HU227593B1 - Quinoline, quinazoline and pyrido-pyrimidine derivatives raning protein tyrosyne kinase inhibitor activity,process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents
Quinoline, quinazoline and pyrido-pyrimidine derivatives raning protein tyrosyne kinase inhibitor activity,process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU227593B1 HU227593B1 HU0100941A HUP0100941A HU227593B1 HU 227593 B1 HU227593 B1 HU 227593B1 HU 0100941 A HU0100941 A HU 0100941A HU P0100941 A HUP0100941 A HU P0100941A HU 227593 B1 HU227593 B1 HU 227593B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- group
- ethyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 49
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 title description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 138
- -1 3-fluorobenzyloxy Chemical group 0.000 claims description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- UPUWMQZUXFAUCJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1SNC=C1 UPUWMQZUXFAUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SDNXQWUJWNTDCC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylethanamine Chemical compound CS(=O)(=O)CCN SDNXQWUJWNTDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims 1
- 101100512734 Arabidopsis thaliana MEBL gene Proteins 0.000 claims 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 claims 1
- 240000007582 Corylus avellana Species 0.000 claims 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 claims 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 claims 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 8
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 3
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 3
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 3
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- XPXHGYKMODLJBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-iodoquinoline Chemical compound C1=C(I)C=C2C(Cl)=CC=NC2=C1 XPXHGYKMODLJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101150093908 PDGFRB gene Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKGNMRKOGWTADH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyrimidine Chemical compound C1C=CNC=N1 OKGNMRKOGWTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONHQXYYTXYRUDA-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanyl-2-(2-methylsulfanylethoxy)ethane Chemical compound CSCCOCCSC ONHQXYYTXYRUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBJCDTIWNDBNTM-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylethane Chemical compound CCS(C)(=O)=O YBJCDTIWNDBNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKAUICCNAWQPAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methylphenoxy)acetic acid;n-methylmethanamine Chemical compound CNC.CC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)=O PKAUICCNAWQPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- DKTRZBWXGOPYIX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1 DKTRZBWXGOPYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCRHHBFDYJBMCR-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-fluorophenyl)methoxy]-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 FCRHHBFDYJBMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMKDKHDGVBPEKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-fluorophenyl)methoxy]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 LMKDKHDGVBPEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZNRKPFJFRCXME-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-iodoquinazoline Chemical compound ClC1=NC(=NC2=CC=CC=C12)I IZNRKPFJFRCXME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-VMNATFBRSA-N 4-deuteriopyrimidine Chemical compound [2H]C1=CC=NC=N1 CZPWVGJYEJSRLH-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 4-nitroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000409886 Acion Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100502609 Caenorhabditis elegans fem-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100334582 Drosophila melanogaster Fem-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N Fluo-3 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000602164 Homo sapiens Platelet-derived growth factor subunit A Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001435619 Lile Species 0.000 description 1
- 208000032912 Local swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101150087188 Mast1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100268066 Mus musculus Zap70 gene Proteins 0.000 description 1
- WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100037596 Platelet-derived growth factor subunit A Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical group [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229910000062 azane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000000069 breast epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-L methyl phosphate(2-) Chemical compound COP([O-])([O-])=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical class CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N pyrite Chemical compound [Fe+2].[S-][S-] NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052683 pyrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011028 pyrite Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009703 regulation of cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- WQVMQBBORRQJRI-UHFFFAOYSA-M sodium 2-(methylamino)acetic acid hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].C(=O)(O)CNC WQVMQBBORRQJRI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
MEGADÁS ALAPJÁUL
Fehérje (mozin kinéz inhibitor featásá khtazöhn- és pírt előállítására és ezeket tartalmazó
A telábnáay szabszihuáli heíeroammás vegyüfetekre, etek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek alkaínsszására vesáÜEoaifc.. A találmány közelebbről olyan fónaztdia- és pirídopirimídmszámazéketoa vonatkozik, amelyek fehérje tkom kinás gátló hatással rendelkeznek.
A fehérje tiroKüi kinéz katalizálja a sejtnövekedés .szabályozáséban és a difeencíálódásban résztvevő különböző peptídekben dőferdnló specifikus brazil maradékok foszforSezését (A.F. Wrte ft'tsgress i» í?rmvíé Fíir-Zor jteswirck, 2, 97-111 (1990); S.Á, Cburfeeídge: Dev. 5«pp. J, 57-64 (1993); J.A, Cooper. Óbmm. CeÍt Swt, 5(63, 377-387 (1994); R,F, Pauison: >mr«. ősmuso/. 7(43, 267-277 (1995); A,C. Cián: Cu/r. Opát Immufíoí, 8(33, 394-401 (1994)). A fehérje íúosin kíaáaok durván receptor kinázokra (például EG.Fr, c-erbB-2, c-mst, tíe-2, PDGFi· és FGFr) vagy nem-receptor kiuázokra (például c-sra, lek és zap7ö) oszthatók. A legtöbb ilyen ktnáz. boti megfelelő vagy szabályozatlan aktiválása, vagyis a rendellenes fehérje tirosm kinéz aktivitás, ami bekövetkezhet például túlzott expresszit vagy mutáció hatására, szabályozatlan sejtnövekedést eredményez.
A fehérje tirozm kmázok, így e-erbB-2, c-src, c-mst, £GFr vagy PDGFr rendellenes aktivitása humán rosszindulatú daganatokat eredményez. A fokozott EGFr aktivitás példád részivesz a uem-klssejtes tüdő-, hólyag- és (éj-, valamint nyaklókban, és a fokozott c-erbB-2 ákvitás· résztvesz a mellkas-, petefészek-, gyomor- és hasnyátórigyrákbaa. A fehérje íirazin kásások gátlása ezért lehetőséget teremtene a fent említett daganatok gyógyítására.
Kíraniatók, hogy a rendellenes fehérje tarozás kíaáz aktivitás rssztvesz egy sor más betegségben is. Ezekre példaként említhető a pszoriázis (Dvir és munkatársai; J. Cett Bioi, H3, 857-8Ő5 (1991», a Sbrózis, aíeröSKklerózis, újbóli elzáródás (Buchduuger és munkatársai: Aec. Matt ,4cad. &é (ZS/í, 92, 2258-2262 (1991)), autoimmun betegség, allergia, asztma, transzplantáció kilökődés (Klausner és Ssmelson: Celk M 875-878 (1991)), gyulladás (Berkois: gfood. 79(9» 2446-2454 (1992)), trombózis (Salari és maakatámi: ®$, 263(2), 164-108 (1990)) és ídégrsadszeri betegségek (Oteacbi és munkatársai: &bcAem&r>y, 31, 4034-4039 (1992)3. A fend betegségekben résztvevő meghatározott fehérje tirozm ksnázok gátlása, így az ájbóli elzáródásban résztvevő PDGF-R és a pszoriázisban résztvevő EGF-R gátlása új terápiás lehetőségeket biztosítana az ilyen rendellenességek kezelésére. A PSőtek és zap 70 olyan betegségekben vesz részt, amelyekben a T-sejtek bdperaktív&k, ilyenek a reumás izületi gyulladás, autoimmun: betegség, allergia, asztma és trsnszplantáhnn kilökődés. Az angsogenézis folyamata különböző betegségekkel társul (például tumor kialakulás, pszoríázís, reumás izületi gyulladás) és kimutatók, hogy ez a folyamat különböző receptor drozin kinázok hatásán keresztül szabályozható (IX. Shawver; DDK 2(2» 56-63 (1997»,
A találmány feladata olyan vegyietek kidolgozása, amelyek felhasználhatók a fehérje tirozm kioáz aktivitása -által közvetített betegségek, elsősorban a fent emlitetí betegségek kezelésére.
Tantorok kezelése mellett a taláhsány szerinti megoldás lehetőséget teremt a fehérje tiroziu kináz aktivitás által közvetített mis rendellenességek kezelésére a megfelelő fehérje tíroziá kisáz aktivitás gátlásával, előnyösen .szelektív gátlásával.
92576-5194 SL/knv
Sí Φ ♦ φ φ <ι, »«
- 2 A fehérje dróton kinéz széles spektrumú gátlása nem mindig btztosil optimális kezelési például taxnorok esetében, és bizonyos esetekben a kezek betegre káros is lehet, mivel a fehérje proton kitsázok lényeges szerepet töltenek be a sejtnövekedés normális szabályozásában.
A találmány feladata kőzelebbróí olyan vegyítetek: kidolgozása, amelyek szelektíven gátolják a fehérje tirozin kinázokat, így az EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tíe-2, FÖGFr, c-src, lek, zap7Ö és fyn enzimeket Külenesen jó balás érhető el febésje tirozin kinézek kis csoportjának specifikus gátlásával, példán! a c-ethB-2, •c-ezbB-4, EGF-R, lek és zap?Ö csoportból megválasztott két vagy több enzim gátlásával.
A találmány feladata továbbá olyan, a fehérje tiroton kinások által közvetített betegségek kezelésére alkalmas vegyületok kidolgozása, melyek mintojabzálják a nem-kívánt mellékhatásokat.
A találmány olyan kehnoeikfesos vegytileiekre vonatkozik, amelyek felhasználhatok fehérje tirozin kinázok áltál közvetített betegségek kezelésére, és elsősorban rák elleni hatásokkal rendelkeznek. Közelebbről, a találmány szerinti vegyülstek potenciális inhibitorai az olyan fehérje tirozin kinázoknafc, mint példán! az .BGFr, c-órbB-2, e-erbB-4, c-met, de-2, PDGFr, c-src, lek, zap7ö és tyo, és ezáltal az adott betegségek klinikai kezelésére felhasználhatók,
A tslá&xsáay szénád vegyületek közelebbről felhasználhatók tanán resszindnlato daganatok, elsősorban mellkas··, nem-kissejtes tüdő··, petefészek-, gyomor- és hasnyáimingytomorok, például EGF-R vagy erbEl-2 által közvetített woorok kezelésére. A találmány szerinti vegyöletek nagy- hatékonyságot mutatnak például a c-erbB-2 fehérje tirozin kinéz vonatkozásában, és ez a hatás gyakran nagyobb, mint 32: EGF receptor kiaázzal szentben sríotatott Itatás, és igy felhasználhatók c-crbB-2 által közvetített tumorok kezelésére. A találmány kiterjed azonban olyan vegyietekre is, amelyek nagy hatékonyságot mutatnak mind a e-erbB-2, mind as EGF-R receptor kinázok vonatkozásában, és így felhasználhatók tumorok széles körének kezdésére,
A találmány értelmében a fehérje dróton kittáz aktivitás által közvetített. betegségek hatékonyan kezelhetők a megfeleld fehérje dróton kináz aktivitás viszonylag szelektív gátlásával, és igy a potenciális mellékhatások minimalizálásával,
A találmány tárgyát: képezik tehát az (!) általános képietö vegyöletek és ezek sói vagy szolvátjto, a képletben
Y jelentése CR* és V jelentése N vagy
Y jelentése C.RS és V jelentése CR2,
R’ jelentése CHjSO-CHjCHjNHCO^-Ar- általános képletű csoport, ahol
Ar jelentése torán vagy tiazol gyűrű, amelyek adott esetben egy vagy kettő fedegén&tommaí, 1-4 szenstomos alkilcsoporttal vagy 3-4 széítatomos ulboxícsoporítai szubsztituálva lehetnek,
R2 jelentése hidrogénatom, bafogéuatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsopori,
RJ jelentése benzilcsopost, halogén-, dihalogen- vagy tnhalogésbentolcsoport. feettzotfesoporí, piridilmetilcsoport, pirldihnetoxfesoporí, fenoxiesoport, bertzitoxiesopotr, halogéH-, drhalogés- vagy trifealogenber;silöxfesoporí vagy benzoiszuRoniícsoperi,
R4 jelentése halogénatom vagy 1-4 széaatstsos aikoxicsopert, vagy az R4 csoport hiányzik, ahol vagy (a) R? jelentése 3-iluothenziloxicsoport és/vagy (bj R4 jelentése halogértsiom és a fedi gyűrű 3 -helyzetében található, —*ϊ ,:
*
-3es ahol a h&fogénatom íluoratom, klófatom vagy brómatom.
A találmány kiterjed az (1) általános képletű vegyületek szohAtjaara.
Az. (l> általános hépietü vegyületek -alapvető· gydrőrendszere Y és V jelentésétől függően alakul ki. Közelebbről, a tehetséges alapgy&örendsztadt a (2) és (6) képlettel ábrázolhatok.
Látható továbbá, hogy a (2) képletü abpgyőrürendszer esetében az R4 csoport a δ-helyzetben áll. A c-erbB-2 aktivitás szen^ontjából előnyösek azok a vegyületek, melyekben az R* csoport a Ő-helyzetben ált
A 3 vagy több szénatomot tartalmazó alkilesoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos. Előnyös az egyenes vagy elágazó ssétdáncó a&ttesoport. Egy aáoö atküesoport, így btoilcsoport megnevezés esetén a hivatkozás az egyenes szénláncú (s-j izomerre vonatkozik, Analóg módon kell értelmezni az olyan általános kifejezéseket is. imát az alkoxicsoport, alkrlarssnoesoport és hasonló csoportok.
Az R4, R\ R* ás R5 jelentésében megadott különböző csoportok értelmezése a következe:
A haiögénatom lehet fluoratom, klőratom vagy brómatom, előnyösen Baoratom vagy klóramm.
Az: 1 -4 szénatomos aikrtesöport lehet például meíilcsoport, etílcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, bublcsoport, izobntilcsoport, szek-butilesoport vagy terc-butilcsoport, előnyösen metitesoport, eíilcsoport, propüesoport, rzopropricsoport vagy butilcsoport, különösen előnyösen atetilcsoport.
Az 1-4 ssésatomos alkotócsoport lehet például metoxícsoport, etoxicsoport, n-propoxksoport. izopropoxicsoport, n-butoxicsoport, izobtitoxiesoport, szek-butoxicsoporf vagy tere-butoxiesoport, előnyösen metexiessport, eíoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxícsoport vagy bntoxicsoport, különösen előnyösen metoxicsoport.
Különösen előnyösek azok.» vegyületek, melyek képletében Y jelentése CR: és V jelentése QR2 ((2) alapgyartirendszer).
Különösen előnyösek továbbá azok. a vegyületek, melyek képletében Y jefentése CR: és V jelentése N 1(6) alapgyürürendszer).
R' előnyös jelentése hidrogénatom vagy M szénatomos alkoxiesoporí.
R* különösen előnyös jelentése hístrogénatom vagy metoxiesoport,
R2 előnyős jelentése továbbá halogénatom, különösen előnyösen íluoratom,
Ar előnyös jelentése egy halegenatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoportod vagy 1-4 ssénatomos alLoxícsoporttal sznbsztímált fent megadott csoport.
Ar különösen előnyös jelentése 1-4 szénatosaos alkilcsoporttal szufesztitoálí fent megadott csoport.
Ar előnyős jelentése továbbá szubsrtitoáladan lent megadott csoport
Ar különösen előnyős jelentése ezen beiül szuhsztltoálallan hirórsgyürü vagy íiazoígyurü.
A CHjSO-íCHjCH^HCH, oldallánc tetszőleges helyzetben kapcsolódik az Ar csoporthoz. Hasonlóképpen, az R’ csoport az őt hordozó szénatomhoz az Ár csoport bármely tetszőleges helyzetéből kapcsolódhat.
Abban az előnyös esetben, amikor Ar jefentése türángyűrű, a CHjSCYCHjCHsNHCIÚ cldallánc a furásgyűrtí 4-belyzetébea kapcsolódik, és az E? csoportot hordozó szénatomhoz tartozó kötés a thrángyürű 2-helyzetéhöl mául ki.
Egy másik előnyős esetben, amikor Ar jelentése hrráogyürü, & CHjSO^CHyCíLNLlCH, oíöalláne a ferángyürtl 3-helyzetében kapcsolódik, és az R' csoportot hordozó szénatomhoz tartozó kötés a furásgyürfi
2-helyzetéből indol ki.
Egy másik előnyös esetben, amikor Ar jelentése fsrángynrü, a CH?.SO2CH2CK2NHCBy oldallásc a fcráagyűrű 5-helyzetébeK kapcsolódik, és az R* csoportot hordozó szénatomhoz kapcsolódó kötés a furángyürü 2-helyzetéből indul ki.
Egy másik előnyős esetben, amikor Ar jelentése ttazolgyürh, a CB58Ö2Cfí2CB2NBCH2 oláalláse a tiazolgyürű 2-helyzetében kapcsolódik, és az R* csoportot hordozó szénatomhoz kapcsolódó kötés a ttazolgyiirü 4-belyzetéből inául ki.
R5 előnyös jelentése benzilesoport, pmáilmctilcsoporl, íenoxiesnport, benziloxicsoport, halogén-, dthalogén- vagy trihalogénbenziloxicsopoi't és benzilszolfonilesoport,
RJ különösen előnyös jelentése benziloxicsopori, ilnorbenziloxicsopoít (elsősorban 3-S«orbenziloxicsopori), benzsicsopori, fenoxiesoport vagy feetrzolsztúfoniksoport.
R3 különösen előnyös jelentése továbbá brómhenzlloxlcsoport (elsősorban 3-brómbenzsloxicsoport).
Egy másik előnyös esetben az R4 csoport hiányzik .
Egy másik előnyös esetben R4 jelentése balogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiosoport, elsősorban klöratom, íluoraíom vagy metoxieseport.
Ezen belül R4 különösen előnyös jelentése haiogénatom, elsősorban 3-Oooratom.
Különösen előnyös ezen belől, amikor a feni! gyűrő az R4 csoporttal együtt metoxifendcsoportot, fluorfe•űlcsopono· vagy klórienilesoportot képez.
Ezen belül előnyös, amikor a feml gyűrő az R4 csoporttal együtt metoxifeniiesoportot vagy flaorfeniksoportot képez.
Különösen előnyös továbbá, amikor a tenil gyűrő az R3 és R4 csoportokkal együtt (3-Huorbenziloxi)-femlcsoporioi képez.
Különösen előnyös továbbá, amikor a fenő gyűrű az R3 és R* csoportokkal együtt (3-Euorbenziloxi)-3-roetoxifemlcsoportot képez.
Különösen előnyös továbbá, amikor a feni! -gyűrű az Ra és R4 csoportokkal együtt 3-f&wfee®ziloxi-3-klórfenilcsoporíot, benziloxi-S-klórferűlcsoportot, (bestziloxi)-3-Euorfenilcsoporíot vagy (l-fiuorhenziloxij-S-flnorieniksoportot képez.
Az előnyös találmány szerinti vegyületékre példaként említhetők a következők; é-io-flttorbenzíloxij-femljRó-ÍSRiZ-metánszulföníl-eriiattttnoj-ttKíüiHnrán-k-ilbpiridojí^dlpirinűdin-ő-il){4-(3-iluorbeí5Ziioxí-fenő)~(S~(4~((2-5netánsz'alf<snil-etth5rűno)-metil)-Rirán~2ril)-piridop,4-djpirimidin-4-ő}-áruin,
N-(4-[(3-fínorhenzii)-oxij-fenilj-ó-[5-({(2-(iKe^nszulfomi)~et'1rj-amino}-metil)-2-íűrilj-4-kinazoiin-antox i4--(4-((3-fl«orhenző)-oxij-3-!netoxifenil}-ó-(5-((P-(nietánssnl.fothi)-erilj-amlno}-metii}-2-feril1’4-kisazoiin-amin,
N- {4-[(3-tlttorbe3KÍI)-oxi3-3-tttetox!fenii} -6-(2-( {(2-(metánsznllbnilj-erii J-aramo) -metil}-1,3-tiazoi-4-il j-4-kinazolin-snűn, «·* 7 V
X £
H-{4-f(3-fla.05'bestzíi)-oxij-feml}-ő-(2-(([2-(metáHS:z«ÜOsj!)-et.tÍJ-ammo}-m.eíil}-i,3-tiazo?-4-síj-4-kinazo!in-amin,
N-(4-{beniníox!)-5-llnorfefel]-6-[2~( ((2-(«8©ίίβ«ε8Ϊί<Μ5·Μ)·β10}-8Π2ηο)-}ϊ3βίΐ1)-1,3-ίϊ8Ζθ3·4-}1]^-ί»Β8ΖθΒη-33η!Η,
N-{3-fluor-4-((3-űuorben>áí)-oxij-feml}-ÍJ-(5-(([2-(meta»s>mífonil)-etii]-;Kniooi~meííi)-2-ftÍril]-4-kin2ZOÍm~ *·2Π3£Π.,
N-í3..f!Wr^.[(3-paorl>enzil)-oxij-Feí3Íl)-6-í2-(Í{2-(meíánszoífeníl)-e!ü]-amirxO}m3.eÍ£Í)-í,3-5bzo!-4-!'il-4-km<ízolis-anda,
N-{3-üöOi-4-benzitoxi-fe«ü)-ö'{2-(n'2-(ínsíáassíIfe3Íh-edij~aí!snopmetil)--L3-íía2ol4-ílp4-küva2olín.-anün! N-{3-k!4r-4-beTSÍ?oxi-feri3l)-6-[2-( {[2-(!Wtánsz«kbKÜ>-etü]-amfeo} -metil j-1 ,3-tiazöl-4-3l}-4-kmaz:öUa-am3H, N-<34dőr-4^{(3-Süojheöztí>exl3-fe»iIl'-6-|S<<{2-(jmáwalfo»tl)-«ttíEa»iá)o}-iaettl)-2-fisril)-4-Sáaazoiiar -amin, és ezek sói vagy szoivátjaí, előnyösen Fannakolőgíailsg alkalmazható sói.
A találmány sztatmő· vegyületek» további előnyös példaként említhetők meg az alábbi I ~9. listába» felsorolt vegyületek:
Oá® (4“(3-fÍ5JO!:be!eUoxi)-feí3Íl)-(b~(2-((2-!t3eíás3sztdÍbt!3keöfe3mno}-metií)-íiazoí-4-t3}-p:ií’tdo{3;4-d}piri3»iám-4-il)•amin, •(4-(3-flutsbeazsíoxi)-.fe«iíKó-(2’({2-«tetás5s®áfo8íl-etilm£Bo>-tnet3)-tjazoí>5-a)^>tri<íeí3,4^]|>tríná4ta-4-íl)’ {4-(3~iIt!orbetí2:iloxi)--fesíl)-{6-{4-((2-meíáKS2slFo3til-etífemtKo)-x35.eís0-t!azob2-íl>-p!rido{3,4-ájpir!í3sdía-4-iI)-amin, (4-(3-88θΐ1>βηζϊ1οχΐΧεηί1)-('0-(5-«2-δ»ίέηδζι0δ>Βΐί·βίί1^ί»5Κ>)-α«^1)-{ώ20ΐ-2-ϋϊ}'ρίπ4οΡ,4-£ί]ρΗ^0Ϊ<ίΜΐ-4-ί1)-amm, (4-{3-fía<jrbeííÍ::ÍkíXí)-&r5n)-(ő-(4-{(2-metáosst!Ífoíöl-enia3rano)-metih-íÚ5án-2-il)-kin&zol):n-4-il>sofeí, (4-(3-t1«orbenzdoxí)-fenil)-(6-(2-((2-meíásszul&nil-eíilan'sinoymeuí)-tíazob4-il)-kÍJiazoUn-4-il)-ítmía, (4-(3-nue.!'beözíloxi)“feiJÍl)-(ő42-((2-33aetánszt’lfomi-etílaoaso)-meúl)-&zoí-5-ü}-kií33;zolín-4-si)~ajnán, (4~(3-Π0θώ«Τ5ζί&Χί)-ί0®1)-(6-(4-((2-ίϊΚΐΙηδΖ5<οηί1-οΡΐ^ώϊθ)-π5£ίί1)-ΰ2ζον2-ϊ1)-Ιί3ϊ^οΐ!!ϊ-4-ί1)-δΐ^ϊκ, í4-(3-nuodxtnz5Íoxit-Fenil)-(§-(5-((2-metánszalfeníl-ebfejmno)-metil)-tiazol-2-il)-kinazol3ít-4-sl)-amia,
2. fe® <4-bcfa:Öoxj-5-klórfeíal)-(6-(S-(i(2-metássE?ilfö8Ö-etil«8ao)-met3)-fer&i'2~H)-j»riá{<3.>4-dIpinmídm-4-ií)-amin, i4-(3-üao!'b«nzilox!)-3-'kHSí'Feoil)-{6-{$-ó''.2”n3e;á3iszölfo!sl-etiktmino)-mebl)-ferán-2-irs-pjridí3[3:.4-á)pír5n3Íösri-4~ií)-ím}ÍK,
H-.b«a5znöxt-3-!brón5ibnií)-{'6-(5-{<2-íaelát5saáfosHl-etibsíáiKs)-nseni)-fi»áti-2-ii:)-pmáo{3>4-d]p»3töíáia-4-0)(4-{3-S5sorbe8z.iíoxí-3~brómfenil)-í 6-(5-((2'tnetánssttífoi35l-etilanünö)~5neí;i)--feí'án”2-3l)-pirsdo(3,4-dlpin!íüdm-4-!l)-anO * « « « «κκ *♦ {4-beszifoxí-3~üu<3rfem!)-í6-{5-(í2rae5áiiszul&síí”etil3mi;ao>-meííl)-fms-2-!l)-paid<s(33-4]p3rmdiM-í.Í)(4-(3-fí»(»-b«tszsíoxi>3-ö«orfemIXő-'{5X(2-metáii8Z«íSHíü-eJ3laímöo)-íJWtü)’fiMá3i-2-il>pirjdö{3,4-dIpjrííffidía’44í)-anKíí,
3. üsté {44xatól®sd-3-Ídóríéml)-C6-(2-((2-«K^^sílfi»s3-etí&«áaoFK»t{í)4jazol-4-iJ)-íáj-sáí433*4lFtóE®4ear441)-3333553, <4«{3-β^^βϊ5Ζί1οχΐ>3-1άΜβιώΧΗ2<2-®ίδϊ®ζ^ίοδ11«ίί1«ί5Εώ»)~π«ύί)4ΐ82»Μ-0)-ρ1ϊΐ4ο(Χ4·<ί^>ίπ®β^η>·
-4-iI)~arab, {4-boS3Z3loX3-3-brÓ333Íen3l)-{6-(2-({2-533eta53S233lfet33be6b333Í53O)-553eál)43aKi>l-4-3l)-p3íÍdor3,4-il]p3r435ÍtlÍn.-4-SÍ)~
-a;33S!3, (4-(3-n3:orbeK2jloxs>3-bróínfe53Í0-(6'(2-((2-33aetáa3zolfe55il-eíilaoii!io)-smtíl)-tiazol~4-5l)-piddoi3.4-d]p!TJí5ad3S-4-31)-3553:355, {4-boÍ3zifox5-3-fíoorfe333l)-(6-{2-((2-metans2ajlFoí3d-e3ihmÍ35o)-r35etsl)-í3a2:i>M-iÍ)-p3ndo(3,4-st]p*-5HHídÍB-4-5l)-5350535, (4-(301005150335:510^)-3-113505703550-(6-(2-((2-53303^5352011033:0-033133535330)-553061)-63^01-4-31)^353510(3,4-4^33503350333-4-il) -3331555.
4. Wa {4-beí5sákíS3-1-klórfes3sl)-(ó-(2-((2-5í3e3á53SZolfo335Í-e61a533Í!3o)-motiO-t3aKí>l-4-5l)-fc3í5a2o3ia-4-!l)-a535333, (4-(3-fíborbe33Z!loxi)-'3-klÓ5fe553l)-(é-{2-á2-O3e5áj3525ílfosÍl-et3la553Í33o)-355eí!l)-6azol-4-il)-kmazol!:s5-4-50-a5335a> {4^Ο53Ζ3ΐθΧ3-3-Β3·03ϊ5ΐδΟ3ΐ)-(6-{2-((2-5ί3θ535352θ1ίθ535ΐ-ε61δ£3335ϊθ)-333θίί0-ίΑζθ1-4-50-1ί5ί532ί3ΐ533-4-3ΐ)-3ί33533, (4-(3 -n3JOFbe33233oXS)^-fcrt?5353fe55S)-íb-(2-{{2-533«5:353S255lfOJÍ5l-eÍ3lajl3bo)-533fiín)-t3aZoM-3l)-kS53aZOlÍ35-4-b)-3I33Í53,
J. lista (4-bewsöoxi-3-brójnféníl)-<6'-(5r«2-«J8íáoö5áf3Whsta8róD»)-55»tjl)-Sííá5a-2-jl)-3!3aaxdíör4-iO-at3tóí, (4-(3-flaorbe{3Zíl<3X3)-3-bró533íe3isl)-(6-(5-((2-meíánsz3ilfO53jl-et5Ía5335í3o)-meí3l)-fKrá35-2-i0-kb5azol£5s-4-i0-a355Í!5,
6. fe O?
Ν-(4-(1>ε3Κ:5ΐθΧ5)-3-Η0Γίθ355ΐ]-7-333010Χ3-6-($-({[2-(?®ΐ8ί33Ζ33ΐίθΏϋ)-ΟΠθ-23·Π3»θ)-3ϊ3εύ1)-2-ύ3Πΐ]-4-!ί5ϊ5^2:θ1ίΕ3-3Π33Π,
N-[4-(3-baorbs3323lo:x5)--3-klÓ33fenill-7-i53e3:oxi-6-{5-(((2-(33x:3áf3sz«lfom0-'íün-a353Í33!3)-meí50-2-&ríl)-4-k3nazo1353-3331335,
N-(4-beí3ZíloXÍ~3-brÓ!r5fe55Ílj-7-553eíOXS-6-{5-({(2-(553016535^351505150-0611-33^530)-5550551)-2-1051()^-1:65^01155-335:30. N-(4-(3-íl35orbe!3Z5texi)-3-brö553Feí33lj-7-533eíöxi~6-(5-(([2--(5t3«Eái5S2alfoT53l)-eS3Í]-am!So}-í35eí5l)-2-&3Í0-4-kií3azoIm-wm,
N-[4-bsnXÍlOXÍ-3-fl35Or&533lj-7-n3efeK3-6-(5-{{:124355SíáoSZ53lÍb553l)-eblj-;35í35í3ö)-553eS:íl)-2-ferirj-4-k5553Xolj35-am533,
N-(4-(3-íhí05bs33Z3loxi)-3-El35034en33]~7-533s;íö3d-6-($~({(2-(5í3dá55SZ5ilfb333Í)-eí3l1-an53S5o}-5í3etíl)-2-íaríl:H-k55íazo~
1353-3553533,
TJ&Ú?
N-[4-(beozibxOA-klÓ5fea3l]-7-nuo5-6-(5-{í(2~(5setá535ztsí:b>siO-eúO-a35:Í5ío)-mo60-2-f5355l)-4-k3Ha2:oH33-a55a5ii, fr
N-[443-fí3aoíbes2Íloxi)-3-klörfer!SÍ]-7-íl3xor-6-[5-(|[2-í:í3jetár!sz«lfofiil)-etilj-a3i3mo}-;aetil}-2-fcnl]-4-kir!35'olia-amis, xN-(4~beszilöxs-3-br6T5ifeínl]-'7fiuor-&-[.7í{[2-(meíáí}Szt.!lítí5iil)”etin”ar5Űíiö}ffietjl}-2-iÜEÍl]~4'kjííaz<ilí’5-3r53Íí!, N-{4-(3-f&tarfwztloxj)-3-bróíöfeaH]-?’fb®r-6-[5-( |(2-(H»táaszttlfotBl)-eri{5-aaúno}--íradal)-2'föril|4-ksRazolÍB.-asnia,
N-[4-beaZík3X3-3-flo03-fe3ill}-7~lluor-6-(5-({(2/!3Í3eíáKSZÍ3lfon5Í3-etÍÍ]-a3f3ti!3iOÍ-n3etÍl)-2-&rjl}-4-kb332:Ol3a-aí3ti5g
N-(4-(3-ei«Kbe8si{oxi)-3'-ftuorfe«ill-7-Su®f-6-(5-({[2-(n»táns2Mlfonil>-etilj:-»nbo}^Bet8>2-fttóJ-4-kjBa2oliö-innia, & tes te
N-[4-(be!i2iiexí)-3-klórreail]-7-meíoxj-6-[2-(([2-(a3£táHszulfoa3Í)-etti}-a3aiao}-sríetil)-l,3--ti8Xol-4-ií]-4-kiaazökn-antia,
14-(4-(3-fluorbeíizíioxi)-3-ldórteaill-7-metoxi~ő-(2-({(2-(metáasz3ilfoan)-e{3í]-a3a3ao}-íaetil)-1.3-tiazol-4-ill-4-kín&zoEn-Íimin,
N-(4-bet3zilöxi-3-bróatien3rj~7-raetoxi-f3-{2-({[2-(H3.el:áas.xslfonil)-etiij-a3T33.ao}-3t3eíii}-í(3-t3azol-4-ti]-4-k3aazoiia-ajtaio,
N-:[4/3--|laorbeítzti<3Xi)-3-brómfenil]-7-metoxi-ó-[2-(((2~(taetái5szdföajS)~eíii]-am!aol-metil)-Í,3-tiazöl-4-il(-4-kuiüzohn-amio,
N'-[4-benzíl<3XÍ-3-flaorfettil}-7-metox!:-ő~(2-(((2~(metá33Sztilfonil)-etil]-amiao}-metíl)-k3-tiazol-4-ilj-4-kinazolás-aatin,
N-[4-(3 -flworbemzílox5)-3 -fíuorfes3ll-7-t35eíox5-6~[2-( {[2-(meíi«s2ulfoml)-eíil j-ásaso} -mohi)-1,3-tia2öI-4-ílj-4~ -kinazolsn-atnis.
N-(4-(beaziloxi)~3-klórfetül:]-?-fluor-6-[2-({(2-(n«láaszalibsil)-etilj'-a!nino}-!aetll)-l,3-t!azol-4-3li-4-kHi3Zí3bsi--amis,
N-[4-(3-ílaorbea2;iií3xi)-3-klőrfeairj-?-^uoí'-6-[2-({(2/síetássaaiibt3Íl}-etii}-a3S£ool-3setii}-l,3-tjazol-4-jÍ)-4-kiHaXí3ks-3iíSíH,
N-[4-feeía'iioxi-3-brómfe5Ül]-7-fbof-é-í 2-( {[2-{n»^BSztáftinii)-eta j-amino} *3j5erii> 1ŐtiíazoM-iiH-^azolm-a.f3S33í.
N-[4-(3-fíí3O3beazik3X3)-3-bróaifeani-7-íl53or-ó-:[2-(((2~(íaetáns2aifoaii}-etíl]-antiaOí-n3etil)-Í,3-tiaz<3Í-4-5Í]-4-ki' saKohs-aísis,
N-(4-b«nz6ox3-3~naorfeml]-7-íluor-ő-f2~(((2~(:aetá£3szulfo!3Íí}-etil}-aa3Í£3o}-3T3et3l}-l,3-íía;:33l-4-ű]-4-kií3azolsn-3553033,
N-[4-(3~Suorbeaxílt3xi)-3-llaorfeHÍlj-?-lluor-6-{2-(([2-(33c'.8lá3isz5ílfoml)-«t3l]-aniino,(~metil)-l,3-tíazol-44rj'4-k3sazolijs-amin.
és ezek sói vagy szíílvátjai, elsősorban lamrakölögisíiag alkalmazható sói vagy szolváíiai.
Különösen előnyös talábnáay szerinti vegyületek a következők;
(4-(3-fíuo!-beí3Zíloxí)~feníÍ)-{6-(5-((2-Taetánszallbn!l-etil3avií3.<!)-a3ei3l)-ttirás3-2-iÍ)-pirido[3>4-djpiriraidja-4-H)-amia.
* «
N'~{4-|(3-fiuorhe552!l)~ox5j-fou5l)-ó-(54í(2--(nieláns.255Ífo55ll)-etU)-aminol-inetlt)-2-f5SÍllA-kÍ55azotín-am.in, N-(3-nö®c-4-|(3-fiaorba3Z)l)'6xi^feail}-ő-[5-((12-(ösettozulfoaii)-etií]-mmao}-wril)-2-ftóll|-4-kbazolm-ami®.
N-(3-Hnor-4-((3-ilnoíbenzíi)-ox!3-fenil)~ő-(24{(24metá55szulfoml)-etiI}-anrino)-n3etíl)-j,3-íiazoi-4-ií}-4-kinazolin-amin,
N-(3-íl5sor-4-benzíloxlfeoil)-ó-(5-(((2-(metássznlfonrl)-eti.lj-aminOf-metil)-4-foriÍ]-4-kín3zoÍin-auán,
N-(3-klór-4-ben5Ólasifenil)-ő-(2-({[2'(meíánszÍdfonii)-etii'j-anünol-melÍi)-4-fi5r5l]-4-kinazotin-amln,
N-fd-kiőM-KJ-iluorbeiJZjil-osij-feshil-ó-l'SdfP-ímalássstrlfomO-etllj-anünol-nsetiij-S-forílj-d-kmazoIin-amin.
Y'
V és ezek sói vagy szolvátjai, elsősorban íármakológiailag alkalmazható sói vagy szolvátjaL
Egyes 0) általános képiető vegyüleiek sztereoimner formákban fordulhatnak elő (például egy vagy több aszimmetrikus szénatosnot tartalmazhatnak vagy dszfoansz izomériát mutathatnak). Az oltalmi kör kiterjed az egyes sztereo izomerekre (enantíomerekre és di&sztersöizomerekre} és ezek «legyeit». Hasonlóképpen, az (I) általános képiéül vegyőletek a képletben matatott formától eltérő tanromer formákban is előfordulhatnak, és az oltalmi kör ezekre is kiterjed.
A találmány szerinti vegyűieíek sói lehetnek például az (I) általános képletben található niiregénatombél származó sav&ddieiós sők. A terápiás hatékonyság a feni definiált találmány szerinti vegyűle&ől származó csoporton alapszik, ás a. másik komponens típusa terápiás és proíiiakííkas szengjonthól kevésbé fontos, bár előnyösek. a fansakologxaílag -alkalmazható komponensek. A formakológiaiiag alkalmazható savaádielós sókra példaként említhetők az ásványi savakból és szerves savakból származó sók, ahol az ásványi sav lehet például hídrogénkforíd, hldrogésjbronnd, foszforsav, mettsfoszforsav, salétromsav és kénsav, míg a szerves sav lehet például borkősav, eeetsav, triflnorecetsav, citromsav, almasav, tejsav, fomársav, benzoesav, gkkolsav, giükonsav, szakchisav, metánszulíonsav és arilszulfonsav, így p-toluolszulfonsav.
A laláhnány érteimében a találmány szerinti vegyiiietek eloáiííihatók, ha (ai egy (11) általános képiéül vegyületet, a képletben jelentése CL‘ és V jelentése N vagy jelentése CL’ és V jelentése CR2, ahol R2 jelentése a fond,
L és L* jelentése lehasadó csoport, •egy (111) általános képiető vegyülettel reagáltatuok, a képletben R’ és R* jelentése a fenti, rrselynek során (IV) általános képleté vegyíilerei kapunk, és (b) a (ÍV) általános képiéül vegyüíetet megfelelő egy vagy több reagenssel reagáltam az L‘ lehasadó csoportot R! csoportra cseréljük, és <c) kívánt esetben & kapott (l) általános képiető vegyöletet megfelelő egy vagy több reagenssel más (I) általános képlett! vegyületté alakítjuk.
Alternatív módon, a (Π) általános képiéin vegyaietet megfelelő reagenssel reagákatva az L’ lehasadó csoportot R’ csoportra cseréljük, és az Így.kapott (V) általános képiető vegyülhet reagáitaijuk a (fii) általános kép-9~ letű vegyülettel, és kívánt esetben a kapott (í) általános képfetú vegyületef naás (I) általános képfetü vegyüleife alakítjuk.
Az utóbbi eljárás egyik változatában az (V) általános képletű vegyüteíet, a képletben Y, V és T jelentése a fenti, ágy állítják elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyöletet, a képletben
V’ és V jelentése a fend, megfelelő reagenssel reagáiiatva az. L' lehasaáó csoportot R! csoportra cseréljük, és így (VH) általános képletű vegyületef kapunk, majd ezt követte beépítjük az t lehasadó csoportot Ennek során például Bóratom építhető be megfelelő 3,4-dihídropírímído’tmal történő reagáltatással sztorttotraBoriddrifemlfeszím jelenlétében megfelelő oldószerbe®.
Az RÍ csoport bevihető az alapgyürSreadsserre a megfelelő lehasadó csoport helyettesítésével Ez megvalósítható például égy, hogy a megfelelő aril- vagy hewoanl-sztaifiaás-számjazékot a gyűrű megfelelő helyzetében l.‘ lehasaáó csoportot hordozó (ÍV) általános képletű vegyölettei reagáltatjuk,
A találmány érteinkben az (íj általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá úgy, hogy (a) egy (ÍV) általános képletű vegyöletet megfelelő egy vagy több reagenssel egy (VHI) általános képiéin vegyülette alakítunk, a képiette Y” jelentése CT és V jelentése N vagy Y jelentése CT és V jelentése Cfé, ahol
R2 jelentése a fenti és
T jelentése megfelelő funkcionális csoport, és (bl a T csoportot megfelelő egy vagy több reagarssel Rj csoporttá alakítjuk, és (ej kívánt őseiben a kapott (íj általános képletű vegyöletet megfelelő egy vagy több reagenssel ásás. (íj általános képletű vegyütotté alaBfjúk.
Az egyik változatban T jelentése fent definiált Ar csoport, amely íormífesoportot (Clíöj hordoz.
Ha T jelentése formilcsoportot hordozó Ar csoport, akkor a vegyület {(Víílaj képlet) könnyen előállítható a megfelelő, diosolaníksoportísl szahsztituáh vegyületbői ((VHíb) képlet), amit például savas lüdrohzissel végzünk. A díosolanilcsoporttaí szabsztkuáft vegyület előállítható, ha egy (IVj általános képletű vegyüfetet a Ishasadö csoportnak a díoxolanil gyűrűt hordozó csoportra történő lecserélésére alkalmas reagenssel kezelitek. Reagensként alkalmazható például megfelelő heteroaril-óa-szánnazék.
Az. eljárás során például a T helyén fertnilcsoportot hordozó .Ar csoportot tartalmazó (VŰHaj általános képiéin vegyöletet CHjSöjCHjQfeNHj képletű vegyűíettel reagáltatok. Az eljárás részét képezi előnyösen egy reduktív aminálás, sasit megfelelő redukáiószerrel, például rteíumhjacetoxí-lferhidnddel végzünk.
Eljárhatunk úgy is, hogy’ a T helyén CHjSCHjCHsNHCHj vagy CHsSöC'HjCHjNHCH? csoportot hordozó Ar csoportot tartalmazó (Víílc) általános képletű vegyűfetet oxidálunk. Az (í) általános képletű vegyöletet eredményező oxidálást a szokásos módon végezzük, például szerves peroxid, Így perecetsav vagy metaBórhenzoesav alkalmazásával, vagy szervetlen oxídálöszer, így oxon alkalmazásával, A T helyén CHjSCHáCHjNHCHj vagy CHjSOCHjCHjNHCHj képletű csoportot hordozó Ár csoportot tartalmazó (Víllc) általános képletű ve- 18gyűfeiek előállíthstók a Sast ismertetett eljárással analóg reakcióval, melynek során a T helyén fontálcsoportot hordozó Ar csoportot tartalmazó (Vffla) áWáaos képlete, vegyületet CHjSCHyCBjNH; vagy CfijSOCHjCiíjNiíj képlete vegvüfettel reagáltatok,
Aheraadv módon egy fentihez analóg re&kciósorozat alkalmazható, amelyben az R* csoport bevitelét az alapgyűrűrendszerbe a (Hl) általános képletű vegyülettel történő kapcsolás elótt végezzük.
Egy xnásík alternatív eljárás során a T csoportot Rl csoporttá alakítjuk a szubsztítuált heterociklusos rendszer megfelelő reagensekkel történő de «βν» szintézisével, Az eljárásban szakember számára ismert és standard szintetikus módszereket alíototmk a heterociklusos gyűr&mdszer felépítéséhez.
így például, abban az esetben, ha T jelentése halogénketónesoport, mint ez .az A reakcióvázlat szerinti (IX) általános képletei vegyűlemél látható, a kapcsolást megfelelő N-védett iioamiddal (B reakció-vázlat szerinti (XI) általános képlett! vegyület) végezzek, melynek során (X) általános- képletű, nibogénatómján védett, amíníx:soportján sznfeszütaált hazol-származékot kapunk.
Az Á reakeióvázhtöan példaszerűen R! helyén szubsztlinált tiazolgyűrüt tartalmazó származékok előállítását matatjuk be, ahol
Hal* jelentése haiogénatom, előnyösen jódatom,
U jelentése- (a) általános képletű csoport, ahol R5 és R* jelentése a lenti,
F jelentése a (XI) általános képletben megfelelő védÓcsoport, így triflöorkadsonilcsoport
A tlazolgySrúrendszer előállításához alkalmazott, megfelelően, szubsztituált ttóamid kapesolóreagens előállítását a B reakeíóvázbt mutatja, ahol a (XIV), (XV) és (XYIa) általános képletíi vegyületekben szereplő tóluorkarhoíúl védőcsoport az A reakcióvázlatban szereplő F csoport ekvivalense.
Alternatív módon a fenti reakeiósorozatoí úgy valósítjuk meg, hogy az R! csoport bevitelét az alapgyiinirendszerbe a (Hl) általános képied! vegyulettel történő kapcsolás előtt végezzük.
Az ismertetett eljárással analóg .módon állíthatók elő más szahsztituáfc doamidAzármazékok is.
Általában ágy járunk el, hogy az Rs szabsztittsens már jelen van az áfepgyürűrenszerhen az, R‘ csoport vagy az anthnecsopo-rt kialakításakor. Ha R* jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor bizonyos körtíimenyek között szükség lehet a csoport megvédésére az R1 és anilino szuhszíimensek bevitelét célzó reakciólépések megvalósítása élőit. Rúlőn megemlítjük azt az esetet, amikor R2 jelentése hídroxilesoport, armkorts a következő reakciólépésekben történő részvételt megakadályozó védöcsopor&ést alkalmazható például 2-jnetóxietoximedlétercsoport (MÉM) vagy nagy térkitöltéső szüli vádöeseport, így terc-botlldí.fertí.lszlhicsöport (T8DPS).
A megfelelő védőcsoportók, ezek bevitele és eliávolítástt szakember szántára ismert. A védőcsopnrtok és alkalmazások részletes ismertetése megtalálható a T.W, Greerte és P.G.M. Wuts; fWeeóve Grsaps ín öogastó ŐytítóíxA, 2, kiadás, lobn Wiley and Sons, New York, USA 11991) kézikönyvben.
Az L és V helyén álló lehasadö csoport szakember számára szintén ismert. Példaként említhető a hdogénatom, igv fluor-, klór-, bróm- és jódatom, a srtdfcrsítóxi csoport, így metánszulfoniloxi- és toluol-p-szuitoniíöxtósoport, valamint az alkotócsoport és trltlótcsoport.
A (111) általános képletei vegyülettel történő kapcsolás előnyösen megt alóstthaíö megfelelő inért oldószerben; amire példaként említhető az 1-4 szénatomos alkanol, így izopropanol, a halogénezett szénhidrogén, éter, aromás szénhidrogén és dipoláros aprottkas oldószer, így ácsion, acetótótril vagy DMSO. A kapcsolást a · *
**
-11 szokásos: hőmérsékleten, például O-SSÖ °C közötte előnyösen ló-120 SCközötti, különösen előnyösen Sö-lOö ®C közötti hőmérsékleten végezzük.
A reakciói kívánt esetben bázis jelenlétében valósítják meg. Bázisként alkalmazhatók szerves acminok, így ttietikímín, valamint alkáliföldfémkarbonátek, -hídrldek vagy -hidroxídok, így náirtem- vagy kálhnnkarbo nát, -hidrid vagy -hídroxid.
Az (I) általános képlete vegyííletet az eljárás sorára sö formájában kapjuk HL általános képlete sav alkalmazása esetén, a képletben L jelentése a fenti. Á vegyidet szabad bázis fismájában is előállítható, ha a só; fest említett bázissal reagáltatjrrk.
Á fent enfiftett (Π) és (Hl) általános képlete vegyítetek, az R’ csoport beviteléhez alkalmazott reagensek, valamint a T csoportnak B? csoporttá történő átalakításához alkalmazott reagensek könnyen beszerezhetek, vagy szakember számára· ismert módszerekkel könnyen előállííhatók.
A kapott (I) általános képlete wgyüfetek a megfelelő szubszíiteensek kémiai ttjmszformálásával más (I) általános képlete vegyületekké alakíthatók (például 1 March; Advanced Organic Ck&tasfry, HL kiadás, Wííey Interscienoe (1085)).
Hasöteö kémiai transzformációk ugyanígy felhasználhatók valamely releváns intermediernek más intermedierré történő átalakításához az (í) általános képlete vegyület előállítását célzó utolsó reakciŐIépés előtt. Ez azt jelenti például, hogy az egyik (Hl) áltedánox képlete: vegyüleiet más· (Hl) általános képlete vegyületié alakítjuk a reagáliatás előtt.
Az (1) általános képlete vegyüleiek és ezek sőt rák elleni hatással rendelkeznek, amit Igazol a e-erbB-2, c-erbS-4 és/vagy EGF-R enzimekre gyakorolt lekérje írtozin kináz ndtíbítor hatás, és az olyan sejtvonalakra gyakorolt hatás, melyek növekedése függ a e-erbR-2 vagy EQE-r mozin fcmáz aktivitástól.
A találmány értelmében ezért az (1) általános képlete vegyűletek és ezek lármakolőgiaílag alkalmazható sói vagy ssolvátjai felhasználhatók a gyógyszeres terápiában, elsősorban fehetje trmsin kináz aktivitás által közvetíteti betegségek, így huixóa rosszittduiafti daganatok, és más fent említett betegségek kezelésére. A találmány szerinti vegyaletek különösen előnyösen alkalmazhatók a rendellenes e-erbB-2 és/vagy EOF-r aktivitás által okozott betegségek, így mell-, petefészek-, gyomor-, hasnyálmirigy-, nem-kissejtes fedő-, húgyhólyag-, fej- és nyakdagasatok, valamint pszoriázis kezelésére.
A találmány tárgya továbbá az (1) általános képlete vegyületek vagy ezek famtakológiatlag alkalmazható sói vagy szolvátjai alkalmazása terápiában.
Á találmány tárgya továbbá (I) általános képlete vegyültetek vagy ezek fermakölógiadag alkalmazható sói vagy szolváijai alkalmazása rák és rosszindulatú tömör kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány tárgya továbbá (I) általános képlete vegyületek vagy ezek farmakeíegtailag alkalmazható sói vagy szolvátjai alkalmazása pszoriázis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány szerinti vsgyülefek és ezek sói vagy szolvátjai adagolhatok önmagukban kemikáliaként, de az adagolást előnyösen gyógyszerkészítmény formájában stegezzük.
Ennek megfelelően, a találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely legalább egy <’T> általános képlete vegyteetet vagy ennek íazmakoiogíailag alkalmazható sóját vagy szolvátjai tartalmazza egy vagy több gyógyszerészeti hordozóanyag vagy segédanyag mellett.
-12Λ gyógywsrkészátwésy kdszerelhető dőzísegység formájában, amely meghatározott mennyiségű hatóanyagé tartalmaz. Á hatóanyag mennyisége az ilyen dózisegységben például 0,5 mg és 1 g közötti, előnyősén 70-740 mg közötti, különösen előnyöm 5-1 Öt) mg közötti, ahol az (i) általános képletű vegyidet pontos mennyisége függ a kezeit betegségtől, az adagolás módjától és a kezelt beteg korától, testtömegétől és állapotától
A gyógyszerkészítményt as adagolás módjától függően szereljük ki, me példaként említhető az orális (így bukkálís vagy szublhgoálís), rektális, nazális, topskális (Így bukkális, szublinguális vagy bsnszdennális), vagináiig és parenteréBs (Így szúbkubto, intrafüuszkulárís, intravénás vagy ínösdermáhs) adagolás. A készítményeket a gyógyszerészeiben szokásos módszerekkel állítjuk elő, melynek sorát) általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagot a hordozóval vagy segédanyaggal érintkeztetjűk.
Az orálisan adagolható gyógyszedsészímsényre példaként említhető a kapszula, tabletta, por, gramiláttim, vizes vagy sem-'viaes folyadékban felvett oldat vagy szuszpenzió, ehető hab vagy olaj-a-visben típusú vagy vrsaz~oiajban típtisu emulzió.
A trasszdermáhs adagolás, megvalósítható például börínpassznl, amely hosszabb időn keresztül megfelelő kontaktusban «arad az epidermisszel. Á hatóanyag a tapaszból felszabadítható tontotorézís segítségévek amit általánosan ismertet a Péemöceattca/ to«arek, 316), 318 {19S6),
A iopfkális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményre példaként említhető a kenőcs, krém, szuszpenzió, lobon, por, oldat, paszta, gél, permet, aeroszol és olaj,
A -szem és más külső szövetek, így száj vagy bőr kezelésére alkalmazható például a topikális kenőcs vagy krém. Kenőcs előállításához a hatóanyaghoz paraífmos vagy vízzel elegyedő kenőcsalapot adunk. Alternatív módon, a hatóanyag kiszerelhető krém formájában olaj-a-vizben típusú vagy víz-az-olajban típusú krém alap alkalmazásával,.
A szem kezelésére alkalmas topikális készítnréuyként említhető a szemesepp, melynek előállításához a hatóanyagot megfelelő hordozóban, előnyösen vizes oldószerben oldjuk vagy szuszpesdál jak, z\ száj helyi kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény a szopogaíós tabletta, pasztilla vagy szájvíz.
Rektális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény például a szuppozítónum vagy beöntés.
Nazális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény például szilárd hordozóanyag esetén a durva porkészítmény, melynek. szemcsemérete előnyösen 20-5004 μηλ amit felszívással, vagyis az orrüregbe történő gyors inhalálással adagolunk az orrhoz közel íartott tanóedényböl. Folyékony hordozóanyag esetén a készítmény előnyösen orrspray vagy orrcsepp, ami lehet vizes vagy olajos oldat.
Az inhalálással adagolt gyógyszerkészítményre további példaként említhető a finoman eloszlatott por vagy permet, melynek előállításához különböző típusú és meghatározott dózist adagoló aeroszolok, permetezők vagy belelegzök alkalmazhatók.
Vagináiig adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény például a pesszártont, tampon, krém. gél, paszta, hab vagy spray készítmény,
Pareuíemhs adagolásra alkaknazfeaíö gyógyszerkészítmény például a vizes vagy nem-vizes steril injekciós oldat, amely további segédanyagként tartalmazhat asuoxidáast. puüéranyagoh bakterícid hatóanyagot és oldáskozvetitöt, valamint izotonszálósam, és szaszpenzió esetében szuszpcudálószerí és vasíagítószert, A készítmény kiszerelhető dózisegység formájában vagy több dózist tartalmazó taríőedényben, például lezárt a-np«i• *
-ϊ» ~ 13lában és fiolában, ami tárolható- llofilizált formában, amíkoris a steril folyékony hardszóanyagot, például Injekciós célra alkalmas vizet közvetlenül a Felhasználás előtt adagoljuk. Az azonsait folfiasználásm alkalmas injekciós oldat és szuszpeszió előállítható steril porkészítményhől, granulátumból és tablettából.
A dózisegység fonnájában kiszerelt készítmény a hatóanyagot a napi dózisnak vagy ennél nagyobb vagy kisebb dózisnak megfelelő mennyiségben tartalmazza.
A gyógyszerkészítmény a fent említett komponensek tnelleíí tartalmazhat bármely gyógyszerészeiben szokásos anyagot a készítmény típusától függően. így példán! az orális adagolásra alkalmas készítmény tartalmazhat Ízesítőszert,
A találmány szerinti vegyületek, ezek sói vagy szolvátjai felhasználhatók humán betegek és állatok, elsősorban emlős állatok kezelésére.
A találmány szerinti vegyietek és ezek sói vagy szoivátjai terápiásán hatékony mennyisége különböző faktoroktól függ, amire példaként említhető a kezelt beteg kora és testtömege, a kezelt betegség és annak súlyossága, s készítmény típusa és az adagolás módja. A hatékony mennyiséget a kezelőorvos könnyén megállapíthatja. A találmány szerinti vegyületek hatékony mennyisége a neeplaszlikas növekedés, például vastagbél- vagy mellkasrák kezelésében általában ö, l-i(fo msbkg testtömeg, előnyösen 1-10 mg/fcg testtömeg naponta, így egy 70 k:g~os felhőit beteg esetében a napi dózis általában 70-700 mg, és ez a mennyiség adagolható naponta egyszer vagy több részletre, Így 2, 3. 4, 5 vagy 6 részletre osztva. A találmány szerinti sók vagy szobátok .hatékony ntennyisége kifejezhető a hatóanyagra Önmagára vonatkoztatott hatékony mennyiség arányában. Megjegyezzük, hogy a font említett egyéb betegségek kezelésére hasonló dózisok használhatók,
A találmány szerinti vegyületek és ezek sói vagy szoivátjai adagolhatok: önmagákban, vagy más, terápiás szerekkel kombinálva, mely terápiás szerek alkalmasak a fent említett állapotok kezelésére. Így például, rák ellesi terápia esetén kombinációs partnerként alkalmazhatók más kemoterápiás szerek, hormonok és antitestek. Az ilyen kombinációs terápiában legalább egy (!) általános képletü vegyületet vagy ennek formakolégíailag alkalmazható sóját vagy szolvátját adagoljuk legalább egy másik: hatóanyag mellett. Az fi) általános képletü vegyüíet és a másik hatóanyag adagolható együtt vagy egymástól külön egyszerre vagy egymás utáni sorrendben. Az ff) általános képletü vegyStet és a másik hatóanyag mennyiségét és adagolásának egymáshoz viszonyított ütemezését az elérni kívánt kombinált terápiás hatástól függően választjuk meg.
A találmányi közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kor a példákra korlátozódna.
A példákban az Ή-NMR spektrumokat 501) MHz értéken vettük fel Bruker AMX5Ö6 spektrofbtontéíereo vagy 3ÖŐ MHz-ea vettük fel Brttker spekfiofoíométeren, vagy 250 MHz-en vettük lel Bróker ÁC250 vagy Bruker AM25© spektrnfoionséteren, vagy 306 vagy 4Θ0 MHz-feen vettük fel Varian Uníty Pfos NMR spektrofotométeren. A J értékeket Hz egységekben adjuk meg. A tőmegspektmm adatokat a következő berendezések valamelyikén vettük fel: VG Micromass Platform (dekűospray pozitív vagy negatív), HFS989A Engine (termo spmy pozitív) vagy Fímugttn-MAT LCQ (fonesapda) tömegspektrométer. A nera-rioláíható vagy s teljes jellemzéshez nem stabil istennsdterek tisztaságának azonosításához és a reakció lefutásának követéséhez, analitikai vékon'rréíegkromatográfiás (V8K) módszert alkalmazunk. Ellenkező értelmű megjelölés hiányában a vizsgálatot szilikagéten (Merck Sincagel 60 F254) végezzük. Ellenkező értelmű megjelölés hiányában a. vegyületek tisztitá♦ ♦ * X
4.
- 14sához alkalmazott oszlopkromatográtiás eljárni Merek Silícagel SO (típusszám: 1,09385, szemesemére! 0,07-(5,04 non}· végezzük, és a tnegadW oldószer-rendszert nyomás alatt alkalmazzuk.
Petroléterkéiit 40-60 ”€ vagy 60-80 6C forráspont tartományú üakcíól használunk.
Az éter rövidítés jelentése dietiléter.
A DMSO jelentése dhnetilszulibsrd.
A TKf jelentése tetrahidrofurán.
A HPLC jelentése nagynyomású felyadékkromatográfia,
NMM jelentése N-metílmoírokn.
Az alkalmazott prsparadv módszerek megismerhetők a WO 96/Ö9294, WO 97/03669, Wö 97/13771, WO 95/19774, WO 96/40142 és WO 97/30634 számé iratokból, melyekből megismerhetők az ismerteteti inSeírnedierektől eltérő más megfelelő intermedierek is,
A (2) vagy (6) alapgynrüreudszenel rendelkező vegyietek vonatkozásában a iednsíka. állásából ismert vagy a leírásban ismertetett előállítási eljárások megfelelő módon adaptálhatók más alapgyurűrenászerek előállításához.
Á^líaasayárásgfc
Az adott esetben szu&szötaált bieiklusos rendszert és a meghatározott amint megfelelő oldószerben (ellenkező értelmű megjelölés hiányában általában acetonitrílben vagy etanolban, 2-propauolban vagy DMSÖ-ban) összekeverjük, és folfonaljak. A retluxálást a reakció befejeződéséig (VKK) folytatjuk, majd a rsakcíőelegyet hagyjuk lehalni. A kapott szuszpenzíót higttjuk, például aeefonnal, és a szilárd anyagot szűrjük, mossuk, például felesleges mennyiségű aceronnal, és 60 ÖC hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, A termékei Iddrokloridsó formájában kapjuk. A szabad bázis előállításához (például további reakcióhoz) a terméket bázissal, például iríetilsmuma! reagáitatpsk, majd kívánt esetben kromatográfiásan tisztítjuk.
Az (A) eljárás termékét (amely megfelelő lehasadó csoportok így klór-, bróm- vagy íódatomot vagy ttitláicsoportot tartalmas) heíeroartl-ósr-vegyülettel és megfelelő palládium katalizátorral, így bisz(trifesilfoszfeujpalládium-kforiddai vagy i,-Vbisz(difemliószfin<s)bu5snpaliáúium(H)-kioriddal (€.£> Koasecroft és munkatársai; Zísorg, Cbsrn,, 36(tk 125-130 (1991)) és más megfelelő adalékanyaggal (így diizopropilediamintm'Í vagy httumkloriddal) száraz dioxánlran vagy más megfelelő oldószerben (például DMF) nitrogén atttiossferában rellnxáljuk a reakció befejeződéséig, A reakeiőslegyet általában szilikagéles kromatográfiásan tisztítjuk.
Az !,3-díOxoíán~2-il-csoixsrio! tartalmazó vegyuletet megfelelő oldószerben, például THF, szuszpendáljuk, és sósavval (vizes oldat, például 2 s vagy dioxánes oldat, például 4 móV'l) kezeljük, és szobahőmérsékleten kevertetjük a reakció befejeződéséig (VRK vagy tC/MS analízis). Az elegyet általában vízzel hígítjuk, és a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk.
mpjwMv
Az aldehidet (például a (C) eljárás termékét) és a megfelelő prínrer vagy szekunder amint megfelelő ol5ΪΗΠΙ·** 4 ,S, 4. 4- *.
-15egy l órán keresztül. Ezután hozzáadjuk a megfelelő rednkálószert (így nárrítnn-irí(acetoxi)-bórhidridet), és az «legyet nitrogén. atmoszférában kevoríetjsk a reakció befejeződéséig (MPLC vagy VRK), A kapott «legyet vizes lógöláatial (például nátrium- vagy kíihumkarbonát oldatával) mossak, megfelelő oldószerrel, például dttdónnetannal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, bepereljük, és a maradékot oszlopkToroatográíiásan vagy Bead Elüt hordozón tisztítjuk. Kívánt esetben az izolált anyag hidroklorid sóvá alakítható például éteres kidrogéuklorid alkalmazásával.
Ás amrnoszsdőd és megfelelő bázis, így nátrlumhídrogénkarbonáí vagy nátritafekarhonáí megfelelő oldószerben (álfalábas acélomtól, de alkalmazható DMF vagy dioxán is) felvet? «legyéhez kevergetés közben klóracetonítrílt csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet a reakció befejeződéséig relluxáljuk majd a szilárd -anyagot szűrjük, és a szűrletetbepároljuk. így a ntegfelslő aminonitnlt kapjak.
Az: srmnonitril (például az A eljárás terméke) és amis bázis. így trietiiamín vagy NMM, megfeleld oldószerben (például díkíórmetán) felvett oldatát 0 C hőmérsékletre hntjak, és tritlKOrecetsavashidridet csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet szobahőíSÍérsékletetJ keverteíjük a reakció befejeződéséig, majd vízzel higitjak, és megfelelő oldószerrel (például ásklótmetánna!) extrabáljuk, A szerves fázist vízmentes tstagíréziumszulfáton szárítjuk, és bepótoljak. A nyersterméket nszlopkrematográfalsan tisztítva megfelelő tritluoracetaotídof kaE-3.Clanosznlfidoxidálása
A szulfrd (például az E-l lépés reakcióterrnéks) megfelelő oldószerben (általában uretanobvíz 2; 1 elegye, de alkalmazható díkíórmetán is) felvett oldatát ö ÖC hőmérsékletre festjük, és hozzáadjuk az oxidálőszerí (általában oxos, de alkalmazható MCPBA is). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverreíjük a reakció befejeződéséig, majd a szerves oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk, -és megfelelő oldószerrel (például díkíórmetán) extraháltak. A szerves fázist szárítva és bepárolva a megfelelő cianoszulfent kapjuk.
A ejaaoszulfon (például az E-3 lépés rsakesótámóke) és egy szerves- bázis (például trietiíanm): THF-ben felveti oldatához hidrogénszulfid gázt adagolunk, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten koverteijük a reakció befejeződéséig, majd bepótoljuk, és a maradékot hexánnal elkeverjük.
Ecí.Vj3jlóu7yegyöiei.maggmása,azXAjelj^ifennék^
Adott esetben szubszhtuáit sserkfesos d-anílínopirlmiáin-származék, íributíKl-etoxivimlfeón (1-5 mófekvivalens) és megfelelő palládium katalizátor (0,03-0,1 ínólekvivalens), így bisz(£rlfcmifosztín)-pailádi· unfelíj-kiaríd vagy teÍrakisz(nifeuílfoszrIn}-pahádr«m(ö) «legyét megfelelő oldószerben (általában acetonitril, de alkalmazható DMF vagy díoxán is) a reakció befejeződéséig kevertetés közben refinxáljuk, .A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot dfetiléíerrcl elkeverjük, és igy a megfelelő bicíklasos pirimidifiviHiléierf kapjuk.
Rleiklusos püiaúdmviniléter· (így F-l lépés reakcióterméke)-és egy ekvivalens brőmozőszer, így N-brótn-
Λ. *»’
- 16szukeimmid vagy brósa megfelelő oldószerben (általában 10 % vizes THF vagy diklörmeíáí)) falvett elegyes ö ”€ hőmérsékleten kevertetjük s reakció befejeződéséig. A reakcíósíegyet ezután vízmentes mguezúanszuKáton szárítjuk, és bepároijak, vagy brém alkalmazása esetén a szilárd anyagot szűrjük. így a megfelelő a-brónrketon-származékot kapjuk.
BIAzFL-3.
o-Brómketon (így F-2 lépés reakeióterméke) és £-4 lépés szerinti öoaaád 1:1 mólarányú keverékét megfelelő oldószerben (általában DMP, de alkalmazható acetonitíi és THF is) 70-160 *C hőmérsékleten kevertetjuk a reakció befejeződéséig. Á reafeneelegyet ezután vizes lúg oldattal (például nűtriumkarfeonáf) mossuk, és megfelelő oldószerrel, például stiiacetáöaí exíiaháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot ősziopkromatográííásan tisztítjuk. így a megfelelő trí0uoraeetaminotsazoit kapjuk.
A tnÖBöfaceteádcsoporöal védett ammotiassol (például F-3 lépés szerinti reukdótemték) 2 mől/i NaOH/meianol 1:1 elegyben felvett oldatát szobahőmérsékleten kevertetjuk a reakció befejeződéséig. A reakcióeiegyet ezután bepereljük, a maradékot vfere öntjük, és megfelelő oldószerrel, például 16 % MeOOTáiklórmetán eleggyel exhaháljak. A szerves fázist szárítják, bepároljuk, ás a maradékot etílacetát/MeöH 1:1 elegyben oldjuk, assjd 4 rnől/i HCkdioxán eieggyel kezeljük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, és igya megfelelő amist kapjuk hiőrokloridsó formájában.
47,3 g ő-klónxikotinsav, 89,6 g difenilfoszibrilazid és 46 ml trietil-aium .240 oá tere-hutáséiban felvett oldatát 2,5 órán keresztül nitrogén ateoszféráhan kevergetés közben reíluxáljuk. Az oldatot lehűtjük, és vákuumban bepótoljuk. A szirupos maradékot 3 liter 6,33 n vizes nátriumkarbonát oldatra öntjük intenzív keverte·' tés közben. A csapadékot 1 órán keresztül kevertetjük, tnsjá szűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk, és vákuumban 70 X hőmérsékleten szárítjuk. Így 62 g cím szerinti vegyöletet kapunk isdványbarna szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 144- i 46 ®C.
őff [W-DMSG: 8,25 (1H, d), 7,95 ilH,bd), 7,25 (ÍH, d), 6,65 (1H, bsj, 1,51 (9H, sj. rti/ar (M * 1 jó 229.
A termék a megfelelően szubszötuált pirido-pírimidin intermedierré alakítható a WÖ 95/19774 számít irat, J. Afed. Oem. 39, 1S23-1835 (1996) és J. Cfiem. $vc. Perien Thw. 1, 2221 -2226 (1996) szerint így állítható elő a 6-klór-pmdü{3,4~d]pírírmdin-4-on és 4,é-diklór-pirido[3.4-d'jpirimid:n,
700 ml dikíőrmetán, 32>9 ml metanol és 33.35 g (215 tnmól) 2~ammo-4-Űnör-benzoesav oldatához intenzív keverteíés közben 110 g (1,31 wőí) szilárd sráírmmhidrogétűtarbosátot adagolunk, majd részletekben 82,5' g (237 turnéi) Ijetszikrimeííi-ammönium-díklórjodátot adagolunk hozzá. Az «legyet 48 órán keresztül kevertetjük, najd az oldhatatlan részeket kiszűrjük. A szilárd maradékot 200 ral dikiórmetánnal mossuk, A szűríetet bepakoljuk, és a maradékot 1 liter etiláeetát és 3 liter 0,2 a nátrínmhidroxid oldat elegyében oldjuk, majd 2 literes elválasztőtőlesérbe töltjük, és exíráháljdk, A szerves fázist további 290 tol vízzel mossuk. Az egyesített vizes iáΛ *'· ♦ *
X '0- 17zísokat 2 a sósavval trtegsavanyhjuR és a kapott csapadékot szűrjük. Vízzel mossuk, és vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, így 46,5 g (77 %) cha szerinti vegvületet kapunk.
Ή NMR (400 MHz, HMSO-4) & 8,Ö4 (d, Hí), 7,1 (s, széles, 2H), 6,63 (d, 1H),
ES1-MS m/z: 2S9 (M-l).
0,5 liter vízmentes dioxán, 46 g (164 mmól) 2-atnino-4-fluor-5~jód-bet5zoesav és 97,4 g (492 turnéi) inklórotedl-klótfortniáí mágneses keveróvel és visszafolyó hűtővel felszerelt 1 literes gömhlombikhan felvett elegyét nitrogén atmoszférában 17 órás kérésztől keveríetés közben refluxálpik. A reakdőeiegyet ezután hagyjuk lehűlni, és 1 liter hexánra öntjük. A szilárd anyagát szűrjük, további 0,5 liter hexánnal mossuk, és vákuumban szobahőmérsékleten szárítják. Így 45,5 g (90 %) eita szerinti vegyöletet kapunk.
(400 MHz, DMSO-4) §: 11 > (s, Hí), 8,24 (d, ÍH), 6,84 (d, Hí).
ESl-MSmm:3Ö8 íMds.
A vegyieteket a WO 96/09294 számú irat szerint állítjuk elő.
0,5 liter áímettlíomrasriiá, 45 g (147 mmól) 4-fluor-5-jódizatnusav-aídiidrid és 45,92 g (441 nanól) formamidtnaeeíáí mágneses keverövel ellátott 1 literes gőmhlonsbikban felvett elegyét nitrogén atmoszférában 6 órás keresztül 110 eC: hőmérsékleten melegítjük, Az elegyet hagyjuk lehűlni, forgó váktouribepárióban egyharmad térfogatra bepároltok, és a maradékot 3 hter jeges vízre öntjük, A szilárd anyagot színjük, 1 liter desztillált vízzel mossuk, és vákuumban 70· ®C hőmérsékleten szárítjuk Így 38,9 g (91 %) dm szerinti vegyöletet kapnak, ’H-NMR (400 MHz, DMSO-d*) S: 12,43 (s, 1H), 8,46 (d, Hí), 8,12 (s, ÍH), 7,49 (d, í H),
ESÍ-MSm/z: 291 (ΜΗ)
0,6 liter űonílkloná, 36 g (I 24 mmol) 4-hidroxi-6-j6d-7-flnQr-kmazoiín és 6 ml dimetilfoHuanhd mágneses keverövel ellátott 1 literes gömblombtkban felvett elegyét nitrogén atmoszférában 24 órán keresztül enyhén reűttxáljuk. Az elegyet hagyjuk lehűlni, bepámljak, és a sűrű sárgás maradékhoz 0,1 hter diklórmelátti és 0,1 liter tolnod adunk. Az elegyet szárazra pároljuk, és ezt a műveletet további két alkalommal megismételjük. Az így kapott szilárd anyagot 0,5 liter száraz dtklórmefánhan felvesszük, és I órán kérésziül kevertetjük. Ezután szűrjük, és a. szilárd anyagot kevés diklórmetásjnal mossuk, A szürletet bepótoljuk, és a szilárd anyagot vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk, Így 28,6 g (67 %) dm szerinti vegyöletet kapunk.
*H-NMR.(400 MHz, CDClj-ds) 8:9,S3 (s, ÍH), 8,76 (d, ÍH), 7,69 Cd, IH).
ESI-MS m/z: 309 (Mr 1),
6,56· g (34,1? mmól) 2-bróm-onzol~4-karoaldehiö (A.T. Vng, S.G. Pynet Terraáedrun.· Asymtne&y 9, 1395-1407 (1998)) és 5,72 ml (102,5 nanól) etiíénglikol 50 ml tolaolban felvett elegyét Deau-Stark feltéten 18 órán keresztül reiloxáljnk. A reákeiőeiegyet ezután bepároljuk, és a maradékot oszlopkromaíográfiásan (15 % eííiaeetátdíesáír) tisztítjuk. Így 6,03 g .sárga szilárd anyagot kapunk.
A A A
- tsm/z: 236-238.
6,4 g (27,14 nuaéi) 2-bróm-4-(l,3-diexolán.-2-il)-bazol 38 ml száraz THF-ben felveti «legyébe® -78 Xhőmérsékleten és kevertetés közben snttögé© atmoszférában 18,6 ml (29,78 mmóí) 1,6 mól/1, hexánban felvett rt-bufillkjumot csepegtetünk. Az elegyet 38 percen keresztül ezen a hőmérsékleten hagyjuk, majd 7,35 ml (27,14 mmól) nibuíilőnkferidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk 9 °C bőmérsékletre melegedi», és 29 ml vízzel higitjufc. A terméket háromszor 108 nsi éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumsznífátort szárújuk, és bepároljak. A maradékot háromszor 100 ml izohexánnaS elkeverjük, és az anyalúgot dekantáljuk, egyesítjük, és bepároljuk. Így 11,88 g barna olajat kapunk.
ra/z: 444-450.
Szubsztituált a»3ín-ssteaazé'feok állíthatók elő a WO 96/09294 számé irat szerint vagy az alábbi eljárással:
4-Ní.trofenoit (vagy megfelelően szabsztituált analógot, igy 3-kiór~4-nitrofenolí} bázissal, Így káliumkarbonáttal vagy- oáteiumhidroxldásl kezelünk megfelelő oldószerben, így acetonfeaa vagy acetomtrilben. A megfelelő aril- vagy beíeroaril-htúogsnidet hozzáadjuk, és. a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobalrömérsékleten kevertetek vagy melegítjük.
.4 bszbhfe·
Az aeetonlinl tő tömegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot víz és dikiőrmetás között megosztjuk. A vizes fázist kétszer álklórmetátmal extraháijuk, és az egyesített diklórmetános fázisokat vákuumban bepótoljuk.
2? hszíuás;
Ajs oldhatatlan részeket kiszűrjük, majd a sztírletei vákuumban bepároljuk, és szilikagélen krotnatögraSiljuk.
2, lépés: Redukció a megfelelő atillát-származékká
A kiindulási nrtro-vegyűletet katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk légköri nyomáson 5 törneg% Pd'C katalizátoron megfelelő oldószerben (például eianol, THF vagy ezek elegye). A redukció befejeződése után az elegyet Harborlíte közegen szűrjük, felesleges mennyiségű oldószerrel mossuk, és a kapott oldatot vákuumban hspároljuk. Kívánt esetben a kapott anilln-származékot sósavval (például dioxános oldatban) a megfelelő hiárokloridsőva alakújuk.
Ezzel az eljárással állíthatók elő a kővetkező artilm-ssásrmszékok:
4-(3-n«orbenzilöxi)-amhn; mfejM-H)' 218 3~klőr-4-í2-lduorbenzilöxi)-aui!in; m/z: (MM )* 252
3-kiór-4-(3-Űuorbea2Üoxi)~anihn; méz: (MM)* 252 3-klór-4-(4-tIuorbeíiziloxí)-amlin'. m/z: (M+lf 252 4~besziloxi-3-klór-anilin; m/z: (MM f 234 és kjváot esetben ezek hidrekloridsői * « *:·
15,8 g ő-brőtn-z-írributil-óitj-tiazol (T.R. Kelly és F. Láng: reWáedft?» Lett., 36, 9293 (1995)) 159 oá THF-ben felveti oldatát nitrogén atmo&sferában ~S5 '€ hőmérsékletre hntjük. és 4.3 ml 1,7 mőld koncentrációjú, pentánban felvett terc-butslUtúíss oldatot adunk hozzá. Az «legyet 30 percen keresztül -85 ®C hőmérsékleten keverrebük, majd fecskendővel 8,4 g N-fermilnxísfolint adnak az elegvhez. Ezulán 10 percen keresztül -85 *C hőmérsékleten tovább keverhetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Végül 200 ml vízzel hígítjuk, négyszer 100 rrd áieíiléterrei exiraháljuk, és az egyesített éteres fázisokat vízzel -mossak, nútriumsztdfámo szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szibkagélen 10 % éter/izohexán eleggysl «teáivá kromatográfiásan tisztítjuk. Így cím szerinti vegyületet kapnak sárga olaj formájában.
§H [HjDMSO 10,3 (1H. s), 8,29 (Itt, s), 1,55 (OH, q), 1,21-1,37 (6B, ml, 1,09-1,20 (6H, m), 8,85 (9H, t).
A cím szerinti vegyülefet az A eljárással állítjuk elő (4-(3-fluorbenzifoxi)-3~klőrfeuiÍ}-ammból és 4-klór-6-j őd-kinaEölinhól.
ŐH (!>MSO-ciö>: 9,83 (s, ÍR), 8,92 is, Hí), 8,58 (s, Hl), 8,09 (á, 1lí), 8,0© td, IS), 7,61 (d, IH). 7,52 (d, ÍR), 7,44 (m, IH), 7,20-7,33 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 5,21 (s, 2H).
MS· hj/z: 506· (M+1),
A óim szerinti vegyületet az A eljárással állítjuk elő (4-{3-fínorbenzjloxí)“3-:0.uorfenii)-amÍEíból és 4-klór-ő-jód-kírsazohnból.
§H (DMSO-de> 7,83 is, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,57 <s, 1H), 8,08 (d, ÍH), 7,85 (d, IH), 7,53· (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,43 (m, 1B), 7,30-7,20 (m, 3H), 7,15 (m, ÍH), 5,20 (s, 2H>.
M$mfe;490(MH},
Á cím szerinti vegyüíetet az A eljárással állítjuk elő (4-(3-fluorbeí3ziloxi)-3-metoxífenilEaminhól és
4-klór-ö-jóá-kmaz,oimbóL lH NMR400 MHz (DMSO-dÁ 11,29 (bs, 1H), 9,14 (s, IH), 8,87 (s, IH), 8,32 (d, IH), 7,62 (d, IH),
7,42 (m, lH), 7,34(d. IH), 7,29-7,22 im, 3Ή), 7,18-7,88 im, 2H), 5,1$ (s,2H), 3,80 (s, 3H).
MSró: 502 (M+l).
A cím szerinti vegyüíetet az A eljárással állitjnk elő 4-besiziloxí-3-öuorfeuil-ammból és 4-klór-ő-jód-kinaxolinbOl.
‘Ή MMR (DMSO-O: 9,82 (s, 1H), 8,93 (s, ÍR), 8,57 (s, 1B), 8,09 id, I H), 7,84 « ÍR), 7,51 (rm 2H), 7,44 (d, 2B), 7,37 (m, 2B), 7,33 (m, IH), 7,24 (m, IH), 5,18 (s, 2R).
MSm‘iK.472 (ΜΉ).
A cím szerinti vegyüíetet az A eljárással állítjuk elő (4-(3-tluorbenzífoxiEfenilEaminból és 4-klér-ő-jód-ksnazolínból.
fH W (DMSO4s):©,77 (s, ÍR), 8,92 (s, IH), 8,59 is, IH), 8,06 (d, ÍR), 7,66 íd, 2B), 7,50« IH), * ♦ A β *« ♦ ♦ «
-207,42 (m, 1 Η), 7,30-7,25 (m, 2¾ 7,14 (ts, 1®, 7,03 (d, 2®, 5,13 (s, 2H).
MS mór; 472 (M*í)<
A cím szerinti vegyületet az A eljárással állítjuk elő 4-(3-fiuori3máín3d)-3-kl&feiáí>tórifeól és 4-kl6r-6jód-klnazolinból.
® NMR CDMSG-4): 9,83 (s, 1®, «,92 (s, ÍH), 8,58 (s, 1H), 8,99(8, 1®, 8,00 (d, I®, 7,SI(d, ?®, 7,52 (d, ÍH), 7,44 (m, I®, 7,20-7,23 (m, 3®, 7,15 (m, 1®, S,2I is, 2®,
MS néz: 506 (MH).
5¾¾¾¾
A eto szerinti vegyüíetet az A eljárással álldjsk slő (4-(3-nuorber5zllox!)-3-flaorfen.d)-ajrss®l és 4-klÓ!-6-jód-kteazöiiásóL {H NMR (DMSO-4): 9,83 (s, IH), 8,92 (s, IH), 8,57 is, IH), 8,98 (d, 1®, 7,85 (d, 1®, 7,53 (d, 1®,
7,50 íd, 1®, 7,43 (m, IH), 7,30-7,20 (m, 3®, 7,15 (m, 1®, 5,20 fs, 2®.
MS js/z: 440 (M+l).
A eanszerinti vegyöletet az A eljárással állítják elő (4-(3-9«osberizrl<íxi)-3-flHorfe5ril)-aKHn®l és 4-klór-ő-j®-klsazolinból, :}K NMR 400 MHz (HMSO-4): 11,29 (fes, IH), 9,14 (s, Hí), 8,87 ·{&, 1®, 8,32 (d, í®, 7,62 (d, 1®,
7,42 (m,. 1®, 7,34 (d, ÍH), 7,29-7,22 (m, 3®, 7,18-7,98 (is, 2®, 5,15 is, 2®, 3,89 (s, 3®.
MS t®:: 502 (M+l).
A tóba szerinti vegyüíetet az A eljárással állítjuk elő (4-beaziloxi-3-9uorlesll)-amísibdl és 4-kIór-ő-jéd-kinazolisbál.
{H NMR (DMSÖ-ds): 9,82 (s, 1®, 8,93 (s, 1®, 8,57 (s, ÍH),.8,99 (d, 1®, 7,84 (d, I®, 7,51 (m, 2®,
7,44 (d, 2H), 7,37 (xn, 2®, 7,33 (m, 1®, 7,24 (m, 1®, 5,18 (s, 2®.
MS m&: 472 (M+l).
A «te szerinti vegvuletes az A eljárással állítjuk elő {4~(3-flaorberBííloxi)-fenjl)-anaiab6í. és 4-klór-6-jódkínazölmbóL 'H NMR (DM-SÖ-de): 9,77 (s, IH), 8,92 (s, 1®, 8,59 (s, IH), 8,96 (d, IH), 7,66· (d, 2H), 7,50' (á, ÍH),
7,42 (nt, 1®, 7,30-7,25 (m, 2®, 7,14 (m, ÍH), 7,93 « 2®, 5,13 <s, 2H).
MStrás: 472 (Mél).
g 4,ő-d5kI0r-piridop,4-djplri?a5db és 1,08 g 4~(3-fIuorbenziloxi)~anlísn 79 ml acetonlírilben felvett «legyét az A eljárás szerint reagáltalak, A terméket szűrve 1,86 g sárga szilárd anyagot kapunk.
xn/z: 381 (M+l)1.
1,85 g (6-kIór-plrldo(3,4-dlpirirí8djí5-4-sl)-(4-(3-llwcirbenziloxi)-feKlÍ)-arrsís és 3,82 g 5-(l,3-dioxolán-2— 2 A —
-rl)-2-{itibuí3i-ón}~fürán 40 ml dtoxánbaa felveti elegyét a B eljárás szerint reagáltalak. A reaketóetegyeí végül bepáröljoL es a maradékot diklórmeiáttbau szuszpendáijuk. A szoszpesziót eelitrétegen szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A gumis maradékot hsxámaí elkeverve 1,74 g bézs színű sziláid anyagot kapunk.
m'z: 485 {ΜΗ).
/5-/4-/4-f3-F/ugr^e?ut?<?to^fe«&sg:íap)-gtndg/3>4-<fZpfn!OT/<ft«-d-iÖ^^i8-3-áar&c/iafe^/id 1 g (ó-klór-pirido(3,4-d1pirinnám-4-íl)~{4--{3-ílnorbenztloxi)-fonil)-amís és '1,84· g 5-{tribnai-ós)-farán-3-karbaldelüá (J. Og. üfen. 57(11), 3126-3131 (1492)) 35 ad dioxánbaa felvett elegyét a 8 eljárás szerint reagáitaljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot dtklórmefánfeas szoszpestdáljuk. A szttszpettziói celiíréíegert szűrjük, és bepároljok. A maradékot hexánnal elkeverve 1 g bézs színű szilárd anyagot kapunk, m/s: 441 (MH)*.
5-/4·(4·<3-.Ffeorbenzk?OA7li-feu4mnra.oj-pi>Adnfd,4-d/pó4máfi»-d-;B-.tord«-2-kor'&rrí4{?kúf
5@S mg (6-(5-(1,3-dioxoláj3-2~íl)-fntstn-2-i3)-pirido(3,4-djpirjrsűdin~4-tl)-(4-(3-fíuorfeenzdoxi)-fentl)amist savval kezelünk a C eljárás szerint A terméket szűrve 251 mg bézs színű szilárd -anyagot kapunk. rníz: 441 (MH)\ (/-(d-Ftoorber?
rr7oa7)-/fen/)-/6-/?-/2-Anedfeb)-eó7é?m'??omeh>i'j~?'kt,dn
2--fB-tkn4of3,4-d)pirí?nidía-4-d)-amth
125 mg (5-(4A4~{3-fIuo:rbenziioxi)-fenil)-pirido[3,4-d}pírirsűdín-ó-íl)-ftíráo-2-karbaldehid és ö,08 ml (metiltíoj-etdamirs 5 ml diklórmetánbars felvett elegyét a D eljárás szerint reagáltalak. A reakcióé legyet BeadBiot tölteten tisztítva SÖ mg sárga olajat kapuok.
tnfe: 516 (MAI)*.
A fentiekkel analóg módon állíthatók éld a következő intermedierek: (4-benziÍoxj-3-klórfetüi-6~kIór-pirí.<iop,4-d'jpirimiain-4-tl)-amm, (4-(3-ílt>o£-benzíloxi)-3-klóríenii-ó-klór-pírí<áa(3,4-<i]pirimidm-4-d)-asr5Ín, (4-bensdox5-3-brómfet3Í?-6-klór-pirído(3,4-d]phimldirs~4-tl)-amm, {4-(3-ílnor-ber5ziloxi)-3-brómfenii-t>-kiár-pirrdo{3;4-djpirÍ3tJÍdin-4-ií)-ansn, (4-benzi!oxi-3-lluorfeniÍ-ó-klór-pirido{3,4-djplr3mídin-4~í?)-amm, (4-(3-fl«of-benziloxi-3-íIaorfe8Íl)-6-k!ór-ptrídp[314-d]pírísiidin-4-il)-amm, 5-/(4-benziloxi-3~klórfenilamino)-piridoí3,4-djpirinűdin-6-ii)-ft5rán-2.-karbaldebid,
5-({4-(3-Sáor-besziloxi)-3-klórfe!SÍlammo)-ptrtdoP,4-ájpirimiáin~6-3l)-hjrátt-2-karbaldebíd, 5-({4-benzíloxi-3-brómtőnilatnino)-pirido(3,4-djpiriroídio-ó--Í!)-feráit-2-karf5aldehid, 5-((4-(3-nuor-benziÍoxí)-3~brömfendaírűso)-pirido[3,4-dj-6-il)-fürán-2-karbaidehid, 5-({4-bs.ttzáloxi-3-Suorfenilam3So)-ptr!do(3,4-d]piritrsdin-ó~il)-f«rán-2-karboxa!dehiá, 5-({4-(3~íloor-benzr!oxi)~3-ila<íríétid:marto)-pirido(3,4~d]~6-il)-Üjráo-2-karbaidebid, N-(4-{baiZÍloxi)-3-kl6rfenilj-7-üuor-f?-kló:r-4-kÍKasolnt-amm, N-(4-(3-fluor-beí3ziÍoxt)-3-klór-émí]~-nnor-6-klór-4-kií5!tzolin-an.tint N-(4-benzilöxi-3-brómfesiíj~7-fl'ítor-6-klór-4-kmazohs-atnin5 N-[4-(3-iluor-benzilox5)-3~brómfeniÍ]-7-tltÍor-6-klÓr-4-kmazelin-ami.!g bi-[4-beí3Z:iloxí-3-tl«oí'fet5yj~7-fíuor-6-klór-4-kioazolin-aímn, φφφ
-22N-(4-(3-f{uor-fee8Zíloxi)-3-{luorfenü1-7-Suot-S-klór-4-kitwo{ffi-amm,
5-(4-(4-(benzilo>xi)-3-ldórfemÍ3mtno]-3J-nnur'kisazolin-6-iÍ)-fesr3n-2-karbaldehíd,
5-(4-(4-(3-feuOi'-bonZÍlOXÍ)-3-klÖrtbnüj-?-:3uOr-kíSaZOÍÍí3-6-Í!)-bírán-2-k3rbaldebÍd,
5-(4-(4-beÍízhoxi~3-brdmfenü]-7-nuor-klrsazolta-6-il)-íÍ3ráK-2-karbaidelud,
5-(4-(4-(3-Enor-beszíloxi)~3-brbnlfenilj-7-fluo!-kjnas.ohn-6-il)-snrán-2-k3rb3lde.hi(Í,
5-((4-benziloxi-3-fluorfeml)-7-nuor-kmazoÍb~6-ii)-lurán-2-karbaldeh3d,
S-[(4-<3-fíuo!-feenziloxi)-3-EuorfenEl)-7-í1uí>r-km3zoliu-ö-ilj-foráu-2-karbaldehid.
Példák:
SÖ· mg (4-(3-tluorbesíziloxi)-fenil)-(6-(5-(2-(metílho)-etÍla£Kinometil)-íur3u-2-il)-pirído(3,4-<ljp5rintiátn4-2}-amm 9 nú metanolban és 3 ml vízben felvett elegyéhez 153 mg oxoat adunk, és 2 napon keresztül szobahőmérsékleten reagáitatjuk. A reakeióelegyet ezatán vizes uátriuxnkarbonát eláat és dikiótrneíán között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepámljuk, és a maradékot Boád Elüt tölteten tisztítjuk. Ezután hldrokloridsóvá alakítjuk. Így 69 mg sárga szilárd anyagot kapunk.
SH (¾] DMSO 9,8 (1H, fes), 9,4 (1H, s), 9,3 0H, s), 8,7 <1H, s), 7,8 (2H, d), 7,3 -7,4 (2H, ro), 7,0-7,3 (5H, rn), 6,8 (1H, d), 5,3 (2H, s), 4,4 (2fl, s), 3,5-3,7 (4H, m), 3,1 (3H, s).
m/z: 548 (MM)'.
<4-(3~EluarbenzllnxsEfeullM'§-(4-((2-metűaszalfnnsl-etiÍanun8)-metiÍ)-furási-2mídin-4-íl)-amm-dlhídrokiond:
30® mg 5-(4-(4-(3-íluorbenziloxi}-fenii)-plrido('3,4-d)pirimídin-6-il)-ferán-3-karbaláelhd és 335 mg 2-íWtánszuÍíoníi-eíilsmín 15 ml dikiórmetánfean felvett elegyét a D eljárás szerint reagáltatjuk. A terméket Bo&d Eint tölteten tisztítjuk, majd: bidrokloridsóvá alakítjuk, Így 110 mg sárga szilárd anyagot kapunk.
ÖH (2¾) DMSO 9,8 (2H, br), 9,3 (1H, s), 9,0 (1H, s), 8,8 (Ifi, s), 8,2 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,1-7,8 (7B, m), 7,9 (1H, s), 5,2 <2H, s), 4,1-43 (4H, brm), 3,3-3,5 (2H, bs) (Hs0 csúcs takarja), 3,2 <3H, s), m/z: 548
M-(4-l<3-Fiuorbenzil)-osifefenOj-6-|S-tH2-fmetánszuifunil)-etiÍl”att»nnj-ruorií)-2
Á cím szerinti vegyületet a D eljárással álhtjuk elő 0,6 ekvivalens 5-(4- {4-(3-Etis>rberts2öxíl-ariHinol-&kmazol«dl)-íbrán-2-karbaldehíd és 1 ekvivalens 2-metánszuífom!-etjlamm alkalmazásával.
Ή NMR 49Ö MHz (DMS0<); 9,40 (s, líí), 8,67 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,43 (tn, 1H), 7,30-7.21 (m, 3H), 7,15 Μ 1H), 7,07 (d, 2H), 6,80 (á, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,4® (m, 2fí), 3,40 (m, 2H), 3,11 (s, 3B).
M9 m/z: 547 (MM).
- 23 4, nékla ?r-í4~lf3-Flsrarbenzih-nxsi-3~metnxlfeniH~6-15-iO2-imetáriszalfoeS)-etiH-aminal-metií)~2-funIi-4-kiaazniia-anda j{4) képlet)
A cte szerinti vegyületet a D eljárás szerint állítjuk elő 0,6 ekvivalens S^-IS-metóré-CS-Sae^en.?jlöxi>atáím)-6~kínazoláiü>&aaa-2-karisaláe&í^>6í és 1 ekvivalens 2~s3etánszultöníl-etilaminból.
Ή NMR40Ö MHz (HMSC-A): 9,22 (s, 1H), 8,78 (s, ÍH), 8,31 (d, ÍH), 7,88 (d, ÍH),.7,50-7,68 (m, 8H>,
6.84 <d, ÍH), 5,13 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,40 (m, 2H, K2O csúcs takarja), 3,10 (s, 3H)«
MS nv'z; 577 (M+1).
N-H-KS-FlttarOenzlH-Míi-S-metexigenül-ő-H-fflZ-rinetfetszaifeniD-etiij-antipej-meiiO-l^-riazeM-ilM-kmaxnlln-andn US) képied
Á eína szerinti vegyületet az F eljárással áiíírjuk elő 1 ekvivalens: 6-jőd-<4-(3-j^BothfisoaiteKÍ)-3-n»toxiíénil)-kinazolin-4-ilanán, 1 ekvivalens 2-etosivősil-trífeo.tilós, 1 ekvivalens H-hrőwszrikeinimsd és 1 ekvivalens N-(triílupraeedl)-N-(metáus2ulO>niietiÍ)-aminömeídrin-aínídslkalnrazásával.
Ή NMR 400 MHz (CD5OD); 9,40 (s, IH), 8,79 (s, 1H), 8,76 (d, ÍH), 8,38 (s, ÍH>, 7,89 (d, ÍH), 7,50 (s, ÍH), 7,40 (t, ÍH), 7,34 (m, 1H), 7,27 (d, ÍH), 7,22 (d, 1H), 7,08 (d, ÍH), 7,03 (t, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,81 (s, 2H>,
3.85 (m, 2«), 3,75 (m, 2H), 3,10 (s, 3H).
MS m/z: 594 (M+1)* *, 592 (m-i)’.
6. nélda
N-14-j<3-F1uerl?epZ8Í)~eaíl-ffeaill-6-í2-fri24metápsznÍfogii)-eriij-an[dna)-metíH-i3-riazni4-8ll-4-ksaazelro-amtn 1(6) képlet)
A ctns szerinti vegyületet az F eljárással állítjuk elő 1 ekvivalens 6-jód-(4-(3-fluörbenziloxi)-fetúl)-kinazoíiB-4-ií-atm, 1 ekvivalens 2-etoxíviaií’tribtáil-átt, 1 ekvivalens N-ferómsztáccannsd és 1 ekvivalens N-(trifluoraeedl)»H-(ssetánsztdfosrileiíi)-anrinonterildo-smldalkalmazásával, SH NMR 400 MHz (CDjOÖ): 9,44 (s, ÍH), 8,79 (s, 11¾ 8,76 « 1H), 8,37 (s, 1H), 7,90 (d, ÍH), 7,74 (d, ÍH), 7,53 (d, 1H), 7,46 (d, 211), 7,38 (m, 2H), 7,32 (d, IH), 7,24 (d, ÍH), 5,21 (s, 2H>, 4,82 (s,2H), 3,85 (m, 2H), 3,7? (m,.2H),3,lt (s,3H),
MS w‘zt 564 (Mvlf, 562 tevl).
?4-f4-tBenzifoxi)-g-nanrfeniil-6-í2-ní2-(metánszulfonsn~et01-amiia»l-metiÍj-l,3-i.iazní-4-r
A cím szerinti vegyületet az í·' eljárással állítjuk elő 6-jőd-(4-benziloxi)-3-Su.pri«nil)”kinazolin-4-il-a!Uín, 1 ekvivalens N-Criiilunracetilj-N'óneiánszrsl&nilerilj-amínon'seiáltio-amid, 1 ekvivalens 2--etóxivinil-tribu&l~őn, 1 ekvivalens H-btémszakcirnnsid és I ekvivalens 'N-(trinrmracedl)-N-(metá3isznlfoKiistíl)-3nHn<íjí3etiltiOarnid alkalmazásával.
*H NMR 400 MHz <CDSOD): 9,41 (s, 111), 8,77 (d, 1H), 8,75 (s, ÍH), 8,36b (s, 3H), 7,90 (á, 111), 7,71 Η 2H), 7,60' (m, 1H>, 7,40 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,03 (m, ÍH), 5,17 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,85
I * X (m, 211), 3,76 (m, 2H), 3,10 (s, 3H). MSrafc 564 (M+l)3 562 (m-I)·.
-fedi 1-6-45-(112 nsrzníinA cím sminti vegyöletet a D eljárással állítjuk elő 0,6 ekvivalens 5-í4-í3-f!uor-4-(3-tIuorfeeuzdoxi}-aniimo}-6-kmazoliníl)-ferán-2-karbaláehiáfeől és 1 ekvivalens 2-metánszulfnml-etílaminbók lH NMR 400 MHz (D.MSO-%): 9,61 (bs, 2H), 9,28 (bs, IH), 8,80 (s, IH), 8,34 (d, ΓΗ), 7,8-7 (m, 2ii), 7,59 (d, Ηίχ 7,44 (m, IH), 7,2-7,38 (m, 4H>, 7,18 (m, ΓΗ), 6,83 (s, IH), 5,25 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,60 (ts, 2.H), 3,45 (ng 2H, H43 csúcs takarja), 3,16 (s, 3H).
MSnvz; 565(M-H),
AM3~Ffaar-4~H3~iúunrfoenziD~
-ífezol-4A dm szerinti vegyöletet az F eljárással állítjuk elő 1 ekvivalens 6-jéd-4-(l-betjzíl- lH-indazol-5-il)-kinazolin-4~il-amin, 1 ekvivalens 2-cfódysnd-írihntsl-óa, 1 ekvivaíess N-brüntszukdmsmd és 1 ekvivalens N-(irít1uoraeetd)-N-(metánszulfodletil}-amím>mdÍltín-amid alkalmazásával.
Ή NMR 400 MHz (CD,OD); 9,28 (s, ÍR), 8,78 (s, IH), 8,74 (d, Hí), 8,31 (s, íII), 7,90 iá, Hl), 7,74 (á, Ili), 7,63 (m, IH), 7,54 (m, IH), 7,40 (na, IH), 7,37 (m, Hí), 7,25 (w, 2H), 7,05 {m, IH), 5,24 (s, 2H), 4,77 is, 2.H), 3,81 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,10 (s, 3H),
MS m/z: 582 (M+l f, 580 (m-ly.
N-43-Ftenr-4-benzilexlfenih-6-?5l-amínoi-metíl)-4-farrll-4-ldnnzslíg-amin
A dm szerinti vegyöletet a D eljárással állítjuk elő 0,6 ekvivalens 5-(4-( {3-0uí}r-4-benzilöxsaHillnej -6-kisiazollmI)-&rán-2-karbaldebidből és 1 ekvivalens 2-meiánszuífotöl-etítanúnból.
’H NMR. 400 MHz (DMSCM): 8,83 (s, IH), 8^5 (d, IH), 7,89 (d, Hl), 7,83 íd, IHj, 7,59 (d, IH), 7,487,31 (ng 7H), 7,26 (s, Hí), 6,83 (d, IH), 5,21 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,44 (m, 2H, K2O csúcs takarja), 3,12 is, 3H).
MS te: 547 (Μ-ΗΓ).
A eun szerinti vegyöletet a £> eljárással állítjuk elő 0,6 ekvivalens 5-(4-i3í-kiőr-4-benzilöxianilbto}-6.-kln&zolinil j-feráu-2-karbaldehidből és 1 ekvivalens 2-mdtezuiíord-ebHminból.
!H NMR 400 MHz (DMSO-ds): 9,71 (bs, 2H), 9,45 (bs, IH), 8,86 (s, IH), 8,36 (d, IH), 7,98 id, Hí), 7,90 (d, IH), 7,74 (d, IH), 7,49-7,44 (m, 2K), 7,40 (m, 2H), 7,35-7,30 ing 2H), 7,28 íd, IH), 6,83 (d, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,62 ím, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,12 (s, 3H).
♦ ♦
MS nVz: 563 (Μ·Η Π, példa
03-Klór-4·κ·Η
7,88
2H).
A cím szerint! vegyötetet a D eljárással állítjuk elő ő,ó ekvivalens 5-(4-{3-k_lör-4-(301norben2iiöxi)-aniliá-kjnazolinir)-farán-2-karbaldehidből és 1 ekvivalens k-metánsznlfonii-ehbsnínbóí.
‘Η NW 400 MHz (DMSO-dö); 9,00 (bs, 1H), 902 fos, 1H), 8,82 <bs, 1H), 8,34 (d, ÍH), 8,0 (s, IH), (d, IH), 7,74 (d, IH), 7,45 (m, Ili), 704-7,23 (m, 4H), 707 (m, iffi, 6,83 (d, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,42 (s, 3,59 (m, 2H), 3,40 (m, 2H, H2O csúcs takasja), 3,12 (s, 3H).
MS m/Z: 581 (ΜΗΓ1
Analóg módon a megfelelő kiindíilási anyagokból állíthatók elő az 1-9, számé listában felsorolt többi ve~ és ezek hldrokloridsói.
A találmány szerinti vegyüietek fehérje tlrozin kináz inhibitor hatékonyságát szubsztrátum foszforilezési vizsgálattal és sejtszaporodásí vizsgálattal ellenőriztük.
A szuhsztrátom foszforilezési vizsgálatot c-erhB-2 és c-erbB-4 íntraceliuláris doménjeinek bacuksvims által expresszált rekomhínánő szerkezeiéin végezzük, amelyek konstitutív módon aktívak. Másik szubsztrátumként szolabihzáh Α43Ί sejtoiembránokböi izolált BGf r enzimet alkalmazunk. A vizsgálat során mérjük az izolált enzimek képességét ATP-bői származó g-foszíaínak egy biotiniíezett szintetikus pepiidben (BlotmGluGlnGluGinTyTpheGhjleuVal) található tírozin maradékokra történő átvitelének katalizálásában. A szubsztráturo foszforilezese a kővetkező két eljárás valamelyikével detektálható.
a) c-ErbB-2, c-ExbB-4 vagy· EQFt enzimet inkubálnsk 30 percen keresztül szobahőmérsékleten 10 mrnől/i MrsCL, 1Ö mmől/i ATP és 5 mmól/i pepiid, valamint vizsgált hatóanyag ( 5 mmókl BMSO tőrzsoldat;ból hígítva, végső DMSÖ koncentráció 2 %) 40 mmóld HEFES pnilerben (pH « 7,4) felvett elegyében. A reakciót EDTA hozzáadásával (végső koncentráció @05 mmőI4) megállítjuk, és a mintát süsptsvsdinsel bevont Oő-nrérőhelyes lemezre visszük. A lemezt mossuk, és a pepiiden található foszfotirozín szintjét enropimnmal jelölt aníifosziöfeözin antitest alkalmazásával mérjük, és időbeni feloldással működő fluoreszcens technikával detektáljuk,
b) ErbB-2 enzimet 50 percen keresztül szobahőmérsékleten inkubáhmk 15 mmol/l MaO2,2 mmol/l ÁTP, mérőhelyenként 0,25 mCí [y-5Pj ATP, 5 mmóKl peptid sznbsztráiuzn és vizsgált hatóanyag (lö mtnóí0 DMSO íőrzsoldathól hígítva, végső DMSÖ koncentráció 2 %'} 50 msnol/lMÖPS pnfferben (pH ~ 7,2) felvett «legyében. A reakciót 2,5 sng/nd streptavidinnei bevont SPA gyöngyökkel (Amersham Inc.}, 50 nsmól/1 ATP-vel, 10 mmól 1 EDTA-vai és 00 %-TX-lOö-zal kiegészített 2ö0nrl PBS hozzáadásával megállídnk. A mskrotitrálö lemezeket lezárjak, és az SPA gyöngyöket legalább 6 órán keresztül hagyjak ülepedni, ?\z SPA jelet Packard Topcount 96-méröhelyes lemez szefetíliációs számlálón (Packard Isstrament Co,, Meridea, CT, USA) merjük.
Az eredményekéi az l A, táblázatban {1. és 2. példa) és az IS. táblázatban (3-12, példa) adjuk meg lC5i3 érték formájában,
I A. iáblázst
| Péistoszám | crbB2 (b) | £GF~r (a) | |
| I. «<· | -f 4-4- | | |
| 2, ! 'T'-'T' | 1 |
1B. táblázat
| Pélá&ssám | erbB2 (b) |
| 3. | 4-4-4- |
| 4, | 4-4-4- : |
| 5. | -·-·· |
| 6. | 4-44 |
| 7. | 4-44· |
| 8, | 44r |
| 9. | 444 |
| 10, | |
| n. | |
| 12. | 444 |
| ICsc értéke | Sximttoiw |
| <0,1.0 μηχΨί | .·. <· .»: T · :¥’ |
| 0,10-1,0 μζηόΐ/ί | 44 |
| 1,0-10,0 μζηόΙ/Ι | 4- |
| >10,0 pmsbl | - |
| nincs adat | ND |
Humán mellkasrák (ST474), fej- és nyakrák (ΉΝ5) és gyomorrák (NS7) sejtvonalakat tenyésztünk ÍÖ % magzati botjűszérstramal (BBS} kiegészített, alacsony glnkóztartalmó DMEM közegben (Lile Téctalogies
12320-032) 37 eC hőmérsékleten ÍÖ % CO;. és 00 % levegő összetételű nedvesített légkörben inkubátorban. Az SV4ö-nel tomszfermálf HB4a humán emlő epitéíiás sejrcesalat humán H-ras cDNS-sel <HB4a t4,2) vagy tatán c-erbB-2 cDNS-sel (HB4a ¢5.2) transzferáljuk. A HB4a klóitokat 10 % FBS-set, 5 pgyml taulátna!,. 5 ug'nd bidtokordzomud és: .50 pg/trá higrömícin 8 szelekciós szerrel kiegészíted RPMI közegben tenyésztjük, A sejíeA K * φ * ♦ ♦
X Λ ΦΦ» »φ
-27ket trlpszm/WTA alkalntazásával betakarítjuk, és hemoehométeren wsgszátnföljdk. A sejteket 100 ná megfelelő közegben az alábbi sűrűséggel 96-merobelygs szövettenyésztő lemezekre (Falcon 3075} visszük;
| BT474 | 10 000 sejbntérőhdy, | |
| » | HN5 | 3 000 sejt-mérőhely, |
| * | N87 | 10 000 sejtúnérőhely, |
| # | HB4a cS.2 | 3 000 sejt/mérohely. |
| HB4ar4.2 | 3 000 sejt/tnéröhely. |
A következő napos a vizsgált hatóanyagét 100 mg/nd gentamicinnel kiegészített DMEM közeggel higitjuk a kívánt végső koneentráoió kétszeres értékéig 10 mtnóldDMSÖ töizsoldatból. Ezekből a hígításokból mérőhelyenként 100 ml mesynyiséget adagolnak a lemezeken lévő 100 mi közeghez. Konhollként 0,65¾ DMSO-t tartalmazó közeget alkafonaz&ok. A DMEM közeggel Ingítoü hatóanyagokat a sejtvonalakhoz, köztük a HB4a r4.2. és HB4a e5,2 sejtvonalakhoz adagoljuk. A DMSÖ végső koncentrációja mmden mérőhelyen 0.3 %. .A sejteket 37 ®C hőmérsékleten és 10 % CO2 légkörben inknbáljuk 3 napon keresztül. A közeget leszívjak, és a sejt biomassza megbecsüléséhez a sejteket mérőhelyenként 100 pl métáén blue festékkel (Slgtna M014O, 0,5 % etanoVvíz 50:50 étegyben) megfestjük. Ezután szobahőmérsékleten legalább 30 percen keresztül inkufeáljak. A festéket eltávohijnk. a. lemezeket enyhe vízórámmal öblítjük, és levegőn szárítjuk. A testeknek a sejtekből történő felszabadításához 100 pl szolubihzálő oldatot (1 54 N-lawroil-szarkozin nátrinmsö, Slgn^a 1.5125, PBS-ben) adunk, és a lemezeket mintegy 30 percen keresztül enyhén rázzak. Az optikai sűrűséget 620 nrrs hullámhosszon mérjük míkraletnez leolvasón. A sejtnövekedés százalékos gátlását a hordozóval kezelt kontrolihoz viszonyítva számoljuk. A sejtnövekedés 50 %-os gátlásához szükséges hatóanyag koncentrációt <íC50j nem-lineáris regreszsziő alapján (Levenbetg-Marquardt) történő interpolálással az y=V^»(Wh)))4Y2 egyenlet alapján határozzak meg, ahol
K jelenti az ÍCsc értéket.
A találmány szerinti vegyületek 1C5O értékét piról/l mértékegységben kifejezve a különböző tumor sejtvonalakra a 2, táblázatban adjuk meg.
ν Φφφ » φφ ·« * * k * » Φ *
ΦΦΦ φ «.
4t*« ΦΦ
-2S táblázat
| IC50 értéke | j Szúbbáinm J |
| <5 úrnőid | •7-4*4·' 1 |
| 5-25 nmöVl | j 4*'’b > |
| 25-55 pmólö | 4~ i |
| >50 pmóVl | 1 - 1 |
| nincs adat | ND J |
* X *♦ * * ♦ix
Claims (24)
1. (I) általános képleíü vegyületek, és ezek sói vagy szolvátjai, a képletben
Y jelentése CR? és· V jelentése N vagy
Y jelentése CRf: és V jelentése C&'\
R! jelentése CH jSOjCllíClLNIíCíí^-Ar- általános képiéin csoport, ahol
Ar jelentése furán vagy hazai győrit, amelyek adott esetben egy vagy kettő halsgéoatommal, 1-4 szénatomos altölcsoporöal vagy 1-4 szénatomos aikoxiesoportlal sznbsztkuálvs lehetnek,
R2 jelentése hidrogénatom, halogénstom vagy 1-4 szénatomos alkotócsoport, fC jelentése benziicsoporí, halogén-, dihalogén- vagy trihalogénbcnzilcsoport, benzoilesoport, pirldihnetilcsopoít, piridílmetoxíesopori, feioxicsoport, henzdoxrcsoport, halogén-, dihalogén- vagy trihafogénhenzdoxicsoport vagy benzolszulforhicsoporí,
R4 jelentése halogénatom vagy 1-4 szésatomos alkotócsoport, vagy az R4 csoport hiányzik, ahol vagy (a) R* jelentése 3-iIuorhenziloxicsoport és/vagy (b) R4 jelentése halogénstom és a feni! győíő 3-helyzetében található, és ahol a halogénatom ilnomtom, fcíőtato® vagybrómatom.
2. Az 3. igénypont szerinti vegyületek, melyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, fíuoratom vagy nsetoxiesoporí.
3. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti vegyöletek, melyek képletében Ar jelentése szuhsztítsákölaa furán vagy hazol gyűrű.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyöletek, melyek: képletében
R*' jelentése benzilcsoport, pirtdihneíilcsoporí, íenoxicsopört, hejsziloxicsoport, halogén-, dihalogén- vagy trihalogénbeíJzdoxicsÍjport vagy benzolsziílfonilosoport.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, melyek képletében az R4 csoport hiányzik,
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyöletek, melyek képletében a teniicsoport az R! és R4 csoportokkal együtt (3-flnorbenziioxi}~tenilcsoportof képez.
7. Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, melyek képletében a rendcsoport az R? és R4 csoportokkal együtt 3-í1uorbenzilöxi-3-kióríesiksGpOFtot, benziloxi-3-klórfemlesoportot, benziloxiM-lluorfettrlcsoporíot vagy 3-tiUorbenziloxÍ-3-flnorfénilcsoportot képez,
8. Az 1, igénypont szerinti vegyöletek szőkébb kőrét képező következő vegyületek: (4-(3-Rnorix;!rzilox!)-feriiÍ}-(6-(5-{(2-n3eíánszídfonil-et!landno)metilj-furán-2-il)-pirido[3,4-<l]pirimídúí-4-íl> -amin;
:(443-St5orbenzdoxi}-ieni])4ó-(44(2-tneíánssílfönií-eíiiatmno)-metil)-hjrán-2-iÍ)-pirido'i'3,4-djpirimidm-4-iÍ)-amin;
N-{4~[(3-tl'aGrberszil)öxi]feRÍl}-h-[5-({{2-(metá!5szulfonil}etíljam!no}n5eíll)-2-f5iri3j-4-k!!3azolhramÍ!i;
'N-(4-[(3-fluorbenzil)oxi]-3-naetomféml}-ó-[5-({(2-(n'jeíánszülfonil}etíÍJammo}metil)-2-lhri3j-4-kÍ!3az5>lísa3nm;
N-j4~((3-duorbenzd}oxi]-3-metoxöetól}-ó~[2-(;(2-(mesánsznlíonil)etdjamino}metil)-Í,3-tiazol-4-ilj-4-kinazoimamin;
X X «
N-(4-((3-iluorbeítzil)oxijföml)-6-(2-(-:(2-(metaoszuifemi)etd]2mitio)metil)-Ít3-tiasoi-4-d)-4~kioaz.öb!53.'í!Kí5;
N-í3-í1uor-4-((3-fíoorbeo:zil)oxi'jfeml)-6-[5-({[2-(tneíánsz!.sÖbmi)efil]amioo}medl)-2-Ssd]-4-ká5szolÍ!ta8da';
N-fS-fluoM-jXo-ilöorbeözjlíoxijfeníll-ő-rS-tíjS-ímetáaszítlfonüjcttlJauústolmeOlj-ko-bíisol-^-ilj-d-kmazolmamim bi-i3-kíór-4-[(3-fiuorbenzil)oxi)fenili-6-(5-( ([2-(K3etáHsziilfeHil)eai]artííoo)rt5etÍI)-2-furd)-4-kirs3zoÍi:taíobK és ezek sói vagy szolváfjai, előnyőse» farmakolégiadag alkalmazható sói,
9. Az 1, igénypont szerinti vegyietek szőkébbkorét képező következő vegyűletek: N-(4-(bet5Zitoxi)-3-fiaorfemÍ^ö-{2-({(2-(metámzt!lf<Íiúl)efsl]m3tioo}meí0)-l,3-tíazol-4-il]-4-kisazormamio: N-<3:-fhw-4-be!ífóitexÍfesiS>ő>(24{(2^i}»táBS2^fe«ia)edl]a®aEto)jneta)-4-'Sait'j-443MB5oláwtoa; N-(3-kiór-4-besziÍoxifósiÍ)-ő-(2-(([2-( jós tánszulfeoil)fibI)aE8!.«o)o5etiÍ)-4-furbj-4-k!Kaz<slíKa sosn; és ezek sói vagy szoiváfj&s, előnyösen íamsakológiailag alkalmazható sói.
lő.. Az 1 · igénypont szerinti vegyetek szőkébb körét képező következő vegyültek: (4-(3-fiíiotbeiJZÍloxi)-fet5Ü)-(6-(2-((2-SKíá£SsoÍfeoil-etíbmkso)meöi)-tíazoÍ-4-ii)-pirido[3,4-d]pÍnmídái-4'ü)-amin;
(4-(3-flriorfeenzstoxi)-feoii)-(6-(2-((2-metásszi.3lfoníl-edlarmno)metil)-dazol-5-jl)-pÍFldo(3,4~d'ípiri5ttjdm-4-n)-snbn;
(4-(3-nuorbeosíiosi)-fenii)-(d-i4-{(2-meíáoszulfoml-etdam5í5o)metii)-tia2:oI-2-d)-pirid<3(3,4-d]pirimádj!t-4'ii)-amim (4-(3-no<irbeí5zik!XÍ3-feHjl)-(f>-(5-((2-mstáíts;zolibídl-etíisstiao)metS)-tiazol~2-il)-pit!do(3>4-d]pir5Stid5K-4-n3-amin;
(4-(3-fluorbemd!Oxi)-feml)-(6-(4-((2-meiátssatílfoíúí-et5Íammo)m.etil}-f!.srán-2-ü)-kíaazobn-4~il)-amm;
(4-(3-Euorbeirziloxí)--feoíl)-(6-(2-((2-n!eíáoszolfeí5Íl-etjkímmo3mefd)-tjazoi-4-il)-kiiíí3ZísÍto-4-íi)-ajmrt;
(4-(3-nuorbetiziloxt)-fet5Íl)-(6-(2-((2-metájisztdibítibstilambio)ínefd)-tiazoi~5-il)-kÍ35azobíi-4~d)-amín;
(4-(3-nuoíbeozik'íxi)-feídl)-i0-(4-((2-me:ánsztíIfo5íií-eíüa3nino)metíí)-ba2ol-2-tl)-kntazobn-4-d)-amjm (4-(3-(luorbeozíloxi)-fen!l)-(ó-(5-((2-n5£táosz!t.Ub!»1--etílao5ffio)medl)-tíazoi-2-!l)-k!Jsazolio-4-íÍ)-ajmít;
(4-(3-fl«orbeíszitoxi)-3-kí<>rferd5)-(ő-(5-((2~s3fitáíiszuifonil~eídajrsino)medF}-Atrán-2-il)-p35'!do(3,4-d]p£rimidio-4-5|)-3ϊ!Ηϋ;
(4~(.3-flnorbe5izíloxi)~3-brőmfe:blH.ó-(5-((2-t5tetáasKOÍfosí:l-eíilat!Ü;tí!)matíl)-fií!ás-2-il)-pirídö(3,4-djpirirtűáim
-4-tl)-awin;
(4-(3-fltiorbenziÍoxi)-3-fluorfonil)-(ő-(5-((2-metánszoiib3tiÍ-etibmino)mefd}-fijrán-2-íÍ)-piriáo(3,4-d}pinmidm(4-(3ΐ-Ποο^οηζ3οχ5)-3-»1ότ£οηΠ)-(δ-(2-((2-^οίέπδΖϊϊ1έ'οηί1-<0ΐ3ηϊϊ3ΐο)5ϊ5θύ1)-ίί3Ζοί-4-!ΐ)-ρί!-ί0ο{3,4-0|ρίΠΐηϊ4!η-4-iO-mnin;
(4-(3-SoorbeoziÍox5)-3-bxősnieml)-(ö-(2-((2-metás5S2Uifo3id-ebiamhtíj)metil}-da2ol-4-ii)-pirido[3!4-d]pirimidiít-4-iÍ)-amitt;
(4-(3-floorbem:iioxi)-3-fíoorferdl)-(ő-(2-((2-me;ánszalíbnd-eblamioo)meti'i)-bazol-4-iÍ)-piridö[3!4-dlp5rio.Kdio-4-si)-amirí;
(4-{3-naerbeoziÍoxi)-3-któffeaíl)-(ő-(2-((2”'aeíátiS2aife53d-etüao5iao)a3eíiÍ)-tiazoM-d)-kiHazobo-4.ii)-amiR;
- 31 (4-(3~iluötbenzjtoxi)-3-brómfenil)-ő-{2-((2-metáíssztthbml-etilammo)rnetíÍ).-ti3zoi-4-d)-kínaz.oiin-4-iÍ)-amh!;
(4-{3-i3mníbensilQXi)-3-brémfenil)-(d-(5((2nsetánszislfoml-etslamino>metil)-fei'án-2-iI)-kinazohn'4-sÍbamm;
arain;
N-l'4-(3-ílnörbenziloxi}~3-brómfemi]-7-metoxi-d-[5--{{p-(raetánsztilfonil)etlÍ}ammoimetil)-2-bíril]-4-kjKa2i3Íinamin;
N-(4-('2-Sa<Hbe82iloxí)-3-fiuerfessa}-7-x3»íaxí-e<5-(((2-(iaetáaszU'lfö^)etil}aradK>jníetíl)-2-fe«ÍJ-4-kjaa8&I:mamin;
N-[4-(3t-Suorbsnzsloxi)-3-klórlen5Í]-7-fítJor-6-[5-({r2-{n3etánsKnb'oml)edll;mHno}raeíii}-2-fra'd]-4-kinazolinarain;
N-[4-(3-nuod>OÍiZiloxi}~3-brörafetiü}-7-fh3«r-6-[5-(([2-(metáss2.«ifor>d}etitjaraÍ5iojra.etil}-2-íbril]i-4-kisasobnömíxiy bí-{4-{3-iIuo:£'ben;«loxi}-3-i1norfeniÍ]-7-:ö«s}r”d-[5-({[2-{meíáns.ztdfoml)etíl}ammo}raeíd}~2-fnriÍ}-4-km3zolinN-(4-{3-ilsiorbenzdl<Jxi)-3-kiórfersdj-7-rae$öxi-6-[2-{{P-{raeíássznlibnil)edllannnö}metil)-'i,3-tiazol-4-il]-4~kinazoknamm;
N-f4-f3-flnGrbei3ZÍlosi)-3-bróraferiii]~7-raeSoxi~ó-[2-({[2-(raetánszulibml)edÍ]ammo}medi)-l,3-t5a2ol-4-ií]-4-kinazolísarain;
bi-[4-(3-íl.ucirbenziloxá}-3-Űiíorfemlj-7-metGxi-6-[2-({[2-{metánsznlfGí5íl)eíiijamáno}:Gietil)-l,3-tiaz:Gl-4-ill-4-kinazohnamín;
N-[4-(3-duGrbenzÍii»d}-3-kl6rfeniíj-7-iluor-b-[2-({[2-(ntetánssnlfosil)etíl]a5'nm£>}metál)~l,3-tiazol-4~iiH-kmazolinam®;
N~f4»(3-nn<!d>eöziíoxí)-3-brórnfeKÍl]-7-Dnor-6-P--{([2.-(rneiáns2ntfomí}eíiljamffio}metí0-l,3-bazoI~4-ilj-4-kjsazoimarain;
N-(4-(3-fl«GrbenÍ:iioxi}-3-SnGrferal]-7-SaGr-ó-{2-({{2-{raeíánszulíbnil)etil}andnG}metil)-l,3-tiazoM-iij-4-kina xoiinamin;
és ezek sói vagy szolvátjai, elősyösea farmakológiailag alkalmazható sói.
11. Az í, igénypont szerinti vegyőietek szőkébb köréi képező kővetkező vegyöleíek:
(d-bensiioxi-3-k3óri'eral>-(ő-i5-f(2-raeíánszrdfen)i-eliÍarain.o}mebl}-furán-2-U)-pirída[3,4-djpirinüdÍn-4-il)-ainin;
(4-boi5Z!loxí~3-bróinfenil)-(ő-(5({2-meíánszt3lfbíiii”etilMmno)n3etiI)-furán-2-ii}-pirid<i[3,4-d'jpiriml<ils-4-U)-arain;
(4-betóosi-3-^jortóiKő-(5-({2-meÖ^5utt<sül-«öb5ráao)rae-ta)«í»ais^2’il)-pisiá<<3>4’djpinmi&-4-ö)’·
-amin;
(4-benziloxi-3-kiórfeml}-(b-(2-({2-metáasznhbníl-etilandí)o)metil>tiazöl-4-il)-pirido[3,4-d}pirb5ádin-4-Í!}-fflÉa;
(4-benzdoxí-3-brómfenil)-(6-(2-({2-metáirszíhf<ínil-eiilatnino)nietiÍ)-iiazol-4-il)-pb5do[3,4-djpirimidm-4-il)-ara®;
>
V ·χ*>·
- Λα i4be5V?.!feí-3~SuorfemíH6-(2-(í2-metánszölfoaü-etnuinino)me5il)-íiazol-4-Ü)-pináo[3,4-á]pinmiáia-4-il)-amtó;
(4-ber!ZÍlexi-3-kiőrienil)-(6-(2-((2-53teíái3Szultóí3S-«5ÍiamÍ5to)ntetii)'t;szol-4-ü)-k5tÍazolin-4-il!-ajnin;
(4-lx;nz5loxi-3-brÓErifesril)-(6-(2-((2-5nefe5iszulföi3Íl-etílaf505ro)toetil)-íiazol-4-il)-kK5azolín-4-5Í)-a!E3«í3;
(4-beoz5loxi-3-brÓ5ole53Íl)-(6-(5-((23netá35szírlfo53Íl-eíila5moo)-metil)-üi£áÍr-2-il)-kií3azoíÍ5i-4-!l)-atoÍ5t;
N-(4-(foe3iznoxí)-3-klórfé33Íl]-7-metoxi-ó-15-(((2-(3netá35S;z55lfoml)etií'ja5t5molmetll}-2-tbríll-4-kK3azoÍ3na5njn;
N-f4-heos!lox3-3-brón'sfe53Ílj-7-5neíox3-&-(5-(:(2-(535etáoszulfos3il)etií]aia!no)33í!eíi0-2-f5oi)]-4-kioszohsa5í3m;
N-i4-benz!toxí-3-.tltiOffestl]-7-metoxi-ó-[5-({[2-(míbáöszníí05Ül)et5)jannoo}o5etil)-2-t“nr3ll-4-kH3azobna3n3n;
N-(4-{bertziloxi)-3-klórtenjl-7-fla<5r-6-(S-(((2-(55teíánszolfonil)etü}amÓ5o}met5l)-2-ü.srilj.-4-k5oazolÍ53.asr5Í5t;
N-{4-benziloxi-3-brÓ555feoslj^7-ntsor-ó-(5-({(2-(!neíá35szulfo3ol)etiljtnttinOfmeül)-2-hiril]-4-kií3azoltt53n3tn;
N-[4-beozlioxí-3-flíiorfeíöll-7-íloor-6-(5-(([2-(5n5tánszulfo!3Íl)etíljiííosn(í;írseül)-2-fí3íirj-4-kma2oló3aír!Ín;
N-14-(ben2:'Íloxí)-34;lőr.fe35irj-7-metox3-6-(2-({(2-(i33ietá.53SZíÍlfoÍ3Íí)eíil)aíoioo)5®3bl)-L3-í3azol-4-bj-kii3szob3l·3553550
N-[4-beszsloxi-3-brÓ333feo3!]-7~555eíoxi~6-[2-(([2-{3neíánszulf<535Í))ebl]a353H!o)55íetiÍ)-l ,3-íiazoi-4-sl]-4-kinazeiin355550;
N-i'4-b853zltoxí-3-öuorfeúíll-7-o!e5ox3-b-[2-(([2'(o30tái3SZulfo3bl)£í!lja35!3no}5i5etil)-),3-í!asoM-ÍÍ)-4-kísazol5n35Ϊ3.Μ3.;
N-(4-(berszíloxi)-3 -kl.őrfen5lJ-7-fiuor-6~[2-( {(2-(wtái^zulf^ül)et3l]am3n0) rssetsl)-1,3-íiaxol-4-síj-4-kinazolinamin;
Ν-ΐ4^853Ζΐ1θΧ3-3-050Ώ5ίΓ«θ1]-7“ΓϊΟΟ5-δ-(2-({(2-{βΙδ1θηδΖη1ίθ!5ί0εΐί1]353035Οί5Ο8ίί0-1,3-ί53Ζ0ΐ-4-5ΐ]-4~1ΰΓχ3Ζθΐ5ηantin;
M-[4~ber5zilox3-3-fluorfen5l]-7-íl53or-6-(2-(([2-(535eíánszulföS3l)e4üanóí3ís}5mb5)-i,3-tiazol-4-i0-4-k5!3azobna!nia; és ezek sói vagy szolvátjai, előnyösen tárinakoiégjailag alkalmazható sói,
12, Az 1, igénypont szerirxis vegyítetek szőkébb körét képező következő vegyület: N-{3-klŐ5-4-[(3-S5J05be55zíl)oxijfe3nl)-f?-(5-({(2-(t55e;Aösz«lfonil)8tiljarmoo}535ebl)-2~fiiríl)-4-kií3azí>l355a5nÍ5i; és ennek sói vagy szolvjitjaí, előnyösen íámstkoiogiailag alkalmazható sói,
13 . Az 1, igénypont szerinti vegyületck szőkébb körét képező következő vegyület N-( 3-klór-4-i(3-Suorbe53zil)oxi)fe35il)-6-(2-((12-(í35.eíánsaílfetól)etil]atmoo) Kieíil)-i 3-tiazol~4-'Íll-4-kÍ35asoÍ3namin;
és ennek sói vagy szolvátjai, előnyösen fanttónlógmibg alkalmazható sói.
14. Az 1. igénypont szerinti vegyülitek szőkébb körét képező következő vegyület: N-P-brőmtó-[(3-tluorbenziOoxilleo3Í}-ő-(5-(((2-(o5etás3szi5lfo53Íl)etiÍlaínira>l35setÍi)-2-{örilj-4-kioszolman33n; és entatek sói vagy szolvstjal, előnyösen íarsnakelőgiailag alkstotazható sói,
15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti. vegyület, amely egyszerre e-erhB-2 és ECIF-R. receptor kmáz inhibitor, lő- Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képleté vegyületok előállítására, azzal jellemezve, hogy az aliibbí lépéseket tartalmazza:
(a) egy (Π) .általános' képletü vegyületet, a képletben F jelentése Cl,’ és V’ jelentése N vagy Y’ jelentése Cl,' és
4*** *4
-33V* jelentése CR?, ahol R2 jelentése az t igénypontban megadod, és L és 1’ jelentése lehasaáó csoport, egy (Ili) általános képletű vegyülette.1 reagálíatva, a képletben R3 és R* jelentése az í. igénypontban megadott, egy (IV) általános képlete vegyületté alakítunk, és ezután (b) megfelelő egy vagy több reagenssel reagáltatva az L’ lehasadó csoportot R‘ csoportra cseréljük, és kívánt esetben (c) a kapott (1) általános képlett! vegyületet megfelelő reagenssel más (I) általános képletű vegyületté alaktijok.
17. Eljárás az 1. igénypont szerinti (1) általános képiéin vegyüleíek előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy lő. igénypont szerinti (IV) áltsslános képletű vegyületet megfelelő egy vagy több reagenssel egy (Vili) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, Y” jelentése CT és V' jelentése N vagy Y” jelentése CT és V” jelentése CRS, ahol R2 jelentése az 1. igénypontban megadott és T jelentése megfelelően timkekmalszált csoport, és (b) srtegfelelö egy vagy több reagenssel reagálíatva a T csoportot R{ csoportra cseréljük, és kívánt esetben (e) a kapott (I) általános képlett! vegyületet megfelelő reagenssel más (Ϊ) általános képiéin vegyületté alakítjuk.
18. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy, 1-15. igénypontok bármelyike szerinti (í) általános képiéin vegyületet vagy ennek farmakolőgiailag alkalmazható sóját vagy szolvátját tartalmazza egy vagy több gyógyszerészeti hordozóanyag vagy segédanyag mellett.
IS: A 18. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény dózis egység formájában, amely a (1) általános képlete vegyületet vagy ennek farmakológiaílag alkalmazható sóját vagy szolvátját 70-700 mg mennyiségben tartalmaz20. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyüleíek vagy ezek íarmskölógíaílag alkalmazható sói vagy szolvátjai terápiában történő alkalmazásra.
21. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti (í) általános képletű vegyüleíek vagy ezek farmakolőgiailag alkalmazható sói vagy szolvátjai alkalmazása c-erbB-2 és/vagy BGF-R fehérje tirozin ksnáz aktivitás által közvetített betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
22. A 21. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület · 5, igénypont szerinti vegyület.
23. A 21. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület a 12-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület,
24. A 21-23, igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás rák és rosszindulatú tumor kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
25. a 24, igénypont szerinti alkalmazása, ahol a rák mellrák.
26. A 24. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a rák nem-kissejtes tüdő rák.
27. A 24. igénypont szerinti alkalmazása, ahol a rák hólyag rák vagy gyomor rák.
28. A 21-23. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás pszorlázís kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9800569.7A GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-01-12 | Heterocyclic compounds |
| PCT/EP1999/000048 WO1999035146A1 (en) | 1998-01-12 | 1999-01-08 | Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0100941A2 HUP0100941A2 (hu) | 2001-09-28 |
| HUP0100941A3 HUP0100941A3 (en) | 2002-09-30 |
| HU227593B1 true HU227593B1 (en) | 2011-09-28 |
Family
ID=10825153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0100941A HU227593B1 (en) | 1998-01-12 | 1999-01-08 | Quinoline, quinazoline and pyrido-pyrimidine derivatives raning protein tyrosyne kinase inhibitor activity,process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
Country Status (48)
Families Citing this family (418)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999010349A1 (en) | 1997-08-22 | 1999-03-04 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
| RS49779B (sr) * | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
| CN1161352C (zh) | 1998-10-08 | 2004-08-11 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
| GB2345486A (en) * | 1999-01-11 | 2000-07-12 | Glaxo Group Ltd | Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors |
| KR100838617B1 (ko) | 1999-02-10 | 2008-06-16 | 아스트라제네카 아베 | 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
| GB9910580D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9910579D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| UA71976C2 (en) | 1999-06-21 | 2005-01-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon |
| US6933299B1 (en) | 1999-07-09 | 2005-08-23 | Smithkline Beecham Corporation | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
| EP1192151B1 (en) * | 1999-07-09 | 2007-11-07 | Glaxo Group Limited | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
| WO2001021596A1 (en) * | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| EP1294709A2 (en) | 2000-01-28 | 2003-03-26 | AstraZeneca AB | Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors |
| GB0002952D0 (en) * | 2000-02-09 | 2000-03-29 | Pharma Mar Sa | Process for producing kahalalide F compounds |
| US6521618B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-02-18 | Wyeth | 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors |
| AR035851A1 (es) * | 2000-03-28 | 2004-07-21 | Wyeth Corp | 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas |
| AU2001257353A1 (en) | 2000-05-02 | 2001-11-12 | Array Biopharma, Inc. | Process for the reduction of cyano-substituted sulfones to aminoalkylene-substituted sulfones |
| EE200200710A (et) | 2000-06-22 | 2004-06-15 | Pfizer Products Inc. | Asendatud bitsüklilised derivaadid ebanormaalse rakukasvu raviks |
| US6919338B2 (en) | 2000-06-28 | 2005-07-19 | Astrazeneca Ab | Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors of aurora-2 kinase |
| KR100850393B1 (ko) * | 2000-06-30 | 2008-08-04 | 글락소 그룹 리미티드 | 퀴나졸린 화합물의 제조방법 |
| EP1792902A1 (en) * | 2000-06-30 | 2007-06-06 | Glaxo Group Limited | Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes |
| BR0113056A (pt) | 2000-08-09 | 2003-07-08 | Astrazeneca Ab | Composto, processo papa a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, e, uso de um composto |
| CN1474815A (zh) | 2000-09-20 | 2004-02-11 | Ĭ��ר���ɷ�����˾ | 4-氨基-喹唑啉 |
| KR100600550B1 (ko) | 2000-10-20 | 2006-07-13 | 에자이 가부시키가이샤 | 질소 함유 방향환 유도체 |
| US7776315B2 (en) | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| AU2002210714A1 (en) | 2000-11-02 | 2002-06-11 | Astrazeneca Ab | Substituted quinolines as antitumor agents |
| EP1337513A1 (en) | 2000-11-02 | 2003-08-27 | AstraZeneca AB | 4-substituted quinolines as antitumor agents |
| US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| PL228041B1 (pl) | 2001-01-05 | 2018-02-28 | Amgen Fremont Inc | Przeciwciało przeciwko receptorowi insulinopodobnego czynnika wzrostu I, zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna, sposób jego wytwarzania, zastosowania, linia komórkowa, wyizolowana czasteczka kwasu nukleinowego, wektor, komórka gospodarza oraz zwierze transgeniczne. |
| EP1488809A1 (en) | 2001-01-16 | 2004-12-22 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent for the treatment of cancer |
| WO2002056912A2 (en) * | 2001-01-16 | 2002-07-25 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical combination for the treatment of cancer containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent |
| AU2002252338B2 (en) * | 2001-03-15 | 2007-09-13 | Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner | Taurine compounds |
| US20030087919A1 (en) * | 2001-03-23 | 2003-05-08 | Bayer Corporation | Rho-kinase inhibitors |
| US20030125344A1 (en) * | 2001-03-23 | 2003-07-03 | Bayer Corporation | Rho-kinase inhibitors |
| DE60212487T2 (de) | 2001-04-13 | 2006-12-21 | Pfizer Products Inc., Groton | Bizyklisch substituierte 4-Aminopyridopyrimidinderivate |
| WO2002092578A1 (en) * | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US6995171B2 (en) | 2001-06-21 | 2006-02-07 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents |
| US20090197852A9 (en) * | 2001-08-06 | 2009-08-06 | Johnson Robert G Jr | Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor |
| US7829566B2 (en) | 2001-09-17 | 2010-11-09 | Werner Mederski | 4-amino-quinazolines |
| AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
| AU2003202263A1 (en) | 2002-01-10 | 2003-07-30 | Bayer Healthcare Ag | Roh-kinase inhibitors |
| MXPA04006882A (es) | 2002-01-17 | 2004-12-06 | Neurogen Corp | Analogos substituidos de quinazolin-4-ilamina como moduladores de receptores de capsaicina. |
| JP4469179B2 (ja) | 2002-01-23 | 2010-05-26 | バイエル ファーマセチカル コーポレーション | Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体 |
| CA2473910C (en) | 2002-01-23 | 2011-03-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors |
| CN101607958A (zh) | 2002-02-01 | 2009-12-23 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 喹唑啉化合物 |
| AU2003207291A1 (en) * | 2002-02-06 | 2003-09-02 | Ube Industries, Ltd. | Process for producing 4-aminoquinazoline compound |
| WO2003086467A1 (en) * | 2002-04-08 | 2003-10-23 | Smithkline Beecham Corporation | Cancer treatment method comprising administering an erb-family inhibitor and a raf and/or ras inhibitor |
| DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
| AU2003241898A1 (en) * | 2002-06-03 | 2003-12-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | PREVENTIVES AND/OR REMEDIES FOR SUBJECTS WITH THE EXPRESSION OR ACTIVATION OF Her2 AND/OR EGFR |
| UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
| US20040048887A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
| GB0215823D0 (en) | 2002-07-09 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| ATE429230T1 (de) | 2002-07-09 | 2009-05-15 | Astrazeneca Ab | Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung |
| ES2400339T3 (es) | 2002-07-15 | 2013-04-09 | Symphony Evolution, Inc. | Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer |
| GB0304367D0 (en) * | 2003-02-26 | 2003-04-02 | Pharma Mar Sau | Methods for treating psoriasis |
| GB0225579D0 (en) * | 2002-11-02 | 2002-12-11 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| TWI229650B (en) * | 2002-11-19 | 2005-03-21 | Sharp Kk | Substrate accommodating tray |
| JP2006515847A (ja) * | 2002-12-13 | 2006-06-08 | ニューロジェン・コーポレーション | カプサイシン受容体調節剤としてのカルボン酸、ホスフェート又はホスホネート置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体 |
| MXPA05006676A (es) | 2002-12-19 | 2005-08-16 | Pfizer | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y procedimientos para su uso. |
| AU2003292435A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-14 | Astrazeneca Ab | 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents |
| US20060167026A1 (en) * | 2003-01-06 | 2006-07-27 | Hiroyuki Nawa | Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor |
| US7223749B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| MXPA05009063A (es) | 2003-02-26 | 2005-12-12 | Sugen Inc | Compuestos de aminoheteroarilo como inhibidores de proteina cinasa. |
| KR101126560B1 (ko) | 2003-05-30 | 2012-04-05 | 도꾜 다이가꾸 | 약제 반응 예측 방법 |
| TW200510373A (en) | 2003-07-14 | 2005-03-16 | Neurogen Corp | Substituted quinolin-4-ylamine analogues |
| US7329664B2 (en) | 2003-07-16 | 2008-02-12 | Neurogen Corporation | Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues |
| MEP31408A (en) | 2003-07-18 | 2010-10-10 | Abgenix Inc | Specific binding agents to hepatocyte growth factor |
| WO2005011607A2 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment of cancers expressing p95 erbb2 |
| MXPA06002296A (es) | 2003-08-29 | 2006-05-22 | Pfizer | Tienopiridina-fenilacetamidas y sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos. |
| GB0321066D0 (en) * | 2003-09-09 | 2003-10-08 | Pharma Mar Sau | New antitumoral compounds |
| AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
| EP2612853A1 (en) * | 2003-09-26 | 2013-07-10 | Exelixis Inc. | c-Met modulators and methods of use |
| DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
| US20070161665A1 (en) * | 2003-11-07 | 2007-07-12 | Dev Inderjit K | Cancer treatment method |
| US7683172B2 (en) | 2003-11-11 | 2010-03-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Urea derivative and process for preparing the same |
| GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| CA2549869C (en) * | 2003-12-18 | 2015-05-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents |
| GB0330002D0 (en) | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| EP1755394A4 (en) * | 2004-04-16 | 2009-08-05 | Smithkline Beecham Corp | METHOD OF TREATING CANCER |
| UA85706C2 (en) | 2004-05-06 | 2009-02-25 | Уорнер-Ламберт Компани Ллси | 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides |
| KR20070030240A (ko) * | 2004-06-03 | 2007-03-15 | 스미스클라인 비이참 (코르크) 리미티드 | 암 치료 방법 |
| AU2005251735A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-22 | Amphora Discovery Corporation | Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
| CA2569139A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-22 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Lapatinib with letrozole for use in a treatment of breast cancer |
| US20100226931A1 (en) * | 2004-06-24 | 2010-09-09 | Nicholas Valiante | Compounds for immunopotentiation |
| CA2571421A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Nicholas Valiante | Compounds for immunopotentiation |
| US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
| PL1786785T3 (pl) | 2004-08-26 | 2010-08-31 | Pfizer | Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe |
| WO2006030826A1 (ja) | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 医薬組成物 |
| TW200621251A (en) | 2004-10-12 | 2006-07-01 | Neurogen Corp | Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues |
| MX2007006230A (es) | 2004-11-30 | 2007-07-25 | Amgen Inc | Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer. |
| GB0427131D0 (en) * | 2004-12-10 | 2005-01-12 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel combination |
| ATE501148T1 (de) | 2004-12-14 | 2011-03-15 | Astrazeneca Ab | Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel |
| RU2007119432A (ru) * | 2004-12-17 | 2009-01-27 | Смитклайн Бичам (Корк) Лимитед (Ie) | Способ лечения рака |
| EP1828185B1 (en) * | 2004-12-21 | 2009-05-06 | SmithKline Beecham Corporation | 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors |
| US7812022B2 (en) * | 2004-12-21 | 2010-10-12 | Glaxosmithkline Llc | 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors |
| PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| US20080085901A1 (en) * | 2005-01-14 | 2008-04-10 | Neurogen Corporation | Heteroaryl Substituted Quinolin-4-Ylamine Analogues |
| PT1853250E (pt) * | 2005-02-18 | 2012-02-03 | Abraxis Bioscience Llc | Combinações e modos de administração de agentes terapêuticos e terapia de combinação |
| US8735394B2 (en) | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
| US20060216288A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Amgen Inc | Combinations for the treatment of cancer |
| EP1863848A4 (en) | 2005-03-31 | 2009-09-23 | Agensys Inc | CORRESPONDING ANTIBODIES AND MOLECULES THAT ATTACH PROTEINS 161P2F10B |
| EA200702253A1 (ru) * | 2005-04-19 | 2008-04-28 | Смитклайн Бичем | Фармацевтическая композиция |
| EP1877444A2 (en) | 2005-04-26 | 2008-01-16 | Pfizer, Inc. | P-cadherin antibodies |
| EP1925676A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-11-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR |
| EA201300320A1 (ru) | 2005-09-07 | 2014-02-28 | Эмджен Фримонт Инк. | Моноклональные антитела человека к киназе-1, подобной рецептору активина |
| EP1928861B1 (en) | 2005-09-20 | 2010-11-17 | AstraZeneca AB | 4- (ih-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2007035744A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| UA96139C2 (uk) | 2005-11-08 | 2011-10-10 | Дженентек, Інк. | Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1) |
| EP3173084B1 (en) | 2005-11-11 | 2019-10-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
| EP1971606B1 (en) | 2005-12-05 | 2013-04-24 | GlaxoSmithKline LLC | 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors |
| CN101003514A (zh) * | 2006-01-20 | 2007-07-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途 |
| JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
| AR059066A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
| US8058283B2 (en) * | 2006-01-31 | 2011-11-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7H-pyrido[3,4-D]pyrimidin-8-ones, their manufacture and use as protein kinase inhibitors |
| PE20070978A1 (es) * | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
| TW200808739A (en) * | 2006-04-06 | 2008-02-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolines for PDK1 inhibition |
| US20090203718A1 (en) * | 2006-04-13 | 2009-08-13 | Smithkline Beecham (Cork) Ltd. | Cancer treatment method |
| US20070293491A1 (en) | 2006-04-19 | 2007-12-20 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7 |
| CA2651629A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Pfizer Products Inc. | Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| NL2000613C2 (nl) | 2006-05-11 | 2007-11-20 | Pfizer Prod Inc | Triazoolpyrazinederivaten. |
| WO2007136103A1 (ja) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
| DE602006004196D1 (de) * | 2006-06-01 | 2009-01-22 | Cellzome Ag | Verfahren zur Identifizierung von mit ZAP-70 wechselwirkenden Molekülen und zur ZAP-70-Reinigung |
| EP2032989B2 (en) | 2006-06-30 | 2015-10-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Igfbp2 biomarker |
| US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
| PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
| US20110053964A1 (en) * | 2006-08-22 | 2011-03-03 | Roger Tung | 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof |
| CN101594870A (zh) | 2006-08-22 | 2009-12-02 | 康塞特医药品有限公司 | 4-氨基喹唑啉衍生物及其使用方法 |
| WO2008026748A1 (fr) | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié |
| ES2385613T3 (es) | 2006-09-18 | 2012-07-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Método para tratar cánceres que portan mutaciones de EGFR |
| EP2079739A2 (en) * | 2006-10-04 | 2009-07-22 | Pfizer Products Inc. | Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists |
| WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| WO2008054633A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hydrazone derivatives as kinase inhibitors |
| WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
| NZ578329A (en) | 2006-12-13 | 2012-05-25 | Schering Corp | Igf1r inhibitors for treating cancer |
| AU2007338792B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-05-31 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
| US7759344B2 (en) | 2007-01-09 | 2010-07-20 | Amgen Inc. | Bis-aryl amide derivatives and methods of use |
| CN101600694A (zh) | 2007-01-29 | 2009-12-09 | 卫材R&D管理有限公司 | 未分化型胃癌治疗用组合物 |
| CN101245050A (zh) | 2007-02-14 | 2008-08-20 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐 |
| US8314087B2 (en) | 2007-02-16 | 2012-11-20 | Amgen Inc. | Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use |
| US8715665B2 (en) | 2007-04-13 | 2014-05-06 | The General Hospital Corporation | Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics |
| MX2009012117A (es) * | 2007-05-09 | 2009-11-23 | Pfizer | Composiciones y derivados heterociclicos sustituidos y su uso farmaceutico como antibacterianos. |
| US20110245496A1 (en) * | 2007-06-11 | 2011-10-06 | Andrew Simon Craig | Quinazoline Salt Compounds |
| UY31137A1 (es) * | 2007-06-14 | 2009-01-05 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
| TWI595005B (zh) | 2007-08-21 | 2017-08-11 | 安健股份有限公司 | 人類ｃ－ｆｍｓ抗原結合蛋白質 |
| WO2009033094A2 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Agensys, Inc. | Antibodies and related molecules that bind to 24p4c12 proteins |
| US20090215802A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-08-27 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lapatinib |
| NZ584695A (en) * | 2007-10-19 | 2011-06-30 | Pharma Mar Sa | Improved antitumoral treatments using PM02734 and an EGFR tyrosine kinase inhibitor (erlotinib) |
| CN101918579A (zh) | 2007-10-22 | 2010-12-15 | 先灵公司 | 完全人抗-vegf抗体和使用方法 |
| CN101878203A (zh) | 2007-10-29 | 2010-11-03 | 纳科法尔马有限公司 | 作为抗癌剂的新的4-(四唑-5-基)喹唑啉衍生物 |
| CA2704000C (en) | 2007-11-09 | 2016-12-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
| PA8809001A1 (es) | 2007-12-20 | 2009-07-23 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
| CN101492445A (zh) * | 2008-01-22 | 2009-07-29 | 孙飘扬 | 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途 |
| EP2252315A1 (en) * | 2008-01-30 | 2010-11-24 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
| CA2717117A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
| US8663643B2 (en) | 2008-03-18 | 2014-03-04 | Genentech, Inc. | Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and chemotherapeutic agents, and methods of use |
| US8252805B2 (en) | 2008-05-07 | 2012-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof |
| US20090306106A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-12-10 | Leonid Metsger | Forms of crystalline lapatinib and processes for preparation thereof |
| CN101584696A (zh) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
| WO2010017387A2 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Lapatinib intermediates |
| EP2158912A1 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-03 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[3-fluorophenyl)methoxy)phenyl]6-[5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine |
| EP2158913A1 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-03 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]6-(5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine |
| US20100087459A1 (en) * | 2008-08-26 | 2010-04-08 | Leonid Metsger | Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof |
| EP2334701A4 (en) | 2008-10-16 | 2014-01-08 | Univ Pittsburgh | FULLY HUMAN ANTIBODIES AGAINST ANTIGENES ASSOCIATED WITH MELANOMA OF HIGH MOLECULAR WEIGHT AND USES THEREOF |
| WO2010061400A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-06-03 | Natco Pharma Limited | A novel process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts |
| WO2010054264A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Triact Therapeutics, Inc. | Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy |
| TWI447108B (zh) | 2009-01-16 | 2014-08-01 | Exelixis Inc | Ｎ－（４－｛〔６，７雙（甲氧基）喹啉－４－基〕氧基｝苯基）－ｎ’－（４－氟苯基）環丙烷－１，１－二甲醯胺之蘋果酸鹽及其結晶型 |
| CN101787017A (zh) * | 2009-01-23 | 2010-07-28 | 岑均达 | 光学纯喹唑啉类化合物 |
| US20100204221A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Hariprasad Vankayalapati | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
| US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| EP2400990A2 (en) | 2009-02-26 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
| US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| TW201035088A (en) | 2009-02-27 | 2010-10-01 | Supergen Inc | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| EP2403339B1 (en) | 2009-03-06 | 2017-01-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents |
| US20120064072A1 (en) | 2009-03-18 | 2012-03-15 | Maryland Franklin | Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor |
| RU2504553C2 (ru) | 2009-03-20 | 2014-01-20 | Дженентек, Инк. | Антитела к her |
| US8530492B2 (en) | 2009-04-17 | 2013-09-10 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates |
| WO2010120388A1 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates |
| US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
| US9545381B2 (en) | 2009-07-06 | 2017-01-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| PL2467140T3 (pl) | 2009-08-21 | 2017-04-28 | Novartis Ag | Lapatynib do leczenia raka |
| EP2473500A2 (en) | 2009-09-01 | 2012-07-11 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
| CA2775601C (en) | 2009-09-28 | 2017-10-03 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd | 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
| WO2011039759A1 (en) * | 2009-09-29 | 2011-04-07 | Natco Pharma Limited | A new process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts |
| JP2013510564A (ja) | 2009-11-13 | 2013-03-28 | パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ | 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー |
| CN102079759B (zh) * | 2009-12-01 | 2014-09-17 | 天津药物研究院 | 6位取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法和用途 |
| TW201129380A (en) | 2009-12-04 | 2011-09-01 | Genentech Inc | Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-MCC-DM1 |
| CN102791715B (zh) | 2009-12-31 | 2016-04-27 | 卡洛斯三世国家癌症研究中心基金会 | 用作激酶抑制剂的三环化合物 |
| US9073927B2 (en) | 2010-01-22 | 2015-07-07 | Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii | Inhibitors of PI3 kinase |
| CA3024216C (en) | 2010-02-12 | 2021-03-30 | Pfizer Inc. | Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one |
| EP2536720A1 (en) | 2010-02-18 | 2012-12-26 | Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) | Triazolo [4, 5 - b]pyridin derivatives |
| WO2011109584A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| US20110275644A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-11-10 | Buck Elizabeth A | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| ES2576871T3 (es) | 2010-03-23 | 2016-07-11 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Proceso e intermedios para preparar lapatinib |
| US8710221B2 (en) | 2010-03-23 | 2014-04-29 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process and intermediates for preparing lapatinib |
| CA2794147A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Use of a composition comprising nanoparticles comprising a taxane and an albumin to improve uptake of chemotherapeutics by tumors and for treating a cancer that is highly fibrotic and/or has a dense stroma |
| MX364637B (es) | 2010-03-29 | 2019-05-03 | Abraxis Bioscience Llc Star | Platino y nanopartículas que incluyen placlitaxel/albúmina para usarse en el trartamiento de nsclc. |
| WO2011121317A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors |
| ES2530755T3 (es) | 2010-05-21 | 2015-03-05 | Glaxosmithkline Llc | Terapia de combinación para el tratamiento del cáncer |
| JP2013526578A (ja) | 2010-05-21 | 2013-06-24 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 組合せ |
| KR20190130050A (ko) | 2010-06-04 | 2019-11-20 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 췌장암의 치료 방법 |
| CN104689314B (zh) | 2010-06-16 | 2018-02-02 | 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 | 内质蛋白的抗体及其用途 |
| WO2011161217A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Palacký University in Olomouc | Targeting of vegfr2 |
| MX2012014776A (es) | 2010-06-25 | 2013-01-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados. |
| CN103097418A (zh) | 2010-07-09 | 2013-05-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗神经毡蛋白抗体及使用方法 |
| CN102344444B (zh) * | 2010-07-23 | 2015-07-01 | 岑均达 | 光学纯喹唑啉类化合物 |
| CN102344445B (zh) * | 2010-07-23 | 2015-11-25 | 岑均达 | 光学纯喹唑啉类化合物 |
| AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
| SG187886A1 (en) | 2010-08-31 | 2013-04-30 | Genentech Inc | Biomarkers and methods of treatment |
| US9056865B2 (en) | 2010-10-20 | 2015-06-16 | Pfizer Inc. | Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators |
| WO2012052745A1 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent |
| US20130236467A1 (en) | 2010-11-24 | 2013-09-12 | Jeremy Griggs | Multispecific antigen binding proteins targeting hgf |
| CN102558160B (zh) * | 2010-12-20 | 2015-09-23 | 天津药物研究院 | 4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
| CN102558159A (zh) * | 2010-12-20 | 2012-07-11 | 天津药物研究院 | 4-取代间甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
| EP2468883A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
| CA2822923A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Apotex Pharmachem Inc. | A process for the preparation of lapatinib and its ditosylate salt |
| US9134297B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-09-15 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method and compositions for treating cancer and related methods |
| WO2012098387A1 (en) | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors |
| KR101928116B1 (ko) | 2011-01-31 | 2018-12-11 | 노파르티스 아게 | 신규 헤테로시클릭 유도체 |
| US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
| EP2492688A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer |
| EA023998B1 (ru) | 2011-03-04 | 2016-08-31 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Аминохинолины в качестве ингибиторов киназ |
| KR20200003933A (ko) | 2011-03-04 | 2020-01-10 | 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 | 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법 |
| EP3597761A1 (en) | 2011-03-09 | 2020-01-22 | Richard G. Pestell | Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof |
| CN103648500B (zh) | 2011-03-17 | 2016-05-04 | 宾夕法尼亚大学理事会 | 双功能酶制钳型分子的方法和用途 |
| US9295676B2 (en) | 2011-03-17 | 2016-03-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of EGFR |
| WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
| CA2830516C (en) | 2011-03-23 | 2017-01-24 | Amgen Inc. | Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3 |
| SG194045A1 (en) | 2011-04-01 | 2013-11-29 | Genentech Inc | Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use |
| WO2012142164A1 (en) | 2011-04-12 | 2012-10-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii |
| AU2012246490B2 (en) | 2011-04-18 | 2016-08-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
| EP3536708A1 (en) | 2011-04-19 | 2019-09-11 | Pfizer Inc | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
| US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| WO2012155339A1 (zh) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
| KR101953210B1 (ko) | 2011-05-19 | 2019-02-28 | 푼다시온 센트로 나시오날 드 인베스티가시오네스 온콜로기카스 카를로스Ⅲ | 단백질 키나아제 억제제로서의 대환식 화합물 |
| EP2524918A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) | Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors |
| ITMI20110894A1 (it) * | 2011-05-20 | 2012-11-21 | Italiana Sint Spa | Impurezza del lapatinib e suoi sali |
| JP5414739B2 (ja) | 2011-05-25 | 2014-02-12 | 三菱電機株式会社 | 半導体テスト治具 |
| EP2714937B1 (en) | 2011-06-03 | 2018-11-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
| WO2013005057A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | New compounds |
| WO2013004984A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| WO2013005041A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors |
| WO2013013188A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
| US9499530B2 (en) * | 2011-08-01 | 2016-11-22 | Hangzhou Minsheng Institutes For Pharma Research | Quinazoline derivative, composition having the derivative, and use of the derivative in preparing medicament |
| WO2013025939A2 (en) | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
| TWI547494B (zh) | 2011-08-18 | 2016-09-01 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類 |
| RU2614254C2 (ru) | 2011-08-31 | 2017-03-24 | Дженентек, Инк. | Диагностические маркеры |
| EP2758402B9 (en) | 2011-09-22 | 2016-09-14 | Pfizer Inc | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
| EP2761025A1 (en) | 2011-09-30 | 2014-08-06 | Genentech, Inc. | Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells |
| EP3275902A1 (en) | 2011-10-04 | 2018-01-31 | IGEM Therapeutics Limited | Ige anti-hmw-maa antibody |
| CA2853256C (en) | 2011-10-28 | 2019-05-14 | Novartis Ag | Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease |
| US20140286959A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-09-25 | Pfizer Inc. | Methods of Treating Inflammatory Disorders Using Anti-M-CSF Antibodies |
| WO2013080218A1 (en) | 2011-11-28 | 2013-06-06 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Novel intermediates and process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts |
| AU2013214254B2 (en) | 2012-01-31 | 2016-04-21 | Novartis Ag | Method of treating cancer |
| AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
| EP3964513A1 (en) | 2012-04-03 | 2022-03-09 | Novartis AG | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| US9453836B2 (en) | 2012-05-14 | 2016-09-27 | Richard G. Pestell | Use of modulators of CCR5 in the treatment of cancer and cancer metastasis |
| SG11201406550QA (en) | 2012-05-16 | 2014-11-27 | Novartis Ag | Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor |
| WO2013190089A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer |
| WO2014036022A1 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Amgen Inc. | Quinazolinone compounds and derivatives thereof |
| AR092529A1 (es) | 2012-09-13 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento |
| JP6243918B2 (ja) | 2012-10-16 | 2017-12-06 | トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法 |
| CZ2012712A3 (cs) | 2012-10-17 | 2014-04-30 | Zentiva, K.S. | Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu |
| CN102942561A (zh) * | 2012-11-06 | 2013-02-27 | 深圳海王药业有限公司 | 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途 |
| US9260426B2 (en) | 2012-12-14 | 2016-02-16 | Arrien Pharmaceuticals Llc | Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors |
| KR20150098605A (ko) | 2012-12-21 | 2015-08-28 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법 |
| CN103896889B (zh) * | 2012-12-27 | 2016-05-25 | 上海创诺制药有限公司 | 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用 |
| EP2956138B1 (en) | 2013-02-15 | 2022-06-22 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| EA029119B1 (ru) | 2013-02-19 | 2018-02-28 | Хексаль Аг | Фармацевтическая композиция, содержащая n-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]-6-[5({[2-(метилсульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]хиназолин-4-амин или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или сольватированную соль |
| ES2831625T3 (es) | 2013-02-20 | 2021-06-09 | Kala Pharmaceuticals Inc | Compuestos terapéuticos y sus usos |
| US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
| JP6301374B2 (ja) | 2013-02-21 | 2018-03-28 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン類 |
| CA2900097A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cancer and preventing drug resistance |
| CN103159747A (zh) * | 2013-02-26 | 2013-06-19 | 常州鸿创高分子科技有限公司 | 一种二对甲苯磺酸拉帕替尼的合成方法 |
| JP6255038B2 (ja) | 2013-02-26 | 2017-12-27 | トリアクト セラピューティクス，インク． | 癌治療 |
| US9468681B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-10-18 | California Institute Of Technology | Targeted nanoparticles |
| KR20150123250A (ko) | 2013-03-06 | 2015-11-03 | 제넨테크, 인크. | 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법 |
| TR201911151T4 (tr) | 2013-03-14 | 2019-08-21 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Jak2 ve alk2 inhibitörleri ve bunların kullanım yöntemleri. |
| RU2015139054A (ru) | 2013-03-14 | 2017-04-19 | Дженентек, Инк. | Способы лечения рака и профилактики лекарственной резистентности рака |
| CA2905123A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
| WO2014147246A1 (en) | 2013-03-21 | 2014-09-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression |
| WO2014170910A1 (en) | 2013-04-04 | 2014-10-23 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of lapatinib |
| US9206188B2 (en) | 2013-04-18 | 2015-12-08 | Arrien Pharmaceuticals Llc | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors |
| JP6411379B2 (ja) | 2013-05-14 | 2018-10-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
| HU231012B1 (hu) | 2013-05-24 | 2019-11-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Lapatinib sók |
| CN107892684B (zh) * | 2013-07-18 | 2020-05-26 | 锦州奥鸿药业有限责任公司 | 喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及作为药物的用途 |
| EP3044593A4 (en) | 2013-09-09 | 2017-05-17 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
| US20150104392A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-16 | Aptose Biosciences Inc. | Compositions, biomarkers and their use in the treatment of cancer |
| US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| MX355330B (es) | 2013-11-01 | 2018-04-16 | Kala Pharmaceuticals Inc | Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos. |
| CN103554091B (zh) * | 2013-11-05 | 2016-05-18 | 沈阳工业大学 | 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
| UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
| KR20160095035A (ko) | 2013-12-06 | 2016-08-10 | 노파르티스 아게 | 알파-이소형 선택성 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제를 위한 투여 요법 |
| US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| HRP20221518T1 (hr) | 2014-01-24 | 2023-02-17 | Turning Point Therapeutics, Inc. | Diaril makrociklični spojevi kao modulatori protein kinaza |
| EP3111222A1 (en) | 2014-02-26 | 2017-01-04 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126 |
| JP2017516458A (ja) | 2014-03-24 | 2017-06-22 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ｃ−ｍｅｔ拮抗剤による癌治療及びｃ−ｍｅｔ拮抗剤のＨＧＦ発現との相関 |
| US20170027940A1 (en) | 2014-04-10 | 2017-02-02 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
| WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
| EP2937346A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-28 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Co-crystals of lapatinib |
| AP2016009530A0 (en) | 2014-04-30 | 2016-10-31 | Pfizer | Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives |
| US9388239B2 (en) | 2014-05-01 | 2016-07-12 | Consejo Nacional De Investigation Cientifica | Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B |
| WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
| JP6811706B2 (ja) | 2014-07-31 | 2021-01-13 | ザ ホンコン ユニヴァーシティ オブ サイエンス アンド テクノロジー | Ｅｐｈａ４に対するヒトモノクローナル抗体及びそれらの使用 |
| ES2926687T3 (es) | 2014-08-28 | 2022-10-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de quinolina muy puro y método para su producción |
| ES2855075T3 (es) | 2014-10-17 | 2021-09-23 | Novartis Ag | Combinación de ceritinib con un inhibidor de EGFR |
| KR102139496B1 (ko) * | 2014-12-15 | 2020-07-30 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 | Egfr 및 pi3k의 소분자 억제제 |
| EP3233829B1 (en) | 2014-12-18 | 2019-08-14 | Pfizer Inc | Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors |
| CA2969830A1 (en) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Genentech, Inc. | Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder |
| CN105801565B (zh) * | 2014-12-30 | 2020-04-03 | 天津法莫西医药科技有限公司 | N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法 |
| WO2016112111A1 (en) | 2015-01-08 | 2016-07-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage |
| MA41414A (fr) | 2015-01-28 | 2017-12-05 | Centre Nat Rech Scient | Protéines de liaison agonistes d' icos |
| WO2016123706A1 (en) * | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Trillium Therapeutics Inc. | Novel fluorinated derivatives as egfr inhibitors useful for treating cancers |
| US20180028662A1 (en) | 2015-02-25 | 2018-02-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative |
| CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
| CA2982928A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-10-27 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
| CN107709344B (zh) | 2015-05-01 | 2022-07-15 | 共晶制药股份有限公司 | 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物 |
| KR102608921B1 (ko) | 2015-05-18 | 2023-12-01 | 스미토모 파마 온콜로지, 인크. | 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그 |
| CN106279307B (zh) * | 2015-05-19 | 2019-07-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 芳氨代葡萄糖衍生物、其制备方法及抗肿瘤用途 |
| CA2988707C (en) | 2015-06-16 | 2023-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer |
| WO2017003668A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | California Institute Of Technology | Cationic mucic acid polymer-based delivery systems |
| MX2017017097A (es) | 2015-07-02 | 2018-05-23 | Tp Therapeutics Inc | Macrociclos diarílicos quirales como moduladores de proteínas quinasas. |
| WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
| RU2020123800A (ru) | 2015-07-21 | 2020-10-02 | Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. | Хиральные диарильные макроциклы и их применение |
| CN108289861B (zh) | 2015-08-03 | 2021-11-02 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗癌症的组合疗法 |
| US20180230431A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-08-16 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination Therapy |
| EP3350181B1 (en) * | 2015-09-02 | 2023-11-01 | The Regents of The University of California | Her3 ligands and uses thereof |
| CN106632276B (zh) * | 2015-10-28 | 2021-06-15 | 上海天慈生物谷生物工程有限公司 | 一种治疗乳腺癌药物的制备方法 |
| CA3002954A1 (en) | 2015-11-02 | 2017-05-11 | Novartis Ag | Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
| EP4015537A1 (en) | 2015-12-01 | 2022-06-22 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Combination treatments and uses and methods thereof |
| US20180371551A1 (en) | 2015-12-03 | 2018-12-27 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer |
| IL261721B (en) | 2016-03-15 | 2022-07-01 | Oryzon Genomics Sa | Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors |
| BR112019001607A2 (pt) | 2016-07-28 | 2019-04-30 | Tp Therapeutics, Inc. | inibidores macrocíclicos de quinases |
| US11649289B2 (en) | 2016-08-04 | 2023-05-16 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Anti-ICOS and anti-PD-1 antibody combination therapy |
| WO2018048747A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-15 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| JP2019533641A (ja) | 2016-09-08 | 2019-11-21 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物の結晶形態およびその使用 |
| EP3509423A4 (en) | 2016-09-08 | 2020-05-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
| WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| WO2018119000A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-28 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Profiling peptides and methods for sensitivity profiling |
| HUE056777T2 (hu) | 2016-12-22 | 2022-03-28 | Amgen Inc | Benzizotiazol-, izotiazolo[3,4-b]piridin-, kinazolin-, ftálazin-, pirido[2,3-d]piridazin- és pirido[2,3-d]pirimidin-származékok mint KRAS G12C inhibitorok tüdõ-, hasnyálmirigy- vagy vastagbélrák kezelésére |
| TWI808958B (zh) | 2017-01-25 | 2023-07-21 | 美商特普醫葯公司 | 涉及二芳基巨環化合物之組合療法 |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| PT3658148T (pt) | 2017-07-28 | 2024-08-26 | Turning Point Therapeutics Inc | Compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos |
| MA50077A (fr) | 2017-09-08 | 2020-07-15 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
| US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
| WO2019075367A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| JP2021506974A (ja) | 2017-12-18 | 2021-02-22 | スターングリーン、インク． | チロシンキナーゼ阻害剤として有用なピリミジン化合物 |
| MX2020006490A (es) | 2017-12-19 | 2020-08-17 | Turning Point Therapeutics Inc | Compuestos macrociclicos para tratar enfermedades. |
| MX2020011582A (es) | 2018-05-04 | 2020-11-24 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso. |
| CA3098574A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| MA52564A (fr) | 2018-05-10 | 2021-03-17 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer |
| MA52765A (fr) | 2018-06-01 | 2021-04-14 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
| AU2019284472B2 (en) | 2018-06-11 | 2024-05-30 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for treating cancer |
| CA3100390A1 (en) | 2018-06-12 | 2020-03-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
| US20190381188A1 (en) | 2018-06-13 | 2019-12-19 | California Institute Of Technology | Nanoparticles For Crossing The Blood Brain Barrier And Methods Of Treatment Using The Same |
| AU2019292207B2 (en) * | 2018-06-27 | 2022-06-30 | Oscotec Inc. | Pyridopyrimidinone derivatives for use as Axl inhibitors |
| CA3103995A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same |
| US20210393632A1 (en) | 2018-10-04 | 2021-12-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Egfr inhibitors for treating keratodermas |
| JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| MX2021005700A (es) | 2018-11-19 | 2021-07-07 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos. |
| US11034710B2 (en) | 2018-12-04 | 2021-06-15 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
| WO2020131674A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Array Biopharma Inc. | 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer |
| EP3898626A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
| EP3897855B1 (en) | 2018-12-20 | 2023-06-07 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| US20220002311A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-01-06 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| CA3123227A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
| MX2021007156A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-16 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
| WO2020160375A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatments for cancer comprising belantamab mafodotin and an anti ox40 antibody and uses and methods thereof |
| MX2021009371A (es) | 2019-02-12 | 2021-09-10 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Formulaciones que comprenden inhibidores de proteina cinasa heterociclicos. |
| JP2022522778A (ja) | 2019-03-01 | 2022-04-20 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 二環式ヘテロシクリル化合物及びその使用 |
| US20230148450A9 (en) | 2019-03-01 | 2023-05-11 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
| MX2021011289A (es) | 2019-03-22 | 2021-11-03 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Composiciones que comprenden moduladores de isoenzima m2 muscular de piruvato cinasa pkm2 y metodos de tratamiento que usan las mismas. |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| US11236091B2 (en) | 2019-05-21 | 2022-02-01 | Amgen Inc. | Solid state forms |
| KR20220026585A (ko) | 2019-06-26 | 2022-03-04 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | Il1rap 결합 단백질 |
| WO2021026098A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| MX2022001302A (es) | 2019-08-02 | 2022-03-02 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
| JP2022542319A (ja) | 2019-08-02 | 2022-09-30 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤 |
| CN114269731A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-01 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
| WO2021046293A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and tremelimumab |
| WO2021043961A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy |
| MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
| WO2021091967A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| JP2022553859A (ja) | 2019-11-04 | 2022-12-26 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | Ｒａｓ阻害剤 |
| CA3159561A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| US20210139517A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-13 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| MX2022005726A (es) | 2019-11-14 | 2022-06-09 | Amgen Inc | Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras. |
| US20230192681A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
| AU2021206217A1 (en) | 2020-01-07 | 2022-09-01 | Revolution Medicines, Inc. | SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
| CA3167689A1 (en) | 2020-01-28 | 2021-08-05 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatments and uses and methods thereof |
| WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
| EP4114530A4 (en) * | 2020-03-02 | 2024-04-17 | Turning Point Therapeutics, Inc. | THERAPEUTIC USES OF MACROCYCLIC COMPOUNDS |
| BR112022025550A2 (pt) | 2020-06-18 | 2023-03-07 | Revolution Medicines Inc | Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras |
| MX2023002248A (es) | 2020-09-03 | 2023-05-16 | Revolution Medicines Inc | Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2. |
| CA3194067A1 (en) | 2020-09-15 | 2022-03-24 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| EP4267554A1 (en) | 2020-12-22 | 2023-11-01 | Mekanistic Therapeutics LLC | Substituted aminobenzyl heteroaryl compounds as egfr and/or pi3k inhibitors |
| TW202241885A (zh) | 2020-12-22 | 2022-11-01 | 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 | Ｓｏｓ１抑制劑及其用途 |
| PE20240327A1 (es) | 2021-04-13 | 2024-02-22 | Nuvalent Inc | Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr |
| WO2022235866A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| AR125787A1 (es) | 2021-05-05 | 2023-08-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
| PE20240088A1 (es) | 2021-05-05 | 2024-01-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
| WO2024206858A1 (en) | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Revolution Medicines, Inc. | Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof |
| WO2024211663A1 (en) | 2023-04-07 | 2024-10-10 | Revolution Medicines, Inc. | Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors |
| WO2024211712A1 (en) | 2023-04-07 | 2024-10-10 | Revolution Medicines, Inc. | Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4074057A (en) | 1973-12-12 | 1978-02-14 | Takeda Chemical Co., Ltd. | 2-Halopropionic acid and its derivatives |
| US4166735A (en) | 1977-01-21 | 1979-09-04 | Shell Oil Company | Cycloalkanecarboxanilide derivative herbicides |
| WO1986006718A1 (en) | 1985-05-17 | 1986-11-20 | The Australian National University | Antimalarial compounds |
| US5141941A (en) | 1988-11-21 | 1992-08-25 | Ube Industries, Ltd. | Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same |
| US5034393A (en) | 1989-07-27 | 1991-07-23 | Dowelanco | Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives |
| CA2039411A1 (en) | 1990-03-30 | 1991-10-01 | Ronnie Gerald Edie | Thienopyrimidine derivatives |
| US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| DE4131924A1 (de) | 1991-09-25 | 1993-07-08 | Hoechst Ag | Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
| GB9127252D0 (en) | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| WO1993017682A1 (en) | 1992-03-04 | 1993-09-16 | Abbott Laboratories | Angiotensin ii receptor antagonists |
| WO1993018035A1 (en) | 1992-03-04 | 1993-09-16 | Abbott Laboratories | Angiotensin ii receptor antagonists |
| US5326766A (en) | 1992-08-19 | 1994-07-05 | Dreikorn Barry A | 4-(2-(4-(2-pyridinyloxy)phenyl)ethoxy)quinazoline and analogues thereof |
| DE4308014A1 (de) | 1993-03-13 | 1994-09-15 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide |
| GB9312891D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| IL112249A (en) * | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| US5679683A (en) | 1994-01-25 | 1997-10-21 | Warner-Lambert Company | Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
| AU2096895A (en) | 1994-03-07 | 1995-09-25 | Sugen, Incorporated | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
| GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| TW321649B (hu) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| GB9424233D0 (en) | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| SK72996A3 (en) | 1995-06-07 | 1997-04-09 | Pfizer | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions on their base |
| GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
| AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
| PL321296A1 (en) | 1995-11-14 | 1997-12-08 | Pharmacia & Upjohn Spa | Derivatives of aryl and heteroaryl purine |
| GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| DK0912559T3 (da) * | 1996-07-13 | 2003-03-10 | Glaxo Group Ltd | Kondenserede heterocykliske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer |
| HRP970371A2 (en) * | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
| US6207669B1 (en) * | 1996-07-13 | 2001-03-27 | Glaxo Wellcome Inc. | Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
| ID18494A (id) | 1996-10-02 | 1998-04-16 | Novartis Ag | Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya |
| RS49779B (sr) * | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
| EE200200710A (et) * | 2000-06-22 | 2004-06-15 | Pfizer Products Inc. | Asendatud bitsüklilised derivaadid ebanormaalse rakukasvu raviks |
| KR100850393B1 (ko) * | 2000-06-30 | 2008-08-04 | 글락소 그룹 리미티드 | 퀴나졸린 화합물의 제조방법 |
| WO2002056912A2 (en) * | 2001-01-16 | 2002-07-25 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical combination for the treatment of cancer containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent |
| CN101607958A (zh) * | 2002-02-01 | 2009-12-23 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 喹唑啉化合物 |
| US7488823B2 (en) * | 2003-11-10 | 2009-02-10 | Array Biopharma, Inc. | Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors |
-
1998
- 1998-01-12 RS YUP-448/00A patent/RS49779B/sr unknown
- 1998-01-12 GB GBGB9800569.7A patent/GB9800569D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-01-08 MA MA25422A patent/MA26596A1/fr unknown
- 1999-01-08 GE GEAP19995454A patent/GEP20022678B/en unknown
- 1999-01-08 ES ES99902522T patent/ES2221354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 TR TR2000/02015T patent/TR200002015T2/xx unknown
- 1999-01-08 DE DE122008000048C patent/DE122008000048I1/de active Pending
- 1999-01-08 DE DE69940128T patent/DE69940128D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 CO CO99001037A patent/CO4820390A1/es unknown
- 1999-01-08 BR BRPI9906904-0A patent/BR9906904B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 DE DE69930773T patent/DE69930773T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 EP EP04076762A patent/EP1454907B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 NZ NZ505456A patent/NZ505456A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 EP EP04076761A patent/EP1460072B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 WO PCT/EP1999/000048 patent/WO1999035146A1/en active IP Right Grant
- 1999-01-08 DE DE69918528T patent/DE69918528T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 US US09/582,746 patent/US6727256B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 PL PL341595A patent/PL192746B1/pl unknown
- 1999-01-08 AT AT99902522T patent/ATE270670T1/de active
- 1999-01-08 ES ES04076761T patent/ES2262087T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 EE EEP200000411A patent/EE04616B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-01-08 ME MEP-2000-448A patent/ME00757B/me unknown
- 1999-01-08 IL IL13704199A patent/IL137041A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 PT PT04076761T patent/PT1460072E/pt unknown
- 1999-01-08 DK DK99902522T patent/DK1047694T3/da active
- 1999-01-08 AT AT04076762T patent/ATE417847T1/de active
- 1999-01-08 EP EP99902522A patent/EP1047694B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 PT PT04076762T patent/PT1454907E/pt unknown
- 1999-01-08 SI SI9930902T patent/SI1460072T1/sl unknown
- 1999-01-08 KR KR1020007007635A patent/KR100569776B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 AP APAP/P/2000/001861A patent/AP1446A/en active
- 1999-01-08 SK SK1050-2000A patent/SK285405B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 AU AU22783/99A patent/AU749549C/en not_active Revoked
- 1999-01-08 JP JP2000527545A patent/JP3390741B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 ES ES04076762T patent/ES2319119T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 SI SI9930663T patent/SI1047694T1/xx unknown
- 1999-01-08 UA UA2000074012A patent/UA66827C2/uk unknown
- 1999-01-08 DK DK04076761T patent/DK1460072T3/da active
- 1999-01-08 EA EA200000637A patent/EA002455B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 DK DK04076762T patent/DK1454907T3/da active
- 1999-01-08 CN CNB998038873A patent/CN1134438C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 PT PT99902522T patent/PT1047694E/pt unknown
- 1999-01-08 CA CA002317589A patent/CA2317589C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-08 AT AT04076761T patent/ATE322491T1/de active
- 1999-01-08 HU HU0100941A patent/HU227593B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-01-08 CZ CZ20002587A patent/CZ298047B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-08 SI SI9931027T patent/SI1454907T1/sl unknown
- 1999-01-11 EG EG2699A patent/EG24743A/xx active
- 1999-01-11 ZA ZA9900172A patent/ZA99172B/xx unknown
- 1999-01-11 PE PE1999000020A patent/PE20000230A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-01-11 AR ARP990100083A patent/AR015507A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-11 MY MYPI99000090A patent/MY124055A/en unknown
- 1999-01-12 TW TW088100388A patent/TW477788B/zh active
-
2000
- 2000-06-27 IL IL137041A patent/IL137041A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-06-27 IS IS5549A patent/IS2276B/is unknown
- 2000-07-07 OA OA1200000202A patent/OA11444A/en unknown
- 2000-07-11 NO NO20003561A patent/NO316176B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-12 HR HR20000469A patent/HRP20000469B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-07 BG BG104668A patent/BG64825B1/bg unknown
-
2001
- 2001-04-11 HK HK01102589A patent/HK1031883A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-08 US US10/071,358 patent/US6713485B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 JP JP2002092102A patent/JP2002326990A/ja active Pending
-
2003
- 2003-01-15 US US10/342,810 patent/US20030176451A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-02-03 US US11/050,033 patent/US7109333B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-06-19 CY CY20061100812T patent/CY1105618T1/el unknown
- 2006-09-19 US US11/532,926 patent/US20070015775A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-10 HR HR20060387A patent/HRP20060387A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-05-23 US US11/752,582 patent/US20070238875A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-06-12 AR ARP080102516A patent/AR066982A2/es unknown
- 2008-09-10 LU LU91475C patent/LU91475I2/fr unknown
- 2008-09-12 NL NL300360C patent/NL300360I2/nl unknown
- 2008-09-18 CY CY200800015C patent/CY2008015I1/el unknown
- 2008-10-01 FR FR08C0038C patent/FR08C0038I2/fr active Active
- 2008-11-13 NO NO2008017C patent/NO2008017I1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-06 CY CY20091100253T patent/CY1108859T1/el unknown
-
2010
- 2010-01-22 US US12/691,784 patent/US8513262B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-17 AU AU2010276460A patent/AU2010276460A1/en active Pending
-
2013
- 2013-07-16 US US13/943,049 patent/US8912205B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-11-10 US US14/536,896 patent/US9199973B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-10-20 US US14/887,434 patent/US20160051551A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-08-03 US US15/226,949 patent/US20160339027A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227593B1 (en) | Quinoline, quinazoline and pyrido-pyrimidine derivatives raning protein tyrosyne kinase inhibitor activity,process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US7157466B2 (en) | Quinazoline ditosylate salt compounds | |
| US7723347B2 (en) | Substituted phenylamino-pyrimidines | |
| US7582630B2 (en) | Pyradazine compounds as GSK-3 inhibitors | |
| KR101880280B1 (ko) | 키나제 억제제로서의 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체 | |
| EP2197438B1 (en) | Heterocyclic compounds as crth2 receptor antagonists | |
| US7279473B2 (en) | Pyrazolopyridazine derivatives | |
| US20080249090A1 (en) | Substituted pyridone compounds and methods of use | |
| HUT76853A (en) | 6-aryl pyrido[2,3-d]pyrimidines and naphthyridines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CN102361863A (zh) | 新的二环抗生素 | |
| KR20070104936A (ko) | 화합물 | |
| KR20070103773A (ko) | 화합물 | |
| WO1998006724A1 (fr) | Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique | |
| AU2017237362A1 (en) | Naphthyridines as integrin antagonists | |
| WO2009079547A1 (en) | Quinazoline anhydrate forms | |
| KR20120103733A (ko) | 증식성 질환의 치료에 유용한 피롤로 피리미딘 유도체 | |
| EP1556379A2 (en) | Chemical compounds | |
| US20070088031A1 (en) | Novel chemical compounds | |
| EP1597234B1 (en) | Novel compounds | |
| JP2006515018A (ja) | ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸誘導体類、それらの製造及び医薬剤としての使用 | |
| CN111808080B (zh) | 取代的吡啶或嘧啶化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| ZA200209819B (en) | Quinazoline ditosylate salt compounds | |
| MX2007000941A (en) | Furanopyridine derivatives as ack1 and lck modulators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AA1S | Information on application for a supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: LAPATINIBE OR IT'S SALT OR SOLVATE; REG. NO/DATE: EU/1/07/440/001-002 20080710 Spc suppl protection certif: S1100017 Filing date: 20110914 Expiry date: 20190108 |
|
| FG4S | Grant of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: LAPATINIBE OR IT'S SALT OR SOLVATE; REG. NO/DATE: EU/1/07/440/001-002 20080610 Spc suppl protection certif: S1100017 Filing date: 20110914 Expiry date: 20190108 Extension date: 20230611 |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC, CORPORATION SERVICE COMPA, US Free format text: FORMER OWNER(S): GLAXO GROUP LIMITED, GB |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: NOVARTIS AG, CH Free format text: FORMER OWNER(S): GLAXO GROUP LIMITED, GB; GLAXOSMITHKLINE LLC, CORPORATION SERVICE COMPANY, US |