EA002455B1 - Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеин-тирозинкиназ - Google Patents

Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеин-тирозинкиназ Download PDF

Info

Publication number
EA002455B1
EA002455B1 EA200000637A EA200000637A EA002455B1 EA 002455 B1 EA002455 B1 EA 002455B1 EA 200000637 A EA200000637 A EA 200000637A EA 200000637 A EA200000637 A EA 200000637A EA 002455 B1 EA002455 B1 EA 002455B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
phenyl
amine
amino
ethyl
Prior art date
Application number
EA200000637A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000637A1 (ru
Inventor
Малком Клайв Картер
Джордж Стюарт Кокерилл
Стивен Барри Гантрип
Карен Элизабет Лаки
Кэтрин Джейн Смит
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10825153&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA002455(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of EA200000637A1 publication Critical patent/EA200000637A1/ru
Publication of EA002455B1 publication Critical patent/EA002455B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Описаны замещенные гетероароматические соединение формулы (I), где Х представляет собой N или СН; Y представляет собой CR, а V представляет собой N; или Y представляет собой N, а V представляет собой CR; или Y представляет собой CR, а V представляет собой CR; или Y представляет собой CR, a V представляет собой CR; Rпредставляет собой группу CHSOCHCHNHCH-Ar-, где -Ar- выбран из фенила, фурана, тиофена, пиррола и тиазола, каждый из которых может быть возможно замещен одной или двумя гало, Салкильными или Салкоксигруппами; Rвыбран из группы, включающей в себя водород, гало, гидрокси, Салкил, Салкокси, Салкиламино и ди[Салкил]амино; U представляет собой фенильную, пиридильную, 3Н-имидазолильную, индолильную, изоиндолильную, индолинильную, изоиндолинильную, 1H-индазолильную, 2,3-дигидро-1Н-индазолильную, 1Н-бензимидазолильную, 2,3-дигидро-1Н-бензимидазолильную или 1Н-бензотриазолильную группу, замещенную группой Rи возможно замещенную, по меньшей мере, одной независимо выбранной группой R; Rвыбран из группы, включающей в себя бензил, гало-, дигало- и тригалобензил, бензоил, пиридилметил, пиридилметокси, фенокси, бензилокси, гало-, дигало- и тригалобензилокси и бензолсульфонил; или Rпредставляет собой тригалометилбензил или тригалометилбензилокси; или Rпредставляет собой группу формулы (а), где каждый Rнезависимо выбран из галогена, Салкила и Салкокси; и n представляет собой число от 0 до 3; каждый Rнезависимо представляет собой гидрокси, галоген, Cалкил, Салкенил, Салкинил, Салкокси, амино, Салкиламино, ди[Салкил]амино, Салкилтио, Салкилсульфинил, Салкилсульфонил, Cалкилкарбонил, карбокси, карбамоил, Салкоксикарбонил, Салканоиламино, N-(Cалкил)карбамоил, N,N-ди(Салкил)карбамоил, циано, нитро и трифторметил; и их соли и сольваты, а также

Description

Настоящее исследование относится к ряду замещенных гетероароматических соединений, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в медицине. В частности, изобретение относится к производным хинолина, хиназолина, пиридопиридина и пиридопиримидина, которые демонстрируют ингибирование протеинтирозинкиназы.
Протеин-тирозинкиназы катализируют фосфорилирование специфических тирозиновых остатков различных белков, вовлеченных в регуляцию клеточного роста и дифференциации (А.Е. ^йкз, Ргодгс55 ίη Сго\\111 РасЮг Везеагсй,
1990, 2, 97-111; 8.А. СоийпеИде, Пеу.8ирр.1., 1993, 57-64; кА. Соорег, 8етш. Се11 Вю1., 1994, 5(6), 377-387; В.Е. Раикоп, 8етш. 1ттипо1., 1995, 7(4), 267-277; А.С. С1ап, Сигг. Орш. 1ттипо1., 1996, 8(3), 394-401). Протеин-тирозинкиназы в широком смысле могут быть классифицированы как рецепторные (например ЕСРт (рецептор эпидермального фактора роста), сегВ-2, с-те1, Ие-2, РИСЕт (рецептор тромбоцитарного фактора роста), ЕСЕт (рецептор трансформирующего β-фактора роста)) или не рецепторные (например с-зтс, 1ск, хар70) киназы. Несоответствующая или неконтролируемая активация многих из этих киназ, то есть аберрантная активность протеин-тирозинкиназ, например изза сверхэкспррессии или мутации, приводит, как было показано, к неконтролируемому клеточному росту.
Аберрантная активность протеинтирозинкиназ, таких как с-егВ-2, с-зтс, с-те1, ЕСЕг и РЭСЕг, вовлечена в злокачественности человека. Повышенная активность ЕСЕг, например, вовлечена в немелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, рак в области головы и шеи, а увеличение активности с-етЬВ-2 наблюдается при раке молочной железы, яичников, желудка и поджелудочной железы. Следовательно, ингибирование активности протеинтирозинкиназ должно обеспечивать лечение опухолей, таких как опухоли, о которых в общих чертах сказано выше.
Аберрантная активность протеинтирозинкиназ также вовлечена во многие другие расстройства: псориаз (Όνίτ е! а1, !Се11.Вю1;
1991, 113, 857-865), фиброз, атеросклероз, рестеноз (ВисМипдег е! а1, Ргос!. №111. Асаб. 8ск И8А; 1991, 92, 2258-2262), аутоиммунное заболевание, аллергия, астма, отторжение трансплантата (К1аизпег апб 8а те коп, се11; 1991, 64, 875-878), воспаление (Ветсок, В1ооб; 1992, 79(9), 2446-2454), тромбоз (8а1ап е! а1, ЕЕВ8; 1990, 263(1), 104-108) и заболевания нервной системы (О1пшс1п е! а1, ВюсйеткБу, 1992, 31, 4034-4039). Ингибиторы специфических протеин-тирозинкиназ, вовлеченные в эти заболевания, например РИЕС-К. при рестенозе и ЕСЕ-В при псориазе, приводят к новым терапиям для таких расстройств. Р561ск и хар70 выявлены при болезненных состояниях, при которых Т-клетки гиперактивны, например при ревматоидном артрите, аутоиммунном заболевании, аллергии, астме и отторжении трансплантата. Процесс ангиогенеза ассоциирован с множеством болезненных состояний (например с состояниями онкогенеза, с псориазом, с ревматоидным артритом), и было показано, что он контролируется через действие ряда рецепторных тирозинкиназ (Ь.К. 81ам^ет, ΌΌΤ, 1997, 2 (2), 50-63).
Поэтому общая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить соединения, пригодные для лечения расстройств, опосредованных активностью протеинтирозинкиназ, и в частности для лечения вышеупомянутых расстройств.
В дополнение к лечению опухолей, согласно настоящему изобретению предусматривается, что другие расстройства, опосредованные активностью протеин-тирозинкиназ, можно эффективно лечить путем ингибирования, в том числе селективного ингибирования, активности соответствующей протеин-тирозинкиназы.
Широкого спектра ингибирование протеин-тирозинкиназы не всегда может обеспечить оптимальное лечение, например, опухолей, и в некоторых случаях может быть даже пагубным для субъектов, так как протеин-тирозинкиназы играют существенную роль в нормальной регуляции клеточного роста.
Другая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить соединения, которые селективно ингибируют протеинтирозинкиназы, такие как ЕСЕг, с-етЬВ-2, сегЬВ-4, с-те!, бе-2, РИСЕт, с-зтс, 1ск, 2ар70 и 1уп. Понятно, что есть также польза в селективном ингибировании, затрагивающем небольшие группы протеин-тирозинкиназ, например группы, включающие в себя два или более из с-егЬВ2, с-егЬВ-4, ЕСЕг, 1ск и хар70.
Еще одна задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить соединения, полезные в лечении заболеваний, связанных с протеин-тирозинкиназой, которые сводят к минимуму нежелательные побочные эффекты у реципиента.
Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, которые можно использовать для лечения расстройств, опосредованных протеин-тирозинкиназами, и, в частности, которые обладают противораковыми свойствами. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению являются сильными ингибиторами протеин-тирозинкиназ, таких как ЕСЕг, с-егЬВ-2, с-егЬВ-4, с-те!, бе-2, РИСЕт, с8гс, 1ск, 2ар70 и 1уп, что дает возможность клинического менеджмента конкретных пораженных тканей.
Согласно настоящему изобретению предусматривается, в частности, лечение злокачественных новообразований у человека, например опухоли молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, опухолей мочевого пузыря, желудка и поджелудочной железы, особенно опухолей, связанных с ЕСЕ-К или с-егЬВ-2, с использованием соединений по настоящему изобретению. Например, изобретение включает в себя соединения, которые высоко активны против протеин-тирозинкиназы с-егЬВ-2, часто в предпочтение рецептору ЕСЕ, что, следовательно, дает возможность лечить опухоли, связанные с с-егЬВ-2. Однако изобретение также включает в себя соединения, которые высоко активны против как с-егЬВ-2, так и ЕСЕ-К рецепторных киназ, что, следовательно, дает возможность лечить опухоли широкого спектра.
Настоящее изобретение также включает в себя соединения, которые активны против 1ск и/или Ζαρ70 рецепторных киназ. Эти соединения могут быть также активны и против с-егЬВ2 и/или ЕСЕ-К рецепторных киназ. Соединения могут быть селективными в отношении 1ск и/или Ζαρ70 по сравнению с с-егЬВ-2 и/или ЕСЕ-К.
Более конкретно, согласно настоящему изобретению предусматривается, что расстройства, опосредованные активностью протеинтирозинкиназ, можно эффективно лечить путем ингибирования активности соответствующей протеин-тирозинкиназы относительно селективным образом, тем самым сводя к минимуму потенциальные побочные эффекты.
Соответственно, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I)
или его соль или сольват;
где Х представляет собой N или СН;
Υ представляет собой СК1, а V представляет собойΝ;
или Υ представляет собой Ν, а V представляет собой СК1;
или Υ представляет собой СК1, а V представляет собой СК2;
или Υ представляет собой СК2, а V представляет собой СК1;
К1 представляет собой группу
СН38О2СН2СН2ХНСН2-Аг-, где -Аг- выбран из фенила, фурана, тиофена, пиррола и тиазола, каждый из которых может быть возможно замещен одной или двумя гало, С1-4алкильными или С1-4алкоксигруппами;
К2 выбран из группы, включающей в себя водород, гало, гидрокси, С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4алкиламино и ди[С1-4алкил] амино;
и представляет собой фенильную, пиридильную, ЗН-имидазолильную, индолильную, изоиндолильную, индолинильную, изоиндолинильную, 1Н-индазолильную, 2,3-дигидро-1Ниндазолильную, 1Н-бензимидазолильную, 2,3дигидро- 1 Н-бензимидазолильную или 1Нбензотриазолильную группу, замещенную группой К3 и возможно замещенную, по меньшей мере, одной независимо выбранной группой К4;
К3 выбран из группы, включающей в себя бензил, гало-, дигало- и тригалобензил, бензоил, пиридилметил, пиридилметокси, фенокси, бензилокси, гало-, дигало- и тригалобензилокси и бензолсульфонил;
или К3 представляет собой тригалометилбензил или тригалометилбензилокси;
или К3 представляет собой группу формулы
где каждый К5 независимо выбран из галогена, С1-4алкила и С1-4алкокси;
и η представляет собой число от 0 до 3;
каждый К4 независимо представляет собой гидрокси, галоген, С1-4алкил, С2-4алкенил, С2-4 алкинил, С1-4алкокси, амино, С1-4алкиламино, ди [С1-4алкил]амино, С1-4алкилтио, С1-4алкилсульфинил, С1-4алкилсульфонил, С1-4алкилкарбонил, карбокси, карбамоил, С1-4алкоксикарбонил, С1-4 алканоиламино, Х-(С1-4алкил)карбамоил, Ν,Νди(С1-4алкил)карбамоил, циано, нитро и трифторметил;
с условием, что следующие соединения исключены:
(1 -бензил-1 Н-индазол-5 -ил)-(6-(5 -((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2ил)пиридо[3,4-б)]пиримидин-4-ил-амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(5 -((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2ил)пиридо[3,4-4]пиримидин-4-ил-амин;
(1 -бензил-1 Н-индазол-5 -ил)-(6-(5 -((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хиназолин-4-ил-амин;
(1 -бензил-1 Н-индазол-5 -ил)-(7-(5 -((2метансульфонилэтиламино)метил)-фуран-2-ил) хиназолин-4-ил-амин;
(1 -бензил- 1Н-индазол-5 -ил)-(6-(5 -((2метансульфонилэтиламино)метил)- 1 -метилпиррол-2-ил)хиназолин-4-ил-амин;
и их соли гидрохлориды.
Сольваты соединений формулы (I) также включены в объем настоящего изобретения.
Определения для X, Υ и V, таким образом, дают начало ряду возможных основных кольцевых систем для соединений формулы (I). В частности, соединения могут содержать следующие основные кольцевые системы:
Можно видеть, что для соединений, содержащих основную кольцевую систему (1), группа В1 может находиться в положении 6 или 7; соединения, в которых группа В1 находится в положении 7, особенно интересны в контексте активности 1ск и/или активности ζαρ70.
Можно видеть, что для соединений, содержащих основную кольцевую систему (2), группа В1 может находиться в положении 6 или 7; соединения, в которых группа В1 находится в положении 6, особенно интересны в контексте активности с-етЬВ-2, тогда как соединения, в которых группа В1 находится в положении 7, особенно интересны в контексте активности 1ск или активности ζαρ70.
Предпочтительны кольцевые системы (1), (2), (5) и (6). Более предпочтительны кольцевые системы (2) и (6).
Кольцевая система (1) также более предпочтительна.
Алкильные группы, содержащие три или более чем три углеродных атома, могут быть нормальными, разветвленными или циклическими;
предпочтительно они нормальные или разветвленные. Ссылки на конкретную алкильную группу, такую как бутил, подразумевают ссылку только на изомер с нормальной цепью (н-). Ссылки на другие общие термины, такие как алкокси, алкиламино и другие следует рассматривать аналогично.
Подходящими являются следующие значения для различных вышеперечисленных групп в определениях В1, В2, В3, В4:
гало представляет собой, например, фторо, хлоро, бромо или йодо, предпочтительно фторо, хлоро или бромо, более предпочтительно фторо или хлоро;
С1-4алкил представляет собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил или бутил, более предпочтительно метил;
С2-4алкенил представляет собой, например, этенил, проп-1-енил или проп-2-енил, предпочтительно этенил;
С2-4алкинил представляет собой, например, этинил, проп-1-инил или проп-2-инил, предпочтительно этинил;
С1-4алкокси представляет собой, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, изобутокси, втор-бутокси или третбутокси, предпочтительно метокси, этокси, пропокси, изопропокси или бутокси, более предпочтительно метокси;
С1-4алкиламино представляет собой, например, метиламино, этиламино или пропиламино, предпочтительно метиламино;
ди[С1-4алкил]амино представляет собой, например, диметиламино, диэтиламино, Νметил-Ы-этиламино или дипропиламино, предпочтительно диметиламино;
С1-4алкилтио представляет собой, например, метилтио, этилтио, пропилтио или изопропилтио, предпочтительно метилтио;
С1-4алкилсульфинил представляет собой, например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил или изопропилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил;
С1-4алкилсульфонил представляет собой, например, метансульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил или изопропилсульфонил, предпочтительно метансульфонил;
С1-4алкилкарбонил представляет собой, например, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил;
С1-4алкоксикарбонил представляет, собой например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил или третбутоксикарбонил;
С1-4алканоиламино (где в число углеродных атомов включена функциональная группа СО) представляет собой, например, формамидо, ацетамидо, пропионамидо или бутирамидо;
Ы-(С1-4алкил)карбамоил представляет собой, например, Ν-метилкарбамоил или Νэтилкарбамоил;
Ы,Ы-ди(С1-4алкил)карбамоил представляет собой, например, Ν,Ν-диметилкарбамоил, Νметил-Ы-этилкарбамоил или Ν,Ν-диэтилкарбамоил.
В особенно предпочтительном воплощении Х представляет собой Ν, Υ представляет собой СВ1, а V представляет собой СВ2 (кольцевая система (2), указанная выше).
В еще одном особенно предпочтительном воплощении Х представляет собой Ν, Υ представляет собой СВ2, а V представляет собой СВ1 (кольцевая система (2), указанная выше).
В еще одном особенно предпочтительном воплощении Х представляет собой Ν, Υ представляет собой СВ1, а V представляет собой N (кольцевая система (6), указанная выше).
В предпочтительном воплощении В2 представляет собой водород или С1-4алкокси.
В более предпочтительном воплощении В2 представляет собой водород или метокси.
В еще одном предпочтительном воплощении В2 представляет собой гало; более предпочтительно В2 представляет собой фторо.
В предпочтительном воплощении группа Аг замещена одной гало, С1-4алкильной или С1-4 алкоксигруппой.
В более предпочтительном воплощении группа Аг замещена С1-4алкильной группой.
В еще одном более предпочтительном воплощении группа Аг не несет никаких функциональных заместителей.
В еще одном более предпочтительном воплощении группа Аг представляет собой фуран, фенил или тиазол, каждый из которых может быть возможно замещен как указано выше.
В еще одном более предпочтительном воплощении группа Аг представляет собой фуран или тиазол, каждый из которых может быть возможно замещен как указано выше.
В наиболее предпочтительном воплощении группа Аг представляет собой незамещенный фуран или тиазол.
Боковая цепь СНзБОгСНгСНгИНСНг может быть связана с любым подходящим положением группы Аг. Аналогично, группа К1 может быть связана через углеродный атомом с любым подходящим положением группы Аг.
В предпочтительном воплощении, когда Аг представляет собой фуран, боковая цепь СН^ОгСНгСНгИНСНг находится в положении 4 фуранового кольца, а связь с углеродным атомом, несущим группу К1, находится в положении 2 фуранового кольца.
В другом предпочтительном воплощении, когда Аг представляет собой фуран, боковая цепь СЩБОгСНгСНгИНСНг находится в положении з фуранового кольца, а связь с углеродным атомом, несущим группу К1, находится в положении 2 фуранового кольца.
В наиболее предпочтительном воплощении, когда группа Аг представляет собой фуран, боковая цепь СН38О2СН;СН;ННСН2 находится в положении 5 фуранового кольца, а связь с углеродным атомом, несущим группу К1, находится в положении 2 фуранового кольца.
В еще одном наиболее предпочтительном воплощении, когда группа Аг представляет собой тиазол, боковая цепь СН^ОгСНгСНгИНСНг находится в положении 2 тиазольного кольца, а связь с углеродным атомом, несущим группу К1, находится в положении 4 тиазольного кольца.
Группы К3 и К4 могут быть связаны с кольцевой системой и либо по углеродному атому, либо по гетероатому кольцевой системы. Кольцевая система сама по себе может быть связана с мостиковой ΝΉ-группой по углеродному атому или гетероатому, но предпочтительно связана по углеродному атому. Группы К3 и К4 могут быть связаны с любым кольцом из двух, когда и представляет собой бициклическую кольцевую систему, но эти группы предпочтительно связаны с кольцом, которое в этом случае не связано с мостиковой ΝΗ-группой.
В предпочтительном воплощении и представляет собой фенильную, индолильную или 1Н-индазолильную группу, замещенную группой К3 и возможно замещенную, по меньшей мере, одной независимо выбранной группой К4.
В более предпочтительном воплощении и представляет собой фенильную или 1 Ηиндазолильную группу, замещенную группой К3 и возможно замещенную, по меньшей мере, одной независимо выбранной группой К4.
В более предпочтительном воплощении, когда и представляет собой фенильную группу, группа К3 находится в пара-положении по отношению к связи, связывающей и с ИНгруппой.
В еще одном более предпочтительном воплощении, когда и представляет собой 1Ниндазолильную группу, группа К3 находится в положении 1 индазолильной группы.
В предпочтительном воплощении К3 представляет собой бензил, пиридилметил, фенокси, бензилокси, гало-, дигало- и тригалобензилокси и бензолсульфонил.
В еще одном предпочтительном воплощении К3 представляет собой тригалометилбензилокси.
В еще одном предпочтительном воплощении К3 представляет собой группу формулы
где На1 представляет собой Вг или С1, особенно С1, более конкретно, где заместитель На1 находится в положении, помеченном звездочкой на кольце, как показано.
В более предпочтительном воплощении К3 представляет собой бензилокси, фторбензилокси (особенно 3-фторбензилокси), бензил, фенокси и бензолсульфонил.
В еще одном более предпочтительном воплощении К3 представляет собой бромбензилокси (особенно 3-бромбензилокси) и трифторметилбензилокси.
В еще одном предпочтительном воплощении кольцо и не замещено группой К4; в особенно предпочтительном воплощении и представляет собой фенил или индазолил, не замещенный какой-либо группой К4.
В еще одном предпочтительном воплощении кольцо и замещено группой К4, выбранной из гало или С1-4алкокси; особенно хлоро, фторо или метокси.
В более предпочтительном воплощении кольцо и замещено группой К4, где К4 представляет собой гало, в особенности 3-фторо.
В особенно предпочтительном воплощении и вместе с К4 представляет собой метоксифенил, фторфенил, трифторметилфенил или хлорфенил.
В особо предпочтительном воплощении и вместе с К4 представляет собой метоксифенил или фторфенил.
В особенно предпочтительном воплощении группа и вместе с заместителем(ями) К3 и К4 представляет собой бензилоксифенил, (фторбензилокси)фенил, (бензолсульфонил)фенил, бензилиндазолил или феноксифенил.
В особо предпочтительном воплощении группа и вместе с заместителем(ями) К3 и К4 представляет собой бензилоксифенил, (3-фторбензилокси)фенил, (бензолсульфонил)фенил, бензилиндазолил.
В другом особо предпочтительном воплощении группа и вместе с заместителем(ями) К3 и К4 представляет собой (3-бромбензилокси) фенил, (3-1рифторметилбензилокси)фенил, или (З-фторбензилокси)-З -метоксифенил.
В другом особо предпочтительном воплощении группа и вместе с заместителем(ями) В3 и В4 представляет собой З-фторбензилокси-Зхлорфенил, бензилокси-3-хлорфенил, бензилокси-З-трифторметилфенил, (бензилокси)-З-фторфенил, (З-фторбензилокси)-З-фторфенил или (3фторбензил)индазолил.
В самом особо предпочтительном воплощении группа и вместе с заместителем(ями) В3 и В4 представляет собой бензилоксифенил или (З-фторбензилокси)фенил.
В предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I) или его соль или сольват, где Х представляет собой Ν; V представляет собой СВ2, где В2 представляет собой водород, гало (в частности фторо) или С1-4алкокси (в частности метокси); Υ представляет собой СВ1, где В1 является таким, как определено выше, в котором Аг представляет собой незамещенный фенил, фуран или тиазол; и представляет собой фенил или индазол; В3 представляет собой бензил, фторбензил, бензилокси, фторбензилокси, бромбензилокси, трифторметилбензилокси, фенокси или бензолсульфонил; а В4 не присутствует или представляет собой гало (в частности хлоро или фторо) или метокси.
В наиболее предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I) или его соль или сольват, где Х представляет собой Ν; V представляет собой СВ2, где В2 представляет собой водород, гало (в частности фторо) или С1-4алкокси (в частности метокси); Υ представляет собой СВ1, где В1 является таким, как определено выше, в котором Аг представляет собой незамещенный фуран или тиазол; и представляет собой фенил; В3 представляет собой бензилокси, фторбензилокси или бензолсульфонил; а В4 не присутствует или представляет собой гало (в частности хлоро или фторо), или метокси.
В наиболее предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I) или его соль или сольват, где Х представляет собой Ν; V представляет собой СВ2, где В2 представляет собой водород, гало (в частности фторо) или С1-4алкокси (в частности метокси); Υ представляет собой СВ1, где В1 является таким, как определено выше, в котором Аг представляет собой незамещенный фуран или тиазол; и представляет собой индазол; В3 представляет собой бензил или фторбензил; а В4 не присутствует.
В еще одном более предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I) или его соль или сольват, где Х представляет собой Ν;
Υ представляет собой СВ2, где В2 представляет собой водород, гало (в частности фторо) или С1-4алкокси (в частности метокси); V представляет собой СВ1, где В1 является таким, как определено выше, в котором Аг представляет собой незамещенный фенил, фуран или тиазол; и представляет собой фенил или индазол; В3 представляет собой бензил, фторбензил, бензилокси, фторбензилокси, бромбензилокси, трифторметилбензилокси, фенокси или бензолсульфонил; а В4 не присутствует или представляет собой гало (в частности хлоро или фторо) или метокси.
В еще одном наиболее предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I) или его соль или сольват, где Х представляет собой Ν; Υ представляет собой СВ2, где В2 представляет собой водород, гало (в частности фторо) или С1-4алкокси (в частности метокси); V представляет собой СВ1, где В1 является таким, как определено выше, в котором Аг представляет собой незамещенный фуран или тиазол; и представляет собой фенил; В3 представляет собой бензилокси, фторбензилокси или бензолсульфонил; а В4 не присутствует или представляет собой гало (в частности хлоро или фторо) или метокси.
В еще одном наиболее предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I) или его соль или сольват, где Х представляет собой Ν; Υ представляет собой СВ2, где В2 представляет собой водород, гало (в частности фторо) или С1-4алкокси (в частности метокси); V представляет собой СВ1, где В1 является таким, как определено выше, в котором Аг представляет собой незамещенный фуран или тиазол; и представляет собой индазол; В3 представляет собой бензил или фторбензил; а В4 не присутствует.
В особенно наиболее предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I) или его соль или сольват, где Х представляет собой Ν; Υ представляет собой СВ2, где В2 представляет собой водород, гало (в частности фторо) или С1-4алкокси (в частности метокси); V представляет собой СВ1, где В1 является таким, как определено выше, в котором Аг представляет собой незамещенный фуран или тиазол; и представляет собой фенил; В3 представляет собой фенокси; а В4 не присутствует.
В другом более предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I) или его соль или сольват, где Х представляет собой Ν; V представляет собой Ν; Υ представляет собой СВ1, где В1 является таким, как определено выше, в котором Аг представляет собой незамещенный фенил, фуран или тиазол; и представляет собой фенил или индазол; В3 представляет собой бензил, фторбензил, бензилокси, фторбензилокси, бромбензилокси, трифторметилбензилокси, фенокси или бензолсульфонил; а В4 не присутствует или представляет собой гало (в частности хлоро или фторо) или метокси.
В другом наиболее предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I) или его соль или сольват, где Х представляет собой Ν; V представляет собой Ν; Υ представляет собой СК1, где Я1 является таким, как определено выше, в котором Аг представляет собой незамещенный фуран или тиазол; и представляет собой фенил; Я3 представляет собой бензилокси, фторбензилокси или бензолсульфонил; а Я4 не присутствует или представляет собой гало (в частности хлоро или фторо) или метокси.
В другом наиболее предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I) или его соль или сольват, где Х представляет собой Ν; V представляет собой Ν; Υ представляет собой СЯ1, где Я1 является таким, как определено выше, в котором Аг представляет собой незамещенный фуран или тиазол; и представляет собой индазол; Я3 представляет собой бензил или фторбензил; а Я4 не присутствует.
В еще одном другом предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I) или его соль или сольват, где Х представляет собой СН; Υ представляет собой СЯ2, где Я2 представляет собой водород, гало (в частности фторо) или С1-4алкокси (в частности метокси); V представляет собой СЯ1, где Я1 является таким, как определено выше, в котором Аг представляет собой незамещенный фенил, фуран или тиазол; и представляет собой фенил или индазол; Я3 представляет собой бензил, фторбензил, бензилокси, фторбензилокси, бромбензилокси, трифторметилбензилокси, фенокси или бензолсульфонил; а Я4 не присутствует или представляет собой гало (в частности хлоро или фторо) или метокси.
В еще одном другом наиболее предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I) или его соль или сольват, где Х представляет собой СН; Υ представляет собой СЯ2, где Я2 представляет собой водород, гало (в частности фторо) или С1-4алкокси (в частности метокси); V представляет собой СЯ1, где Я1 является таким, как определено выше, в котором Аг представляет собой незамещенный фуран или тиазол; и представляет собой фенил; Я3 представляет собой бензилокси, фторбензилокси, фенокси или бензолсульфонил; а Я4 не присутствует или представляет собой гало (в частности хлоро или фторо) или метокси.
В еще одном другом наиболее предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I) или его соль или сольват, где Х представляет собой СН; Υ представляет собой СЯ2, где Я2 представляет собой водород, гало (в частности фторо) или С1-4алкокси (в частности метокси); V представляет собой СЯ1, где Я1 является таким, как определено выше, в котором Аг представляет собой незамещенный фуран или тиазол; и представляет собой индазол; Я3 представляет собой бензил или фторбензил; а Я4 не присутствует.
В особенно наиболее предпочтительном воплощении предложено соединение формулы (I) или его соль или сольват, где Х представляет собой СН; Υ представляет собой СЯ2, где Я2 представляет собой водород, гало (в частности фторо) или С1-4алкокси (в особенности метокси); V представляет собой СЯ1, где Я1 является таким, как определено выше, в котором Аг представляет собой незамещенный фуран или тиазол; и представляет собой фенил; Я3 представляет собой фенокси; а Я4 не присутствует.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают в себя (4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-ά] пиримидин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-ά)] пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)-фуран-2-ил) пиридо [3,4-ά] пиримидин-4 -ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил) пиридо [3,4-ά] пиримидин-4 -ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)-хиназолин4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилоксифенил)-(6-(5 -((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-ά] пиримидин-4 -ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил)хиназолин4-ил)амин;
Ы-{4-[(3-фторбензил)окси] фенил} -6-[5({[2-(метансульфонил)этил] амино } метил)-2фурил]-4-хиназолинамин;
Ы-{4-[(3-фторбензил)окси]-3 -метоксифенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил) -2-фурил]-4 -хиназолинамин;
Ы-[4-(бензилокси)фенил]-7-метокси-6-[5({[2-(метансульфонил)этил] амино } метил)-2фурил]-4-хиназолинамин;
Ы-[4-(бензилокси)фенил] -6-[4-({[2-(метансульфо нил) этил] амино } метил)-2-фурил]-4хиназолинамин;
Ы-{4-[(3-фторбензил)окси]-3 -метоксифенил}-6-[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил) -1,3-тиазол-4 -ил] -4 -хиназолинамин;
Ы-{4-[(3-бромбензил)окси]фенил}-6-[2({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-1,3тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин;
Ы-{4-[(3-фторбензил)окси] фенил} -6-[2({[2-(метансульфонил)этил] амино } метил) -1,3тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин;
Ы-[4-(бензилокси)-3-фторфенил]-6-[2-({[2(метансульфонил)этил] амино } метил)-1,3тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин;
N-(1 -бензил- 1Н-индазол-5 -ил) -7 -метокси6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)2-фурил]-4 -хиназолинамин;
6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил)-2-фурил]-№(4-{[3-(трифторметил) бензил]окси}фенил)-4-хиназолинамин;
Ы-{3-фтор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}6-[5-({[2-(метансульфонил)этил] амино } метил)2-фурил]-4-хиназолинамин;
Ы-{4-[(3-бромбензил)окси]фенил}-6-[5({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2фурил]-4-хиназолинамин;
Ы-[4-(бензилокси)фенил]-6-[3-({[2-(метансульфонил)этил] амино }метил)-2-фурил]-4 хиназолинамин;
N-[1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-5-ил]-6[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)1,3-тиазол-4-ил] -4-хиназолинамин;
6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил)-2-фурил]-Ы-[4-(бензолсульфонил)фенил]-4-хиназолинамин;
6-[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил)-1,3-тиазол-4-ил]-Ы-[4-(бензолсульфонил) фенил]-4-хиназолинамин;
6-[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил)-1,3-тиазол-4-ил] -Ы-(4-{[3-(трифторметил)бензил]окси}фенил)-4-хиназолинамин;
N-{3 -фтор-4-[(3 -фторбензил)окси] фенил}6-[2-({[2-(метансульфонил)этил] амино } метил)1,3-тиазол-4-ил] -4-хиназолинамин;
N-(1 -бензил- 1Н -индазол-5 -ил) -6-[2-({[2(метансульфонил)этил] амино }метил) -1,3тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин;
№(3-фтор-4-бензилоксифенил)-6-[2-({[2(метансульфонил)этил] амино }метил) -1,3тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин;
№(3-хлор-4-бензилоксифенил)-6-[2-({[2(метансульфонил)этил] амино }метил) -1,3тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин;
N-{3 -хлор-4-[(3 -фторбензил)окси] фенил} 6-[5-({[2-(метансульфонил)этил] амино } метил)2фурил] -4-хиназолинамин;
6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил)-2-фурил]-7-метокси-№[4-(бензолсульфонил)фенил]-4 -хиназолинамин;
№[4-(бензилокси)фенил]-7-фтор-6-[5-({[2(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]4-хиназолинамин;
№(1-бензил-1Н-индазол-5-ил)-7-фтор-6-[5({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2фурил]-4-хиназолинамин;
№[4-(бензолсульфонил)фенил]-7-фтор-6[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2фурил]-4-хиназолинамин;
№(3-трифторметил-4-бензилоксифенил)-6[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-4фурил]-4-хиназолинамин;
и их соли или сольваты, в частности их фармацевтически приемлемые соли.
Другие предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают в себя (4-феноксифенил)-(7-(2-(2-метансульфонил)этиламинометил)тиазол-4-ил]-хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(4-(2-метансульфонил)этиламинометил)тиазол-5-ил]-хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(5-(2-метансульфонил)этиламинометил)фуран-2-ил]хинолин-4ил)амин;
и их соли или сольваты, в частности их фармацевтически приемлемые соли.
Другие предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают в себя следующие (в группах, обозначенных ниже как списки с 1 до 48):
Список 1 (4-Феноксифенил)-(6-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)пиридо[3,4-6] пиримидин-4-ил)амин;
(1 -бензил- 1Н-индазол-5-ил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)пиридо [3,4-6] пиримидин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6] пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин.
Список 2 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин.
Список 3 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) пиридо [3,4-6] пиримидин-4 -ил) -амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) пиридо [3,4-6] пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил)пиридо [3,4-6] пиримидин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5 -ил) пиридо [3,46]пиримидин-4-ил)амин.
Список 4 (1 -Бензил- 1Н-индазол-5-ил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2ил)пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин.
Список 5 (1 -Бензил- 1Н-индазол-5-ил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)пиридо[3,46]пиримидин-4-ил)амин.
Список 6 (1 -Бензил- 1Н-индазол-5-ил)-(6-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-6] пиримидин-4 -ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-6] пиримидин-4 -ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-6] пиримидин-4 -ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(3-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(3-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-6] пиримидин-4-ил)амин.
Список 7 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-6] пиримидин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-6] пиримидин-4-ил)амин.
Список 8 (4-(4-Фторбензилокси)фенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хиназолин-4-ил)-амин;
(4-феноксифенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хиназолин-4-ил)амин.
Список 9 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хиназолин-4-ил)амин.
Список 10 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4ил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил)хиназолин-4ил)амин.
Список 11 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5ил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5ил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) хиназолин-4-ил)амин.
Список 12 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)иазол-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)хиназолин4-ил)-амин;
(4-феноксифенил)-(6-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)хиназолин-4ил)амин.
Список 13 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2 -ил) хиназолин4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)хиназолин4-ил)амин.
Список 14 (1 -Бензил- 1Н-индазол-5-ил)-(6-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(3-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил) амин;
(4-феноксифенил)-(6-(3-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил) амин.
Список 15 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил) амин.
Список 16 (4-(4-Фторбензилокси)фенил)-(7-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(7-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(7-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(7-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)хиназолин4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)хиназолин-4ил)амин.
Список 17 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)хиназолин4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)хиназолин-4ил)амин.
Список 18 (1 -Бензил- 1Н-индазол-5-ил)-(7-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(7-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(7-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(7-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(7-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил)хиназолин4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил)хиназолин-4ил)амин.
Список 19 (1 -Бензил- 1Н-индазол-5-ил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил)хиназолин4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5 -ил)хиназо лин-4-ил)амин.
Список 20 (1 -Бензил- 1Н-индазол-5-ил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)хиназолин4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)хиназолин4-ил)-амин.
Список 21 (1 -Бензил- 1Н-индазол-5 -ил)-(7 -(5-((2метансульфонил-этиламино)метил)тиазол-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(7-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(7-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(7-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(7-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)хиназолин4-ил)амин.
Список 22 (1 -Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(7 -(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(7-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(7-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(7-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(7-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(3-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил)амин.
Список 23 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил) амин.
Список 24 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6] пиридин-4 -ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6] пиридин-4 -ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6] пиридин-4 -ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6] пиридин-4 -ил)амин;
(4-бензилоксифенил)(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6] пиридин-4 -ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)пиридо [3,4-6] пиридин-4 -ил)амин.
Список 25 (1 -Бензил- 1Н-индазол-5-ил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6] пиридин-4 -ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6] пиридин-4 -ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6] пиридин-4 -ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6] пиридин-4 -ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)пиридо [3,4-6] пиридин-4 -ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин.
Список 26 (1 -Бензил- 1Н-индазол-5-ил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4ил)пиридо [3,4-6] пиридин-4 -ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) пиридо [3,4-6] пиридин-4 -ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) пиридо [3,4-6] пиридин-4 -ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) пиридо [3,4-6] пиридин-4 -ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил)пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил)пиридо[3,4-6] пиридин-4-ил)амин.
Список 27 (1 -Бензил- 1Н-индазол-5-ил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) пиридо [3,4-6] пиридин-4 -ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил)пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин.
Список 28 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2ил)пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин.
Список 29 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин.
Список 30 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-6]пиридин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-ά] пиридин-4 -ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-ά] пиридин-4 -ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(3-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4Д]пиридин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(3-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо[3,4Д] пиридин-4-ил)амин.
Список 31 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-ά] пиридин-4 -ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-ά] пиридин-4 -ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-ά] пиридин-4 -ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-ά] пиридин-4 -ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо[3,4Д] пиридин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил) фенил) пиридо [3,4-ά] пиридин-4-ил)амин.
Список 32 (4-Феноксифенил)-(6-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил)хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил)хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(6-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)хинолин-4-ил) амин;
(4-феноксифенил)-(6-(3-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хинолин-4-ил) амин;
(4-феноксифенил)-(6-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хинолин-4-ил) амин.
Список 33 (1 -Бензил- 1Н-индазол-5-ил)-(7-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(7-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(7-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(7-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(7-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)хинолин-4ил)амин.
Список 34 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(7-(4-((2метансульфонил-этиламино)метил)фуран-2-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)хинолин-4ил)амин.
Список 35 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(7-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(7-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(7-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(7-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(7-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил)хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил)хинолин-4ил)амин.
Список 36 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(7-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(7-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(7-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(7-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(7-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил)хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил)хинолин-4ил)амин.
Список 37 (1 -Бензил- 1Н-индазол-5-ил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-бензилокси-фенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)хинолин-4ил)амин.
Список 38 (1 -Бензил- 1Н-индазол-5-ил)-(7 -(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(7-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(7-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(7-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил) хинолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(7-(5 -((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)хинолин-4-ил) амин.
Список 39 (1 -Бензил- 1Н-индазол-5-ил)-(7 -(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хинолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(7-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хинолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(7-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хинолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(7-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хинолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(7-(3-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хинолин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(3-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хинолин-4-ил) амин.
Список 40 (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хинолин-4-ил)амин;
(4-(4-фторбензилокси)фенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хинолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хинолин-4-ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(7-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хинолин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хинолин-4-ил) амин.
Список 41 (4-Бензилокси-3-хлорфенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6] пиримидин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)-3-хлорфенил)-(6-(5((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензокси-3-трифторметилфенил)-(6-(5((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)-3 -трифторметилфенил)-(6-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил) фуран-2 -ил) пиридо [3,4-6] пиримидин4-ил)амин;
(4-бензилокси-3-бромфенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси-3-бромфенил)-(6-(5((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензилокси-3-йодфенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси-3-йодфенил)-(6-(5((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензилокси-3 -фторфенил)-(6-(5 -((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси-3-фторфенил)-(6-(5((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)амин.
Список 42 (4-Бензилокси-3-хлорфенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) пиридо [3,4-6] пиримидин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)-3-хлорфенил)-(6-(2((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4ил)пиридо [3,4-6] пиримидин-4 -ил)амин;
(4-бензилокси-3-трифторметилфенил)-(6(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол4-ил)пиридо [3,4-6] пиримидин-4 -ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)-3 -трифторметилфенил)-(6-(2-((2-метансульфонилэтиламино) метил)тиазол-4 -ил)пиридо [3,4-6] пиримидин-4 ил)амин;
(4-бензилокси-3-бромфенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) пиридо [3,4-6] пиримидин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси-3-бромфенил)-(6-(2((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензилокси-3-йодфенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4ил)пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси-3 -йодфенил)-(6-(2((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4ил)пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензилокси-3-фторфенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4ил)пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси-3-фторфенил)-(6-(2((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4ил)пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин.
Список 43 (4-Бензилокси-3-хлорфенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4ил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)-3-хлорфенил)-(6-(2((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4ил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензилокси-3-трифторметилфенил)-(6(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол4-ил)-хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)-3-трифторметилфенил)-(6-(2-((2-метансульфонилэтиламино) метил)тиазол-4-ил)-хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензилокси-3-бромфенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси-3-бромфенил)-(6-(2((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4ил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензилокси-3-йодфенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси-3-йодфенил)-(6-(2((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4ил)-хиназолин-4-ил)амин.
Список 44 (4-(3-Фторбензилокси)-3 -трифторметилфенил)-(6-(5-((2-метансульфонилэтиламино) метил)фуран-2-ил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензилокси-3 -бромфенил) -(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2ил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси-3-бромфенил)-(6-(5((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2ил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-бензилокси-3-йодфенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси-3-йодфенил)-(6-(5((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2ил)хиназолин-4-ил)амин.
Список 45
Ы-[4-(Бензилокси)-3-хлорфенил]-7-метокси-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил)-2-фурил]-4-хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси)-3 -хлорфенил] -7метокси-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино }метил)-2-фурил] -4-хиназолинамин;
№[4-бензилокси-3 -трифторметилфенил]-7 метокси-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино }метил)-2-фурил] -4-хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси)-3 -трифторметилфенил]-7-метокси-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил] амино } метил) -2 -фурил]-4 -хиназолинамин;
№[4-бензилокси-3-бромфенил]-7-метокси6-[5-({[2-(метансульфо нил)этил] амино } метил)2-фурил]-4 -хиназолинамин;
№|4-(3 -фторбензилокси-3 -бромфенил] -7 метокси-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино }метил)-2-фурил] -4-хиназолинамин;
№[4-бензилокси-3-йодфенил]-7-метокси-6[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2фурил]-4-хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси-3 -йодфенил]-7метокси-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино }метил)-2-фурил] -4-хиназолинамин;
№[4-бензилокси-3 -фторфенил]-7-метокси6-[5-({[2-(метансульфо нил)этил] амино } метил)2-фурил]-4 -хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси-3 -фторфенил]-7 метокси-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино }метил)-2-фурил] -4-хиназолинамин;
N-[1 -(3 -фторбензил- 1Н-индазол-5 -ил] -7 метокси-6-[5-({ [2-(метансульфонил)этил] амино }метил)-2-фурил] -4-хиназолинамин.
Список 46 №[4-(бензилокси)-3 -хлорфенил] -7-фтор-6[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2фурил]-4-хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси)-3 -хлорфенил] -7фтор-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил) -2-фурил]-4 -хиназолинамин;
№[4-бензилокси-3 -трифторметилфенил]-7 фтор-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил) -2-фурил]-4 -хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси-3 -трифторметилфенил]-7-фтор-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил] амино } метил)-2 -фурил] -4 -хиназолинамин;
№[4-бензилокси-3-бромфенил]-7-фтор-6[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2фурил]-4-хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси-3 -бромфенил] -7 фтор-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил) -2 -фурил]-4 -хиназолинамин;
№[4-бензилокси-3 -йодфенил] -7-фтор-6-[5 ({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2фурил]-4-хиназолинамин;
Ν-|4-(3 -фторбензилокси-3 -йодфенил]-7фтор-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил) -2 -фурил]-4 -хиназолинамин;
№[4-бензилокси-3 -фторфенил]-7 -фтор-6[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2фурил]-4-хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси-3 -фторфенил]-7 фтор-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил)-2-фурил]-4-хиназолинамин;
N-[1 -(3 -фторбензил- 1Н-индазол-5 -ил] -7 фтор-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил)-2-фурил]-4-хиназолинамин.
Список 47 №[4-(Бензилокси)-3-хлорфенил]-7-метокси-6-[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил)-1,3-тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин;
№[4-(3-фторбензилокси)-3 -хлорфенил] -7метокси-6-[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино } метил) -1,3-тиазол-4 -ил]-4 -хиназо линамин;
№[4-бензилокси-3 -трифторметилфенил]-7 метокси-6-[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино } метил) -1,3-тиазол-4 -ил]-4 -хиназо линамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси)-3 -трифторметилфенил]-7 -метокси-6-[2-({ [2-(метансульфонил) этил] амино } метил) -1,3-тиазол-4 -ил] -4 -хиназолинамин;
№[4-бензилокси-3-бромфенил]-7-метокси6-[2-({[2-(метансульфонил)этил] амино } метил)1,3-тиазол-4-ил] -4-хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси-3 -бромфенил] -7метокси-6-[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино }метил)-1,3-тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин;
№[4-бензилокси-3 -йодфенил] -7-метокси-6[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)1,3-тиазол-4-ил] -4-хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси-3 -йодфенил]-7метокси-6-[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино }метил)-1,3-тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин;
№[4-бензилокси-3 -фторфенил]-7 -метокси6-[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)1,3-тиазол-4-ил] -4-хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси-3 -фторфенил]-7метокси-6-[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино }метил)-1,3-тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин;
N-[1 -(3 -фторбензил- 1Н-индазол-5-ил] -7 метокси-6-[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино }метил)-1,3-тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин.
Список 48 №[4-(Бензилокси)-3-хлорфенил]-7-фтор-6[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)1,3-тиазол-4-ил] -4-хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси)-3 -хлорфенил] -7фтор-6-[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил) -1,3-тиазол-4 -ил] -4 -хиназолинамин;
№[4-бензилокси-3 -трифторметилфенил]-7 фтор-6-[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил) -1,3-тиазол-4 -ил] -4 -хиназолинамин;
№[4-(3-фторбензилокси)-3-фторметилфенил]-7 -фтор-6-[2-({ [2-(метансульфонил)этил] амино } метил) -1,3-тиазол-4 -ил]-4 -хиназо линамин;
№[4-бензилокси-3-бромфенил]-7-фтор-6[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)1,3-тиазол-4-ил] -4-хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси)-3 -бромфенил] -7фтор-6-[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил) -1,3-тиазол-4 -ил] -4 -хиназолинамин;
№[4-бензилокси-3-йодфенил]-7-фтор-6-[2({[2-(метансульфонил)этил]амино }метил)-1,3тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси)-3 -йодфенил] -7фтор-6-[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил) -1,3-тиазол-4 -ил] -4 -хиназолинамин;
№[4-бензилокси-3 -фторфенил]-7-фтор-6 [2-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)1,3-тиазол-4-ил] -4-хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси-3 -фторфенил]-7 фтор-6-[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил) -1,3-тиазол-4 -ил] -4 -хиназолинамин;
№[1-(3-фторбензил- 1Н-индазол-5 -ил] -7 фтор-6-[2-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил) -1,3-тиазол-4 -ил] -4 -хиназолинамин; и их соли или сольваты, в частности их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Особенно предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают в себя (4-(3-фторбензилокси)фенил-(6-(5 -((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6] пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил) фуран-2 -ил } хиназо лин4-ил)амин;
№{4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-(5({[2-(метансульфонил)этил] амино } метил)-2фурил]-4-хиназолинамин;
№[4-(бензилокси)фенил]-7-метокси-6-(5({[2-(метансульфонил) этиламино } метил) -2 фурил]-4-хиназолинамин;
N-(1 -бензил- 1Н-индазол-5 -ил) -7 -метокси6-(5-({[2-(метансульфо нил) этиламино } метил)-2 фурил]-4-хиназолинамин;
Ν-{3 -фтор-4-[(3 -фторбензил)окси] фенил} 6-(5-({[2-(метансульфо нил) этил] амино } метил)2-фурил]-4 -хиназолинамин;
№[1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-5-ил)-6(2-({[2-(метансульфонил)этил]амино }метил) 1,3тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин;
6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил)-2-фурил]-№[4-(бензолсульфонил)фенил]-4 -хиназолинамин;
Ν-{3 -фтор-4-[(3 -фторбензил)окси] фенил}6-(2-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил) -1,3-тиазол-4 -ил] -4 -хиназолинамин;
Ν-| 1 -бензил- 1Н -индазол-5 -ил) -6-(2-({[2(метансульфонил)этил] амино }метил) -1,3тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин;
N-(3-фтор-4-бензилоксифенил)-6-(5-({[2(метансульфонил)этил]амино}метил)-4-фурил]-
4-хиназолинамин;
N-{3-хлор-4-бензилоксифенил)-6-(2-({[2(метансульфонил)этил]амино}метил)-4-фурил]4-хиназолинамин;
Ν-{3 -хлор-4-[(3 -фторбензил)окси] фенил} 6-(5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)2-фурил]-4-хиназолинамин;
Ν-[ 1 -бензил- 1Н-индазол-5 -ил) -7-фтор-6 -(5({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2фурил]-4-хиназолинамин;
N-{3 -трифторметил-4-бензилоксифенил)6-(5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)4-фурил]-4-хиназолинамин;
и их соли или сольваты, в частности их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Далее, особенно предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают в себя (4-феноксифенил)-(7-(2-(2-метансульфонил)этиламинометил)тиазол-4-ил)хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(4-(2-метансульфонил)этиламинометил)тиазол-5-ил)хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(5-(2-метансульфонил)этиламинометил)фуран-2-ил)-хинолин-4ил)амин;
и их соли или сольваты, в частности их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Другие, особенно предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают в себя (4-феноксифенил)-(7-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)хиназолин4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)хиназолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил)-хиназолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил)хиназолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)хиназолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)-хиназолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(3-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил) амин;
(4-феноксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хиназолин-4-ил) амин;
(4-феноксифенил)-(7-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)-хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил)-хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил)-хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)хинолин-4-ил) амин;
(4-феноксифенил)-(7-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)-хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(3-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хинолин-4-ил) амин;
(4-феноксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)хинолин-4-ил) амин;
и их соли или сольваты, в частности их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Другие самые предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают в себя (4-феноксифенил)-(7-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил)хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(2-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-5-ил)хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)хинолин-4ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-2-ил)хинолин-4ил)амин;
и их соли или сольваты, в частности их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в форме стереоизомеров (т.е. они могут содержать один или более чем один асимметрический атом углерода или могут проявлять цис-транс-изомерию). Индивидуальные стереоизомеры (энантиомеры и диастереоизомеры) и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Понятно также, что соединения формулы (I) могут существовать в таутомерных формах, иных чем показано в формуле, и они тоже включены в объем настоящего исследования.
Соли соединений по настоящему изобретению могут включать соли присоединения кислот, образованные по азоту в соединении формулы (I). Терапевтическая активность присуща части, производной от соединения по изобретению, как оно здесь определено, а индивидуальность другой составной части имеет меньшее значение, хотя для терапевтических и профилактических целей эта часть предпочтительно является фармацевтически приемлемой для пациента. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, образованных из минеральных кислот, таких как соляная, бромоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная или серная, или органических кислот, таких как винно-каменная, уксусная, трифторуксусная, лимонная, малоновая, молочная, фумаровая, бензойная, гликолевая, глюконовая, янтарная, метансульфоновая и арилсульфоновая, например п-толуолсульфоновая кислота.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), как оно определено выше, включающий в себя стадии, на которых (а) соединение формулы (II)
где Х такой, как определено выше;
Υ' представляет собой СБ', а V' представляет собой Ν;
или Υ' представляет собой Ν, а V' представляет собой СБ';
или Υ' представляет собой СБ', а V' представляет собой СВ2;
или Υ' представляет собой СВ2, а V' представляет собой СБ';
где В2 такой, как определено выше, а Б и Б' представляют собой подходящие уходящие группы, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) υΝΗ2 (III) где υ такой, как определено выше, с получением соединения формулы (IV)
а затем (б) подвергают взаимодействию с соответствующим(и) реагентом(ами) для замещения уходящей группы Б' группой В1; и, если требуется, (в) затем превращают соединение формулы (I), полученное таким образом, в другое соединение формулы (I) с использованием соот ветствующих реагентов.
Альтернативно соединение формулы (II), как оно определено выше, подвергают взаимодействию с соответствующими реагентами для замещения уходящей группы Б' группой В1, а затем полученный таким образом продукт (формулы V, приведенной ниже) подвергают взаимодействию с соединением формулы III,
Как вариант этой альтернативы, соединение формулы (V)
(V) где X, Υ, V, υ и Б такие, как определено выше, может быть получено взаимодействием соединения формулы (VI)
где V' и Υ' такие, как определено выше, с соот ветствующими реагентами для замещения уходящей группы Б' группой В1 с получением соединения формулы (VII) о
(VII) и последующим взаимодействием для введения уходящей группы Б. Например, уходящая группа хлоро может быть введена путем взаимодействия соответствующего 3,4-дигидропирими дона со смесью четыреххлористый углерод/ трифенилфосфин в подходящем растворителе.
Группа В1, таким образом, может быть введена в основную кольцевую систему путем замещения подходящей уходящей группы. Это может быть выполнено, например, путем взаимодействия соответствующего производного арил- или гетероарилстаннана с соответствующим соединением формулы (IV), несущим уходящую группу Б' в соответствующем положе нии на кольце.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), как оно определено выше, включающий в себя стадии, на которых (а) соединение формулы (IV), как оно определено выше, подвергают взаимодействию с соответствующим(и) реагентом(ами) с получением соединения формулы (VIII)
где Х и υ такие, как определено выше;
Υ представляет собой СТ, а V представляет собой Ν;
или Υ представляет собой Ν, а V представляет собой СТ;
или Υ представляет собой СТ, а V представляет собой СВ2;
или Υ представляет собой СВ2, а V представляет собой СТ;
где В2 такой, как определено выше, а Т представляет собой соответственно функциона лизированную группу;
и (б) затем превращают группу Т в группу
В1 с использованием соответствующего(их) реагента(ов); и, если требуется, (в) затем превращают соединение формулы (I), полученное такак оно определено выше, с последующим, при желании, превращением соединения формулы (I), полученного таким образом, в другое соединение формулы (I).
ким образом, в другое соединение формулы (I) с использованием соответствующих реагентов.
В одной альтернативе группа Т может представлять собой группу Аг, как она определена выше, несущую формильную группу (СНО).
В том случае, когда Т представляет собой группу Аг, несущую формильную группу, соединение (формулы (УШа)) может быть получено, например, кислотным гидролизом. Диоксоланил-замещенное соединение может быть получено взаимодействием соединения формулы (IV) с соответствующим реагентом для замещения подходящей уходящей группы заместителем, несущим диоксоланильное кольцо. Этим реагентом может быть, например, соответствующее производное гетероарилстаннана.
Таким образом, подходящий способ может включать в себя взаимодействие соединения формулы (У111а), в котором Т представляет собой группу Аг, несущую формильный заместитель (т.е. группу -СНО), с соединением формулы СН38О2СН2СН2КН2. Это взаимодействие предпочтительно заключается в восстановительном аминировании с использованием подходящего восстановителя, например натрия триацетоксиборгидрида.
Альтернативно, другой подходящий способ может включать в себя окисление соединения формулы (У111с), в котором Т представляет собой группу Аг, несущую заместитель формулы СН38СН2СН2ЫНСН2 или СН38ОСН2СН2 ЫНСН2. Подходящие методы окисления до желательного соединения формул (I) хорошо известны опытному специалисту. Они включают в себя, например, взаимодействие с органическим пероксидом, таким как надуксусная кислота или метахлорбензойная кислота, или взаимодействие с неорганическим окислителем, таким как ΟΧΟΝΕ®. Соединение формулы (У111с), в котором Т представляет собой группу Аг, несущую заместитель формулы СН38СН2СН2ЫНСН2 или СН38ОСН2СН2КНСН2, может быть получено путем взаимодействия, аналогичного взаимодействию, описанному выше, а именно: взаимодействием соединения формулы (У111а), в котором Т представляет собой группу Аг, несущую формильный заместитель (т.е. группу -СОН), с соединением формулы СН38СН2СН^Н2 или СН38ОСН2СН^Н2, соответственно.
Альтернативно можно использовать схему, аналогичную схеме, описанной выше, где введение группы К1 на основную кольцевую систему происходит до реакции сочетания с соединением формулы (III).
Согласно еще одному альтернативному способу группу Т превращают в группу К1 путем синтеза бе ηονο замещенной гетероциклической системы с использованием соответствующих исходных реагентов. Такой способ включает в себя известную специалисту стандартную методологию построения гетероциклической кольцевой системы.
Например, Т может представлять собой галокетонную группу, как показано в соединении формулы (IX) на схеме 1, приведенной ниже, которая, когда она связана с соответствующим Ν-защищенным тиоамидом [соединение формулы (XI) на схеме 2], может приводить к образованию Ν-защищенной амино-замещенной тиазольной системы формулы (X).
В качестве примера, на схеме 1 изображен синтез производных, несущих замещенное тиазольное кольцо в качестве заместителя К1:
(1Уа) (IX)
(Ха) (Х1Ь)
(О
Схема 1
На схеме 1 гало такой, как определено ранее (предпочтительно йодо), а Р' в соединении формулы (XI) представляет собой подходящую защитную группу, такую как трифторкарбонил.
Аналогичный способ можно использовать для получения соединения формулы (I), которое несет К1 в положении 7 основной кольцевой системы из исходного соединения формулы (ШЬ) ,и
(1УЬ) через промежуточные соединения формул (ХЬ) и ^Ή), которые представляют собой соединения, аналогичные соединениям формул (Ха) и ^Ы), соответственно.
Соответственно замещенный тиоамидный реагент сочетания, пригодный для получения тиазольной кольцевой системы, может быть получен согласно схеме 2 ΝΗ ЫаНСО^.МеСЫ (XIII)
Π/?^ΝΜΜ·Ο°° ^8
ТФУА (XIV) (ХН) ; О^срз (7/^^мсрва ΤΜΙ^η^Γ) о7 о о°с (ХУ1а)
Схема 2 (XV)
На схеме 2 трифторкарбонильная защитная группа в соединениях формул (XIV), (XV) и ^УЫ) эквивалентна группе Р' на схеме 1.
Альтернативно может быть использована схема, аналогичная схеме, описанной выше, где введение группы В1 на основную кольцевую систему происходит до реакции сочетания с соединением формулы (III).
Другие замещенные тиоамиды получают, используя способы, аналогичные способам, описанным выше.
В общем случае, группа В2 будет присутствовать в качестве заместителя в основной кольцевой системе до введения группы В1 или группы ΝΗυ. В том случае, когда В2 является иным, чем водород, в некоторых обстоятельствах может возникнуть необходимость защитить эту группу до проведения реакционной стадии введения заместителей В1 и ΝΗυ. Особо следует упомянуть о ситуации, когда В2 представляет собой гидрокси. Подходящие защитные группы для гарантии невмешательства в последующие реакционные стадии включают в себя 2метоксиэтоксиметилэфирную группу (МЭМ) или большую силильную защитную группу, такую как трет-бутилдифенилсилил (ТБДФС).
Подходящие защитные группы, способы их введения и способы их удаления хорошо известны специалисту. Описание защитных групп и их использование можно найти в Τ.^. Сгеепе апб Р.С.М. ХУиК Рго!ес!Ве Сгоирк ш Огдашс 8уп!ке5к, 2пб ебп, 1оЬп \УПеу & 8опк, Νον Уогк, 1991.
Подходящие уходящие группы для Ь и Ь' хорошо известны специалисту, и они включают в себя, например, гало, такой как фторо, хлоро, бромо и йодо; сульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилокси и толуол-п-сульфонилокси; алкоксигруппы; и трифлат.
Указанную выше реакцию сочетания с соединением формулы (III) удобно проводить в присутствии подходящего инертного растворителя, например С1-4алканола, такого как изопропанол, галогенированный углеводород, эфир, ароматический углеводород или диполярный апротонный растворитель, такой как ацетон, ацетонитрил или ДМСО, при неэкстремальной температуре, например от 0°С до 150°С, приемлемо от 10 до 120°С, предпочтительно от 50 до 100°С.
Возможно эту реакцию проводят в присутствии основания. Примеры подходящих оснований включают в себя органический амин, такой как триэтиламин, или карбонат, гидрид или гидроксид щелочного металла, такой как карбонат, гидрид или гидроксид натрия или калия.
Соединение формулы (I) может быть получено этим способом в форме соли с кислотой НЬ, где Ь такой, как было определено здесь ранее, или в форме свободного основания путем обработки соли основанием, как было определено здесь ранее.
Соединения формул (II) и (III), как они определены выше, реагенты для введения группы
В1 и реагент(ы) для превращения группы Т в группу В1 либо легко доступны, либо могут быть легко синтезированы специалистом с использованием общепринятых методов органического синтеза.
Как было указано выше, полученное соединение формулы (I) может быть превращено в другое соединение формулы (I) путем химического превращения соответствующего заместителя или заместителей с использованием подходящих химических методов (например, известных из I. Магск Абνаηсеб Огдашс СЬетк!гу, ЕбФоп III, \УПеу ШВгашепсе, 1985).
Например, соединение, содержащее алкилтиогруппу, может быть окислено до соответствующего сульфинильного или сульфонильного соединения с использованием органического пероксида (например бензоилпероксида) или подходящего неорганического окислителя (например ОХО№®).
Соединение, содержащее нитрозаместитель, может быть восстановлено до соответствующего аминосоединения, например с использованием водорода и подходящего катализатора (если нет другой чувствительной группы), с использованием никеля Ренея и гидразингидрата или с использованием железа/уксусной кислоты.
Амино-заместители могут быть ацилированы с использованием хлорангидрида или ангидрида кислоты в подходящих условиях. Точно так же амидная группа может быть расщеплена с образованием аминосодержащего соединения путем обработки например разбавленным водным основанием.
Амино-заместитель также может быть превращен в диметиламино-заместитель путем взаимодействия с муравьиной кислотой и цианоборгидридом натрия. Аналогично, взаимодействие первичной или вторичной аминогруппы с другим подходящим альдегидом в восстановительных условиях приведет к образованию соответствующего замещенного амина.
Все вышеупомянутые химические трансформации могут быть использованы также для превращения любого релевантного промежуточного соединения в другое промежуточное соединение до конечной реакции получения соединения формулы (I), что должно включать также их использование для превращения одного соединения формулы (III) в дополнительное соединение формулы (III) до любой последующей реакции.
Различные промежуточные соединения, используемые в вышеуказанных способах, включая, но не ограничиваясь ими, некоторые соединения формул (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII), как они определены выше, представляют собой новые соединения и, таким образом, составляют дополнительный аспект настоящего изобретения.
В частности, дополнительным аспектом настоящего изобретения являются промежуточ39 ные соединения формул (111а) и (УШЬ), определенные выше, за исключением следующих соединений (1 -бензил- 1Н -индазол-5 -ил)-(6-(5-[1,3диоксолан-2-ил] фуран-2-ил)пиридо [3,4-6] пиримидин-4-ил)амин;
5-(4-(1 -бензил- 1Н-индазол-5 -иламино) пиридо [3,4-6] пиримидин-6 -ил) фуран-2 -карбальдегид;
5-(4-(4-бензилоксифениламино)пиридо [3,4-6]пиримидин-6-ил)фуран-2-карбальдегид;
(4-бензилоксифенил)-(6-(5-[ 1,3-диоксолан2-ил]фуран-2-ил)хиназолин-4-ил)амин;
5-(4-(4-бензилоксифениламино)хиназолин-
6-ил)фуран-2-карбальдегид;
(1 -бензил-1Н-индазол-5 -ил)-(6-(5-[ 1,3диоксолан-2-ил]фуран-2-ил)хиназолин-4-ил) амин;
5-(4-(1 -бензил- 1Н-индазол-5 -иламино)хиназолин-6-ил)фуран-2-карбальдегид;
5-(4-(1 -бензил- 1Н-индазол-5 -иламино)хиназолин-6-ил)-1-метилпиррол-2-карбальдегид;
(1 -бензил-1Н-индазол-5 -ил)-(7-(5-[ 1,3диоксолан-2-ил]фуран-2-ил)хиназолин-4-ил) амин;
5-(4-(1 -бензил- 1Н-индазол-5 -иламино)хиназолин-7-ил)фуран-2-карбальдегид.
В частности, еще одним дополнительным аспектом настоящего изобретения являются промежуточные соединения формулы (У111с), как они определены выше, с условием, что исключено следующее соединение: (4-бензилоксифенил)-(6-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин4-ил)амин.
В частности, другим дополнительным аспектом настоящего изобретения являются промежуточные соединения формул (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) и (XVI), как они определены выше.
Соединения формулы (I) и их соли имеют противораковую активность, как это показано ниже по их способности ингибировать протеинтирозинкиназы с-егЬВ-2, с-егЬВ-4 и/или ЕСЕ-В и по их влиянию на выбранные клеточные линии, чей рост зависит от активности тирозинкиназ с-егЬВ-2 или ЕСЕ-г. Ниже также показано, что некоторые соединения формулы (I) ингибируют протеин-тирозинкиназу ЕЕ и/или ζαρ70, и, как ожидалось, обладают активностью при болезненных состояниях, при которых Т-клетки гиперактивны.
Согласно настоящему изобретению, таким образом, предложены соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты для использования в медицинской терапии, и в частности при лечении расстройств, опосредованных аберрантной активностью протеин-тирозинкиназ, таких как злокачественности и другие расстройства у людей, упомянутые выше. Соединения по настоящему изобретению особенно полезны для лечения расстройств, вызванных аберрантной активностью с-егЬВ-2, и/или ЕСЕ-г, и/или ЕЕ. таких как рак молочной железы, яичника, желудка, поджелудочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, рак в области головы и шеи, псориаз и ревматоидный артрит.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения субъекта человека или животного, страдающего расстройством, опосредованным аберрантной активностью протеин-тирозинкиназ, включая чувствительные злокачественности, при котором указанному субъекту вводят эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в терапии.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в приготовлении лекарства для лечения рака и злокачественных опухолей.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в приготовлении лекарства для лечения псориаза.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в приготовлении лекарства для лечения ревматоидного артрита.
Несмотря на то, что возможно введение соединений или солей или сольватов по настоящему изобретению в виде новых химических веществ, предпочтительно представлять их в форме фармацевтического препарата.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен фармацевтический препарат, содержащий, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
Фармацевтические препараты могут быть представлены в стандартных лекарственных формах, содержащих заданное количество активного ингредиента на единицу дозы. Такая единица может содержать например от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 70 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг соединения формулы (I) в зависимости от состояния, которое лечат, пути введения и возраста, веса и состояния пациента.
Фармацевтические препараты могут быть адаптированы для введения любым подходящим путем, например пероральным (включая буккальный или подъязычный), ректальным, на41 зальным, местным (включая буккальный, подъязычный или трансдермальный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный) путем. Такие препараты могут быть приготовлены любым способом, известным в фармацевтической области, например путем объединения активного ингредиента с носителем(ями) или эксципиентом(ами).
Фармацевтические препараты, адаптированные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных стандартных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных средах; съедобные пены или взбитые массы; или жидкие эмульсии масло-в-воде или жидкие эмульсии вода-в-масле.
Фармацевтические препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, рассчитанных на то, чтобы оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение длительного времени. Например, активный ингредиент может доставляться с пластыря посредством ионтофореза, как в общих чертах описано в РйагтасеиИса1 Кекеагсй, 3(6), 318 (1986).
Фармацевтические препараты, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаза или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяют препараты в виде мази или крема для местного применения. В том случае, когда препарат представляет собой мазь, активный ингредиент можно использовать с либо парафиновой, либо смешивающейся с водой основой. Альтернативно, активный ингредиент может быть введен в состав крема на основе эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле.
Фармацевтические препараты, адаптированные для местного введения в глаз, включают в себя глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности в водном растворителе.
Фармацевтические препараты, адаптированные для местного введения в рот, включают в себя лепешки, пастилки и полоскания для рта.
Фармацевтические препараты, адаптированные для ректального введения, могут быть представлены в форме суппозиториев или клизм.
Фармацевтические препараты, адаптированные для назального введения, где носитель является твердым веществом, включают в себя крупнозернистый порошок с размером частиц например в пределах от 20 до 500 микрон, который вводят способом, при котором его вдыхают через нос, т. е. быстрой ингаляцией через носовой проход, из контейнера с порошком, который подносят близко к носу. Подходящие препараты, где носителем является жидкость, для введения в виде спрея для носа или капель для носа, включают в себя водные или масляные растворы активного ингредиента.
Фармацевтические препараты, адаптированные для введения ингаляцией, включают в себя тонкодисперсные пыли или туманы, которые могут быть созданы с помощью дозирующих под давлением аэрозолей, распылителей или инсуффляторов различных типов.
Фармацевтические препараты, адаптированные для вагинального введения, могут быть представлены в виде препаратов пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев.
Фармацевтические препараты, адаптированные для парентерального введения, включают в себя водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могу содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью намеченного реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Препараты могут быть представлены в однодозовых и многодозовых контейнерах, например запаянных ампулах и виалах, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, что требует только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Импровизированные растворы и суспензии для инъекций могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Предпочтительны стандартные лекарственные препараты, которые содержат суточную дозу или под-дозу, как здесь было изложено ранее, или соответствующую ее фракцию активного ингредиента.
Должно быть понятно, что в добавление к ингредиентам, в частности упомянутым выше, препараты могут включать в себя другие традиционные агенты, соответствующие типу рассматриваемого препарата, например препараты, подходящие для перорального введения, могут включать в себя корригенты.
Животным, требующим лечения соединением, солью или сольватом по настоящему изобретению, обычно является млекопитающее, такое как человеческое существо.
Терапевтически эффективное количество соединения, соли или сольвата по настоящему исследованию будет зависеть от многих факторов, включая, например, возраст и вес животного, точно установленное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природу препарата и путь введения, и окончательно будет на усмотрении лечащего врача или ветеринара. Однако эффективное количество соединения по настоящему изобретению для лечения новообразований, например рака кишечника или молоч43 ной железы, обычно будет в пределах от 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в сутки и, чаще, в пределах от 1 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Так, для взрослого млекопитающего весом 70 кг фактическое количество в сутки обычно будет составлять от 70 до 700 мг, и это количество можно давать один раз в сутки или, чаще, несколько (два, три, четыре, пять или шесть) раз в сутки так, чтобы общая суточная доза была одной и той же. Эффективное количество соли или сольвата по настоящему изобретению может быть определено как пропорция эффективного количества соединения рег 8е. Предусматривается, что подобные дозировки будут подходить для лечения других состояний, упомянутых выше.
Соединения по настоящему изобретению и их соли и сольваты можно использовать одни или в комбинации с другими терапевтическими средствами для лечения указанных выше состояний. В частности, при противораковой терапии предусмотрена комбинация с другими хемотерапевтическими, гормональными средствами или антителами. Комбинированная терапия согласно настоящему изобретению, таким образом, включает в себя введение, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и, по меньшей мере, одного другого фармацевтически активного агента. Соединение(я) формулы (I) и другой(ие) фармацевтически активный(ые) агент(ы) можно вводить вместе или по отдельности, и введение по отдельности можно производить одновременно или последовательно в любом порядке. Для достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта следует выбрать определенное количество соединения(ий) формулы (I) и другого(их) фармацевтически активного(ых) агента(ов) и режим введения.
Некоторые воплощения настоящего изобретения будут теперь проиллюстрированы только в качестве примера. Физические данные, приведенные для соединений из примеров, согласуются с заданной структурой этих соединений.
1Н ЯМР-спектры были получены при 500 МГц на спектрофотометре Вгикег АМХ500, на спектрофотометре Вгикег при 300 МГц, на спектрофотометре Вгикег АС250 или Вгикег АМ250 при 250 МГц и на спектрофотометре Уапап ИпИу Р1из ЯМР при 300 или 400 МГц. Значения 1 даны в Гц. Масс-спектры (МС) были получены на одном из следующих приборов: массспектрометр V6 М1сгота88 Р1а1Еогт (электрораспылительная ионизация позитивная или негативная), масс-спектрометр НР5989А Епщпе (термораспылительная ионизация позитивная) или масс-спектрометр Ешшдап-МАТ БСО (ионная ловушка). Аналитическая тонкослойная хроматография (ТСХ) была использована для проверки чистоты некоторых промежуточных соединений, которые не могли быть выделены или которые были слишком нестабильны для полной характеристики, и для того, чтобы следить за протеканием реакции. Если особо не оговорено, то ее проводили с использованием силикагеля (Мегск 8Шса Ое1 60 Е254). Если особо не оговорено, то в колоночной хроматографии для очистки некоторых соединений использовали Мегск 8Шса Ое1 60 (Арт. 1.09385, 230400 меш) и указанную систему растворителей под давлением.
Бензин означает петролейный эфир, либо фракция, кипящая при 40-60°С, либо фракция, кипящая при 60-80°С.
Эфир означает диэтиловый эфир.
ДМСО означает диметилсульфоксид. ТГФ обозначает тетрагидрофуран.
ЖХВД обозначает жидкостная хроматография высокого давления.
ΝΜΜ обозначает №метилморфолин.
Используемые препаративные методики описаны в АО 96/09294, АО 97/03069, АО 97/13771, АО 95/19774, АО 96/40142 и АО 97/30034. Однако описанные в этих публикациях промежуточные соединения иные, чем промежуточные соединения, конкретизированные ниже.
Способы получения, описанные в уровне техники, или подробности экспериментов, приведенные ниже для соединений с конкретной основной кольцевой системой с (1) по (6), приведенной выше, могут быть адаптированы для других соединений с этими основными кольцевыми системами.
Общие процедуры (А) Взаимодействие амина с бициклическим соединением, содержащим 4хлорпиримидиновое или 4-хлорпиридиновое кольцо
Возможно замещенное бициклическое соединение и конкретный амин смешивают в подходящем растворителе (обычно в ацетонитриле, если не указано иначе, хотя этанол, 2-пропанол или ДМСО также могут быть использованы) и нагревают до образования флегмы. По окончании реакции (судя по ТСХ) реакционной смеси дают возможность остыть. Полученную суспензию разбавляют, например ацетоном, и твердое вещество собирают фильтрацией, промывая, например избытком ацетона, и высушивают при 60°С в вакууме с получением продукта в виде гидрохлоридной соли. Если требуется свободное основание (например для последующей реакции), его получают путем обработки основанием, например триэтиламином, а затем, если требуется, проводят очистку хроматографией.
(Б) Взаимодействие продукта из процедуры (А) с гетероарилоловом.
Перемешиваемую смесь продукта из процедуры (А) (содержащего подходящую уходящую группу, такую как хлоро, бромо, йодо или трифлат), гетероарилстаннана и подходящего палладиевого катализатора, такого как бис (трифенилфосфин)палладия(П) хлорид или 1,4бис(дифенилфосфино)бутанпалладия(11) хлорид (полученных как описано в С.Е. Ноикесгой с1. а1., 1погд. Сйеш., (1991), 30(1), 125-130), вместе с другими соответствующими добавками (такими как диизопропилэтиламин или хлорид лития), нагревают до образования флегмы в сухом диоксане или другом подходящем растворителе (например ДМФ (диметилформамид)) под азотом до окончания реакции. Полученную смесь обычно очищают хроматографией на силикагеле.
(В) Удаление 1,3-диоксолан-2-ильной защитной группы с высвобождением альдегида.
Соединение, содержащее 1,3-диоксолан-2ильную группу, суспендируют в подходящем растворителе, например в ТГФ, и обрабатывают соляной кислотой, либо водным раствором (например 2н.), либо раствором в диоксане (например 4М) и перемешивают при температуре окружающей среды до тех пор, пока не убедятся в том, что реакция закончилась (например анализом ТСХ или ЖХ/МС (жидкослойная хроматография/масс-спектрометрия)). Обычно смесь разбавляют водой, и полученный осадок собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают с получением альдегида.
(Г) Взаимодействие альдегида с амином по реакции восстановительного аминирования.
Альдегид (такой как продукт общей Процедуры В) и требуемый первичный или вторичный амин перемешивают вместе в подходящем растворителе (таком как дихлорметан), содержащем ледяную уксусную кислоту (молекулярные сита 4А также могут присутствовать) в течение приблизительно 1 ч. Затем добавляют подходящий восстановитель, такой как (триацетокси)боргидрид натрия и перемешивание продолжают под азотом до тех пор, пока реакция не закончится (что подтверждают ЖХВД или ТСХ). Полученную смесь промывают водным основным раствором (например карбонатом натрия или калия) и экстрагируют подходящим растворителем, например дихлорметаном. Высушенную органическую фазу упаривают, и остаток очищают либо колоночной хроматографией, либо с помощью картриджа Вопб Е1и!™. Если требуется, выделенное вещество превращают в гидрохлоридную соль, например путем обработки раствором НС1 в эфире.
(Д) Последовательность реакций для получения соответствующих замешенных тиоамидов.
Д-1. Взаимодействие аминосульфида с хлорацетонитрилом.
К перемешиваемой смеси аминосульфида и подходящего основания, такого как бикарбонат натрия или карбонат натрия, в подходящем растворителе (обычно в ацетонитриле, хотя
ДМФ или диоксан тоже могут быть использованы) по каплям добавляют хлорацетонитрил. Полученную смесь с обратным холодильником до окончания реакции. Твердое вещество отфильтровывают, и фильтрат концентрируют с получением соответствующего аминонитрила.
Д-2. Трифторацетамидная защита аминонитрила.
Раствор аминонитрила (такого как продукт общей Процедуры А) и аминного основания, такого как триэтиламин или ΝΜΜ, в подходящем растворителе (например в дихлорметане), охлаждают до 0°С и по каплям добавляют трифторуксусный ангидрид. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до окончания реакции. Добавляют воду, смесь экстрагируют подходящим растворителем (например дихлорметаном), органический слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с получением соответствующего трифторацетамида.
Д-3. Окисление цианосульфида.
К перемешиваемому раствору сульфида (такого как продукт общей процедуры Д-1 ) в подходящем растворителе (обычно в смеси метанол-вода в соотношении 2:1, хотя можно использовать дихлорметан), охлажденному до 0°С, добавляют окислитель (обычно оксон, хотя можно использовать МСРВА). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до окончания реакции. Реакционную смесь концентрируют для удаления органических растворителей, разбавляют водой и экстрагируют подходящим растворителем (например дихлорметаном). Органический слой высушивают с получением соответствующего цианосульфона.
Д-4. Получение тиоамидов.
К раствору цианосульфона (такого как продукт общей процедуры Д-3) и органического основания (например триэтиламина) в ТГФ добавляют газ сероводород. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до окончания реакции. Смесь концентрируют и растирают с гексаном с получением тиоамида.
(Е) Последовательность реакций для получения возможно замешенного тиазола.
Е-1 . Взаимодействие винилстаннана с продуктом из процедуры (А).
Перемешиваемую смесь возможно замещенного бициклического 4-анилинпиримидина, трибутил(1-этоксивинил)станнана (от 1 до 5 молярных эквивалентов) и подходящего палладиевого катализатора, такого как бис (трифенилфосфин)палладия(П) хлорид или тетракис (трифенилфосфин)палладий(0), нагревают с обратным холодильником в подходящем растворителе (обычно в ацетонитриле, хотя можно использовать ДМФ или диоксан) до окончания реакции. Полученную смесь концентрируют и обычно очищают растиранием с диэтиловый эфиром с получением соответствующего бициклического пиримидинвинилового эфира.
Е-2. Взаимодействие продукта из процедуры Е-1 с бромирующим реагентом.
Бициклический пиримидинвиниловый эфир (такой как продукт общей процедуры Е-1 ) и 1 эквивалент бромирующего реагента, такого как Ν-бромсукцинимид или бром, перемешивают при 0°С в подходящем растворителе (обычно в 10% водном ТГФ или дихлорметане) до окончания реакции. Полученную смесь сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют или, в случае когда используют бром, твердое вещество отфильтровывают с получением соответствующего α-бромкетона.
Е-3. Взаимодействие продукта из процедуры Е-2 с продуктом из процедуры Д-4.
Перемешиваемую смесь α-бромкетона (такого как продукт общей процедуры Е-2) и тиоамида из процедуры Д-4 в молярном соотношении 1:1 нагревают до 70-100°С в подходящем растворителе (обычно в ДМФ, хотя ацетонитрил или ТГФ могут быть использованы) до окончания реакции. Полученную смесь промывают водным основным раствором (например карбоната натрия) и экстрагируют подходящим растворителем, например этилацетатом. Высушенный органический слой концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением соответствующего аминотиазола.
Е-4. Удаление трифторацетамидной защитной группы с высвобождением аминотиазола.
Смесь защищенного трифторацетамидной группой аминотиазола (такого как продукт из общей процедуры Е-3) в смеси 2М №1ОН/метанол (1:1) перемешивают при комнатной температуре до окончания реакции. Смесь концентрируют, вливают в воду и экстрагируют подходящим растворителем, например смесью 10% дихлорметана и МеОН. Высушенный органический слой концентрируют, затем растворяют в смеси этилацетат/МеОН (1:1) и обрабатывают смесью 4М НС1/диоксан. Полученное твердое вещество отфильтровывают с получением гидрохлоридной соли соответствующего амина.
Синтез промежуточных соединений
N-5-[N-трет-Бутоксикарбонил)амино]-2хлорпиридин
Перемешиваемый раствор 6-хлорникотиновой кислоты (47,3 г), дифенилфосфорилазида (89,6 г) и триэтиламина (46 мл) нагревали с обратным холодильником в трет-бутаноле (240 мл) под азотом в течение 2,5 ч. Раствор охлаждали и концентрировали в вакууме. Сиропообразный остаток вливали в 3 л быстро перемешиваемого 0,33н. водного раствора карбоната натрия. Осадок перемешивали в течение одного часа и фильтровали. Твердое вещество промывали водой и сушили в вакууме при температуре 70°С с получением указанного в заголовке соединения (62 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества; т.пл. 144-146°С; 8Н [2Н6]ДМСО 8.25 (1Н, 6), 7.95 (1Н, Ь6), 7.25 (1Н, 6), 6.65 (1Н, Ь8), 1.51 (9Н, 8); т/ζ (М+1)+ 229.
Это вещество потом можно перенести в соответствующее замещенное пиридопиримидиновое промежуточное соединение по методикам, описанным в XVО 95/19774, 1. Меб. Сйсш.. 1996, 39, стр. 1823-1835, и 1. СЬет. 8ос., Рект Тгап8. 1996, стр. 2221-2226. Конкретные соединения, полученные по таким методикам включают в себя 6-хлорпиридо[3,4-б]пиримидин-4он и 4,6-дихлорпиридо[3,4-б]пиримидин.
2-Амино-4-фтор-5-йод-бензойная кислота
К энергично перемешиваемому раствору дихлорметана (700 мл), метанола (320 мл) и 2амино-4-фтор-бензойной кислоты добавляли твердый гидрокарбонат натрия (110 граммов, 1,31 моль) с последующим добавлением порциями бензилтриметиламмония дихлориодата (82,5 г, 237 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 48 ч. Смесь фильтровали для удаления нерастворимых веществ. Твердый остаток промывали 200 мл дихлорметана. Фильтрат концентрировали и вновь растворяли в смеси 1:1 этилацетата (1 л) и 0,2н. раствора гидроксида натрия (1 л), добавленных в 2-х литровую делительную воронку, и экстрагируют. Органический слой промывали дополнительными 200 мл воды. Водные слои объединяли и подкисляли 2н. соляной кислотой. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией на всасывающем фильтре, промывали водой и сушили в вакууме при 60°С с получением 46,5 г (77%) указанного в заголовке соединения.
4-Фтор-5-йод-изатоновый ангидрид
Безводный диоксан (0,5 л), 2-амино-4фтор-5-йод-бензойную кислоту (97,4 г; 492 ммоль) добавляли в однолитровую одногорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником. Раствор помещали в атмосферу безводного азота, перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и вливали в 1 л гексанов. Твердое вещество собирали фильтрацией на всасывающем фильтре, промывали дополнительными 0,5 л гексанов и сушили под вакуумом при комнатной температуре с получением 45,5 г (90%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ: 11.86 (8, 1Н), 8.24 (6, 1Н), 6.84 (6, 1Н). ЭРИ-МС т/ζ 308(М+1). (ЭРИ-МС - масс-спектрометрия, электрораспылительный метод ионизации).
4-Хлор-6-бромхиназолин и 4-хлор-6йодхиназолин были получены как описано в АО 96/09294.
4-Гидрокси-6-йод-7-фторхиназолин
Диметилформамид (0,5 л), 4-фтор-5-йодизатоновый ангидрид (45 г, 147 ммоль) и формамидинацетат (45,92 г, 441 ммоль) объединяли в однолитровой одногорлой колбе, снабженной магнитной мешалкой. Смесь помещали в атмосферу безводного азота и нагревали при 110°С в течение 6 ч. Смеси давали остыть, после чего ее концентрировали до 1/3 от ее первоначального объема на роторном испарителе. Полученную смесь вливали в 3 л ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией на всасывающем фильтре. Это твердое вещество промывали дополнительным одним литром дистиллированной воды. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 70°С с получением 38,9 г (92%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6б) δ: 12.43 (8, 1Н), 8.46 (6, 1Н), 8.12 (8, 1Н), 7.49 (6, 1Н). ЭРИМС т/ζ 291 (М+1).
4-Хлор-6-йод-7-фторхиназолин гидрохлорид
Тионилхлорид (0,6 л), 4-гидрокси-6-йод-7фторхиназолин (36 г, 124 ммоль) и диметилформамид (6 мл) объединяли в однолитровой одногорлой колбе, снабженной магнитной мешалкой. Смесь помещали в атмосферу безводного азота и мягко нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Смеси давали остыть, после чего концентрировали ее до густого желтоватого остатка. К этому остатку добавляли дихлорметан (0,1 л) и толуол (0,1 л). Эту смесь концентрировали до сухого состояния. Эту процедуру повторяли еще два раза. К полученному твердому веществу добавляли 0,5 л сухого дихлорметана, и эту смесь перемешивали в течение одного часа. Смесь фильтровали, и оставшееся твердое вещество промывали минимальным количеством дихлорметана. Дихлорметановые фильтраты объединяли, концентрировали до твердого вещества и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением 28,6 г (67%) указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13-61) δ: 9.03 (8, 1Н), 8.76 (6, 1Н), 7.69 (6, 1Н). ЭРИ-МС т/ζ 291(М+1).
2-Бром-4-( 1,3-диоксолан-2-ил)тиазол
2-Бромтиазол-4-карбальдегид (6,56 г, 34,17 ммоль) [А.Т. Ипд, 8.6. Рупс/Тс1га11с6гоп: А8утте!гу 9 1988 1395-1407] и этиленгликоль (5,72 мл, 102,5 ммоль) нагревали с обратным холодильником в толуоле (50 мл) с установленной ловушкой Дина-Старка в течение 18 ч. Продукт концентрировали и очищали колоночной хроматографией (смесь 15% этилацетата/гексан) с получением продукта в виде желтого твердого вещества (6,03 г); т/ζ 236, 238.
4-(1,3-Диоксолан-2-ил)-5-(трибутилстаннил) тиазол
2-Бром-4-(1,3-диоксолан-2-ил)тиазол (6,4 г, 27,14 ммоль) перемешивали при -78°С в сухом ТГФ (38 мл). По каплям добавляли 1,6М нбутиллитий в гексане (18,6 мл, 29,78 ммоль) под азотом. После 30 мин при этой температуре хлорид трибутилолова (7,35 мл, 27,14 ммоль) добавляли по каплям. Реакционной смеси давали нагреться до 0°С и добавляли воду (20 мл).
Продукт экстрагировали в эфир (3х100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и выпаривали. Остаток растирали с изогексаном (3 х100 мл), и маточные жидкости сливали, объединяли и концентрировали с получением коричневого масла (11,88 г); т/ζ 444-450.
1-№Бензил-5-нитро-1Н-индазол и 2-№бензил-5нитро-1Н-индазол
Перемешиваемую смесь 5-нитроиндазола (50 г), карбоната калия (46,6 г, 1,1 экв.) и бензилбромида (57,6 г, 1,1 экв.) в Ν,Νдиметилформамиде (500 мл) нагревали до 75°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали и постепенно добавляли воду (500 мл) для осаждения продукта, который затем отфильтровывали, промывали водой (50 мл) и высушивали на воздухе при температуре окружающей среды. Масса бледно-желтого твердого вещества, полученного таким образом, составила 72,3 г (93%), т.пл. 95-97°С; ЖХВД (РаП1811 5, дихлорметан, 4 мл/мин, 250 нм) дала соотношение изомеров (1-И-бензил:2-№бензил) 63:37 (КТ-1И 3,4 мин, КТ-2И 6,6 мин (КТ - время удерживания)). К фильтрованному раствору региоизомеров (100 г) в ацетоне (470 мл) при комнатной температуре постепенно при перемешивании добавляли воду (156 мл), и смесь перемешивали в течение одного часа. Полученное желтое твердое кристаллическое вещество отфильтровывали и высушивали на воздухе при температуре окружающей среды с получением 36,4 г материала; т.пл. 124-126°С; ЖХВД показала соотношение изомеров (1-И-бензил-2-№бензил) 96:4; δН (СЭС13) 5.58 (2Н, 8, СН2), 7.12-7.15 (2Н) & 7.22-7.29 (3Н)-(фенил), 7.33 (1Н, 61, 1=1 Гц & 9 Гц, Н-7), 8.15 (1Н, 66, 1=2 Гц & 9 Гц, Н-6), 8.19 (1Н, 6,1=1 Гц, Н-3), 8.67 (1Н, 66, 1=1 Гц & 2 Гц, Н-4).
Также примите к сведению способ, описанный в РК 5600, 8 января 1968.
5-Амино -1 -Ν-бензил- 1Н -индазол
1-Бензил-5-нитроиндазол (400 г) суспендировали в этаноле (5 л) и гидрировали в присутствии катализатора 5% платина на углероде (20 г) при давлении 1 бар (1 кПа) и температуре 50-60°С. Когда поглощение водорода заканчивалось, содержимое реактора нагревали до 70°С, выгружали и фильтровали, пока оно оставалось горячим, и фильтрат концентрировали до ~4 л, что вызывало кристаллизацию. Затем постепенно при перемешивании добавляли воду (4 л), и смесь перемешивали при 5°С в течение ночи. Полученные кристаллы отфильтровывали и высушивали на воздухе при температуре окружающей среды с получением 305 г (86%) вещества, т.пл. 150-152°С; ЖХВД (8ире1со811 ΑΒΖ+, градиент 0,05% трифторуксусной кислоты в воде/0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, 1,5 мл/мин, 220 нм) показала <1% соответствующего 2-И-изомера (КТ-1И 6,03 мин, ВΤ-2N 5,29 мин); 8Н (СЭС13) 3.3-3.8 (2Н, широкий 8, ΝΗ2), 5.47 (2Н, 8, СН2), 6.74 (1Н, бб, 1=2 Гц & 9 Гц, Н-6), 6.87 (1Н, бб, 1=1Гц & 2Гц, Н-4), 7.06-7.11 (ЗН) & 7.17-7.25 (ЗН)-(фенил & Н-7), 7.77 (1Н, б, 1=1Гц, Н-З). Также примите к сведению способ, описанный в ЕВ 5600, 8 января 1968.
-Бензил-З -метил-5 -нитро-1Н-индазол
2-Фтор-5-нитроацетофеион (Н.8а!о с1 а1, Вюогдашс апб МебШап СЬеш18гу Ьейег8, 5(3), 233-236, 1995) (0,24 г) обрабатывали триэтиламином (0,73 мл) и дигидрохлоридом бензилгидразина (0,255 г) в этаноле (20 мл) при дефлегмации под Ν2 в течение 8 дней. Смесь охлаждали, и твердый 1-бензил-З-метил-5-нитроиндазол (0,16 г) собирали фильтрацией; т/ζ (М+1)+ 268.
-Бензил-З -метил- 1Н-индазол-5 -иламин
1-Беизил-3-метил-5-иитроиидазол (0,15 г) в ТГФ (15 мл) обрабатывали платиной на углероде (0,05 г, 5%) в атмосфере водорода при комнатной температуре. Когда поглощение водорода заканчивалось, смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения;
т/ζ (М+1)+ 268.
Другие амино-индазольные промежуточные соединения
Соответствующий нитро-замещенный 1Ниндазол обрабатывали основанием, таким как карбонат калия или гидроксид натрия в подходящем растворителе, таком как ацетон или ацетонитрил. Добавляли соответствующий арилгалогенид или гетероарилгалогенид, и реакционную смесь нагревали или перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Последующие концентрирование в вакууме и хроматография на силикагеле давали желаемые 1 замещенные нитро-1Н-индазолы. Гидрирование проводили по аналогии с получением 5-амино1 -бензил-1Н-индола, как описано ранее.
Амины, полученные таким способом, включают в себя
5-амиио-1-беизил-1Н-иидазол; т/ζ (М+1)+ 224;
5-амино -1 -(2-фторбензил) - 1Н-индазол; т/ζ (М+1)+ 242;
5-амино -1 -(З -фторбензил) - 1Н-индазол; т/ζ (М+1)+ 242;
5-амино -1 -(4-фторбензил) - 1Н-индазол; т/ζ (М+1)+ 242;
5-амино -1 -(2 -пиридилметил) - 1Н - индазо л; т/ζ (М+1)+ 225;
5-амино -1 -(З -пиридилметил)- 1Н-индазол; т/ζ (М+1)+ 225;
5-амино -1 -(4 -пиридилметил) - 1Н - индазо л;
т/ζ (М+1)+ 225;
5-амино -1 -(2,3-дифторбензил) - 1Н -индазо л;
т/ζ (М+1)+ 260;
5-амино -1 -(3,5-дифторбензил) - 1Н -индазол;
т/ζ (М+1)+ 260;
-Бензолсульфониливдол^ -ил-амин получали согласно известному способу (1. Огд. Сйет., 55, 1379-90, (1990)).
4-Бензилоксианилин имеется в продаже в виде гидрохлоридной соли; его обрабатывают водным раствором карбоната натрия, и эту смесь экстрагируют этилацетатом; органический раствор высушивают (Мд§О4) и концентрируют с получением свободного основания в виде коричневого твердого вещества, не используя других способов очистки.
Другие замещенные анилины в общем случае получали, используя способы, аналогичные способам, изложенным в Ό 96/09294, и/или следующим образом:
Стадия 1. Получение предшественников нитросоединений.
4-Нитрофеиол (или подходящий замещенный аналог, такой как З-хлор-4-нитрофенол) обрабатывали основанием, таким как карбонат калия или гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетон или ацетонитрил. Добавляли соответствующий арилгалогенид или гетероарилгалогенид, и реакционную смесь нагревали или перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Очистка А. Большую часть ацетонитрила удаляли в вакууме, и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Водный слой экстрагировали избытком дихлорметана (х2), и объединеные дихлорметановые слои концентрировали в вакууме.
Очистка Б. Удаление нерастворимого вещества фильтрацией с последующим концентрированием реакционной смеси в вакууме и хроматографией на силикагеле.
Стадия 2. Восстановление до соответствующего анилина.
Предшественник нитросоединения восстанавливали каталитическим гидрированием при атмосферном давлении, используя 5% Р1/ углерод, в подходящем растворителе (например в этаноле, ТГФ или их смеси, чтобы добиться растворимости). После завершения восстановления смесь фильтровали через НагЬогШе™, промывали избытком растворителя, и полученный раствор концентрировали в вакууме с получением желаемого анилина. В некоторых случаях анилины подкисляли НС1 (например диоксановым раствором) с получением соответствующей гидрохлоридной соли.
Анилины, полученные такими способами, включают в себя:
4-(2-фторбензилокси)анилин; т/ζ (М+1)+ 218;
4-(3-фторбензилокси)анилин; т/ζ (М+1)+ 218;
4-(4-фторбензилокси)анилин; т/ζ (М+1)+ 218;
3-хлор-4-(2-фторбензилокси)анилин; т/ζ (М+1)+ 252;
3-хлор-4-(3 -фторбензилокси)анилин; т/ζ (М+1)+ 252;
3- хлор-4-(4-фторбензилокси)анилин; т/ζ (М+1)+ 252;
4- бензилокси-3-хлоранилин; т/ζ (М+1)+ 234 и, в соответствующих случаях, их соли гидрохлориды.
4-Бензолсульфониланилин получали опубликованным способом (Не1у.СЫт.Ас!а., 1983, 66(4), р.1046).
4-Бензилокси-3-трифторметил-нитробензол 60% дисперсию №1Н (1,4 г, 33,5 ммоль) в вазелиновом масле промывали гексанами, а затем суспендировали в ДМФ (диметилформамид) (10 мл). К этой суспензии ЫаН в ДМФ добавляли бензиловый спирт (2,8 мл, 26,3 ммоль), используя водяную баню для поддержания температуры ниже 30°С. Реакционную смесь перемешивали до завершения выделения водорода. К раствору 2-фтор-5-нитробензотрифторида (5,0 г, 23,9 ммоль) в ДМФ (20 мл) медленно добавляли при 0°С раствор бензилалкоксида. По окончании добавления ледяную баню убирали, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в 200 мл ледяной воды, перемешивали до образования желтого твердого вещества, фильтровали, и твердое вещество промывали водой, а затем растирали с пентаном. Собрали 5,9 г желтого твердого вещества (выход: 83%). ЭРИ-МС т/ζ 298 (М+1)+.
4-Бензилокси-3 -трифторметиланилин
Суспензию никеля Ренея (около 200 мг N1) перемешивали с метанолом. Супернатант сливали. Это повторяли дважды, а затем добавляли свежий метанол. В эту суспензию N1 в метаноле добавляли 2-О-бензил-6-нитротрифторид (375 мг, 1,26 ммоль). Медленно добавляли гидразингидрат (189 мг, 3,79 ммоль), используя водяную баню для поддержания температуры ниже 30°С. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем при 45°С до прекращения выделения азота. Фильтровали через Се111е®, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Было получено 336 г густого желтого сиропа (выход 100%). ЭРИ-МС 268 (М+Н)+
4-(Трибутилстаннил)тиазол-2-карбальдегид 4-Бром-2-(трибутилстаннил)тиазол (Т.Н.
Ке11у и Р.Ьаид, Те1гайейгои Ьей., 36, 9293, (1995)) (15,0 г) растворяли в ТГФ (150 мл) в атмосфере азота, охлаждали до -85°С и обрабатывали трет-бутиллитием (1,7М, в пентане, 43 мл). Смесь перемешивали при -85°С в течение 30 мин, а затем шприцем добавляли Νформилморфолин (8,4 г). После дополнительного перемешивания еще в течение 10 мин при -85°С смеси давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли воду (200 мл), и эту смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (4 х
100 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали водой, высушивали (№8О4) и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 10% эфира/изогексан дала соединение, указанное в заголовке, в виде желтого масла;
ЗН [2Н6] ДМСО 10.03 (1Н, 8), 8.29 (1Н, 8), 1.55 (6Н, ф, 1.21-1.37 (6Н, т), 1.09-1.20 (6Н, т), 0.85 (9Н, ΐ).
Г идрохлорид (1 -бензил-1Н-индазол-5 -ил)-(6хлорпиридо [3,4-ά)] пиримидин-4 -ил)амина
Получали согласно процедуре А из 1 бензил-1Н-индазол-5-иламина и 4,6-дихлорпиридо [3,4-ά] пиримидина;
ЗН [2Н6]-ДМСО 9.08 (1Н, 8), 8.92 (1Н, 8), 8.82 (1Н, 8), 8.23 (1Н, ά), 8.19 (1Н, 8), 7.80 (1Н, ά), 7.70 (1Н, άά), 7.38-7.22 (5Н, т), 5.69 (2Н, 8), т/ζ (М+Н)+ 387.
(1 -Бензил- 1Н-индазол-5-ил)-(6-(5-[ 1,3диоксолан-2-ил]фуран-2-ил)пиридо[3,4ά] пиримидин-4-ил)амин (1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6-хлорпиридо [3,4Д]пиримидин-4-ил)амин (4,28 г), 2-(трибутилстаннил) -5-( 1,3-диоксолан-2-ил)фуран (1.
С1ет. 8ос., С1ет. Соттип., (1988), р.560) (10 г) и 1,4-бис(дифенилфосфино)бутанпалладия(11) хлорид (1 г) нагревали с обратным холодильником в диоксане (150 мл) в течение 24 ч (Процедура Б). Растворитель удаляли в вакууме, и остаток хроматографировали на силикагеле. Последующее растирание дало соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества.
АН [2Н6]-ДМСО 10.46 (1Н, 8), 9.17 (1Н, 8), 8.74 (1Н, 8), 8.52 (1Н, 8), 8.23 (1Н, 8), 8.18 (1Н, 8), 7.80-7.68 (5Н, т), 7.41-7.22 (5Н, т), 7.17 (1Н, ά), 6.80 (1Н, ά), 6.06 (1Н, 8), 5.71 (2Н, 8), 4.20-3.96 (4Н, т).
5-(4-(1-Бензил-1Н-индазол-5-иламино)пиридо [3,4-Ь]пиримидин-6-ил)фуран-2карбальдегид (1 -Бензил- 1Н-индазол-5 -ил)-(6-(5-[ 1,3-диоксоланил] фуран-2-ил)пиридо |3.4-ά| пиримидин4-ил)амин (3,03 г) и 2н. НС1 (50 мл) перемешивали в ТГФ (50 мл) в течение 16 ч. Полученный осадок отфильтровывали и промывали водой с получением гидрохлоридной соли продукта.
АН [2Н6]-ДМСО 11.70 (1Н, 8), 9.74 (1Н, 8),
9.30 (1Н, 8), 9.27 (1Н, 8), 8.85 (1Н, 8), 8.23 (1Н, 8), 8.18 (1Н, 8), 7.68-7.87 (3Н, т), 7.55 (1Н, ά), 7.227.38 (5Н, т), 5.71 (2Н, 8).
Последующая нейтрализация триэтиламином в смеси этанол/вода дала соединение, указанное в заголовке.
АН [2Н6]-ДМСО 9.64 (1Н, 8), 9.19 (1Н, 8),
9.09 (1Н, 8), 8.72 (1Н, 8), 8.12 (2Н, т), 7.71 (2Н,
т), 7.63 (1Н, άά), 7.43 (1Н, ά), 7.20 (5Н, т), 5.62 (2Н, 8).
(4-Бензилоксифенил)-(6-хлорпиридо [3,4-6] пиримидин-4-ил)амин
Получали согласно процедуре А из 4бензилоксианилина и 4,6-дихлорпиридо[3,4-6] пиримидина;
ЗН (СБС1з) 9.11 (1Н, к), 8.78 (1Н, к), 7.75 (1Н, к), 7.56 (2Н, бб), 7.40 (5Н, т), 7.15 (2Н, б), 5.10 (2Н, к), т/ζ (М+1)+ 409.
5-(4-(4-Бензилоксифениламино)пиридо [3,4-6] пиримидин-6-ил)-фуран-2-карбальдегид (4-Бензилоксифенил)-(6-хлорпиридо[3,46]пиримидин-4-ил)амин (4,0 г, 11,0 ммоль), 5(1,3-диоксолан-2-ил)-2-(трибутилстаннил)фуран (I. С1ет.8ос., С1ет. Соттип., (1988), р. 560) (6,0 г, 14,0 ммоль) подвергали взаимодействию по процедуре, аналогичной процедуре Б, описанной выше, в течение 20 ч. Реакционной смеси давали остыть, добавляли 1н. НС1 (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре 15 мин. Реакционную смесь фильтровали, и остаток промывали диоксаном (20 мл) и 2н. НС1 (20 мл). Объединенный фильтрат и промывки перемешивали при комнатной температуре еще час. Диоксан удаляли под вакуумом, реакционную смесь разбавляли водой и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией и промывали в воде, изогексане и ацетоне. Этот осадок превращали в свободное основание распределением в смеси триэтиламина, этилацетата и воды. Органическую фазу промывали водой, сушили (сульфат магния), и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растирали со смесью изогексан/этилацетат с получением продукта (2,41 г, 52%) в виде желтого твердого вещества;
ЗН [2Н6]-ДМСО 10.60 (1Н, Ь, ΝΗ), 9.83 (1Н, к, СНО), 9.30 (1Н, к, 2-Н), 9.08 (1Н, к, 5-Н или 8-Н), 8.76 (1Н, к, 5-Н или 8-Н), 7.89 (1Н, б, фуран-Н), 7.82 (2Н, б, 2'-Н, 6'-Н), 7.65-7.42 (6Н, т, 5х Р1-Н, фуран-Н), 7.21 (2Н, б, 3'-Н, 5'-Н), 5.26 (2Н, к, ОСН2), т/ζ (М+1)+ 423.
(4-Бензилоксифенил)-(6-(5-(1,3-диоксолан-2-ил) фуран-2 -ил) пиридо [3,4-6] пиримидин-4 -ил)амин Подвергали взаимодействию (4-бензилоксифенил)-(6-хлорпиридо[3,4-6]пиримидин-4ил)амин (5,44 г, 15,0 ммоль), 5-(1,3-диоксолан2-ил)-2-(трибутилстаннил)фуран (10,4 г, 24,2 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(11) хлорид (каталитическое количество) в диоксане (150 мл) согласно процедуре Б с последующей очисткой хроматографией на силикагеле (элюировали смесью 50-100% ЕЮАс/изогексан), что позволило выделить диоксолановый продукт (3,45 г, 7,40 ммоль, 49%);
ЗН [2Н6]-ДМСО 10.28 (1Н, к), 9.13 (1Н, к),
8.61 (1Н, к), 7.71 (2Н, б), 7.31-7.52 (5Н, т), 7.14 (1Н, б), 7.09 (2Н, б), 6.77 (1Н, б), 6.03 (1Н, к),
5.15 (2Н, к), 3.95-4.19 (4Н, т).
Используя процедуру В, это вещество можно затем превратить в 5-(4-(4-бензилоксифениламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-6-ил) фуран-2-карбальдегид (идентичный тому, который описан ранее).
(4-Феноксифенил)-(7-йодхинолин-4-ил)амин
4-Хлор-7-йодхинолин (10 г, 34 ммоль) [8етеηον.V.Ρ.; 8!ибеη^кον,А.N. 8уп!1ек1к о£ 7юбо-4-аттос.|ито1те бегАаЮ'ек. КЫт. Се!его!к1к1. 8оебт. (1980), ккие 7, 972-5] и 4феноксианилин (6,38 г, 34 ммоль) в бутаноле (75 мл) мягко нагревали с обратным холодильником (120°С) в течение ночи (18 ч). После охлаждения полученный осадок собирали фильтрацией и промывали ацетонитрилом (2х50 мл). Полученное твердое вещество суспендировали в хлороформе (500 мл) и 2н. растворе карбоната натрия (300 мл) и грели при 75°С в течение 45 мин. После охлаждения полученный осадок собирали фильтрацией, промывали водой (2х50 мл) и сушили с получением бледно-коричневого твердого вещества (9,95 г, 66%).
АН [2Н6]-ДМСО 8.35 (3Н, т), 8.20 (1Н, к), 8.01 (1Н, б), 7.85 (1Н, к), 7.35 (4Н, т), 7.15 (4Н, б), 6.75 (1Н, б).
Гидрохлорид (4-бензилоксифенил)-(6бромхиназолин-4-ил)амина
4-Хлор-6-бромхиназолин (0,25 г, 1,0 ммоль) и 4-бензилоксианилин (0,25 г, 1,3 ммоль) смешивали в 2-пропаноле (6 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин (процедура А). Раствору давали остыть до комнатной температуры, и 2-пропанол удаляли под вакуумом. Полученное твердое вещество растирали с ацетоном с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,39 г, 88%);
ЗН [2Н6]-ДМСО 11.60 (1Н, Ь, ΝΗ), 9.21 (1Н, к, 5-Н), 8.86 (1Н, к, 2-Н), 8.20 (1Н, б, 7-Н), 7.90 (1Н, б, 8-Н), 7.65 (2Н, б, 2'-Н, 6'-Н), 7.507.25 (5Н, т, РЬ-Н), 7.10 (2Н, б, 3'-Н, 5'-Н), 5.15 (2Н, к, СЩ), т/ζ 405/407 (М+).
Гидрохлорид (4-бензилоксифенил)-(6йодхиназолин-4-ил)амина
4-Хлор-6-йодхиназолин (8 г) обрабатывали 4-бензилоксианилином (5,5 г) в ацетонитриле (500 мл) при нагревании с обратным холодильником под Ν2 в течение 18 ч. Последующее охлаждение и фильтрация дали указанное в заголовке соединение (13,13 г);
ЗН [ЩД-ДМСО 11.45 (1Н, Ь, ΝΗ), 9.22 (1Н, к, 5-Н), 8.89 (1Н, к, 2-Н), 8.36 (1Н, б, 7-Н), 7.69 (1Н, б, 8-Н), 7.63 (2Н, б, 2'-Н, 6'-Н), 7.527.29 (5Н, т, РЬ-Н), 7.14 (2Н, б, 3'-Н, 5'-Н), 5.18 (2Н, к, СЩ), т/ζ (М+1)+ 454.
Гидрохлорид (4-бензилоксифенил)-(6-йод-7фторхиназолин-4-ил)амина
Получали согласно процедуре А из гидрохлорида 4-хлор-6-йод-7-фторхиназолина (4,02 г,
11,65 ммоль), безводного диоксана (70 мл), дихлорметана (20 мл) и гидрохлорида 4бензилоксианилина (2,83 г, 12 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали до 100°С (температура масляной бани) в течение 16 ч. Смесь ох57 лаждали до комнатной температуры и фильтровали для удаления осажденных твердых веществ. Твердые вещества промывали холодным безводным диоксаном (100 мл), а затем холодным безводным диэтиловым эфиром. Желтоватое твердое вещество собирали и сушили под вакуумом при комнатной температуре с получением 4,68 г (79%) указанного в заголовке соединения.
8Н (400 МГц, ДМСО-66): 11.2 (8, 1Н), 9.3 (6, 1Н), 8.79 (8, 1Н), 7.64 (6, 1Н), 7.58 (6, 2Н), 7.44 (6, 2Н), 7.38 (т, 2Н), 7.31 (т, 1Н), 7.09 (6, 2Н), 5.14 (8, 1Н), ЭРИ-МС т/ζ 472 (М+1).
Г идрохлорид (1 -бензил-1Н-индазол-5 -ил)-(6йод-7-фторхиназолин-4-ил)амина Получали согласно процедуре А из 1бензил-1Н-индазол-5-иламина и 4-хлор-6-йод-7фторхиназолина.
8Н (400 МГц, ДМСО-бб): 11.55 (8, 1Н), 9.41 (6, 1Н), 8.8 (8, 1Н), 8.18 (6, 1Н), 8.05 (6, 1Н), 7.78 (6, 1Н), 7.69 (6, 1Н), 7.61 (т, 1Н), 7.29 (т, 2Н),
7.23 (т, 3Н), 5.67 (8, 2Н), ЭРИ-МС т/ζ 496(М+1).
Гидрохлорид (4-бензенсульфонил)фенил-(6йод-7-фторхиназолин-4-ил)амина
Получали согласно процедуре А из (4бензолсульфонил)фениламина и 4-хлор-6-йод-7фторхиназолина.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ: 10.89 (8, 1Н), 9.3 (6, 1Н), 8.79 (8, 1Н), 8.07 (6, 2Н), 8.0 (6, 2Н), 7.94 (6, 2Н), 7.67 (т, 2Н), 7.61 (т, 2Н), ЭРИ-МС т/ζ 504(М-1).
6-Йод-(4-(3-фторбензилокси)-3-хлорфенил)хиназолин-4-ил)-амин
Получали согласно процедуре А из (4-(3фторбензилокси)-3-хлорфенил)амина и 4-хлор-
6-йод-хиназолина.
'11 ЯМР (ДМСО-66) 9.83 (8,1Н), 8.92 (8,1Н),
8.58 (8,1Н), 8.09 (6, 1Н), 8.00 (6, 1Н), 7.61 (6, 1Н), 7.52 (6, 1Н), 7.44 (т, 1Н), 7.20-7.33 (т, 3Н),
7.15 (т, 1Н), 5.21 (8, 2Н), МС т/ζ 506(М+1).
6-Йод-(4-(3-фторбензилокси)-3-фторфенил)хиназолин-4-ил)-амин
Получали согласно процедуре А из (4-(3фторбензилокси)-3-фторфенил)амина и 4-хлор-
6-йод-хиназолина.
'11 ЯМР (ДМСО-66) 9.83 (8,1Н), 8.92 (8,1Н),
8.57 (8,1 Н), 8.08 (6, 1Н), 7.85 (6, 1Н), 7.53 (6, 1Н), 7.50 (6, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.30-7.20 (т, 3Н),
7.15 (т, 1Н), 5.20 (8, 2Н), МС т/ζ 490 (М+1).
6-Йод-(4-(3 -фторбензилокси)-3 метоксифенил)хиназолин-4 -ил)амин
Получали согласно процедуре А из (4-(3фторбензилокси)-3-метоксифенил)амина и 4хлор-6-йод-хиназолина.
'|| ЯМР 400 МГц (ДМСО-66) 11.29 (Ь8,
1Н), 9.14 (8,1Н), 8.87(8,1Н), 8.32 (6, 1Н), 7.62 (6,
1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.34 (6, 1Н), 7.29-7.22 (т, 3Н),
7.18-7.08 (т, 2Н), 5.15 (8, 2Н), 3.80 (8, 3Н), МС т/ζ 502 (М+1).
6-Йод-(4-бензилокси)-3-фторфенил)хиназолин4-ил)амин
Получали согласно процедуре А из (4бензилокси)-3-фторфениламина и 4-хлор-6-йодхиназолина.
'11 ЯМР (ДМСО-66) 9.82 (8,1Н), 8.93 (8,1Н),
8.57 (8,1Н), 8.09 (6, 1Н), 7.84 (6, 1Н), 7.51 (т, 2Н), 7.44 (6, 2Н), 7.37 (т, 2Н), 7.33 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 5.18 (8, 2Н), МС т/ζ 472 (М+1). 6-Йод-(4-(3-бромбензилокси)фенил)хиназолин4-ил)амин
Получали согласно процедуре А из (4-(3бромбензилокси)фенил)амина и 4-хлор-6-йодхиназолина.
'|| ЯМР (ДМСО-66) 9.84 (8,1Н), 8.98 (8,1Н),
8.57 (8, 1Н), 8.13 (т, 2Н), 7.71 (6, 2Н), 7.56 (6, 2Н), 7.50 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.08 (6, 2Н), 5.17 (8, 2Н).
6-Йод-(4-(3-фторбензилокси)фенил)хиназолин4-ил)амин
Получали согласно процедуре А из (4-(3фторбензилокси)фенил)амина и 4-хлор-6-йодхиназолина. '11 ЯМР (ДМСО-66) 9.77 (8,1Н), 8.92 (8,1Н), 8.50 (8,1Н), 8.06 (6, 1Н), 7.66 (6, 2Н), 7.50 (6, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.30-7.25 (т, 2Н), 7.14 (т, 1Н), 7.03 (6, 2Н), 5.13 (8, 2Н), МС т/ζ 472 (М+1).
6-Йод-(4-(3-трифторметилбензилокси) фенил) хиназолин-4-ил)амин
Получали согласно процедуре А из (4-(3трифторметилбензилокси)фенил)амина и 4хлор-6-йодхиназолина.
'11 ЯМР (ДМСО-66) 9.2 (Ь8, 1Н), 8.91 (8, 1Н), 8.37 (6, 1Н), 7.89-7.72 (т, 8Н), 7.19 (6, 2Н),
5.30 (8, 2Н).
6-Йод-(4-бензилокси-3-трифторметилфенил)хиназолин-4-ил)амин
Смесь 4-хлор-6-йод-хиназолина (366 мг, 1,26 ммоль) и 4-О-бензил-3-трифторанилина (405 мг, 1,26 ммоль) в изопропаноле (12 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Фильтровали, промывали изопропанолом и сушили. Это дало 535 мг желтого твердого вещества (выход 76%). ЭРИ-МС т/ζ 522 (М+Н)+.
(4-Бензилоксифенил)-(6-(5-(1,3-диоксолан-2-) фуран-2-ил)-7-фторхиназолин-4-ил)амин
Синтезировали согласно поцедуре Б из раствора гидрохлорида (4-бензилоксифенил)-(6йод-7-фтор-хиназолин-4-ил)амина (508 мг, 1 ммоль), 5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-(трибутилстаннил)фурана (645 мг, 1,5 ммоль), диизопропилэтиламина (650 мг, 5 ммоль), и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (140 мг, 0,2 ммоль) в 6 мл ДМФ под азотом перемешивали при 100°С (температура масляной бани) в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь экстрагировали водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промывали рассолом (100 мл). Водные слои объединяли и промывали дополнительным этилэцетатом (100 мл). Органические слои объединяли, сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали до остатка.
Этот остаток хроматографировали на силикагеле с использованием смеси метанол-хлороформ. Фракции собирали, объединяли и концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане (10 мл) и добавляли диэтиловый эфир для облегчения осаждения. Твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом при комнатной температуре с получением 287 мг (59%) желтоватого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ: 10.1 (8,1Н), 8.85 (ά, 1Н), 8.45 (8,1Н), 7.6 (т, 3Н), 7.44 (6, 2Н), 7.38 (т 2Н), 7.31 (т, 1Н), 7.03 (т, 2Н), 6.94 (т, 1Н), 6.74 (ά, 1Н), 6.01 (8, 1Н), 5.1 (8, 2Н),
4.10 (т, 2Н), 3.96 (т, 2Н), ЭРИ-МС т/ζ 482 (М1).
(1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)-фуран-2-ил)-7-фторхиназолин-4-ил) амин
Получали согласно процедуре Б из гидрохлорида (1 -бензил- 1Н-индазол-5 -ил) -(6-иод-7 фторхиназолин-4-ил)амина и 5-(1,3-диоксолан2-ил)-2-(трибутилстаннил)фурана.
δ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6б) δ 10.27 (8,1Н), 8.89 (ά, 1Н), 8.46 (8,1 Н), 8.1 (ά, 2Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.61 (т, 2Н), 7.26 (т, 5Н), б.9б (т, 1Н), б.74 (ά, 1Н), 6.01 (8,1Н), 5.65 (8, 2Н), 4.09 (т, 2Н), 3.96 (т, 2Н), ЭРИ-МС т/ζ 506 (М-1).
(4-Бензолсульфонил)фенил-(6-(5-(1,3диоксолан-2-ил)фуран-2-ил)-7-фторхиназолин4-ил)амин
Получали согласно процедуре Б из гидрохлорида (4-бензолсульфонил)фенил-(6-иод-7фторхиназолин-4-ил)амина и 5-(1,3-диоксолан2-ил)-2-(трибутилстаннил)фурана.
δ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) 10.49 (8,1Н), 8.88 (ά, 1Н), 8.63 (8,1Н), 8.1 (ά, 2Н), 7.95 (т, 4Н), 7.65 (т, 4Н), 6.97 (т, 1Н), 6.75 (ά, 1Н), 6.01 (8,1Н), 4.09 (т, 2Н), 3.97 (т, 2Н). ЭРИ-МС т/ζ 516(М-1).
(4-Бензилоксифенил)-(6-(5-(1,3-диоксолан-2ил)-фуран-2-ил)хиназолин-4-ил)амин Получали согласно процедуре Б из раствора (4-бензилоксифенил)-(6-бромхиназолин-4ил)-амина (1,5 г, 3,7 ммоль) и 5-(1,3-диоксолан2-ил)-2-(трибутилстаннил)фурана (1,9 г, 4,42 ммоль), растворенных в диоксане (30 мл), и нагревали с обратным холодильником под азотом в течение 6 ч. Растворитель удаляли из охлажденной реакционной смеси под вакуумом, и оставшееся масло растирали со смесью изогексан/этилацетат с получением бледно-желтого твердого вещества (1,07 г, 62%);
δН[2Н6]-ДМСО 9.96 (1Н, Ь, ΝΚ), 8.80 (1Н,
8, 5-Н), 8.51 (1Н, 8, 2-Н), 8.18 (1Н, ά, 7-Н), 7.80 (1Н, ά, 8-Н), 7.70 (2Н, ά, 2'-Н, 6'-Н), 7.58-7.30 (5Н, м, Рй-Н), 7.10 (3Н, м, 3'-Н, 5'-Н, фуран 3-Н),
6.78 (1Н, ά, фуран 4-Н), 6.12 (1Н, 8, СНО2), 5.18 (2Н, 8, РйСН2), 4.22-3.94 (4Н, т, 2хСН2), т/ζ 466 (М+1)+.
(4-Бензилокси-3-трифторметилфенил)-(6-(5(1,3-диоксолан-2-ил)фуран-2-ил)хиназолин-4ил)амин
Получали согласно процедуре Б, используя 6-йод-(4-бензилокси-3-трифторметилфенил) хиназолин-4-ил)амин (480 мг, 0,92 ммоль) и 5трибутилолово-(1,3-диоксолан-2-ил)фуран (731 мг, 1,38 ммоль) в диоксане (10 мл). Полученный продукт был твердым веществом (0,47 г, выход 95,8%). ЭРИ-МС т/ζ 534 (М+Н)+.
5-(4-(4-Бензилокси-3трифторметилфениламино)хиназолин-6-ил)фуран-2-карбальдегид
Получали согласно процедуре Б, используя раствор (4-бензилокси-3-трифторметилфенил)(6-(5-( 1,3-диоксолан-2-ил)фуран-2-ил)хиназолин-4-ил)амина (470 мг, 0,88 ммоль) в ТГФ (5 мл) с последующим добавлением 2н. НС1 (20 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли воду (15 мл), а затем фильтровали. Желтое твердое вещество промывали водой и небольшим количеством эфира и сушили в вакууме (0,39 г, выход 84%). ЭРИ-МС т/ζ 490 (М+Н)+.
(4-Бензилоксифенил) -(6-(5 -[ 1,3-диоксолан-2ил]-фуран-2-ил)-7-метоксихиназолин-4-ил)амин
Получали согласно процедуре Б из раствора (4-бензилоксифенил)-7-метокси-6-трифторметансульфонилхиназолин-4-ил)амина (0,30 г, 0,59 ммоль) и 5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-(трибутилстаннил)фурана (0,37 г, 0,86 ммоль), хлорида лития (78 мг, 1,8 ммоль) и дихлор-бис (трифенилфосфин)палладия (90 мг, 0,13 ммоль) в 2 мл ДМФ под азотом, который перемешивали при 85-90°С в течение 50 мин. Охлажденную реакционную смесь распределяли между 30 мл воды и 40 мл этилацетата. Органический раствор промывали 30 мл рассола, сушили №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием смеси гексаны/этилацетат (от 1:1 до 0:1). Полученный раствор концентрировали до почти сухого состояния и, полученное твердое вещество суспендировали в эфире и фильтровали с получением 0232 г продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ: 9.90 (8,1Н), 8.71 (8,1Н), 8.40 (8,1Н), 7.60 (ά, 2Н), 7.44 (ά, 2Н), 7.37 (ΐ, 2Н), 7.30 (ΐ, 1Н), 7.24 (8,1Н), 7.00 (т, ЗН), 6.67 (ά, 1Н), 5.99 (8,1Н), 5.09 (8, 2Н),
4.10 (т, 2Н), 4.02 (8, 3Н), 3.95 (т, 2Н), ЭРИ-МС т/ζ 496 (М+1).
(4-Бензилоксифенил)-(6-(5-(1,3-диоксолан-2-ил) фуран-2-ил)-7-фторхиназолин-4-ил)амин
Получали согласно процедуре Б из раствора гидрохлорида (4-бензилоксифенил)-(6-иод-7фторхиназолин-4-ил)амина (508 мг, 1 ммоль), 5(1,3-диоксолан-2-ил)-2-(трибутилстаннил)фурана (645 мг, 1,5 ммоль), диизопропилэтиламина (650 мг, 5 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (140 мг, 0,2 ммоль) в 6 мл
ДМФ под азотом, который перемешивали при 1 00°С (температура масляной бани) в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь экстрагировали водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промывали рассолом (100 мл). Водные слои объединяли и промывали дополнительным этилацетатом (100 мл). Органические слои объединяли, сушили Мд§04, фильтровали и концентрировали до остатка. Этот остаток хроматографировали на силикагеле с использованием смеси метанол/ хлороформ. Фракции собирали, объединяли и концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане (10 мл) и добавляли диэтиловый эфир для облегчения осаждения. Твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом при комнатной температуре с получением 287 мг (59%) желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ: 10.1 (8,1Н), 8.85 (ά, 1Н), 8.45 (8,1Н), 7.6 (т, 3Н), 7.44 (ά, 2Н), 7.38 (т, 2Н), 7.31 (т, 1Н), 7.03 (т, 2Н), 6.94 (т, 1Н), 6.74 (ά, 1Н), 6.01 (8,1 Н), 5.1 (8,2Н),
4.10 (т, 2Н), 3.96 (т, 2Н). ЭРИ-МС т/ζ 482 (М1).
Гидрохлорид (4-бензилоксифенил)-(6-йод-7фторхиназолин-4-ил)амина
Получали согласно процедуре А из (4хлор-6-йод-7-фторхиназолин-4-ил)амина (4,02 грамма, 11,65 ммоль), безводного диоксана (70 мл), дихлорметана (20 мл) и гидрохлорида 4бензилоксианилина (2,8 г, 12 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали до 110°С (температура масляной бани) в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали для удаления выпавших в осадок твердых веществ. Твердые вещества промывали холодным безводным диоксаном (100 мл), а затем холодным диэтиловый эфиром. Желтоватое твердое вещество собирали и сушили под вакуумом при комнатной температуре с получением 4,68 г (79%) указанного в заголовке соединения.
δ '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): 11.2 (8,1Н), 9.3 (ά, 1Н), 8.79 (8,1Н), 7.64 (ά, 1Н), 7.58 (ά, 2Н), 7.44 (ά, 2Н), 7.38 (т, 2Н), 7.31 (т, 1Н), 7.09 (ά, 2Н), 5.14 (8,2Н). ЭРИ-МС т/ζ 472 (М+1).
Гидрохлорид (1-бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6йод-7-фторхиназолин-4-ил)амина
Получали согласно процедуре А из 1 бензил-1Н-индазол-5-иламина и 4-хлор-6-йод-7фторхиназолина.
δН ЯМР (400 МГц, ДМСО-де): 11.55 (8,1Н), 9.41 (ά, 1Н), 8.8 (8,1Н), 8.18 (8,1Н), 8.05 (ά, 1Н), 7.78 (ά, 1Н), 7.69 (ά, 1Н), 7.61 (т, 1Н), 7.29 (т, 2Н), 7.23 (т, 3Н), 5.67 (8,2Н). ЭРИ-МС т/ζ 496 (М+1).
Гидрохлорид (4-бензолсульфонил)фенил-(6йод-7-фторхиназолин-4-ил)-амина
Получали согласно процедуре А из (4бензолсульфонил)фениламина и 4-хлор-6-йод-7фторхиназолина.
δН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ: 10.89 (8,1Н), 9.3 (ά, 1Н), 8.79 (8, 1Н), 8.07 (ά, 2Н), 8.0 (ά, 2Н), 7.94 (ά, 2Н), 7.67 (т, 2Н), 7.61 (т, 2Н). ЭРИ-МС т/ζ 504 (М-1).
6-Йод-(4 -(3 -фторбензилокси) -3 -хлорфенил) хиназолин-4-ил)амин
Получали согласно процедуре А из (4-(3фторбензилокси)-3-хлорфенил)амина и 4-хлор6-йодхиназолина.
'11 ЯМР (ДМСО-ά.) 9.83 (8,1Н), 8.92 (8,1Н),
8.58 (8,1Н), 8.09 (ά, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.61 (ά, 1Н), 7.52 (ά, 1Н), 7.44 (т, 1Н), 7.20-7.33 (т, 3Н),
7.15 (т, 1Н), 5.21 (8,2Н); МС т/ζ 506 (М+1). 6-Йод-(4-(3 -фторбензилокси)-3 -фторфенил) хиназолин-4-ил)амин
Получали согласно процедуре А из (4-(3фторбензилокси)-3-фторфенил)амина и 4-хлор6-йодхиназолина.
'11 ЯМР (ДМСО-ά.) 9.83 (8, 1Н), 8.92 (8, 1Н), 8.57 (8, 1Н), 8.08 (ά, 1Н), 7.85 (ά, 1Н), 7.53 (ά, 1Н), 7.50 (ά, 1Н), 7.43 (т, 1Н) 7.30-7.20 (т, 3Н), 7.15 (т, 1Н), 5.20 (8, 2Н); МС т/ζ 490 (М+1).
6-Йод-(4-(3-фторбензилокси)-3-метоксифенил) хиназолин-4-ил)амин
Получали согласно процедуре А из (4-(3фторбензилокси)-3-фторфенил)амина и 4-хлор6-йодхиназолина.
'|| ЯМР 400 МГц (ДМСО-ά.) 11.29 (ΐ>8, 1Н), 9.14 (8, 1Н), 8.87 (8, 1Н), 8.32 (ά, 1Н), 7.62 (ά, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.34 (ά, 1Н), 7.29-7.22 (т, 3Н) 7.18-7.08 (т, 2Н), 5.15 (8, 2Н), 3.80 (8, 3Н); МС т/ζ 502 (М+1).
6-Йод-(4-бензилокси-3-фторфенил)хиназолин-4ил)амин
Получали согласно процедуре А из (4бензилокси-3-фторфенил)амина и 4-хлор-6йодхиназолина.
'|| ЯМР 400 МГц (.ДМСО-ά.) 9.82 (8,1Н), 8.93 (8,1Н), 8.57 (8,1Н), 8.09 (ά, 1Н), 7.84 (ά, 1Н),
7.51 (т, 2Н), 7.44 (ά, 2Н), 7.37 (т, 2Н), 7.33 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 5.18 (8, 2Н); МС т/ζ 472 (М+1).
6-Йод-(4-(3-бромбензилокси)фенил)хиназолин4-ил)амин
Получали согласно процедуре А из (4-(3бромбензилокси)фенил)амина и 4-хлор-6йодхиназолина.
'|| ЯМР 400 МГц (ДМСО-де) 9.84 (8, 1Н), 8.98 (8, 1Н), 8.57 (8, 1Н), 8.13 (т, 2Н), 7.71 (ά, 2Н), 7.56 (ά, 2Н), 7.50 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н) 7.08 (ά, 2Н), 5.17 (8, 2Н).
6-Йод-(4-(3-фторбензилокси)фенил)хиназолин4-ил)амин
Получали согласно процедуре А из (4-(3фторбензилокси)фенил)амина и 4-хлор-6йодхиназолина.
'|| ЯМР 400 МГц (ДМСО-де) 9.77 (8,1Н),
8.92 (8,1Н), 8.50 (8, 1Н), 8.06 (ά, 1Н), 7.66 (ά, 2Н),
7.50 (ά, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.30-7.25 (т, 2Н) 7.14 (т, 1Н), 7.03 (ά, 2Н), 5.13 (8, 2Н); МС т/ζ 472 (М+1).
6-Йод-(4-(3-трифторметилбензилокси)фенил) хиназолин-4-ил)амин
Получали согласно процедуре А из (4-(3трифторметилбензилокси)фенил)амина и 4хлор-6-йодхиназолина.
'|| ЯМР (ДМСО-66) 9.2 (Ьз, 1Н), 8.91 (8,1Н), 8.37 (6, 1Н), 7.89-7.72 (т, 8Н), 7.9 (6, 2Н),
5.30 (з, 2Н).
4- (4-(4-Феноксифениламино)хинолин-7-ил) тиа- зол-2-карбальдегид
Получали согласно процедуре Б из (4феноксифенил)-(7-йодхинолин-4-ил)амина (2 г, 4,56 ммоль), 4-(трибутилстаннил)тиазол-2карбальдегида (1,84 г, 4,56 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11) (0,74 г, 20 мол.%), которые нагревали с обратным холодильником в течение ночи (18 ч) в диоксане (50 мл). Охлажденный раствор фильтровали через пробку из Се1йе®, концентрировали и растирали с изогексаном (3х20 мл). Полученное твердое вещество колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 5% метанолом в хлороформе. Очищенный продукт выделяли в виде желтого твердого вещества (0,85 г, 44%).
АН [2Н6] ДМСО 10.10 (1Н, з), 9.30 (1Н, Ьз), 8.90 (1Н, з), 8.50 (1Н, з и 6), 8.45 (1Н, 6), 8.20 (1Н, 6), 7.40 (5Н, Ьт), 7.10 (4Н, 26), 6.80 (1Н, 6).
5- (4-(4-Феноксифениламино)хинолин-7-ил) тиа- зол-2-карбальдегид
Получали согласно процедуре Б из (4феноксифенил)-(7-йодхинолин-4-ил)амина (0,876 г, 2 ммоль), 4-(1,3-диоксолан-2-ил)-5трибутилстаннилтиазола (2,1 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия(П) хлорида (0,105 г, 0,15 ммоль, 7,5 моль%) и оксида серебра (0,463 г, 2 ммоль), которые нагревали с обратным холодильником под азотом в течение ночи (18 ч). Реакционную смесь фильтровали через НагЬог111е®, и фильтрат концентрировали. Продукт очищали на картридже Воп6 Е1и1™, элюируя последовательно дихлорметаном, хлороформом, диэтиловым эфиром и этилацетатом. Кеталь (0,385 г, 0,824 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в смеси ТГФ (10 мл) и 1н. НС1 (10 мл) в течение 2 ч. Суспензию подщелачивали 2н. №1ОН (5 мл), и ТГФ удаляли. Водную суспензию фильтровали и промывали водой с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,346 г); т/ζ 424.
5-(4-(4-Бензилоксифениламино)хиназолин-6ил)фуран-2-карбальдегид
Получали согласно поцедуре В из 4-(4бензилоксифениламино)-(6-(5-( 1,3-диоксолан-2ил)фуран-2-ил)хиназолин-4-ил)амина (1,0 г, 2,1 ммоль). Образовавшийся осадок собирали фильтрацией и промывали ацетоном, затем распределяли между этилацетатом, триэтиламином и водой. Органическую фазу промывали водой, сушили (сульфат магния), и растворитель удаляли под вакуумом. Растирали со смесью изогексан/этилацетат с получением продукта в виде оранжевого твердого вещества (610 мг, 69%);
δΙΙ [2Н6]-ДМСО 10.05 (1Н, Ь, ΝΉ), 9.62 (1Н, з, СНО), 8.95 (1Н, з, 5-Н), 8.48 (1Н, з, 2-Н),
8.24 (1Н, 6, 7-Н), 7.80 (1Н, 6, 8-Н), 7.70 (1Н, 6, фуран 4-Н), 7.59 (2Н, 6, 2'-Н, 6'-Н), 7.48-7.25 (6Н, т, 5хРЬ-Н, фуран 3-Н), 7.02 (2Н, т, 3'-Н, 5'Н), 5.09 (2Н, з, СН2), т/ζ 422 (М+1)+.
5-(4-(4-Бензилоксифениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил)фуран-2-карбальдегида гидрохлорид
Получали согласно процедуре В из (4бензилоксифенил)-(6-(5-( 1,3-диоксолан-2-ил) фуран-2-ил) -7-метоксипиридо [3,4-6] пиримидн-
4- ил)амина (0,301 г, 0,60 ммоль). После 45 минутного перемешивания полученную суспензию фильтровали и промывали эфиром с получением продукта в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-66) δ: 11.67 (Ьз, 1Н), 9.68 (з, 1Н), 9.14 (з, 1Н), 8.78 (з, 1Н), 7.73 (6, 1Н), 7.52 (6, 2Н), 7.44 (т, 3Н), 7.39 (т, 3Н) 7.32 (т, 1Н), 7.11 (6, 2Н), 5.14 (з, 2Н), 4.12 (з, 3Н). ЭРИ-МС т/ζ 452 (М+1).
(6-(5-( 1,3-Диоксолан-2 -ил) фуран-2 -ил)-7 метоксихиназолин-4-ил-(4-бензолсульфонил) фениламин
Получали согласно поцедуре Б из 4-(4бензолсульфонил)фенил-7-метоксихиназолин-4ил-амина и 5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-(трибутилстаннил)фурана.
'Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-бе) δ: 10.36 (з, 1Н), 8.74 (з, 1Н), 8.58 (з, 1Н), 8.10 (6, 2Н), 7.93 (т, 4Н), 7.62 (т, 3Н), 7.32 (з, 1Н), 7.04 (6, 1Н) 6.68 (6, 1Н), 5.99 (з, 1Н), 4.09 (т, 2Н), 4.04 (з, 3Н), 3.95 (т, 2Н). ЭРИ-МС т/ζ 530 (М+1).
5- (4-(4-Феноксифениламино)хинолин-7-ил) фу- ран-2-карбальдегид (4-Феноксифенил)-(7-(5-( 1,3-диоксолан-2ил)фуран-2-ил)хинолин-4-ил)амин (1,4 г) обрабатывали смесью 1М водной соляной кислоты и тетрагидрофурана (60 мл, 1:1) в соответствии с процедурой В. Добавление 1М водного раствора гидроксида натрия до рН 10 с последующим экстрагированием этилацетатом, сушкой (сульфат магния) и концентрированием досуха дало желтое твердое вещество (1,2 г);
ЬН [2Н6] ДМСО 9.70 (1Н, з), 9.10 (1Н, з),
8.51 (2Н, т), 8.35 (1Н, з), 8.02 (1Н, 6), 7.73 (1Н, 6), 7.57 (1Н, 6), 7.42 (4Н, т), 7.22-7.04 (5Н, т), 6.88 (1Н, 6); т/ζ 407 (М+1)+.
Гидрохлорид 5-(7-метокси-(4-(4бензолсульфонил)фениламинохиназолин-6-ил)фуран-2-карбальдегида
Получали согласно поцедуре В из (6-(5(1,3-диоксолан-2-ил)фуран-2-ил)-7-метоксихиназолин-4-ил-(4-бензолсульфонил)фениламина.
δ'1Ι ЯМР 400 МГц (ДМСО-66) 11.54 (Ьг з,
1Н), 9.68 (з, 1Н), 9.13 (з, 1Н), 8.83 (з, 1Н), 7.958.06 (т, 6Н), 7.72 (6, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.62 (т,
2Н), 7.46 (з, 1Н), 7.39 (6, 1Н), 4.12 (з, 3Н); ЭРИМС т/ζ 486 (М+1).
Гидрохлорид 5-(4-(4-бензилоксифениламино)-7фторхиназолин-6-ил)фуран-2-карбоксальдегида Получали согласно процедуре В из перемешиваемого раствора (4-бензилоксифенил)-(6(5-(1,3-диоксолан-2-ил)фуран-2-ил)-7-фторхиназолин-4-ил)амина (0,51 г, 1,1 ммоль) в ТГФ, к которому добавляли 5 мл 1н. НС1.
После перемешивания в течение 90 мин полученную суспензию фильтровали и промывали диэтиловый эфиром (200 мл) с получением, после сушки под вакуумом, желтого твердого вещества (0,32 г, выход 61%).
δ!Η ЯМР (400 МГц ДМСО-66) 11.52 (к, 1Н), 9.70 (к, 1Н), 9.25 (6, 1Н), 8.76 (к, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 7.55 (6, 2Н), 7.45 (6, 2Н), 7.33 (т, 4Н)
7.11 (6, 2Н), 5.14 (к, 2Н); ЭРИ-МС т/ζ 440 (Μ+1).
Г идрохлорид 5-(4-(1 -бензил-1Н-индазол-5иламино)-7-фторхиназолин-6-ил)фуран-2карбальдегида
Получали согласно процедуре В из (1бензил- 1Н-индазол-5 -иламино) -(6-(5-(1,3диоксолан-2-ил)фуран-2-ил)-7-фторхиназолин4-ил)амина.
^Н ЯМР (400 МГц ДМСО-66) 11.68 (к, 1Н), 9.71 (к, 1Н), 9.28 (6, 1Н), 8.74 (к, 1Н), 8.12 (к, 2Н), 8.02 (к, 1Н), 7.78 (т, 3Н), 7.58 (т, 2Н), 7.3 (т, 5Н), 5.65 (к, 2Н); ЭРИ-МС т/ζ 462 (Μ-1).
Гидрохлорид 5-(4-(4-бензолсульфонилфениламино)-7-фторхиназолин-6-ил)фуран-2карбальдегида
Получали согласно процедуре В из (6-(5(1,3-диоксолан-2-ил)фуран-2-ил)-7-фторхиназолин-4-ил-(4-бензолсульфонил)фениламина.
'Н ЯМР (400 МГц ДМСО-66) δ: 10.96 (к, 1Н), 9.7 (к, 1Н), 9.16 (6, 1Н), 8.72 (к, 1Н), 8.07 (6, 2Н), 7.96 (т, 4Н), 7.75 (т, 2Н), 7.64 (т, 3Н) 7.29 (т, 1Н). ЭРИ-МС т/ζ 472 (Μ-1).
Гидрохлорид 5-(4-(4-бензилоксифениламино) хиназолин-6-ил)фуран-2-карбальдегида Получали согласно процедуре В из 4-(4бензилоксифениламино)-(6-(5-( 1,3-диоксолан-2ил)фуран-2-ил)хиназолин-4-ил)амина (6,70 г, 14,4 ммоль). Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали водой с получением гидрохлоридной соли в виде желтого твердого вещества (6,50 г, 14,1 ммоль, 98%);
δΗ [2Н6] ДМСО 12.15 (1Н, к), 9.69 (1Н, к),
9.58 (1Н, к), 8.88 (1Н, к), 8.50 (1Н, 66), 8.02 (1Н, 6), 7.77 (1Н, 6), 7.62-7.74 (3Н, т), 7.31-7.52 (5Н, м), 7.15 (2Н, 6), 5.17 (2Н, к).
(4-Феноксифенил)-(7-(5-(1,3-диоксолан-2ил)фуран-2-ил)хинолин-4-ил)амин (4-Феноксифенил)-(7-йодхинолин-4-ил) амин (2 г) обрабатывали 2-(трибутилстаннил)-5(1,3-диоксолан-2-ил)фураном (2,16 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,26 г) в диметилацетамиде (20 мл) в соответствии с процедурой Б. Очистка колоночной хроматографией с элюированием этилацетатом и после дующее растирание с диэтиловый эфиром дали желтое твердое вещество (1,4 г);
δН [2Н6] ДМСО 9.10 (1Н, к), 8.45 (2Н, т), 8.13 (1Н, к), 7.96 (1Н, 6), 7.41 (4Н, т), 7.22 (1Н, 6), 7.20-7.03 (5Н, т), 6.83 (1Н, 6), 6.75 (1Н, 6), 6.02 (1Н, к), 4.13 (2Н, т), 4.01 (2Н, т); т/ζ 451(Μ+1)+.
(1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6-бромхиназолин-4-ил)амин
Получали согласно процедуре А из 6бром-4-хлорхиназолина (5,0 г) и 5-амино-1бензил-1Н-индазола (5,0 г) в ацетонитриле (100 мл) при 1 00°С. Полученный осадок обрабатывали триэтиламином в этилацетате и водой с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (7,37 г);
δН [2Н6]-ДМСО 9.93 (1Н, к), 8.82 (1Н, 6),
8.52 (1Н, к), 8.19 (1Н, к), 8.09 (1Н, к), 7.92 (1Н, 66), 7.65 (3Н, т), 7.25 (5Н, т), 5.62 (2Н, к).
Г идрохлорид (1 -бензил-1Н-индазол-5 -ил)-(6йодхиназолин-4-ил)амина
Получали согласно процедуре А из 4хром-6-йодхиназолина (5,8 г) и 5-амино-1бензил-1Н-индазола (3,90 г) в ацетонитриле (100 мл) при нагревании с обратным холодильником под азотом в течение 18 ч. Последующее охлаждение и фильтрация дали указанное в заголовке соединение (8,26 г); т/ζ (М+1)+ 478.
(1 -Бензил- 1Н-индазол-5-ил)-(6-(5-1,3диоксолан-2-ил)-фуран-2-ил)-хиназолин-4-ил)амин
Получали согласно Процедуре Б из (1бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6-бромхиназолин-4ил)амина (4,3 г), 2-(трибутилстаннил)-5-(1,3диоксолан-2-ил)фурана (1. СНет. 8ос., СНет. Соттип., (1988), 560) (10 г) и 1,4-бис (дифенилфосфино)палладия(П) хлорида (1 г) в диоксане. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток хроматографировали на силикагеле. Последующее растирание дало соединение, указанное в заголовке;
δН [2Н6]-ДМСО 10.13 (1Н, к), 8.85 (1Н, к), 8.54 (1Н, к), 8.20 (3Н, т), 7.80 (3Н, т), 7.30 (5Н, т), 7.13 (1Н, 6), 6.79 (1Н, 6), 6.04 (1Н, к) 5.71 (2Н, к), 4.15 (4Н, т).
(1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-(6-(5-1,3-диоксолан-2-ил)фуран-2-ил)-7-метоксихиназолин-4ил)амин
Получали согласно процедуре Б из (1бензил-1Н-индазол-5-ил)-7-метокси-6-трифторметансульфонилхиназолин-4-ил)амина и 2(трибутилстаннил)-5 -(1,3-диоксолан-2-ил)фурана.
1Н ЯМР (400 МГц ДМСО-66) δ: 10.07 (к, 1Н), 8.75 (к, 1Н), 8.42 (к, 1Н), 8.09 (к, 2Н), 7.64 (т, 2Н), 7.2-7.3 (т, 6Н), 7.01 (6, 1Н), 6.68 (6, 1Н) 5.99 (к, 1Н), 5.64 (к, 2Н), 4.09 (т, 2Н), 4.03 (к, 3Н) 3.94 (т, 2Н). ЭРИ-МС т/ζ 520 (Μ+1).
Г идрохлорид 5-(4 -(1 -бензил- 1Н-индазол-5 иламино)хиназолин-6-ил)фуран-2карбальдегида
Получали согласно поцедуре В из (1бензил- 1Н-индазол-5 -ил)-(6-(5-( 1,3-диоксолан2-ил)-фуран-2-)хиназолин-4-ил)амина (2,0 г). Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при 60°С в вакууме с получением продукта в виде желтого твердого вещества (1,80 г, 3,73 г, 91%);
δН [2Н6]-ДМСО 12.30 (1Н, 8), 9.79 (1Н, 8), 9.62 (1Н, 8), 8.85 (1Н, 8), 8.62 (1Н, т), 8.31 (1Н, 8), 8.19 (1Н, т), 8.10 (1Н, 6), 7.90 (2Н, т), 7.78 (2Н, т), 7.40 (5Н, т), 5.80 (2Н, 8).
Гидрохлорид 5-(4-(1-бензил-1Н-индазол-5-ил)7-метоксихиназолин-6-ил)фуран-2карбальдегида
Получали согласно процедуре В из (1бензил- 1Н-индазол-5 -ил)-(6-(5-( 1,3-диоксолан2-ил)фуран-2-ил)-7-метоксихиназолин-4-ил) амина.
δ '11 ЯМР (400 МГц ДМСО-бе): 11.94 (Ьг 8, 1Н), 9.68 (8, 1Н), 9.20 (8, 1Н), 8.79 (8, 1Н), 8.19 (8, 1Н), 7.97 (6, 1Н), 7.81 (6, 1Н), 7.74 (6, 1Н), 7.57 (т, 1Н), 7.44 (8,1Н), 7.41 (6, 1Н), 7.30 (т, 2Н)
7.24 (т, 3Н), 5.68 (8, 2Н) 4.13 (8, 3Н). ЭРИ-МС т/ζ 476 (М+1). ~
7-Йодхиназолин-4-он
7-Аминохиназолин-4-он (В. Эетр8у ап6 Е. 8кЬо, В1осйет181гу, 30, 1991, 8480) (1,61 г) суспендировали в 6н. НС1 (20 мл) и охлаждали в ледяной бане. Раствор нитрита натрия (0,75 г) в воде (10 мл) добавляли по каплям в течение 15 мин. Еще через 10 мин добавляли по каплям раствор йодида калия (1,66 г) в воде (5 мл). Смесь нагревали до 20°С и через 3 ч распределяли между этилацетатом и тиосульфатом натрия. Органическую фазу сушили и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,485 г); т/ζ (М+1)+ 271.
4-Хлор-7-йодхиназолин
7-Йодхиназолин-4-он (0,46 г) обрабатывали оксихлоридом фосфора (5 мл) при нагревании с обратным холодильником под азотом в течение 2 ч. Смесь охлаждали, выпаривали и распределяли между насыщенным водным раствором карбоната натрия и этилацетатом. Органическую фазу сушили и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,43 г); т/ζ (М+1)+ 291.
Г идрохлорид (1 -бензил- 1Н-индазол-5 -ил)-(7йодхиназолин-4-ил)амина
Получали согласно процедуре А из 4-хлор7-йодхиназолина (0,42 г) и 1-бензил-1Ниндазол-5-иламина (0,323 г) в ацетонитриле (20 мл) при нагревании с обратным холодильником под азотом в течение 18 ч. Смесь сушили и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (0,57 г); т/ζ (М+1)+ 478.
Г идрохлорид (1 -бензил- 1Н-индазол-5 -ил)-[7-(5(1,3-диоксолан-2 -ил) фуран-2 -ил) хиназолин-4 ил] амина
Получали согласно процедуре Б из гидрохлорида (1 -бензил- 1Н-индазол-5-ил)-(7 -йодхиназолин-4-ил)амина и 5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2(три-н-бутилстаннил)фурана; ТСХ В£ 0,25 (100% ЕЮАс на силикагеле); т/ζ (М+1)+ 490.
5-[4-(1-Бензил-1Н-индазол-5-иламино) хиназолин-7-ил]фуран-2-карбальдегид Получали согласно процедуре Б из гидрохлорида (1 -бензил- 1Н-индазол-5 -ил)-[7-(5-(1,3диоксолан-2-ил)фуран-2-ил)хиназолин-4-ил]амина (0,27 г), который перемешивали в смеси ТГФ:2н. НС1 (2:1, 15 мл) при 20°С в течение 1 ч. Фильтрация дала 5-[4-(1-бензил-1Н-индазол-5иламино)хиназолин-7-ил]фуран-2-карбальдегид, который дополнительно не был охарактеризован.
Дигидрохлорид (4-бензилоксифенил)-(6-((5-(2метилтиоэтиламино)метил)фуран-2ил)хиназолин-4-ил)амина 5-(4-(4-бензилоксифениламино)хиназолин-
6-ил)-фуран-2-карбальдегид (100 мг) и (метилтио)этиламин (80 мг) в дихлорметане (5 мл) подвергали взаимодействию по процедуре Г. Очистка с использованием колоночной хроматографии с последующим превращением в гидрохлоридную соль дала желтое твердое вещество (61 мг). т/ζ 497 (М+1)+.
(6-Хлорпиридо [3,4-6] пиримидин-4-ил)-(4(4-фторбензилокси)фенил)амин
4,6-Дихлорпиридо[3,4-6]пиримидин (1 г) и 4-(4-фторбензилокси)анилин (1,08 г) в ацетонитриле (70 мл) подвергали взаимодействию по процедуре А.
Продукт собирали фильтрацией в виде желтого твердого вещества (1,83 г), т/ζ 381 (М+1)+.
(6-(5-1,3-Диоксолан-2 -ил)фуран-2-ил)пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)-(4-(4-фторбензилокси) фенил)амин (6-Хлорпиридо [3,4-6] пиримидин-4 -ил)-(4(4-фторбензилокси)фенил)амин (1,82 г) и 5-(1,3диоксолан-2-ил)-2-(трибутилстаннил)фуран (3,75 г) в диоксане (40 мл) подвергали взаимодействию по процедуре Б. Смесь выпаривали, и остаток суспендировали в дихлорметане. Затем фильтровали через целит, и растворитель выпаривали. Смолистый остаток затем растирали с гексаном, что дало бежевое твердое вещество (1,21 г), т/ζ 485 (М+1)+.
5-(4-(4-(4-Фторбензилокси)фениламино) пиридо [3,4-6] пиримидин-6 -ил) фуран-2 -ил) карбальдегид (6-(5-( 1,3-Диоксолан-2-ил)фуран-2-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)-(4-(4-фторбензилокси)фенил)амин (500 мг) обрабатывали кислотой как в процедуре В. Продукт собирали фильтрацией в виде красного твердого вещества (330 мг). т/ζ 441 (М+1)+.
Ί0 (4-(4-Фторбензилокси)фенил)-(6-(5-(2-(метилтио)этиламинометил)фуран-2-ил)пиридо[3,4-6] пиримидин-4-ил)амин 5-(4-(4-(4-Фторбензилокси)фенил)пиридо [3,4-6]пиримидин-6-ил)фуран-2-карбальдегид (110 мг) и (метилтио)этиламин (0,06 мл) в дихлорметане (5 мл) подвергали взаимодействию по процедуре Г. Очистка с использованием картриджа Воп6 Е1и( ™ дала желтое масло (52 мг). т/ζ 516 (М+1)+.
(6-Хлорпиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)-(4-(3фторбензилокси)фенил)амин
4,6-Дихлорпиридо[3,4-6]пиримидин (1 г) и
4- (3-фторбензилокси)анилин (1,08 г) в ацетонитриле (70 мл) подвергали взаимодействию как в процедуре А. Продукт собирали фильтрацией в виде желтого твердого вещества (1,86 г). т/ζ 381 (М+1)+.
(6-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)фуран-2-ил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)-(4-(3фторбензилокси)фенил)амин (6-Хлорпиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)-(4(3-фторбензилокси)фенил)амин (1,85 г) и 5-(1,3диоксолан-2-ил)-2-(трибутилстаннил)фуран (3,82 г) в диоксане подвергали взаимодействию как в поцедуре Б. Смесь выпаривали и остаток суспендировали в дихлорметане. Затем фильтровали через Се1йе® и растворитель выпаривали. Смолистый остаток затем растирали с гексаном, что дало бежевое твердое вещество (1,74 г), т/ζ 485 (М+1)+.
5-(4-(4-(3-Фторбензилокси)фениламино) пиридо [3,4-6]пиримидин-6-ил)фуран-3 -карбальдегид (6-Хлорпиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)-(4(3-фторбензилокси)фенил)амин (1 г) и 5(трибутилстаннил)фуран-3-карбальдегид (1. Огд. СБет., (1992), 57(11), 3126-31) (1,84 г) в диоксане (35 мл) подвергали взаимодействию как в процедуре Б. Растворитель выпаривали, и остаток суспендировали в дихлорметане. Смесь фильтровали через СеШе® и выпаривали. Остаток затем растирали с гексаном, что дало бежевое твердое вещество (1 г), т/ζ 441 (М+1)+.
5- (4-(4-(3-Фторбензилокси)фениламино)пиридо [3,4-6]пиримидин-6-ил)фуран-2-карбальдегид (6-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6] пиримидин-4 -ил)-(4-(3-фторбензилокси)фениламин (500 мл) обрабатывали кислотой как в процедуре В. Продукт собирали фильтрацией в виде бежевого твердого вещества (251 мг). т/ζ 441 (М+1)+.
(4-(3-Фторбензилокси)фенил)-(6-(5-(2-(метилтио)этиламинометил)фуран-2-ил)пиридо [3,4-6] пиримидин-4-ил)амин 5-(4-(4-(3-Фторбензилокси)фенил)пиридо [3,4-6] пиримидин-6 -ил) фуран-2 -карбальдегид (125 мг) и (метилтио)этиламин (0,08 мл) в дихлорметане (5 мл) подвергали взаимодействию как в процедуре Г. Очистка с использованием картриджа Воп6 Е1и1 ™ дала желтое масло (80 мг). т/ζ 516 (М+1)+.
(4-Бензолсульфонилфенил)-(6-хлорпиридо [3,4-6)]пиримидин-4-ил)амин Получали согласно процедуре А из 4бензолсульфониланилина (Не1у. СЫт. Ас1а.. 1983, 66 (4), 1046) и 4,6-дихлорпиридо[3,4-6] пиримидина; δН [2Н6]-ДМСО 9.09 (1Н, 8), 8.808.88 (2Н, т), 8.19 (2Н, 6), 7.94-8.09 (4Н, т), 7.537.20 (3Н, т); т/ζ (М+1)+ 397.
(4-Бензолсульфонилфенил)-(6-(5-(1,3диоксолан-2-ил)фуран-2-ил)пиридо[3,46]пиримидин-4-ил)амин (4-Бензолсульфонилфенил)-(6-хлорпиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)амин (3,67 г) и 5(1,3-диоксолан-2 -ил) -2-(трибутилстаннил)фуран (6,9 г) подвергали взаимодействию в диоксане (100 мл) как в процедуре Б. Очистка колоночной хроматографией дала твердое кремовое вещество (2,59 г);
δН [2Н6]-ДМСО 10.6 (1Н, 8), 9.26 (1Н, 8), 8.2 (1Н, 8), 8.78 (1Н, 8), 8.25 (2Н, 6), 8.0-8.3 (4Н, 6+т), 7.65-7.8 (3Н, т), 7.21 (1Н, 6), 6.82 (1Н, 6), 6.09 (1Н, 8), 4.0-4.2 (4Н, т); т/ζ 501 (М+1)+.
Гидрохлорид 5-(4-(4-бензолсульфонилфениламино)пиридо [3,4-6] пиримидин-6 -ил) фуран-2 карбальдегида (4-Бензолсульфонилфенил) -(6-(5-(1,3диоксолан-2-ил)фуран-2-ил)пиридо[3,46]пиримидин-4-ил)амин (2,59 г) обрабатывали кислотой в тетрагидрофуране (70 мл) как в процедуре В. После фильтрации получали соединение в виде желтого твердого вещества (1,57 г).
δН [2Н6]-ДМСО 9.7 (1Н, 8), 9.26 (1Н, 8),
9.11 (1Н, 8), 8.82 (1Н, 8), 8.19 (1Н, 8), 8.15 (1Н, 8), 7.95-8.03 (4Н, т), 7.75 (1Н, 6), 7.58-7.7 (3Н, т), 7.49 (1Н, 8); т/ζ 457 (М+1)+.
Дигидрохлорид (4-бензолсульфонилфенил)-(6(5-((2-метилтиоэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амина 5-(4-(4-Бензолсульфонилфениламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-6-ил)фуран-2-карбальдегид (250 мг) и (метилтио)этиламин (185 мг) в дихлорметане (5 мл) подвергали взаимодействию как в процедуре Г. Очистка с использованием картриджа Воп6 Е1и1 ™ дала желтое твердое вещество (245 мг), 70 мг которого были превращены в гидрохлоридную соль (желтое твердое вещество), т/ζ 532 (М+1)+.
(4-Бензилоксифенил)-(6-(3-(1,3-диоксолан-2ил) фенил)пиридо [3,4-6] пиримидин-4 -ил)амин (4-Бензилоксифенил)-(6-хлорпиридо[3,4-6] пиримидин-4-ил)амин (1,4 г) и 3-(1,3диоксолан-2-ил)фенилтрибутилстаннан (3,08 г) (А. Ьее ап6 ЭД-С. Эа/ Те1гаНе6гоп (1997), 53(3), 859-868) в диоксане (30 мл) подвергали взаимодействию как в процедуре Б. Смесь выпаривали, и остаток суспендировали в дихлорметане. Затем фильтровали через целит и растворитель выпаривали. Смолистый остаток затем растирали с гексаном, что дало бежевое твердое вещество. Этот материал дополнительно очищали колоночной хроматографией, что дало коричневую пену (252 мг). т/ζ 477 (М+1)+.
3-(4-((4-Бензилоксифенил)амино)пиридо [3,4-6]пиримидин-6-ил)бензальдегид (4-(4-Бензилоксифенил)амино)-(6-(3-(1,3диоксолан-2-ил)-фенил)пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)амин (250 мг) обрабатывали кислотой как в процедуре В. Продукт выделяли фильтрацией в виде коричневого твердого вещества (115 мг). т/ζ 433 (М+1)+.
4-(4-(4-Бензилоксифенил)амино)хиназолин-6ил)тиазол-2-карбальдегид (4-Бензилоксифенил)-(6-йодхиназолин-4ил)амин (2 г) и 4-(трибутилстаннил)тиазол-2карбальдегид (3,28 г) в диоксане (25 мл) подвергали взаимодействию как в процедуре Б. Смесь выпаривали, и остаток очищали с использованием колоночной хроматографии, что дало желтое твердое вещество (849 мг); т/ζ 439 (М+1)+.
Другими подходящими промежуточными соединениями, полученными способами, аналогичными способам, описанным выше, являются: (4-бензилокси-3-хлорфенил)-6-хлорпиридо [3,4-6] пиримидин-4 -ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)-3 -хлорфенил)-6хлорпиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензилокси-3 -трифторметилфенил)-6 хлорпиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)-3 -трифторметилфенил)-6-хлорпиридо [3,4-6]пиримидин-4ил)амин;
(4-бензилокси-3-бромфенил)-6-хлорпиридо [3,4-6] пиримидин-4 -ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)-3 -бромфенил)-6хлорпиридо [3,4-6] пиримидин-4 -ил)амин;
(4-бензилокси-3-йодфенил)-6-хлорпиридо [3,4-6] пиримидин-4 -ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)-3 -йодфенил)-6(хлорпиридо [3,4-6] пиримидин-4 -ил)амин;
(4-бензилокси-3-фторфенил)-6-хлорпиридо [3,4-6] пиримидин-4 -ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси-3 -фторфенил)-6хлорпиридо[3,4-6] пиримидин-4 -ил)амин;
5-((4-бензилокси-3 -хлорфениламино) пиридо[3,4-6]пиримидин-6-ил)фуран-2карбальдегид;
5-((4-(3-фторбензилокси) -3 -хлорфениламино)пиридо [3,4-6] пиримидин-6 -ил) фуран-2 карбальдегид;
5-((4-бензилокси)-3-трифторметилфениламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-6-ил)фуран-
2-карбальдегид;
5-((4-(3-фторбензилокси) -3 -трифторметилфениламино)пиридо [3,4-6] пиримидин-6 ил)фуран-2-карбальдегид;
5-((4-бензилокси)-3-бромфениламино) пиридо [3,4-6] пиримидин-6 -ил) фуран-2 карбальдегид;
5-((4-(3-фторбензилокси) -3 -бромфениламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-6-ил)-фуран-2карбальдегид;
5-((4-бензилокси)-3-йодфениламино)пиридо [3,4-6] пиримидин-6 -ил) фуран-2 -карбальде гид;
5-((4-(3-фторбензилокси-3 -йодфениламино)пиридо [3,4-6] пиримидин-6 -ил) фуран-2 карбальдегид;
5-((4-бензилокси)-3-фторфениламино)пиридо [3,4-6]пиримидин-6-ил)фуран-2карбоксальдегид;
5-((4-(3-фторбензилокси-3 -фторфениламино)пиридо[3,4-6]пиримидин-6-ил)фуран-2карбальдегид;
№[4-(бензилокси)-3 -хлорфенил] -7-фтор-6хлор-4-хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси)-3 -хлорфенил] -7фтор-6-хлор-4-хиназолинамин;
№[4-(бензилокси-3 -трифторметилфенил] -
7-фтор-6-хлор-4-хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси)-3 -трифторметилфенил]-7-фтор-6 -хлор-4-хиназолинамин;
№[4-бензилокси-3-бромфенил]-7-фтор-6хлор-4-хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси-3 -бромфенил] -7 фтор-6-хлор-4-хиназолинамин;
№[4-бензилокси-3 -йодфенил] -7 -фтор-6хлор-4-хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси-3 -йодфенил]-7фтор-6-хлор-4-хиназолинамин;
№[4-бензилокси-3 -фторфенил]-7-фтор-6 хлор-4-хиназолинамин;
Ν-[4-(3 -фторбензилокси-3 -фторфенил]-7 фтор-6-хлор-4-хиназолинамин;
Ν-[ 1 -(3 -фторбензил) - 1Н-индазол-5 -ил] -7 фтор-6-хлор-4-хиназолинамин;
5-(4-[4-(бензилокси)-3-хлорфениламино]7-фторхиназолин-6-ил)фуран-2-карбальдегид;
5-(4-[4-(3-фторбензилокси)-3-хлорфенил]7-фтор-хиназолин-6-ил)фуран-2-карбальдегид;
5-(4-[4-бензилокси-3-трифторметилфенил]-7-фторхиназолин-6-ил)фуран-2-карбальдегид;
5-(4-[4-(3-фторбензилокси)-3-трифторметилфенил] -7-фторхиназолин-6-ил)фуран-2карбальдегид;
5-(4-[4-бензилокси-3-бромфенил]-7-фторхиназолин-6-ил)фуран-2-карбальдегид;
5-(4-[4-(3-фторбензилокси)-3-бромфенил]7-фторхиназолин-6-ил)фуран-2-карбальдегид;
5-(4-[4-бензилокси-3-йодфенил]-7-фторхиназолин-6-ил)фуран-2-карбальдегид;
5-(4-[4-(3-фторбензилокси-3-йодфенил]-7фторхиназолин-6-ил)фуран-2-карбальдегид;
5- [4-бензилокси-3 -фторфенил] -7-фторхиназолин-6-ил)фуран-2-карбальдегид;
5-(4-(3-фторбензилокси-3 -фторфенил] -7 фторхиназолин-6-ил)фуран-2-карбальдегид;
5-(4-[ 1 -(3 -фторбензил- 1Н-индазол-5иламино]-7-фторхиназолин-6-ил)фуран-2карбальдегид;
Примеры
Пример 1
Дигидрохлорид (4-(4-фторбеизилокси)феиил)(6-(5-((2-метаисульфоиилэтиламиио)метил) фуран-2-ил)пиридо [3,4-д] пиримидин-4-ил) амина (4-(4-Фторбеизилокси)феиил)-(6-(5-((2(метилтио)этиламинометил)фуран-2-ил)пиридо [3,4-д]пиримидин-4-ил)амин (52 мг) в метаноле (9 мл) и воде (3 мл) обрабатывали Охопе™ (99 мг) при комнатной температуре в течение двух дней. Затем смесь распределяли между водным раствором карбоната натрия и дихлорметаном. Высушенную органическую фазу выпаривали, и остаток очищали на картридже Вопб Е1и1 ™ с последующим превращением в гидрохлоридную соль, что дало желтое твердое вещество (31 мг);
0Н[2Н6]-ДМСО 9.9 (1Н, Ь8), 9.25 (1Н, 8), 8.8 (1Н, 8), 7.9 (2Н, б), 7.5-7.6 (2Н, т), 7.1-7.3 (5Н, т), 6.9 (1Н, б), 5.2 (2Н, 8), 4.5 (2Н, 8), 3.6-3.8 (4Н, т), 3.2 (ЗН, 8); т/ζ 548 (м+1)+.
Пример 2
Дигидрохлорид (4-(3-фτорбеизилокси)феиил)(6-(5-((2-метаисульфоиилэтиламиио)метил) фураи-2-ил)пиридо[3,4-д]пиримидии-4-ил)амииа (4-(3-Фторбеизилокси)феиил)-(6-(5-((2(метилтио)этиламинометил)фуран-2-ил)пиридо [З,4-б]пиримидин-4-ил)амин (80 мг) в метаноле (9 мл) и воде (3 мл) обрабатывали Охопе™ (153 мг) при комнатной температуре в течение двух дней. Затем смесь распределяли между водным раствором карбоната натрия и дихлорметаном. Высушенную органическую фазу выпаривали, и остаток очищали на Вопб Е1и1 ™ картридже с последующим превращением в гидрохлоридную соль, что дало желтое твердое вещество (31 мг);
0Н [2Н6]-ДМСО 9.8 (1Н, Ь8), 9.4 (1Н, 8), 9.3 (1Н, 8), 8.7 (1Н, 8), 7.8 (2Н, б), 7.3-7.4 (2Н, т), 7.0-7.3 (5Н, т), 6.8 (1Н, б), 5.3 (2Н, 8), 4.4 (2Н, 8), 3.5-3.7 (4Н, т), 3.1 (3Н,8); т/ζ 548 (М+1)+.
Дигидрохлорид (4-бензолсульфонил-фенил)-(6(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран2-ил)пиридо[З,4-д]пиримидин-4-ил)амина (4-Беизолсульфоиилфеиил)-(6-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо[З,4-б]пиримидин-4-иламин (162 мг) в метаноле (20 мл) и воде (10 мл) обрабатывали Охопе™ (345 мг) при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь выпаривали, и остаток очищали на Вопб Е1и1 ™ картридже с последующим превращением в гидрохлоридную соль, что дало желтое твердое вещество (55 мг);
5Н[2Н6]-ДМСО 9.8 (1Н, Ь8), 9.3 (1Н, 8), 9.2 (1Н, 8), 8.8 (1Н, 8), 8.3 (2Н, б), 7.9-8.0 (4Н, т),
7.6-7.7 (ЗН, т), 7.2 (1Н, б), 6.8 (1Н, б), 4.4 (2Н, 8), 3.3-3.7 (4Н, т), 3.1 (ЗН, 8); т/ζ 564 (М+1)+.
Пример 4
Дигидрохлорид (4-бензилокси)фенил)-(6-(З-((2метансульфонилэтиламино)метил)фенил) пиридо[З,4-д]пиримидин-4-ил)амина
3-((4-(4-Беизилоксифеиил)амиио)пиридо [3,4-д]пиримидии-6-ил)беизальдегид (106 мг) и 2-метансульфонилэтиламин (111 мг) в дихлорметане (5 мл) подвергали взаимодействию как в процедуре Г. Очистка с использованием колоночной хроматографии с последующим превращением в гидрохлоридную соль дала желтое твердое вещество (66 мг);
0Н[2Н6]-ДМСО 9.6 (2Н, Ь8), 9.3 (1Н, 8), 9.2 (1Н, 8), 8.65 (1Н, 8), 8.55 (1Н, 8), 8.3 (1Н, м), 7.77.8 (2Н, т), 7.6 (2Н, т), 7.25-7.45 (4Н, т), 7.0 (2Н, б), 5.1 (2Н, 8), 4.3 (2Н, 8), 3.2-3.8 (4Н, т), 3.1 (ЗН, 8); т/ζ 540 (М+1)+.
Пример 5
Дигидрохлорид (4-бензилоксифенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2ил)хиназолин-4-ил)амина 5-((4-(4-Беизилоксифеиил)амиио)хииазолин-6-ил)фуран-2-карбальдегид (200 мг) и 2метансульфонилэтиламин (215 мг) в дихлорметане (10 мл) подвергали взаимодействию как в процедуре Г. Очистка с использованием колоночной хроматографии с последующим превращением в гидрохлоридную соль дала желтое твердое вещество (121 мг);
5Н[2Н6]-ДМСО 9.7 (1Н, 8), 8.9 (1Н, 8), 8.4 (1Н, б), 8.0 (1Н, б), 7.75 (2Н, б), 7.3-7.5 (7Н, т), 7.1 (2Н, б), 6.85 (1Н, б), 5.2 (2Н, 8), 4.4 (2Н, 8), 3.2-3.7 (4Н, т), 3.1 (ЗН, 8); т/ζ 529 (М+1)+.
Пример 6
Дигидрохлорид (4-(З-фторбензилокси)фенил)(6-(4-((2-метансульфонилэтиламино)метил) фураи-2-ил)пиридо[3,4-д]пиримидии-4-ил)амииа 5-(4-(4-(3-Фτорбеизилокси)феиил)пиридо [3,4-д] ι шримиди! ι )ф ура: ι-З -карбальдегид (300 мг) и 2-метаисульфоиилэтиламии (335 мг) в дихлорметане (15 мл) подвергали взаимодействию как в процедуре Г. Очистка с использова75 нием Вопб Е1и1 ™ картриджа с последующим превращением в гидрохлоридную соль дала желтое твердое вещество (110 мг);
δΚ^Ι-,ΠΜ^ 9.8 (2Н, Ьг), 9.3 (1Н, 8), 9.0 (1Н, 8), 8.8 (1Н, 8), 8.2 (1Н, 8), 8.0 (1Н, 8), 7.1-7.8 (7Н, т), 7.0 (1Н, 8), 5.2 (2Н, 8), 4.1-4.3 (2Н, Ьг), 3.3-3.5 (2Н, Ь8), 3.1 (3Н, 8) (скрытый под пик Н2О); т/ζ 548 (М+1)+.
Пример 7
Дигидрохлорид (4-бензилоксифенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4ил)хиназолин-4-ил)амина (4-(4-(4-Бензилоксифенил)амино)хиназолин-6-ил)тиазол-2-карбальдегид (70 мг) и 2метансульфонилэтиламин (79 мг) в дихлорметане (10 мл) подвергали взаимодействию как в процедуре Г. Очистка с использованием Вопб Е1и1 ™ картриджа с последующим превращением в гидрохлоридную соль дала желтое твердое вещество (59 мг);
δΚ^Ι-,ΠΜ^ 12.3 (1Н, 8), 10.0 (1Н, 8), 8.95 (1Н, 8), 8.8 (1Н, 8), 8.75 (1Н, б), 7.4-7.6 (6Н, м), 7.2 (2Н, 6), 5.25 (2Н, 8), 4.8 (2Н, 8), 3.6-3.8 (4Н, т), 3.2 (3Н, 8); т/ζ 546 (м+1)+.
Пример 8
Х-{4-[(3-Фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2(метансульфонил)этил] амино } метил)-2-фурил] -
4-хиназолинамин
Получали согласно процедуре Г из 5-(4-{4(3-фторбензилокси)анилино}-6-хиназолинил) фуран-2-карбальдегида (0,6 экв.) и 2метансульфонилэтиламина (1 экв.).
1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-66) 9.40 (8,1Н), 8.67 (8,1Н), 8.30 (б, 1Н), 7.86 (б, 1Н), 7.75 (б, 2Н), 7.43 (т, 1Н), 7.30-7.21 (т, 3Н), 7.15 (т, 1Н), 7.07 (б, 2Н), 6.80 (б, 1Н), 5.15 (8, 2Н), 4.40 (8, 2Н) 3.65 (т, 2Н), 3.40 (т, 2Н) 3.11 (8, 3Н);
МС т/ζ 547 (М+1).
Пример 9
Х-{4-[(3-фторбензил)окси]-3 -метоксифенил }-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил)-2-фурил]-4-хиназолинамин Получали согласно процедуре Г из 5-(4-{3метокси-4-(3-фторбензилокси)анилино}-6хиназолинил)фуран-2-карбальдегида (0,6 экв.) и 2-метансульфонилэтиламина (1 экв.).
1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-66) 9.22 (8,1Н),
8.78 (8, 1Н), 8.31 (б, 1Н), 7.88 (б, 1Н), 7.50-7.08 (т, 8Н), 6.84 (б, 1Н), 5.13 (8, 2Н), 4.42 (8, 2Н)
3.80 (8, 3Н), 3.60 (т, 2Н), 3.40 (т, 2Н, затенен пиком воды), 3.10 (8, 3Н); МС т/ζ 577 (М+1).
Пример 10
Х-[4-(бензилокси)фенил]-7-метокси-6-[5-({[2(метансульфонил)этил] амино } метил)-2-фурил] 4-хиназолинамин
Получали подобно процедуре Г из 5-(4-(4бензилоксифениламино)-7-метоксихиназолин-6ил)фуран-2-карбальдегида (78 мг, 0,16 ммоль), 2-метансульфонилэтиламина (33 мг, 0,27 ммоль), уксусной кислоты (15 мг, 0,25 ммоль) и триэтиламина (18 мг, 0,18 ммоль) в 3 мл 1,2дихлорэтана, к которым порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (102 мг, 0,48 ммоль) в течение двух дней. Реакционную смесь перемешивали четыре дня, а затем распределяли между 10 мл 0,5М раствора ХаНСО3 и 50 мл этилацетата. Органический раствор сушили Ха28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле со смесью метанол/метилен хлорид (от 1:49 до 2:48). Полученное твердое вещество кристаллизовали из небольшого объема этилацетата, суспендировали в эфире и фильтровали с получением 43 мг бледно-желтого твердого продукта.
δ14 ЯМР (400 МГц ДМСО-66) 9.78 (8,1Н), 8.73 (8, 1 Н), 8.42 (8, 1Н), 6.64 (б, 2Н), 7.47 (т,
2Н), 7.40 (т, 2Н), 7.33 (т, 1Н), 7.25 (8, 1Н) 7.04 (б, 2Н), 6.98 (б, 1Н), 6.46 (б, 1Н), 5.12 (8, 2Н),
4.04 (8, 3Н), 3.86 (8, 2Н) 3.28 (т., 2Н), 3.01 (8,
3Н), 2.99 (т., 2Н); ЭРИ-МС т/ζ 559(М+1).
Х-[4-бензилокси)фенил]-6-[4-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]4хиназолинамин
Получали согласно процедуре Г из 5-(4-{4бензилоксианилино }-6-хиназолинил)фуран-3 карбальдегида (0,6 экв.) и 2-метансульфонилэтиламина (1 экв.).
1Н ЯМР 400 МГц, б6ДМСО 9.51 (Ь8, 2Н),
9.11 (8, 1Н), 8.79 (8, 1Н), 8.29 (б, 1Н), 8.06 (8, 1Н), 7.90 (б, 1Н), 7.60 (б, 2Н), 7.5-7.3 (т, 5Н),
7.11 (б, 2Н), 5.14 (8, 2Н), 4.14 (Ь8, 2Н), 3.6-3.5 (т, 3Н), 3.12 (8, 3Н); МС т/ζ 529 (М+1).
Х-{4-[(3-фторбензил)окси]-3-метоксифенил }-6-[2-({[2-(метансульфонил)этил] амино } метил)-1,3-тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин
Получали согласно процедуре Д из 6-йод(4-(3-фторбензилокси)-3 -метоксифенил )хиназолин-4-иламина (1 экв.), 2-этоксивинил трибутилстаннана (1 экв.), Ν-бромсукцинимида (1 экв.) и №(трифторацетил)-№(метансульфонилэтил)аминометилтиоамида (1 экв.).
1Н ЯМР 400 МГц, (СЭзОЭ) 9.40 (8, 1Н); 8.79 (8, 1Н); 8.76 (ά, 1Н); 8.38 (8, 1Н); 7.89 (ά, 1Н); 7.50 (8, 1Н); 7.40 (ΐ, 1Н); 7.34 (т, 1Н); 7.27 (ά, 1Н); 7.22 (ά, 1Н); 7.08 (ά, 1Н); 7.03 (ΐ, 1Н); 5.19 (8, 2Н); 4.81 (8, 2Н); 3.85 (т, 2Н); 3.75 (т, 2Н); 3.10 (8, 3Н); МС т/ζ 594 (М+1)+, 592 (М-1)-.
№{4-[(3-Бромбензил)окси] фенил }-6-[2-({[2(метансульф онил )этил ] амино } метил)-1,3тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин
Получали согласно процедуре Д из 6-йод(4-(3-бромбензилокси)фенил)хиназолин-4иламина (1 экв.), 2-этоксивинилтрибутилстаннана (1 экв.), Ν-бромсукцинимида (1 экв.) и Ν- (трифторацетил) -Ν-(метансульфонилэтил) аминометилтиоамида (1 экв.).
1Н ЯМР 400 МГц, (СП3 ОС) 9.40 (8, 1Н);
8.78 (ά, 1Н); 8.74 (ά, 1Н); 8.34 (8, 1Н); 7.88 (ά, 1Н); 7.65 (ά, 2Н); 7.62 (8, 1Н); 7.48 (ά, 1Н); 7.30 (ά, 1Н); 7.30 (т, 1Н); 7.12 (ά, 2Н); 5.16 (8, 2Н);
4.80 (8, 2Н); 3.85 (т, 2Н); 3.75 (т, 2Н); 3.10 (8, 3Н); МС т/ζ 624 (М+1)+, 622, 624 (М-1)-.
Пример 14
М-{4-[(3-Фторбензил)окси]фенил}-6-[2-({[2(метансульф онил )этил ] амино } метил)-1,3тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин
Получали согласно процедуре Д из 6-йод(4-(3-фторбензилокси)фенил)хиназолин-4иламина (1 экв.), 2-этоксивинилтрибутилстаннана (1 экв.), Ν-бромсукцинимида (1 экв.) и Ν- (трифторацетил) -Ν-(метансульфонилэтил) аминометилтиоамида (1 экв.).
1Н ЯМР 400 МГц, (СП3ОП) 9.44 (8, 1Н); 8.79 (8, 1Н); 8.76 (ά, 1Н); 8.37 (8, 1Н); 7.90 (ά, 1Н); 7.74 (ά, 1Н); 7.53 (ά, 1Н); 7.46 (ά, 2Н); 7.38 (т, 2Н); 7.32 (ά, 1Н); 7.24 (ά, 1Н); 5.21 (8, 2Н); 4.82 (8, 2Н); 3.85 (т, 2Н); 3.77 (т, 2Н); 3.11 (8, 3Н); МС т/ζ 564 (М+1)+, 562 (М-1)-.
Пример 15
Получали согласно процедуре Д из 6-йод(4-бензилокси)-3-фторфенил)хиназолин-4-иламина и №(трифторацетил)-№(метансульфонилэтил)аминометилтиоамида (1 экв.), 2-этоксивинилтрибутилстаннана (1 экв.), Ν-бромсукцинимида (1 экв.) и №(трифторацетил)-Х-(метансульфонилэтил)аминометилтиоамида (1 экв.).
1Н ЯМР 400 МГц, (СП3ОП) 9.41 (8, 1Н); 8.77 (ά, 1Н); 8.75 (8, 1Н); 8.36 (8, 1Н); 7.90 (ά, 1Н); 7.71 (ά, 2Н); 7.60 (т, 1Н); 7.40 (т, 1Н); 7.23 (т, 1Н); 7.11 (ά, 2Н); 7.03 (т, 1Н); 5.17 (8, 2Н);
4.81 (8, 2Н); 3.85 (т, 2Н); 3.76 (т, 2Н); 3.10 (8, 3Н); МС т/ζ 564(М+1)+, 562 (М-1)-.
N-(1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-7-метокси-6-[5({[2-(метансульфонил)этил] амино } метил )-2фурил]-4-хиназолинамин
Получали согласно процедуре Г из 5-(4-{4(1-бензил-1Н-индазол-5-ил)-7-метокси-6хиназолинил)фуран-2-карбальдегида (0,6 экв.) и 2-метансульфонил-этиламина (1 экв.).
δ 1Н ЯМР 400 МГц, ДМСО-άβ) 9.94 (8, 1Н); 8.76 (8,1Н); 8.43 (8, 1Н), 8,13 (ά, 1Н); 8.12 (8, 1Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.66 (т, 1Н); 7.31 (т, 2Н); 7.25 (т, 4Н), 7.00 (ά, 1Н), 6,46 (ά, 1Н); 5.67 (8, 2Н), 4.05 (8, 3Н); 3.85 (8, 2Н); 3.27 (ΐ, 2Н); 3.00 (8, 3Н); 2,98 (ΐ, 2Н); Е81-МС т/ζ 583 (М+1).
Пример 17
6-[5-({[2-(Метансульфонил)этил]амино } метил)2-фурил]^-4-{[3-(трифторметил)бензил] окси}фенил)хиназолинамин
Получали согласно процедуре Г из 5-(4-{4(3-трифторметилбензилокси)анилино }-6-хиназолинил)фуран-2-карбальдегида (0,6 экв.) и 2метансульфонил-этиламина (1 экв.).
1Н ЯМР 400 МГц(ДМСОМ6) 11.63 (Ь8, 1Н); 9.88 (Ь8, 1Н); 9,59 (Ь8, 1Н); (8.88 (8, 1Н); 8.43 (ά, 1Н); 7,97 (ά, 1Н); 7.90-7.67 (т, 6Н); 7.34 (ά, 1Н); 7.19 (ά, 2Н), 6,89 (ά, 1Н); 5.30 (8, 2Н); 4.45 (8, 2Н); 3.78 (т, 2Н); 3.45 (т, 2Н, затенен пиком воды ) 3.19 (8, 3Н); МС т/ζ 597 (М+1).
Пример 1 8
№{3-Фтор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5({[2-(метансульфонил)этил] амино } метил )-2фурил]-4-хиназолинамин №[4-(Бензилокси)-3 -фторфенил]-6-[2-({[2(метансульф онил )этил ] амино } метил)-1,3тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин
Получали согласно процедуре Г из 5-(4-{3фтор-4-(3-фторбензилокси)анилино}-6-хиназолинил)фуран-2-карбальдегида (0,6 экв.) и 2метансульфонил-этиламина (1 экв.).
2Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-66) 9.61 (Ък, 2Н); 9,28 (Ък, 1Н); 8.80 (к, 1Н); 8.34 (6, 1Н), 7.87 (т, 2Н); 7.59 (6, 1Н), 7.44 (т, 1Н); 7.2-7.38 (т, 4Н); 7.18 (т, 1Н); 6.83 (к, 1Н); 5.25 (к, 2Н), 4.42 (к, 2Н); 3.60 (т, 2Н); 3.45 (т, 2Н, затенен пиком воды); 3.16 (к, 3н); МС т/ζ 565 (Μ+1).
Ν- {4-[(3-Бромбензил)окси] фенил} -6-[5-( {[2(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]4-хиназолинамин
Получали согласно процедуре Г из 5-(4-{3бром-4-бензилоксианилино}-6-хиназолинил)фуран-2-карбальдегида (0,6 экв.) и 2-метансульфонилэтиламина (1 экв.).
Ή ЯМР 400 МГц (ДМСО-66) 11.78 (Ък, 1Н); 9.65 (Ък, 1Н); 9,39 (Ък, 1Н); 8.78 (к, 1Н); 8.37 (6, 1Н); 7.90 (6, 1Н); 7.66 (т, 3Н); 7.53 (6, 1Н); 7.42 (6, 1Н); 7.38 (т, 1Н); 7.22 (к, 1Н); 7.18 (6, 2Н); 6.82 (6, 1Н); 5.18 (к, 2Н); 4.41 (к, 2Н); 3.62 (т, 2Н); 3.44 (т, 2Н, затенен пиком воды); 3.10 (к, 3Н); МС т/ζ 606, 608 (М+1).
Пример 20
№[4-(Бензилокси)фенил]-6-[3-({[2(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]4-хиназолинамин
Получали согласно процедуре Г из 5-(4-(4бензилоксианилино)-6-хиназолинил)фуран-2карбальдегида (0,6 экв.) и 2-метансульфонилэтиламина (1 экв.).
2Н ЯМР 400 МГц (66ДМСО) 9.46 (Ък, 1Н), 8.94 (к,1Н), 8.7 (к, 1Н), 8,16 (6, 1Н); 7.96 (к, 1Н), 7.88 (6, 1Н), 7.67 (6, 2Н), 7.5-7.2 (т, 5Н), 7.07 (6, 2Н), 6.93 (к, 1Н), 5.12 (к, 2Н), 4.38 (Ък, 2Н); 3.59 (т, 2Н), 3.46 (Ък, 2Н); 3.09 (к, 3Н); МС т/ζ 529 (м+1).
№(трифторацетил)-№-(метансульфонилэтил)аминометилтиоамида (1 экв.).
'Н ЯМР (64 МеОН) δ 9.44 (к, 1Н), 8.76 (т, 2Н), 8.36 (к, 1Н), 8.18 (к, 1Н), 8.15, (к, 1Н), 7.92 (6, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.34 (т, 1Н), 7.04 (т, 2Н), 6.92 (6, 1Н), 5.71 (к, 2Н), 4.80 (к, 2Н), 3.82 (т, 2Н), 3.74 (т, 2Н), 3.08 (к, 3Н); МС т/ζ 588(М+Н+).
Пример 22
6-[5-({[2-(Метансульфонил)этил]амино}метил)2-фурил]-№-[4-(бензолсульфонил)фенил]-4хиназолинамин
Получали согласно процедуре Г из 5-(4-{4(бензолсульфонил)фенил}-6-хиназолинил)фуран-2-карбальдегида (0,6 экв.) и 2метансульфонилэтиламина (1 экв.).
'Н ЯМР (ДМСО-66) 10.27 (к, 1Н), 8.78 (к, 1Н), 8.65 (к, 1Н), 8.18-8.22 (т, 3Н), 7.97-8.01 (т, 4Н), 7.86 (6, 1Н), 7.62-7.72 (т, 3Н), 7.10 (6, 1Н), 6.51 (6, 1Н), 3.84 (к, 1Н), 3.28 (1, 2Н), 3.03 (к, 3Н), 2.99 (1, 2Н); т/ζ (М+1)+ 563.
Пример 23
6-[2-({[2-(Метансульфонил)этил] амино} метил)1,3-тиазол-4-ил] -Ν -[4-(бензолсульфонил) фенил]-4-хиназолинамин
Получали согласно процедуре Д из 6-йод(4-(бензолсульфонил)фенил)хиназолин-4-иламина (1 экв.), 2-этоксивинилтрибутилстаннана (1 экв.), Ν-бромсукцинимида (1 экв.) и Ν(трифторацетил)-№-(метансульфонилэтил)аминометилтиоамида (1 экв.).
'Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-66) 9.80 (к, 1Н); 8.87 (к, 1Н); 8.65 (к, 1Н); 8.64 (к, 1Н); 8.17 (к, 1Н); 8.03 (к, 1Н); 7.98 (т, 2Н); 7.66 (т, 5Н); 4.73 (к, 2Н); 3.68 (т, 2Н); 3.55 (т, 2Н); 3.12 (к, 3Н); МС т/ζ 580 (М+1)+, 578 (М-1)-.
Пример 24
6-[2-({[2-(Метансульфонил)этил]амино} метил)1,3-тиазол-4-ил]-№-(4- {[3-(трифторметил)бензил] окси } фенил)-4-хиназолинамин
Получали согласно процедуре Д из 6-йод(4-(3-трифторметилбензилокси)фенил)хиназолин-4-иламина (1 экв.), 2-этоксивинилтрибутилстаннана (1 экв.), Ν-бромсукцинимида (1 экв.) и №(трифторацетил)-№-(метансульфонилэтил)аминометилтиоамида (1 экв.).
'Н ЯМР 400 МГц (СБзОБ) 9.40 (к, 1Н);
8.75 (6, 1Н); 8.73 (к, 1Н); 8.35 (к, 1Н); 7.89 (6,
1Н); 7.77 (к, 1Н); 7.73 (т, 1Н); 7.61 (т, 3Н); 7.52 №[1-(3-Фторбензил)-1Н-индазол-5-ил]-6-[2({[2-(метансульфонил)этил] амино } метил)-1,3тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин
Получали согласно процедуре Д из 6-йод(4-(3-фторбензил)-1Н-индазол-5-ил)хиназолин4-иламина (1 экв.), 2-этоксивинилтрибутилстаннана (1 экв.), Ν-бромсукцинимида (1 экв.) и (т, 1Н); 7.14 (ά, 2Н); 5.24 (8, 2Н); 4.82 (8, 2Н);
3.85 (т, 2Н); 3.76 (т, 2Н); 3.10 (8, 3Н); МС т/ζ 614(М+1)+, 612 (М-1)-.
Пример 25
^{3-Фтор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[2({[2-(метансульфонил)этил] амино} метил)-1,3тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин
Получали согласно процедуре Д из 6-йод4-( 1 -бензил- 1Н-индазо л-5 -ил)-хиназолин-4иламина (1 экв.), 2-этоксивинилтрибутилстаннанна (1 экв.), Ν-бромсукцинимида (1 экв.) и №(трифторацетил)^-(метансульфонилэтил)аминометилтиоамида (1 экв.).
1Н ЯМР 400 МГц (СЭзОЭ) 9.28 (8, 1Н);
8.78 (8, 1Н); 8.74 (ά, 1Н); 8.31 (8, 1Н); 7.90 (ά, 1Н); 7.74 (ά, 1Н); 7.63 (т, 1Н); 7.54 (т, 1Н); 7.49 (т, 1Н); 7.37 (т, 1Н); 7.25 (т, 2Н); 7.05 (т, 1Н); 5.24 (8, 2Н); 4.77 (8, 2Н); 3.81 (т, 2Н); 3.72 (т, 2Н); 3.10 (8, 3Н);
МС т/ζ 582 (М+1)+, 580 Мм-1)-.
№(1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-6-[2-({[2(метансульфонил)этил] амино } метил)-1,3тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин
Получали согласно процедуре Д из 6-йод4-(1-бензил-1Н-индазол-5-ил)хиназолин-4-иламина (1 экв.), 2-этоксивинилтрибутилстаннана (1 экв.), Ν-бромсукцинимида (1 экв.) и Ν(трифторацетил)-^(метансульфонилэтил)аминометилтиоамида (1 экв.).
δ 1Н ЯМР (ά4 МеОН) 9.37 (8, 1Н), 8.74 (т, 2Н), 8.33 (8, 1Н), 8.17 (8, 1Н), 8.14 (8, 1Н), 7.90 (ά, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.22 (т, 5Н), 5.69 (8, 2Н),
4.78 (8, 2Н), 3.81 (т, 2Н), 3.74 (т, 2Н), 3.09 (8, 3Н); МС т/ζ 570 (М+Н+).
Пример 27
2Н, затенен пиком воды); 3.12 (8, 3Н); МС т/ζ
547 (М+Н+).
Пример 28
^(3-Хлор-4-бензилоксифенил)-6-[5-({[2(метансульфонил)этил] амино } метил)-4-фурил] 4-хиназолинамин
Получали согласно поцедуре Г из 5-(4-{3хлор-4-бензилоксианилино }-6-хиназолинил)фуран-2-карбальдегида (0,6 экв.) и 2метансульфонил-этиламина (1 экв.).
1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-06) 9.71 (Ъ8, 2Н); 9.45 (Ъ8, 1Н); 8.86 (8, 1н); 8.36 (ά, 1Н); 7.98 (ά, 1Н); 7.90 (ά, 1Н); 7.74 (ά, 1Н); 7.49-7.44 (т, 2Н); 7.40 (т, 2Н); 7.35-7.30 (т, 2Н); 7.28 (ά, 1Н); 6.83 (ά, 1Н); 5.25 (8, 2Н); 4.42 (8, 2Н); 3.62 (т, 2Н); 3.44 (т, 2Н); 3.12 (8, 3Н); МС т/ζ 563 (М+Н+).
Пример 29
^{3-Хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2фурил]-4-хиназолинамин
Получали согласно процедуре Г из 5-(4-{3хлор-4-(3 -фторбензилокси)анилино } -6-хиназолинил)фуран-2-карбальдегида (0,6 экв.) и 2метансульфонилэтиламина (1 экв.).
1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) 9.60 (Ъ8, 1Н); 9.32 (Ъ8, 1Н); 8.82 (Ъ8, 1Н); 8.34 (ά, 1Н); 8.0 (8, 1Н); 7.88 (ά, 1Н); 7.74 (ά, 1Н); 7,45 (т, 1Н); 7.347.23 (т, 4Н); 7.17 (т, 1Н); 6.83 (ά, 1Н); 5.27 (8, 2Н); 4.42 (8, 2Н); 3.59 (т, 2Н); 3.40 (т, 2Н, затенен пиком воды); 3.12 (8, 3Н); МС т/ζ 581 (М+Н+).
(4-Феноксифенил)-(7-(2-(2-метансульфонил) этиламинометил)тиазол-4-ил)хинолин-4-ил) амин
Суспензию (4-(4-(4-фенокси)анилино) хинолин-7-ил)тиазол-2-карбальдегида (0,05 г, 0,14 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (0,12 г, 0,56 ммоль), метансульфонилэтиламина (0,15 м, 1,02 ммоль) и порошкообразные молекулярные сита 3А в дихлорметане (6 мл) и ледяной уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при комнатной температуре (21 °С) в течение ночи (18 ч) согласно процедуре Г. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через 8РЕ колонку (смола 8СХ, 5 г, 25 мл), последовательно промывали метанолом (2х10 мл) и 10% раствором аммиака в метаноле (3х10 мл) и выделяли про№(3-Фтор-4-бензилоксифенил)-6-[5-({[2(метансульфонил)этил]амино}метил)-4-фурил]4-хиназолинамин
Получали согласно процедуре Г из 5-(4-{3фтор-4-бензилоксианилино }-6-хиназолинил)фуран-2-карбальдегида (0,6 экв.) и 2метансульфонилэтиламина (1 экв.).
1Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-б6) 8.83 (8, 1Н);
8.35 (ά, 1Н); 7.89 (ά, 1н); 7.83 (ά, 1Н); 7.59 (ά,
1Н); 7.48-7.31 (т, 7Н); 7.26 (8, 1Н); 6.83 (ά, 1Н);
5.21 (8, 2Н); 4.42 (8, 2Н); 3.60 (т, 2Н); 3.44 (т, дукт в виде бледно-желтой смолы. Растирание с водой (5 мл) и сушка полученного твердого вещества над пентоксидом фосфора при 60°С под вакуумом в течение 5 ч дали очищенный продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (0,031 г, 49 %).
δ Н [2Н6] ДМСО 8.80 (1Η, к), 8.25 (3Н, т), 8.10 (1Η, к), 7.90 (1Η, б), 7.20 (4Н, 2б), 6.85 (5Н, т), 6.60 (1Η, б), 3.95 (2Η, б), 2.90 (7Н, т); т/ζ 531 (М+1)+.
Пример 31
(4-Феноксифенил)-(7-(4-(2-метансульфонил) этиламинометил)тиазол-5-ил)хинолин-4-ил) амин
4-(4-Феноксианилино)-(7-(4-формилтиазол-5-ил)хинолин (50 мг, 0,118 ммоль), метансульфонилэтиламин (50 мг) и молекулярные сита (4 А, 2 кончика большого шпателя) перемешивали в смеси дихлорметана (6 мл) и уксусной кислоты (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч (процедура Г). Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,12 г, 0,567 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли 5 г 8СХ картридж и промывали метанолом. Продукт элюировали 10% раствором аммиака в метаноле. Продукт растирали с водой с получением твердого вещества цвета беж (39,7 мг);
δ Н [2Н6] ДМСО 9.32 (1Н, к), 9.22 (1Н, к), 8.64 (2Н, т), 8.19 (1Н, к), 7.87 (1Н, б), 7.56 (4Н, т), 7.27 (6Н, т), 7.02 (1Н, б), 4.07 (2Н, к), 3.42 (2Н, ΐ), 3.14 (5Н, т); т/ζ 531.
Пример 32
(4-Ф еноксиф енил) -(7-( 5-(2-метансульфонил) этиламинометил)фуран-2-ил)-хинолин-4ил)амин 5-(4-(4-Феноксифениламино)хинолин-7ил)фуран-2-карбальдегид (0,05 г) подвергали взаимодействию с 2-(метансульфонил)этиламином согласно процедуре Г. Подкисление уксусной кислотой (0,5 мл), с последующей очисткой с использованием ионо-обменного (8СХ) Вопб Е1и!™ картриджа, элюирование смесью метанол-аммиак (9:1), концентрирование и растирание с диэтиловым эфиром дали твердое вещество не совсем белого цвета.
ЗН [2Η6] ДМСО 8.44 (1Н, б), 8.41 (1Н, б),
8.11 (1Н, б), 7.85 (1Н, б), 7.44-7.35 (4Н, т), 7.187.03 (6Н, т), 6.79 (1Н, б), 6.47 (1Н, б), 3.82 (2Н,
к), 3.01 (2Н, !); т/ζ 514 (М+1)+.
Пример 33
6-[5-({[2-(Метансульфонил)этил] амино } метил)2-фурил]-7-метокси-№{4-бензолсульфонил) фенил-4-хиназолинамин
Получали согласно процедуре Г из 5-(7метокси-4-(4-бензолсульфонил)фениламинохиназолин-6-ил)фуран-2-карбальдегида гидрохлорида (0,6 экв.) и 2-метансульфонила (1 экв.).
δ 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 10.23 (к, 1Н), 8.76 (к, 1Н), 8.59 (к, 1Η), 8.14 (б, 2Η), 7.96 (т, 4Η), 7.59-7.71 (т, 3Η), 7.33 (к, 1Η), 7,03 (б, 1Η), 6.47 (б, 1Η), 4.06 (к, 3Η), 3.86 (к, 2Η), 3.27 (!, 2Η), 3.00 (к, 3Η); 2.98 (!, 2Η). Е8ЕМС т/ζ 593 (М+1 ).
Пример 34
№[4-(бензилокси)фенил]-7-фтор-6-[5-({[2(метансульфонил)этил] амино } метил)-2-фурил] -
4- хиназолинамин
Получали согласно процедуре Г из смеси
5- (4-(4-бензилоксифениламино)-7-фторохиназолин-6-ил)фуран-2-карбальдегида гидрохлорида (0,13 г) в 1,2-дихлорэтане (3 мл), диизопропилэтиламина (65 мг), уксусной кислоты (45 мг), 2-метансульфонилэтиламина (0,125 грамм) и триацетоксиборгидрида натрия (0,27 грамма). Смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили метанолом (3 мл) и вливали в делительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл.) и этилацетат (100 мл). Смесь экстрагировали. Органический слой промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали смесью этилацетат/гексан и собирали фильтрацией (0,083 г, выход 61%).
δ 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) 9.98 (к, 1Η), 8.83 (б, 1Η), 8.44 (к, 1Η), 7.58 (т, 3Η), 7.44 (т, 2Η), 7.37 (т, 2Н), 7.31 (т, 1Η), 7.03 (б, 1Η), 6.91 (т, 1Η), 6.5 (б, 1Η), 5.1 (к, 2Η), 3.84 (к, 1Η), 3.25 (т, 2Η), 2.99 (к, 3Η), 2.96 (т, 2Η). Е8ЕМС т/ζ 545 (М-1).
№(1-Бензил-1Н-индазол-5-ил)-7-фтор-6-[5-({[2(метансульфонил)этил]амино } метил)-2-фурил] 4-хиназолинамин
Получали согласно процедуре Г из 5-(4-(1бензил-1Н-индазол-5-иламино)-7-фторхиназо85 лин-6-ил)фуран-2-карбальдегида (0,6 экв.) и 2метансульфонилэтиламина (1 экв.).
δ 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) 10.16 (8, 1Н), 8.91 (ά, 1Н), 8.46 (8, 1Н), 8.11 (8, 2Н), 7.65 (т, 3Н), 7.26 (т, 5Н), 6.93 (т, 1Н), 6.54 (ά, 2Н), 5.65 (8, 2Н), 3.89 (8, 2Н), 3.28 (т, 2Н), 2.99 (т, 5Н).
Е81-МС т/ζ 569 (М-1).
Пример 36
Ν- [4-(Фенилсульфонил)фенил]-7-фтор-6-[5-({[2(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]4-хиназолинамин
Получали согласно процедуре Г из 5-(4-(4фенилсульфонилфениламино)-7-фторхиназолин-6-ил)-фуран-2-карбальдегида (0,6 экв.) и 2метансульфонил-этиламина (1 экв.).
1Н ЯМР (400 МГц , ДМСО-άβ) δ: 10.38 (8, 1Н), 8.87 (ά, 1Н), 8.62 (8, 1Н), 8.11 (ά, 2Н), 7.95 (т, 4Н), 7.63 (т, 4Н), 6.94 (т, 1Н), 6.51 (ά, 1Н), 3.84 (8, 2Н), 3.25 (т, 2Н), 2.98 (8, 3Н), 2.95 (т, 2Н).
ЭРИ-МС т/ζ 579 (М-1).
Пример 37
Ч(3-Трифторметил-4-бензилоксифенил)-6-[5({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-4фурил]-4-хиназолинамин
Смесь 5-(4-(4-бензилокси-3-трифторметилфениламино)хиназолин-6-ил)фуран-2-карбальдегида (211 мг, 0,40 ммоль), 2-метансульфонилэтиламина (99 мг, 2,0 моль), уксусной кислоты (0,5 мл) в дихлорэтане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С в ледяной бане. Добавляли цианборгидрид натрия при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли этилацетатом (50 мл), затем гасили, медленно добавляя насыщенный раствор бикарбоната натрия. Экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом. Очистку полученного остатка выполняли флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 2% метанола в этилацетате, что дало желтое твердое вещество (0,10 г, выход 43%).
Н1 ЯМР (400 МГц, ДМСО). δ 10.0 (8, 1Н),
8.7 (8, 1Н), 8.5 (8, 1Н), 8.1 (д, 1Н), 8.1 (8, 2Н), 7.8 (ά, 1Н), 7.4 (т, 5Н), 7.3 (т, 1Н), 7.0 (ά, 1Н), 6.5 (ά, 1Н), 5.3 (8, 2Н), 3.8 (8, 2Н), 3.2 (т, 2Н), 3.0 (8,
3Н), 2.9 (т, 2Н). Е81-МС т/ζ 597 (М+Н)+.
Дополнительные примеры
Соединения, приведенные в списках с 1 по 48 и их соли гидрохлориды соли, соответственно, получают по аналогичным методикам с использованием соответствующих исходных материалов.
Биологические данные
Соединения по настоящему изобретению были протестированы на ингибиторную активность в отношении протеин-тирозинкиназ в анализах субстратного фосфорилирования и клеточной пролиферации.
Анализ субстратного фосфорилирования
В анализе субстратного фосфорилирования используют бакуловирусную экспрессию, рекомбинантные конструкции внутриклеточных доменов с-егЬВ-2 и с-егЬВ-4, которые конститутивно активны, и ЕОЕг, изолированный из солюбилизированных А431 клеточных мембран. Метод измерения способности выделенных ферментов катализировать перенос д-фосфата с АТФ (аденозинтрифосфат) на остатки тирозина в биотинилированном синтетическом пептиде (В1о11п-О1иО1иО1иО1иТугРЬеО1иЬеиУа1). Субстратное фосфорилирование определяли каждой из двух следующих процедур:
а) с-егЬВ-2, е-егЬВ-4 или ЕОЕг инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре в присутствии 10мМ МпС12, 10мМ АТФ, 5мМ пептида и тестируемого соединения (разведения 5мМ исходного раствора в ДМСО, конечная концентрация ДМСО равна 2%) в 40 мМ буфере НЕРЕ8, рН 7,4. Реакцию останавливали добавлением ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) (конечная концентрация 0,15 мМ), и пробу переносили в покрытые стрептавидином 96-луночные планшеты. Планшеты промывали, и уровень фосфотирозина на пептиде определяли, используя меченные европием антитела к фосфотирозину, и измеряли количественно с использованием флюоресцентной техники с разрешением во времени, б) ЕгЬВ2 инкубировали в течение 50 мин при комнатной температуре в присутствии 15 мМ МпС12, 2 мМ АТФ, 0,25 мКи[у33Р]АТФ на чашку, 5 мМ субстратного пептида и тестируемого соединения (разведения 5мМ исходного раствора в ДМСО, конечная концентрация ДМСО 2%) в 5 мМ МОР8, рН 7,2. Реакцию останавливали добавлением 200 мл РВ8 (фосфатно-буферный раствор), содержащими 2,5 мг/мл покрытых стрептавидином гранул 8РЛ (стромозащитный антигенный комплекс) (Атег8Йат 1пс.), 50 мМ АТФ, 10 мМ ЭДТА и 1%ТХ-100. Микропланшеты герметизировали и 8РЛ-гранулам давали осесть в течение, по меньшей мере, шести часов. 8РЛ-сигнал измеряли с использованием сцинцилляционного счетчика РаскаЫ Торсоип! для 96-луночных планшетов (РаскаМ Ιιΐ8ΐηιιικ'ΐιΙ Со., \-1епс1еп, СТ).
Результаты приведены в таблице 1А (примеры с 1 по 7) и 1Б (примеры с 8 по 29 и с 33 по
37) в виде значений 1С50.
Таблица 1А
Пример Субстратное фосфорилирование
егЬВ2 - анализ (б) ЕСЕг - анализ (а)
1 +++ +++
2 +++ +++
3 +++ +++
4 ++ +++
5 +++ +++
6 ++
7 +++ +++
Таблица 1Б
Пример Субстратное фосфорилирование егЬВ2 - анализ (б)
8 +++
9 +++
10 +++
11 +++
12 ++
13 ++
14 +++
15 +++
16 +++
17 +++
18 +++
19 +++
20 +++
21 +++
22 +++
23 +++
24 +++
25 +++
26 +++
27 +++
28 +++
29 +++
33 +++
34 +++
35 +++
36 +++
37 +++
Значение 1С50 Символ
<0,10 мкМ +++
0,10-1,0 мкМ ++
1,0-10,0 мкМ +
> 10.0 мкМ -
Не определено ΝΏ
Соединения по настоящему изобретению были протестированы на ингибиторную активность в отношении 1ск и ΖΑΡ-70 в анализах субстратного фосфорилирования.
Ферменты 1ск и ΖΑΡ-70 оба экспрессируются в 8Г-9 клетках насекомых. Готовили лизаты, и 100000 г супернатантов хранили при -80°С. Ьск исследовали в буфере НЕРЕ8 (рН 7,4), содержащем АТФ (50 мкМ), МдС12 (10 мМ) и Вюйп-ЕЕЕЕУЕЕЬУ (200нМ). ΖΑΡ-70 исследовали в буфере НЕРЕ8 (рН 7,4), содержащем АТФ (5 мкМ), МдС12 (10мМ) и Βίοΐίη
ЕЕЬрППУЕПММЕЕ^ (200 нМ). Реакцию останавливали добавлением ЭДТА (конечная концентрация 25 мМ), и пробы переносили в покрытые стрептавидином 96-тилуночные планшеты. После связывания и промывания уровень фосфотирозина на пептиде определяли, используя меченные европием (хелат) антитела к фосфотирозину. Планшеты промывали и добавляли расширенный раствор (ХУаИас, реагент ОЕЬΕΙΑ), и уровень фосфотирозина измеряли количественно с использованием флюоресцентной техники с разрешением во времени. Результаты приведены в таблице 1В в виде значений 1С50.
Таблица 1В
Субстратное фосфорилирование
Пример Ьск ΖΑΡ-70
30 ++ ++
31 ++ ++
32 + +
Значение 1С50 Символ
0,01- 0,10 мкМ ++
0,10-1,0 мкМ +
Не определено ΝΏ
Клеточные анализы: Анализ на ингибирование роста с использованием метиленового голубого
Клеточные линии опухоли груди (ВТ474), головы и шеи (Ж5) и желудка (N87) человека культивировали в среде ЭМЕМ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) (ЫГе ТесЕпо1одез 12320-032) с низким содержанием глюкозы, содержащей 10% сыворотку плода коровы (ЕВ8) при 37°С в увлажненном 10% СО2, 90% воздуха инкубаторе. Была проведена трансфекция 8У40 трансформированной клеточной линии эпителиальных клеток молочной железы человека НВ4а либо человеческой Н-газ кДНК (НВ4а р4.2), либо человеческой сег6В-2 кДНК (НВ4а р5.2). Клоны НВ4а культивировали в среде КРМ1, содержащей 10% ЕВ8, инсулин (5 мкг/мл), гидрокортизон (5 мкг/мл), дополненной селекционным агентом гидромицином В (50 мкг/мл). Клетки харвестировали, используя смесь трипсин/ЭДТА, считали, используя гемоцитометр, и наносили по 100 мкл клеточной суспензии в соответствующей среде в 96луночный культуральный планшет (Еа1соп 3075) при следующих плотностях: ВТ474 по 10000 клеток на лунку, Ж5 по 3000 клеток на лунку, N87 по 10000 клеток на лунку, НВ4а с5.2 по 3000 клеток на лунку, НВ4а г4.2 по 3000 клеток на лунку. На следующий день соединения разводили средой ЭМЕМ. содержащей 100 мг/мл гентамицина, в двойной конечной концентрации из 1 0мМ исходного раствора в ДМСО. По 100 мкл этих разведений добавляли к 100 мкл среды, уже присутствующей в лунках планшета. Среду, содержащую 0,6% ДМСО, добавляли в контрольные лунки. Соединения, разведенные средой ЭМЕМ, добавляли ко всем клеточным линиям, включая клеточные линии НВ4а с5.2 и НВ4а г4.2. Конечная концентрация ДМСО во всех лунках была 0,3%. Клетки инкубировали при 37°С, 10% СО2, в течение 3 дней. Среду удаляли отсасыванием. Клеточную биомассу оценивали путем окрашивания клеток метиленовым голубым (81§та М9140, 0,5% в смеси 50:50 этанол-вода), по 100 мкл на лунку, и инкубации при комнатной температуре, по меньшей мере, в течение 30 мин. Краситель удаляли, и планшеты ополаскивали под слабой струёй воды и сушили на воздухе. Для высвобождения красителя из клеток добавляли солюбилизирующий раствор (Ν-лаурилсаркозин, натриевая соль, 81§та Ь5125, в РВ8), по 100 мкл на лунку, и планшеты аккуратно встряхивали в течение приблизительно 30 мин. Оптическую плотность при 620 нм измеряли микропланшет-ридером. Процент ингибирования клеточного роста вычисляли по отношению к контрольным лункам, обрабатанным носителем. Концентрацию соединения, при которой происходило 50% ингибирование клеточного роста (1С50), интерполировали, используя нелинейную регрессию (ЬеуепЬегд-Магциагб!) и уравнение у = ^*(1<х/(К+х))) + Υ2, где К равно 1С50.
Таблица 2 иллюстрирует ингибиторную активность соединений по настоящему изобретению против опухолевых клеточных линий в виде значений 1С50 в мкл.
Таблица 2
Клеточная пролиферация
Пример НВ4а егЬВ2 НВ4а га8 ВТ474 ΙΙΝ5 Ν87
1 +++ + +++ +++ +++
2 +++ + +++ +++ +++
3 +++ + +++ +++ +++
4 +++ - +++ +++ +++
5 +++ - +++ +++ +++
6 +++ + +++ +++ +++
7 +++ ++ +++ +++ +++
8 +++ ++ +++ +++ +++
9 +++ ++ +++ +++ +++
10 +++ ++ +++ +++ +++
11 +++ +++ +++ +++
12 +++ +++ ++ +++
13 ++ ++ + ++
14 +++ +++ +++ +++
15 +++ +++ +++ +++
16 +++ ++ +++ +++ +++
17 ++ ++ +++ ++ ++
18 +++ ++ +++ +++ +++
19 +++ - +++ +++ +++
20 +++ - +++ ++ +++
21 +++ ++ +++ +++ +++
22 +++ + +++ +++ +++
23 +++ + +++ +++ +++
24 ++ - ++ +++ ++
25 +++ - +++ +++ +++
26 +++ ++ +++ +++ +++
27 +++ ++ +++ +++ +++
28 +++ + +++ +++ +++
29 ++ - +++ +++ +++
33 +++ +++ +++ +++ +++
34 +++ - +++ +++ +++
35 +++ + +++ +++ +++
36 ++ - ++ ++ ++
37 +++ + +++ +++ +++
Значение 1С50 Символ
< 0,5 мкМ +++
5-25 мкМ ++
25 - 50 мкМ +
> 50 мкМ -
Не определено ΝΌ
Основные метаболиты
Гомогенаты 8-9 печени (концентрация белка 5 мг/мл) из приготовленной пулированной печени самцов крыс 8ргадие 1)а\\'1еу и пулированной печени человека (ХепоТесй, Кап8а8 Сйу, К8) инкубировали в 96-луночных полипропиленовых планшетах с типичными соединениями, выбранными из соединений примеров с 1 по 40 (10 мкл) в общем объеме 0,5 мл. Готовили исходные растворы этих соединений в ДМСО с концентрацией 1 мМ для поддержания конечной концентрации ДМСО <1% для каждой реакции. Ферментативные инкубационные смеси содержали кофакторы (5,71 мМ NΑ^ΡН (никотинамидаденин-динуклеотидфосфат), 7,14 мМ глюкоза-6-фосфат, 7,14 мМ υΌΡΟΑ (уридинфосфоглюкуроновая кислота), 47,1 мМ хлорид калия и 11,4 мМ хлорид магния в 0,1М калийфосфатном буфере, рН 7,4). Контрольные пробы отбирали из реакционных проб во время ноль и немедленно помещали в 2 объема охлажденного льдом ацетонитрила. Планшеты с реакционными пробами инкубировали 60 мин в шейкереинкубаторе при 37°С с подачей О2. Реакции останавливали добавлением 2 объемов охлажденного льдом ацетонитрила. Все пробы вортексировали и центрифугировали при 2000 х д в течение 10 мин. Супернатант удаляли и анализировали ЖХ-МС (жидкостная хроматографиямасс-спектрометрия). Работу по идентификации метаболитов проводили с использованием ЖХВД с обращенной фазой совместно с массспектроскопией, ионная ловушка.
Например:
Пример 5, т/ζ 529 Ν-деалкилированный, т/ζ 423
N-[4-(бензилокси)фенил]-6-[4(аминометил)-2-фурил]-4-хиназолинамин
Получали согласно процедуре Г и идентифицировали как основной метаболит Ν-[4(бензилокси)фенил]-6-[4-({[2-(метансульфонил) этил] амино } метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина вхН ЯМР 300 МГц, СПСЬ3 8.69 (δ, 1Н), 8.11 (δ, 1Н), 8.02 (ά, 1Н), 7.88 (ά ,1Н), 7.61 (ά, 2Н), 7.57.2 (т, 7Н), 7.05 (ά, 2Н), 6.83 (δ, 1Н), 5.10 (δ, 2Н), 3.82 (δ, 2Н);
МС т/ζ 423 (М+1).
Так, конкретные соединения, представляющие интерес как метаболиты (либо в виде изолированных соединений, либо соединений ΐπ νινο) представляют собой соединения формулы (XVII)
в которой Аг, Υ, V, Х и и такие, как определено выше; все возможные преферменты для этих групп, как определено выше, являются пригод ными.
Представляющие особый интерес соединения формулы (XII) включают в себя (4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(5-(аминометил)фуран-2-ил)пиридо [3,4-6] пиримидин-4ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(5 -(аминометил)фуран-2-ил)пиридо[3,4-д]пиримидин-4ил)амин;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(5-(аминометил)фуран-2-ил)пиридо[3,4-д]пиримидин-4ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(3-(аминометил) фенил)пиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(5-(аминометил) фуран-2-ил)хиназолин-4-ил)амин;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(4-(аминометил)фуран-2-ил)пиридо [3 ,4-д]пиримидин-4ил)амин;
(4-бензилоксифенил)-(6-(2-(аминометил) тиазол-4-ил)хиназолин-4-ил)амин;
№{4-[(3-фторбензил)окси] фенил }-6-[5(аминометил)-2-фурил]-4-хиназолинамин;
№{4-[(3-фторбензил)окси]-3 -метоксифенил}-6-[5-(аминометил)-2-фурил]-4-хиназолинамин;
Ν-|4-( бепзилокси )фепил | -7-метокси-6- [5 (аминометил)-2-фурил]-4-хиназолинамин;
№[4-(бензилокси)фенил] -6-[4-(аминометил)-2-фурил] -4-хиназолинамин;
№{4-[(3-фторбензил)окси]-3 -метоксифенил }-6- [2-(аминометил)-1,3-тиазол-4-ил]-4№{4-[(3-фторбензил)окси] фенил] -6-[2(аминометил)-1,3-тиазол-4-ил] -4-хиназолинамин;
№[4-(бензилокси)-3 -фторфенил] -6- [2(аминометил)-1,3-тиазол-4-ил] -4-хиназолинамин;
Ν-( 1 -бензил- 1Н-индазол-5-ил)-7-метокси6-[5-(аминометил)-2-фурил]-4-хиназолинамин;
6-[5-(аминометил)-2-фурил]-№{4-[(3(трифторметил)бензил)окси}фенил}-4хиназолинамин;
Ν-{3 -фтор-4-[(3 -фторбензил)окси] фенил }6-[5-(аминометил)-2-фурил]-4-хиназолинамин;
№{4-[(3-бромбензил)окси] фенил }-6-[5(аминометил)-2-фурил]-4-хиназолинамин;
№[4-(бензилокси)фенил] -6- [3 -(аминометил)-2-фурил]-4-хиназолинамин;
N-[1 -(3 -фторбензил)- 1Н-индазол-5-ил] -6[2-(аминометил)-1,3-тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин;
6-[5-(аминометил)-2-фурил]^ - [4-(бензолсульфонил)фенил]-4-хиназолинамин;
6-[2-(аминометил)-1,3-тиазол-4-ил] -Ν - [4(бензолсульфонил)фенил]-4-хиназолинамин;
6-[2-(аминометил)-1,3-тиазол-4-ил]-№{4[(3-(трифторметил)бензил)окси}фенил)-4хиназолинамин;
Ν-{3 -фтор-4-[(3-фторбензил)окси] фенил } 6-[2-(аминометил)-1,3-тиазо л-4-ил] -4-хиназолинамин;
Ν-( 1 -бензил- 1Н-индазол-5-ил)-6-[2-(аминометил)-1,3-тиазол-4-ил]-4-хиназолинамин;
№(3-фтор-4-бензилоксифенил)-6-[2(аминометил)-1,3-тиазол-4-ил] -4-хиназолинамин;
№(3-хлор-4-бензилоксифенил)-6-[2(аминометил)-1,3-тиазол-4-ил] -4-хиназолинамин;
Ν-{3 -хлор-4- [(3 -фторбензил)окси] фенил }6-[5-(аминометил)-2-фурил]-4-хиназолинамин;
(4-феноксифенил)-(7-(2-(аминометил)тиазол-4-ил)хинолин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(4-(аминометил)тиазол-5-ил)хинолин-4-ил)амин;
(4-феноксифенил)-(7-(5-(аминометил)фуран-2-ил)хинолин-4-ил)амин;
6- [5-(аминометил)-2-фурил]-7-метокси-Ν [4-(фенилсульфонил)фенил]-4-хиназолинамин;
Ν- [4-(бензилокси)фенил] -7-фтор-6- [5 (аминометил)-2-фурил]-4-хиназолинамин;
Ν-( 1 -бензил- 1Н-индазол-5-ил)-7-фтор-6-[5 (аминометил)-2-фурил]-4-хиназолинамин;
№[4-(бензолсульфонил)фенил] -7-фтор-6[5-(аминометил)-2-фурил]-4-хиназолинамин;
№(3-трифторметил-4-бензилоксифенил)-6[5-(аминометил)-4-фурил]-4-хиназолинамин и их соли или сольваты, в частности их фармацевтически приемлемые соли.
амин;
хиназолинамин;
№{4-[(3-бромбензил)окси] фенил]-6-[2(аминометил)-1,3-тиазол-4-ил] -4-хиназолин93

Claims (14)

1. Соединение формулы (I) (I) или его соль или сольват;
где Υ представляет собой СК1, а V представляет собой Ν;
или Υ представляет собой СК1, а V представляет собой СК2;
К1 представляет собой группу СН38О2СН2СН2МНСН2-Аг-, где -Аг- выбран из фурана и тиазола, каждый из которых может быть возможно замещен одной или двумя гало, С1_4алкильной или С1-4 алкоксигруппами;
К2 выбран из группы, включающей в себя водород, гало, гидрокси, С1_4алкил, С1_4алкокси, С1_4алкиламино и ди[С1_4алкил] амино;
и представляет собой фенильную, пиридильную, 3Н-имидазолильную, индолильную, изоиндолильную, индолинильную, изоиндолинильную, 1Н-индазолильную, 2,3-дигидро-1Ниндазолильную, 1Н-бензимидазолильную, 2,3дигидро-1Н-бензимидазолильную или 1Н бензотриазолильную группу, замещенную группой К3 и возможно замещенную, по меньшей мере, одной независимо выбранной группой К4;
К3 выбран из группы, включающей в себя бензил, гало-, дигало- и тригалобензил, бензоил, пиридилметил, пиридилметокси, фенокси, бензилокси, гало-, дигало- и тригалобензилокси и бензолсульфонил;
или К3 представляет собой группу форму лы где каждый К5 независимо выбран из галогена, С1_4алкила и С1_4алкокси, а η представляет собой число от 0 до 3;
каждый К4 независимо представляет собой гидрокси, галоген, С1_4алкил, С2-4алкенил, С2-4 алкинил, С1_4алкокси, амино, С1_4алкиламино, ди[С1-4алкил]амино, С1-4алкилтио, С1-4алкилсульфинил, С1_4алкилсульфонил, СГ4алкилкарбонил, карбокси, карбамоил, С1-4алкоксикарбонил, С1-4алканоиламино, №(С1_4алкил) карбамоил, Н^ди(С1_4алкил)карбамоил, циано, нитро и трифторметил;
с условием, что следующие соединения (1 -бензил-1 Н-индазол-5-ил)-(6-(5 -((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) хиназолин-4-ил)амин и их соли гидрохлориды.
2. Соединение по п.1, где К2 представляет собой водород или метокси.
3. Соединение по п.1 или 2, где группа Аг представляет собой незамещенный фуран или тиазол.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где и представляет собой фенильную или 1Ниндазолильную группу, замещенную группой К3 и возможно замещенную, по меньшей мере, одной независимо выбранной группой К4.
5. Соединение по любому из пп.1 -4, где К3 представляет собой 3-фторбензилокси.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где и замещена группой К4, выбранной из гало.
7. Соединение по любому из пп.1 -4, где группа и вместе с заместителем(ями) К3 и К4 представляет собой 3-фторбензилокси-3-хлорфенил, бензилокси-3-хлорфенил, бензилокси-3трифторметилфенил, бензилокси-3-фторфенил, 3-фторбензилокси-3-фторфенил или 3-фторбензилиндазолил.
8. Соединение по п.1, выбранное из (4-(4-фторбензилокси)фенил)-(6-(5-((2- метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)амина;
(4-(3-фторбензилокси)фенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)амина;
(4-бензолсульфонилфенил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)амина;
(4-бензилоксифенил)-(6-(3-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фенил)пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амина;
(4-бензилоксифенил)-(6-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)хиназолин-4-ил)амина;
(4-(3-фторбензилоксифенил)-(6-(4-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо[3,4-6]пиримидин-4-ил)амина;
(4-бензилоксифенил)-(6-(2-((2метансульфонилэтиламино)метил)тиазол-4-ил) хиназолин-4-ил)амина;
№{4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5({[2-(метансульфонил)этил] амино } метил)-2фурил]-4-хиназолинамина;
№{4-[(3-фторбензил)окси]-3-метоксифенил}-(6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина;
№[4-(бензилокси)фенил]-7-метокси-6-[5({[2-(метансульфонил)этил] амино} метил)-2фурил]-4-хиназолинамина;
№[4-(бензилокси)фенил] -6-[4-({[2-(метансульфонил)этил] амино} метил)-2-фурил]-4хиназолинамина;
№{4-[(3-фторбензил)окси]-3-метоксифенил} -6-[2-({[2-(метансульфонил)этил] амино} метил)-1,3-тиазол-4-ил] -4-хиназолинамина;
исключены:
(1 -бензил-1 Н-индазол-5-ил)-(6-(5-((2метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил) пиридо [3,4-6] пиримидин-4-ил)амин, (4-бензилоксифенил)-(6-(5-((2-метансульфонилэтиламино)метил)фуран-2-ил)пиридо [3,4-6]пиримидин-4-ил)амин,
N-{4-[(3-бромбеизил)окси]феиил}-6-[2({[2-(метаисульфоиил)этил] амино } метил)-1,3тиазол-4-ил]-4-хиназолинамина;
N-{4-[(3-фторбеизил)окси]феиил}-6-[2({[2-(метаисульфоиил)этил]амиио}метил)-1,3тиазол-4-ил]-4-хиназолинамина;
N-[4-(беизилокси)-3-фторфеиил]-6-[2-({[2(метансульфонил)этил] амино }метил) -1,3тиазол-4-ил]-4-хиназолинамина;
Ν-(1 -бензил- 1Н -индазол-5 -ил) -7-метоксиб-^-ОРДметансульфонилДтил] амино } метил)2-фурил]-4-хииазолииамииа;
N-{3 -фтор-4-[(3 -фторбензил)окси] фенил}б-^-ОРДметансульфонилДтил] амино } метил)2-фурил]-4-хииазолииамииа;
N-{4-[(3-бромбеизил)окси]феиил}-6-[5({[2-(метаисульфоиил)этил]амиио}метил)-2фурил]-4-хииазолииамииа;
N-[4-(беизилокси)феиил]-6-[3-({[2(метаисульфоиил)этил]амиио}метил)-2-фурил]4-хиназолинамина;
N-[1-(3-фторбеизил)-1Н-иидазол-5-ил]-6[2-({[2-(метаисульфоиил)этил]амиио}метил)1,3-тиазол-4-ил] Ч-хиназолинамина;
6-[5-({[2-(метаисульфоиил)этил]амиио} метил)-2-фурил]-N-[4-(беизолсульфоиил)фенил]-4-хиназолинамина;
6-[2-({[2-(метаисульфоиил)этил]амиио}метил)-1,3-тиазол-4-ил]-N-[4-(беизолсульфоиил) фенил]-4-хиназолинамина;
N-{3 -фтор-4-[(3 -фторбензил)окси] фенил}6-[2-({[2-(метаисульфоиил)этил] амино } метил)1,3-тиазол-4-ил] Ч-хиназолинамина;
Ν-(1 -бензил- 1Н -индазол-5 -ил) -6-[2-({[2(метансульфонил)этил] амино }метил) -1,3тиазол-4-ил]-4-хииазолииамииа;
N-(3-фтор-4-беизилоксифеиил)-6-[2-({[2(метансульфонил)этил] амино }метил) -1,3тиазол-4-ил]-4-хииазолииамииа;
N-(3-xлορ-4-беизилοксифеиил)-6-[2-({[2(метансульфонил)этил] амино }метил) -1,3тиазол-4-ил]-4-хииазолииамииа;
N-{3 -хлор-4-[(3 -фторбензил)окси] фенил} 6-[5-({[2-(метаисульфоиил)этил]амиио}метил)2-фурил]-4-хииазолииамииа;
6-[5-({[2-(метаисульфоиил)этил]амиио} метил)-2-фурил]-7-метокси-N-(4-(беизолсульфонил)фенил-4-хиназолинамина;
N-[4-(беизилокси)феиил]-7-фтор-6-[5-({[2(метаисульфоиил)этил]амиио}метил)-2-фурил]4-хиназолинамина;
Ν-(1 -бензил- 1Н-индазол-5 -ил) -7 -фтор-6-[5 ({[2-(метансульфонил)этил] амино } метил)-2фурилЫ-хиназолинамина;
N-[4-(беизолсульфоиил)феиил]-7-фтор-6[5-({[2-(метаисульфоиил)этил]амиио}метил)-2фурилЫ-хиназолинамина;
N-(3-трифторметил-4-беизилоксифеиил)-6[5-({[2-(метаисульфоиил)этил]амиио}метил)-4фурилЫ-хиназолинамина;
и их солей или сольватов, в частности их фармацевтически приемлемых солей.
9. Фармацевтический препарат, содержащий, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в терапии.
11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1 -8 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в приготовлении лекарства для лечения расстройства, опосредованного аберрантной активностью протеинтирозинкиназы.
12. Применение по п.11 в приготовлении лекарства для лечения рака и злокачественных опухолей.
13. Способ лечения субъекта - человека или животного, страдающего расстройством, опосредованным аберрантной активностью протеин-тирозинкиназы, при котором вышеуказанному субъекту вводят эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
14. Способ по п. 13 для лечения рака или злокачественных опухолей.
EA200000637A 1998-01-12 1999-01-08 Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеин-тирозинкиназ EA002455B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9800569.7A GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-01-12 Heterocyclic compounds
PCT/EP1999/000048 WO1999035146A1 (en) 1998-01-12 1999-01-08 Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000637A1 EA200000637A1 (ru) 2001-02-26
EA002455B1 true EA002455B1 (ru) 2002-04-25

Family

ID=10825153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000637A EA002455B1 (ru) 1998-01-12 1999-01-08 Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеин-тирозинкиназ

Country Status (48)

Country Link
US (11) US6727256B1 (ru)
EP (3) EP1047694B1 (ru)
JP (2) JP3390741B2 (ru)
KR (1) KR100569776B1 (ru)
CN (1) CN1134438C (ru)
AP (1) AP1446A (ru)
AR (2) AR015507A1 (ru)
AT (3) ATE270670T1 (ru)
AU (2) AU749549C (ru)
BG (1) BG64825B1 (ru)
BR (1) BR9906904B1 (ru)
CA (1) CA2317589C (ru)
CO (1) CO4820390A1 (ru)
CY (3) CY1105618T1 (ru)
CZ (1) CZ298047B6 (ru)
DE (4) DE69918528T2 (ru)
DK (3) DK1454907T3 (ru)
EA (1) EA002455B1 (ru)
EE (1) EE04616B1 (ru)
EG (1) EG24743A (ru)
ES (3) ES2221354T3 (ru)
FR (1) FR08C0038I2 (ru)
GB (1) GB9800569D0 (ru)
GE (1) GEP20022678B (ru)
HK (1) HK1031883A1 (ru)
HR (2) HRP20000469B1 (ru)
HU (1) HU227593B1 (ru)
IL (2) IL137041A0 (ru)
IS (1) IS2276B (ru)
LU (1) LU91475I2 (ru)
MA (1) MA26596A1 (ru)
ME (1) ME00757B (ru)
MY (1) MY124055A (ru)
NL (1) NL300360I2 (ru)
NO (2) NO316176B1 (ru)
NZ (1) NZ505456A (ru)
OA (1) OA11444A (ru)
PE (1) PE20000230A1 (ru)
PL (1) PL192746B1 (ru)
PT (3) PT1454907E (ru)
RS (1) RS49779B (ru)
SI (3) SI1047694T1 (ru)
SK (1) SK285405B6 (ru)
TR (1) TR200002015T2 (ru)
TW (1) TW477788B (ru)
UA (1) UA66827C2 (ru)
WO (1) WO1999035146A1 (ru)
ZA (1) ZA99172B (ru)

Families Citing this family (414)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
KR100860295B1 (ko) 1998-10-08 2008-09-25 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
GB2345486A (en) * 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
ATE482946T1 (de) 1999-02-10 2010-10-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als angiogenesehemmer und zwischenprodukte dafür
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
PT1731511E (pt) 1999-06-21 2015-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação
WO2001004111A1 (en) * 1999-07-09 2001-01-18 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2001021596A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
UA74803C2 (ru) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стойкий полиморф гидрохлорида n-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, способ его получения (варианты) и фармацевтическое применение
EP1294709A2 (en) 2000-01-28 2003-03-26 AstraZeneca AB Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
AU2001257353A1 (en) 2000-05-02 2001-11-12 Array Biopharma, Inc. Process for the reduction of cyano-substituted sulfones to aminoalkylene-substituted sulfones
MXPA02012870A (es) 2000-06-22 2003-05-14 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
NZ522696A (en) 2000-06-28 2004-08-27 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
CZ300945B6 (cs) * 2000-06-30 2009-09-23 Glaxo Group Limited Zpusob prípravy 5-(6-chinazolinyl)-furan-2-karbaldehydu
EP1792902A1 (en) * 2000-06-30 2007-06-06 Glaxo Group Limited Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
WO2002012226A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
BR0114020A (pt) 2000-09-20 2003-07-22 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolinas
ES2282299T3 (es) 2000-10-20 2007-10-16 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos.
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
AU2002210714A1 (en) 2000-11-02 2002-06-11 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
US7253184B2 (en) 2000-11-02 2007-08-07 Astrazeneca Ab 4-Substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DZ3494A1 (fr) 2001-01-05 2002-07-11 Pfizer Anticorps anti-recepteur du facteur de croissance i analogue a l'insuline
EP1488809A1 (en) 2001-01-16 2004-12-22 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent for the treatment of cancer
EP1353693B1 (en) * 2001-01-16 2005-03-16 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer
AU2002252338B2 (en) * 2001-03-15 2007-09-13 Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner Taurine compounds
HN2002000067A (es) * 2001-03-23 2003-10-24 Bayer Healthcare Llc Inhibidores de la rho - quinasa.
TWI336328B (en) * 2001-03-23 2011-01-21 Bayer Healthcare Llc Rho-kinase inhibitors
ES2263743T3 (es) 2001-04-13 2006-12-16 Pfizer Products Inc. Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico.
WO2002092578A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
CA2472619A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Bayer Corporation Fused pyrimidine derivates as rho-kinase inhibitors
MXPA04006882A (es) 2002-01-17 2004-12-06 Neurogen Corp Analogos substituidos de quinazolin-4-ilamina como moduladores de receptores de capsaicina.
WO2003062227A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
US6924290B2 (en) 2002-01-23 2005-08-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
EP1474420B1 (en) 2002-02-01 2012-03-14 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
WO2003066602A1 (fr) * 2002-02-06 2003-08-14 Ube Industries, Ltd. Procede relatif a l'elaboration d'un compose 4-aminoquinazoline
JP2005534623A (ja) * 2002-04-08 2005-11-17 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｅｒｂファミリーの阻害剤並びにｒａｆ及び／又はｒａｓ阻害剤を投与することを含む癌の治療法
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
WO2003101491A1 (fr) * 2002-06-03 2003-12-11 Mitsubishi Pharma Corporation Moyens preventifs et/ou therapeutiques destines a des sujets presentant l'expression ou l'activation de her2 et/ou egfr
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
DE60327323D1 (de) 2002-07-09 2009-06-04 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
GB0225579D0 (en) * 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI229650B (en) * 2002-11-19 2005-03-21 Sharp Kk Substrate accommodating tray
JP2006515847A (ja) * 2002-12-13 2006-06-08 ニューロジェン・コーポレーション カプサイシン受容体調節剤としてのカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体
CN1747950A (zh) 2002-12-19 2006-03-15 美国辉瑞有限公司 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2－(1h－吲唑－6－基氨基)－苯甲酰胺化合物
WO2004056812A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
US20060167026A1 (en) * 2003-01-06 2006-07-27 Hiroyuki Nawa Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
BRPI0410634A (pt) 2003-05-30 2006-06-13 Astrazeneca Uk Ltd processo
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
TWI476206B (zh) 2003-07-18 2015-03-11 Amgen Inc 對肝細胞生長因子具專一性之結合劑
US20060204966A1 (en) 2003-08-01 2006-09-14 Spector Neil L Treatment of cancers expressing p95 erbb2
DE602004017479D1 (de) 2003-08-29 2008-12-11 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
CA2537812C (en) 2003-09-26 2013-01-22 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
WO2005046678A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
UA83881C2 (en) * 2003-12-18 2008-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2007532658A (ja) * 2004-04-16 2007-11-15 スミスクライン ビーチャム コーポレーション がんの治療方法
ME01267B (me) 2004-05-06 2013-06-20 Warner Lambert Co 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi
AU2005251722B2 (en) * 2004-06-03 2009-11-12 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
AU2005251769B2 (en) * 2004-06-04 2008-10-02 Novartis Ag Cancer treatment method
EP1781293A1 (en) * 2004-06-04 2007-05-09 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
WO2006002422A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Compounds for immunopotentiation
US20100226931A1 (en) * 2004-06-24 2010-09-09 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
GEP20104906B (en) 2004-08-26 2010-02-25 Pfizer Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
CA2587642C (en) 2004-11-30 2013-04-09 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
GB0427131D0 (en) * 2004-12-10 2005-01-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel combination
WO2006064196A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents
ES2426007T3 (es) * 2004-12-17 2013-10-18 Smithkline Beecham (Cork) Limited Método para el tratamiento del cáncer
US7812022B2 (en) * 2004-12-21 2010-10-12 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
DE602005014382D1 (de) * 2004-12-21 2009-06-18 Smithkline Beecham Corp 2-pyrimidinyl-pyrazolopyridin-erbb-kinaseinhibitoren
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
CA2593482A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted quinolin-4-ylamine analogues
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
HUE038768T2 (hu) * 2005-02-18 2018-11-28 Abraxis Bioscience Llc Terápiás szerek kombinációi, valamint beadásukra szolgáló módszerek, és kombinációs terápia
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
WO2006105488A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 161p2f10b proteins
ES2601503T3 (es) 2005-04-19 2017-02-15 Novartis Ag Composición farmacéutica
MX2007013304A (es) 2005-04-26 2007-12-13 Pfizer Anticuerpos de p-caderina.
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
PT2447283E (pt) 2005-09-07 2015-10-08 Pfizer Anticorpos monoclonais humanos para cinase-1 tipo recetor de activina (alk-1)
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP5055284B2 (ja) 2005-09-20 2012-10-24 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
UA96139C2 (ru) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитело к нейропилину-1 (nrp1)
CA2629244C (en) 2005-11-11 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CN101326182B (zh) * 2005-12-05 2011-09-28 史密丝克莱恩比彻姆公司 2-嘧啶基吡唑并吡啶ErbB激酶抑制剂
CN101003514A (zh) * 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
JP2009525292A (ja) * 2006-01-31 2009-07-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ７ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン、それらの製造及びプロテインキナーゼ阻害剤としての使用
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
US20090203718A1 (en) * 2006-04-13 2009-08-13 Smithkline Beecham (Cork) Ltd. Cancer treatment method
KR20080110912A (ko) 2006-04-19 2008-12-19 노파르티스 아게 인다졸 화합물 및 ｃｄｃ７의 억제 방법
EA200802058A1 (ru) 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
ES2318616T3 (es) * 2006-06-01 2009-05-01 Cellzome Ag Metodos para la identificacion de moleculas que interactuan con zap-70 y para la purificacion de zap-70.
JP5399900B2 (ja) 2006-06-30 2014-01-29 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｉｇｆｂｐ２インヒビター
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US20110053964A1 (en) * 2006-08-22 2011-03-03 Roger Tung 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
CN101594870A (zh) 2006-08-22 2009-12-02 康塞特医药品有限公司 4-氨基喹唑啉衍生物及其使用方法
JP5368096B2 (ja) 2006-08-28 2013-12-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤
WO2008034776A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
WO2008041118A2 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008054633A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydrazone derivatives as kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
EP2104501B1 (en) 2006-12-13 2014-03-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of cancer treatment with igf1r inhibitors
WO2008079291A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
KR101445892B1 (ko) 2007-01-29 2014-09-29 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암 치료용 조성물
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
US8314087B2 (en) 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
ES2529790T3 (es) 2007-04-13 2015-02-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Métodos de tratamiento de cáncer resistente a agentes terapéuticos de ERBB
AU2008249745B2 (en) * 2007-05-09 2012-01-12 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
US20110245496A1 (en) * 2007-06-11 2011-10-06 Andrew Simon Craig Quinazoline Salt Compounds
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EA201591355A1 (ru) 2007-08-21 2016-04-29 Амген Инк. АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ c-fms ЧЕЛОВЕКА
WO2009033094A2 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 24p4c12 proteins
US20090215802A1 (en) * 2007-09-13 2009-08-27 Protia, Llc Deuterium-enriched lapatinib
KR20100099128A (ko) * 2007-10-19 2010-09-10 파르마 마르 에스.에이. 개선된 항암치료
US8216571B2 (en) 2007-10-22 2012-07-10 Schering Corporation Fully human anti-VEGF antibodies and methods of using
AU2008320342B2 (en) 2007-10-29 2012-07-26 Natco Pharma Limited Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
CA2710122A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Novartis Ag Thiazole derivatives used as pi 3 kinase inhibitors
CN101492445A (zh) * 2008-01-22 2009-07-29 孙飘扬 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途
WO2009095480A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
US20110015135A1 (en) * 2008-03-07 2011-01-20 Pharma Mar S.A. Antitumoral Treatments
UA127472C2 (uk) 2008-03-18 2023-09-06 Дженентек, Інк. Комбінація кон'югата анти-her2-антитіло-лікарський засіб і хіміотерапевтичного засобу і спосіб застосування
WO2009137714A2 (en) 2008-05-07 2009-11-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof
WO2009140144A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of crystalline lapatinib and processes for preparation thereof
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US20100197915A1 (en) * 2008-08-06 2010-08-05 Leonid Metsger Lapatinib intermediates
EP2158913A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]6-(5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
EP2158912A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[3-fluorophenyl)methoxy)phenyl]6-[5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
US20100087459A1 (en) * 2008-08-26 2010-04-08 Leonid Metsger Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8664389B2 (en) 2008-11-03 2014-03-04 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib and it's pharmaceutically acceptable salts
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
CA2995880C (en) 2009-01-16 2021-01-05 Exelixis, Inc. Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
CN101787017A (zh) * 2009-01-23 2010-07-28 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
EP2393814A1 (en) 2009-02-09 2011-12-14 SuperGen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010101734A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents
WO2010107968A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
TWI461211B (zh) 2009-03-20 2014-11-21 Genentech Inc 抗－ｈｅｒ抗體
WO2010120388A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2010120386A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
ES2731901T3 (es) 2009-07-06 2019-11-19 Boehringer Ingelheim Int Proceso para el secado de BIBW2992, de sus sales y de formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden este ingrediente activo
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
SI2467140T1 (sl) 2009-08-21 2016-10-28 Novartis Ag Lapatinib za zdravljenje raka
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
JP2013505899A (ja) 2009-09-28 2013-02-21 チールー ファーマシューティカル カンパニー、リミテッド チロシンキナーゼ阻害剤として有用な４−（置換アニリノ）キナゾリン誘導体
WO2011039759A1 (en) * 2009-09-29 2011-04-07 Natco Pharma Limited A new process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
JP2013510564A (ja) 2009-11-13 2013-03-28 パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー
CN102079759B (zh) * 2009-12-01 2014-09-17 天津药物研究院 6位取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法和用途
US20110165155A1 (en) 2009-12-04 2011-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
CN102791715B (zh) 2009-12-31 2016-04-27 卡洛斯三世国家癌症研究中心基金会 用作激酶抑制剂的三环化合物
EP2526102B1 (en) 2010-01-22 2017-03-08 Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III Inhibitors of PI3 kinase
RS55487B1 (sr) 2010-02-12 2017-04-28 Pfizer Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
WO2011101644A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110217309A1 (en) 2010-03-03 2011-09-08 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US8710221B2 (en) 2010-03-23 2014-04-29 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
WO2011116634A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 Scinopharm Taiwan Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
NZ602635A (en) 2010-03-29 2014-12-24 Abraxis Bioscience Llc Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents
RU2016119999A (ru) 2010-03-29 2018-11-08 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Способы лечения онкологических заболеваний
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
JP5858989B2 (ja) 2010-05-21 2016-02-10 ノバルティス アーゲー 組合せ
EP2572199B1 (en) 2010-05-21 2017-03-08 Novartis AG Combination
US9399071B2 (en) 2010-06-04 2016-07-26 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treatment of pancreatic cancer
WO2011159835A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
MX2013000083A (es) 2010-07-09 2013-02-26 Genentech Inc Anticuerpos de anti-neuropilina y metodos de uso.
CN102344444B (zh) * 2010-07-23 2015-07-01 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
CN102344445B (zh) * 2010-07-23 2015-11-25 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
SG10201408229WA (en) 2010-08-31 2015-02-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
US20130236467A1 (en) 2010-11-24 2013-09-12 Jeremy Griggs Multispecific antigen binding proteins targeting hgf
CN102558160B (zh) * 2010-12-20 2015-09-23 天津药物研究院 4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN102558159A (zh) * 2010-12-20 2012-07-11 天津药物研究院 4-取代间甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
US8952154B2 (en) 2010-12-23 2015-02-10 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of lapatinib and its ditosylate salt
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
ES2611885T3 (es) 2011-01-31 2017-05-11 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novedosos
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
WO2012122058A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
BR112013022307A2 (pt) 2011-03-04 2020-09-24 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited aminoquinolinas como inibidores de quinase
EP3597761A1 (en) 2011-03-09 2020-01-22 Richard G. Pestell Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
US9295676B2 (en) 2011-03-17 2016-03-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of EGFR
CN103648500B (zh) 2011-03-17 2016-05-04 宾夕法尼亚大学理事会 双功能酶制钳型分子的方法和用途
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
ES2620521T3 (es) 2011-03-23 2017-06-28 Amgen Inc. Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3
CN103857395A (zh) 2011-04-01 2014-06-11 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和阿比特龙的组合及使用方法
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2012155339A1 (zh) 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
MX349366B (es) 2011-05-19 2017-07-26 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Compuestos novedosos.
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
ITMI20110894A1 (it) 2011-05-20 2012-11-21 Italiana Sint Spa Impurezza del lapatinib e suoi sali
JP5414739B2 (ja) 2011-05-25 2014-02-12 三菱電機株式会社 半導体テスト治具
ES2841809T3 (es) 2011-06-03 2021-07-09 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
US9499530B2 (en) 2011-08-01 2016-11-22 Hangzhou Minsheng Institutes For Pharma Research Quinazoline derivative, composition having the derivative, and use of the derivative in preparing medicament
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
WO2013033380A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
CN103814030A (zh) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
AU2012321248A1 (en) 2011-09-30 2014-04-24 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to EGFR kinase inhibitor in tumours or tumour cells
EP2764025B1 (en) 2011-10-04 2017-11-29 IGEM Therapeutics Limited Ige-antibodies against hmw-maa
PL2771342T3 (pl) 2011-10-28 2016-11-30 Nowe pochodne puryny i ich zastosowanie w leczeniu chorób
RU2014114015A (ru) 2011-11-08 2015-12-20 Пфайзер Инк. Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf
WO2013080218A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Novel intermediates and process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
CA2863287A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Smithkline Beecham (Cork) Limited Method of treating cancer
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
ES2894830T3 (es) 2012-04-03 2022-02-16 Novartis Ag Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
AU2013262977A1 (en) 2012-05-14 2015-01-22 Prostagene, Llc Using modulators of CCR5 for treating cancer
SG10201608469RA (en) 2012-05-16 2016-11-29 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CZ2012712A3 (cs) 2012-10-17 2014-04-30 Zentiva, K.S. Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu
CN102942561A (zh) * 2012-11-06 2013-02-27 深圳海王药业有限公司 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
MX2015004979A (es) 2012-12-21 2015-07-17 Eisai R&D Man Co Ltd Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion.
CN103896889B (zh) * 2012-12-27 2016-05-25 上海创诺制药有限公司 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用
AU2014216178B2 (en) 2013-02-15 2018-06-28 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2635620T3 (es) 2013-02-19 2017-10-04 Hexal Ag Composición farmacéutica que comprende n-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenil]-6-[5({[2-(metilsulfonil)etil]amino} metil)-2-furil]quinazolin-4-amina o una sal, solvato o sal solvatada farmacéuticamente aceptables de la misma
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
RU2662810C2 (ru) 2013-02-21 2018-07-31 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Хиназолины в качестве ингибиторов киназы
KR20150118159A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법
JP6255038B2 (ja) 2013-02-26 2017-12-27 トリアクト セラピューティクス，インク． 癌治療
CN103159747A (zh) * 2013-02-26 2013-06-19 常州鸿创高分子科技有限公司 一种二对甲苯磺酸拉帕替尼的合成方法
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
CN105246511A (zh) 2013-03-06 2016-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防癌症药物抗性的方法
DK2970205T3 (da) 2013-03-14 2019-07-29 Tolero Pharmaceuticals Inc JAK2- og ALK2-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
EP2968565A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
JP2016520528A (ja) 2013-03-15 2016-07-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌の治療及び抗癌剤耐性の防止方法
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014170910A1 (en) 2013-04-04 2014-10-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
AU2014266223B2 (en) 2013-05-14 2020-06-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
HU231012B1 (hu) 2013-05-24 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Lapatinib sók
CN107892684B (zh) * 2013-07-18 2020-05-26 锦州奥鸿药业有限责任公司 喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及作为药物的用途
EP3044593A4 (en) 2013-09-09 2017-05-17 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
WO2015051304A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Aptose Biosciences Inc. Compositions, biomarkers and their use in treatment of cancer
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN103554091B (zh) * 2013-11-05 2016-05-18 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
CN105979947A (zh) 2013-12-06 2016-09-28 诺华股份有限公司 α-同工型选择性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的剂量方案
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
MY193524A (en) 2014-01-24 2022-10-18 Turning Point Therapeutics Inc Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
EP3111222A1 (en) 2014-02-26 2017-01-04 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
EP3122900A1 (en) 2014-03-24 2017-02-01 F. Hoffmann-La Roche AG Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
EP2937346A1 (en) 2014-04-24 2015-10-28 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Co-crystals of lapatinib
EP3137460B1 (en) 2014-04-30 2019-10-23 Pfizer Inc Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
EP3206717B1 (en) 2014-10-17 2020-11-25 Novartis AG Combination of ceritinib with an egfr inhibitor
JP6559785B2 (ja) * 2014-12-15 2019-08-14 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｅｇｆｒ及びｐｉ３ｋの小分子阻害剤
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
CA2969830A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Genentech, Inc. Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
CN105801565B (zh) * 2014-12-30 2020-04-03 天津法莫西医药科技有限公司 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法
AU2016205311B2 (en) 2015-01-08 2022-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
US20180050993A1 (en) * 2015-02-03 2018-02-22 Trillium Therapeutics Inc. Novel fluorinated derivatives as egfr inhibitors useful for treating cancers
HUE064614T2 (hu) 2015-02-25 2024-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
RU2717829C2 (ru) 2015-04-20 2020-03-26 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Прогнозирование ответа на альвоцидиб с помощью анализа профиля митохондрий
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
ES2739749T3 (es) 2015-05-18 2020-02-03 Tolero Pharmaceuticals Inc Profármacos de alvocidib que tienen biodisponibilidad aumentada
CN106279307B (zh) * 2015-05-19 2019-07-26 正大天晴药业集团股份有限公司 芳氨代葡萄糖衍生物、其制备方法及抗肿瘤用途
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
WO2017003668A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 California Institute Of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
KR102599788B1 (ko) 2015-07-02 2023-11-07 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. 단백질 키나제의 조절물질로서 키랄 디아릴 매크로사이클
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
JP6817287B2 (ja) 2015-07-21 2021-01-20 ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＴｕｒｎｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． キラルジアリール大環状分子及びその使用
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US20180230431A1 (en) 2015-08-07 2018-08-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Therapy
US11124483B2 (en) 2015-09-02 2021-09-21 The Regents Of The University Of California HER3 ligands and uses thereof
CN106632276B (zh) * 2015-10-28 2021-06-15 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种治疗乳腺癌药物的制备方法
EP3370719A1 (en) 2015-11-02 2018-09-12 Novartis AG Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
KR20180083936A (ko) 2015-12-01 2018-07-23 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 조합 치료 및 그의 용도 및 방법
EA201891304A1 (ru) 2015-12-03 2019-01-31 Агиос Фармасьютикалс, Инк. ИНГИБИТОРЫ MAT2A ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ MTAP-null ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
CA3017411A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
US10689400B2 (en) 2016-07-28 2020-06-23 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycle kinase inhibitors
US11649289B2 (en) 2016-08-04 2023-05-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-ICOS and anti-PD-1 antibody combination therapy
BR112019004463A2 (pt) 2016-09-08 2019-05-28 Kala Pharmaceuticals Inc formas cristalinas de compostos terapêuticos, seus processos de obtenção e seus métodos de uso
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509422A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
MX2019007332A (es) 2016-12-19 2019-11-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad.
LT3558955T (lt) 2016-12-22 2021-11-10 Amgen Inc. Benzizotiazolo, izotiazolo[3,4-b]piridazino ir ftalazino, pirido[2,3-d] piridazino ir pirido[2,3-d]pirimidino dariniai, kaip kras g12c inhibitoriai, skirti plaučių, kasos arba storosios žarnos vėžio gydymui
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN111182903A (zh) * 2017-07-28 2020-05-19 特普医药公司 巨环化合物及其用途
TWI731264B (zh) 2017-09-08 2021-06-21 美商安進公司 Kras g12c抑制劑以及其使用方法
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
US11708335B2 (en) 2017-12-18 2023-07-25 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
EP4151641A1 (en) 2017-12-19 2023-03-22 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds for treating cancer
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
JP7266043B2 (ja) 2018-05-04 2023-04-27 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
JP7361720B2 (ja) 2018-05-10 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療のためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
CA3099440A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
EP3814350A4 (en) * 2018-06-27 2022-05-04 Oscotec Inc. PYRIDOPYRIMIDINONE DERIVATIVES FOR USE AS AXL INHIBITORS
MX2021000977A (es) 2018-07-26 2021-04-12 Sumitomo Pharma Oncology Inc Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos.
CN113194954A (zh) 2018-10-04 2021-07-30 国家医疗保健研究所 用于治疗角皮病的egfr抑制剂
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
US20220041579A1 (en) 2018-12-19 2022-02-10 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
US11236069B2 (en) 2018-12-20 2022-02-01 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US20220056015A1 (en) 2018-12-20 2022-02-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
ES2953821T3 (es) 2018-12-20 2023-11-16 Amgen Inc Inhibidores de KIF18A
WO2020132653A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
CA3128034A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Belantamab mafodotin in combination with pembrolizumab for treating cancer
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
BR112021025476A2 (pt) 2019-06-26 2022-10-11 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Proteínas de ligação à il1rap
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021046293A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and tremelimumab
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
KR20220100903A (ko) 2019-11-08 2022-07-18 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
IL292315A (en) 2019-11-14 2022-06-01 Amgen Inc Improved synthesis of a kras g12c inhibitory compound
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
EP4096718A1 (en) 2020-01-28 2022-12-07 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
AU2021229457A1 (en) * 2020-03-02 2022-10-20 Turning Point Therapeutics, Inc. Therapeutic uses of macrocyclic compounds
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
EP4267554A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Mekanistic Therapeutics LLC Substituted aminobenzyl heteroaryl compounds as egfr and/or pi3k inhibitors
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AU2022268962A1 (en) 2021-05-05 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995019774A1 (en) * 1994-01-25 1995-07-27 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
WO1998002437A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4074057A (en) 1973-12-12 1978-02-14 Takeda Chemical Co., Ltd. 2-Halopropionic acid and its derivatives
US4166735A (en) 1977-01-21 1979-09-04 Shell Oil Company Cycloalkanecarboxanilide derivative herbicides
WO1986006718A1 (en) 1985-05-17 1986-11-20 The Australian National University Antimalarial compounds
US5141941A (en) 1988-11-21 1992-08-25 Ube Industries, Ltd. Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
BR9101256A (pt) 1990-03-30 1991-11-05 Dowelanco Composto,composicao fungicida,processo fungicida,composicao inseticida ou acaricida e processo inseticida ou acaricida
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
GB9127252D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
US5326766A (en) 1992-08-19 1994-07-05 Dreikorn Barry A 4-(2-(4-(2-pyridinyloxy)phenyl)ethoxy)quinazoline and analogues thereof
DE4308014A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9312891D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (ru) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PT831829E (pt) 1995-06-07 2003-12-31 Pfizer Derivados de pirimidina heterociclicos de aneis fundidos
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
EA000072B1 (ru) 1995-11-14 1998-06-25 Фармация Энд Апджон С.П.А. Бициклическое конденсированное пиримидиновое соединение и его применение в качестве терапевтического агента
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AR007857A1 (es) * 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
MXPA02012870A (es) * 2000-06-22 2003-05-14 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
CZ300945B6 (cs) * 2000-06-30 2009-09-23 Glaxo Group Limited Zpusob prípravy 5-(6-chinazolinyl)-furan-2-karbaldehydu
EP1353693B1 (en) * 2001-01-16 2005-03-16 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer
EP1474420B1 (en) * 2002-02-01 2012-03-14 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
US7488823B2 (en) * 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995019774A1 (en) * 1994-01-25 1995-07-27 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
WO1998002437A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ATE270670T1 (de) 2004-07-15
SI1460072T1 (sl) 2006-08-31
BR9906904B1 (pt) 2011-05-03
JP2002500225A (ja) 2002-01-08
JP2002326990A (ja) 2002-11-15
AU2010276460A1 (en) 2011-02-17
NO316176B1 (no) 2003-12-22
CA2317589A1 (en) 1999-07-15
US20070238875A1 (en) 2007-10-11
AU749549C (en) 2003-03-20
HK1031883A1 (en) 2001-06-29
SI1454907T1 (sl) 2009-04-30
AU2278399A (en) 1999-07-26
NO20003561L (no) 2000-09-11
DE69930773T2 (de) 2006-09-28
US9199973B2 (en) 2015-12-01
NZ505456A (en) 2003-06-30
AP1446A (en) 2005-07-19
CN1134438C (zh) 2004-01-14
DE122008000048I1 (de) 2009-01-02
IL137041A0 (en) 2001-06-14
AR066982A2 (es) 2009-09-23
BG64825B1 (bg) 2006-05-31
ES2262087T3 (es) 2006-11-16
US20070015775A1 (en) 2007-01-18
PT1047694E (pt) 2004-11-30
CO4820390A1 (es) 1999-07-28
FR08C0038I1 (ru) 2008-11-14
US20030176451A1 (en) 2003-09-18
GB9800569D0 (en) 1998-03-11
US20160051551A1 (en) 2016-02-25
DE69918528D1 (de) 2004-08-12
DE69940128D1 (de) 2009-01-29
TW477788B (en) 2002-03-01
IL137041A (en) 2006-10-05
EA200000637A1 (ru) 2001-02-26
US8513262B2 (en) 2013-08-20
TR200002015T2 (tr) 2001-01-22
HUP0100941A2 (hu) 2001-09-28
HUP0100941A3 (en) 2002-09-30
YU44800A (sh) 2002-11-15
FR08C0038I2 (fr) 2012-02-22
DK1460072T3 (da) 2006-07-31
US20130310562A1 (en) 2013-11-21
US20020147205A1 (en) 2002-10-10
BR9906904A (pt) 2000-10-17
ZA99172B (en) 2000-07-11
US20150065527A1 (en) 2015-03-05
SK285405B6 (sk) 2007-01-04
HU227593B1 (en) 2011-09-28
CN1292788A (zh) 2001-04-25
EP1454907B1 (en) 2008-12-17
AU749549B2 (en) 2002-06-27
ME00757B (me) 2008-06-05
SI1047694T1 (en) 2005-02-28
NO2008017I2 (ru) 2011-10-17
WO1999035146A1 (en) 1999-07-15
NL300360I1 (nl) 2008-11-03
SK10502000A3 (sk) 2001-08-06
AP2000001861A0 (en) 2000-09-30
ATE417847T1 (de) 2009-01-15
CY2008015I1 (el) 2009-11-04
EE04616B1 (et) 2006-04-17
CA2317589C (en) 2007-08-07
US20100120804A1 (en) 2010-05-13
EP1454907A1 (en) 2004-09-08
US6713485B2 (en) 2004-03-30
PL192746B1 (pl) 2006-12-29
NO2008017I1 (no) 2008-12-01
AR015507A1 (es) 2001-05-02
RS49779B (sr) 2008-06-05
HRP20000469A2 (en) 2001-06-30
IS5549A (is) 2000-06-27
US20050130996A1 (en) 2005-06-16
GEP20022678B (en) 2002-04-25
EG24743A (en) 2010-07-14
US6727256B1 (en) 2004-04-27
EP1460072A1 (en) 2004-09-22
PE20000230A1 (es) 2000-04-03
HRP20000469B1 (en) 2007-05-31
US8912205B2 (en) 2014-12-16
LU91475I9 (ru) 2019-01-02
CY2008015I2 (el) 2009-11-04
PT1460072E (pt) 2006-07-31
NO20003561D0 (no) 2000-07-11
BG104668A (en) 2001-04-30
EP1047694B1 (en) 2004-07-07
CZ20002587A3 (en) 2001-05-16
KR100569776B1 (ko) 2006-04-11
PL341595A1 (en) 2001-04-23
MY124055A (en) 2006-06-30
US20160339027A1 (en) 2016-11-24
CZ298047B6 (cs) 2007-06-06
EP1047694A1 (en) 2000-11-02
US7109333B2 (en) 2006-09-19
UA66827C2 (ru) 2004-06-15
CY1105618T1 (el) 2010-12-22
NL300360I2 (nl) 2009-02-02
OA11444A (en) 2004-04-29
IS2276B (is) 2007-09-15
DK1454907T3 (da) 2009-03-09
DK1047694T3 (da) 2004-11-08
ES2319119T3 (es) 2009-05-04
HRP20060387A2 (en) 2008-02-29
LU91475I2 (fr) 2008-11-10
CY1108859T1 (el) 2014-07-02
ES2221354T3 (es) 2004-12-16
ATE322491T1 (de) 2006-04-15
KR20010015902A (ko) 2001-02-26
EE200000411A (et) 2001-12-17
DE69918528T2 (de) 2005-07-28
JP3390741B2 (ja) 2003-03-31
DE69930773D1 (de) 2006-05-18
EP1460072B1 (en) 2006-04-05
MA26596A1 (fr) 2004-12-20
PT1454907E (pt) 2009-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002455B1 (ru) Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеин-тирозинкиназ
US7157466B2 (en) Quinazoline ditosylate salt compounds
GB2345486A (en) Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
WO1999035132A1 (en) Heterocyclic compounds
MXPA00006824A (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent

Designated state(s): BY RU

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
ND4A Extension of term of a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

ND4A Extension of term of a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
ND4A Extension of term of a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): KG