TW477788B - Substituted heteroaromatic compounds and their methods for their preparation and use - Google Patents

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Stephen Barry Guntrip
Karen Elizabeth Lackey
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Description

477788 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一系列經取代之雜芳族化合物，其製備方 式，含有彼等之醫藥組合物，及其於醫藥之用途。本發明 特別關於喳唑啉及吡啶并嘧啶衍生物，其顯示蛋白質路胺 酸激酶之抑制作用。
蛋白質酪胺酸激酶催化各種涉及調節細胞生長及分化之 蛋白質中特定酪胺醯基殘基之磷酸化（A.F. Wilks，Progr*eSs in Growth Factor Research, 1990, 25 97-1 1 1 ； s.A
Courtneidge, Dev. Supp. I, 1993, 57-64 ； J.A. Cooper, Semin. Cell Biol·，1994，观，377-387 ; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(41, 267-277; A.C. Chan5 Curr. Opin· Immunol·，1996,肛11，394-401 )。蛋白質酪胺酸激酶 可廣泛分類為受體激酶（例如EGFr，c-erbB-2, c-met，tie-2, PDGFr，FGFr)或非受體激酶（例如c_src，lck，zap70)。許多 這些激酶之不適當或不受控制之活化，即異常蛋白質路胺 酸激酶活性，例如由過度表現或突變，已顯示造成不受控 制之細胞生長。 蛋白質酪胺酸激酶（如c-erbB-2，c-src，c-met，EGFr及 PDGFr)之異常活性已顯示於人類惡性疾病中。例如，升高 之EGFr /舌性已顯示於非小細胞肺癌，膀胱癌，頭及頸癌， 增加之c-erbB-2活性·已顯示於乳癌，卵巢癌，胃癌，及胰 癌。因此，蛋白質酪胺酸激酶之抑制應可治療上述腫瘤。 異常蛋白質酪胺酸激酶活性亦顯示於各種其他疾病：牛 皮癬（Dvir et al，J· Cell，Biol; 4 991，ϋ!，857-865 )，纖維變 性’動脈硬化’再狹窄（Buchdunger et al，Proc. Natl. Acad. -4 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） ---------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477788 A7 B7 五、發明説明（2 )
Sci· USA; 1991，21，2258-2262)，自體免疫疾病，過敏，氣 喘’移植排斥（Klausner and Samelson，Cell; 199 1，Μ*，875-878)，發炎（Berkois，Blood; 1992，79(9)· 2446-2454)，血 栓（Salari et al，FEBS; 1990, 263⑴· 104-108 )，及神經系統 疾病（Ohmichi et al，Biochemistry，1992，3J^? 4034-4039) 〇 涉及這些疾病之特定蛋白質酷胺酸激酶（例如再狹窄之 PDGF-R及牛皮癬之EGF_R)之抑制劑應作為該等疾病之新 穎療法。P561ck及zap 70顯示於T細胞過度活性之疾病症狀 中’例如類風濕性關節炎，自體免疫疾病，過敏，氣喘， 及移植物排斥。血管形成之過程與許多疾病症狀（例如腫瘤 形成，牛皮癬，類風濕性關節炎）有關，已顯示可經由許多 受體酪胺酸激酶之作用控制（L K Shawver，DDT，1997 50-63)。 ’ ’ 因此本發明之一般目的為提供適合用於治療蛋白質酪 胺酸激酶活性所調節疾病，特別是治療上述疾病之化合 物。 —除^療腫瘤外，本發明提供蛋白質酪胺酸激酶活性所調 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 節之其他疾病可由抑制（包括優先抑制）適合蛋白質酶胺酸 激畴活性而有效治療。 · 、=白貝胺酸_之廣泛抑制並非總是可提供例如腫瘤 Z取、治療，在某些情況甚至可能有害於病人，因為蛋白 質，^激酶為正常調節細胞生長之要角。 白 =明《另-目的為提供優先抑制蛋白質路胺酸激酶如 r ’ c-erbB-2 ’ c_erbB_4 ’ c_met，tie 2，PDGF _ 477788 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3) src，lck，Zap70，及fyn之化合物。亦明瞭，有利為優先抑 制小群蛋白質赂胺酸激酶，例 4 ’ EGF-R ’ lck及zap70之二或多個小群。 本發明之另一目的為提供可用於治療蛋白質酿胺酸激酶 有關疾病而病人之不欲副作用最小之化合物。 本t明係關於可用於治療涉及蛋白質酶胺酸激酶之疾 病’特別是具有抗癌性質之雜環化合物。本發明化合物更 特別為蛋白質酪胺酸激酶如EGFr，c-erbB-2，c-efbB_4， c-met，tie-2，PDGFr，c-src，lck，Zap70，及 fyn 之 有效抑制劑，故在臨床上可處理特別疾病之組織。 本發明特別包括使用本發明化合物治療人類惡性疾病， 例如，乳房，非小細胞肺，卵巢，胃，及胰腫瘤，特別是 EGF-R或erbB-2有關者。例如，本發明包括對抗c_erbB-2 蛋白質酪胺酸激酶，優先於EGF受體激酶，具有高度活性 之化合物，故可治療c_erbB_2有關之腫瘤。然而，本發明 亦包括對抗c-erbB-2及EGF-R受體激酶具有高度活性之化 合物，故可治療廣泛範圍之腫瘤。 本發明亦包括對抗lck及/或zap7〇受體激酶有活性之化合 物；彼等對抗c-erbB-2及/或EGF-R受體激酶亦有活性。; 等化合物對於lck及/或zap70具有選擇性，與及j 或E G F - R比較。 本發明更特別提供蛋白質酪胺酸激酶活、 =對選擇性之方式抑制適合蛋白質路胺酸激 冶療，使潛在之副作用最小。 -6 - ( CNS ) 10X 297，.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
477788 A7 B7 五、發明説明（4 ) 因此’本發明提供下式（I )之化合物
HN^U 丫^τ人 Ν (I)
II I N Η 或其醫藥可接受鹽； Υ 為 C R 1，v 為 Ν ; 或為γ為CR1，乂為(：112 ; R1表CH3S02CH2CH2NHCH2-Ar-,其中Ar係選自未經取代 呋喃及嘍唑； r2係選自氫，鹵和c i_4烷氧基； u表苯基或1 ii-啕唑基，經一 R3取代，選擇性經至少一個 獨立選擇之R4基取代； R係選自苯甲基，自_，二自-，及三自苯甲基，苯氧基， 苯甲基氧基，自-，二!1-，及三函苯甲基氧基，及苯磺醯 基； 各R4獨立為鹵素，cU4烷氧基，及三氟甲基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 但下列化合物除外： (1^苯甲基-111-啕唑-5-基）-(6-(5-((2 -甲磺醯基-乙胺基）-曱基）-呋喃-2-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； (4 -苯甲基氧基-苯基）_(6_(5_((2 -曱磺醯基-乙胺基）-甲 基）-咬喃-2-基）-p比淀并[3,4-d]p密淀-4-基胺； (1-苯曱基-1J1-吲唑-5-基）-(6-(5-((2 -曱磺醯基-乙胺基）_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477788
Α7 Β7 五、發明説明（5) 甲基）-呋喃-2-基）_喳唑啉-仁基胺； 及其鹽酸鹽。 Y及V足疋義產生式（I)化合物之二種可能之鹼性環系 統。化合物特別可含有下列鹼性環系統： (2) -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(6) j 對於含有鹼性環系統（2)之化合物，Rl基在6位；就c_ erbB-2活性而論，此化合物特別有利。 含有三或多個碳原子之烷氧基可為直鏈，分支鏈或環 狀；較佳為直鏈或分支鏈。特定烷氧基，如「丁氧基」， 僅為直鏈正異構物。 R1 ’ R2，R4及R5定義中上述各基之適合值如下： 卣為例如氟，a’溴或碘；較佳為氟，氯或《，更佳為 氟或氯； C〖·4烷氧基為例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧 基，正丁氧基’異丁氧基，第二丁氧基，或第三丁氧基； 較佳為甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基或丁氧基，更 佳為甲氧基； -8 本纸張尺度適用中國國家镱進（CNS ) A4规抵ί 7 1 Ω 八敉 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^//788 ^//788 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 在一特佳之具體實施例中，γ為CRi，V為CR2(上述環系 統（2)) 〇 在另一特佳之具體實施例中，γ為C R 1，V為N (上述環系 統（6))。 在一較佳具體實施例中，R2表氫或（：1-4烷氧基。 在一更佳具體實施例中，R2表氫或甲氧基。 在另一較佳具體實施例中，R2表鹵，R2更佳為氟。 支鏈CH3S〇2CH2CH2NHCH2可連接於Ar基之任何適當位 置。相似地，R 1基可連接於A r基之任何適當位置之碳原 〇 在一較佳具體實施例中，當Ar表呋喃時，支鏈 CH3S〇2CH2CH2NHCH2在呋喃環之4位，連接攜帶R1基之碳 原子係在呋喃環之2位。 在另一較佳具體實施例中，當Ar表呋喃時，支鏈 CH3S〇2CH2CH2NHCH2在呋喃環之3位，連接攜帶R1基之碳 原子係在吱喃環之2位。 在一最佳具體實施例中，當Ar表呋喃時，支鏈 CH3S〇2CH2CH2NHCH2在吃喃環之5位，連接攜帶r1基之碳 原子係在呋喃環之2位。 在另一最佳具體實施例中，當Ar表p塞唑時，支鏈 CH3S〇2CH2CH2NHCH2在。塞口坐環之2位，連接攜帶r 1基之碳 原子係在噻唆環之4位。 R3及R4可由環系統之一碳原子或一雜原子結合於環系統 U。環系統本身可由一碳原子或一雜原子，但較佳由一碳 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T # 477788 A7
原子，結合於橋基NH。當U表一雙環系統時，R3&r4可結 合於任一裱，但這些基較佳結合於不結合於橋基之環。 在一更佳具體實施例中，若U表一苯基，r3基在Μ ΝΗ基之鍵之對位。 在另一更佳具體實施例中，若隸—但⑽基，r3基取 在吲峻基之1位。 在一較佳具體實施例中，R3表苯甲基，苯氧基，苯甲氧 基，二自_，及三齒苯甲氧基，及苯磺醯基。 在一更佳具體實施例中，R3表苯甲氧基，氟苯甲氧基（特 別是3-氟苯甲氧基），苯甲基，苯氧基，及苯磺醯基。 —在^ 一較佳具體實施例中，R3表溴苯甲氧基（特別是3_溴 苯甲氧基），及三氟甲基苯甲氧基。 在另一較佳具體實施例中，環U不經一 R 4基取代。 在一較佳具體實施例中，環U經一選自下列之R4基取 代·函或C 4烷氧基，特別是氯，氟或甲氧基。 在一更佳具體實施例中，環U經一 R4基取代，其中化4表 鹵，特別是3 -氟。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一特佳具體實施例中，U與R4—起表甲氧基苯基，氟 苯基’三氟曱基苯基，或氯苯基。 在一更特佳具體實·施例中，U與R4 —起表甲氧基苯基或 氟苯基。 在一特佳具體實施例中，U與取代基R3及R4—起表苯甲 氧基苯基，（氟苯甲氧基）苯基，（苯磺醯基）苯基，苯甲 基，啕嗤基，或苯氧基苯基。 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477788 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) 在一更特佳具體實施例中，U與取代基R 3及R 4 一起表苯 甲氧基苯基，（3-氟苯甲氧基）苯基，（苯磺醯基）苯基或苯 甲基吲π坐基。 在另一更特佳具體實施例中，ϋ與取代基R3及R4 一起表 (3_溴苯甲氧基）苯基，（3-三氟甲基苯甲氧基）苯基，或（3_ 氟苯甲氧基）-3-甲氧基苯基。 在另一更特佳具體實施例中，U與取代基r3&r4一起表 3-氟苯甲氧基-3-氯苯基，苯甲氧基-3 _氯苯基，苯甲氧基一 3-三氟甲基苯基，（苯甲氧基）_%氟苯基，（3_氟苯甲氧 基）-3 -氟苯基，或（3 -氟苯甲基）吲唑基。 在一最特佳具體實施例中，ϋ與取代基汉3及&4一起表甲 氧基苯基或（3-氟苯甲氧基）苯基。 在一較佳具體實施例中，提供式（1)化合物或其鹽或溶劑 化物，其中V為CR2，其中R2為氫，鹵（特別是氟），或Ci 4烷氧基（特別是甲氧基）；γ為CRl，其中Rl如上述定義^ 其中Ar為未經取代之呋喃或嘧唑；u為苯基或啕唑；Μ為 冬甲基，氟苯甲基，苯曱氧基，氟苯甲氧基，溴笨甲氧 基，三氟甲基苯甲氧基，苯氧基，或苯磺醯基；R4不= 在’或為自（特別是氯或氟），或甲氧基。 在一最佳具體實施例中，提供式（1)化合物或其鹽戈^ 化物」其中V為CR2，其中R2為氫，函(特別是氟）,或了? 4烷氧基（特別是甲氧基）；Y為C R 1，其中R1如上述定* 1 · 其中Ar為未經取代之呋喃或嘍唑；U為苯基；R3為^我三 基，氟苯甲氧基，或苯績醯基；r4不存在，或4南（== -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇>< 297公廣） — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477788 五、發明説明（9) 氯或氟），或甲氧基。 在一最佳具體實施例中，提供式化戈 化物，其中V為CR2 ,並中r2a气Λ 八風次/合劑 TR為虱，卣（特別是氟），Cl =乳基（特別是甲氧旬；Y4CR1，其中^如 - 其中Ar為未經取代之呋喃或 疋我 或氣苯甲基、存在塞她;苯甲基 在另—更佳具體實施例中，提供式⑴化合物或其鹽或溶 W化物’其中V為N ; γ為CRl，其中r1如上述定義，其 Ar為未經取代之吱喃或^ ; u為苯基或射；^為苯 基，敗苯甲基，苯甲氧基，氟苯甲氧基，溴苯甲氧基，： 氣甲基苯甲氧基，苯氧基，或苯續醯基；r4不存在:或: 鹵（特別是氯或氟），或甲氧基。 … 在另-最佳具體實施例中，提供式⑴化合物或其蹄 劑化物，其中v為N ; UCRi，其中上述定義其中
Ar為未經取代之呋喃或嘍唑；1;為苯基；r3為苯甲氧基， 氟苯甲氧基，或苯續醯基；r4不存在，或為南（特別是^或· 氟），或甲氧基。 在另-最佳具體實施例中，提供式⑴化合物或其睡或於 劑化物，其中V為N ; Y為CW，其中Rl如上述定義了其; Ar*為未經取代之吱喃或噻嗅；u為叫丨 3 二 苯甲基;R4不存在。 為冬甲基或氟 本發明之較佳化合物包括： (4-(4 -氟苯曱氧基）-苯基）<6-(5-((2_甲磺醯基_乙胺基） 甲基）-呋喃-2-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4_基）_胺· 土 ml衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 -12- 477788 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7__ 五、發明説明（1〇) (4-(3 -氟苯甲氧基）_苯基）_(6·(5-((2 -甲橫醯基-乙胺基） 甲基）·呋喃-2 -基）-吡啶并[3，4 - d ]嘧啶-4 -基）-胺； (4 -苯磺醯基-苯基）_(6_(5_((2 -甲磺醯基_乙胺基）甲基）_呋 喃-2 -基）-吡啶并[3，4 - d ]嘧啶-4 -基）-胺； (4 -苯甲基氧基-苯基）-(6-(3-((2_甲磺醯基_乙胺基）甲基）_ 苯基）-吡啶并[3，4 - d ]嘧啶-4 -基）-胺； (4 -苯甲基氧基-苯基）_(6-(5-((2 -甲磺醯基_乙胺基）甲基卜 17夫喃-2 -基）_ p套嗤p林-4 -基）-胺.； (4-(3 -氟苯甲氧基）_苯基）-(6_(4-((2-甲磺醯基-乙胺基） 甲基）-吱喃-2 -基）-p比咬并[3，4 - d ] 口自淀-4 -基）-胺； (4-苯.甲基氧基-苯基）_(6-(2-((2-甲磺醯基-乙胺基）甲基）· p塞嗤-4 -基）-峻峻琳· 4 -基）-胺； N {4-[(3 -氟丰甲基）氧基]苯基卜6-[5-({[2-(甲續酸基）- 乙基]胺基}甲基）-2-咬喃基]-4-峻峻淋胺； N-{4-[(3 -氟苯甲基）氧基卜3 -甲氧基苯基卜 (甲石買醒基）-乙基]胺基}曱基）· 2 -吱喃基卜4 — p奎唑淋胺； N-[4-(苯甲基氧基）苯基]-甲氧基〜6·[5_({[2-(甲磺醯 基）-乙基]胺基}甲基）-2 -咬喃基]-4 -ρ奎峻琳胺； Ν-[4·(苯甲基氧基]苯基）-6-[4_({[2-(甲磺醯基）_乙基]胺 基}甲基）-2 -吱喃基]· 4 - ρ奎吐淋胺； Ν-{4-[(3 -氟苯甲基）氧基]_3_甲氧基苯基卜6-[2_({[2_ (甲石κ醯基）-乙基]胺基}甲基）-1，3-ρ塞嗤-4 -基]-4-ρ查峻淋 胺， < Ν-{4-[(3 -溴苯甲基）氧基]苯基卜6-[2-({[2-(甲績酿基）- -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477788 A7 B7 _ 五、發明説明（11) 乙基]胺基}甲基）-1，3 -嘍唑-4 -基卜4 -喹唑啉胺； N-{4_[(3 -氟笨甲基）氧基]苯基}·6_[2-({[2-(甲磺醯基）-乙基]胺基}甲基）-1，3 -噻唑-4 -基]-4 -喳唑啉胺； Ν-[4-(苯甲基氧基）-3 -氟苯基]_6-[2-({[2-(甲磺醯基）-乙 基]胺基}甲基）-1，3 ·噻唑-4 -基]-4 -喳唑啉胺； -苯甲基-1H -吲唑-5-基）-7 -甲氧基-6- [5-({[2-(甲磺 醯基）-乙基]胺基}甲基）-2 -吱喃基]-4 - p奎吐淋胺； N-{3 -氟-4-[(3 -氟苯甲基）氧基]苯基卜6_[5-({[2-(曱磺 酿基）乙基]胺基}甲基）-2 -呋喃基]-4 -喹唑啉胺； N-{4-[(3 -溴苯甲基）氧基]苯基卜6-[5_({[2-(甲磺醯基） 乙基]胺基}甲基）-2 -吱喃基]-4 - 4唑琳胺； N-[4-(苯甲基氧基）苯基]_6-[3-({[2-(甲磺醯基）乙基]胺 基}甲基）-2 -吱喃基]-4 - p奎也淋胺； N-[l-(3 -氟苯甲基）-1Η_吲唑-5-基）-6-[2-({[2-(甲磺醯 基）乙基]胺基}甲基）_1，3 -噻唑-4 -基]-4-喳唑啉胺； 6-[5-({[2-(甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）·2_呋喃基]_n-[4-(苯續酿基）苯基]-4 - p奎峻淋胺； 6-[2-({[2-(甲磺醯基）乙基]胺基}甲基噻唑-4-基;|_ N-[4-(苯續醯基）苯基]·4·ρ奎峻琳胺； Ν-{3·氟- 4- [(3 -氟苯甲基）氧基]苯基卜6-[5-({[2-(甲磺 酉盛基）乙基]胺基}甲基）·1，3-Ρ塞口坐-4 -基]-4-ρ奎峻琳胺； N-(l-苯甲基-1H-W唑-5-基）-6-[2-({[2-(甲磺醯基）乙基] 胺基}甲基）-1，3 -嘧唑-4 -基]-4 -喹唑啉胺； Ν-(3 -氟-4-苯甲基氧基苯基）·6-[2-({[2-(甲績縫基）乙基] -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #丨 477788 A7 B7 五、發明説明（12) 胺基}甲基）-1，3 -噻唑-4 -基]-4 -喹唑啉胺； N-(3 -氯-4-苯甲基氧基苯基）-6-[2-({[2-(甲磺醯基）乙基] 胺基}甲基）-1 5 3 _ p塞吐-4 -基]-4 - 口奎也淋胺； N-{3 -氯- 4-[(3 -氟苯甲基）氧基]苯基}_6-[5-({[2-(甲磺 醯基）乙基]胺基}甲基）-2 -呋喃基]-4 -喳唑啉胺； 6-[5-({[2·(甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）_2_呋喃基]_7_甲 氧基-N - (4 -苯磺醯基）苯基-4 -喹唑啉胺； N-[4-(苯甲基氧基）苯基]-7 -氪-6- [5-({[2-(甲磺醯基）乙 基]胺基}曱基）-2 -咬喃基]-4 - p查峻淋胺； N-(l-苯甲基-1H-吲唑-5-基）-7-氟-6-[5-({[2-(甲磺醯基） 乙基]胺基}甲基）-2-咬喃基]-4-峻^坐淋胺； N-[4-(苯磺醯基）苯基]-7 -氟-6-[5-({[2-(甲磺醯基）乙基] 胺基}甲基）-2 -吱喃基]-4 - p套吐啦胺； N-(3-三氟曱基-4-苯甲基氧基苯基）-6-[5-({[2-(甲磺醯基） 乙基]胺基}甲基）-4-呋喃基]-4-喹唑啉胺； 及醫藥可接受鹽。 本發明之其他較佳化合物包括下列（下文中以名單1至1 9 表 TF ) · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 名單1 (4_苯氧基苯基）-(6-.( 5-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲基）-呋 喃-2-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； (1-苯曱基-1H-啕唑-5-基）-(6-(4-((2 -甲磺醯基-乙基胺基） 曱基）-吱喃-2-基）-ρ比淀并[3,4-d]喊淀-4-基）-胺； (4-(4 -氟苯甲基氧基）苯基）-(6_(4-((2 -甲磺醯基-乙基胺 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 477788 A7
五、發明説明（13) 基）甲基）-呋喃-2-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4 -基）-胺； (4 -苯磺醯基-苯基）-(6-(4-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲基）-呋喃-2 -基）-吡啶并[3，4 - d ]嘧啶-4 -基）-胺； (4 -苯甲基氧基-苯基）-甲磺醯基-乙基胺基）甲 基）-呋喃-2 -基）-吡啶并[3，4 - d ]嘧啶-4 -基）-胺； (4-苯氧基-苯基）-(6-(4-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲基）_呋 喃-2 ·基）-p比淀并[3，4 - d ]喊咬-4 -基）-胺； 名單2 (1-苯曱基_1H-吲唑-5·基）-(6-(2-((2 -曱磺醯基-乙基胺基） 曱基）-噻唑-4 -基）·吡啶并[3，4 - d ]嘧啶-4 -基）-胺； (4-(4 -氟苯甲基氧基）苯基）_(6-(2-((2_τ磺醯基-乙基胺 基）甲基）-嘧唑-4 -基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； (4-(3 -氟苯甲基氧基）苯基-甲磺醯基-乙基胺 基）甲基）·噻唑-4 -基）-吡啶并[3，4 - d ]嘧啶-4 -基）-胺； (4 -苯磺醯基-苯基）-(6-(2·((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲基）-ρ塞唑-4 -基）-吡啶并[3，4 - d ]嘧啶-4 -基）-胺； (4-苯甲基氧基-苯基）-(6-(2-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲 基）-噻唑-4 -基）-吡啶并[3，4 - d ]嘧啶-4 -基）-胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 (4-苯氧基-苯基）-(6-(2-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲基）_嘍 吃-4 -基）-吡啶并[3，4 - d ]嘧啶-4 -基）-胺； 名單3 (1-苯甲基-1H-4丨唑-5-基）-(6-(2-((2 -甲磺醯基-乙基胺基） 甲基）-魂吐-5 -基）-ρ比咬并[3,4-d] 口密淀-4-基）-胺； (4-(4 -氟苯甲基氧基）苯基）-(6-(2-((2 -曱磺醯基-乙基胺 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4/7788 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14) 基）甲基）-嘍唑-5 ·基）-吡啶并[3，4 - d ]嘧啶-4 -基）-胺； (4-(3 -氟苯甲基氧基）苯基）_(6-(2-((2_甲磺醯基-乙基胺 基）甲基）-嘍唑-5 -基）-吡啶并[3，4 - d ]嘧啶-4 -基）-胺； (4 -苯磺醯基-苯基）-(6-(2-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲基）-P塞吐-5-基）-峨淀并[3,4-d]。密淀-4-基）-胺； (4 -苯甲基氧基-苯基）-(6-(2-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲 基）_嘧唑-5 -基）-吡啶并[3，4 - d ]嘧啶-4 -基）-胺； (4-苯氧基-苯基）-(6-(2-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲基）-嘧 嗤_5_基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； 名單4 U -苯甲基-1H -啕唑-5-基）-(6-(4-((2 -曱磺醯基-乙基胺基） 甲基）-p塞唑_ 2 -基）-吡啶并[3，4 - d ]嘧啶-4 -基）-胺； (4_(4 -氟苯甲基氧基）苯基）-(6-(4-((2 -甲磺醯基-乙基胺 1基）甲基）·嘍唑-2·基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； (4-(3 -氟苯甲基氧基）苯基）-(6-(4-((2 -甲磺醯基-乙基胺 基）甲基）-嘍唑-2-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）·胺； (4-苯磺醯基-苯基）-(6-(4-((2·甲磺醯基-乙基胺基）甲基）_ 4唑-2-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； (4 -苯甲基氧基-苯基）-(6-(4-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲 基）-嘧唑-2 -基）-吡啶并[3，4 · d ]嘧啶-4 -基）-胺； (4-苯氧基-苯基）-(6-(4-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲基）-嘧 唑-2-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； 名單5 - (1·苯甲基-1H -啕唑-5-基）-(6-(5-((2 -曱磺醯基-乙基胺基） -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 五、發明説明（15) 甲基）-噗唑-2-基）-吡啶并μ 1 ../ 产 L3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； (4-(4-氟苯甲基氧基）苯某 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1)-(6-(5-((2 -甲磺醯基·乙基胺 基）甲基）-噻唑-2-基）-吡啶# 、、 ^ 拜[3,4-d]11密淀-4-基）-胺， (4-(3·氟苯甲基氧基）苯其 I暴）-(6-(5-((2 -甲磺醯基-乙基胺 基）甲基）-嘍唑-2-基）-吡啶杜^ ^ 并[3,4-d]p密淀-4-基）-胺， .本冬基）_(6-(4'((5'甲績醯基-乙基胺基）甲基）-2_基）4淀并[3,4~d]㈣.4-基）_胺； (本甲基氧基-苯基)_(6·(5_“2_曱磺醯基-乙基胺基)甲 基卜塞嗤-2.基）-㈣并[3,4_d]n密咬_4_基）.胺； (4-苯氧基-苯基）-(6-(5_((2.甲伽基乙基胺基）甲基卜塞 唑-2-基）-吡啶并[3,4_d]嘧啶·4 _胺； 名單6 (4-(4-氟苯甲基氧基）苯基）_(6_(5-((2_甲磺醯基_乙基胺 基）曱基）-吱喃-2 -基）-p奎唾琳_ 4 _基）胺； (4-苯氧基苯基）_(6·(5·((2·甲續酿基-乙基胺基）甲基卜咬 喃-2 -基）-4 π坐淋_ 4 -基）胺； 名單7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1-苯甲基-1Η -吲唑-5-基）-(6_(4_((2_甲磺醯基-乙基胺基） 甲基）·咬喃-2-基）-峻吐淋_4_基）胺； (4-(4 -氟苯甲基氧基）苯基）_(6_(4_((2_甲磺醯基_乙基胺 基）甲基夫喃-2-基）奎唆淋-4-基）胺； (4-(3 -氟苯甲基氧基）苯基>(6_(4-((2-甲磺醯基-乙基胺 基）甲基）-呋喃-2 -基）-喹唑啉峭-基）胺； (4 -苯續醯基-苯基）-(6气4-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲基）- -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2l〇x 297公釐） 477788 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16) 吱喃-2-基）-喹唑啉基）胺； (4-苯氧基-苯基）_(6_(4·((2_甲磺醯基-乙基胺基）甲基）_呋 喃-2 -基）-峻峻淋_ 4 -基）胺； 名單8 (1-苯曱基-吲唑_5 -基）-(6-(4-((2 -甲磺醯基-乙基胺基） 甲基）-噻唑-4 -基）-喳唑啉_ 4 -基）胺； (4-(4 -氟苯甲基氧基）苯基）_(6·(4-((2-τ磺醯基-乙基胺 基）甲基）-噻唑-4-基）-喹唑啉-4-基）胺； (4-(3 -氟苯甲基氧基）苯基）-(6_(2-((2_甲磺醯基-乙基胺 基）甲基）·嘍唑-4 -基）-喳唑啉-4 -基）胺； (4-苯氧基·苯基）_(6-(2_((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲基）_口塞 嗤-4 -基）-p奎α坐琳· 4 -基）胺； 名單9 Ο冬甲基-1Η-ρ5ΐ^-5 -基）-(6-(2-((2 -甲橫酿基-乙基胺基） 甲基）-噻唑-5-基）-喳唑啉-4·基）胺； (4-(4-氟苯甲基氧基）苯基）-(6-(2-((2-甲磺醯基-乙基胺 基）甲基）-嘍唑-5 -基）-喳唑啉-4 -基）胺； (4 (3 -氣冬甲基氧基）冬基）_(6-(2-((2 -甲石黃酿基-乙基胺 基）甲基）-p塞嗤-5 -基）-p套峻p林-4 -基）胺； (4_苯磺醯基-苯基）-(6-(2-((2 -曱磺醯基-乙基胺基）甲基）-4 w坐-5 -基）-u奎吐_琳_ 4 -基）胺； (4-苯甲基氧基-苯基）-(6_(2_((2_甲磺醯基-乙基胺基）甲 基）塞也-5-基）_p奎峻。林_4_基y胺； (4 -苯氧基-苯基）-(6-(2-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲基）-嘍 -19- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-s-\» 477788 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（17) 峻-5 -基）-峻峻琳· 4 -基）胺； 名單10 (1-冬甲基·ΐΗ.+；ϋ基）_(6_(4β((2-甲橫醯基·乙基胺基） 甲基）· ρ塞峻-2 -基）-峻峻琳· 4 ·基）胺； (4_(4 -氟苯甲基氧基）苯基）·（6_(4·((21磺醯基_乙基胺 基）甲基）塞也-2 -基）-ρ查唆淋_4 -基）胺； (4-(3 -氟苯甲基氧基）苯基卜（6_(4_((2_甲磺醯基_乙基胺 基）甲基）-違峻-2 -基）-峻唆淋_ 4 •基）胺； (4-苯橫酿基-苯基）-(Mm(厂甲續醯基-乙基胺基）甲基卜 p塞吐-2 -基）-p奎吐淋-4 -基）胺； (仁丰甲基氧基·苯基）_(6_(4_((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲 基）-p塞峻-2 -基）-p奎峻淋-4 -基）胺； (4 -苯氧基-苯基）-(6-(4-((2 -甲磺醯基·乙基胺基）甲基卜噻 p坐-2-基）-P奎吐p林-4-基）胺； 名單1 1 (1-苯甲基-1H-啕唑-5-基）_(6_(5_((2_甲磺醯基_乙基胺基）· 甲基）-4唑-2 -基）-喳唑啉· 4 -基）胺； (4-(4 -氟苯甲基氧基）苯基）-(6-(5-((2-甲磺醯基_乙基胺 基）甲基）-喧也-2-基）奎峻啦_4 -基）胺； (4-(3 -氟苯甲基氧基）苯基）_(6_(5-((2_曱磺醯基-乙基胺 基）甲基）-p塞吐-2 -基）-峻也p林-4 -基）胺； (4 -苯磺醯基-苯基）-(6-(5-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲基）一 p塞嗅-2 -基）-p奎吐琳-4 -基）胺；- (4 -苯甲基氧基-苯基）-(6-(5-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -ml衣. 訂 477788 A7 B7 五、發明説明（1S) 基）-嘍唑-2-基）-喹唑啉·4-基）胺； (4-苯氧基-苯基）-(6_(5-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲基）·嘍 也-2 -基）-4也淋-4 -基）胺； 名單12 (4_苯曱基氧基_3·氯苯基）_(6-(5-((2 -曱磺醯基-乙基胺基） 甲基）-呋喃-2 -基）-吡啶并[3，4 - d ]嘧啶-4 -基）-胺； (4-(3 -氟-苯甲基氧基）_3_氯苯基）-(6-(5-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲基）-呋喃-2-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； (4-苯甲基氧基-3-三氟甲基苯基）-(6-(5-((2 -甲磺醯基-乙 基胺基）甲基）-呋喃-2-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； (4_(3_氟-苯曱基氧基）_3_三氟甲基苯基）_(6-(5-((2-曱磺 醯基·乙基胺基）甲基）·呋喃-2-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶- 4-基）-胺； (4-苯甲基氧基-3-溴苯基）-(6-(5-((2 -曱磺醯基-乙基胺基） 甲基）-呋喃-2 -基）-吡啶并[3，4 - d ]嘧啶-4 -基）-胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -溴苯基）-(6-(5-((2 -曱磺醯基-乙基胺基）甲基）-呋喃-2_基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）· 胺； (4 -苯甲基氧基-3-碘苯基）_(6-(5-((2 -甲磺醯基-乙基胺基） 甲基）-呋喃· 2 -基）-吡啶并[3，4 - d ]嘧啶-4 -基）-胺； (4-(3 -氟-苯甲基氧基）·3 -碘-苯基）-(6-(5-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）曱基）-嗅喃-2 -基）-p比喊并[3，4 - d ] p密咬-4 -基）- -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） 477788 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19) 胺； (4_苯甲基氧基-3-氟苯基）-(6-(5-((2 -甲磺醯基-乙基胺基） 甲基）·咬喃·2 -基）·吡啶并[3，4 - d ]嘧啶-4 -基）-胺； (4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3_氟苯基）_(6_(5_((2_甲磺醯基- 乙基胺基）甲基）-呋喃-2-基）_吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）- 胺； 名單13 (4_苯甲基氧基-3·氣苯基）-(6.-(2-((2 -甲磺醯基-乙基胺基） 甲基）-p塞嗤_ 4 -基）_ p比咬并[3，4 - d ]嘧淀· 4 -基）-胺； (4-(3 -氟-苯甲基氧基-氯苯基）_(6_(2_((2_甲磺醯基- 乙基胺基）甲基）·嘧唑-4-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； (4-苯曱基氧基-3-三氟甲基苯基）·（6-(2-((2 -甲磺醯基-乙 基胺基）甲基）_嘍唑_4 -基）_吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； (4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3_三氟甲基苯基）-(6_(2-((2甲磺 S!基-乙基胺基）甲基）_ p塞唾· 4 -基）·说淀并[3_ d ] p密淀_ 4 · 基）-胺； (4 -苯甲基氧基-3-溴苯基）-(6-(2-((2 -甲磺醯基-乙基胺基） 甲基唑-4-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； (4-(3 -氟-苯甲基氧基-溴苯基）_(6_(2-((2 -曱磺醯基-乙基胺基）甲基）-嘧唑-4-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）- 胺； - (4 -苯甲基氧基-3-碘苯基）-(6-(2-((2 -甲磺醯基-乙基胺基） -22- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 477788 A7 B7 五、發明説明（20) 甲基）·噻唑-4-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； (4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -碘苯基）-(6-(2-((2 -甲磺醯基· 乙基胺基）甲基）-P塞唑-4-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； (4-苯甲基氧基-3 -氟苯基）-(6-(2-((2 -甲磺醯基-乙基胺基） 甲基）-噻唑-4-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶·4·基）-胺； (4-(3 -氟-苯甲基氧基）_3 -氟苯基）-(6-(2-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲基）-嘧唑-4-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； 名單14 (4 -苯甲基氧基-3 -氯苯基）-(6-(2-((2 -甲磺醯基-乙基胺基） 甲基）-嘧唑_ 4 -基）-喳唑啉-4 -基）-胺； (4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -氯苯基）-(6-(2-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲基）-p塞吐-4 -基）-π奎峻# - 4 -基）-胺； (4 -苯曱基氧基三氟甲基苯基）-(6-(2-((2 -甲磺醯基-乙 基胺基）曱基）-嘍唑-4 -基）-喹唑啉-4 -基）-胺； (4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3-三氟甲基苯基-甲磺 醯基-乙基胺基）曱基）-嘍唑-4 ·基）-喹唑啉-4 -基）-胺； (4 -苯甲基氧基-3-溴苯基）-(6-(2-((2 -甲磺醯基-乙基胺基） 甲基）-嘧唑-4 -基）-喹唑啉· 4 -基）-胺； (4-(3 -氟-苯甲基氧基）_3_溴苯基）_(6_(2_((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲基）-嘧唑· 4 -基）-喳唑啉-4 -基）-胺； (4 -苯甲基氧基-3-碘苯基-甲磺醯基-乙基胺基） 甲基）-嘧唑-4 -基）-喳唑啉-4 -基）-胺； -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -?<» t 477788 A7 B7 五、發明説明（21) (4-(3 -氟·苯甲基氧基）-3 -碘苯基）-(6-(2-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）曱基）·Ρ塞嗅-4 -基）奎吐淋-4-基）-胺； 名單15 (4-(3 -氟-苯甲基氧基）_3·三氟甲基苯基）-(6-(5-((2 -甲磺 醯基-乙基胺基）甲基）-呋喃-2-基）-喹唑啉-4-基）-胺； (4 -苯甲基氧基-3-溴苯基）-(6-(5-((2 -甲磺醯基-乙基胺基） 甲基）-呋喃-2 -基）·喹唑啉-4 -基）-胺； (4·(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -溴苯基）-(6-(5-((2 -甲磺醯基-乙基胺基）甲基）-吱喃-2-基）-0奎吐淋·4 -基）-胺； (4-苯甲基氧基-3-碘苯基）-(6-(5-((2 -甲磺醯基-乙基胺基） 甲基）-呋喃-2 -基）-喹唑啉· 4 -基）-胺； (4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -破苯基）-(6-(5-((2 -甲續酷基-乙基胺基）甲基）-咬喃-2 -基）奎峻淋-4 ·基）-胺； 名單1 6 N-[4-(苯曱基氧基）-3 -氯苯基]-7 -曱氧基-6_[5-({[2-(甲 石灵酸基）乙基]胺基}甲基）-2-咬喃基卜4 -p查嗅琳胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------嫌II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〜[4-(3-氟-苯甲基氧基）-3_氯苯基卜7-甲氧基_6-[5_ ({[2-(甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2-呋喃基奎唑啉 胺； N-[4 -苯曱基氧基-3-三氟甲基苯基卜7 -甲氧基_6-[5 一 ({[ 2 -(甲橫醯基）乙基]胺基}甲基）_ 2 -吱喃基卜4 - p奎唑琳 胺； Ν-[4-(3·氟-苯曱基氧基）-3 -三氟甲基苯基卜甲氧基-6_ [5-({[2-(甲續酿基）乙基]胺基}甲基）_2-p夫喃基]_4-p奎口坐 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477788 A7 B7 五、發明説明（22) 琳胺， N-[4-苯甲基氧基-3 -溴苯基]-7 -甲氧基-6-[5-({[2-(甲磺 醯基）乙基]胺基}甲基）-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -溴苯基]-7 -甲氧基- 6-[5-({ [2-(甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2-呋喃基]-4-喳唑啉 胺， N-[4 -苯曱基氧基-3-碘苯基]-7 -甲氧基-6- [5-({[2-(甲磺 醯基）乙基]胺基}甲基）-2 -呋喃基]-4 -喹唑啉胺； N-[4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -碘苯基]-7-甲氧基-6-[5-({ [2-(甲磺醯基）乙基]胺基}曱基）-2-呋喃基]-4-喳唑啉 胺； N-[4-苯甲基氧基-3 -氟苯基]-7 -甲氧基-6-[5-({[2-(甲磺 醯基）乙基]胺基}甲基）-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -氟苯基]-7 -甲氧基- 6-[5-({ [2-(曱磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2-呋喃基]-4-喳唑啉 胺； N-[l-(3 -氟苯甲基）-1Η -啕唑-5-基]-7-甲氧基- 6- [5-({[2-(甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2-呋喃基]-4-喳唑啉 胺， 名單17 N-[4-(苯甲基氧基）-3 -氯苯基]-7 -氟-6-[5-({[2-(曱磺醯 基）乙基]胺基}甲基）-2 -咬喃基]-4 -ρ奎咬17林胺； N-[4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3-氯苯基]-7-氟-6-[5-({[2-(曱 磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2 -呋喃基]_ 4 -喹唑啉胺； -25- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（23) N-[4 -苯甲基氧基-3-三氟甲基苯基]-7 -氟-6- [5-({[2-(甲 磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2 -呋喃基]-4 -喳唑啉胺； Ν-[4-(3·氟-苯甲基氧基）-3 -三氟甲基苯基]_7 -氟- ({[2-(甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）_2_呋喃基奎峻淋 胺； Ν-[4 -苯甲基氧基-3-溴苯基]-7 -氟-6- [5-({[2-(甲續醯基） 乙基]胺基}甲基）-2 -吱喃基]-4 - ρ奎峻淋胺； Ν-[4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -溪苯基]-7 -氟-6- [5-({[2-(甲 磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2-呋喃基]-4-喳唑啉胺； >^[4-苯甲基氧基-3-碘苯基]-7-氟-6-[5-({[2-(甲橫醯基） 乙基]胺基}甲基）-2-咬喃基]-4-峻峻p林胺； N-[4-(3 -氣-私甲基氧基）-3 -琪苯基]-7 -氟-6- [5-({[2-(甲 磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2 -呋喃基]-4 -喳唑琳胺； N-[4 -苯甲基氧基-3-氟苯基]-7 -氟-6- [5-({[2-(甲橫醯基） 乙基]胺基}甲基）-2 -咬喃基]-4 -峻σ坐淋胺； Ν-[4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3·氟苯基]-7 -氟-6- [5-({[2-(甲 磺醯基）乙基]胺基}甲基）·2-呋喃基]-4-喳唑啦胺； N-[l-(3-氟苯甲基）-1Η-啕唑-5-基]-7-氟 _6_[5_({[2-(甲 績酷基）乙基]胺基}甲基）-2-吱喃基]-4-峻唆琳胺· 名單18 N-[4-(苯甲基氧基）-3-氯苯基]-7 -曱氧基_6·[2_({[2-(甲 磺醯基）乙基]胺基}甲基）-1，3〇塞唑-4-基;]_4•峻嗅琳胺； Ν-[4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -氯苯基]-7·甲氧基_6_[2-({[2-(甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）-1，3-嘧唑基]_4 ^奎 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -1¾. ,ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477788 A7 B7 五、發明説明（24) 唑啉胺； N-[4 -苯甲基氧基-3-三氟甲基苯基]-7-甲氧基- 6-[2-({[2-(甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）-l，3-嘧唑-4-基]-4-喳 唑啉胺； N-[4-(3 -氟-苯曱基氧基）-3-三氟甲基苯基]-7 -甲氧基-6-[2-({[2·(甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）-1，3-嘍唑_4-基]-4-p奎也淋胺； N-[4-苯甲基氧基-3-溴苯基]-7 -甲氧基-6-[2-({[2-(甲磺 醯基）乙基]胺基}甲基）-1，3-嘧唑-4-基]-4·喹唑啉胺； N-[4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3·溴苯基]-7 -甲氧基- 6-[2-({[2-(甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）·1，3-嘧唑-4 -基]-4-喹 唑啉胺； Ν·[4-苯甲基氧基-3-碘苯基]-7 -甲氧基-6-[2-({[2·(甲磺 醯基）乙基]胺基}曱基）-1，3 -嘧唑-4 -基]-4 -喳唑啉胺； Ν-[4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -碘苯基]-7 -曱氧基- 6·[2-({[2-(甲磺醯基）乙基]胺基}曱基）-1,3-嘧唑-4-基]-4-喹 η坐淋胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν-[4-苯甲基氧基-3 -氟苯基]-7 -甲氧基_6-[2-({[2-(甲磺 醯基）乙基]胺基}甲基）-1，3-嘧唑-4-基]-4-喳唑啉胺； Ν-[4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -氟苯基]-7 -甲氧基-6-[2-({[ 2 -(曱磺醯基）乙基]胺基}曱基）-1，3 -噻唑-4 -基]-4 -喹 唑啉胺； N-[l-(3 -氟苯甲基）-1Η-吲-坐-5-基]-7-甲氧基-6-[2-({[ 2 -(甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）-1，3 -噻唑-4 -基]-4 -喹 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（25) 峻淋胺； 名單19 N-[4-(苯甲基氧基）-3 -氯苯基]-7 -氟-6-[2-({[2-(甲磺醯 基）乙基]胺基}甲基）-1，3-嘧唑-4-基]-4-喳唑啉胺； N-[4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3-氯苯基]-7 -氟-6-[2-({[2-(甲 磺醯基）乙基]胺基}甲基）· 1，3 -噻唑-4 -基]-4 -喹唑啉胺； N-[4-苯甲基氧基-3-三氟甲基苯基]-7 -氟-6-[2-({[2-(甲 磺醯基）乙基]胺基}甲基）-1，3唑-4-基]-4-喳唑啉胺； N-[4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -三氟甲基苯基]-7 -氟-6-[2-({[2-(曱磺醯基）乙基]胺基}甲基）-l，3-嘧唑-4-基]-4-喳 η坐淋胺； Ν-[4-苯甲基氧基-3-溴苯基]-7 -氟-6-[2-({[2-(甲磺醯基） 乙基]胺基}甲基）-1，3 - 4唑-4 -基]-4 -喹唑啉胺； Ν-[4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3-溴苯基]-7 -氟-6-[2-({[2-(甲 磺醯基）乙基]胺基}甲基）-1，3-嘧唑-4-基]-4-喳唑啉胺； N-[4-苯甲基氧基-3-碘苯基]-7 -氟-6-[2-({[2-(甲磺醯基） 乙基]胺基}甲基）-1，3 -嘧唑-4 -基]-4 -喳唑啉胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-[4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3-碘苯基]_7_氟·6-[2-({[2-(甲 磺醯基）乙基]胺基}甲基）-1,3-噻唑-4-基]-4-喹唑啉胺； Ν-[4-苯曱基氧基-3 -氟苯基]-7 -氟-6-[2-({[2-(甲磺醯基） 乙基]胺基}甲基）-1，3 〇塞唑-4 -基]-4 -喹唑啉胺； Ν-[4-(3 -氟-苯曱基氧基）-3 -氟苯基]-7 -氟-6-[2-({[2-(甲 磺醯基）乙基]胺基}甲基）-1，3--噻唑-4 -基]-4 -喳唑啉胺； N-[l-(3 -氟苯甲基）-1Η -蜊唑-5-基]-7 -氟-6- [2-({[2-(甲 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 477788
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 石灵醯基）乙基]胺基}甲基）-1，3 - P塞唑-4 -基]_ 4 -喹唑啉胺· 及其醫藥可接受鹽。 ’ 本發明之特佳化合物包括： (4·(3 -氟苯甲基氧基）苯基甲磺醯基-乙基 基）甲基）-呋喃-2-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶_4 -基）·胺；一 (4-苯甲基氧基-苯基）-(6_(5_((2-甲磺醯基-乙基胺基） 基）-吱喃-2-基）-4峻琳-4-基）-胺； N-{4-[(3 -氟苯甲基）氧基]-苯基卜（6_[5_({[2·(甲碍酿 基）-乙基胺基]甲基}-2 -17夫喃基]-4 -峻嗅琳胺； 、 Ν-[4-(苯曱基氧基）·苯基]_7_甲氧基_(6_[5_({[2_(甲磺醯 基）-乙基胺基]甲基} - 2 -吱喃基]-4 - 4唾啦胺； N-(l-苯甲基_1Η-?丨唑-5-基）-7_甲氧基_6_[5-({[2_(甲磺 醯基）-乙基胺基]甲基} _ 2 -呋喃基]-4 -喹唑p林胺； N-{3-氟-4-[(3 -氟苯甲基）氧基]_苯基卜（6-[5-({[2_(甲 磺醯基）-乙基胺基]甲基}·2_呋喃基]_仁喳唑啉胺； N-[l-(3 -氟笨曱基卜坐-5-基）-(6-[2-({[2-(甲續醯 基）-乙基]胺基}曱基）-1，3_嘧唑—4-基]-4-喹唑啉胺； 6-[5-({[2-(甲磺醯基）-乙基]胺基}甲基）呋喃基]-N-[4-(苯續驢基）苯基]_4-p奎吐淋胺； N-{3 -氟-4-[(3-氟苯甲基）氧基]-苯基卜6_[2-({[2_(甲磺 醯基）-乙基]胺基}甲基）_丨，3 _嘍唑_ 4 -基]-4 -喳唑啉胺； N-(l -苯甲基-1H -吲唑-5-基）-6-[2-({[2-(甲磺醯基）_乙 基]胺基}曱基）-1,3 -p墓嗅-4 -基]-4 -p奎峻淋胺； N-(3 -氟-4-冬曱基氧基苯基）_6_[5-({[2-(曱績縫基）-乙基] -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公嫠） I i· ^—^1 ϋ—i «m ! - n »ιϋ I w f靖先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 丨夢 477788 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27) 胺基}甲基）-4-咬喃基]-4-p奎峻p林胺； N-(3-氯-4-苯甲基氧基苯基）_6_[2_({[2_(甲磺醯基卜乙基] 胺基}甲基）-4 -咬喃基]-4 -峻峻淋胺； 醯基）-乙基]胺基}甲基）-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-(l -苯甲基-1H -吲唑-5 -基）-7 -氟-6-[5·({[2-(甲磺醯 基）-乙基]胺基}甲基）-2-峡喃基]-4-0奎吐淋胺； &(3-三氟甲基-4-苯甲基氧基苯基）-6-[5_({[2_(甲磺醯 基）-乙基]胺基}甲基）-4-0夫喃基]-4-峻峻淋胺； 及其醫藥可接受鹽。 某些式（I)化合物可以立體異構物形式存在（例如彼等可含 有一或多個不對稱碳原子或可呈順式-反式異構物）。各立 月豆異構物（對映體及非對映體）及其混合物包括在本發明範 圍内。同樣地，式（I)化合物可以非顯示於式中之互變形式 存在’彼等亦包括在本發明之範圍内。 本發明化合物之鹽可包含式（I)化合物中氮所衍生之酸加· 成鹽。治療活性在於本文中所定義之本發明化合物所衍生 之部份，其他成份較不重要，雖然對於治療及預防目的較 佳為在醫藥上為病人可接受者。醫藥可接受之酸加成鹽之 實例包括由無機酸，如鹽酸，氫溴酸，磷酸，偏磷酸，硝 酸’及硫酸，及由有機酸，如酒石酸，醋酸，三氟醋酸， 檸檬酸，蘋果酸，乳酸，反丁晞二酸，苯甲酸，經乙酸， 葡糖酸’琥拍酸，及甲續酸，及芳基續酸，如對-甲苯石黃 酸，所衍生者。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X297公釐） I 1: I I— I - I I 1...... I - - -i ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477788 A7 Β7 五、發明説明（28) 依據本發明之另一方面，提供一種製備上述定義之式〇) 化合物之方法，其包含下列步驟： (a)下式（II)之化合物
L n^h
I (||) 其中 Y’為 CL’，V'為N ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 Y’為 CL，，V，為 CR2 ; * ’ L及L’為適當離去基’與下式（hi)化 其中R2如上述定義 合物反應 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 UNH2 (III) 其中U如上述定義，製備下式（IV)之化合物
HN，U
γ，M 丫丨丨 7 (IV) 然後（b)與適當試劑反應，以R1基取代離去基L，；若需要， 然後（c)所獲得之式（I)化合物-以適當試劑轉化為另_式（1) 化合物。 31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 4//788 Α7 Β7 五、發明説明（2弓 或者，如上述定義之式（II)化合物與適當試劑反應，以 R1基取代離去基L，，然後所獲得之產物（下式（ν))與上述 定義之式（III)化合物反應，然後若需要，所獲得之式（1)化 合物轉化為另一式（I)化合物。 在此替代法之變異中，下式（V)之化合物
YMV
'Κ Η 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
其中Υ，V ϋ及L如上述定義，可由下式（VI)之化合物 〇 II V.、/i
XH (V!) 其中V ’及γ ’如上述定義，與適當試劑反應，以R 1基取代離 去基L，，製備下式（VII)之化合物 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
II v^/ Λ ΝΗ Ν^Η (VII) 然後反應以併入離去基L而製備。例如，氯離去基可由對廡 之3，4 -二氫嘧啶酮與四氯化碳/三苯膦於適當溶劑中反應而 -32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公慶） 五 、發明説明（3〇) 併入 口因此，Rj可於驗性環系統上取代適合離去I。例如， 可由對應之芳基或雜芳基錫烷衍生物與攜帶離去基L，於卢 上適合位置之對應式（IV)化合物反應而進行。 、衣 依據本毛明之另一方面，提供一種製備上述定義之 化合物之方法，其包含下列步驟： (a)如上述定義之式（IV)化合物與適當試劑反應，製備 (VIII)之化合物
-U HN* (VIII)
N Η 義 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中U如上述定 Υ'丨為C 丁，V丨丨為ν ; 或 Υ··為 CT，V” 為 CR2 ; 其中R2如上述定義，Τ為適當官能基； (b)然後Τ以適當試劑轉化為Rl基；若需要，（c)然後所獲 知之式（I)化合物以適當試劑轉化為另一式（1)化合物。 在一替代法中，T基表如上述定義之Ar基攜帶一甲醯基 (CHO)。 土 若T基表Ar攜帶一甲醯基，（式（vnia))化合物可由對應 足二氧戊環基（dioxolanyl)取代之（式（vIIIb))化合物適當 製備例如以敗水钟。一氧戊5哀基取代之化合物可由式（I v， -33 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Κ}χ；297公釐 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 477788 A7 ----- B7__ 五、發明説明（31) ^ -- 化合物與適當試劑反應，以攜帶二氧戊環之取代基取代有 關離去基而製備。此試劑可為例如適合之雜芳基錫燒街生 物。 因此，一適合方法可包括式（vnia)中丁為Ar攜帶一甲醯 基（即-CHO基）之化合物與式CH3S〇2CH2CH2NH2之化合物 反應此反應較佳涉及以適當還原劑（例如三乙醯氧基硼氫 化鈉）之還原胺化反應。 或者，另一種適合方法可包含（vnic)中T*Ar攜帶式 CH3SCH2CH2NHCH2 或 CH3SOCH2CH2NHCH2 之取代基之化 合物氧化。氧化為所欲之式（1)化合物之適合方法為熟習技 勢人士周知，包括例如與有機過氧化物（如過醋酸或偏氯苯 甲酸）反應’或與無機氧化劑（如OXONE®)反應。式（vine) 中 τ 為 Ar 攜帶式 CH3SCH2CH2NHCH2 或 CH3SOCH2CH2NHCH2之取代基之化合物可由上述之相似反 應製備’即式（villa)中τ為Ar攜帶一甲醯基取代基（即-CHO基）之化合物分別與式ch3SCh2CH2NH2或 CH3SOCH2CH2NH2之化合物反應。 或者，可使用相似於上述之方法，其中在與式（111)化合 物偶合反應前R1基取代於鹼性環系統上。 依據另一替代方法.，丁為轉化為R 1基，由經取代之雜環系 統使用適合試劑重新合成。此方法涉及熟習技藝人士已知 之製造雜％系統之標準合成方法。 例如，T可表鹵酮基，如下圖1中式（J X )化合物所示，當 其與適合之N-經保護之硫醯胺[圖2中式（XI)化合物]偶合 ___ _34_ 本^^度適财賴家標準（CNS ) A4規格（210ΧΪ97公楚1 ^ ^ ----0^ — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -參· 477788 A7 Β7 五、發明説明（32)時，形成式（X)之N-經保護之胺基取代之噻唑系統。例如，圖1顯示攜帶一經取代之噻唑環作為R 1取代基之衍 生物之合成： HN^ halo、
、丫，II V 烷基錫/Pd催化劍 HN^
Br，,或 NBS Ν V.
N (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (IVa)
u (IX)
2M NaOH/Me (1:1) 水蜂.·
If
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (Ο 圖1 其中卣如上述定義（較佳為碘），式（XI)化合物中π為一適 合保護基，如三氟羰基。 -依據圖2可製備一種經適合取代之硫醯胺偶合試劑，其適 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（33) 合用於製備噻唑環系統： π (XU) .NH2 NaHCQ,t：MeCN. (XIII) TEA <_M，； 〇0c 9^r^CF3 ^CN TFAA '(XIV) 〇；- X'F.
Oxone 或 MCPBA "^C ^ TEA 於 DMF +，H2S(g) 〇々、、〇 〇 丫 C\、s..〜n\A 〇//、、〇
KH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (XV) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (XVIa) 圖2 其中在圖2中式（XIV)，（XV)及（XVIa)之化合物中三氟羰 基保護基等於圖1中P’基。 或者，可使用一種相似於上述之方法，其中R 1基取代於 鹼性環系統發生在與式（III)化合物偶合反應之前。 使用上述之相似方法製備其他經取代之硫醯胺。 一般，在加入R1基或NHU基之前，R2基以取代基存在於 鹼性環系統中。若R2非氫，在進行反應步驟以加入R1及 NHU取代基之前，在某些情況需保護該基。特別提及R2為 羥基之情況，確保不受其後反應步驟干擾之適合保護基包 括2-甲氧基乙氧基曱基醚（ME-M)或大矽烷基保護基，如第 三丁基二苯基矽烷基（TBDPS)。 -36- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（34) 適合保護基，其加入方法，及其移除方法為熟習技藝人 士周知。保護基及其用途之說明參見丁 w. Greene and P.G.M. Wuts5 "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edn·，John Wiley & Sons，New York，1991。 L·及L’之適合離去基為熟習技藝人士周知，包括例如自， 如氟，氯，溴及碘；磺醯基氧基，如甲磺醯基氧基及甲苯_ 對·磺醯基氧基；烷氧基；及三氟甲基磺酸基（triflate)。 上述與式（111)化合物之偶合反應方便在適合惰性溶劑例 如1-4烷醇，如異丙醇，鹵化烴，醚，芳族烴，或偶極非 貝子洛劑，如丙酮，乙腈，或DMS0存在下，於非極高溫 度，例如0至150°c ,適合在⑺至丨刈它，較佳在5〇至1〇() °c進行。 反應選擇性在驗存在下進行。適合驗之實例包括有機 胺，如三乙胺，或鹼土金屬碳酸鹽，氫化物，或氫氧化 物，如碳酸鋼或碳酸卸，氫化鋼或氫化卸，氫氧化納或氫 氧化_。
式（I)化合物可由此方法獲得，與酸11]1呈鹽形式，其中L 如上述疋我’或由鹽以驗（如上述定義）處理，呈自由驗形 式。 如上逑疋我《式⑴）及（111)化合物，取代r1基之試劑， 及將T基轉化為R 1基之試劑輕 一 '4粒匆可仵，或可由熟習技藝人 士使用有機合成之習知方法輕易合成。 化t上1V所製備之式⑴化合物可由適合取代基使用適合 干轉形而轉化為另一種式⑴化合物（參見例如J. -37- 本纸張尺度適用中國) M規格（2ι〇χ297公^ 項 頁 訂 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 X 消 費 合 作 社 印 裝 477788 A7 B7 五、發明説明（35)
March "Advanced Organic Chemistryn5 Edition III, Wiley Interscience, 1985 ) ° 例如’含有燒硫基之化合物可由使用有機過氧化物（例如 苯甲醯基過氧化物）或適合之無機氧化劑（例如〇χ〇ΝΕ®)氧 化為對應之亞橫醯基或橫醯基化合物。 含有一硝基取代基之化合物可還原成對應之胺基化合 物，例如由使用氫及適合催化劑（若無其他敏感基），由使 用Raney鎳及耕水合物，或由使用鐵/醋酸。 胺基取代基可由使用醯基氯或酸奸在適合條件下醯化。 同樣地，醯胺基可以例如稀釋之鹼水溶液處理而裂解為胺 基化合物。 胺基取代基亦可由與甲酸及氰硼氫化鈉反應而轉化為二 甲胺基取代基。相似地，一級或二級胺基與另一種適合醛 在還原條件下反應可產生對應之經取代之胺。 亦可使用所有上述化學轉形，在最終反應製備式化合 物前，將任何有關中間化合物轉化為另一中間化合物；其· 包括，在任何其後反應前，用於式（ΙΠ)化合物轉化為另一 式（III)化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 上述方法中所用之各種中間物，包括，但不限於，上述 式（II) ’（III) ’（IV.)，（V)，（VI)，（VII)，及（VIII)之 某些化合物，為新穎，代表本發明之另一方面。 本發明之另一方面特別是上述定義之式（Villa)及（Vlllb) 之中間化合物，除下列化合物外： (1苯曱基•基卜二氧戊環·2·基卜 -38
477788 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（36) 呋喃-2-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶·4_基卜胺； 5 (4 (1苯甲基-1吲峻_ 5 _基胺基）_ p比淀并[34 d ]嘧 咬-6-基）-吱喃-2-羧基趁； 5-(4-(4 -苯甲基氧基-苯基胺基）_吡啶并[3,4_d]嘧啶-6_ 基）-呋喃-2-叛基醛； (4-苯甲基氧基-苯基）-(6·(5-[1，3-二氧戊環-2-基]-吱喃-2 -基）-峻峻淋-4 -基）·胺； 5-(4-(4 -苯甲基氧基-苯基胺基）_喹唑啉基）_呋喃羧 基醛； (1-苯甲基·1Η·^Ή_5·基+ m二氧戊環_2_基卜 呋喃-2 -基）-4:唑淋_ 4 -基）-胺； 5 - (4 - (1 -苯甲基-丨江-吲唑_ 5 _基胺基）_喳唑啉_ 6 _基卜呋喃_ 2-羧基醛； 本發明之另一方面特別是上述定義之式（vnic)之中間化 合物；但下列之化合物排除在外： (4-苯甲基氧基-苯基）_(6-(5_((2_甲亞磺醯基-乙胺基）_甲 基）-呋喃-2-基）-吡啶并[3,4_d]嘧啶-4-基）胺。 本發明之另一方面特別是上述定義之式（χ) , (χι)， (XII) ’（XIII) ’（XIV)，（Χν)及（χνι)之中間化合物。 式（I)化合物及其鹽具有如下證明之抗癌活性，其抑制蛋 白負酪胺酸激酶C-erbB-2 , c-erbB-4 ,及/或EGF-R酶，及 作用於生長依賴C-erbB-2或EGF-r酪胺酸激酶活性之選 細胞株。 _ 因此，本發明亦提供式（1)化合物及其醫藥可接受鹽或溶 -39- M氏浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） ---------|||衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T —聲 477788 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（W) 劑化物用於醫療，特別用於治療異常蛋白質酪胺酸激酶活 性所涉及之疾病，如人類惡性疾病及上述其他疾病。本發 明化合物特別可用於治療異常c-erbB_2及/或EGF-r及/或 lck活性所引起之疾病，如乳癌，卵巢癌，胃癌，胰癌，非 小細胞肺癌，膀胱癌，頭及頸癌，牛皮癬，及類風濕性關 節炎。 本發明之另一方面提供一種治療罹患異常蛋白質酪胺酸 激酶活性所涉及疾病（包括易感性惡性疾病）之人類或動物 之方法’包含對其施用有效量之式（I)化合物或其醫藥可接 受鹽或溶劑化物。 本發明之另一方面提供式（j)化合物或其醫藥可接受鹽或 溶劑化物於醫療之用途。 本發明之另一方面提供式（1)化合物或其醫藥可接受鹽或 /容W化物用於製備治療癌症及惡性腫瘤之藥物之用途。 本發明足另一方面提供式（I)化合物或其醫藥可接受鹽或 溶劑化物用於製備治療牛皮癬之藥物之用途。 雖然本發明之化合物，鹽，或溶劑化物可以新化學品施 用，但是較隹以醫藥調配物形式施用。 、據本‘明之另一特點，提供一種醫藥調配物，包含至 少一種式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽或溶劑化物，與一 或f種醫藥可接受載劑，稀釋劑，或賦形劑。 *藥凋配物可呈單位劑形，每單位劑形含有預定量之活 成^刀 單位可含有例如0r5毫克至1克，較佳7 0亳克至 7〇〇耄克，更佳5亳克至100毫克式（I)化合物，依所治療之 -ΔΟ -
--------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T • II I I - - I -
I- - - I - I 外///88 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（38) 疾病，施用之途徑，及病人之年齡，體重及症狀而定。 醫藥調配物可以碉配經任何適合途徑施用，例如經口（包 括頸頰或舌下），直腸，鼻，局部（包括經頰，舌下，或 皮），陰道，或非經腸（包括皮下，肌肉内，靜脈内，或皮 内）途徑。該調配物可以醫藥技藝中已知之任何方法製備， 例如活性成份與載劑或賦形劑組合。 調配經口服施用之醫藥調配物可呈各別單元，如膠囊或 叙，粉末或顆粒；溶液或懸浮液於水或非水液體中；食用 泡沫或氣泡體（whips);或水包油液體乳液或油包水液體乳 液。 調配經皮施用之醫藥調配物可呈各別貼布以與接受者之 表皮密切接觸一段延長時間。例如，活性成份可由貼布以 離子電滲輸送，一般述於Pharmaceutical Research，3(6)， 318 (1986)。 ， ， 適合局部施用之醫藥調配物可配呈軟膏，乳霜，懸浮 液，洗液，粉末，溶液，糊劑，凝膠，噴液，氣溶膠，或 油。 為❶療眼或其他外部組織，例如口及皮膚，調被物較佳 以局部軟膏或乳霜施用。當調配成軟膏時，活性成份可與 石蠟或水可溶混之軟膏基質使用。或者，活性成份可與水 包油乳霜基質或油包水基質調配成乳霜。 適合局部施用於眼之醫藥調配物包括眼滴劑，其中活性 成份落於或懸浮於適合載劑，咐別是水溶劑中。 適合局部施用於口之醫藥調配物包括菱形錠（1〇zenges)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 -41 -
477788 A7 _____B7 五、發明説明（39) 香鍵（pastilles) ’及漱口水。 適合經直腸施用之醫藥調配物可為栓劑或灌腸劑。 適合經鼻施用之醫藥調配物，其中載劑為固體，包括粗 粉末，粒子大小例如在2 0至500微米範圍内，以鼻吸方式 施用，即由粉末容器塞住鼻子經由鼻通道迅速吸入。載劑 為液體’以鼻1液或鼻滴液施用之適合調配物包括活性成 份之水溶液或油溶液。 適合吸入施用之醫藥調配物包括細粒粉塵或霧，其可由 各種計量加壓氣溶膠，噴霧器，或吸入器產生。 適合經陰道施用之醫藥調配物可以子宮托（pessaries),塞 子（tampons)，乳霜，凝膠，糊劑，泡沫，或噴灑調配物施 用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適合非經腸施用之醫藥調配物包括水及非水滅菌注射溶 液’其可含有抗氧化劑’緩衝液，制菌劑，及可使調配物 與接受者之血液等張之溶質；及水及非水滅菌懸浮液，其 可包括懸浮劑及增稠劑。調配物可裝入單劑或多劑容器（例 如舍封安說及小瓶）中’可貯存於冷滚乾燥（冰滚乾燥）條件 中’在使用纟ij僅需加入滅菌液體載劑，例如注射用水。臨 時注射溶液及懸浮液可由滅菌粉末，顆粒，及錠製備。 較佳之單位劑量調配物為含有活性成份之每日劑量或次 劑量者，如上述，或其適合部份。 應明瞭，除上述特別述及之成份外，調配物可含有該種 調配物之其他習知劑，例如適合口服施用者可包括調味 劑。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐) '' ' - 477788 五、發明説明（4〇) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 而以本發明之化合物，鹽或溶劑化物治療之動物一般為 哺乳類，如人類。 本發明之化合物，鹽或溶劑化物之治療有效量依許多因 素=定，包括例如動物之年齡及重量，需治療之精確症狀 :嚴f性：調配物之本質，及施用途徑，最終由醫生或獸 =決定。然而，本發明化合物治療贅瘤生長（例如結腸或乳 癌）之有效量一般在〇1至1〇〇毫克/公斤接受者（哺乳類）體 重/天之範圍内，更常在1至1〇毫克/公斤體重/天之範圍 内。因，，一 70公斤之成年哺乳類，每天實際量一般為70 至7〇〇亳克，此量可以每天一劑或更常為每天多（如二， 二’四，五或六）次劑給予，每天總劑量相同。本發明之鹽 或溶劑化物之有效量可由化合物之有效量之比例決定。相 似劑量適合用於治療上述其他疾病。 本發明化合物及其鹽及溶劑化物可單獨或治療上述疾病 <其他治療劑合併使用。特別在抗癌治療中，包括與其他 化學治療劑，荷爾蒙或抗體劑合併。依據本發明之合併治 療包含施用至少一種式（1)化合物或其醫藥可接受鹽或溶劑 化物及至少一種其他醫藥活性劑。式化合物及其他醫藥 活性劑可一起或分別施用，當分別施用時，可同時或相繼 施用。選擇式（I)化合物及其他醫藥活性劑之量及施用時 間’以達成所欲之合併治療效果。 本發明之某些具體實施例以實例例示。所例示化合物之 物理數據與該等化合物所示結满一般。 H NMR光譜係在Bmker AMX500光譜光度計上於5〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 -43- 477788 A7 · __B7 五、發明説明（41) MHz，在Bruker光譜光度計上於3〇〇 MHz，在Bruker AC250或Bruker AM250光譜光度計上於250 MHz，及在 Varian Unity Plus NMR光譜光度計上於30〇或4〇〇 MHz獲 得。J值係以Η z表示。質譜係於下列機器之一獲得：Vg Micromass Platform(電喷灑陽性或陰性），ΗΡ5989Α Engine(熱噴灑陽性），或Finnigan-MAT LCQ(離子阱）質譜 光譜計。使用分析性薄層層析（tic)以證明一些不能分離或 太不安定之中間物之純度以完全描述特徵，及追縱反應之 進展。除非另外說明，其使用矽膠（Merck Silica Gel 60 F254 )進行。除非另外說明，一些化合物純化之管柱層析使 用 Merck Silica gel 60 (Art· 1.093 85, 23 0-400 網目）及所述溶 劑系統在壓力下。
Petrol表石油醚，沸點40-60°C或60-80X：之餾份。 酸表乙酸。 DMSO表二甲亞楓。 T H F表四氫吱喃。 HPLC表高壓液態層析。 Ν Μ Μ表Ν -曱基嗎淋。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 有用之製備技術述於WO 96/09294，WO 97/03069，WO 97/13771 ’ w〇 95/1.9774，WO 96/40142 及 W097/30034 ; 這些公開案亦述及下列以外之適合中間物化合物。 先前技藝或下列實驗中所述之具有上述特定鹼性環系統 (1)至（6)之化合物之製備方法可適合於這些鹼性環系統中 其他化合物。 -44- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 五、 發明説明（42) _般程序 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之反應 選擇性取代之雙環種類及特定胺於適合溶劑（除非另外說 明，典型為乙腈，雖然乙醇，2_丙醇*DMS〇亦可使用）中 混合，加熱至回流。當反應完全（以tu判斷）時，將反應混 合物冷卻生成之懸浮液稀釋，例如以丙g同，固體以過滤 收集，例如以過量丙酮洗，在6 0於真空中乾燥，獲得產 物，王鹽酸鹽。若需要自由鹼（例如為進一步反應），以鹼 (例如二乙胺）處理獲得；然後若需要，以層析進行純化。 £_!_)程序（A)之產物與一種雜芬某錨試劑及廄 訂 程序（A)之產物（含有一種適合離去基，如氯，溴，蛾， 或三氟甲基磺酸基），一種雜芳基錫烷，及一種適合鈀催化 劑，如氯化雙（三苯膦）免（II)或氯化丨，4_雙（二苯鱗）丁统免 (11)(如 C.E· Housecroft et al·，Inorg. Chem·, (1991)，30(1) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 125-130中所述製備）’與其他適合添加劑（如二異丙基乙胺 或鼠化麵）一起之棍摔混合物在回流於無水二氧陸圜或另一 適合溶劑（例如DMF )中在氮下加熱，直到反應完全為止。 生成之混合物一般在矽石上層析純化。 (C )移除1，3 ·二氧戊環-2 -基保譆某以@駿 含有1，3 - —氧戊環-2 -基之化合物懸浮於適合溶劑（例如 THF)中，以鹽酸水溶液（例如2N)或二氧陸圜溶液（例如 4M)處理，在周圍溫度攪拌，-直到判斷（以tlc或Lc/m^ 析）反應完全為止。混合物一般以水稀釋，生成之沉澱物: -45- 477788 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（43) 過濾收集，以水洗，乾燥，獲得醛。 (X?.) 一後I與.._一,,_後_胺之澴原胺化反應 醛（如一般程序c之產物）及所需之一級或二級胺一起於含 有冰醋酸（4 A分子篩亦可存在）之適合溶劑（如二氯甲烷）中 攪拌約1小時。然後適合還原劑（如（三乙醯氧基）硼氫化鈉） 加入，繼續在氮下攪拌，直到反應完全（以hplc4tk判斷） 為止。生成之混合物以鹼水溶液（例如碳酸鈉或碳酸鉀） 洗，以適合溶劑（例如二氯甲烷）萃取。乾燥之有機相蒸 發，殘餘物以管柱層析或B〇nd ElutTM筒純化。若需要，分 離之物質轉化為鹽酸鹽，例如以醚化氯化氫處理。 (_E)製備通當取代之硫酿脖之反應序列 £一-1胺基硫與氣乙腈之及离 在一種胺基硫及一種適合鹼（如碳酸氫鈉或碳酸鈉）於適 合洛劑（典型為乙腈，雖然D M F或二氧陸圜可使用）中之攪 拌奶口物内逐滴加入氯乙腈。生成之混合物加熱至回流， 直到反應疋全為止。固體過濾，濾液濃縮，獲得對應之胺 基腈。 氟乙醯脖俣謹 胺基如（如一般程序Α(產物）及胺鹼（如三乙胺或 於適合溶劑（例如二氯甲燒）中之溶液冷卻至代，三氣錯酸 酐逐滴加入。生成之混合物在室溫檀掉，直到反應完全為 2水力:入：混合物以適合溶劑(例如二氯甲烷)萃取，有 水硫酸鎂乾燥’濃縮。粗產物以管柱層析純化， 獲仔對應之三氟乙醯胺。 -46- 「錄尺度適用21〇x297^y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d. • 1...... I I-- I i ? I I -i A7 . -一_BL __ 五、發明説明（44) Β_·3氰基硫之氧化 在硫化物（如一般程序Ε 1之產物）於適合溶劑（典型為甲醇 /水（2 : 1 )，雖然可使用二氯甲烷）中冷卻至〇之攪拌溶液 内加入氧化劑（典型為oxone，雖然MCPB Α可使用）。生成 之混合物在室溫攪摔，直到反應完全為止。反應混合物濃 縮以移除任何有機溶劑，以水稀釋，以適合溶劑（例如二氯 甲fe )萃取。有機層乾燥，濃縮，獲得對應之氰基减。 4硫醯胺之t! _ 在氰基艰（如一般程序E - 3之產物）及有機鹼（例如三乙胺） 於T H F中之溶液内加入硫化氫氣體。生成之混合物在室溫 攪拌，直到反應完全為止。混合物濃縮，以己烷碾製，獲 得硫醯胺。
Lf)製備選擇性取代之4唑之反應庠列 £1乙烯某錫烷與程庠（A)之產物之及廄 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 選擇性取代之雙環4-苯胺基嘧啶，三丁基（4_乙氧基乙婦 基）錫坑（1至5莫耳當量），及一種適合之免催化劑（〇 〇3至 〇·1莫耳當量），如氯化雙（三苯膦）鈀（II)或四（三苯膦）鈀（〇) 之攪拌混合物在回流於適合溶劑（典型為乙腈，雖然可使用 D M F或二氧陸圜）中加熱，直到反應完全為止。生成之混 合物濃縮，一般以乙·醚碾製純化，獲得對應之雙環嘧啶乙 婦基醜。 F-2程序fF-Π之產物輿溴化試劑之反廄 雙環嘧啶乙烯基醚（如一般程序F - 1之產物）及1當量漠化 試劑（如N -溴琥珀醯亞胺或溴）在〇 °C於適合溶劑（典型為 -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477788 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（45) THF或二氯甲烷之1〇%水溶液）中攪拌，直到反應完全為 止。生成之混合物以無水硫酸鎂乾燥，濃縮，或在溴之情 況，固體過濾，獲得對應之α -漠g同。 £^-1異—序（F-U^產後之產物之及麻 α -渙酮（如一般程序f - 2之產物）及程序E _ 4之硫醯胺之 1 ·· 1莫耳比例之攪拌混合物於適合溶劑（典型為DMF ,雖 然可使用乙腈及T H F )中加熱至7 〇 _ 1 〇〇它，直到反應完全 為止。生成之混合物以鹼性水溶液（例如碳酸鈉）洗，以適 合溶劑（例如醋酸乙酯）萃取。乾燥之有機層濃縮，殘餘物 以管柱層析純化，獲得對應之三氟乙醯胺胺基p塞唑。 F - 4三氣乙酿胺保護基移除以釋由胺某4岭 二氟乙酿胺保護之胺基p塞峻（如一般程序F-3之產物）於 2MNaOH/甲醇（1 : 1)中之混合物在室溫攪拌，直到反應完 全為止。混合物濃縮，倒入水中，以適合溶劑（例如丨〇% MeOH / —鼠甲燒）萃取。乾燥之有機層濃縮，然後溶於醋酸 乙酯/MeOH(l ·· 1)中，以4M HC1/二氧陸圜處理。生成之 固體過濾，獲得對應之胺鹽酸鹽。 中間物之合成 Ν-5-ΓΝ-(第三丁氧羰基）胺基1-2-氣吡啶 6-氣菸鹼酸（47.3克），二苯基磷醯基疊氮化物（89.6克）， 及三乙胺（46毫升）於第三丁醇（240毫升）中之攪拌溶液在回 流下於氮下加熱2.5小時。溶液冷卻，在真空中濃縮。漿狀 殘餘物倒入3升迅速攪拌之033N碳酸鈉水溶液中。沉;殿物 攪拌1小時，過濾。固體以水洗，在真空中於7 0 °C乾燥， -48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477788 A7 __ B7 五、發明説明（46) 獲得標題化合物（6 2克），呈淡褐色固體；熔點丨4心丨46艺； 5H[2H6]-DMSO 8.25 (1H，d)，7·95 (1H，bd)，7·25 (1H，d)， 6.65 (1H，bs)，1.51 (9H，s) ; m/z (M + 1)+ 229。 然後此物貝依據 W095/19774，J. Med· Chem·，1 996，39, pp 1823-1835，及 J· Chem· Soc·，perkin Trans. 1，1996，pp 2 2 21 - 2 2 2 6中所述之程序進行’產生經適當取代之p比咬并口密 啶中間物。該程序所製得之特定化合物包括6 _氯·吡啶并 [3,4-(1]。密淀-4-酮及4,6-二氯”比淀并[3,4-(1]口密症。 2-胺基-4 -氣-5-碘-笨甲酸 在二氯甲烷（700毫升），甲醇（320毫升），及2-胺基-4-氟-苯甲酸（33.35克，215毫莫耳）之劇烈攪拌溶液中加入固 體碳酸氫鈉（110克，1.31莫耳），然後逐步加入苯甲基三甲 基二氯碘酸銨（82.5克，237毫莫耳）^混合物攪拌48小時。 混合物過濾以移除不溶物。殘餘之固體殘餘物以2〇〇亳升二 氯曱烷洗。濾液濃縮，再溶於醋酸乙酯（丨升）及氫氧化鈉之 0.2N溶液（1升）之1 : 1混合物中，加入2升分液漏斗中，萃 取。有機層以200毫升水洗。水層合併，以2N鹽酸酸化。 生成之沉殿物以吸滤收集，以水洗，在真空下於6 〇 t乾 燥，獲得46.5克（77%)標題化合物。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6)5 ： 8.04 (d3 1H), 7.1 (s? £, 2H), 6.63 (d5 1H) 〇 ESI-MS m/z 280 (M-l) 〇 4 - #1 - 5 -蛾-異競紅酸酐 無水二氧陸圜（0·5升），2-播基-4-氟-5 -碘-苯曱酸（46 克’ 164毫莫耳），及三氯甲基氯甲酸酯（97·4克，492毫莫 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΐ〇χ 297公楚）' "一" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477788 A7 B7 五、發明説明（47) 耳）加入裝有一磁力攪拌棒及回流冷凝器之1升之一頸燒瓶 中。溶液放於無水氮下，攪摔，加熱至回流歷1 6小時。反 應混合物冷卻，倒入1升己烷中。固體以吸濾收集，以0.5 升己烷洗，在真空下於室溫乾燥，獲得45.5克（90%)標題 化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 : 11.86 (s，1H)， 8.24 (d，1H)，6.84 (d，1H) 0 ESI-MS m/z 308 (M+l) 〇 4 -氣-6 -溴4 ^ p林及4 -氣-6 -琪p套咬淋如WO96/09294中所述 製備。 羥基-6 -碘-7 -顧.违唑啉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二甲基甲醯胺（0.5升），4-氟-5-碘-異靛紅酸酐（45克， 147毫莫耳），及甲脒醋酸酯（45.92克，441毫莫耳）在裝有 一磁力攪:摔棒之1升一頸燒瓶中合併。混合物放在無水氮 下，於110 °C加熱6小時。混合物冷卻，然後反應混合物在 旋轉蒸發器上濃縮至原有體積之三分之一。生成之混合物 倒於3升冰水上。生成之沉澱固體以吸濾收集。固體以1升 蒸餾水洗。生成之固體在真空下於70°C乾燥，獲得38.9克 (9 1%)標題化合物。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 : 12.43(s，lH)，8.46(d，lH)，8.12(s，lH)57.49(d，lH)°ESI-MS m/z 291 (M+l) 〇 4 -氯-6 -琪-7 -氣邊嗅淋鹽酸鹽 亞硫酿氯（0.6升），4-經基-6-蛾-7-氟^奎嗅琳（36克，124 毫莫耳），二甲基甲醯胺（6毫升）於裝有一磁力攪拌棒之1升 一頸燒瓶中合併。混合物放在無水氮下，加熱至溫和回流 24小時。混合物冷卻，然後反應混合物濃縮成濃稠黃色殘 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477788 A7 ___ B7 五、發明説明（48) 餘物。在此殘餘物中加入二氯甲烷（0.1升）及曱苯（0.1升）。 混合物濃縮至乾。重複此程序二次。在生成之固體中加入 〇·5升無水二氯甲烷，混合物擾摔1小時。混合物過濾，殘 餘物之固體以最少量二氯甲烷洗。二氯甲烷濾液合併，濃 縮成固體，在真空下於室溫乾燥，獲得28.6克（6 7%)標題 化合物。1H NMR (400 MHz，CDCL-dDS : 9·03 (s，1Η)， 8.76 (d，1Η)，7.69 (d，1Η)。ESI-MS m/z 309 (Μ+1)。 2 -溴-4 - (1，3 -二氧戊環-2 -基）嫿唑 2-溴嘧唑-4-羧基醛（6.56克，34.17毫莫耳）[A.T. Ung， S.G· Pyne/Tetrahedron · Asymmetry 9 (1998) 1395-1407]及 乙二醇（5·72毫升，102.5毫莫耳）在回流下於甲苯（50毫升） 中加熱1 8小時，裝有一 Dean and Stark阱。產物濃縮，以管 柱層析（1 5 %醋酸乙酯/己烷）純化，獲得產物，呈黃色固體 (6.03 克）；m/z 236,238。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Π , 3 -二氣戍環-2 -某）-5 -(三丁某錫烷某）嘧唑 2-溴-4-(l，3-二氧戊環-2-基）嘍唑（6·4克，27.14毫莫耳） 在-78 °C於無水THF(38毫升）中攪拌。1.6Μ正丁基鋰於己 燒中（18·6毫升，29.78毫莫耳）在氮下逐滴加入。在此溫度 30分鐘後，氯化三丁基錫（7.35毫升，27.14毫莫耳）逐滴加 入。反應混合物加熱至〇°C，水（20毫井）加入。產物萃取入 醚（3 X 100毫升）中。合併之有機萃取物乾燥（MgS〇4),蒸 發《殘餘物以異己烷（3 X 1〇〇毫升）碾製，母液傾析，合 併，濃縮，獲得褐色油（11.88-克）；m/z 444-450。 基-5 -硝某-〗Η - W唑及2 -Ν -苯甲某-5 -碑策-i Η _ -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）" '' 477788 A7 B7 五、發明説明（49) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-硝基 < 唑（50克），碳酸鉀（46.6克，1·1當量），及苯甲 基溴（57.6克，1.1當量）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（500毫升）中 之攪拌混合物在7 5 °C加熱4小時。然後反應混合物冷卻， 水（500毫升）逐漸加入以沉澱產物，將其濾出，以水（50毫 升）洗，在空氣中於周圍溫度乾燥。所獲得淡黃色固體之重 量為 72.3 克（93%)，熔點 95-97 °C ; HPLC (Partisil 5，二 氣甲烷，4毫升/分鐘，250 nm)獲得異構物比例（1苯甲 基：2-N-苯甲基）63 ·· 37(RT-1N 3.4 分鐘，RT-2N 6.6 分 鐘）。在混合之區域異構物（100克）於丙酮（470毫升）中之過 濾溶液内於室溫逐漸加入水（156毫升）並攪拌，混合物攪掉 1小時。生成之黃色結晶固體濾出，在空氣中於周圍溫度乾 燥，獲得36.4克（34%)物質；溶點124-126 °〇;11?1^顯示 異構物比例（1-N-苯曱基：2-N-苯甲基）96 : 4 ; $ H(CDC13) 5·58(2Η，s，CH2)，7.12-7.15 (2H) & 7.22-7.29 (3H)-(苯基），7.33 (1H，dt，J=lHz&9Hz，H-7)，8.15 (1H，dd ' J=2Hz & 9Hz，H-6)，8.19 (1H，d，J=lHz，H-3)，8.67 (1H dd J=lHz & 2Hz5 H-4)。 5 亦參見FR 5600, 1968年1月8日，公開之方法。 5-胺某-1-^[-茉甲基-111-<唑 1-苯曱基-5-硝基丨唆（400克）懸浮於乙醇（5升）中，在 5 %鉑/炭催化劑（2 0克）存在下於1巴壓力及5 〇 - 6 0 °C操作= 化。當氫吸收冗全時，反應器内容物加熱至7 〇。〇，釋出 趁熱過濾、，濾液濃縮至約4升，產生一些結晶。然後水 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、π d 477788 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（50) 逐漸加入並攪拌，混合物在5 °C攪拌過夜。生成之結晶濾 出’在周圍溫度空氣乾燥，獲得305克（8 6%)物質，熔點 150-152 °C ; HPLC (Supelcosil ABZ+，濃度梯度 0.05% 三氟 醋酸於水中/〇·〇5%三氟醋酸於乙腈中，1β5毫升/分鐘，22〇 nm)顯示<1%之對應2-Ν-異構物（RT-1N 6.03分鐘，RT-2N 5.29 分鐘）；5H (CDC13) 3.3-3.8 (2H，寬，s，NH2)，5.47 (2H，s，CH2)，6·74 (1H，dd，J=2Hz & 9Hz，Η-6)，6·87 (1H，dd， J=lHz & 2Hz，H-4)，7.06-7.11 (3H) & 7.17-7.25 (3H)-(苯基 &H-7)，7·77 (1H，d，J=lHz，Η·3) 0 亦參見FR 5600，1968年1月8日，公開之方法。 1_-苯甲某-3-甲基_5_硝基_11|-<唑 2-氟-5-硝基苯乙酮（Η. Sato et al，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，5(3)，233-236，1995)(0.24 克） 以三乙胺（0.73毫升）及苯甲基肼二鹽酸鹽（0.255克）於乙醇 (2 0毫升）中在回流於N 2下處理8天。混合物冷卻，固體1 -苯甲基-3-甲基-5-硝基（0.16克）以過濾收集；m/z (M+l)+ 268 〇 !_·苯甲某_3 -甲某-1 Η -吲唑-5 -某胺 1-苯甲基-3 -甲基-5-硝基吲唑（0.15克）於THF( 15毫升） 中以鉑/炭（0.05克，5%)在氫氣壓下於t溫處理。當氫吸收 完全時，混合物過濾，在真空中濃縮，獲得標題化合物； m/z (M+l)+ 268。 其他胺基-4丨峰中間物 - 有關之硝基取代之1 Η -吲唑以鹼（如碳酸鉀或氫氧化鈉.）於 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d
、發明説明（51) 鹵力"2 (如丙酮或乙腈）中處理。適合之芳基卣或雜芳基 中、ϋ入，反應混合物加熱或在室溫攪拌過夜。然後在真空 f在碎石上層析，獲得所欲之1 -取代之硝基-1 Η -啕 氫化係以相似於上述5 -胺基-1 _苯甲基-1 Η -吲哚之製 備進行。 以該方法所製備之胺包括： 胺基_ 1 β苯甲基-1 Η _吲唑；m/z (Μ+1)+ 224 胺基 d-U-氟苯甲基）-1Η·ρ?| 唑；(M+1)+ 242 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胺基-1-(3 -氟苯甲基）啕唑 1 -胺基-1 - (4 _氟苯甲基）· 1 Η —吲唑 5 ·胺基-1 - (2 -吡啶甲基）-1 Η ·吲唑 5 ·胺基· 1 - ( 3 -吡啶甲基）-1 Η - Η丨唑 5-胺基-1_(4_吡啶甲基卜111_吲唑 ' _ 胺基 —氟苯甲基）-ΐΗ -口?| 峻；m/z (M+l)+ 260 5-胺基-1-(3,5-二氟苯甲基）_111-啕唑；111/2(^/1+1)+260 ·基胺係依據已公開之方法（夂〇% Chem·，55, 1379-90,（1990))製備。 商業上可以鹽酸鹽獲得；其以碳酸鈉水 洛液處理，混合物以醋酸乙酯萃取；有機溶液乾燥 (MgSOd ’濃縮，獲得自由鹼，呈褐色固體，不進一步純 化而使用。 其他經取代之苯胺一般以相似於w〇 96/〇9294中所述之方 法及/或如下述製備： 一 步驟1 :前驅物硝基化合物之製備 m/z (M+l)+ 242 m/z (M+l)+ 242 m/z (M+l)+ 225 m/z (M+l)+ 225 m/z (M+l)+ 225 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) b Γ -54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477788 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（52) 4-硝基酿（或適當取代之相似物，如3·氯_4_硝基酚）以鹼 (如蚊酸钾或氲氣化#j )於適合溶劑（如丙g同或乙腈）中處 理。適合之芳基或雜芳基自加入，反應混合物加熱或在室 溫攪拌過夜。 純化A :大部份乙腈在真空中移除，殘餘物分配於水及二 氯甲烷之間。水層以二氯甲烷（X2)萃取，合併之二氯甲烷 層在真空中濃縮。 純化B :以過濾移除不溶性物質，然後反應混合物在真空中 濃縮，在矽石上層析。 步驟2 :還原成對應之苯胺 前驅物硝基化合物在大氣壓使用5 %鉑/炭於適合溶劑（例 如乙醇’ THF，或其混合物以促進溶解）中催化氫化而還 原。當還原元全時’混合物經只&!*1)01：1丨161^過遽，以過量溶 劑洗，生成之溶液在真空中濃縮，獲得所欲苯胺。在一些 情況，苯胺以H C 1 (例如於二氧陸圜溶液中）酸化，獲得對 應之鹽酸鹽。 以該方法所製備之苯胺包括： 4-(2 -氟苯甲基氧基）苯胺；m/z 1)+ 2 1 8 4-(3 -氟苯曱基氧基）苯胺；m/z 1)+ 21 8 4 - (4 -氟苯曱基氧基）苯胺；m/z (m+ 1)+ 2 1 8 3 -氯-4-(2 -氟苯甲基氧基）苯胺；m/z (m+1)+ 252 3-氯-4-(3-氟苯甲基氧基）苯胺；m/z (m+1)+ 252 3-氯-4-(4-氟苯曱基氧基）苯胺；m/z (m+1)+ 252 4_苯甲基氧基-3_氯苯胺；m/z 234 -55- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477788 A7 B7 五、發明説明（53) 在適合情況，及其鹽酸鹽。
Ijl苯磺酿基苯胺係依據已公開之方法（Helv. Chim. Acta.， 1983, M(4)，pl〇46)製備。 一苯甲基氣某· 3 -三氟甲基-硝某苯 6 0% NaH分散液（1.4克，33.5毫莫耳）於礦油中以己烷 洗，然後懸浮於DMF(10毫升）中。在此dmf中之NaH懸 浮液中加入苯甲醇（2.8毫升，26.3亳莫耳），以水浴使溫度 保持低於3 (TC。反應混合物攪拌至氫氣釋放停止為止。在 2 -氟-5-硝基苯三氟化物（5.0克，23.9毫莫耳）於DMF(20毫 升）中之溶液内在0 °C緩慢加入苯甲基烷醇溶液。在加入完 全時，冰浴移除，反應混合物在室溫攪摔2小時。反應混合 物倒入200毫升冰水中，攪拌至形成黃色固體為止。過濾， 固體以水洗，然後以戊烷碾製。收集5·9克黃色固體（產率 83%)。ESI-MS m/z 298 (M+H)+ 4-苯甲基氣基-3-三氟甲基-笨胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Raney Ni懸浮液（約200毫克Ni)與甲醇攪拌。上清液傾 析。重複二次，然後新鮮甲醇加入。在此N i於甲醇中之羅 浮液内加入2-0-苯曱基-5-硝基三氟化物（375毫克，ι·26毫 莫耳）。以水浴使溫度保持低於3 0 °C，肼水合物（189毫克， 3.79亳莫耳）緩慢加入。在加入完全時，反應混合物在室溫 攪拌10分鐘，然後在45°C直到氮氣之釋放停止為止。經 Celite®過濾，濾液在減壓下濃縮。獲得336毫克濃稠黃色装 液（產率 100%)。ESI-MS m/z 2·68 (M+H)+。 4 -(三丁某錫烷基V塞唑-2 - #某醛 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（54) 4-澳-2_(三丁基錫烷基）噻唑（t.R· Keiiy aild F. Lang， Tetrahedron Lett·，36, 9293,（1995))( 15.0 克）溶於THF(150 毫升）中在氮氣壓下，冷卻至_85。(3，以t-BuLi(1.7M，於戊 燒中’ 43毫升）處理。混合物在_85°C攪拌30分鐘，然後N-甲酿基嗎啉（8.4克）以注射筒加入。在-8 5 °C攪拌1 0分鐘 後’混合物加熱至室溫。水（2〇〇毫升）加入，混合物以乙醚 (4 X 100毫升）萃取。，合併之醚萃取以水洗，乾燥 (NaSCU) ’在真空中濃縮。在矽石上層析，以1〇%醚/異己 燒溶離，獲得標題化合物，呈黃色油；5 h[2H6]DMSO 1〇·〇3 (1H，s)，8.29 (1H，s)，1·55 (6H，q)，1.21-1.37 (6H，m)， 1·09·1·20 (6H，m)，0·85 (9H，t) 〇 (·1τ +甲基-1H-K丨峻-5-基）-(6 -氣p比咬并Γ3·4·(Πρ密症- 4- 基）-胺鹽酸轉 依據程序Α由1-苯甲基-1Η-啕唑-5-基胺及4,6-二氯吡啶 并[3,4-d]嘧啶製備；5H[2H6]-DMSO 9.08 (1H，s)，8.92 (1H，s)，8.82 (1H，s)，8·23 (1H，d)，8·19 (1H，s)，7·80 (1H，d)， 7·70 (1H，dd)，7·38-7·22 (5H，m)，5·69 (2H，s) ; m/z (M+l)+ 387 〇 經 濟 部 t 央 標 準 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (!_-苯甲棊-1H-啕唑-5-基W6“ 5-「1,3-二氣戊環-2-某1-吹喃-2 -基）p比啶并「3 · 4 - d 1嘧咬-4 ·基）-fe (1-苯甲基-1H -吲唑-5-基）·（6 -氯吡啶并[3,4-d]嘧啶- 4-基）-胺（4.28克），2-(三丁基錫烷基）-5-(1，3-二氧戊環-2-基）-吱喃（J· Chem. Soc·，Ch：em· Commun·，（1988) p560) (10克）及氨化1，4-雙（二苯膦）丁烷鈀（II)(1克）在回流於二 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（55) 氧陸圜（150毫升）中加熱24小時（程序B)。溶劑在真空 ^ ^在矽石上層析。然後碾製’獲得標題化合物， 主育色固體；邮h6]-刪010.46(1H s)，9 i7(ih，s)， 7 68 (2H S)) 8 52 (1H，S)，8 23 〇H，S)，818 〇H，S)，7·80" 7-68 H, m), 7.41.7 22 (5Hj m)> 7 ]7(iHj d)j6 8〇(iH} ^ • ( H，s)，5·71 (2H，s)，4.20-3.96 (4H，m)。 ,T 果二1 H_ 4 ^ 基胺甚）3 _ 4^dJ^ 呋喃-2 -淼其蚣 (1-苯甲基基）-(6-(5-Π，3-二氧戊環基]-呋 喃-2·基）吡啶并[3,4-d]嘧啶_4 •基卜胺（3•们克）及2Ν HC1(50毫升）於T.hf(5〇毫升）中攪拌16小時。生成之沉澱 物過濾，以水洗，獲得產物之鹽酸鹽；5h[2Hj_dMS〇 ".7〇 (1H，s)，9·74 (1H，s)，9·30 (1H，s)，9·27 (1H，s)，8·85 (1Η，s)，8.23 (1Η，s)，8.18 (1Η，s)，7.68-7.87 (3Η，m)，7·55 UH’ d), 7·22-7·38 (5H，m)，5·71 (2H，s)。然後以三乙胺於 乙醇/水中中和，獲得標題化合物；（JHpHlDMSO 9·64 . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 UH，s)，9·19 (1H, s)，9·09 (1H，s)，8·72 (1H，s)，8·ΐ2 (2H， m)，7·71 (2H，m)，7.63 (1H，dd)，7·43 (1H，d)，7·2〇 (5H，m), 5.62 (2H，s) 〇 氧基苯基）-(6 -氯吡啶并「3.4 - d 依據程序A由4-苯甲基氧基苯胺及4,6-二氯p比淀并[3,4- d] 口密峻製備；（5H(CDC13) 9·11 (1H，s)，8·78 (1H，s)， ΠΗ，d)，7·56 (2Η，dd)，7.40 (5Η，m)，7.15 (2Η，d)，5·1〇 (2Η， s) ; m/z (M+l)+ 409 ο 58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477788 Α7 Β7 五、發明説明（56) K4-(4 -苯甲某氲基·茉某胺基吡啶并f3.4-dl嘧冷-6-羞）-咬喃-2 - #某盤 (4-苯甲基氧基苯基）_(6·氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-4 -基）_ 胺（4.0克，11·〇毫莫耳），5-(1,3-二氧戊環-2-基）-2-三丁 基錫燒基）嗅喃（J. Chem. Soc·，Chem. Commun·，（1988)，560) (6.0克，14.0毫莫耳）以相似於上述程序B之程序一起反應 2 0小時。反應混合物冷卻，1N HC1 ( 50毫升）加入，在室溫 攪拌1 5分鐘。反應混合物過濾，殘餘物以二氧陸圜（2 〇毫 升）及2N HC1(20毫升）洗。合併之濾液及洗液在室溫擅：拌j 小時。二氧陸圜在真空下移除，反應混合物以水稀釋，沉 搬之固體以過濾收集，以水，異己烷，及丙酮洗。沉搬物 由分配於三乙胺，醋酸乙酯及水混合物之間而轉化為自由 鹼。有機相以水洗，乾燥（硫酸鎂），溶劑在真空下移除。 殘餘物以異己烷/醋酸乙酯碾製，獲得產物（2·41克， 5 2%)，呈黃色固體；5H[2H6]-DMSO 10.60 (1Η，b，ΝΗ)， 9.83 (1H，s，CHO)，9·30 (1H，s，2-H)，9.08 (1H，s，5·Η或8-H)， 8.76 (1H，s，5-H或 8-H)，7.89 (1H，d，呋喃-H)，7.82 (2H，d， 2·-Η，6f-H)，7.65-7.42 (6H，m，5x Ph-H，呋喃-H)，7.21 (2H，d， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3、H，5、H)，5·26 (2H，s，OCH2) ; m/z (M+l)+ 423 〇 (-4-冬甲基乳基苯基）-6- ( 5-(1, 3 -二氣成環-2-基喃 基比啶并H.4-dl嘧啶-4-某胺 (4 -苯曱基氧基苯基）-(6 -氯p比淀并[3,4-d]。密咬-4-基）_ 胺（5.44克，15.0毫莫耳），5·<1，3-二氧戊環-2-基）-2-(三 丁基錫烷基）呋喃（10.4克，24·2毫莫耳），及氯化雙（三苯膦） -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 477788
五、發明説明（57) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 紅⑴）（催化量）於二氧陸圜⑽毫升）中 反 然後以謂層析（以50_1()()%EtoAe/異己境溶離）純化:使 '氧戊環產物(3.45克，7.40毫莫耳，49%)分… H[ H6]DMSO 10.28 (1H, s), 9.13 (1H, s), 8>69 (1Η> s) g 61 (1H，s)，7.71 (2H，d)，7.31-7.52 (5H 7 /⑴ ’ · 、n，叫，7.14 (1H，d)，7.09 (2H, d), 6.77 (1H, d), 6.03 (1H, s), 5 15 nu 、，〜 (4H m)。 ），5.15 (2H，s)，3.95_4.19 然後其可使用程序C轉化為基氣某-… 基吡哫并"，4- 相同於上 述者）。 (A- +甲基乳基皋某上（6 -溴p奎唑啦·4 -甚）脸鹽晴赞 4-氯-6-溴喹唑啉（〇·25克，1.0毫莫耳）及4_苯甲基氧基苯 胺（0.25克，1.3毫莫耳）於2_丙醇（6毫升）中混合，在回流 加熱1 0分鐘（程序A)。溶液在室溫冷卻，2 _丙醇在真空中 移除。生成之固體以丙酮碾製，獲得產物，呈黃色固體 (0.39 克，88%) ; (5H[2H6]-DMSO 11.60 (1H，b，NH)，9.21 (1H，s，5-H)，8.86 (1H，s，2-H)，8.20 (1H，d，7-H)，7·90 (1H， d，8-H)，7.65 (2H，d，2’-H，6’-H)，7.50-7.25 (5H，m，Ph-H)， 7.10 (2H，d，3’-H，5’-H)，5.15 (2H，s，CH2) ; m/z 405/407 (M+) 〇 (4_-苯甲基氧基笨某）-(6 -琪p奋峻成-4-基）胺鹽酸鹽 4 -氯· 6 -碘喳唑啉（8克）以4 -苯甲基氧基苯胺（5.5克）於乙 腈（500毫升）中在回流於n2下〜處理1 8小時。然後冷卻，過 遽，獲得標題化合物（13.13克）；511[2116]-〇^^0 11.45(111， -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •4 477788 A7 B7 五、發明説明（58) b，NH)，9.22(1H，s，5.H)，8 89 (1H，s，2_H)，8 36 (iH，d 7-H)’ 7·69 (1H，d，8_H)，7·63 (2H，d，2，·Η，6，·Η)，7.52-7.29 (5H，m，Ph-H)，7·14(2Η，d，3，-H，5，-H)，5.18 (2H，s，CH2); m/z (M+l)+ 454。 氧基苯某唑啉_4•甚、胺轉酸輮 依據程序A，由仁氯-6-碘-7-氟-喹唑啉鹽酸鹽（4.02克， 11.65¾莫耳），供水二氧陸圜（7〇毫升）），二氣甲烷（2〇毫 升），及4-苯甲基氧基苯胺鹽酸鹽（2·83克，12毫莫耳）製 備w合物攪拌，加熱至110。(：（油浴溫度）歷1 6小時。混合 物冷卻至室溫’過濾以移除沉澱之固體。固體以冷無水二 氧陸圜（100耄升）洗，然後以冷無水乙醚洗。收集黃色固 骨豆’在真2下於室溫乾燥，獲得4.68克（7 9%)標題化合 物。5H (400 MHz，DMSO-d6)5 : 11.2 (s，1H)，9.3 (d，1H)， 8·79 (s，1H)，7.64 (d，1H)，7·58 (d，2H)，7·44 (d，2H)，7·38 (m，2H)，7.31 (m，1H)，7.09 (d，2H)，5.14 (s5 2H) ESI-MS m/z 472 (M+l” 基-1 H -蚵丨崦-5 -基）-i 6 -破· 7 - - vr杏唑成-4 -基）胺鹽 酸良 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據程序A，由1-苯甲基-1H -啕唑-5-基胺及4 -氯-6-碘-7-氟-喳唑啉製備。(400 MHz, DMSO-d6)5 : 11.55 (s， 1H)，9.41 (d5 1H)，8.8 (s，1H)，8.18 (s，1H)，8·05 (d，1H)， 7·78 (d，1H)，7·69 (d，1H)，7.69 (d，1H)，7·61 (m，1H)，7.29 (m，2H)，7.23 (m，3H)，5·67-（s，2H)。ESI-MS m/z 496 (M+l) 〇 t 61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477788 A7 五、發明説明（59) 醒基1·苯-氟-4唑嗾-4 -某、胺鹽酸鹽 依據程序A，由4-(苯磺醯基）苯基胺及4-氯-6-碘-7-氟-喳唑啉製備。iH NMR (4〇〇 MHz，D]V[S〇_d6：)5 : i〇.89 (s， 1H)，9.3 (d，1H)，8·79 (s，1H)，8.07 (d，2H)，8.0 (d，2H)， 7.94 (d，2H)，7.67 (m，2H)，7.61 (m，2H)。ESI-MS m/z 504 (M-l) 〇 (3 -象苯-基）-3 -氣茉某、-4唑啉-4 -基）胺 依據程序A ’由（4-(3-氟苯甲基氧基）_3_氯苯基）胺及4_ 氯碘-7-氟-喹唑啉製備。iH NMR (DMSO-d6) 9.83 (s， 1H); 8.92 (s，1H); 8.58 (s，1H); 8.09 (d，1H); 8.00 (d，1H); 7.61 (d，1H); 7.52 (d，1H); 7.44 (m，1H); 7.20-7.33 (m，3H); 7」5 (m，1H); 5.21 (s，2H) ; MS m/z 506 (M+l)。 ^~么二^~4 - (3 -鼠丰甲某氧基氟笨某奎咬基）胺 依據程序A ’由（4_(3-氟苯甲基氧基）-3-氟苯基）胺及4-氯-6_ 琪-7-氟-喳唑啉製備。NMR (DMSO-d6) 9.83 (s， 1H); 8.92 (s，1H); 8.57 (s，1H); 8.08 (d，1H); 7_85 (d，1H); 7.53 (d5 1H); 7.50 (d, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.30-7.20 (m, 3H); 7·15 (m，1H); 5·20 (s，2H) ; MS m/z 490 (M+l)。 ~一'二(4-(3 -#(，尽甲某氫基）-3 -甲氳某装某p杳吨成-4-其、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 .4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 li. 依據程序A ’由（4-(3-氟苯甲基氧基）-3-甲氧基苯基）胺 及4-氯-6-碘-喹唑啉製備。iH NMR (400 MHz，DMS0-d6) 11.29(bs，1H0; 9.14 (s，1H); 8·-87 (s，1H); 8.32 (d，1H); 7.62 (d，1H); 7.42 (m，1H); 7·34 (d，1H); 7.29-7.22 (m，3H); 7.18- 62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x 297公釐） ^///88 ^///88 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ----------._B7___ 五、發明説明（60) 7-〇8 (m? 2H); 5.15 (s5 2H); 3.80 (s5 3H) ； MS m/z 502 (M+i) 〇 氧某-3 -氮笨某）4唑啉_ 4 -某）fe 依據程序A ’由（4 -苯甲基氧基）-3-氟苯基胺及4 -氯- 6-琪 〇奎峻啉製備。iH NMR (DMSO-d6) 9.82 (s，1H); 8.93 (s， 叫；8.57 (s，1H); 8.09 (d，1H); 7·84 (d，1H); 7.51 (m，2H); 7*44 (d, 2H); 7.37 (m, 2H); 7.33 (m, 1H); 7.24 (m? 1H); 5.18 (s，2H) ; MS m/z 472 (M+l)。. 甲基氣某苽基）唑啉-4-其、 依據程序A，由（4-(3-溴苯甲基氧基）-苯基）胺及4_氯-6_ 碘-喳唑啉製備。1H NMR (DMSO-d6) 9·84 (s，1H); 8.98 (s， !H)； 8.57 (s, 1H); 8.13 (m5 2H); 7.71 (d? 2H); 7.56 (d, 2H); 7·5〇 (m，1H); 7.41 (m，1H); 7.08 (d，2H); 5.17 (s，2H)。 甲基氳某基唑呲 依據程序A ’由（4-(3-氟苯甲基氧基）-苯基）胺及4-氯_6-碘-喹唑啉製備。4 NMR (DMSO-d6) 9.77 (s，1H); 8.92 (s， 1H); 8.50 (s，1H); 8.06 (d，1H); 7.66 (d，2H); 7.50 (d，1H); 7.42 (m, ih)； 7.30-7.25 (m, 2H); 7.14 (m? 1H); 7.03 (d5 2H); 5·13 (s，2H) ; MS m/z 472 (M+l)。 甲基氧基三顧.甲基-苯基〗唑啉-4-某、脖 依據程序A，由4-氯-6-碘-喹唑啉（366毫克，ι·26毫莫耳） 及4-0-苯甲基三氟苯胺（4〇5毫克，126毫莫耳）於異丙 醇（1 2氅升）中之混合物加熱至—回流歷3 ·5小時。過濾，以異 丙醇洗，乾燥。獲得535 ^:克黃色固體（產率：76%)。ESI· -63- 本紙張尺度適用家標準（CNS ) M規格（21〇χ 297公羞） --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d 477788 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（61) MS m/z 522 (M+H)+ 〇
Llr丰甲基虱基苯茱上丄^^(1,3_二氣戊環·2_某啤喃_ _2 -基）-7 _氟-口奎口坐ρ株_ 4 _某）_将 依據程序Β由（4-苯甲基氧基苯基）_(6_碘_7_氟_喳唑啉_ 4-基）-胺鹽酸鹽（508亳克，！毫莫耳），5-(1，3-二氧戊環一 2-基）-2-(三丁基錫烷基）呋喃（645毫克，15毫莫耳），二 異丙基乙胺（650毫克，5毫莫耳），及二氯雙（三苯膦）鈀 (140毫克，0.2毫莫耳）於6亳升DMF中之溶液在氮下於1〇〇 C (油浴溫度）攪拌4小時合成。冷卻之反應混合物以水（1〇〇 笔升）及醋酸乙酯（1〇〇亳升）萃取。有機相以鹽水（1〇〇毫升） 洗。水層合併，以醋酸乙酯（1〇〇毫升）洗。有機層合併，以 MgSCU乾燥’過濾’濃縮成殘餘物。殘餘物在矽膠上以甲 醇-氯仿混合物層析。收集溶離份，合併，濃縮。生成之固 骨豆懸浮於一亂甲燒（1 〇耄升）中，乙醚加入以促進沉殿。固 體過濾，在真空下於室溫乾燥，獲得黃色固體287毫克 (59%)。1h NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 : 1〇·1 (s，1H)， 8.85 (d，1H)，8·45 (s，1H)，7.6 (m，3H)，7.44 (d，2H)，7.38 (m，2H)，7.31 (m，1H)，7.03 (m，2H)，6.94 (m，1H)，6.74 (d， 1H)，6·01 (s，1H)，5.1 (s，2H)，4.10 (m，2H)，3.96 (m，2H)。 ESI-MS m/z 482 (M-l)。 0_-苯甲基-11~1-吲呼-5-基、4 6-(5-(1,3_二氫成瑗-7-其卜 17夫喃-2 -基）-7 -氣-口套吨啦-4 -某）-胳 依據程序B由（1 -苯曱基-1仔-⑼唑-5 -基）-(6 -破-7 -氟-喳 唑啉-4-基）-胺鹽酸鹽及5-(1，3-二氧戊環-2-基）-2-(三丁 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS.) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 477788 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（62) 基錫烷基）呋喃製備。5 1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 1〇·27 (s，1H)，8.89 (d，1H)，8.46 (s，1H)，8.1 (d5 2H)，7·69 (d，1H)，7.61 (m，2H)，7·26 (m，5H)，6·96 (m，1H)，6.74 (d， 1H)，6.01 (s，1H)，5.65 (s，2H)，4.09 (m，2H)，3.96 (m，2H)。 ESI-MS m/z 506 (M-l)。 〔4 -笨確醯基）苯基- (6-(5-(1,3 -二氣戊環-2-基）_咬喘-2-基）· 7 -氟-p套也p林-4 -某）-胺 依據程序B由(4 -苯橫驢基）苯基- (6 -破-7-氟奎也淋- 4-基）-胺鹽酸鹽及5-(1，3-二氧戊環-2-基）-2-(三丁基錫烷基） 呋喃製備。5 NMR (400 MHz，DMSO-d6)10.49 (s，1H)， 8.88 (d, 1H)，8.63 (s，1H)，8·1 (d，2H)，7.95 (m，4H)，7·65 (m，4H)，6.97 (m，1H)，6·75 (d5 1H)，6.01 (S，、1H)，4 〇9 (m， 2H)，3.97 (m，2H)。ESI-MS m/z 516 (M-l)。 l苯甲棊氧某苯茱V(6-(5_二環_2-某、_岵喃-2 -基）-p杳吐淋-4 -基）-胺 依據程序B由（4-苯甲基氧基-苯基）_(6_溴_喳唑啉_4_ _ 基）-胺 U.5 克， (三丁基錫燒基）吱喃（1.9克’ 4.42毫莫耳）溶於二氧陸園 ㈠於氮τ加熱6小時而製備。溶劑由冷卻 之反應混合物在真空.下移除，殘餘之油以異己燒/醋酸乙酉旨 石展製，獲得產物⑽克，62%)，呈淡黃色固體；占 H[1 2H6]-DMSO 9.96 (1Η, b, NH), 8.8〇 (1^ s> ^ 8 5i〇H> S，2-H)，8.18 (1H，d，7-Η)，7·80 (1H d 〇 、，d，8七)，7.70 (2H，d， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *tr 4 -65- 1 -H，6’-H)，7.58-7.30 (5H，m，5 x Ph-H、， 2 rn H)5 7.10 (3H5 m5 3*-H5 Α7 發明説明（63) 5 -H，呋喃 3-Η)，6·78 (1H，d，呋喃 4-H)，6.12 (1H，s，CH02)， 5.18 (2H, s, PhCH,), 4.22-3.94 (4H, m, 2 x CH2) ； m/z 466 (M+l)+ 〇 基氧基二氫戊環- li-基）-咬喃-2 -基）-ρ争吨啦_ 4 _其）_ _ 依據程序Β使用6-碘-(4-苯甲基氧基_3-三氟甲基苯基卜 喳唑啉-4-基）-胺（480亳克，〇·92毫莫耳）及％三丁基錫_ (1,3-一氧戊環-2-基）-呋喃（731毫克，丨38毫莫耳）於二氧 陸圜（ίο毫升）中製備。生成之產物為黃色固體（〇47克，產 率 95.8%)。ESI-MS m/z 534 (Μ+Η)+。 苯甲某氧某d·二，氟甲某茇甚其ν 4唑啉_6•一 tL·呋喃-2-淼基醛 依據程序C使用（4-苯甲基氧基·3_三氟甲基苯基）_(6“5-(1，3 -二氧戊環-2 -基）-呋喃_ 2 _基）-喹唑啉-4 -基）-胺（470 愛克’ 0.88毫莫耳）於THF(5毫升）中之溶液，然後在室溫 加入2N HC1 (20毫升）而製備。生成之混合物攪拌3〇分鐘。 水（1 5亳升）加入，然後過濾，黃色固體以水及小量醚洗， 在真2中乾燥（0.39克，產率84%)。ESI-MS m/z 490 (M+H)+。 士..苯甲基^氧基苯基）-(6二(5-Π.3-二氲戍瑗-2·基唤喃二 2,基）- 7 -甲氧基-口奎口坐淋-4 -某）-脸 依據程序B使用（4-苯甲基氧基苯基）_7_曱氧基-6-三氟甲 續酿基-喳唑啉-4-基）-胺（〇_3〇克，0.59毫莫耳），5-(1,3-一氧戊環-2 -基）-(2-三丁基錫垸基）吱喃（0.37克，0.86毫莫 -66- 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 477788 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（64) 耳）’氯化鋰（78毫克，1.8毫莫耳），及二氯雙（三苯膦）鈀 (90毫克，〇·13毫莫耳）於2毫升DMF中在氮下於8 5-90 °C攪 拌5 0分鐘而製備。冷卻之反應混合物分配於3 〇毫升水及4 〇 毫升醋酸乙酯之間。有機溶液以30毫升鹽水洗，以Na2S04 乾燥’在真空中濃縮。殘餘物在石夕膠上以己燒/酷酸乙酯 (1 : 1至0 : 1)層析。生成之溶液濃縮至近乾，生成之固體 懸浮於_中，過滤，獲得〇·232克產物，呈淡黃色固體。1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 : 9.90 (s，1Η)，8.71 (s，1Η)， 8·4〇 (s，1H)，7.60 (d，2H)，7.44 (d，2H)，7.37 (t，2H)，7·30 (t， 1H)，7.24 (s，1H)，7.00 (m，3H)，6.67 (d5 1H)，5.99 (s，1H)， 5.〇9(s，2H)，4.10(m，2H)，4.02(s，3H)，3.95(m，2H)〇ESL· MS m/z 496 (M+l)。 氧基苯基）-(6-(5-(1, 3 - 戊環-2 -基）-咭喝 _ 2_-·基）-7 -氣-口杏吨淋-4 -某）-脖 依據程序B使用（4-苯甲基氧基苯基）_(6_碘_7_氟_喳唑 啉-4-基）-胺鹽酸鹽（508毫克’ i毫莫耳），5-(丨，3_二氧戊 ¥•2-基）_(2-三丁基錫烷基）呋喃（645毫克，1」毫莫耳）， 二異2基乙胺（650毫克，5毫莫耳），及二氯雙（三苯膦）鈀 ⑽毫克’ 0.2毫莫耳）於6毫升DMF中之溶液於氮下於⑽ C (油浴溫度）攪拌4.小時而製備《冷卻之反應混合物以水 (刚毫升）及醋酸乙醋（100毫升）萃取。有機相以鹽水⑽ 當升）洗。水層合併’以醋酸乙酷（1〇〇毫升）洗。有機層合 併’以MgS04乾燥，過遽、’浪縮成殘餘物。歹篆餘物在石夕膠 上以甲醇-氯仿混合物層析。收集溶離份，合併，濃縮。生 -67- 本紙張尺度賴(cNS…規 -—--— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 d 477788 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（65) 成之固體懸浮於二氯甲烷（丨〇毫升）中，乙醚加入以促進沉 澱。固體過濾，在真空下於室溫乾燥，獲得黃色固體287毫克（59%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 : 1〇」（s，1H)8.85 (d，1H)，8·45 (s，1H)，7.6 (m，3H)，7.44 (d，2H)，7.38 (m，2H)，7.31 (m，1H)，7.03 (m，2H)，6.94 (m，ih)，6·74 (d， 1H)，6.01 (s，1H)，5.1 (s，2H)，4.10 (m，2H)，3.96 (m，2H)。’ESI-MS m/z 482 (M-l)。 (4 -多甲基乳某苯某">-(6 -換-7-氣奎吐〃林-4-某）鹽酸睡 依據程序A，由4-氯-6-碘-7-氟-喹唑啉鹽酸鹽（4·〇2克， 11.65毫莫耳），無水二氧陸圜（7〇毫升），二氯甲烷（2〇毫 升））’及4 -苯甲基氧基苯胺鹽酸鹽（2.83克，12毫莫耳）製 備。混合物攪拌，加熱至110。(：（油浴溫度）歷16小時，冷卻 至室溫，過濾以移除沉澱之固體。固體以冷無水二氧陸圜 (100毫升）洗，然後以冷無水乙醚洗。收集黃色固體，在真 空下於室溫乾燥，獲得4.68克（79%)標題化合物。5 Η NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 11.2 (s，1Η)，9.3 (d，1Η)，8.79 (s，1H)，7.64 (d，1H)，7·58 (d，2H)，7·44 (d，2H)，7.38 (m， 2H)，7·31 (m，1H)，7.09 (d，2H)，5.14 (s· 2H)。ESI-MS m/z 472 (M+l)。 LL^J7基-1 H -吲唑-5 -某、-Γ 6 -碘-7 - £- 4唑啉-4 -某）胺鹽 酸鹽_ 依據程序A，由1 -苯甲基-1 η - Hi唑-5 -基胺及4 -氯-6 -碘-7-氟-喳唑啉製備。NMRi；400 MHz，DMSO-d6) : 11.55 (s，1H)，9·41 (d，1H)，8.8 (s，1H)，8·18 (s，1H)，8.05 (d，1H)， -68- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ··裝. 訂 .4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央榡率局員工消費合作衽印製 、發明説明（66) 7·78 (d，1H)，7.69 (d，1H)，7.61 (m，1H)，7.29 (m，2H)，7.23 (m，3H)，5.67 (s. 2H)。ESI-MS m/z 496 (M+l)。 基）苯基-(6 -碘-7 -氣-4唑啉-4 -某）胺鹽酸鹽 依據程序A，由4-(苯磺醯基）苯基胺及4 -氯-6-碘-7-氟- 嗜唉啦製備。NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 : 10.89 (s， 1Η)，9·3 (d，1H)，8·79 (s，1H)，8.07 (d，2H)，8.0 (d，2H)， 7·94 (d，2H)，7.67 (m，2H)，7·61 (m，2H)。ESI-MS m/z 504 (M、i) 〇 二氟苯甲某氣基）-3-氪苽基唑啉-4·基）胺 據程序A ’由（4-(3-氟苯甲基氧基）-3-氯苯基）胺及4-“ 碘-喳唑啉製備。1H NMR (DMS0-d6) 9.83 (s，1H); 8,92 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.09 (d5 1H); 8.00 (d, 1H); 7.61 (d^ !Η)； 7.52 (d, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.20-7.33 (m5 3H); 7.15 (m，旧）；5.21 (s，2H) ; MS m/z 506 (M+l)。 氟苯甲某氧基）-3-氟茉某喹唑啉-4-某、胺 /瓦據程序A ’由（4-(3-氟苯甲基氧基）-3-氟苯基）胺及4-氯 Ί礎-喳唑啉製備。1H NMR (DMS0-d6) 9.83 (s，1H); 8·92 (s，1H); 8·57 (s，1H); 8.08 (d，1H); 7·85 (d，1H); 7.53 (dj !H); 7.50 (d, 1H); 7.43 (m5 1H); 7.30-7.20 (m, 3H); 7.15 (m，1H); 5·2〇 (s，2H).; MS m/z 490 (M+l)。 氟笨甲基氧基）-3-曱氫某茉某唑啉-4-篡）
I 依據程序A’由（4_(3-氟苯开基氧基）_3-曱氧基苯基）胺 及 4-氯-6-碘-喹唑啉製備。iH NMR (400 MHz，DMS0-d6) -69 氧氏張尺度相中國國家標準（CNS ) A4規格（⑽x撕公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝· 訂 π/ / /δδ π/ / /δδ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 ----------Β7_ 五、發明説明（67) U·29 (bS，1H〇; 9·14 (S，1H); 8·87 (s，1H); 8.32 (d，1H); 7.62 (d，lH);7.42(m，lH);7.34(d，lH);7.29-7.22 (m，3H);7.18- 7·〇8 (m，2H); 5.15 (s，2H); 3.80 (s，3H) ; MS m/z 502 (M+l) 〇 氟茉某唑啉-4-其）脸 依據程序八’由（4_苯甲基氧基-3-氟苯基）胺及4-氯-6-破 〇奎唆淋製備。NMR (DMSO-d6) 9.82 (S，1H); 1H)； 8.57 (s? 1H)； 8.09 (d, 1H); 7.84 (d, 1H); 7.51 (m? 2H)； 7·44 (d，2H); 7·37 (m，2H); 7.33 (m，1H); 7.24 (m，1H); 5.18 (s，1H)，MS m/z 472 (M+l)。 里基）-苯基唑啉-4 -其）眩 依據程序A ’由（4-(3-溴苯甲基氧基）-苯基）胺及4_氯-6-破-4 唾淋製備。iH NMR (DMSO-d6) 9.84 (s，1H); 8.98 (s， 1H); 8.57 (s，1H); 8.13 (m，2H); 7.71 (d，2H); 7.56 (d，2H); 7·50 (m，1H); 7·41 (m5 1H); 7.08 (d，2H); 5.17 (s，2H)。 基氧基）_笨基）4唑啉-4 -篡、脸 依據程序八’由（4-(3-氟苯甲基氧基）-苯基）胺及4_氯-6-蛾-嗜唾淋製備。4 NMR (DMSO-d6) 9.77 (s，1H); 8.92 (s， 1H); 8.50 (s，1H); 8.06 (d，1H); 7·66 (d，2H); 7.50 (d，1H); 7·42 (m，1H); 7.30-7.25 (m，2H); 7.14 (m，1H); 7.03 (d，2H); 5·13 (s5 2H)，MS m/z 472 (M+l)。 基-笨某胺基）4啉_ 6 -某）吐$ - 9 -栽基^ 依據程序C由4-(4-苯曱基氧基_苯基胺基）_(6、5_(1，3- _— -70- 本紙張尺度鮮（⑽）順格（2丨㈣97公楚） " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .4 477788 A7 B7 五、發明説明（68) 二氧戊環-2-基）-呋喃-2·基）-喳唑啉-4_基）胺（1 〇克，2.1 毫莫耳）製備。以過濾收集所形成之沉澱物，以丙酮洗，然 後分配於醋酸乙酯，三乙胺，及水之間。有機相以水洗， 乾燥（硫酸鎂），溶劑在真空下移除。以異己烷/醋酸乙酯碾 製，獲得產物，呈橙色固體（61〇亳克，69%) ; 5H[2H小 DMSO10.05(lH，b，NH)，9.62(lH，s，CHO)，8.95(lH，s，5-Η)，8·48 (1H，s，2-H)，8.24 (1H，d，7-H)，7·80 (1H，d，8-H)， 7·7〇 (1H，d，吱喃 4-H)，7.59 (2H，d，2，-H，6、Η)，7·48-7·25 (6H，m，5 x Ph-H，呋喃 3-H)，7·02 (2H，m，3，-H，5*-Η)，5·09 (2H，s，CH2) ; m/z 422 (M+l)+。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) W88
備。δ 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.36 (s，iH)，8 74 (s， 1H)，8.58 (s，1H)，8.10 (d，2H)，7.93 (m，4H)，7.62 (m，3H)， 7.32 (s，1H)，7.04 (d，1H)，6.68 (d，1H)，5.99 (s，1H)，4·09 (m，2H)，4.04 (s，3H)，3·95 (m，2H)。ESI-MS m/z 530 (M+l)。 1· (7 -甲乳基- 4- (4·笨確酿基）笨基胺基林 喃-2 - #某醛鹽醢鹽 依據程序C由6-5-(1 ,3-二氧戊環-2-基）-咬喃-2-基）_7_ 甲氧基-喳唑啉-4 -基- (4 -苯磺醯基）苯基-胺製備。5ιΗ NMR (400 MHz，DMSO-d6)11.54 (br s，1H)，9.68 (s，1H)， 9.13 (s，1H)，8·83 (s，1H)，7.95-8.06 (m，6H)，7.72 (d，1H)， 7.68 (m，1H)，7.62 (m，2H)，7.46 (s，1H)，7.39 (d，1H)，4.12 (s，3H)。ESI-MS m/z 486 (M+l)。 -苯甲某氧基-笨基胺基.氣-ττ奎唆啦-6 -甚、咕咕- 2-#某酸鹽酸驗 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 依據程序C由（4-苯甲基氧基苯基）-6-(5-(1，3-二氧戊環-2 -基）-咬喃-2 -基）-7 -氟-p奎峻淋-4 -基）-胺（0 · 5 1克，1.1毫 莫耳）於20毫升THF中之攪:拌溶液加入5毫升IN HC1製備。 在攪拌9 0分鐘後，生成之懸浮液過濾，以乙醚（2〇〇毫升） 洗，在真空下乾燥後，獲得黃色固體（0.32克，產率 6 1%)。NMR (400 MHz，DMSO-d6)11.52 (s，1H)，9.70 (s，1H)，9·25 (d，1H)，8_76 (s，1H)，7.76 (m，2H)，7.55 (d， 2H)，7.45 (d，2H)，7·33 (m，4H-)，7.11 (d，2H)，5.14 (s，2H)。 ESI-MS m/z 440 (M+l)。 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 吁///〇〇 A7
基-1H、丨哇-5-皋胺某此氟-…-6-美、 基醛鹽酸鹽 依據程序c由（1-苯甲基-1HH5_基胺基）_6·(5_ 二氧戊環·2·基）·吱喃·2·基）·7·氟，W_4.基）_胺 I 備。5 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) u 68 (s，1H) 9 71 7.78(m，3H)，7.58(m，2H)，7.3(m，5H) 5 65 (s2H)eEsi· MS m/z 462 (M-l)。 基苯基胺棊)-·7-氟造义休_6_…咕-2_ 羧基醛鲼 及依據程序以6‘（5_(1，3_二氧戊環_2•基）_吱喃_2•基）7-氟“奎唾琳-4-基-(4-苯績疏基）苯基.胺製備。Ιη Ν·(彻 MHz，DMSO-d6)5 : 10.96 (s，1H)，9.7 (s，1H)，9 16 (d，1H)， 8-72 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.96 (m, 4H), 7.75 (m, 2H), 7.64 (m，3H)，7.29 (m，1H)。ESI-MS m/z 472 (M-l)。 i二(4-(4·0基氣某-苽基胺基杏砷毗_6-某）咭喃_2_籍 基醛鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .4 依據程序C由4-(4 -苯甲基氧基苯基胺基）_6_(5-(1，3-二 氧戊環-2-基）-呋喃-2-基）-喳唑啉_4-基）-胺（6.70克，14.4 毫莫耳）製備。生成之沉澱物以過濾收集，以水洗，獲得鹽 酸鹽’呈黃色固體（6.50克，14.1毫莫耳，98%) ; 5 H[2H6]-DMSO 12.15 (1H，s)，9·69 (1H，s)，9.58 (1H，s)，8.88 (1H，s)，8·50 (1H，dd)，8.02 (tH，d)，7·77 (1H，d)，7.62-7.74 (3H，m)，7.31-7.52 (5H，m)，7·15 (2H，d)，5·17 (2H，s)。 73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 477788 A7 B7 五、發明説明（71) LLl苯甲某-1 Η -吲唑· 5 -某）-(6 -溴4唑啉-4 ·其）脸 依據程序A，由6-溴-4-氯喹唑淋（5.0克）及5-胺基-1·苯 甲基-1 H -啕峻（5.0克）於乙腈（100毫升）中在1〇〇製備。生 成之沉澱物以三乙胺於醋酸乙酯及水中處理，獲得標題化 合物，呈黃色固體，（7.37 克）；5H[2H6]-DMSO 9.93 (1H， s)，8·82 (1H，d)，8·52 (1H，s)，8·19 (1H，s)，8·09 (1H，s)， 7·92 (1Η，dd)，7·65 (3Η，m)，7·25 (5Η，m)，5·62 (2Η，s)。 笨甲某-1H -吲吐-5_某）-(6蛾4嗅成-4 -某）脖睡紿賺 依據程序A，由4 -溴-6 -蛾喳唑琳（5.8克）及5 -胺基· 1 ·苯 甲基-1H-啕唑-5-基（3.90克）於乙腈（500毫升）中在回流於 N2下處理1 8小時而製備。然後冷卻，過濾，獲得標題化合 物（8.26 克）；m/z (M+l)+ 478。 甲基-1H-P?丨峻-5-基二氧戍環-2 -基 决喃-2 基）-4 η坐淋-4 -篡）脖 依據程序Β由（1-苯曱基-1Η -啕唑-5-基）-(6-溴，奎吐淋_ 4-基）-胺（4.3克），2-(三丁基錫烷基）-5·(1，3-二氧戊環_ 2-基）-咬喃（J· Chem· Soc.，Chem· Commun·，（1988) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 560)(10克）及氯化1，4_雙（二苯膦）丁烷鈀（11)(1克）在二氧 陸圜中製備。溶劑在真空中移除，殘餘物在矽石上層析。 然後碾製，獲得標題化合物。5H[2H6i-DMSO i〇el3 (m， s)，8·85 (1H，s)，8·54 (1H，s)，8·20 (3H，m)，7·80 (3H，m)， 7·30 (5H，m)，7·13 (1H，d)，6.79 (1H，d)，6.04 (1H，s)，5·71 (2H，s)，4.15 (4H，m)。 - (H 甲基)-(6-(5-(1,3-二氣基卜 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公餐） 477788 A7 B7 五、發明説明（72) ) 7 -甲氣某-+吨啉-4 -基）胺 依據程序Β由（1-苯甲基-1Η -啕唑-5 -基）-7 -甲氧基-6 -三 氟甲磺醯基-喳唑啉-4-基）-胺及2-(三丁基錫烷基）-5-(1，3 -二氧戊環-2-基）-呋喃製備。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6)5 : 10.07 (s，1H)，8.75 (s，1H)，8.42 (s，1H)，8·09 (s，2H)，7.64 (m，2H)，7.2-7.3 (m，6H)，7.01 (d，1H)，6.68 (d， 1H)，5.99 (s，1H)，5.64 (s，2H)，4-09 (m，2H)，4.03 (s，3H)， 3.94 (m，2H)。ESI-MS m/z 520 (M+l) 0 ^_-(4-(1-苽甲某-111-414-5-基胺基）-4唑呲 2-#某酸鹽酸鹽 依據程序C由（1-苯甲基-1H -啕吐-5-基3 氧戊環_2 -基）-吱喃_2 -基）-4:唑淋_4 -基卜胺（2〇克）製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 生成之沉澱物過濾，以水洗，於6 0 °C在真空中乾燦 產物，呈黃色固體（1.80克，3.73克，91〇/〇) ; 疋讦 DMSO 12.30 (1H，s)，9·79 (1H，s)，9·62 (1H s) 8 ^ 8.62 (1Η，m)，8.31 (1Η，s)，8·19 (1Η，m)，8·1〇 (1Η ，S)， (2H，m)，7.78 (2H，m)，7·40 (5H，m)，5.80 (2H，s)。’ ’ 7·9〇4-(1-笨甲基-1H-W 唑-5-基）-7 - 呋喃-2 - #醛鹽酸鹽依據程序C由（1-苯甲基-1H-吲唑-5-基）·（6·(5 (ι 氧戊環-2-基）-呋喃-2-基）-7 -甲氧基·喹唑淋_4•爲）’3、_, 備。5H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : u.94 fbr 土胺製v s，1H)，9(s，1H)，9·20 (s，1H)，8·79 (s，IrH)，8.19 (s 1H、7v，叫，7.97 (d 】7.81 (d，1H)，7.74 (d，1H), 7.57 (m，1H)，7 44 (s 1H )， 獲得
訂 4 -75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（73) (d，1H)，7.30 (m，2H)，7.24 (m，3H)，5.68 (s，2H)，4.13 (s， 3H) 0 ESI-MS m/z 476 (M+l) 〇 7 -石與p林-4 _西同 7-胺基-p套嗅淋-4-酮（r Dempsy and E. Skito， Biochemistry，30, 1991，8480)( 1.61 克）懸浮於6N HC1(20 亳 升）中，於冰浴中冷卻。亞硝酸鈉（〇·75克）於水（丨〇毫升）中 之浴液逐滴加入歷1 5分鐘。在1 〇分鐘後，破化卸（1 6 6克） 於水（5亳升）中之溶液逐滴加入。混合物加熱至2 〇它，在3 小時後，分配於醋酸乙酯及硫代硫酸鈉之間。有機相乾 燥，在真空中濃縮，獲得標題化合物（0·485克）；m/z (M+1 +) 27 1 〇 LH·,·甲基氧基-茉某）-(6-((5-(2 -甲硫基-2 -乙胺某）_甲 基）·吱喃-2 -某）· P杳tr坐g林-4 -基）-胺二鹽酸鹽 5-(4-(4 -冬甲基乳基-冬基胺基）奎咬p林-基）_吱喃_2_ 羧基酸（100毫克）及（曱硫基）乙胺（8〇毫克）於二氯甲烷（5毫 升）中如程序D —起反應。使用管柱層析純化，然後轉化為 鹽鹽’獲得黃色固體（61毫克）。m/z 497 (M+1)+。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氣吡啶并[_3,4-dl嘧啶-4-基W4_M -氣茉甲甚氧某）·苯 基胺 4，6 -二氯吡啶并[3 ·，4 - d ]嘧啶（1克）及·4 - (4 -氟苯甲基氧基） 苯胺（1.08克）於乙腈（70毫升）中如程序Α—起反應。產物以 過濾收集，呈黃色固體（1.83克）；m/z 381 (M+l)+。 (_6 - ( 5 - ( 1一乳戊環-2 ·基）吱喃_ 2 -基）-p比咬并『3 4 d 1 嬙啶-4-某W4“ 4-氣笨甲某氣某H甚-脖 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（74) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (6-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶基）_(4_(4_氟苯甲基氧基卜 苯基）-胺（1.82克）及5-(1，3-二氧戊環_2•基卜2-(三丁基錫 火元基）吱喃（3.75克）於一氧陸圜（4 〇亳升）中如程序b 一起反 應。混合物詻發，殘餘物懸浮於二氯甲烷中。然後經“出6 過濾’溶劑蒸發。然後膠狀殘餘物以己烷碌製，獲得灰褐 色固體（1.21 克）；m/z 485 (M+l)+。 Κ4-(4·(4 -氟苯_王_基氧基）_苯某胺某彳-毗冷并门4-dl嘧 邊-6-基咬喃-2-致基酸 (6 _ ( 5 - (1，3 -二氧戊環-2 -基）·呋喃_ 2 _基）吡啶并[3，仁d ] 嘧呢-4 -基）-(4_(4 -氟苯甲基氧基）_苯基_胺（5〇〇毫克）以酸 如程序C處理。產物以過濾收集，呈紅色固體（3 3 〇毫克）； m/z 441 (M+l)+ 〇 L1: (4 -氟苯甲基氧基）-苯基）-(6 - ((2 · f甲硫某）-乙胺某 王基）-吱喃-2-基）·ρ比淀并「3·4-(31ρ余咬_4·其）脸 5-(4-(4-(4 -氟苯甲基氧基·苯基）_吡啶并[3,4-(1]嘧啶-6-基）-呋喃-2-羧基醛（110毫克）及（甲硫基）乙胺（〇 〇6毫升） 於二氯甲烷（5毫升）中如程序D—起反應。使用B〇nd ElutTM 筒純化，獲得黃色油（5 2毫克）。m/z 5 16 (M+1)+。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氣卩比淀并「3,4-d〗嘧啶_4_基氟笨甲某氣基茉 基）-胺 4,6 -二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶（1克）及4-(3 -氟苯甲基氧基） 苯胺（1.08克）於乙腈（70毫升）中如程序A—起反應。產物以 過濾收集，呈黃色固體（1.86克）；m/z 381 (m+1)+。 (A: (5-(1，3_ 二氧戍環-2_ 基）_ 咬喃一2 -基）-p比淀并 |~3·4 - d~] -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7
直淀-4-基）（4-(3 -氟苯甲基氫某苯其咚 (6 -氯说矣并[3，4-d]嘧啶-4-基）-(4-(3 -氟苯甲基氧基）-苯基）-胺（1.85克）及5-(1,3 -二氧戊環-2-基）-2-(三丁基錫 烷基）呋喃（3.82克）於二氧陸圜（4 〇毫升）中如程序B 一起反 應。混合物蒸發，殘餘物懸浮於二氯甲烷中。然後經 celite®過濾，溶劑蒸發。然後膠狀殘餘物以己烷碾製，獲 得灰褐色固體（1.74克）；m/z 485 (M+l)+。 氟苯甲某氧^苯基胺基、-毗#并「3 4_dl嘧 疲-6-基呋喃-3-勒篡醛 (6 -氯峨淀并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4_(3 -氟苯甲基氧基）-苯基）-胺（1克）及5-(三丁基錫烷基）呋喃_3-羧基醛（j. 〇rg.
Chem· (1992)，57(11)，3126-3 1 )( 1.84 克）於二氧陸圜（35 毫 升）中如程序B —起反應。溶劑蒸發，殘餘物懸浮於二氯甲 烷中。混合物經celite®過濾，然後蒸發。殘餘物以己烷碾 製’獲得灰褐色固體（1克）；m/z 441 (M+1)+。 1^ιΧυ4-(3-氟苯甲基氧基-苽基胺某吡啶并n4_di嘧 基）-咭喃-9.-淼其紘 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (6 · ( 5 · (1，3 -二氧戊環-2 -基）-呋喃-2 -基）-吡啶并[3，4 - d ] 嘧啶-4-基）-(4-(3-氟苯甲基氧基）_苯基_胺（500毫克）以酸 如和·序c處理。產物以過濾收集，呈-灰褐色固體（25丨毫 克）；m/z 441 (M+l)+。 苯甲基氧基）-苯基甲硫基乙胺某 夫喃-2 _ —基）吡啶并「3 · 4 - d 1嘧啶-4 -其）脍 5_(4-(4-(3 -氟苯甲基氧基）-苯基）-吡啶并[3,4_d]嘧啶- -78- 本紙張尺度適家標準（CN，S ) A4規格（210X297公釐) 477788 A7 B7 五、發明説明（76) 6-基）-呋喃-2-羧基醛（125毫克）及（甲硫基）乙胺（〇·〇8毫升) 於二氣甲烷（5毫升）中如程序D —起反應。使用Bond ElutT 请純化，獲得黃色油（8 0毫克）。m/z 5 16 (M+1)+。 醯某-芨篡Μ 6 -氣吡啶并Γ3 · 4 - dl嘧啶-4 -基）-胺 依據程序a由4-苯橫醯基苯胺（Helv. Chim. Acta.，1983 66(4)，1046)及4,6-二氯吡啶并[3,4-d]吡啶製備；ό H[2H6]-DMSO 9.09 (1Η，s)，8.80-8.88 (2Η，m)，8·19 (2Η，d) 7.94-8.09 (4H，m)，7.53-7.20 (3H，m) ; m/z (M+l)+ 397。 il-苯磺醯基-茉某W ή - f 5 - (1，3 -二氪Λ.瑷-2 -某、-咗喃-2 . Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 合 作 杜 印 製 基吡啶并f3.4-dl嘧啶-4-某脖 (4 -苯磺醯基-苯基）_(6-氣吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基卜胺 (3.67克）及5-(1,3 -二氧戊環-2 -基）-2-(三丁基錫烷基）呋 喃（6.9克）於二氧陸圜（100毫升）中如程序b 一起反應。以管 枉層析純化，獲得乳霜狀固體（2.59克）；5H[2H6]-DMSO 1〇·6 (1H，s)，9·26 (1H，s)，8·82 (1H，s)，8.78 (1H，s)，8.25 (2Η，d)，8.0-8.3 (4Η，d+m) 7.65-7.8 (3Η，m)，7·21 (1Η，d) 6·82 (1H，d) 6.09 (1H，s) 4.0-4.2 (4H，m) ; m/z 501 (M+l)+ 〇 1二（4 - (4 _苯磺醯某-苯基胺某）·吡啶并『3.4 _ d [嘧啶_ 6 -基）_ 咬喃-2 - #醛輮醢瞵 - (4 -表續醯基-苯基）-(6-(5-(1, 3 -二氧戊環-2-基）-吱喃-2 -基卜卩比咬并[3，4-d]嘧啶_4 -基）·胺（2.59克）以酸於四氫 呋喃（70毫升）中如程序c處理；。在過濾後，獲得化合物， 呈黃色固體（1.57 克）；5H[2H6]-DMSO 9.7 (1H，s) 9·26 (1H， 79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 4 477788 A7 B7 五、發明説明（77) s)9.11(1H，s)8.82(1H，s)8.19(1H，s)8.15(1H,s)7.95- 8.03 (4H, m) 7.75 (1H, d) 7.58-7.7 (3H? m) 7.49 (1H, s)； m/z 457 (M+l)+ o (4 -笨績醯基-笨某）-(6-(5-(2 -甲硫基-乙胺基甲某4 喃-2-基）比淀并「3.4-dl啼咬-4-基胺二鹽酸鹽 5-(4-(4 -苯續醯基-苯基胺基）·ρ比咬并[3,4-d] ρ密淀- 6-基）-呋喃-2-羧基醛（250毫克）及（甲硫基）乙胺（185毫克）於 二氯甲烷（5毫升）中如程序D —起反應。使用Bond ElutTM筒 純化，獲得黃色固體（245亳克）。其中70毫克轉化為鹽酸鹽 (黃色固體，68 毫克）；m/z 532 (M+l)+。 苯甲基氧基-茉某W6-M- (1 , 3 -二氳戌環-2 _某Uk唸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 并f3,4-d~|p密攻-4-某胺 (4-苯甲基氧基-苯基）-(6-氯吡啶并[3,4_d]嘧啶-4-基）_ 胺（1.4克）及3-(1，3 -二氧戊環-2-基）-苯基-三丁基錫烷 (3.08 克）[A· Lee and W-C Dai，Tetrahedron (1997)，53 (3)， 859-868]於二氧陸圜（30毫升）中如程序B—起反應。混合 物蒸發，殘餘物懸浮於二氧陸圜中。然後經celite過濾，溶 劑蒸發。然後膠狀殘餘物以己烷碾製，獲得灰褐色固體。 此物質進一步以管柱層析純化，獲得褐色泡沫（252毫克）； m/z 477 (M+l)+。 ~ 甲基氧基-苽某胺某吡 啶并「3.4-dl嘧啶-
IlJO-苽甲醢 (4-(4 -苯甲基氧基-苯基卜㈧-(3_(1，3 -二氧戊環_2-基 p比咬并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺（250毫克）以酸如程序C處 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇>< 297公楚 訂 4 477788 A7 B7 五、發明説明（78) 理。以過濾分離產物，呈褐色固體（丨丨5毫克） 433 (M+1)、 ι_··α-(4._-苯甲基胺基,杏崦嗾_6-某、邊妯·9 _ 羧基醛 (4 -苯甲基氧基-苯基）_(6_破·喹唑淋-4•基）_胺（^克）及 (三丁基錫烷基）嘍唑_2_羧基醛（3 28克）於二氧陸圜（25毫 升）中如私序B —起反應。混合物蒸發，殘餘物使用管柱層 析純化’獲得黃色固體（849毫克）；m/z 439 (M+1)+。 以相似於上述方法製備之其他適合中間物為： (4 -苯甲基氧基-3-氯苯基）-6 -氯-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基） 胺； (4-(3 -氟_苯甲基氧基卜3 -氯苯基）_6•氯_吡啶并[3,4_幻嘧 啶-4-基）胺； (4 -苯甲基氧基-3-三氟甲基苯基）_6_氯_吡啶并[3,4-(1]嘧 淀-4 -基）胺； (仁㈠-氟-苯甲基氧基^^三氟甲基氯苯基卜“氯-吡啶并 [3,4-d]嘧啶-4-基）胺； (4 -苯甲基氧基-3 -溴苯基）-6 -氯-p比淀并[3，4 - d ]嘧咬-4 -基） 胺， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) d (4-(3 -氟-苯甲基氧基）_3_溴苯基）_6_氣-吡啶并[3,4_d]， 啶_4-基）胺； (4_苯甲基氧基-3·碘苯基）-6-氯-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基） 胺> 一 (4-(3 -氟-苯曱基氧基）_3_碘苯基）_6-氯-吡啶并[3,4_d]嘧 -81 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（79) 咬-4 -基）胺； (4·冬甲基氧基-3-氟苯基）-6 -氯-ρ比淀并[3,4-(1]1密淀-4-基） 胺； (4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -氟苯基）-6 -氯-吡啶并[3,4-d]嘧 淀-4 -基）胺； 5-((4- +甲基氧基-3-氯苯基胺基）-p比淀并[3,4-d]p密淀-6_ 基）-呋喃-2-羧基醛； 5-((4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3-.氯苯基胺基）-吡啶并[3,4-d] 嘧啶-6-基）-呋喃-2-羧基醛； 5-((4-苯甲基氧基-3-三氟甲基苯基胺基）-吡啶并[3,4-d] 嘧啶-6 -基）-呋喃-2 -竣基醛； 5-((4-(3 -氟·苯甲基氧基）-3 -三氟曱基苯基胺基）比咬并 [3,4-d]p密淀-6-基）-咬喃-2-叛基酸； 5-((4-苯甲基氧基-3-溴苯基胺基）-吡啶并[3,4_d]嘧啶-6· 基）-呋喃-2-羧基醛； 5-((4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -溴苯基胺基）-吡啶并[3,4-d] 嘧啶-6-基）-呋喃-2-羧基醛； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-((4 -苯甲基氧基-3-碘苯基胺基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶- 6-基）-呋喃-2-幾基醛； 5-((4·(3 -氟-苯甲基·氧基）-3 -碘苯基胺—基）-吡啶并[3,4-d] 嘧啶-6-基）-呋喃-2-羧基醛； 5-((4 -苯甲基氧基-3-氟苯基胺基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶- 6-基）-咬喃-2-複基酸； 一 5-((4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -氟苯基胺基）-p比淀并[3,4-d] -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） " ~ 477788 A7 B7 五、發明説明（80) 口密症-6-基）-咬喃-2 -棱基路， N - [ 4 -苯甲基氧基-3 -氯苯基]-7 ·氟-6 -氯-4 -喹唑啉胺； N - [ 4 - ( 3 ·氟-苯甲基氧基）-3 -氯苯基]-7 -氟-6 -氯-4 -喹唑啉 胺； N-[4 -苯甲基氧基-3·三氟甲基苯基]-7 -氟-6 -氯-4-喹唑啉 胺； N-[4-(3-氟-苯甲基氧基）-3-三氟甲基苯基]-7-氟-6-氯-4- p奎峻琳胺； N-[4-苯甲基氧基-3-溴苯基]-7-氟-6-氯-4-喳唑啉胺； N-[4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -溴苯基]-7 -氟-6-氯-4-喹唑啉 胺； N - [ 4 -苯甲基氧基-3 -碘苯基]-7 -氟-6 -氯-4 -喹唑啉胺； N-[4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3-碘苯基]-7 -氟-6 -氯-4-喳唑啉 胺； N-[4 -苯曱基氧基-3-氟苯基]-7 -氟-6-氯-4-喳唑啉胺； N-[4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -氟苯基]-7 -氟-6-氯-4-喹唑啉 胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν-[1-(3·氟苯甲基）-1Η -吲唑-5-基]-7 -氟-6-氯-4-喳唑啉 胺， 5-(4-[4-(苯甲基氧基）-3 -氯苯基胺基]-7 -氟-喹唑啉-6-基）夫喃-2-叛基龜·， 5-(4-[4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -氯苯基]-7 -氟-喹唑啉-6-基）-吱喃-2-叛基酸； - 5-(4-[4_苯甲基氧基-3-三氟曱基苯基]-7 -氟唑啉- 6- -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（81) 基）-呋喃-2-羧基醛； 5-(4-[4-(3 -氟-苯甲基氧基）-3-三氟甲基苯基]-7 -氟-喹吐 淋-6 -基）-咬喃-2 -叛基备， 5-(4_[4 -苯甲基氧基-3-溴苯基]-7 -氟-喳唑啉-6 -基）-呋 喃-2-羧基醛； 5 - (4 - [ 4 - ( 3 -氟-苯甲基氧基）-3 -溴苯基]-7 -氟-喹唑啉-6 -基）-呋喃-2-羧基醛； 5-(4-[4 -苯甲基氧基-3-碘苯.基]-7 -氟·喹唑啉-6-基）-呋 喃-2 -幾基酸； 5-(4-[4·(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -碘苯基]-7 -氟-喳唑啉- 6· 基呋喃-2-羧基醛； 5-([4 -苯甲基氧基-3 -氟苯基]-7 -氟-喹唑啉-6 -基）-呋喃-2-羧基醛； 5-(4-[1-(3 -氟-苯甲基氧基）-3 -氟苯基]-7 -氟·喳唑啉-6-基）-0夫喃-2-叛基酸； 5 - (4 - [ 1 - ( 3 -氟苯甲基）-1 Η -蜊唑-5 -基胺基]-7 -氟-喹唑啉-6·基）·咬喃-2-幾基酸； 實例 實例1
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-(4 -氟笨甲基氣基笨基W6-(5-((2 -甲磺醯基-乙基胺 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（82) 基基）吡嘧啶_—4_基）胺二 1 4-(4-氟苯甲基氧基）·苯基）-(6“5-(2_(甲硫基）·乙基胺 基甲基）_呋喃-2-基）吡啶并[3,4-d]嘧啶_4_基）胺（52毫克） 於甲醇（9亳升）及水（3毫升）中以〇x〇neTM(99毫克）在室溫 處理2天。然後混合物分配於碳酸納水溶液及二氯甲燒之 間。乾燥之有機相蒸發，殘餘物以B〇nd mutTM筒純化，然 後轉化為鹽酸鹽，獲得黃色固體（3 i毫克）；δ Η[2Η6；μ DMSO 9.9 (1H, bs) 9.25 (1H, s) 8.8 (1H5 s) 7.9 (2H? d) 7.5- 7·6 (2H，m)，7.1-7.3 (5H，m) 6·9 (1H，d) 5.2 (2H，s) 4.5 (2H， s) 3.6-3.8 (4H，m> 3.2 (3H，s) ; m/z 548 (M+l)+。 實例2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4_(3_氣丰甲基礼基）-本基）-(6-(5-((2-甲確画蠢某-乙某 基）甲基吱喃-2-基）p比咬并『3,4-dlp密淀-4 -某）胺二輮給 鹽 4-(3 -氟苯甲基氧基）-苯基）-(6-(5-(2-(甲硫基）-乙基胺 基甲基）-呋喃-2-基）吡啶并[3,4-d]嘧啶-4 -基）胺（80亳克) 於甲醇（9毫升）及水（3毫升）和以〇x〇neTM( 153毫克）在室溫 處理2天。然後混合物分配於碳酸鈉水溶液及二氯甲烷之 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） 五、發明説明（83) 間。乾燥之有機相芪 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 馬 本 頁 -SO，S〇H；bs) ；4；；^^(69^) ： ,H[2H6]. (2H，d)7.3-7.4(2H m) g ：；)9.3(1H，S)8.7(1H，S)7.8 s) 4 4 、 ， ），·〇,7·3 (5H，m) 6.8 (1H，d) 5.3 (2H， s) 4.4 (2H? S) 3.5-3.7 (4H 、 (M+1)+。 ^ m) 3.1 (3H? s) ； m/z 548 實例3
醯某-乙某胺某）甲某）- 咬喃·2_基）吡胺二鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (4-苯續酿基苯基）·（6·(5·(Μ甲硫基_乙基胺基卜甲 基呋喃-2-基）吡啶并[3,4_d]嘧啶_4·基）胺（162毫克）於· 曱醇（20毫升）及水（1〇毫升）中以〇χ_ΤΜ(345毫克）在室溫 處理18小時。然後混合物蒸發，殘餘物以B〇nd mutTM筒純 化，然後轉化為鹽酸鹽，獲得黃色固體（5 5毫克）；占 H[ H6]DMSO 9.8 (1H，bs) 9.3 (1H，s) 9/2 (1H，s) 8·8 (1H，s) 8·3 (2Η，d) 7.9-8.0 (4Η，m)，7.6-7.7 (3Η，m) 7·2 (1Η，d) 6·8 (1H，d) 4·4 (2H，s) 3.3-3.7 (4H，m) 3·1 (3H，s) ; m/z 564 (M+l)+ 〇 一 實例4 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（84)
苯基）·（6-(3 ·_ί (2 -甲磺醯某_ λ其脸其）甲 羞：）-基）ρ比咬并『3，4 - d Ί 口密淀-4 -基）脖二鹽酸鹽 3_((4_(4-苯甲基氧基-苯基）-胺基）_吡啶并[3,4-d]嘧啶_ 6一基）苯甲醛（106毫克）及2 -甲磺醯基-乙胺（111毫克）於二 氯甲燒（5亳升）中如程序d —起反應。使用管柱層析純化， 然後轉化為鹽酸鹽，獲得黃色固體（66毫克）；6 Ht2H6；l DMSO 9.6 (2H, bs) 9.3 (1H, s) 9.2 (1H, s) 8.65(1H5 s) 8.55 (1H，s) 8·3 (1H，m) 7·7·7·8 (2H，m)5 7·6 (2H，m) 7.25-7.45 (4H, m) 7.0 (2H, d) 5.1 (2H, s) 4.3 (2H, s) 3.2-3.8 (4H, m) 3·1 (3H，s) ; m/z 540 (M+l)+。 一實例5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟·那中央標準局員工消費合作社印製 基苯基W6-(5-(〔2 -甲磺醯基-乙某胺基甲 -基）-4唑啉-4 -某）胺二鹽酸鹽 5-((4-(4-苯甲基氧基苯基卜胺基）-喳唑啉-6-基）-呋喃_ 2-羧基醛（2〇〇毫克）及2 -曱磺醯基-乙胺（215毫克）於二氯甲 -87- 本氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21Q X 297公楚） 477788 A7 ___ _ B7 五、發明説明（85) 烷（1 〇亳升）中如程序D —起反應。使用管柱層析純化，然 後轉化為鹽酸鹽，獲得黃色固體（121毫克）；5 h[2h6] DMSO 9·7 (1H，s) 8·9 (1H，s) 8.4 (1H，d) 8·0(1Η，d) 7·75 (2H，d) 7.3-7.5 (7H，m) 7·1 (2H，d) 6·85 (1H，d) 5·2 (2H，s) 4.4 (2H，s) 3.2-3.7 (4H，m) 3.1 (3H，s) ; m/z 529 (M+l)+。 實例6
£i_-(3 -氟苯甲某氫某笨某甲磺醯某-c某脖 D甲基)_-呋喃-2-某）吡啶并r3,4-cH嘧啶-4_某）胺二轉醢 鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-(4-(4气3-氟苯甲基氧基）-苯基）-吡啶并[3,4_(1]嘧啶-6·基）-呋喃-3-羧基醛（300毫克）及2 -甲磺醯基-乙胺（335毫 克）於二氯甲烷（1 5毫升）中如程序D —起反應。使用Bond ElutTM筒純化，然後轉化為鹽酸鹽，獲得黃色固體（11〇亳 克）；5H[2H6]DMSO 9.8 (2H，br) 9·3 (1H，s) 9.0 (1H，S) 8·8(1Η5 s) 8·2 (1H，s). 8·0 (1H，s) 7.1-7·8~ (7H，m)，7.0 (1H，s) 5.2 (2H，s) 4.14.3 (4H，bm) 3.3-3.5 (2H，bs)(隱藏在 H2〇 宰 下）3.2 (3H，s) ; m/z 548 (M+l)+ o 實例7 一 -88 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（86)
^ _冬甲某苯基）-(U 2 - f Γ 2 -甲错醯其-L某胺基）· -喹唑啉-4 -基）胺二騸紿轉 4-(4-(4-苯甲基氧基-苯基）_胺基）_喳唑啉_6-基）^塞唑_ 2 -幾基酸（70毫克）及2 -甲磺醯基-乙胺（79毫克）於二氯甲 燒（1 〇毫升）中如程序D —起反應。使用B〇nd ElutTM筒純 化，然後轉化為鹽酸鹽，獲得黃色固體（59毫克）；5H[2H6] DMSO 12.3 (1H，s) 10·0 (1H，s) 8·95(1Η，s) 8·8 (1H，s) 8.75 (1Η，d) 7.4-7.6 (6Η，m)，7·2 (2Η，d) 5.25 (2Η，s) 4.8 (2Η，s) 3.6-3.8 (4H，m) 3.2 (3H，s) ; m/z 546 (M+i)+。 實例8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (3_氣苯甲基）氧基ι·笨基υ-「5Ή「2 -甲碏醯基丄k 基丄乾基甲基）-2 -呋喃某）-4 - 4唑啉胺 依據程序D由5-(4-{4-(3 -氟苯甲基氧基）苯胺基卜6-喹 唑啉基）-呋喃-2-羧基醛（0.6當量）及2 -甲磺醯基-乙胺（1當 量）製備。NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9.40 (s，1H); 8.67 -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇>< 297公釐） 477788 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍87 (s，1H); 8.30 (d，1H); 7.86 (d，1Η); 7·75 (d，2H); 7 43 (m 1H); 7.30-7.21 (m，3H); 7.15 (m，1H); 7 〇7 (d，2阶 6 8〇 ⑷ 1Η); 5·15 (s，2H); 4.40 (s，2Η); 3·65 (m，2H); 3 4〇’（m，2取 3·11 (s，3H) ; MS m/z 547 (M+l)。 ’ ’ 實例9
N _ {4 (3 -象苯甲基）氧基1二3___-甲_复基笨基-甲 磺醯基）乙基1胺某Κ甲基）-2 -咭喃^ _ 4 _ ρ套咬说見 依據程序D由5-(4-{3 -甲氧基-4-(3 -氟苯甲基氧基）苯胺 基} - 6 -喳唑啉基）-呋喃-2 -羧醛（0.6當量）及2 -甲磺醯基-乙 胺（1 當量）製備。4 NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9.22 (s，1H); 8.78 (s，1H); 8.31 (d，1H); 7.88 (d，1H); 7.50-7.08 (m，8H); 6.84 (d? 1H); 5.13 (s, 2H); 4.42 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.60 (m，2H); 3.40 (m，2H，由水峰遮蔽）；3.10 (s，3H) ; MS m/z 577 (M+l)。 _ 實例1 0 -90 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） --------•裝------tr------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 477788 A7 B7 五、發明説明（88)
S〜N
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I〖4 -(苯·！·Α氧基）茉某1 - 7 -甲氣某-6 - U - (_^積醯基） ^1_基1胺基}二里基）-2 _咭喃某〗_ 4 _ + 4毗胺 以相似於程序D之方式由5_(4-(4•苯甲基氧基）苯基胺 基）-7 -甲氧基-喳唑啉-6-基）-呋喃-2-羧基醛鹽酸鹽（78毫 克’0· 16毫莫耳），2 -甲磺醯基乙胺（33毫克，0.27亳莫 耳），醋酸（15毫克，〇·25毫莫耳），及三乙胺（18亳克， 〇·18毫莫耳）於3毫升1，2 -二氯乙烷中逐份加入三乙醯氧基 侧氫化鈉（102毫克，0.48亳莫耳）中歷2天而製備。反應混 合物攪拌4天，然後分配於1〇毫升〇 5Μ NaHC03溶液及50 亳升醋酸乙酯之間。有機溶液以Na2S04乾燥，在真空中濃 縮。殘餘物在矽膠上以甲醇/二氯甲烷（1 : 49至2 : 48)層· 析。生成之固體由小體積之醋酸乙酯中結晶，懸浮於醚 中，過濾，獲得43毫克產物，呈淡黃色固體。NMR (400 MHz，DMSO-d6)9.78 (s，1H)，8.73 (s，1H)，8.42 (s，1H)， 6.64 (d，2H)，7.47 (m·，2H)，7.40 (m，2H)·，7.33 (m5 1H)，7.25 (s，1H)，7.04 (d，2H)，6.98 (d5 1H)，6.46 (d，1H)，5.12 (s， 2H)，4.04 (s，3H)，3.86 (s，2H)，3.28 (t，2H)，3.01 (s，3H)， 2.99 (t，2H) 0 ESI-MS m/z 559 <M+1) 〇 實例1 1 、 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -1¾ 477788 A7 B7 五、發明説明（89)
XT
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-『4-(苯甲基氣基）茉某1-6-Γ4-Π「2-(甲碏醯基）乙基H 基甲基）-2-咬喃基l-4-p奎峻〃株胺 依據程序D由5-(4-{4 -苯甲基氧基苯基胺基卜6 -喳唑啉· )-呋喃-3-羧醛（0.6當量）及2 -甲磺醯基-乙胺（1當量）製 備。1H NMR 400 MHz，d6DMSO 9.51 (bs，2H)，9.11 (s，1H)， 8.79 (s，1H)，8.29 (d，1H)，8.06 (s，1H)，7·90 (d，1H)，7·60 (d，2H)，7.5-7.3 (m，5H)，7.11 (d，2H)，5·14 (s，2H)，4.14 (bs， 2H)，3.6-3.5 (m，3H)，3.12 (s，3H)。ESI-MS m/z 529 (M+l” 實例1 2
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R^{4-「（3_氟苯甲基）氧基卜3 -甲氧基―苯基^6_Γ2_π「2_ L!7· ·磺醯基）乙某1胺基卜甲基）-1 · 3 - 4造-4 -某1 - 4 - 4吐啦 1 - 依據程序F由6 -蛾-(4-(3 -氟苯甲基氧基）_3_甲氧基苯基） -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477788 Α7 Β7 五、發明説明（9〇) 喳唑啉-4 -基胺（1當量），2 -乙氧基乙烯基-三丁基錫烷（1當 量），N·溴琥珀醯亞胺（1當量），及N-(三氟乙醯基）-Ν·(甲 磺醯基乙基）·胺基甲基硫醯胺（1當量）製備。1H NMR 400 MHz (CD3OD) 9.40 (s5 1H); 8.79 (s, 1H); 8.76 (d, 1H); 8.38 (s，1H); 7.89 (d，1H); 7.50 (s，1H); 7.40 (t，1H); 7.34 (m， 1H); 7.27 (d，1H); 7.22 (d，1H); 7.08 (d，1H); 7.03 (t，1H); 5.19 (s?5 2H); 4.81 (s, 2H); 3.85 (m, 2H); 3.75 (m, 2H); 3.10 (s，3H) 0 MS m/z 594 (M+l)+，592 (m-1)· 0 tin 13 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .N-
XT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-{4-K3-溴苯甲基）氣基1-笨基卜审磘醯篡、 乙基1胺基甲基）-1·3 -峰嗅-4-基1-4 -峰·嗅啦脖 依據程序F由6-碘-(4-(3 -溴苯甲基氧基）-3 -苯基）喹唑 淋-4 -基胺（1當量），2 -乙氧基乙晞基-三丁基錫烷（1當 量），N·溴琥珀醯亞胺（1當量），及N·(三氟乙醯基）-N-(甲 續醯基乙基）-胺基甲·基硫醯胺（1當量）製備。1 H NMR 400 MHz (CD3OD) 9.40 (s5 1H); 8.78 (s, 1H)； 8.74 (d, 1H); 8.34
(s，1H); 7.88 (d，1H); 7.65 (d，1H); 7.62 (s，1H); 7.48 (d， 1H); 7.30 (d，1H); 7.30 (m，1H，)； 7.12 (d，2H); 5.16 (s，，2H); 4.80 (s，2H); 3.85 (m，2H); 3.75 (m，2H); 3.10 (s，3H) 0 MS -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（91) m/z 624, 626 (M+l) » 622, 624 (m-1) ° 實例1 4
Ν:{ΑιΓ(3-氟苯甲某)i基1笨基^6-『2_(|「2-(甲碏醢其） —乙—基1_胺基甲基）-1 , 3 - 4唑-4 -某1 - 4 - 4唑成胺 依據程序F由6-碘-(4-(3 -氟苯甲基氧基）_苯基）喹唑啉_ 4 -基胺（1當量），.2 -乙氧基乙埽基-三丁基錫烷（1當量）， N-溴琥珀醯亞胺（1當量），&N_(三氟乙醯基）·Ν_(甲磺醯 基乙基）-胺基甲基硫酿胺（1當量）製備。丨H NMR柳ΜΗζ (CD3OD) 9.44 (s, 1H); 8.79 (s, 1H)； 8.76 (dj m); g 3? (s? 1H); 7.90 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.53 (d, 1H). 7<46 (d> 2H); 7.38 (m，2H); 7.32 (d，1H); 7.24 (d，1H); 5 2i (s” 2h); 4 82 (s, 2H); 3.85 (m, 2H); 3.77 (m, 2H)； 3.U (s, 3H) 〇 MS m/z 564 (M+l)+，562 (m-iy。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 5
-94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477788 A7 B7
五、發明説明（92) NJ4 某1胺基卜甲基） 依據程序/由6·琪-(4-苯甲基氧基）-3-氟苯基）峻心林·4. 基胺（1當ΐ)，2-乙氧基乙埽基_三丁基錫燒〇當量广& 溪玻㈣亞胺（1當量），及N.(三氟乙酿基）_n(甲續酿基 乙基）-胺基甲基硫酿胺（1當量）製備。1ην·彻MHz (CD3〇D) 9.41 (s, 1H); 8.77 (d, 1H); 8.75 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.71 (d, 2H); 7.6Ο (m, 1H); 7.4〇 (m, iH); 7.23 (m, 1H); 7.11 (d, 2H); 7.03 (m, 1H)； 5.17 (s, 2H); 4.81 (s, 2H); 3.85 (m, 2H); 3.76 (m, 2H); 3.10 (s, 3H) » MS m/z 564 (M+l)+，562 (m-1)- 〇 實例1 6
N_- (1 -苯甲基-啕唑-5 -基）-7 -甲氣某m i r 7 j甲諶 醯基）乙基1胺基-甲基）-2 -呋喃某1 _ 4 _ 4唑琳胺 依據程序D由5-(4τ{4-(1·苯曱基- iji -吲唑-5-基）-7 -甲 氧基-6 -喹唑啉基）-呋喃-2 -羧基醛（〇.6當量）及2 -甲磺醯 基-乙胺（1 當量）製備。NMR (400 MHz，DMSO〇 9.94 (s，1H)，8.76 (s，1H)，8·43-(s，1H)，8.13 (d，1H), 8·12 (s 1H)，7.70 (d，1H)，7.66 (m，1H)，7.31 (m，2H)，7.25 (m，4H)， -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------IT------φ. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477788 A7 B7 五、發明説明（93) 7.00 (d，1H)，6.46 (d，1H)，5.67 (s，2H)，4.05 (s，3H)，3.85 (s， 2H)，3.27 (t，2H)，3.00 (s，3H)，2·98 (t，2H) ; ESI-MS m/z 583 (M+l)。 實例1 7
ΙΠ-氟氟基）氧基卜苯某甲磺 藤基）乙基1胺基甲幕）_2·咬喃基1-4-^峻说脖： 依據程序D由5-(4-{ 3-氟-4-(3 -氟苯甲基氧基）苯胺基-6-喳嗅啉基）-呋喃-2-羧基醛（〇·6當量）及2 -甲磺醯基-乙胺 (1 當量）製備。5 4 NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9.61 (bs， 2H); 9.28 (bs, 1H); 8.80 (s, 1H); 8.34 (d, 1H); 7.87 (m, 2H)； 7.59 (d, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.2-7.38 (m5 4H); 7.18 (m, 1H)； 6.83 (s5 1H); 5.25 (s? 2H); 4.42 (s, 2H); 3.60 (m, 2H); 3.45 (m，2H，由水♦遮蔽）；3.16 (s，3H) ; MS m/z 565 (M+l)。 實例1 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（94) 甲某V2-呋喃某1-4-。杏岫设释 依據程序D由5-(4-{3-溴-4-苯甲基氧基苯胺基}_“喹唑 琳基）-吱喃-2-幾基醛（0.6當量）及2 -甲磺醯基-乙胺（1當量） 製備。（^H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 11.78 (bs，1H); 9.65 (bs，1H); 9·39 (bs，1H); 8.78 (s，1H); 8.37 (d，1H); 7.90 (d， 1H); 7.66 (m5 3H); 7.53 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.38 (m, 1H); 7·22 (s，1H); 7.18 (d，2); 6·82 (d，1H); 5.18 (s，2H); 4.41 (s， 2H); 3.62 (m，2H); 3.44 (m，2H，由水峰遮蔽）；3.10 (s，3H); MS m/z 606, 608 (M+l) ° 實例1 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· • .XT' >j〇 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N -苯甲基氣基）苯基1-6-Γ3-ΓίΓ24甲墙醯基）乙基1胺 基}-甲基）-2 -咬喃基1 - 4 - 4唑〃株脖 依據程序D由5-(4-(4-苯曱基氧基苯胺基）-6-喳唑啉基）-呋喃-2-羧基醛（0.6當量）及2 -甲磺醯基-乙胺（1當量）製 備。5 1H NMR 400 MHz，（d6DMSO) 9.46 (brs，1H); 8·94 (s， 1H)，8.7 (s，1H); 8·16 (d，1H); 7.96 (s，1H)，7.88 (d，1H)， 7.67 (d，2H)，7.5-7.2 (m，5H)，7.07 (d，2H)，6·93 (s，1H)， 5.12 (s，2H)，4.38 (brs，2H)，3.59 (m，2H)，3.46 (brs，2H)， 3.09 (s，3H) ; MS m/z 529 (M+l)。 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477788
五、發明説明（岬
A
W m-氟苯甲 U—乙基1胺基卜甲基）-l，3-n塞唑·4_某1_4_ 依據程序F由6-碘-(4-(3 -氟苯甲基）· 1Η·吲吱基）峻 唑啉-4-基胺（1當量），2-乙氧基乙烯基-三丁基錫垸（1當 量），N-溴琥珀醯亞胺（1當量），及N-(三氟乙醯基）-N-(甲 磺醯基乙基）-胺基甲基硫醯胺（1當量）製備。iH NMR (心
MeOH) d 9·44 (s，1H)，8.76 (m，2H)，8.36 (s，1H)，8·18 (s， 1H)，8.15 (s，1H)，7.92 (d，1H)，7.75 (m, 2H)，7·34 (m，1H)， 7.04 (m，2H)，6.92 (d，1H)，5.71 (s，2H)，4.80 (s，2H)，3.82 (m，2H)，3.74 (m，2H)，3.08 (s，3H)。MS m/z 588 (M+H+)。 實例2 1
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6-[5-((「2-(甲磺醯基）乙基1盤基卜甲基）-2-呋喃基1-^[-Γ 4 -(笨磺醯基）笨基1 - 4 - 4唑啉胺 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477788 A7 _______B7_ 五、發明説明（96) 依據程序D由5 - (4 - { 4 -(苯磺醯基）苯基}_ 6 -喹唑啉基）· 呋喃-2-羧基醛（〇·6當量）及2 -甲磺醯基-乙胺（1當量）製 備。1H NMR (DMSO-d6)10.27 (s 1H)，8.78 (s，1H)，8·65 (s， 1Η)，8.18-8.22 (m，3Η)，7.97-8.01 (m，4Η)，7.86 (d，1Η)， 7.62-7.72 (m，3H)，7.10 (d，1H)，6.51 (d，1H)，3.84 (s，1H)， 3.28 (t，2H)，3.03 (s，3H)，2.99 (t，2H) ; m/z (M+l)+ 563。 實例2 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲碏醯基）乙基1胺基甲某塞唑_4· 基卜1^-[4-(笨確酿基）笨基1_4-4嗅淋胺 依據程序F由6 -碘-(4-(苯磺醯基）-苯基）喳唑啉-4 -基胺 (1當量），2 -乙氧基乙婦基-三丁基錫烷（1當量），N -溴琥 5白醯亞胺（1當量），及N-(三氟乙醯基）-Ν·(甲磺醯基乙基）-胺基甲基硫醯胺（1當量）製備。1HNMR 400 MHz(DMSO-d6) 9.80 (s? 1H); 8.87 (s, 1H); 8.65 (s； 1H); 8.64 (s, 1H); 8.17 (s，1H); 8.03 (s，1H); 7.98 (m，2H); 7.66 (m，5H); 4.73 (s3 2H); 3.68 (m, 2H); 3.55 (m3 2H); 3.12 (s5 3H) ； MS m/z 580 (M+l) +，578 (m-1)·。 - 實例2 3 . -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公爱） 477788 A7 B7 五、發明説明（9乃
^1-{3-氣-4-『（3-耽本基）乳基1-笨某}_6-「2-((『2-(甲石_8赛 基）乙基1胺基卜甲基）-1 · 3 -嘧唑_ 4 -基1 · 4 - 4唑成脖 依據程序F由6-碘-4-(1-苯甲基_1Η·啕唑-5·基）喳唑啉-4 -基胺（1當量），2_乙氧基乙晞基_三丁基錫烷（丨當量）， Ν-漠琥轴醯亞胺（1當量），&Ν_(三氟乙醯基）_ν_(甲磺醯 基乙基）-胺基甲基硫酿胺（1當量）製備。1hnmr彻MHz (CD3〇D) 9·28 (s，1Η); 8·78 (s，1H); 8 74 (d，ih); 8 3i (s， m); 7.90 (d，1Η); 7·74 (d，1H); 7.63 (m，ih); 7 54 (叫 ih); 7.49 (m，1H); 7.37 (m，1H); 7.25 (m 2m， 5 2H)； 7.05 (m5 1H); 5 24 (s，2H); 4.77 (s，2H); 3.81 (m，2H)· 1 h 3-72 (m, 2H); 3.10 (s5 3H) ; MS m/z 582 (M+l) +，580 (m-1). 0 實例2 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-100- 477788 A7 B7 五、發明説明（98) 依據程序F由6-硪-4-(1-苯甲基]Η，喷_5_基）峻如林-仁基胺（1當量），2-乙氧基乙缔基.三丁基錫即當量）， N-漠琥㈣亞胺（1當量），μ•(三氟乙㈣）_ν·(甲制 基乙基）-胺基甲基硫醯胺（1當量）製備。nmr (心 MeOH) 9.37 (s，1H)，8.74 (m，2H)，8 33 (s，ih)，8 i7 (s，m)， 8.14 (s，1H)，7.90 (d，1H)，7.7〇(m，2H) 7 22 (m，5H) 5 69 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.09 (s, 3H) ; MS m/z 570 (M+H)+ 〇 實例2 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i ( 3 -氟-4 -_苯甲基氧基苯基）-6 - Γ 5 - Π『2 -(甲碏醯基）乙基1 胺基丨甲基）-4-咬喃基1-4_邊吐啦脖 依據程序D由5-(4-{3 -氟-4-苯甲基氧基苯胺基}-6-喹唑 琳基）-呋喃-2·羧基醛（0.6當量）及2 -甲磺醯基-乙胺（1當量） 製備。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 8.83 (s，1H); 8.35 (d， 1H); 7.89 (d，1H); 7.83 (d，1H); 7.59 (d，1H); 7.48-7.31 (m， 7H); 7.26 (s5 1H); 6.83 (d, 1H); 5.21 (s? 2H); 4.42 (s? 2H); 3.60 (m，2H); 3.44 (m，2H，由水峰遮蔽）；3.12 (s，3H) ; MS m/z 547 (M+H)+ ° - 實例2 6 、 -101 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（")
U3 -氯-4 -苽甲某氫基笨基）-6-「5-ΠΓ2-(甲磺醯基）乙基1 胺基丨甲基）· 4 -咬喃基1 - 4 - 0奎峻成胺 依據程序D由5-(4-{3·氯-4-苯甲基氧基苯胺基}-6 -喳唑 啉基）-呋喃-2-羧基醛（0.6當量）及2·甲磺醯基-乙胺（1當量） 製備。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9.71 (bs，2H); 9.45 (bs， 1H); 8.86 (s5 1H); 8.36 (d, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.74 (d5 1H); 7.49-7.44 (m, 7H); 7.40 (m, 2H); 7.35-7.30 (m, 2H); 7.28 (d, 1H); 6.83 (d, 1H); 5.25 (s5 2H); 4.42 (s, 2H); 3.62 (m，2H); 3.44 (m，2H); 3.12 (s，3H) ; MS m/z 563 (M+H)+ 〇 實例2 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
>^-{3-氯-4-「（3-氟苯甲基）氧基1笨某]1^1^(^2_(^74 醯基）乙基1胺基}甲基）-2 -口夫喃基1 _4_口♦ 4 g梓防 依據程序D由5-(4-{3 -氯- 4- (3 -氟苯甲基氧基）苯胺基 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（ιορ 坐啉基）-呋喃-2-羧基醛（0.6當量）及2 -甲磺醯基-乙胺 (1 當量）製備。4 NMR 400 MHz (DMSO-d6) 9.60 (bs，1H); 9.32 (bs5 1H)； 8.82 (bs, 1H); 8.34 (d5 1H); 8.0 (s? 1H); 7.88 (d，1H); 7.74 (d，1H); 7.45 (m，1H); 7.34-7.23 (m，4H); 7.17 (m5 1H); 6.83 (d, 1H); 5.27 (s5 2H); 4.42 (s, 2H); 3.59 (m, 2H); 3·4〇 (m，2H，由水峰遮蔽）；3.12 (s，3H) ; MS m/z 581 (M+H)、 實例2 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 l-「5-(U2-f甲績S!基）乙基1胺基}甲某）-2-呋喃基1-7 -甲 乳基- N- (4 -笨橫酿基）苯基-4-邊林胺 依據程序D由5-(7 -甲氧基-4-(4 -苯磺醯基）苯基胺基-喹 唑啉-6-)-呋喃-2-羧基醛鹽酸鹽（0.6當量）及2 -甲磺醯基-乙胺（1 當量）製備。Wh NMR (400 MHz，DMSO-d6) 10-23 (s，1H), 8·76 (s，1H)，8·59 (s，1H)，8.14 (d，2H)，7.96 (m， 4H)，7.59-7.71 (m，3H)，7.33 (s，1H)，7:03 (d，1H)，6.47 (d， 1H)，4.06 (s，3H)，3.86 (s，2H)，3·27 (t，2H)，3.00 (s，3H)， 2.98 (t，2H)。ESI-MS m/z 593 (M+l)。 實例2 9 - -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（，
N -. L4.二ί苯甲基氧某）苯基1-7 -氟- 6_『5-(ΙΓ2“甲磺醯基）乙 基1胺基丨甲基）-2·咳喃基1-4 -吟吐啦脖 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據程序D由5-(4-(4 -苯曱基氧基）苯基胺基）-7 -氟-喳唑 啉_ 6 -基）-呋喃-2 -羧基醛鹽酸鹽（〇·丨3克）於1，2 -二氯乙烷 (3毫升）中’ 一異丙基乙胺（65毫克），醋酸（45毫克），2-甲磺醯基乙胺（0.125克），及三乙醯氧基硼氫化鈉（0.27克） 之混合物製備。混合物彳覺掉1 8小時。反應混合物以甲醇（3 毫升）淬火，倒入含有飽和碳酸氫鈉水溶液（100毫升）及醋 酸乙醋（100¾升）之分液漏斗中。混合物萃取。有機層以水 洗。有機層以硫酸鎂乾燥，過滤，濃縮。殘餘物以酷酸乙 酯/己烷處理，以過濾收集（0.083克，產率6 1 %)。5 !H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 9.98 (s，1H)，8.83 (d，1H)，8.44 (s5 1H), 7.58 (m5 3H), 7.44 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.31 (m, 1H)，7.03 (d，1H)，6.91 (m，1H)，6.5 (d，1H)，5.1 (s，2H)， 3.84 (s，1H)，3.25 (m，2H)，2.99 (s，3H)，2.96 (m，2H)。ES^ MSm/z545(Ml)o-實例3 0
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（1〇戶 甲基-1H -啕唑-5-基）-7-ϋ.-6-「5-ΓίΓ2-(甲磺醯基） 基]•甲基）-2-ρ夫喃基1-4 -峻峻^林胺 依據程序D由5-(4-(1-苯甲基-1Η·吲唑_5_基胺基）-7· 氟-4唑啉-6 -基）-呋喃-2 -羧基醛（〇.6當量）及2 -甲磺醯基- 乙胺（1 當量）製備。“Η NMR (400 MHz，DMSO-d6) 10.16 (s，旧)，8.91 (d，1H)，8·46 (s，lH)，8.11 (s，2H)，7.65 (m， 3H)，7.26 (m，5H)，6.93 (m，1H)，6.54 (d，2H)，5.65 (s，2H)， 3.89 (s，2H)，3.28 (m，2H)，2.99 (m，5H)。ESI-MS m/z 569 (M-l) 〇 aJ131 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (各確g盛基）苯基i_7_氟_6-「5·({『2-(甲確g魯某）乙某] 基）-2 -哇喃某1 - 4 -崦唑啉胺 依據程序D由5-(4-(4-苯基磺醯基苯基胺基）_7_氟^套唾 琳-6-基）_呋喃-2-羧基醛（0_6當量）及2-甲磺醯基-乙胺（1 當量）製備。NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 : ΐ〇·38 (s， 1H)，8.87 (d，1H)，8.62 (s，1H}，8.11 (d，2H)，7.95 (m，4H)， 7.63 (m，4H)，6.94 (m，1H)，6.51 (d，1H)，3·84 (s，2H)，3.25 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477788
五、發明説明（1〇戶 2H), 2.98 (s5 3H)5 2.95 (m, 2H) 〇 ESI-MS m/z 579 (M- l)〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5_(4-(4-苯甲基氧基-3_三氟甲基苯基胺基）_喹唑啉_6-基）·呋喃-2-羧基醛（211亳克，〇 4〇毫莫耳），2甲磺醯基· ^胺（99毫克，2.0毫莫耳），醋酸（〇·5毫升）於二氯甲烷（15 笔升）中之混合物在室溫攪拌丨·5小時，然後加熱至回流歷工 小時。混合物以冰浴冷卻至〇 t。氰基硼氫化鈉（5 〇毫克， 〇·8耄莫耳）在〇 °C加入。然後反應混合物在室溫攪拌丨小 時。以醋酸乙酯（5 0毫升）稀釋，然後以飽和碳酸氫鈉溶液 緩k >卒火。以醋酸乙酯萃取，合併之有機萃取物以鹽水 洗’以MgSCU乾燥，在真空中濃縮，生成之殘餘物之純化 使用急驟層析在矽膠上以2 %甲醇於醋酸乙酯中完成，獲得 黃色固體（0·10 克，產率43%)。H1 NMR (400 MHz, DMSO). 5 10.0 (s，1H)，8.7 (s，1H)，8·5 (s，1H)，8.1 (d，1H)，8.1 (s， 2H)，7·8 (d，1H)，7.4 (m，5H)，7.3 (m，1H)，7·0 (d，1H)，6.5 (d，1H)，5.3 (s，2H)，3.8 (s，2Ή)，3.2 (m，2H)，3-0 (s，3H)， 2.9 (m，2H)。ESI-MS m/z 597 (M+H)+。 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（ 其他實例 若適合，上述名單1至1 9中之化合物及其鹽酸鹽以相似技 術使用適當起始物質製備。 生物數據 本發明化合物之蛋白質酪胺酸激酶抑制活性以基質磷酸 化分析及細胞增生分析測試。 基質磷酸化分析 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基質磷酸化分析使用溶解之A43 1細胞膜所分離之細胞内 區域c-erbB-2及c-erbB-4(為組成活性）及EGFr之桿狀病毒 表現之重組構築物。此方法測量分離之酶催化g -磷酸鹽由 ATP 移入生.物素化合成肽（生物素-GluGluGluGluTyrPheGluLeuVal)中酪胺酸殘基之能力。基 質磷酸化係依據下列二個程序偵測：a)c-ErbB-2，c-ErbB4 或EGFr在室溫與 10 mM MnCl2，10 mM ATP，5 mM肽，及 試驗化合物（由5 mM原料於DMSO中稀釋，最終DMSO濃度 為2%)於40 mM HEPES緩衝液，pH 7.4中培育30分鐘。反 應由加入EDTA(最終濃度0.15 mM)停止，樣品移入塗覆抗 生蛋白鏈菌素（streptavidin)之96井板。洗該板，肽上磷酷 胺酸之量係使用銪（Europium)標示之抗酪胺酸抗體測定， 以時間解析之螢光技術定量。b)ErbB'2在室溫與15 mM MnCl2，2 mM ATP，0.25mCi[r -33P]ATP/井，5 mM肽基 質，及試驗化合物（由10 mM原料於DMSO中稀釋，最終 DMSO濃度為2%)於50 mM MOPS pH 7.2中培育50分鐘。 反應由加入含有2.5毫克/毫升塗覆抗生蛋白鏈菌素 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（1◦戶 請 先' 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 馬 本 頁 (strepavidin)之 SPA 珠粒（Amersham Inc.)，50 mM ATP， 10 mM EDTA，及 0.1% TX-100 之 200 毫升 PBS 停止。此微 滴定板密封，使S P A珠粒沉降至少6小時。S P A訊號係使用 Packard Topcount 96 井板閃爍計數器（Packard Instrument Co·，Meriden，CT)測量。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表1B _______ 基質磷疼^-一----- 實例 ' erbB2--- 8 +++ ---- 9 10 Η1h ________ 11 +++ ^- 12 ++ ______^ " 13 丁丁 ------- 結果以I C 5 o值表示於表1 A (實例1至7 )及1 B (實例8至3 2 ) 表1 A _ 某質磷酸化 實例 erbB2-分析(b) EGF-r-分析⑻ 1 +++ +++ 2 +++ +++ 3 +++ +++ 4 ++ +++ 5 +++ --- 6 ++ 7 +++ __ -108- ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 14 +++ 15 +++ 16 +++ 17 +++ 18 +++ 19 +++ 20 +++ 21 +++ 22 +++ 23 +++ 24 +++ 25 +++ 26 +++ 27 +++ 28 +++ 29 +++ 30 +++ 31 +++ 32 +++
IC50 值 記號 <0.10juM +++ 0.10-1.0//Μ ++ 1.0-10.0//Μ + >10.0//Μ 轉 未測 ND (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣· 訂 -109-本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477788 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（ 細胞分析：甲基藍生長抽制分析 人類乳瘤（BT474)，頭及頸瘤（HN5)及胃瘤（N87)細胞株 培養於含有10%胎牛血清（FBS)之低葡萄糖DMEM(Life Technologies 12320-032)中在 37 °C 於濕 10% C02，90% 空 氣培育器中。SV40轉形之人類乳房上皮細胞株HB4a以人 類 H-ras cDNA 轉感染（HB4a r4.2)或人類 c-erbB-2 cDNA 轉 感染（HB4a c5.2)。HB4a純系培養於含有10% FBS，胰島 素（5微克/毫升），氫化可的松（5微克/毫升），補充選擇劑 潮黴素（hygromycin)B(50微克/毫升）之RPMI中。使用騰蛋 白酶/EDTA獲得細胞，使用血球計數，平碟培養於1〇〇毫升 適合培養基中，以下列密度，於96井組織培養板（Falcon 3075 )中：BT474 10,000 個細胞 / 井，NH5 3,000個細胞 / 井，N87 10,000個細胞/井，HB4a c5.2 3,000個細胞/井， 1^4&14.2 3,000個細胞/井。第二天，化合物由1〇1111^原料 溶液於DMSO中在含有100毫克/毫升健大黴素之DMEM中 稀釋，於二倍最終所需濃度。100亳升/井之稀釋液加入細 胞培養板上100毫升培養基中。含有〇·6% DMSO之培養基 加入以控制各.井。稀釋於DMEM中之化合物加入所有細胞 株中’包括HB4a r4.2及HB4a c5.2細胞株。各井中DMSO之 取終濃度為0.3%。細·胞於37 C，10% C〇2中培育3天。培養 基以抽吸移除。細胞生物質量係由細胞以1 〇〇微升/井甲基 藍（Sigma M9140，0.5 %於50 :50乙醇：水中）染色及在室 溫培育至少30分鐘而測定。染料移除，培養板在溫和水流 下沖洗’空氣乾燥。為使染料由細胞釋出，加入1 〇 〇微升溶 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝· 、π 477788 五、發明説明（1呷 解溶液（1%N -月桂醯基肉胺酸，鈉鹽，Sigma L5125，於 PBS中），培養板溫和搖動約30分鐘。於620 nM之光學密 度係在微板讀取器上測量。細胞生長之抑制百分率係相對 於媒液處理之對照井計算。化合物抑制5 0 %細胞生長之濃 度（I C 5 〇)係使用非線性回歸（Levenberg-Marquardt)及方程 式7 = 乂^2*(1-(\/(〖+ 乂））+ ¥2(其中〖等於1(：50)内推。 表2顯示本發明化合物對抗一範圍腫瘤細胞株之抑制活性之 IC50 值（//M) 表2 實例 細胞增生 HB4a erbB2 HB4a ras BT474 NH5 N87 1 +++ + +++ +++ +++ 2 +++ + +++ +++ +++ 3 +++ + +++ +++ +++ 4 +++ +++ +++ +++ 5 +++ 麵 +++ +++ 6 +++ + +++ +++ +++ 7 +++ ++ +++ +++ +++ 8 +++ ++ +++ +++ +++ 9 +++ ++ +++ +++ +++ 10 +++ ++ +++ +++ +++ 11 +++ - +++ -H-+ +++ 12 +++ - +++ +++ 13 ++ - ++ + ++ 14 +++ 罐 +++ +++ +++ 15 +++ - +++ +++ +++ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477788
A 五、發明説明（ 16 +++ ++ +++ +++ +++ 17 +++ ++ +++ +++ +++ 18 +++ • +++ +++ +++ 19 +++ 麵 +++ +++ +++ 20 +++ ++ 十++ +++ +++ 21 +++ + +++ +++ +++ 22 +++ + +++ +++ +++ 23 +++ 睡 +++ +++ +++ 24 +++ ++ +++ +++ +++ 25 +++ ++ +++ +++ +++ 26 +++ + +++ +++ +++ 27 +++ 機 +++ +++ +++ 28 +++ +++ +++ +++ +++ 29 +++ • +++ +++ +++ 30 +++ + +++ +++ +++ 31 ++ 晒 ++ ++ ++ 32 +++ + +++ +++ +++ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
IC50 值 記號 <5βΜ +++ 5-25//Μ ++ 25-50//Μ + >50# Μ • 未測 ND 主要代謝物： - 由製備之雄性Sprague Dawly鼠肝及人肝（Xeno Tech，LLC， -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 477788 A7 B7
五、發明説明（11P
Kansas City，KS)之肝S-9均質物（5毫克/毫升蛋白質濃度） 培育於96井聚丙埽板中，代表實例選自實例丨至#……# M)，總體積0.5毫升。這些化合物之原料溶液於1)1^8〇中製 備，濃度1 mM，以維持<1%最終DMS〇濃度於各反應中。 酶培育含有輔助因子（5.71 mM NADPH，7.14 mM葡萄糖_ 6-磷酸鹽，7.14 mM UDPGA，47.1 mM 氯化鉀，及 114 mM氯化鎂於0·1Μ磷酸鉀緩衝液，ρΗ 7.4中）。對照樣品在 時間0由反應樣品中吸出，立即放入2體積冰冷乙腈中。樣 品反應板於維持在3 7 °C補充Ο2之搖動培育器中培育6 〇分 鐘。反應由加入2體積冰冷乙腈而停止。所有樣品渦旋及在 2000xg離心10分鐘。上清液移除，以LC_MS分析。 例如 請 先' 閲 讀 背 £j 之 注 意 事 項 再J 貪裝 頁 訂
Ο"
實例 5，m/z 529 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N -去垸基化，m/z 423 N-「4·(苯甲基氧基）苯基1-6-『4-(胺某申其u h卜彳 口套吐淋胺 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "/88
、發明説明（11)
NJ〇r〇J^ Φ 依據程序D製備，確認為N-[4-(苯甲基氧基）苯基]_6_ fl({[2-(甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2-呋喃基]_4^奎喷 琳胺之主要代謝物，iH NMR 300 MHz CDC13 8.69 (s，1H) 8."(s，lH)，8.02(d，lH)，7.88(d，lH)，7.61(d，2H)，75-7·2 (m，7H)，7·05 (d，7H)，7.05 (d，2H)，6·83 (s，ih)，5·1〇 (s 2H)，3.82 (s，2H) ; MS m/z 423 (M+l)。 因此，作為代謝物之特別化合物（分離化合物或活體内化 合物）為下式（XVII)之化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ HN-
次 (XVII)
H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中ΑΓ，γ，ν&υ如上述定義；如上述定義之這些基之所 有可能基均有用。 特別有利之式（XII)化合物包括： 4·(4 -氟苯甲基氧基·)-苯基）_(6-(5_(胺基曱基）_呋喃-2_ 基）·吡啶并[3,4-d]嘧啶-4_基）-胺； 4-（3 -氟苯甲基氧基）_苯基）_(6-(5-(胺基甲基卜吱喃- 2-基）_吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)Γ-胺； (4-苯磺醯基-苯基）_(6-(5_(胺基甲基）_呋喃_2-基卜吡啶并 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477788 A7 B7 五、發明説明（11f [3,4-d]p密淀 _4·基）胺， (4 -冬甲基乳基-苯基）-(6-(3-(胺基甲基）-苯基）-ρ比症并 [3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； (4 -冬甲基氧基-冬基）-(6-(5-(胺基甲基）-咬喃-2 -基）-ϊ»奎吐 琳-4 -基）-胺， 4-(3 -氟苯甲基氧基）-苯基）-(6-(4-(胺基曱基）-呋喃-2-基）-p比淀并[3，4 - d ]嘧淀-4 -基）-胺； 4-(冬甲基氧基-苯基）-(6-(2-(胺基甲基）-p塞嗅-4 -基）-p奎也 淋-4 -基）-胺， N-{4_[(3-|t苯甲基）氧基]-苯基}-(6-[5-(胺基曱基）-2 -吱 喃基]-4 - p奎峻淋胺； N-{4-[(3 -氟苯甲基）-氧基]-3 -甲氧基苯基}-(6-[5-(胺基 甲基）-2 -呋喃基]-4 -喳唑啉胺； N-[4-(苯曱基氧基）-苯基]-7 -甲氧基-6-[5-(胺基甲基）-2-呋喃基]-4 - 4唑淋胺； N-[4-(苯甲基氧基）-苯基]-6·[4-(胺基甲基）-2·吱喃基]-4-喹唑啉胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν-{4-[(3 -氟苯甲基）氧基]-3·曱氧基苯基}-(6-[2_(胺基 曱基）-1，3 -噻唑-4 -基]-4 -喳唑啉胺； Ν-{4-[(3 -溴苯甲基）氧基]苯基}-(6-厂2_(胺基甲基 違吐-4 -基]-4 -峻吐淋胺； N-{4-[(3 -氟苯甲基）氧基]苯基}_(6-[2-(胺基甲基）_ι，3- p塞口坐-4 ·•基]-4 - p奎吐淋胺； - Ν·[4·(苯甲基氧基）-3 -氟苯基]-6-[2-(胺基甲基）-1，3_噻 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 477788 A7 B7 五、發明説明（11》 唑-4-基]-4-喹唑啉胺「 N-(l -苯甲基_1h_p5丨唑乃·基）_7•甲氧基·6_[5•(胺基甲 基）-2 -咳喃基]_ 4 -峻η坐淋胺； 6-[5_(胺基甲基）-2_呋喃基]-Ν·(4-{[3-(三氟甲基）苯甲基] 氧基}卒*基）-4 - ρ查口伞p林胺； Ν·{3 -氣-4-[(3 -氟苯甲基）氧基]苯基}_6-[5-(胺基甲基）_ 2 -咬喃基]-4 -峻吐ρ林胺； Ν-{4-[(3_漠苯甲基）氧基]笨基}_6·[5-(胺基甲基）_2_呋 喃基]-4 -邊峻ρ林胺； Ν-[4-(苯甲基氧基）苯基]_6_[3-(胺基甲基）_2_呋喃基] 4^坐淋胺； N-[l-(3 -氟苯甲基）_ιη -啕唑_5_基]-6-[2-(胺基甲基）-1，3 - ρ塞峻-4 -基]-4 - ρ奎峻ρ林胺； 6-[5-(胺基甲基）-2-呋喃基]-Ν-[4-(苯磺醯基）苯基]-4-喳 峻淋胺； 6-[2-(胺基甲基）-ΐ，3 -嘧唑_4_基]-Ν-[4-(苯磺醯基）苯 基]-4-0奎吐淋胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6-[2-(胺基甲基）-l，3 -噻唑-4-基]-Ν-(4-{[3-(三氟甲基） 表甲基]乳基}苯基）-4 -峻吐淋胺； N-{3 -氟-4-[(3 -氟苯甲基）氧基]苯基f6-[2-(胺基甲基卜 1，3 -p塞也· 4 -基]-4 -峻吐p林胺； N-(l -苯甲基-1H·吲唑-5-基）-6-[2-(胺基甲基）-1，3-嘧 唑-4-基]-4-4吐淋胺； - N-(3 -氣_4_麥甲基氧基冬基）_6-[2-(胺基甲基）-l，3-p塞嗅_ -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4/7788 A7 B7 五、發明説明（1巧 4 -基] 4 - p奎唆淋胺； N-(3 -氯-4 -苯甲基氧基苯基气胺基甲基卜丨，3_噻唑-4 -基]-4 - ντ奎峻淋胺； N-{3 -氟-4-[(3 -氟苯甲基）氧基]苯基}-6-[5·(胺基甲基）_ 2 -吱喃基]-4 - p套吐淋胺； 6-[5_(胺基甲基）-2-呋喃基]-7 -甲氧基-N-(4-苯基磺醯基） 苯基-4 - p奎吐啦胺； N-[4-(苯甲基氧基）苯基]氟_6-[5_(胺基甲基）-2_呋喃 基]_ 4 - p奎嗅琳胺； N_(l -苯甲基-1H -吲唑-5 -基）-7 -氟-6-[5-(胺基甲基）-2- 吱喃基]-4 - p奎峻琳胺； N-[4-(苯磺醯基）苯基]_7_氟-6-[5_(胺基甲基）_2_呋喃 基]· 4 - p奎嗅淋胺； N-(3 -二氟甲基-4-苯甲基氧基苯基）-6-[5-(胺基甲基）_4_ 吱喃基]-4 - p奎吃淋胺； 及其醫藥可接受鹽。 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐）

Claims (1)

  1. 477788
    第88100388號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(9〇年I2月）
    1·下式（I)化合物：
    St 奶 If5 HN^U
    或其醫藥可接受之鹽； 其中 Y為 CR1，V為 N ; 或 Y 為 CR1，V為 CR2 ; Ri 表 CH3S02CH2CH2NHCH2-Ar-，JL 由 λ „ e 2 具中Ar係選自未經取 代之吱喃與邊唆； R2係選自氫，鹵和C〖· 4垸氧基； u表苯基或ia-吲唑基’選擇性經至少—個獨立選擇之 R4基取代； R3係選自苯甲基’南二商及三_苯甲基，苯氧 基’苯甲基氧基，自· ’二自·，及三由苯甲基氧基，及 苯續酿基； 各R4獨立為鹵素，Ci·4烷氧基及三氟甲基； 但下列化合物除外： (1-苯甲基-11吲唑-5-基）-(6-(5-((2_甲磺醯基-乙胺 基）-甲基）-呋喃-2-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺； (4-苯甲基氧基_苯基）-(6-(5-((2 -甲磺醯基_乙胺基）_甲 基）-呋喃-2 -基）-吡啶并[3，4 - d ]嘧啶-4 -基胺； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 、申請專利.範圍 A8 B8 C8 D8 紙 年 修正 苯甲基-1ϋ-吲嗦_5_基）-(6_(5-((2·甲橫醯基·乙胺 基）-甲基）-呋喃-2-基）-喳唑啉-4-基胺； 及其鹽酸鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為氫或甲氧 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中中R 2為自。 4_根據申请專利範圍第3項之化合物，其中中R 2為氟。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3表苯甲基， 苯氧基’苯甲基氧基，鹵-，二自-，及三函苯甲基氧基 及丰續酿基。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中中R3表3 ·氟苯 甲基氧基。 7.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中U不經一 R 4基取 代。 8·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中U經一選自鹵之 R4基取代。 9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中U基與取代基R3 和R4基表苯曱基氧基苯基，（3-氟苯甲基氧基）苯基，（苯 橫醯基）苯基或苯甲基吲也基。 ι〇·根據申请專利範圍第1項中之化合物，其中u基與取代基 R3和R4基表3-氟苯甲基氧基-3-氯苯基，苯甲基氧基-3-氯苯基’苯甲基氧基-3-三氟甲基苯基，苯甲基氧基-3_ 氟苯基’ 3-氟苯甲基氧基-3·氟苯基或3-氟苯甲基⑻唑 基。 _____ -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇χ297公釐) 477788 A BCD
    六、申請專利範菌 11.根據申請專利範圍第.1項之化合物，其係選自： (4-(4-氟苯甲基氧基）-苯基）-(6-(5-((2 -甲磺醯基-乙 胺基）甲基）-呋喃-2-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； (4-(3 -氟苯甲基氧基）-苯基）-(6-(5-((2 -甲磺醯基-乙 胺基）甲基）-呋喃-2-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； (4 -苯磺醯基-苯基）-(6-(5-((2 -甲磺醯基-乙胺基）甲 基）-呋喃-2-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； (4 -苯甲基氧基-苯基）-(6-(3-((2 -甲磺醯基-乙胺基） 甲基）苯基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； (4-苯甲基氧基-苯基）-(6-(5-((2 -甲磺醯基-乙胺基） 甲基）-呋喃-2-基）-喹唑啉-4-基）-胺； (4-(3 -氟苯甲基氧基）-苯基）-(6-(4-((2 -甲磺醯基-乙 胺基）甲基）-呋喃-2-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺； (4 -苯甲基氧基-苯基）-(6-(2-((2 -甲磺醯基-乙胺基） 甲基）-嘍唑-4-基）-喹唑啉-4-基）-胺； N-{4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺醯 基）-乙基]胺基}甲基）·2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； Ν-{4-[(3 -氟苯甲基）氧基]-3 -甲氧基苯基}-6-[5-({[2-(甲磺醯基）-乙基]胺基}甲基）-2-呋喃基]-4-喹唑 〃林胺； N-[4-(苯甲基氧基）苯基]-7 -甲氧基-6-[5-({[2-(曱 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
    477788
    磺醯基）-乙基]胺基}甲基）-2•呋喃基]·4•喹唑啉胺； N-[4-(苯甲基氧基]苯基）-6-[4-({[2-(甲橫醯基）·乙 基]胺基}甲基）-2 -咬喃基]-4-峻峻淋胺； N-{4-[(3 -氟苯甲基）氧基]·3·甲氧基苯基卜 ({[2-(甲磺醯基）-乙基]胺基}甲基^丨，％噻唑·4_基卜$ 4：峻淋胺； Ν-{4-[(3-溴苯甲基）氧基]苯基卜6-[2_({[2·(甲磺醯 基）-乙基]胺基}甲基）-:1,3 ^塞唑-仁基卜4_喹唑啉胺； N-{4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}·6_[2_({[2-(甲磺醯 基）-乙基]胺基}甲基）-1，3 - p塞唑_ 4 -基]-4 -喳唑琳胺； N-[4-(苯甲基氧基）-3_氟苯基]·6-[2·({[2·(甲續醯 基）-乙基]胺基}甲基）-1，3 -噻唑-4 -基]-4 -喹唑啉胺； N-(l-苯甲基-1Η-吲唑_5_基）-7-甲氧基 (甲㈣酷基）-乙基]胺基}甲基）-2-吱喃基]-4-p奎嗤ττ林胺· 1^{3-氟-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}-6-[5_({[2. (甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）-2 -呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-{4-[(3-澳苯甲基）氧基]苯基}-6-[5_({[2_(甲橫酿 基）乙基]胺基}甲基）-2 -咬喃基]-4 -峻σ坐琳胺； Ν-[4-(苯甲基氧基）苯基]_6_[3-({[2_(甲磺醯基）乙 基]胺基}甲基）-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； N-[l-(3 -氟苯甲基）-lH -吲峻-5-基）-6-[2-({[2-(甲 橫龜基）乙基]胺基}甲基）-l，3-p塞嗤-4 -基卜4-u套吃^林 胺； 6-[5-({[2-(甲橫醯基）乙基]胺基}甲基）·2-唉喃基]_
    六、申請專利範菌 N-[4-(^^臨基）丰基]-4 -峻也淋胺； 6-[2-({[2-(甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）-；1，3_嘧唑_ 4 -基]-N-[4-(苯橫醯基）苯基卜4-p奎峻淋胺； N-{3-氟-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基卜6-[2-({[2_ (甲基）乙基]胺基}曱基）_1，3-p塞峻-4 -基]-4-峻峻琳 胺； N-(l-苯甲基-1H_吲唑-5_基）-6_[2-({[2-(甲磺醯基） 乙基]胺基}甲基）-1，3 -喧口坐-4 -基]-4 - 4峻琳胺； N-(3 -氟-4-苯甲基氧基苯基）·6-[2-({[2-(甲續酿基） 乙基]胺基}甲基）-1，3-ρ塞峻-4-基]-4-ρ查嗤琳胺； Ν-(3 -氯-4·苯甲基氧基苯基）-6-[2-({[2-(甲磺醯基） 乙基]胺基}甲基）-1，3 -嗟峻-4 -基]-4 - HI:峻淋胺； N-{3 -氯-4-[(3·氟苯曱基）氧基]苯基卜6_[5-({[2-(甲續醯基）乙基]胺基}甲基）-2-呋喃基]·4-喹唑淋胺； 6-[5-({[2-(甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）呋喃基]· 7 -甲氧基-N-(4 -苯橫醮基）苯基-4-峻嗤淋胺； N-[4-(麥甲基氧基）冬基]-7 -氣-6- [5-({[2-(曱續酿 基）乙基]胺基}甲基）-2-吱喃基]-4-峻η坐淋胺； N-(l -苯甲基-1Η -吲唑-5-基）-7 -氟-6- [5-({[2-(甲 續醯基）乙基]胺基}曱基）-2-嗅喃基]-4-峻峻淋胺； N-[4-(苯磺醯基）苯基]-7 -氟-6-[5-({[2-(甲磺醯基） 乙基]胺基}甲基）-2 -吱喃基]-4-0奎峻琳胺； N-(3-三氟甲基-4 -苯甲基氧基苯基）_6-[5-({[2-(甲 橫醯基）乙基]胺基}曱基）-4 -吱喃基]-4-4：峻淋胺； -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) D8 1¾ /Q 六、申請專利.範圍 .N-{3 -氯-4-[(3-.氟苯甲基）氧基]苯基}-6-[2_({[2- (曱磺醯基）乙基]胺基}甲基）-U-嘍唑·4-基]-4·喳唑啉 胺； 及其醫藥可接受鹽。 12.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： (4-(3-氟苯甲基氧基）_苯基）_(6_(5-((2-甲磺醯基-乙 胺基）甲基）-呋喃-2-基）-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4_基）-胺； (4-(3 -氟苯甲基氧基-苯基）-(6_(4_((2_甲磺醯基·乙 胺基）-甲基）-吱喃-2-基）-外1：症并[3,4-(1]喊淀_4_基）-胺； N-{4-[(3 -氟苯甲基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(曱續醯 基）-乙基]胺基}甲基）-2 -吱喃基卜4 -峻峻淋胺； >1-{4-[(3-氟苯甲基）氧基]-3-甲基苯基}-6-[54丨[；2- (甲橫醯基）乙基]胺基}甲基)-2 ·吱喃基]-4 - 4:峻琳胺； N-{4-[(3 -氟苯甲基）氧基]-3 -甲基苯基卜6-[2-(；丨[2_ (曱磺醯基）乙基]胺基}甲基）-1，3 -嘍唑-4-基]-4 -峻吐琳 胺， N-{4-[(3 -氟苯甲基）氧基]苯基}-6-[2-({[2-(甲橫醯 基）乙基]胺基}甲基）-1，3_違峻-4-基]-4-4峻琳胺； N-{3 -氟- 4- [(3-氟苯甲基）氧基]苯基卜6-[5-({[2_ (甲續驢基）乙基]胺基}甲基）-2-唉喃基]-4-峻嗅琳胺； N-{3-氟-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}-6_[2·({[2-(甲續醯基）乙基]胺基}甲基）-1，3 -喧峻-4-基]-4-ρ奎峻淋 •6· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇Χ297公釐) f請專利範圍 N、（3 -氯- 4-[(3 -氟苯甲基）氧基]苯基卜6-[5-({[2-(甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）_2·呋喃基μ4-喳唑啉胺； ΙΟ -氯- 4-[(3 -氟苯甲基）氧基]苯基卜6-[2·(《[2- (甲~酿基）乙基]胺基）甲基）丨，3 _噻唑· 4 -基]_ 4 _省唑啉 胺； 及其醫藥可接受鹽。 •根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自： 苯曱基氧基）_3 -氟苯基]_6-[2-({[2-(甲磺醯 基）乙基]胺基}甲基）-1，3 -噹唑_ 4 -基]-4 -喳唑淋胺； Ν、{3 -氟-4-[(3 -氟苯甲基）氧基]苯基}-6_[5_({[2- (甲、醯基）乙基]胺基}甲基）2 -吱喃基]-4-4也琳胺； N-[l-(3 -氟苯甲基）_1Η -吲唑-5 -基]-6-[2-({[2-(甲 ~酿基）乙基]胺基}甲基）-13-,塞唑·4 -基]喹唑啉 胺； Ν·{3 -氟-4-[(3 -氟苯曱基）氧基]苯基}-6-[2-({[2- (甲磺醯基）乙基]胺基}甲基μ，％噻唑-4-基卜4 _喹唑啉 胺； N-(3 -氟-4-苯甲基氧基苯基）-6-[2-({[2-(甲磺醯基） 乙基]胺基}甲基）1，3-嘧唑-4-基]-4-喳唑啉胺； N-(3 -氯-4-苯甲基氧基苯基）-6-[2-({[2-(曱磺醯基） 乙基]胺基}甲基）-l，3-p塞嗅-4 -基]-4 -峻咬淋胺； 1{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}-6_[5_({[2· (甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）_2_呋喃基]-4 -喳唑啉胺；
    申請專利範圍 .N-(3-三氟甲基-4'苯甲基氧基苯基）_6·[5·({[ 磺醯基）乙基]胺基}甲基）-4 -呋喃基]·4 _喳唑啉胺; ‘暴卜6-[2-( { [2--4 -基]-4 - P奎rr坐琳 N_{3-氯-4[(3-氟苯甲基）氧基]苯基} (甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）-]L，3•噻唑 胺； ’ 及其醫藥可接受鹽。 ⑷根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自： 氯-4[(3-氟苯甲基）氧基]苯基卜6_[5_({[2_ (甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）呋喃基]_4_喹唑啉 及其醫藥上可接受塩。 15·根據申睛專利範圍第1項之化合物，其係選自： -氯-4[(3 -氟苯甲基）氧基]苯基卜6_[2_({[2_ (甲磺醯基）乙基]胺基}甲基）-1，3-嘧唑_4_基;]_4_喹 吐琳胺； 及其醫藥上可接受之塩。 16.—種製備根據申請專利範圍第1項之式）化合物之方法， 其包含下列步驟： (a)下式（II)之化合物
    本紙張尺國國家標^格(210 X 297公羡) 90.12. 17
    申请專利範園 其中 γ 為 C L ’，v，為 N ; 或 Υ’為 CL，，V，為 CR2 ; 其中R2如申請專利範圍第1項中定義 基，與下式（III)化合物反應 ，L及L'為適當離去 UNH： (III) /、中U如申請專利範圍第1項中定義，製備下式（J v)之化 合物 HN- .U 丫.^ V· (IV) 然後（b)與適當試劑反應，以Ri基取代離去基L，；若需 要，然後（c )所獲得之式（〗）化合物以適當試劑轉化為另 一式（I)化合物。 w 17· —種製備根據申請專利範圍第i項之式（1)化合物之方 法，其包含下列步驟： (a)如上述定義之式（IV)化合物與適當試劑反應，製 下式（viii)之化合物 m -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
    HN* 、Μ N H -U Y (VIII) I! , 其中U如申請專利範圍第丨頊中定_ · xr it ，，一 — 、 Y” 為 CT，V，，為 N ; 或 Y” 為 CT，V” 為 CR2 ; 其中R2如申請專利範圍第1項 ㈨然後T以適當試劑轉化為RlA二^為適當百能基； 獲得之式⑴化合物以適當試心〜要，⑷然後所 物。 、.田4劑轉化為另一式（I)化合 18·:=:治療c-erbB·2和/或EGF-R蛋白質酷胺酸激酶 ==涉及疾病之醫藥組合物，其係包含—種根據申請 專利ia圍第1項之式⑴化合物或其醫藥可接受鹽，盘-或多種醫藥可接受載劑，稀釋劑，或賦形劑。 ” 19.根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，呈單位劑型， 含有："種式⑴化合物或其醫藥可接受鹽，其量為7〇至 700愛克。 20·根據申請專利範圍第i項中之式⑴化合物或其醫藥可接 爻鹽，係用於治療蛋白質酪胺酸激酶活性所涉及疾病。 21.根據中請專利範圍第丨項巾之式⑴化合物或其醫藥可接 爻鹽，係用於治療c_erbB_2* (或）EGF-R蛋白質酪胺酸 激酶活性所涉及疾病。 22·根據申請專利範圍第i項中之式（1)化合物或其醫藥可接 L_—___-1〇_ ^紙張尺度適用t S目家標準(CMS) A4規格(21GX297公羡) 477788 8 8 8 8 A B c D Γ£# 々、申請專利範圍 受鹽，係用於治療癌.症及惡性腫瘤。 23. 根據申請專利範圍第1項中之式（I)化合物或其醫藥可接 受鹽，係用於治療牛皮癬。 24. 根據申請專利範圍第1項中之式（I)化合物或其醫藥可接 受鹽，其可抑制c-erbB-2與EGF-R受體激酶。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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