ES2635620T3 - Composición farmacéutica que comprende n-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenil]-6-[5({[2-(metilsulfonil)etil]amino} metil)-2-furil]quinazolin-4-amina o una sal, solvato o sal solvatada farmacéuticamente aceptables de la misma - Google Patents
Composición farmacéutica que comprende n-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenil]-6-[5({[2-(metilsulfonil)etil]amino} metil)-2-furil]quinazolin-4-amina o una sal, solvato o sal solvatada farmacéuticamente aceptables de la misma Download PDFInfo
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo, al menos un aglutinante, al menos un desintegrante, al menos un lubricante y al menos una sustancia de relleno, en donde el ingrediente activo es lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmacéuticamente aceptables del mismo; el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; el desintegrante se selecciona del grupo que consiste en glicolato sódico de almidón, croscarmelosa de sodio y combinaciones de los mismos; el lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio y combinaciones de los mismos; y la sustancia de relleno comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relación al peso de la composición farmacéutica, y lactosa en una cantidad del 10 al 20% en peso, en relación al peso de la composición farmacéutica; y en donde la celulosa microcristalina tiene un tamaño medio de partícula de 50 a 100 μm.
Description
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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica que comprende N-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenil]-6-[5({[2-(metilsulfonil)etil]amino} metil)-2-furil]quinazolin-4-amina o una sal, solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables de la misma
Campo de la invencion
La presente invencion hace referencia a una composicion farmaceutica que comprende N-[3-cloro-4-(3- fluorobenciloxi)fenil]-6-[5({[2-(metilsulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]quinazolin-4-amina o una sal, solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables de la misma, y a un proceso para preparar la composicion farmaceutica.
Antecedentes de la invencion
Se hara referencia a la N-[3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenil]-6-[5({[2-(metilsulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]quinazolin-4- amina de aquf en adelante como lapatinib de acuerdo con la denominacion comun internacional (DCI) proporcionada por la Organizacion Mundial de la Salud (OMS). Se mostro que el Lapatinib ditosilato monohidrato actua como un inhibidor de los dominios de la tirosina quinasa de ciertos receptores de factores de crecimiento epidermico, tales como ErbB-1 y ErbB-2, y se utiliza actualmente en el tratamiento de pacientes con cancer de mama, cuyos tumores sobreexpresan el ErbB-2.
La memoria WO 2006/113649 divulga composiciones farmaceuticas que comprenden un ingrediente activo, que es por ejemplo lapatinib o una sal o solvato del mismo, junto con un aglutinante, y opcionalmente un desintegrante y un lubricante.
La memoria WO 2010/023187 divulga composiciones farmaceuticas que comprenden lapatinib o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como ingrediente farmaceutico activo, en donde el ingrediente farmaceutico activo esta presente en una cantidad de mas del 60% en peso en base al peso total de la composicion.
La memoria WO 2010/023188 divulga composiciones que comprenden lapatinib o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en donde una dosis unitaria de la composicion contiene de 1200 a 1300 mg del ingrediente farmaceutico activo calculado como la base libre.
Resumen de la invencion
Se ha observado en la actualidad que una composicion farmaceutica que comprende lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, al menos un aglutinante, al menos un desintegrante, al menos un lubricante, y al menos una sustancia de relleno, en donde la sustancia de relleno comprende celulosa microcistalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, esta asociada a ventajas en comparacion con composiciones del arte previo. En particular, la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion puede prepararse de forma eficaz en cuanto al coste y al tiempo, en especial puede realizarse su fabricacion a gran escala a alta velocidad, sin producir una cantidad significativa de productos defectuosos con respecto al peso de los comprimidos y a la apariencia de los comprimidos, por lo que la composicion farmaceutica muestra un comportamiento de disolucion deseado.
Descripcion detallada de la invencion
El Lapatinib y las sales, solvatos y sales solvatadas farmaceuticamente aceptables del mismo, puede prepararse segun se describe en los documentos WO 99/35146 y WO 02/02552.
El Lapatinib o la sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo se encuentra preferiblemente presente en la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion en una cantidad del 30 al 60% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, mas preferiblemente en una cantidad del 40 al 60% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica.
Preferiblemente, la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion contiene 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg o 1250 mg de lapatinib o la sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamentes aceptable del mismo (calculado como la base libre). Mas preferiblemente, la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion contiene 250 mg de lapatinib o la sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo (calculado como la base libre).
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Entre las sales farmaceuticamente aceptables de lapatinib se incluyen la sal de monomesilato, dimesilato, monotosilato y ditosilato, en particular la sal ditosilato anhidrato. Los solvatos de lapatinib farmaceuticamente aceptables incluyen los hidratos de lapatinib. El monohidrato de lapatanib es particularmente preferido. Las sales solvatadas farmaceuticamente aceptables de lapatinib incluyen lapatinib mesilato monohidrato, lapatinib dimesilato monhidrato, lapatinib tosilato monohidrato, y lapatinib ditosilato monohidrato. El Lapatinib ditosilato monohidrato es de mayor preferencia.
En una realizacion preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en gelatina, polivinil pirrolidona (PVP), acetato de polivinilo, alcohol polivinflico, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y combinaciones de los mismos.
El aglutinante esta presente preferiblemente en la composicion farmaceutica de la presente invencion en una cantidad del 1 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, preferiblemente en una cantidad del 5 al 10% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica.
En una realizacion preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa sodica, crospovidona y combinaciones de los mismos.
La crospovidona es una polivinilpirrolidona reticulada. Se forma mediante la denominada polimerizacion popcorn de vinilpirrolidona. Entre los ejemplos de crospovidona se incluyen Kollidon CL, Kollidon CL-M, PolyKoVidone, Polyplasdone XL y Polyplasdone XL-10. Un ejemplo preferido es Polyplasdone XL.
El desintegrante se encuentra preferiblemente presente en la composicion farmaceutica de la presente invencion en una cantidad del 0,5 al 8% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, preferiblemente en una cantidad del 4 al 6% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica.
En una realizacion preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, monoestearato de aluminio, distearato de aluminio, tristearato de aluminio, estearato de zinc, acido estearico, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio, y combinaciones de los mismos.
El lubricante se encuentra preferiblemente presente en la composicion farmaceutica de la presente invencion en una cantidad del 0,01 al 3% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, preferiblemente en una cantidad del 0,5 al 2% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica.
La celulosa microcristalina esta presente en la composicion farmaceutica de la presente invencion en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica. Preferiblemente, la celulosa microcristalina tiene un tamano medio de partfcula de 50 a 100 pm. La distribucion del tamano de partfcula se mide por difraccion laser en un aparato Mastersizer 2000 con una unidad de dispersion de polvo seco Scirocco 2000 (condiciones de medicion: peso de la muestra 1000 mg; velocidad de alimentacion con una micro bandeja de alimentacion es del 80%; la presion de dispersion es 2 bar; el metodo de difraccion es el de Frauenhofer con un modelo de analisis “de uso general” y el fndice de refraccion de las partfculas es de 0,000; el tiempo de medicion es 12 s; el tiempo de fondo es 12 s).
En una realizacion preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende manitol, mas preferiblemente en una cantidad del 10 al 20% en peso, en relacion con el peso de la composicion farmaceutica.
En una realizacion adicional preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende hidrogenofosfato de calcio. El hidrogenofosfato de calcio puede estar presente en forma de hidrogenofosfato de calcio anhidrato o hidrogenofosfato de calcio dihidrato. En una realizacion particularmente preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende hidrogenofosfato de calcio en una cantidad del 10 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica.
En una realizacion adicional preferida adicional, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende lactosa. En una realizacion particularmente preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende lactosa en una cantidad del 10 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica. La lactosa puede estar presente como alfa-lactosa anhidrato, alfa-lactosa monohidrato, beta-lactosa, lactosa amorfa, lactosa cristalina o mezclas de las mismas. Es preferida la alfa-lactosa monohidrato.
En una realizacion adicional preferida adicional, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende almidon. El almidon es, por ejemplo, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz y/o almidon de patata, y puede estar presente como almidon natural y/o almidon pre-tratado, tal como almidon pre-gelatinizado o almidon
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tratado termicamente. En una realizacion particularmente preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende el almidon en una cantidad del 10 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica.
En una realizacion adicional preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, al menos un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en gelatina, polivinil pirrolidona, acetato de polivinilo, alcohol polivinflico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; al menos un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa sodica, crospovidona y combinaciones de los mismos; al menos un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, monoestearato de aluminio, distearato de aluminio, triestearato de aluminio, estearato de zinc, acido estearico, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio, y combinaciones de los mismos; al menos una sustancia de relleno que comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica.
En una realizacion adicional preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, al menos un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en gelatina, polivinil pirrolidona, acetato de polivinilo, alcohol polivinflico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; al menos un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa de sodio, crospovidona y combinaciones de los mismos; al menos un lubricante seleccionada a partir del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, monoestearato de aluminio, distearato de aluminio, tristearato de aluminio, estearato de zinc, acido estearico, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio y combinaciones de los mismos; al menos una sustancia de relleno que comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, y al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en manitol, hidrogenofosfato de calcio, lactosa y almidon.
En una realizacion adicional preferida, la composicion farmaceutico de la presente invencion comprende lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, al menos un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en gelatina, polivinil pirrolidona, acetato de polivinilo, alcohol polivinflico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; al menos un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa de sodio, crospovidona y combinaciones de los mismos; al menos un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, monoestearato de aluminio, distearato de aluminio, tristearato de aluminio, estearato de zinc, acido estearico, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio, y combinaciones de los mismos; al menos una sustancia de relleno que comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, y del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en manitol, hidrogenofosfato de calcio, lactosa y almidon.
En una realizacion adicional preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, al menos un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en gelatina, polivinil pirrolidona, acetato de polivinilo, alcohol polivinflico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; al menos un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa de sodio, crospovidona y combinaciones de los mismos; al menos un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, monoestearato de aluminio, distearato de aluminio, tristearato de aluminio, estearato de zinc, acido estearico, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio, y combinaciones de los mismos; al menos una sustancia de relleno que comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, y lactosa en una cantidad del 10 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica.
En una realizacion adicional preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en polivinil pirrolidona, acetato de polivinilo, alcohol polivinflico, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa de sodio, crospovidona y combinaciones de los mismos; un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio y combinaciones del mismo; al menos una sustancia de relleno que comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica.
En una realizacion adicional preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en polivinil pirrolidona, acetato de polivinilo, alcohol polivinflico, hidroxipropilcelulosa,
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hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa de sodio, crospovidona y combinaciones de los mismos; un lubricante seleccionada a partir del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio y combinaciones de los mismos; al menos una sustancia de relleno que comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, y al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en manitol, hidrogenofosfato de calcio, lactosa y almidon.
En una realizacion adicional preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en polivinil pirrolidona, acetato de polivinilo, alcohol polivinflico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa de sodio, crospovidona y combinaciones de los mismos; un lubricante seleccionada a partir del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio y combinaciones de los mismos; al menos una sustancia de relleno que comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, y del 10 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en manitol, hidrogenofosfato de calcio, lactosa y almidon.
En una realizacion adicional preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en polivinil pirrolidona, acetato de polivinilo, alcohol polivinflico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa de sodio, crospovidona y combinaciones de los mismos; un lubricante seleccionada del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio y combinaciones de los mismos; al menos una sustancia de relleno que comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, y lactosa en una cantidad del 10 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica.
En una realizacion preferida adicional la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa de sodio y combinaciones de los mismos; un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio y combinaciones de los mismos; al menos una sustancia de relleno que comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, y del 10 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en manitol, hidrogenofosfato de calcio, lactosa y almidon.
En una realizacion preferida adicional, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende lapatinib ditosilato monohidrato, un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa de sodio y combinaciones de los mismos; un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio y combinaciones de los mismos; una sustancia de relleno que comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, y del 10 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de lactosa.
En una realizacion adicional preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende del 30 al 60% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, del 1 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de al menos un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en gelatina, polivinil pirrolidona, acetato de polivinilo, alcohol polivinflico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; del 0,5 al 8% en peso, en relacion al peso de una composicion farmaceutica, de al menos un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa sodica, crospovidona y combinaciones de los mismos; del 0,01% al 3% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de al menos un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, monoestearato de aluminio, distearato de aluminio, triestearato de aluminio, estearato de zinc, acido estearico, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio, y combinaciones de los mismos; al menos una sustancia de relleno que comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica.
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En una realizacion adicional preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende del 30 al 60% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, del 1 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de al menos un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en gelatina, polivinil pirrolidona, acetato de polivinilo, alcohol polivinflico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; del 0,5 al 8% en peso, en relacion al peso de una composicion farmaceutica, de al menos un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa sodica, crospovidona y combinaciones de los mismos; del 0,01% al 3% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de al menos un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, monoestearato de aluminio, distearato de aluminio, triestearato de aluminio, estearato de zinc, acido estearico, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio, y combinaciones de los mismos; al menos una sustancia de relleno que comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, y del 10 al 20% en peso, en relacion a peso de la composicion farmaceutica, y del 10 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en manitol, hidrogenofosfato de calcio, lactosa y almidon.
En una realizacion adicional preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende del 30 al 60% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, del 1 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de al menos un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en gelatina, polivinil pirrolidona, acetato de polivinilo, alcohol polivinflico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; del 0,5 al 8% en peso, en relacion al peso de una composicion farmaceutica, de al menos un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa sodica, crospovidona y combinaciones de los mismos; del 0,01% al 3% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de al menos un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, monoestearato de aluminio, distearato de aluminio, triestearato de aluminio, estearato de zinc, acido estearico, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio, y combinaciones de los mismos; al menos una sustancia de relleno que comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, y lactosa en una cantidad del 10 al 20% en peso, en relacion a peso de la composicion farmaceutica.
En una realizacion adicional preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende del 30 al 60% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, del 1 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en gelatina, polivinil pirrolidona, acetato de polivinilo, alcohol polivinflico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; del 0,5 al 8% en peso, en relacion al peso de una composicion farmaceutica, de al menos un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa sodica, crospovidona y combinaciones de los mismos; del 0,01% al 3% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio, y combinaciones de los mismos; al menos una sustancia de relleno que comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica.
En una realizacion adicional preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende del 30 al 60% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, del 1 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en polivinil pirrolidona, acetato de polivinilo, alcohol polivinflico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; del 0,5 al 8% en peso, en relacion al peso de una composicion farmaceutica, de un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa sodica, crospovidona y combinaciones de los mismos; del 0,01% al 3% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio, y combinaciones de los mismos; al menos una sustancia de relleno que comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, y del 10 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en manitol, hidrogenofosfato de calcio, lactosa y almidon.
En una realizacion adicional preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende del 30 al 60% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, del 1 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en polivinil pirrolidona, acetato de polivinilo, alcohol polivinflico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; del 0,5 al 8% en peso, en relacion al peso de una composicion farmaceutica, de un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en
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glicolato sodico de almidon, croscarmelosa sodica, crospovidona y combinaciones de los mismos; del 0,01% al 3% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio, y combinaciones de los mismos; al menos una sustancia de relleno que comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, y lactosa en una cantidad del 10 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica.
En una realizacion adicional preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende del 30 al 60% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, del 1 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; del 0,5 al 8% en peso, en relacion al peso de una composicion farmaceutica, de un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa sodica y combinaciones de los mismos; del 0,01% al 3% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio y combinaciones de los mismos; una sustancia de relleno que comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, y del 10 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de lactosa.
En una realizacion preferida, la composicion farmaceutica de la presente invencion comprende del 40 al 60% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de lapatinib ditosilato monohidrato, del 5 al 10% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; del 4 al 6% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa de sodio y combinaciones de los mismos; del 0,5 al 2% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio y combinaciones de los mismos; una sustancia de relleno que comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, y del 10 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de lactosa.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede ademas comprender un glidante, por ejemplo, un deslizante tal como dioxido de silicio coloidal.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede ademas comprender un colorante, por ejemplo, oxido ferrico.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion es preferiblemente un comprimido o un comprimido recubierto. Mas preferiblemente, la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion es un comprimido recubierto.
El recubrimiento puede comprender, por ejemplo, una celulosa tal como hidroxipropilmetilcelulosa, un polietilenglicol, tal como Macrogol 400, un ester de acido graso de sorbitan, tal como Polisorbato 80, y/o dioxido de titanio. Opcionalmente, el recubrimiento puede comprender un colorante, tal como oxido ferrico o una laca de aluminio (por ejemplo, una laca de aluminio amarillo ocaso E110). Pueden utilizarse composiciones de recubrimiento comercialmente disponibles, tales como composiciones de recubrimiento Opadry (por ejemplo, Opadry® YS-1- 13065-A).
La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion puede prepararse mediante un proceso que comprende una etapa de granulacion humeda. Ejemplos de granulacion humeda incluyen granulacion humeda en un granulador oscilante, una granulacion humeda de alta cizalladura, y granulacion en lecho fluidizado. Se prefiere granulacion humeda de alta cizalladura.
Composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion puede producirse mediante un proceso que comprende:
(a) granular una mezcla que comprende lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, una sustancia de relleno, y opcionalmente un desintegrante, utilizando una solucion acuosa del aglutinante como lfquido de granulacion;
(b) secar los granulos obtenidos en la etapa (a);
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(c) mezclar los granulos secos con el lubricante, y opcionalmente el desintegrante; siempre que el desintegrante se anada en la etapa (a) y/o (c).
Si la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion es un comprimido o comprimido recubierto, el proceso puede comprender una etapa adicional de comprimir la mezcla obtenida en la etapa (c) en forma de comprimidos.
Preferiblemente, los granulos se secan hasta un contenido en agua de no mas del 3% en peso, mas preferiblemente del 0,5 al 3% en peso, en la etapa (b) anterior. El contenido en agua puede ser determinado segun se describe en la Farmacopea Europea 7.0, midiendo la perdida en el secado (determinada sobre 1 g de los granulos secados en un horno a 105°C durante 3 h).
Un proceso preferido para preparar la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion incluye las siguientes etapas:
Una mezcla seca de lapatinib o la sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, la sustancia de relleno y una parte del desintegrante (opcionalmente, todo tamizado a traves de un tamiz Frewitt de 1,0 mm) se cargan en un granulador humedo, tal como un granulador Glatt VG 25. El aglutinante se disuelve en una cantidad adecuada de agua purificada y a continuacion se anade a la mezcla seca bajo agitacion continua. La granulacion humeda se realiza preferiblemente a una temperatura de 20 a 30°C. Los granulos humedos se secan a continuacion en un secador de lecho fluidizado, tal como un secador Glatt GPCG 3/5, preferiblemente a una temperatura de 30 a 40°C. Los granulos se tamizan, por ejemplo, a traves de un tamiz Frewitt de 0,1 mm, y se mezclan durante 5 a 10 minutos en una mezcladora turbula a 25 rpm con la parte restante del desintegrante. El lubricante, preferiblemente despues de haber sido tamizado a traves de un tamiz de 0,5 mm, se anade a la mezcla resultante, y la mezcla final se mezcla en una mezcladora turbula a 25 rpm durante 1 a 5 minutos. La mezcla final se comprime en forma de comprimidos en una prensa de comprimidos Kilian RTS 24. Opcionalmente, los comprimidos se recubren, por ejemplo, en una maquina de recubrimiento Glatt Mini (tambor de 0,8 I) utilizando una preparacion de recubrimiento de pelfcula adecuada, por ejemplo Opadry® YS-1-13065-A.
Otro proceso preferido para preparar la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion incluye las siguientes etapas:
Una mezcla seca de lapatinib o la sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, la sustancia de relleno y una parte del desintegrante (opcionalmente, todo tamizado a traves de un tamiz Frewitt de 1,0 mm) se cargan en un granulador de lecho fluido, tal como un granulador Glatt GPCG 3/5. El aglutinante se disuelve en una cantidad adecuada de agua purificada. Se inicia la granulacion en lecho fluido y la solucion del aglutinante se pulveriza sobre la mezcla seca (por ejemplo, a traves de una boquilla de pulverizacion de 1,0 mm) preferiblemente a una temperatura de 20 a 30°C. Los granulos humedos se secan a continuacion en un granulador de lecho fluido, preferiblemente a una temperatura de 30 a 40°C. Los granulos se tamizan, por ejemplo, a traves de un tamiz Frewitt de 0,1 mm, y se mezclan durante 5 a 10 minutos en una mezcladora turbula a 25 rpm con la parte restante del desintegrante (opcionalmente tamizado a traves de un tamiz Frewitt de 1,0 mm).El lubricante, preferiblemente despues de haber sido tamizado a traves de un tamiz de 0,5 mm, se anade a la mezcla resultante, y la mezcla final se mezcla en una mezcladora turbula a 25 rpm durante 1 a 5 minutos. La mezcla final se comprime en forma de comprimidos, por ejemplo, en una prensa de comprimidos Kilian RTS 24. Opcionalmente, los comprimidos se recubren, por ejemplo, en una maquina de recubrimiento Glatt Mini (tambor de 0,8 I) utilizando una preparacion de recubrimiento de pelfcula adecuada, por ejemplo Opadry® YS-1-13065-A.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion opcionalmente comprende un recubrimiento. El recubrimiento puede prepararse
(i) suspendiendo los componentes del recubrimiento en agua, un disolvente organico (por ejemplo etanol) o una mezcla de agua y un disolvente organico (por ejemplo, una mezcla de agua/etanol),
(ii) recubriendo la composicion farmaceutica con la suspension obtenida de este modo, utilizando un dispositivo de recubrimiento adecuado, por ejemplo, una maquina de recubrimiento de lecho fluido o una maquina de recubrimiento en bombo, y
(iii) secando la composicion farmaceutica.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede ser util en el tratamiento del cancer, incluyendo cancer de mama, cancer de ovarios, cancer cerebral, cancer de cabeza, cancer de cuello, cancer gastrico, cancer
colorrectal, cancer de prostata, cancer de vejiga y cancer de prostata. La composicion farmaceutica de la presente invencion puede ademas ser util en el tratamiento de la psoriasis.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede comprender un ingrediente activo adicional seleccionado de agentes anti-neoplasicos, tales como paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, irinotecan, topotecan, 5 cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, capecitabina, anastrozol, letrozol, pazopanib, imatinib, erlotinib, dasatinib, sorafenib, sunitinib y gefitinib.
Ejemplos
Ejemplo 1
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 60,0
- Polivinil pirrolidona
- 7,5
- Glicolato sodico de almidon
- 5,5
- Celulosa microcristalina
- 22,6
- Estearato de magnesio
- 1,4
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
10 Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 675 mg.
Cada uno de entre lapatinib ditosilato monohidrato, celulosa microcristalina y glicolato sodico de almidon se tamizan a traves de un tamiz Frewitt de 1,0 mm. Una mezcla seca del lapatinib ditosilato monohidrato tamizado, la celulosa microcristalina tamizada y la mitad del glicolato sodico de almidon tamizado se carga en un granulador humedo (granulador Glatt, VG 25). La polivinil pirrolidona se disuelve en agua purificada (5 partes por peso de agua por 1 15 parte por peso de polivinil pirrolidona) y a continuacion se anade a la mezcla seca bajo agitacion continua. Se realiza la granulacion humeda a 2o°C. Los granulos humedos se secan a continuacion en un secador de lecho fluidizado (Glatt, GPCG 3/5) a 35°C. Los granulos se tamizan a traves de un tamiz Frewitt de 1,0 mm y se mezcla durante 10 minutos en una mezcladora turbula a 25 rpm con la segunda mitad del glicolato sodico de almidon tamizado. Se anade estearato de magnesio a la mezcla resultante despues de haber sido tamizado a traves de un tamiz de mano 20 de 0,5 mm y la mezcla obtenida de este modo se mezcla en una mezcladora turbula a 25 rpm durante 3 minutos. La mezcla final se comprime en forma de comprimidos utilizando una prensa de comprimidos Kilian RTS 24. Los comprimidos se recubren en una maquina de recubrimiento Glatt Mini (tambor de 0,8 I) utilizando un recubrimiento de pelfcula comercialmente disponible Opadry® YS-1-13065-A.
Ejemplo 2
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 60,0
- Polivinil pirrolidona
- 7,5
- Glicolato sodico de almidon
- 5,5
- Celulosa microcristalina
- 22,6
- Behenato de calcio
- 1,4
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 675 mg.
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 60,0
- Polivinil pirrolidona
- 7,5
- Glicolato sodico de almidon
- 5,5
- Celulosa microcristalina
- 22,6
- Estearato de calcio
- 1,4
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 675 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 1, con la excepcion de que se utiliza estearato de calcio en lugar de estearato de magnesio.
5 Ejemplo 4
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 60,0
- HPMC
- 7,5
- Glicolato sodico de almidon
- 5,5
- Celulosa microcristalina
- 22,6
- Estearato de magnesio
- 1,4
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 675 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 1, con la excepcion de que se utiliza HPMC en lugar de polivinil pirrollidona.
10 Ejemplo 5
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 60,0
- Polivinil pirrolidona
- 7,5
- Croscarmelosa de sodio
- 5,5
- Celulosa microcristalina
- 22,6
- Estearato de magnesio
- 1,4
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 675 mg.
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 60,0
- HPMC
- 7,5
- Croscarmelosa de sodio
- 5,5
- Celulosa microcristalina
- 22,6
- Estearato de magnesio
- 1,4
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 675 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 1, con la excepcion de que se utiliza HPMC en lugar de polivinil pirrolidona y se utiliza croscarmelosa de sodio en lugar de glicolato sodico de almidon.
5 Ejemplo 7
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 60,0
- Polivinil pirrolidona
- 7,5
- Glicolato sodico de almidon
- 5,5
- Celulosa microcristalina
- 12,6
- Alfa-lactosa monohidrato
- 10,0
- Estearato de magnesio
- 1,4
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 675 mg.
Cada uno de entre lapatinib ditosilato monohidrato, celulosa microcristalina, alfa-lactosa monohidrato y glicolato sodico de almidon se tamizan a traves de un tamiz Frewitt de 1,0 mm. Una mezcla seca del lapatinib ditosilato 10 monohidrato tamizado, la celulosa microcristalina tamizada, la alfa-lactosa monohidrato tamizada y la mitad del glicolato sodico de almidon tamizado se carga en un granulador humedo (granulador Glatt, VG 25). La polivinil pirrolidona se disuelve en agua purificada (5 partes por peso de agua por 1 parte por peso de polivinil pirrolidona) y a continuacion se anade a la mezcla seca bajo agitacion continua. Se realiza la granulacion humeda a 20°C. Los granulos humedos se secan a continuacion en un secador de lecho fluidizado (Glatt, GPCG 3/5) a 35°C. Los 15 granulos se tamizan a traves de un tamiz Frewitt de 1,0 mm y se mezclan durante 10 minutos en una mezcladora
turbula a 25 rpm con la segunda mitad del glicolato sodico de almidon tamizado. Se anade estearato de magnesio a
la mezcla resultante despues de haber sido tamizado a traves de un tamiz de mano de 0,5 mm y la mezcla obtenida de este modo se mezcla en una mezcladora turbula a 25 rpm durante 3 minutos. La mezcla final se comprime en forma de comprimidos utilizando una prensa de comprimidos Kilian RTS 24. Los comprimidos se recubren en una
20 maquina de recubrimiento Glatt Mini (tambor de 0,8 I) utilizando un recubrimiento de pelfcula comercialmente
disponible Opadry® YS-1-13065-A.
Ejemplo 8
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 60,0
- HPMC
- 7,5
- Glicolato sodico de almidon
- 5,5
- Celulosa microcristalina
- 12,6
(continuacion)
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Alfa-lactosa monohidrato
- 10,0
- Estearato de magnesio
- 1,4
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 675 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 7, con la excepcion de que se utiliza 5 HPMC en lugar de polivinil pirrolidona.
Ejemplo 9
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 60,0
- Polivinil pirrolidona
- 7,5
- Crocarmelosa de sodio
- 5,5
- Celulosa microcristalina
- 12,6
- Alfa-lactosa monohidrato
- 10,0
- Estearato de magnesio
- 1,4
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 675 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 7, con la excepcion de que se utiliza 10 croscarmelosa de sodio en lugar de glicolato sodico de almidon.
Ejemplo 10
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 60,0
- HPMC
- 7,5
- Croscarmelosa de sodio
- 5,5
- Celulosa microcristalina
- 12,6
- Alfa-lactosa monohidrato
- 10,0
- Estearato de magnesio
- 1,4
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 675 mg.
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 60,0
- HPMC
- 7,5
- Croscarmelosa de sodio
- 5,5
- Celulosa microcristalina
- 12,6
- Alfa-lactosa monohidrato
- 10,0
- Behenato de calcio
- 1,4
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 675 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 7, con la excepcion de que se utiliza HPMC en lugar de polivinil pirrolidona, se utiliza croscarmelosa de sodio en lugar de glicolato sodico de almidon, y 5 se utiliza behenato de calcio en lugar de estearato de magnesio.
Ejemplo 12
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 52,0
- Polivinil pirrolidona
- 7,0
- Glicolato sodico de almidon
- 5,0
- Celulosa microcristalina
- 18,8
- Alfa-lactosa monohidrato
- 13,0
- Estearato de magnesio
- 1,2
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 779 mg.
Cada uno de entre lapatinib ditosilato monohidrato, celulosa microcristalina, alfa-lactosa monohidrato y glicolato 10 sodico de almidon se tamizan a traves de un tamiz Frewitt de 1,0 mm. Una mezcla seca del lapatinib ditosilato monohidrato tamizado, la celulosa microcristalina tamizada, la alfa-lactosa monohidrato tamizada y la mitad del glicolato sodico de almidon tamizado se carga en un granulador de lecho fluido (granulador Glatt, GPCG 3/5). La polivinil pirrolidona se disuelve en agua purificada (5 partes por peso de agua por 1 parte por peso de polivinil pirrolidona). Se inicia la granulacion en lecho fluido y la solucion de polivinil pirrolidona se pulveriza sobre la mezcla 15 seca a traves de una boquilla de pulverizacion a 25°C. Los granulos humedos se secan adicionalmente a continuacion en un granulador de lecho fluido a 35°C. Los granulos se tamizan a traves de un tamiz Frewitt de 1,0 mm y se mezclan durante 10 minutos en una mezcladora turbula a 25 rpm con la segunda mitad del glicolato sodico de almidon tamizado. Se anade estearato de magnesio a la mezcla resultante despues de haber sido tamizado a traves de un tamiz de mano de 0,5 mm y la mezcla obtenida de este modo se mezcla en una mezcladora turbula a 20 25 rpm durante 3 minutos. La mezcla final se comprime en forma de comprimidos utilizando una prensa de
comprimidos Kilian RTS 24. Los comprimidos se recubren en una maquina de recubrimiento Glatt Mini (tambor de 0,8 I) utilizando un recubrimiento de pelfcula comercialmente disponible Opadry® YS-1-13065-A.
Ejemplo 13
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 52,0
- Polivinil pirrolidona
- 7,0
(continuacion)
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Glicolato sodico de almidon
- 5,0
- Celulosa microcristalina
- 18,8
- Alfa-lactosa monohidrato
- 13,0
- Estearato de calcio
- 1,2
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 779 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 12, con la excepcion de que se utiliza 5 estearato de calcio en lugar de estearato de magnesio.
Ejemplo 14
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 52,0
- HPMC
- 7,0
- Glicolato sodico de almidon
- 5,0
- Celulosa microcristalina
- 18,8
- Alfa-lactosa monohidrato
- 13,0
- Estearato de magnesio
- 1,2
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 779 mg.
[0082] Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 12, con la excepcion de que se 10 utiliza HPMC en lugar de polivinil pirrolidona.
Ejemplo 15
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 52,0
- Polivinil pirrolidona
- 7,0
- Croscarmelosa de sodio
- 5,0
- Celulosa microcristalina
- 18,8
- Alfa-lactosa monohidrato
- 13,0
- Estearato de magnesio
- 1,2
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 779 mg.
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 52,0
- HPMC
- 7,0
- Croscarmelosa de sodio
- 5,0
- Celulosa microcristalina
- 18,8
- Alfa-lactosa monohidrato
- 13,0
- Estearato de magnesio
- 1,2
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 779 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 12, con la excepcion de que se utiliza HPMC en lugar de polivinil pirrolidona y se utiliza croscarmelosa de sodio en lugar de glicolato sodico de almidon.
5 Ejemplo 17
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 52,0
- HPMC
- 7,0
- Croscarmelosa de sodio
- 5,0
- Celulosa microcristalina
- 18,8
- Alfa-lactosa monohidrato
- 13,0
- Estearato de calcio
- 1,2
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 779 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 12, con la excepcion de que se utiliza HPMC en lugar de polivinil pirrolidona, se utiliza croscarmelosa de sodio en lugar de glicolato sodico de almidon y se utiliza estearato de calcio en lugar de estearato de magnesio.
10 Ejemplo 18
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 44,0
- Polivinil pirrolidona
- 6,5
- Glicolato sodico de almidon
- 4,5
- Celulosa microcristalina
- 25,0
- Alfa-lactosa monohidrato
- 16,0
- Estearato de magnesio
- 1,0
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 920 mg.
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 44,0
- Polivinil pirrolidona
- 6,5
- Glicolato sodico de almidon
- 4,5
- Celulosa microcristalina
- 25,0
- Alfa-lactosa monohidrato
- 16,0
- Araquinato de calcio
- 1,0
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 920 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 18, con la excepcion de que se utiliza araquinato de calcio en lugar de estearato de magnesio.
5 Ejemplo 20
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 44,0
- HPMC
- 6,5
- Glicolato sodico de almidon
- 4,5
- Celulosa microcristalina
- 25,0
- Alfa-lactosa monohidrato
- 16,0
- Estearato de magnesio
- 1,0
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 920 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 18, con la excepcion de que se utiliza HPMC en lugar de polivinil pirrolidona.
10 Ejemplo 21
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 44,0
- Polivinil pirrolidona
- 6,5
- Croscarmelosa de sodio
- 4,5
- Celulosa microcristalina
- 25,0
- Alfa-lactosa monohidrato
- 16,0
- Estearato de magnesio
- 1,0
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 920 mg.
Ejemplo 22
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 44,0
- HPMC
- 6,5
- Croscarmelosa de sodio
- 4,5
- Celulosa microcristalina
- 25,0
- Alfa-lactosa monohidrato
- 16,0
- Estearato de magnesio
- 1,0
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 920 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 18, con la excepcion de que se utiliza 5 HPMC en lugar de polivinil pirrolidona y se utiliza croscarmelosa de sodio en lugar de glicolato sodico de almidon.
Ejemplo 23
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 44,0
- HPMC
- 6,5
- Croscarmelosa de sodio
- 4,5
- Celulosa microcristalina
- 25,0
- Alfa-lactosa monohidrato
- 16,0
- Araquinato de calcio
- 1,0
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 920 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 18, con la excepcion de que se utiliza 10 HPMC en lugar de polivinil pirrolidona, se utiliza croscarmelosa de sodio en lugar de glicolato sodico de almidon, y se utiliza araquinato de calcio en lugar de estearato de magnesio.
Ejemplo 24
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 40,5
- Polivinil pirrolidona
- 6,2
- Glicolato sodico de almidon
- 4,3
- Celulosa microcristalina
- 28,0
- Alfa-lactosa monohidrato
- 17,0
- Estearato de magnesio
- 1,0
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 1000 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 12, con la excepcion de los componentes se utilizan en las cantidades indicadas en la tabla anterior.
Ejemplo 25
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 40,5
- Polivinil pirrolidona
- 6,2
- Glicolato sodico de almidon
- 4,3
- Celulosa microcristalina
- 28,0
- Alfa-lactosa monohidrato
- 17,0
- Estearato de calcio
- 1,0
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
5 Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 1000 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 24, con la excepcion de que se utiliza estearato de calcio en lugar de estearato de magnesio.
Ejemplo 26
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 40,5
- HPMC
- 6,2
- Glicolato sodico de almidon
- 4,3
- Celulosa microcristalina
- 28,0
- Alfa-lactosa monohidrato
- 17,0
- Estearato de magnesio
- 1,0
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
10 Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 1000 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 24, con la excepcion de que se utiliza HPMC en lugar de polivinil pirrolidona.
Ejemplo 27
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 40,5
- Polivinil pirrolidona
- 6,2
- Croscarmelosa de sodio
- 4,3
- Celulosa microcristalina
- 28,0
- Alfa-lactosa monohidrato
- 17,0
- Estearato de magnesio
- 1,0
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 1000 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 24, con la excepcion de que se utiliza croscarmelosa de sodio en lugar de glicolato sodico de almidon.
Ejemplo 28
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 40,5
- HPMC
- 6,2
- Croscarmelosa de sodio
- 4,3
- Celulosa microcristalina
- 28,0
- Alfa-lactosa monohidrato
- 17,0
- Estearato de magnesio
- 1,0
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
5
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 1000 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 24, con la excepcion de que se utiliza HPMC en lugar de polivinil pirrolidona y se utiliza croscarmelosa de sodio en lugar de glicolato sodico de almidon.
Ejemplo 29
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 40,5
- HPMC
- 6,2
- Croscarmelosa de sodio
- 4,3
- Celulosa microcristalina
- 28,0
- Alfa-lactosa monohidrato
- 17,0
- Estearato de calcio
- 1,0
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
10
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 1000 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 24, con la excepcion de que se utiliza HPMC en lugar de polivinil pirrolidona, se utiliza croscarmelosa de sodio en lugar de glicolato sodico de almidon, y se utiliza estearato de calcio en lugar de estearato de magnesio.
15 Ejemplo 30
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Lapatinib ditosilato monohidrato
- 40,5
- HPMC
- 6,2
- Croscarmelosa de sodio
- 4,3
- Celulosa microcristalina
- 28,0
- Alfa-lactosa monohidrato
- 17,0
(continuacion)
- Componente
- Contenido en comprimido recubierto de pelfcula [% en peso]
- Estearil fumarato de sodio
- 1,0
- Recubrimiento de pelfcula
- 3,0
Peso total del comprimido recubierto con pelfcula: 1000 mg.
Los comprimidos recubiertos se preparan segun se describe en el Ejemplo 24, con la excepcion de que se utiliza 5 HPMC en lugar de polivinil pirrolidona, se utiliza croscarmelosa de sodio en lugar de glicolato sodico de almidon, y se utiliza estearil fumarato de sodio en lugar de estearato de magnesio.
Claims (7)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Composicion farmaceutica que comprende un ingrediente activo, al menos un aglutinante, al menos un desintegrante, al menos un lubricante y al menos una sustancia de relleno, en donde el ingrediente activo es lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo; el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos; el desintegrante se selecciona del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa de sodio y combinaciones de los mismos; el lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio y combinaciones de los mismos; y la sustancia de relleno comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, y lactosa en una cantidad del 10 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica; y en donde la celulosa microcristalina tiene un tamano medio de partfcula de 50 a 100 pm.
- 2. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1 que comprendedel 30 al 60% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo;del 1 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos;del 0,5 al 8% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en glicolato sodico de almidon, croscarmelosa de sodio y combinaciones de los mismos;del 0,01 al 3% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, de un lubricante del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio, behenato de magnesio, behenato de calcio, araquinato de magnesio, araquinato de calcio y combinaciones de los mismos;una sustancia de relleno que comprende celulosa microcristalina en una cantidad del 10 al 30% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica, y lactosa en una cantidad del 10 al 20% en peso, en relacion al peso de la composicion farmaceutica.
- 3. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 que es un comprimido o comprimido recubierto.
- 4. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 3 que es un comprimido recubierto, en donde el recubrimiento comprende una celulosa, un polietilenglicol, un ester de acido graso de sorbitan y/o oxido de titanio.
- 5. Proceso para producir la composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende(a) granular una mezcla que comprende lapatinib o una sal o solvato o sal solvatada farmaceuticamente aceptables del mismo, la sustancia de relleno, y opcionalmente el desintegrante, utilizando una solucion acuosa del aglutinante como lfquido de granulacion;(b) secar los granulos obtenidos en la etapa (a);(c) mezclar los granulos secos con el lubricante, y opcionalmente el desintegrante; siempre que el desintegrante se anada en la etapa (a) y/o (c).
- 6. Proceso segun la reivindicacion 5, en donde la etapa (a) es una granulacion humeda de alta cizalladura.
- 7. Proceso segun la reivindicacion 5 o 6 en donde los granulos se secan hasta un contenido de agua del 0,5 al 3% en peso.
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