO dla każdej reakcji. Enzymatyczne inkubacje prowadzono w obecności kofaktorów (5,71 mM NADPH, 7,14 mM 6-fosforan glukozy, 7,14 mM UDPGA, 47,1 mM chlorek potasu i 11,4 mM chlorek magnezu w 0,1 M fosforanie potasu jako buforze, pH 7,4). Kontrolne próbki zasysano z próbek reakcyjnych w czasie zero i umieszczano natychmiast w dwóch objętościach acetonitrylu chłodzonego lodem. Płytki z próbkami reakcyjnymi inkubowano przez 60 minut w inkubatorze z wstrząsaniem w temperaturze 37°C, zaopatrywanym w tlen. Reakcje zatrzymywano dodając 2 objętości acetonitrylu chłodzonego lodem. Wszystkie próbki worteksowano i odwirowano przy 2000 g przez 10 minut. Nadsącz usunięto i zanalizowano metodą LC-MS. Identyfikację metabolitów przeprowadzono metodą HPLC w odwróconym układzie faz sprzężoną ze spektroskopią masową z wyłapywaniem jonów.

Claims (19)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe bicykliczne heteroaromatyczne związki o wzorze (I) lub jego sól lub solwat; w którym
    PL 192 746 B1 1
    Y oznacza CR1 i V oznacza N;
    lubY oznacza CR1 i V oznacza CR2;
    R1 oznacza grupę CH3SO2CH2CH2NHCH2-Ar-, w której Ar jest wybrana spośród furanu i tiazolu, z których każda może ewentualnie być podstawiona przez jeden lub dwa atomy chlorowca, C1-4alkil lub C1-4alkoksyl;
    R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkoksy; lub R2 oznacza atom chlorowca;
    3
    R3 oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej benzyl, chlorowce-, dichlorowco- i trichlorowcobenzyl, benzoil, pirydylometyl, pirydylometoksy, fenoksy, benzyloksy, chlorowco-, dichlorowcoi trichlorowcobenzyloksy i benzenosulfonyl;
    R4 gdy jest obecny, oznacza atom chlorowca lub grupę C1-4alkoksy;
    gdzie jeden (a) R3 oznacza grupę 3-fluorobenzyloksy;
    i/lub (b) R4 jest wybrany spośród atomu chlorowca i jest podstawiony w pozycji -3 pierścienia fenylowego i atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru lub bromu. 22
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupę metoksy; lub R2 oznacza atom fluoru.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2 w którym grupa Ar oznacza niepodstawiony furan lub tiazol.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 albo w którym R3 oznacza benzyl, pirydylometyl, fenoksy, benzyloksy, chlorowco-, dichlorowco- i trichlorowcobenzyloksy i benzenosulfonyl.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 albo w którym grupa R4 nie występuje.
  6. 6. Związek według zastrz. 1 albo w którym grupa fenylowa razem z podstawnikiem/podstawnikami R3 i R4 oznacza (3-fluorobenzyloksy)fenyl.
  7. 7. Związek według zastrz. 1 albo w którym grupa fenylowa razem z podstawnikiem/podstawnikami R3 i R4 oznacza 3-fluorobenzyloksy-3-chlorofenyl, benzyloksy-3-chlorofenyl, benzyloksy-3-fluorofenyl lub 3-fluorobenzyloksy-3-fluorofenyl.
  8. 8. Związek według zastrz. 1 wybrany spośród takich jak:
    (4-(3-fluorobenzyloksy)-fenylo)-(6-(5-((2-metanosulfonylo-etyloamino)metylo)-furan-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
    (4-{3-fluorobenzyloksy-fenylo)-(6-(4-((2-metanosulfonylo-etyloamino)-metylo)-furan-2-ylo)-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
    N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-{5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
    N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]-3-metoksyfenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]aminojmetylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
    N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]-3-metoksyfenylo}-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
    N-{4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
    N-{3-fluoro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
    N-{3-fluoro-4-{(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
    N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
    i ich sole lub solwaty, szczególnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  9. 9. Związek według zastrz. 1 wybrany spośród takich jak:
    N-[4-(benzyloksy)-3-fluorofenylo]-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-1,3-tiazol-4-ilo]-4-chinazolinoamina;
    N-(3-fluoro-4-benzyloksyfenylo)-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-4-furylo]-4-chinazolinoamina;
    N-(3-chloro-4-benzyloksyfenylo)-6-[2-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-4-furylo]-4-chinazolinoamina;
    i ich sole lub solwaty, szczególnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  10. 10. Związek według zastrz. 8, wybrany z N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoaminy;
    i jego sole lub solwaty, szczególnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    PL 192 746 B1
  11. 11. Preparat farmaceutyczny zawierający związek aktywny znamienny tym, że jako związek aktywny zawiera co najmniej jeden związek o wzorze (I), w którym wszystkie podstawniki są takie jak to określono w zastrzeżeniu 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat, razem z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, rozcieńczalnikami lub rozczynnikami.
  12. 12. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że jest w postaci dawki jednostkowej, która zawiera związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat w ilości od 70 do 700 mg.
  13. 13. Zastosowanie związku o wzorze (I), w którym wszystkie podstawniki mają takie znaczenie jak określono w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia wywołanego przez aktywność c-erbB-2 i/lub EGF-R białka kinazy tyrozynowej.
  14. 14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że korzystnym związkiem jest N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzylo)oksy]fenylo}-6-[5-({[2-(metanosulfonylo)etylo]amino}metylo)-2-furylo]-4-chinazolinoamina;
    i jego sole lub solwaty, szczególnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  15. 15. Zastosowanie według zastrz. 13 albo 14, znamienne tym, że wytwarza się lek do leczenia raka i guzów nowotworowych.
  16. 16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że wytwarza się lek do leczenia raka sutka.
  17. 17. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że wytwarza się lek do leczenia raka płuc nie drobnokomórkowych komórek.
  18. 18. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że wytwarza się lek do leczenia raka pęcherza lub raka żołądka.
  19. 19. Zastosowanie według zastrz. 13 albo 14, znamienne tym, że wytwarza się lek do leczenia łuszczycy.
PL341595A 1998-01-12 1999-01-08 Bicykliczne związki heteroaromatyczne jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej PL192746B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9800569.7A GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-01-12 Heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341595A1 PL341595A1 (en) 2001-04-23
PL192746B1 true PL192746B1 (pl) 2006-12-29

Family

ID=10825153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL341595A PL192746B1 (pl) 1998-01-12 1999-01-08 Bicykliczne związki heteroaromatyczne jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej

Country Status (47)

Country Link
US (11) US6727256B1 (pl)
EP (3) EP1460072B1 (pl)
JP (2) JP3390741B2 (pl)
KR (1) KR100569776B1 (pl)
CN (1) CN1134438C (pl)
AP (1) AP1446A (pl)
AR (2) AR015507A1 (pl)
AT (3) ATE322491T1 (pl)
AU (2) AU749549C (pl)
BG (1) BG64825B1 (pl)
BR (1) BR9906904B1 (pl)
CA (1) CA2317589C (pl)
CO (1) CO4820390A1 (pl)
CY (3) CY1105618T1 (pl)
CZ (1) CZ298047B6 (pl)
DE (4) DE69918528T2 (pl)
DK (3) DK1454907T3 (pl)
EA (1) EA002455B1 (pl)
EE (1) EE04616B1 (pl)
EG (1) EG24743A (pl)
ES (3) ES2319119T3 (pl)
FR (1) FR08C0038I2 (pl)
GB (1) GB9800569D0 (pl)
GE (1) GEP20022678B (pl)
HR (2) HRP20000469B1 (pl)
HU (1) HU227593B1 (pl)
IL (2) IL137041A0 (pl)
IS (1) IS2276B (pl)
LU (1) LU91475I2 (pl)
MA (1) MA26596A1 (pl)
ME (1) ME00757B (pl)
MY (1) MY124055A (pl)
NL (1) NL300360I2 (pl)
NO (2) NO316176B1 (pl)
NZ (1) NZ505456A (pl)
OA (1) OA11444A (pl)
PE (1) PE20000230A1 (pl)
PL (1) PL192746B1 (pl)
PT (3) PT1460072E (pl)
RS (1) RS49779B (pl)
SI (3) SI1460072T1 (pl)
SK (1) SK285405B6 (pl)
TR (1) TR200002015T2 (pl)
TW (1) TW477788B (pl)
UA (1) UA66827C2 (pl)
WO (1) WO1999035146A1 (pl)
ZA (1) ZA99172B (pl)

Families Citing this family (443)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
GB9800569D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
DK1119567T3 (da) 1998-10-08 2005-07-25 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater
GB2345486A (en) * 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
DK1553097T3 (da) 1999-02-10 2010-12-13 Astrazeneca Ab Quinazolinderivat som angiogeneseinhibitor og mellemprodukter dertil
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2375259C (en) 1999-06-21 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
JP2003504363A (ja) 1999-07-09 2003-02-04 グラクソ グループ リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのアニリノキナゾリン類
CN1391562A (zh) * 1999-09-21 2003-01-15 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作药物的喹唑啉衍生物
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
JP2003520855A (ja) * 2000-01-28 2003-07-08 アストラゼネカ アクチボラグ 化学的化合物
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
WO2001083432A2 (en) 2000-05-02 2001-11-08 Array Biopharma, Inc. Process for the reduction of cyano-substituted sulfones to aminoalkylene-substituted sulfones
MXPA02012870A (es) 2000-06-22 2003-05-14 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
EE200200715A (et) 2000-06-28 2004-08-16 Astrazeneca Ab Asendatud kinasoliini derivaadid ja nende kasutamine inhibiitoritena
EP1792902A1 (en) * 2000-06-30 2007-06-06 Glaxo Group Limited Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
IL153111A0 (en) * 2000-06-30 2003-06-24 Glaxo Group Ltd Quinazoline ditosylate salt compounds
JP2004505964A (ja) 2000-08-09 2004-02-26 アストラゼネカ　アクチボラグ Ｖｅｇｆ阻害活性を有するキノリン誘導体
US7547702B2 (en) 2000-09-20 2009-06-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-amino-quinazolines
ATE419239T1 (de) 2000-10-20 2009-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US7253184B2 (en) 2000-11-02 2007-08-07 Astrazeneca Ab 4-Substituted quinolines as antitumor agents
WO2002044166A1 (en) 2000-11-02 2002-06-06 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP2796468A2 (en) 2001-01-05 2014-10-29 Pfizer Inc Antibodies to insulin-like growth factor I receptor
EP1512413A3 (en) * 2001-01-16 2009-09-23 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent for the treatment of cancer
DE60203260T2 (de) * 2001-01-16 2006-02-02 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische kombination, die ein 4-chinazolinamin und paclitaxel, carboplatin oder vinorelbin enthält, zur behandlung von krebs
EP1377281A4 (en) * 2001-03-15 2009-06-17 Rhode Island Hospital Taurine compounds
TWI261055B (en) * 2001-03-23 2006-09-01 Bayer Corp Rho-Kinase Inhibitors
PE20020958A1 (es) * 2001-03-23 2002-11-14 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
ATE330956T1 (de) 2001-04-13 2006-07-15 Pfizer Prod Inc Bizyklisch substituierte 4- aminopyridopyrimidinderivate
WO2002092578A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
CA2472619A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Bayer Corporation Fused pyrimidine derivates as rho-kinase inhibitors
RS63204A (sr) 2002-01-17 2006-10-27 Neurogen Corporation Supstituisani analozi hinazolin-4-ilamina kao modulatori kapsaicina
MXPA04007196A (es) 2002-01-23 2005-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibidores de rho-quinasa.
MXPA04007191A (es) 2002-01-23 2005-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirimidina como inhibidores de rho-quinasa.
DK1474420T3 (da) 2002-02-01 2012-05-21 Astrazeneca Ab Quinazolinforbindelser
JP4389205B2 (ja) * 2002-02-06 2009-12-24 宇部興産株式会社 ４−アミノキナゾリン化合物の製法
US20050176740A1 (en) * 2002-04-08 2005-08-11 Spector Neil L. Cancer treatment method comprising administering an erb-family inhibitor and a raf and/or ras inhibitor
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
AU2003241898A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-19 Mitsubishi Pharma Corporation PREVENTIVES AND/OR REMEDIES FOR SUBJECTS WITH THE EXPRESSION OR ACTIVATION OF Her2 AND/OR EGFR
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7504408B2 (en) 2002-07-09 2009-03-17 Astrazeneca Ab Quinzoline derivatives for use in the treatment of cancer
EP2280003B1 (en) 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
GB0225579D0 (en) * 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8505468B2 (en) * 2002-11-19 2013-08-13 Sharp Kabushiki Kaisha Substrate accommodating tray
AR042461A1 (es) * 2002-12-13 2005-06-22 Neurogen Corp Analogos 2-sustituidos de quinazolin-4-il - amina. composiciones farmaceuticas
PL377713A1 (pl) 2002-12-19 2006-02-06 Pfizer Inc. Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu
AU2003292435A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
JPWO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2006-05-11 那波　宏之 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
GEP20084341B (en) 2003-02-26 2008-03-25 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
MXPA05012939A (es) 2003-05-30 2006-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Procedimiento.
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
MXPA06000508A (es) 2003-07-18 2006-04-05 Amgen Inc Agentes de union especifica al factor del crecimiento de los hepatocitos.
WO2005011607A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Smithkline Beecham Corporation Treatment of cancers expressing p95 erbb2
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
EP1660504B1 (en) 2003-08-29 2008-10-29 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
EP2392565B1 (en) 2003-09-26 2014-03-19 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
EP1682123A1 (en) * 2003-11-07 2006-07-26 SmithKline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1697384B1 (en) * 2003-12-18 2008-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2007532658A (ja) * 2004-04-16 2007-11-15 スミスクライン ビーチャム コーポレーション がんの治療方法
NZ550796A (en) 2004-05-06 2010-07-30 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
EP1768963A4 (en) * 2004-06-03 2009-06-10 Smithkline Beecham Cork Ltd CANCER TREATMENT METHOD
US7452887B2 (en) * 2004-06-04 2008-11-18 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
WO2005120512A2 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
US20100226931A1 (en) * 2004-06-24 2010-09-09 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
WO2006002422A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Compounds for immunopotentiation
WO2006008639A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
BRPI0513915A (pt) 2004-08-26 2008-05-20 Pfizer compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
JP2008521900A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
GB0427131D0 (en) * 2004-12-10 2005-01-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel combination
WO2006064196A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents
WO2006066267A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
WO2006068826A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Smithkline Beecham Corporation 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors
US7812022B2 (en) * 2004-12-21 2010-10-12 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
CN101103028A (zh) * 2005-01-14 2008-01-09 神经能质公司 经杂芳基取代的喹啉-4-基氨类似物
NZ595313A (en) 2005-02-18 2013-03-28 Abraxis Bioscience Llc The Use Of Nanoparticles Comprising Rapamycin Or Taxane In The Treatment Of Proliferative Diseases
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
EP3300739A3 (en) 2005-03-31 2018-07-18 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 161p2f10b proteins
CA2606207C (en) * 2005-04-19 2014-11-18 Smithkline Beecham (Cork) Limited Pharmaceutical composition
KR101203328B1 (ko) 2005-04-26 2012-11-20 화이자 인코포레이티드 Ｐ-카드헤린 항체
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
HN2006031275A (es) 2005-09-07 2010-10-29 Amgen Fremont Inc Anticuerpos monoclonales humanos para la quinasa-1 tipo receptor de activina
US7820683B2 (en) 2005-09-20 2010-10-26 Astrazeneca Ab 4-(1H-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbB receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP1926996B1 (en) 2005-09-20 2011-11-09 OSI Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
JP5688877B2 (ja) 2005-11-11 2015-03-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体
US7807673B2 (en) * 2005-12-05 2010-10-05 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
ES2329419T3 (es) * 2006-01-31 2009-11-25 F. Hoffmann-La Roche Ag 7h-pirido(3,4-d)pirimidin-8-onas, su preparacion y uso como inhibidores de proteinas cinasas.
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
US20090203718A1 (en) * 2006-04-13 2009-08-13 Smithkline Beecham (Cork) Ltd. Cancer treatment method
EP2010521A1 (en) 2006-04-19 2009-01-07 Novartis Ag Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7
EA200802058A1 (ru) 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
ES2318616T3 (es) * 2006-06-01 2009-05-01 Cellzome Ag Metodos para la identificacion de moleculas que interactuan con zap-70 y para la purificacion de zap-70.
JP5399900B2 (ja) 2006-06-30 2014-01-29 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｉｇｆｂｐ２インヒビター
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US20110053964A1 (en) * 2006-08-22 2011-03-03 Roger Tung 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
EP2054063A4 (en) * 2006-08-22 2010-10-27 Concert Pharmaceuticals Inc 4-AMINOCHINAZOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR USE
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
DK2068880T3 (da) 2006-09-18 2012-07-23 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til behandling af cancer, der huser EGFR-mutationer
JP2010505811A (ja) * 2006-10-04 2010-02-25 ファイザー・プロダクツ・インク カルシウム受容体アンタゴニストとしてのピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008054633A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydrazone derivatives as kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
CN102123712B (zh) 2006-12-13 2014-03-19 默沙东公司 使用igf1r抑制剂治疗癌症的方法
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2449482T3 (es) 2007-01-09 2014-03-19 Amgen Inc. Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
ES2529790T3 (es) 2007-04-13 2015-02-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Métodos de tratamiento de cáncer resistente a agentes terapéuticos de ERBB
AU2008249745B2 (en) * 2007-05-09 2012-01-12 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
WO2008154469A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Smithkline Beecham (Cork) Limited Quinazoline salt compounds
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
MX2010001918A (es) 2007-08-21 2010-03-11 Amgen Inc Proteinas enlazadas al antigeno humano de celula de cepa mcdonough de felino.
ES2424745T3 (es) 2007-09-07 2013-10-08 Agensys, Inc. Anticuerpos y moléculas relacionadas que se unen a las proteínas 24P4C12
US20090215802A1 (en) * 2007-09-13 2009-08-27 Protia, Llc Deuterium-enriched lapatinib
JP2011500723A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ 改善された抗腫瘍治療
WO2009055343A2 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Schering Corporation Fully human anti-vegf antibodies and methods of using
KR20100087185A (ko) 2007-10-29 2010-08-03 낫코 파마 리미티드 항암제로서의 신규한 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
BRPI0820722A2 (pt) 2007-12-20 2015-06-16 Novartis Ag Derivados de tiazol usados como inibidores de pi 3 cinases
CN101492445A (zh) * 2008-01-22 2009-07-29 孙飘扬 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途
AU2009209541A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
JP2011513370A (ja) * 2008-03-07 2011-04-28 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ 改善された抗腫瘍治療法
HUE035184T2 (en) 2008-03-18 2018-05-02 Genentech Inc Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and docetaxel
US8252805B2 (en) 2008-05-07 2012-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof
WO2009140144A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of crystalline lapatinib and processes for preparation thereof
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US20100197915A1 (en) * 2008-08-06 2010-08-05 Leonid Metsger Lapatinib intermediates
EP2158913A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]6-(5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
EP2158912A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[3-fluorophenyl)methoxy)phenyl]6-[5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
WO2010027848A2 (en) * 2008-08-26 2010-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
EP2358666A1 (en) 2008-11-03 2011-08-24 Natco Pharma Limited A novel process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
RS52754B2 (sr) 2009-01-16 2022-08-31 Exelixis Inc Malat so n-(4- {[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil-n'- (4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid-a, i njeni kristalni oblici za lečenje karcinoma
CN101787017A (zh) * 2009-01-23 2010-07-28 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
CA2748943A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8481503B2 (en) 2009-03-06 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an AKT inhibitor and other anticancer agents
EP2408479A1 (en) 2009-03-18 2012-01-25 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
NZ594665A (en) 2009-03-20 2013-08-30 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
US8816077B2 (en) 2009-04-17 2014-08-26 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2010120386A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
HUE044629T2 (hu) 2009-07-06 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Eljárás BIBW2992, annak sói, valamint e hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények szárítására
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
TH121482A (th) 2009-08-19 2013-02-28 นางสาวปัณณพัฒน์ เหลืองธาตุทอง องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยอนุพันธ์ของควิโนลีน
SI2467140T1 (sl) 2009-08-21 2016-10-28 Novartis Ag Lapatinib za zdravljenje raka
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
US8916574B2 (en) 2009-09-28 2014-12-23 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
WO2011039759A1 (en) * 2009-09-29 2011-04-07 Natco Pharma Limited A new process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
JP2013510564A (ja) 2009-11-13 2013-03-28 パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー
CN102079759B (zh) * 2009-12-01 2014-09-17 天津药物研究院 6位取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法和用途
WO2011069074A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
PH12012501361A1 (en) 2009-12-31 2012-10-22 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
EP2526102B1 (en) 2010-01-22 2017-03-08 Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III Inhibitors of PI3 kinase
RS55487B2 (sr) 2010-02-12 2024-06-28 Pfizer Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
WO2011101644A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2519826A2 (en) 2010-03-03 2012-11-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2793742C (en) 2010-03-23 2015-06-23 Scinopharm Taiwan Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
US8710221B2 (en) 2010-03-23 2014-04-29 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
RU2016119999A (ru) 2010-03-29 2018-11-08 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Способы лечения онкологических заболеваний
BR112012024590A2 (pt) 2010-03-29 2016-05-31 Abraxis Bioscience Inc métodos de reforço da liberação de fármaco e da eficácia de agentes terapêuticos
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
JP2013526578A (ja) 2010-05-21 2013-06-24 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 組合せ
US9180129B2 (en) 2010-05-21 2015-11-10 Novartis Ag Combination of lapatinib and trametinib
JP6257324B2 (ja) 2010-06-04 2018-01-10 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー 膵臓がんの処置方法
JP2013538042A (ja) 2010-06-16 2013-10-10 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション エンドプラスミンに対する抗体およびその使用
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
AU2011270165B2 (en) 2010-06-25 2015-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
JP2013539962A (ja) 2010-07-09 2013-10-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ニューロピリン抗体及び使用方法
CN102344444B (zh) * 2010-07-23 2015-07-01 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
CN102344445B (zh) * 2010-07-23 2015-11-25 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
CA2808236A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
JP2014501725A (ja) 2010-11-24 2014-01-23 グラクソ グループ リミテッド Ｈｇｆを標的とする多特異的抗原結合タンパク質
CN102558159A (zh) * 2010-12-20 2012-07-11 天津药物研究院 4-取代间甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN102558160B (zh) * 2010-12-20 2015-09-23 天津药物研究院 4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
EP2655364A4 (en) 2010-12-23 2014-06-11 Apotex Pharmachem Inc PROCESS FOR THE PREPARATION OF LAPATINIB AND ITS DITOSYLATE SALT
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
MX343706B (es) 2011-01-31 2016-11-18 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novedosos.
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
KR101940340B1 (ko) 2011-03-04 2019-01-18 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 키나제 억제제로서의 아미노-퀴놀린
AU2012225693A1 (en) 2011-03-04 2013-09-19 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
CA2829219C (en) 2011-03-09 2021-03-16 Richard G. Pestell Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
EP2685980B1 (en) 2011-03-17 2017-12-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules
WO2012125904A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of egfr
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
PT2688887E (pt) 2011-03-23 2015-07-06 Amgen Inc Inibidores duais tricíclicos fusionados de cdk 4/6 e flt3
CN103841975A (zh) 2011-04-01 2014-06-04 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和厄洛替尼的组合以及使用方法
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US20140178368A1 (en) 2011-04-19 2014-06-26 Leslie Lynne SHARP Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2012155339A1 (zh) 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
KR101953210B1 (ko) 2011-05-19 2019-02-28 푼다시온 센트로 나시오날 드 인베스티가시오네스 온콜로기카스 카를로스Ⅲ 단백질 키나아제 억제제로서의 대환식 화합물
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
ITMI20110894A1 (it) 2011-05-20 2012-11-21 Italiana Sint Spa Impurezza del lapatinib e suoi sali
JP5414739B2 (ja) 2011-05-25 2014-02-12 三菱電機株式会社 半導体テスト治具
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
US9499530B2 (en) * 2011-08-01 2016-11-22 Hangzhou Minsheng Institutes For Pharma Research Quinazoline derivative, composition having the derivative, and use of the derivative in preparing medicament
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
WO2013033380A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
MD20140023A2 (ro) 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
US20130084287A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Genentech, Inc. Diagnostic markers
AU2011378675B2 (en) 2011-10-04 2017-10-05 Epsilogen Ltd IgE anti -HMW-MAA antibody
BR112014009890A2 (pt) 2011-10-28 2020-10-27 Novartis Ag derivados de purina e seu uso no tratamento de doença
RU2014114015A (ru) 2011-11-08 2015-12-20 Пфайзер Инк. Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf
WO2013080218A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Novel intermediates and process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
KR20140117644A (ko) 2012-01-31 2014-10-07 스미스클라인 비이참 (코르크) 리미티드 암을 치료하는 방법
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9453836B2 (en) 2012-05-14 2016-09-27 Richard G. Pestell Use of modulators of CCR5 in the treatment of cancer and cancer metastasis
BR112014028420A2 (pt) 2012-05-16 2017-09-19 Novartis Ag regime de dosagem para um inibidor de quinase pi-3
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
WO2014062838A2 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
CZ2012712A3 (cs) 2012-10-17 2014-04-30 Zentiva, K.S. Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu
CN102942561A (zh) * 2012-11-06 2013-02-27 深圳海王药业有限公司 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
RU2015115397A (ru) 2012-12-21 2017-01-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Аморфная форма производного хинолина и способ его получения
CN103896889B (zh) * 2012-12-27 2016-05-25 上海创诺制药有限公司 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用
HK1217092A1 (zh) 2013-02-15 2016-12-23 Kala Pharmaceuticals, Inc. 治疗性化合物及其用途
EP2958552B1 (en) 2013-02-19 2017-06-21 Hexal AG Pharmaceutical composition comprising n-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy)phenyl]-6-[5({[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]quinazolin-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or solvated salt thereof
BR112015020139A2 (pt) 2013-02-20 2017-07-18 Kala Pharmaceuticals Inc compostos terapêuticos e usos dos mesmos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
BR112015019624A2 (pt) 2013-02-21 2017-07-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd quinazolinas como inibidores de quinase
EP2958592A1 (en) 2013-02-22 2015-12-30 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer and preventing drug resistance
CN103159747A (zh) * 2013-02-26 2013-06-19 常州鸿创高分子科技有限公司 一种二对甲苯磺酸拉帕替尼的合成方法
US9834575B2 (en) 2013-02-26 2017-12-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
RU2015137610A (ru) 2013-03-06 2017-04-10 Дженентек, Инк. Способы лечения и профилактики лекарственной резистентности злокачественных опухолей
RU2693480C2 (ru) 2013-03-14 2019-07-03 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования
HK1220916A1 (zh) 2013-03-14 2017-05-19 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症药物抗性的方法
CN105339001A (zh) 2013-03-15 2016-02-17 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
WO2014147246A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014170910A1 (en) 2013-04-04 2014-10-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
ES2687968T3 (es) 2013-05-14 2018-10-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib
HU231012B1 (hu) 2013-05-24 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Lapatinib sók
CN105705494B (zh) * 2013-07-18 2017-12-15 锦州奥鸿药业有限责任公司 喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及作为药物的用途
CA2923667A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
CN105764511B (zh) 2013-10-04 2019-01-11 艾普托斯生物科学公司 用于治疗癌症的组合物和方法
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
KR20160099084A (ko) 2013-11-01 2016-08-19 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물의 결정질 형태 및 그의 용도
CN103554091B (zh) * 2013-11-05 2016-05-18 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
PL3076969T3 (pl) 2013-12-06 2022-01-17 Novartis Ag Schemat dawkowania selektywnego inhibitora 3-kinazy fosfatydynozytolu alfa-izoformy
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
HRP20191283T1 (hr) 2014-01-24 2019-10-18 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrocikli kao modulatori protein kinaze
EP3111222A1 (en) 2014-02-26 2017-01-04 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
BR112016021383A2 (pt) 2014-03-24 2017-10-03 Genentech Inc Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
EP2937346A1 (en) 2014-04-24 2015-10-28 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Co-crystals of lapatinib
WO2015166373A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Pfizer Inc. Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
KR20230043234A (ko) 2014-08-28 2023-03-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
US20170252335A1 (en) 2014-10-17 2017-09-07 Novartis Ag Combination of Ceritinib with an EGFR Inhibitor
WO2016100347A2 (en) * 2014-12-15 2016-06-23 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of egfr and pi3k
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
EP3237638B1 (en) 2014-12-24 2020-01-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
CN105801565B (zh) * 2014-12-30 2020-04-03 天津法莫西医药科技有限公司 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法
AU2016205311B2 (en) 2015-01-08 2022-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
AU2016214923A1 (en) * 2015-02-03 2017-08-24 Trillium Therapeutics Inc. Novel fluorinated derivatives as EGFR inhibitors useful for treating cancers
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
BR112017022666A8 (pt) 2015-04-20 2022-10-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Preparando resposta à alvocidib por perfilamento mitocondrial
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
CN111349118B (zh) 2015-05-18 2023-08-22 住友制药肿瘤公司 具有增加的生物利用度的阿伏西地前药
CN106279307B (zh) * 2015-05-19 2019-07-26 正大天晴药业集团股份有限公司 芳氨代葡萄糖衍生物、其制备方法及抗肿瘤用途
MX373231B (es) 2015-06-16 2020-05-08 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
JP6914860B2 (ja) 2015-07-01 2021-08-04 カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー カチオン性粘液酸ポリマー系デリバリーシステム
AU2016287568B2 (en) 2015-07-02 2020-08-20 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
EP4397665A3 (en) 2015-07-06 2024-08-21 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycle polymorph
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
DK3325488T3 (da) 2015-07-21 2020-09-14 Turning Point Therapeutics Inc Chiral diaryl-makrocyklus og anvendelse deraf til behandling af cancer
RU2759963C2 (ru) 2015-08-03 2021-11-19 Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. Комбинированные терапии для лечения рака
US20180230431A1 (en) 2015-08-07 2018-08-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Therapy
CA2994925C (en) 2015-08-20 2023-08-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
US11124483B2 (en) 2015-09-02 2021-09-21 The Regents Of The University Of California HER3 ligands and uses thereof
CN106632276B (zh) * 2015-10-28 2021-06-15 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种治疗乳腺癌药物的制备方法
MX2018005298A (es) 2015-11-02 2018-06-22 Novartis Ag Regimen de dosificacion para un inhibidor de fosfatidilinositol 3-quinasa.
EP4015537A1 (en) 2015-12-01 2022-06-22 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
JP6877429B2 (ja) 2015-12-03 2021-05-26 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍｔａｐヌル癌を処置するためのｍａｔ２ａ阻害剤
CN120661674A (zh) 2016-03-15 2025-09-19 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合
TW201815799A (zh) 2016-07-28 2018-05-01 美商Ｔｐ生物醫藥公司 巨環激酶抑制劑
US11649289B2 (en) 2016-08-04 2023-05-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-ICOS and anti-PD-1 antibody combination therapy
CA3036336A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509423A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
CA3036065A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
JP6619519B2 (ja) 2016-12-19 2019-12-11 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロファイリングペプチドおよび感受性プロファイリングのための方法
NZ754994A (en) 2016-12-22 2022-12-23 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
BR112019023064A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Eisai R&D Man Co Ltd tratamento de carcinoma hepatocelular
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
BR112020001695A2 (pt) 2017-07-28 2020-07-21 Turning Point Therapeutics, Inc. compostos macrocíclicos e usos dos mesmos
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP3727387A4 (en) 2017-12-18 2021-12-15 Sterngreene, Inc. PYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL AS TYROSINE KINASE INHIBITORS
CN111511746B (zh) 2017-12-19 2024-01-09 特普医药公司 用于治疗疾病的巨环化合物
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
EP3806887A4 (en) 2018-06-13 2022-04-06 California Institute of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
BR112020026641A2 (pt) * 2018-06-27 2021-03-30 Oscotec Inc. Derivados de piridopirimidinona para o uso como inibidores de axl
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
AU2019352741A1 (en) 2018-10-04 2021-05-06 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) EGFR inhibitors for treating keratodermas
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
EA202191730A1 (ru) 2018-12-20 2021-08-24 Эмджен Инк. Ингибиторы kif18a
JP7659269B2 (ja) * 2018-12-21 2025-04-09 ユニバーシティ・オブ・ノートル・ダム・デュ・ラック 抗酸菌症治療のためのｂｄオキシダーゼ阻害剤の発見
WO2020160375A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments for cancer comprising belantamab mafodotin and an anti ox40 antibody and uses and methods thereof
NZ778055A (en) 2019-02-12 2025-11-28 Sumitomo Pharma America Inc Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
MA56397A (fr) 2019-06-26 2022-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Protéines de liaison à l'il1rap
JP7640521B2 (ja) 2019-08-02 2025-03-05 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
ES3051918T3 (en) 2019-08-02 2025-12-30 Amgen Inc Kif18a inhibitors
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114391012B (zh) 2019-08-02 2025-10-31 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
WO2021046293A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and tremelimumab
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
EP4048671B1 (en) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
JP7823816B2 (ja) 2019-11-04 2026-03-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
EP4054719B1 (en) 2019-11-04 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
BR112022008858A2 (pt) 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
US20230067202A1 (en) 2020-01-28 2023-03-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Treatments and Uses and Methods Thereof
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114530A4 (en) * 2020-03-02 2024-04-17 Turning Point Therapeutics, Inc. THERAPEUTIC USES OF MACROCYCLIC COMPOUNDS
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
IL303965A (en) 2020-12-22 2023-08-01 Mekanistic Therapeutics Llc Transmuted heteroaryl aminobenzyl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
US12037346B2 (en) 2021-04-13 2024-07-16 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heteroaryls for treating cancers with EGFR mutations
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
JP2025500878A (ja) 2021-12-17 2025-01-15 ジェンザイム・コーポレーション Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
PE20251879A1 (es) 2022-10-14 2025-07-22 Black Diamond Therapeutics Inc Metodos de tratamiento del cancer usando derivados de isoquinolina o 6-aza-quinolina
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
PE20260039A1 (es) 2023-04-07 2026-01-09 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrociclicos de ras
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4074057A (en) 1973-12-12 1978-02-14 Takeda Chemical Co., Ltd. 2-Halopropionic acid and its derivatives
US4166735A (en) 1977-01-21 1979-09-04 Shell Oil Company Cycloalkanecarboxanilide derivative herbicides
EP0222839A4 (en) 1985-05-17 1988-11-09 Univ Australian ANTI-MALARIA COMPOUNDS.
US5141941A (en) 1988-11-21 1992-08-25 Ube Industries, Ltd. Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
BR9101256A (pt) 1990-03-30 1991-11-05 Dowelanco Composto,composicao fungicida,processo fungicida,composicao inseticida ou acaricida e processo inseticida ou acaricida
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
GB9127252D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
US5326766A (en) 1992-08-19 1994-07-05 Dreikorn Barry A 4-(2-(4-(2-pyridinyloxy)phenyl)ethoxy)quinazoline and analogues thereof
DE4308014A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9312891D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (pl) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2223081C (en) 1995-06-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
HUP9801177A3 (en) 1995-11-14 1998-11-30 Pharmacia & Upjohn Spa Tetrahydronaphthyl, indanyl and indolyl substituted pyrido[2,3-d]pyrimidine and purine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP4386967B2 (ja) * 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ES2191187T3 (es) 1996-07-13 2003-09-01 Glaxo Group Ltd Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inhibidores de la proteina tirosin-quinasa.
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
MXPA02012870A (es) * 2000-06-22 2003-05-14 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
IL153111A0 (en) * 2000-06-30 2003-06-24 Glaxo Group Ltd Quinazoline ditosylate salt compounds
DE60203260T2 (de) * 2001-01-16 2006-02-02 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische kombination, die ein 4-chinazolinamin und paclitaxel, carboplatin oder vinorelbin enthält, zur behandlung von krebs
DK1474420T3 (da) * 2002-02-01 2012-05-21 Astrazeneca Ab Quinazolinforbindelser
US7488823B2 (en) * 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP3390741B2 (ja) 2003-03-31
CY1108859T1 (el) 2014-07-02
IS5549A (is) 2000-06-27
CZ20002587A3 (en) 2001-05-16
EP1454907B1 (en) 2008-12-17
WO1999035146A1 (en) 1999-07-15
DE69940128D1 (de) 2009-01-29
HRP20060387A2 (en) 2008-02-29
NL300360I2 (nl) 2009-02-02
US20100120804A1 (en) 2010-05-13
EA002455B1 (ru) 2002-04-25
SI1460072T1 (sl) 2006-08-31
DK1454907T3 (da) 2009-03-09
JP2002500225A (ja) 2002-01-08
DE69918528D1 (de) 2004-08-12
ES2319119T3 (es) 2009-05-04
HUP0100941A2 (hu) 2001-09-28
PT1047694E (pt) 2004-11-30
US20150065527A1 (en) 2015-03-05
SK285405B6 (sk) 2007-01-04
FR08C0038I2 (fr) 2012-02-22
ES2262087T3 (es) 2006-11-16
CY2008015I2 (el) 2009-11-04
PE20000230A1 (es) 2000-04-03
ATE270670T1 (de) 2004-07-15
PT1460072E (pt) 2006-07-31
EG24743A (en) 2010-07-14
NZ505456A (en) 2003-06-30
US20030176451A1 (en) 2003-09-18
NO316176B1 (no) 2003-12-22
AP2000001861A0 (en) 2000-09-30
AU2010276460A1 (en) 2011-02-17
SI1454907T1 (sl) 2009-04-30
RS49779B (sr) 2008-06-05
EE04616B1 (et) 2006-04-17
CY2008015I1 (el) 2009-11-04
EP1460072A1 (en) 2004-09-22
US7109333B2 (en) 2006-09-19
BR9906904B1 (pt) 2011-05-03
CZ298047B6 (cs) 2007-06-06
EP1047694A1 (en) 2000-11-02
UA66827C2 (uk) 2004-06-15
SI1047694T1 (en) 2005-02-28
PL341595A1 (en) 2001-04-23
YU44800A (sh) 2002-11-15
TW477788B (en) 2002-03-01
AP1446A (en) 2005-07-19
GB9800569D0 (en) 1998-03-11
AU749549C (en) 2003-03-20
EP1460072B1 (en) 2006-04-05
JP2002326990A (ja) 2002-11-15
NO20003561L (no) 2000-09-11
DE69930773D1 (de) 2006-05-18
ATE322491T1 (de) 2006-04-15
OA11444A (en) 2004-04-29
NO20003561D0 (no) 2000-07-11
ATE417847T1 (de) 2009-01-15
ES2221354T3 (es) 2004-12-16
CA2317589A1 (en) 1999-07-15
US6727256B1 (en) 2004-04-27
MA26596A1 (fr) 2004-12-20
US20160339027A1 (en) 2016-11-24
DE69918528T2 (de) 2005-07-28
HRP20000469A2 (en) 2001-06-30
US6713485B2 (en) 2004-03-30
AR015507A1 (es) 2001-05-02
CA2317589C (en) 2007-08-07
DE69930773T2 (de) 2006-09-28
US8912205B2 (en) 2014-12-16
LU91475I2 (fr) 2008-11-10
AU2278399A (en) 1999-07-26
FR08C0038I1 (pl) 2008-11-14
EA200000637A1 (ru) 2001-02-26
BG104668A (en) 2001-04-30
KR20010015902A (ko) 2001-02-26
ZA99172B (en) 2000-07-11
US20070238875A1 (en) 2007-10-11
HU227593B1 (en) 2011-09-28
US20160051551A1 (en) 2016-02-25
EP1454907A1 (en) 2004-09-08
HK1031883A1 (en) 2001-06-29
EP1047694B1 (en) 2004-07-07
IL137041A0 (en) 2001-06-14
LU91475I9 (pl) 2019-01-02
US8513262B2 (en) 2013-08-20
CN1292788A (zh) 2001-04-25
EE200000411A (et) 2001-12-17
CO4820390A1 (es) 1999-07-28
ME00757B (me) 2008-06-05
NL300360I1 (nl) 2008-11-03
SK10502000A3 (sk) 2001-08-06
US9199973B2 (en) 2015-12-01
BG64825B1 (bg) 2006-05-31
CN1134438C (zh) 2004-01-14
CY1105618T1 (el) 2010-12-22
IL137041A (en) 2006-10-05
AR066982A2 (es) 2009-09-23
NO2008017I1 (no) 2008-12-01
HRP20000469B1 (hr) 2007-05-31
IS2276B (is) 2007-09-15
US20130310562A1 (en) 2013-11-21
GEP20022678B (en) 2002-04-25
TR200002015T2 (tr) 2001-01-22
US20050130996A1 (en) 2005-06-16
MY124055A (en) 2006-06-30
DE122008000048I1 (de) 2009-01-02
DK1047694T3 (da) 2004-11-08
AU749549B2 (en) 2002-06-27
BR9906904A (pt) 2000-10-17
HUP0100941A3 (en) 2002-09-30
PT1454907E (pt) 2009-02-18
KR100569776B1 (ko) 2006-04-11
DK1460072T3 (da) 2006-07-31
US20020147205A1 (en) 2002-10-10
US20070015775A1 (en) 2007-01-18
NO2008017I2 (pl) 2011-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192746B1 (pl) Bicykliczne związki heteroaromatyczne jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej
US7312330B2 (en) Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
CZ8799A3 (cs) Bicyklické heteroaromatické sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek
MXPA00006824A (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
HK1031883B (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
EP1806348A2 (en) Pyrido (2,3-D)Pyrimidines as inhibitors of cellular proliferation