CZ298047B6 - Bicyklické heteroaromatické slouceniny - Google Patents

Bicyklické heteroaromatické slouceniny Download PDF

Info

Publication number
CZ298047B6
CZ298047B6 CZ20002587A CZ20002587A CZ298047B6 CZ 298047 B6 CZ298047 B6 CZ 298047B6 CZ 20002587 A CZ20002587 A CZ 20002587A CZ 20002587 A CZ20002587 A CZ 20002587A CZ 298047 B6 CZ298047 B6 CZ 298047B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
methanesulfonyl
amino
ethyl
amine
Prior art date
Application number
CZ20002587A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20002587A3 (en
Inventor
Clive Carter@Malcolm
Stuart Cockerill@George
Barry Guntrip@Stephen
Elizabeth Lackey@Karen
Jane Smith@Kathryn
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10825153&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ298047(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ20002587A3 publication Critical patent/CZ20002587A3/cs
Publication of CZ298047B6 publication Critical patent/CZ298047B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Bicyklické aromatické slouceniny obecného vzorce I nebo jejich soli nebo solváty, kde Y znamená CR.sup.1.n. a V znamená N; nebo Y znamená CR.sup.1.n.a V znamená CR.sup.2.n., R.sup.1.n. znamená skupinu CH.sub.3.n.SO.sub.2.n.CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.NHCH.sub.2.n.-Ar-, kde Ar znamená furanyl nebo thiazolyl, pricemz kazdá z techto skupin je poprípade dále substituována jedním nebo dvema substituenty zeskupiny atom halogenu, C1-C4-alkyl nebo C1-C4alkoxyskupinu R.sup.2.n. znamená atom vodíku nebo C1-C4alkoxy; nebo R.sup.2.n. znamená atom halogenu, R.sup.3.n. se volí ze skupiny benzyl, halogen-, dihalogen- nebo trihalogenbenzyl, benzoyl, pyridylmethyl, pyridylmethoxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, halogen-, dihalogen- a trihalogenbenzyloxyskupina a benzensulfonyl, R.sup.4.n. znamená atom halogenu nebo C1-C4alkoxyskupinu nebo není prítomen, pricemz bud a) R.sup.3.n. znamená 3-fluorbenzyloxyskupinu, a/nebo b) R.sup.4.n. se volí z atomuhalogenu a substituuje polohu 3 fenylového kruhu a atom halogenu znamená atom fluoru, chloru nebo bromu, jako inhibitory protein tyrosinkinázy pro lécení karcinomu, zhoubných nádoru a lupenky.

Description

Bicyklické heteroaromatické sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se tyká skupiny bicyklických substituovaných heteroaromatických sloučenin, způsobu výroby těchto látek, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v lékařství. Vynález se zvláště týká chinolinových. chinazolinových, pyridopyridinových a pyridopyrimidinových derivátů, schopných vyvolat inhibici tyrosinkinázy.
Dosavadní stav techniky
Tyrosinkinázy bílkovin kata lyžují fosforylaci specifických tyrosylových zbytků v různých bílkovinách, spolupracujících při řízení růstu a diferenciace buněk podle A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Rescarch, 1990. 2, 97-111, S.A Courlneidge. Dev. Supp. L. 1993, 57-64, J.A. Cooper, Scmin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387. R. F. Paulson, Semin. Immunol. 1995, 7(4), 267-277, A. C. Chán, Curr. Opin, Immunol., 1996, 8(3). 394-401. Uvedené enzymy je v širokém smyslu možno klasifikovat jako receptor}, jako EGFr, C-erbB-2. c-met. tie 2. PDGFr, FGFr, nebo jako látky, odlišné od receptorů. jako c srcd, lek, zap7()-kináza. Neřízená nebo nevhodná aktivace řady těchto kináz. např. při příliš vysoké expresi nebo při mutaci, může vést k neřízenému růstu buněk.
Chybná aktivita uvedených enzy mů, jako c-erbB-2, c fre, c-nrict. EGFr a PDGFr se předpokládá u lidských zhoubných onemocnění. Zvýšená účinnost EGFr byla zjištěna např. u plicních nádorů, odlišných od nádorů z malých buněk, u nádorů močového měchýře, hlavy a šíje, zvýšená účinnost c-erbB-2 byla prokázána u zhoubných nádoru mléčné žlázy, vaječniků, žaludku a slinivky břišní. Z tohoto důvodu se předpokládá, že inhibice těchto tyrosinkináz by mohla vést k léčení uvedených chorobných stavů.
Odlišná účinnost proteinkináz se předpokládá také u řady dalších poruch, jako jsou lupenka podle Dvir a další. J. Cell. Biol., 1991, 113, 857-865, fibróza, ateroskleróza nebo reslenóza podle Buchdunger a další. Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 191,92, 2258-2262, auloimunitní onemocnění, alergie, astma nebo odmítnutí transplantátu podle Klausner a Samclson, Cell. 1991. 64, 875 878. zánětlivé stavy podle Bcrkois, Blood, 1992, 79(9), 2446-2454, trombózy podle Salari a další, FEBS, 1990, 263(1), 104-108 a onemocnění nervového systému podle Ohmichi a další. Biochemistry, 1992. 31,4034-4039. Inhibitory specifických tyrosinkináz bílkovin, které se účastní vzniku těchto onemocněné, např. inhibitory PDGF R při restenóze a inhibitory EGF-R u lupenky, by měly být nadějnými prostředky pro nové způsoby léčení těchto poruch. Inhibitory' P56lek a zap70 by měly být použitelné u těch onemocnění, v nichž jsou hyperaktivní T-buňky. jako jsou revmatoidní arthritis, autoimunitní onemocnění, alergie, astma a odmítnutí štěpu. Angiogeneze se rovněž spojována s celou řadou chorobných stav, např. se vznikem nádorů, lupenkou a revmatoidní artritidou, tyto postupy jsou rovněž řízeny působením tyrosinkináz receptorového typu podle
L.K. Shawver, DDT. 1997. 2(2) 50-63.
Vynález si klade za úkol navrhnout látky, vhodné pro použití při léčení poruch, zprostředkovaných účinností tyrosinkináz bílkovin.
Kromě léčení nádorů by mělo jít i o léčení dalších poruch, které rovněž mohou být zprostředkovány těmito enzymy, docházet by mělo především k selektivní inhibici příslušného enzymu.
Široké spektrum inhibice tyrosinkináz bílkovin nemusí vždy vést k optimálnímu výsledku, např. u nádoru a v některých případech může být i škodlivé vzhledem k lomu. Že uvedené enzymy mají také podstatnou úlohu při zajištění normálního růstu buněk.
- 1 CZ. L7OU1/ UU
Vynález si proto klade za úkol navrhnout látky, které přednostně vyvolávají inhibici některých tyrosinkináz bílkovin, Jako EGFr. c-erbB-2, c-erbB-4. c-mct, tic-2. PDGFr, c-src, lek, Zap70 a fyn. Příznivé účinky muže mít také přednostní inhibice malých skupin proteinkináz. například muže jít o skupiny, zahrnující dva nebo větší počet enzymů ze skupiny c-erbB-2, c-erbB-4. EGF-R, lek a zap70.
Vynález si mimo to klade za úkol také navrhnout použití sloučenin, vyvolávajících inhibici ty rosinkináz bílkovin a současně vyvolávajících velmi malé vedlejší účinky.
Vynález se týká heterocyklických sloučenin, které je možno použít k léčení poruch, zprostředkovaných působením tyrosinkináz bílkovin, zvláště jde o látky s protinádorovými vlastnostmi. Uvedené látky jsou zejména účinnými inhibitory' některých typů tyrosinkináz bílkovin, jako EGFr, c-erbB-2. c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lek, Zap70 a fyn, tyto látky tedy umožňují klinické ošetření řady tkání.
Jde zejména o zhoubné nádory u člověka, například o nádory mléčné žlázy, nádory plic, odlišné od nádorů z malých buněk, nádory vaječníků. žaludku a slinivky břišní, zvláště o typy, vy volané působením EGF-R nebo erbB 2. Vynález například zahrnuje sloučeniny, které jsou vysoce účinné proti enzymu c-erbB-2 ve srovnání s účinností proti receptorové kináze EGF. takže tyto sloučeniny umožňují léčení nádorů, vyvolaných působením c-erbB-2. Vynález však zahrnuje také sloučeniny, které jsou účinné jak proti c-erbB-2, tak proti EGF -R, takže je možno volit sloučeniny pro širší škálu zhoubných nádorů.
Vynález zahrnuje také látky, účinné proti receptářovým kinázáin lek a/nebo Zap70. Tytéž látky mohou být účinné také proti c-erbB-2 a/nebo EGF-R. Sloučeniny mohou být také selektivní vzhledem k lek a/nebo zap70 ve srovnání s účinnosti proti c-erbB 2 a/nebo EGF-R.
Vynález je zejména zaměřen na léčení poruch, zprostředkovaných účinností tyrosinkinázy poměrně selektivním způsobem tak. aby docházelo k co nej menšímu množství nežádoucích vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří bicyklické hctcroaromatické sloučeniny obecného vzorce 1 nebo jejích soli nebo solvály. kde
Y znamená CR1 a V znamená N; nebo
Y znamená CR1 a V znamená CR .
R1 znamená skupinu CHiSOiCH^CHiNHCilT-Ar- kde Ar znamená ťuranyl nebo thiazolyl. přičemž každá z těchto skupin je popřípadě dále substituována jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, C1 -C4-alkyl nebo Cl-C4alkoxy-skupinu.
Uí. X.7OV1 f LJU
R2 znamená atom vodíku nebo C 1-C4alkoxy: nebo R2 znamená atom halogenu.
R1 se volí ze skupiny benzyl. halogen-, dihalogen- nebo tri halogen benzyl. benzoyl, pyridyl5 methyl, pyridylmethoxyskupina. fenoxyskupina. benzyloxyskupina, halogen-, dihalogen- a trihalogenbenzyloxyskupina a benzensulfonyl,
R4 znamená atom halogenu nebo C 1-C4alkoxyskupinu nebo není přítomen, přičemž io buď a) R2 znamená 3-fluorbenzyloxy skupinu, a/nebo
b) R4 se volí z atomů halogenu a substituuje polohu 3 fenylového kruhu a atom halogenu znamená atom fluoru, chloru nebo bromu.
Vynález zahrnuje rovněž sol váty svrchu popsaných sloučenin obecného vzorce I.
WO 95/19778 popisuje heterocyklické inhibitory tyrosinkinázy, které neobsahují substituent κ’. Mimo to dokumenty WO 98/02434, WO 98/02437 a WO 98/02438 popisují sloučeniny obecných 20 vzorců, které se překrý vají s obecným vzorem I, avšak neuvádějí tutéž kombinaci substituentů.
Význam pro Y a V umožňuje celou řadu možných základních kruhových systémů pro sloučeniny vzorce I. Zvláště mohou uvedeno látky obsahovat následující základní kruhové systémy:
Je zřejmé, že v případě sloučenin, obsahujících základní kruhový systém 2 se bude skupina R1 nacházet v poloze 6. Ί yto sloučeniny mají velký význam v souvislosti s účinností c-erbB-2.
so Alkylové skupiny, obsahují 3 nebo větší počet uhlíkových atomů mohou mít přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec. S výhodou jde o skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Pokud jde o butyl. uvádí tato skupina pouze zbytek s přímým řetězcem (n-). Ostatní pojmy, jako alkoxyskupina, alkylaminoskupina a podobné je nutno interpretovat analogickým způsobem.
Vhodné významy pro různé skupiny, uvedené svrchu ve vymezení významu substituentů R1, R , R4 a R' jsou tyto: atom halogenu znamená atom fluoru, chloru nebo bromu, s výhodou fluoru nebo chloru.
Ci 4 alkyl je například methyl, ethyl, propyl, izopropyl. butyl, izobutyl, sec butyl nebo t-butyl, 4o s výhodou jde o methyl, ethyl, propyl, izopropyl nebo butyl a zvláště o methyl,
Ci 4 alkoxyskupina je například methoxy, ethoxy, n-propoxy, izopropoxy. n butoxy, izobutoxy, sec-butoxy nebo t-butoxy, s výhodu jde o methoxy, ethoxy. propoxy. izopropoxy nebo butoxy a zvláště o methoxyskupinu.
Ve zvláště výhodném provedení Y znamená CR! a V znamená CR (kruhový systém 2).
V dalším zvláště výhodném provedení Y znamená CR1 a V znamená N (kruhový systém 6).
V jednom z. výhodných provedení znamená R2 atom vodíku nebo alkoxykupinu o 1-4 atomech uhlíku.
- J CZ. ZV0V-+ DO
V jednom z dalších výhodných provedení v obecném vzorci I znamená R atom vodíku nebo methoxyskupinu nebo atom fluoru.
V jednom z dalších výhodných provedení znamená Ar nesubstituovaný furanový nebo thiazolový kruh.
Podle dalšího výhodného provedení R3 znamená benzyl. pyridyImethyl, fenoxyskupinu, bcnzyloxyskupinu, halogen-, dihalogen- nebo trihalogenbcnzyloxyskupinu nebo benzensulfonyl.
V jednom z dalších výhodných provedení není substituent R4 přítomen.
Podle jednoho z dalších výhodných provedení fenylový zbytek spolu se substituenty R' a R4 tvoří (3-fluorbenzyloxy)fcnyl.
Podle jednoho z dalších výhodných provedení fenylový zbytek spolu se substituenty R1 a R4 tvoří
3- fluorbenzyloxy- 3 chlorfcnyl, benzyloxy-3-chlorfenyl, benzyloxy-3-fluorfenyl nebo 3-fluorbenzyloxy-3 fluorfenyl.
Postranní řetězec CEESOjCTECTENHCI E muže být vázán ve vhodné poloze skupiny Ar. Obdobně může být skupina R1 navázána na uhlíkový atom v jakékoliv vhodné poloze skupiny Ar.
Ve výhodném provedení, v němž Ar znamená furyl. nachází se postranní řetězec CEESOíOECIENHCEE v poloze 4 furanového kruhu a vazba atomu uhlíku, nesoucí skupinu R1 vychází z polohy 2 furanového kruhu.
Podle dalšího výhodného provedení, v němž Ar znamená furyl, nachází se postranní řetězec CH-iSOiCHjCIENIICIE v poloze 3 furanového kruhu a vazba k uhlíkovému atomu, nesoucímu skupinu R1 vychází z polohy 2 furanového kruhu.
Ve velmi výhodném provedení, v němž Ar znamená fury l nachází se postranní řetězec CfySOiCl-EClENHCTl· v poloze furanového kruhu a vazba atomu uhlíku, nesoucí skupinu R1 vychází z polohy 2 furanového kruhu.
Vc velmi výhodném provedení, v němž Ar znamená thiazol nachází sc postranní řetězec ClESOiCEECEENHCFE v poloze 2 thiazolového kruhu a vazba atomu uhlíku, nesoucí skupinu R1 vychází z polohy 4 thiazolového kruhu.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce 1 jsou zejména následující látky:
(4-(3-fluorbenzyloxy)-fcnyl)-(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl>-pyrido[3,4-d]pyrimidiiM-yl)amin, (4-( 3-fluorbenzyloxyf-feny 1)-(6-(4-((2 methansu liony lethy lam i no)methyl)furan-2-yl) pyrido[3.4 d]pyrimidin—4—y 1 jam in.
N-{4-[(3-fluorbenzyl)oxy] fenyl J—6—[ 5—({[2-( methan su I fony 1 jet hy 1] amino} methyl ý-2-fu ryl]
4- chinazolinamin,
N- {4-[(3-fluorbenzyl)oxy]-3-methoxy fenyl }-6-[54l[7-( methansu Ilony Ijethyljamino}mcthyl)-2-furyl]^f-chinazolinamm.
-4 LZ. ZVOIM/ DO
N-{4-[(3-fluorbenzyl)oxy]-3- mcthoxy fenyl}- 6-|2({[2-(methansulíbnyl)cthyl Jaminofmethyl)-l,3-thiazol-4-yl]-4-chinazo1inamin.
N—{4—[(3 fluorbenzyl)oxy] oxyfenyl ;-6-(2-( J[2-(methansulfonyl)ethyl]amino} methyl)-1.3 thiazoM~yl]-4-chinazolinamin.
N-{3-fluor-4-((3-fluorbenzyl)oxy]fenvl} 6 [5-({[2-(mcthansulfonyl)ethyl]aniíno)methyl)-2furyl]-4--chinazolinamin,
N-{ 3-fluor-4-((3-fluorbenzyl)oxy]feny 1)-6-(2 •({[2-(mcthansulfbnyl)ethyl]amino}mcthyl>1 „3 —t h i azo 1—4—y I ]—4—ch inazo I i nam i n.
N-(3-chlor-4 [(3-fltiorbcnzyI)oxy]feny 1J-6-(5—[2—<methansulfonyl)cthyllamino;methy1)—2furyl]^4-chinazolinamin,
N—[4—(benzyloxy)—3—fluorbenzyl J 6 [2 {{[2—(met han sul tony l)ethyl]am i no} methy 1)-1,3thiazol-4-ylj^l-chinazolinamin,
N-(3 fluor-4-bcnzyloxyfenyl)-6-[2-(J[2-(niethansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-4-fuiy'l]-4· chinazolinamin,
N (3 -chlor-4-benzyloxy feny 1)-6-(2-( {[2-(methansulfonyl)cthyllam i no} methy l)-4-furyl] 4chinazolinamin.
jakož i jejich soli a sol váty a zvláště jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodné sloučeniny podle vynálezu budou uvedeny dále v seznamu 1 až 9.
Seznam 1 (4-(3-fluorbenzyloxy) fenyl)-(6-(2-((2-mcthansulfbnyIethylamino)methyl)thiazoM-yl)pyrido[3,4—djpyrimidin 4-yl)amin, (4-(3-lluorbcnzyloxy)-fenyl)-( 6-(2-((2-methansulfonylcthylamino)methyl)thiazol 5 yl)pyrido[3.4—djpyrimidin—4 yl)amin.
(4-( 3-Huorbenzyloxy)-feny l)-(6-(2-((2-methansul fořty lethy lam ino)methyl)thiazol- 2 yl) pvrtdo|3,4 -d]pyrimiclin 4 yl)amin, (4-(3-11 uorbenzyloxy)-fenyl)-(6-(5 ((2 niethansulfonylcthylamino)methyl)thiazol-2 yl)— pyrido[3.4—djpyrimidin—4-yljamin.
(4—(3—fluorbenzyloxy) feny IH 6-( 4-( (2-mcth ansu liony lethy lam i no)methyl)fu ran -2 yl)chinazol-4-yl)amin, (4—(3—fhiorbenzyloxy)-fenyl)-(6-(2-((2-methansultonylethylam ino)methyl)thiazol 4—yl)— chinazol-4-yl)amin, (4-(3-fluorbenzyloxy)-fcny 1)-(6-( 24(2-methansulfony lethy lamino)methyl)thiazol 5-y 1)chinazol-4-yl)amin, (4-(3-fluorbenzyloxy)-fenyl) (6 (4 ((2-rncthansulfony lethy lamino)methy l)thiazol-2-yl)-chinazol-4 yl)amin.
- 5 v./. ívovi/ du (4 (3 lluorben/yloxv) feny 1)-(6 (5-((2-mcthansLilfonylethylamino)methyl)thiazol —2—yl>chinazol—4—y 1 )ani in.
Seznam 2 (4-4 3-fl uorbenzy loxy )-3-ch lorfeny l)-(6-(5-((2-methansulfonylethy lamí no)methyl)furan-2yl)-pyrido-[3,4-d]pyrimidin^4-yl)amin, (4-(3 -fluorbenzyloxy)-3-bromfenyl)-(6-(5-('('2-mcthansulfonylethylamino)methyl)furan-2yl)-pyrido-[3.4 d]pyrimidin^l-yl)amin.
(4-(3-Huorbenzyloxy)-3-fluorfenyl)-(6-(5-((2-methansulfonylethylamino)melhyl)furan-2-}l)pyrido—[3.4—djpyrimidin—4—yl)amin, (4-(3 fluorbcn7yloxy)-3-chlorfeny 1)-(6 (2 ((2 methansulfonylethylamino)methyl)thiazoMyl) pyrido-[3,4—d]pyrimidiiM-yl)amim (4-(3-fluorbenzyloxy)-3-bromfenylH6-(2-((2-methansulforiylcthylamino)methyl)thiazol 4yl)-pyrido [3.4-d]pyrimidin-4-yl)amin, (4-(3-fluorbenzyloxy)-3-nuorfcnyl)-(6-(2-((2-methaiisulfonylethylamino)methyl)thiazol-4yl)—pyrido—[3,4 d]pyriinidin4 y|)amin,
Seznam 3 (4-benzvloxy-3-chlorfenyl) (6-(2-((2-mcthansulfonyl-ethyl-amino)melhyl)furan-2-yl)pyrido- [3.4djpyrimidin-4-y I )amin.
(4-(3-f1uorbenzyloxy) 3 chlorfcnyl)-(6-(2-((2-methansulfonyl elhyl-amino)mctliyl)furan-2y I )-py r id o-[3.4 -d ] py r i m i d i n -4-y l )a m i n, (4-bcnzyloxy-3-bromfeny 1)-(6-(2-((2 methansulfonyl-ethyl-amino)inethyl)furan—2—yl)— pyrido—[3,4—d]pyrimidin- 4 yl)amin.
(4-(3-11 uorbenzvloxy)-3-chlorfenyl) (6- (2-((2-mcthansulfonyl-etliyl-amino)meihyl)íuran-2yl)—pyrido—[3,4—d]pyrimidin 4-yl)amin.
(4 benzyloxy-3-fluorfenyl)-(6-(2-{(2-miethansullbnyl-cthyl-amino)methyl)furan 2--yl)— pyrido—[3,4—djpyrimidin- 4 yl)amin.
(4 (3 -fluorbcnzyloxy)-3-fluorteny 1)-(6 (2 ((2-mcthansulfonyl-ethyl-amino)methyl)furan-2yl)—pyrido—[3,4—djpyrimidm—4—yl)arnin.
Seznam 4 (4-benzyloxy-3-chlorfenyl )-(6-(2-((2 me t hansu Hony I et hyl -amino )m ethyl )furan-2-yl)c h i n a zo I i n-4-y I )a m i n.
(4-(3 fluorbenzyloxy)-3-chlorfeny 1)-(6 -(2-((2- -methansul foiiy 1 -cthyl-amino)methyl)fiiran-2 y 1 )-c h i nazo I i n-4-y I )am i n, (4-benzyloxy-3-bromfcnyl)-(6-(2-((2-melhansulfonyl ethyl--amino)methyl)furan-2-yl)~ chinazolin-4-yl)amin,
-6Lt Ulf (4-(fluorbenzyloxy)-3-bromfeny 1)-(6- (2 ((2-mcthansulfonyl-ethyl~amino)rnethyl)furan-2y 1)—ch i nazo I i n-4-y 1 )am i n.
Seznam 5 (4-bcnzyloxy 3 bromfenyl)-(6-(5-((2-methansiilfonyl-ethyl-amino)mcthyl)furan-2-yl)chinazolin -l-yl)amin.
(4-(fluorbenzyloxy)-3-bromfenyl)-(6-(5-((2-methansulfonyl-ethyl-amino)methyl)furan-2y 1)—c h i n a zo 1 i n-4-y I )a m i n.
Seznam 6
N-[4-(benzyloxy)· -3-chlorfenyl]-7-methoxy-6-[5-( f [2-(methansulfonyl)ethyl]aniino}metliyl)2-furyl] 4 chinazolinamin,
N-[4-(3-fluorbenzyloxy) 3 chloríčnyl]-7-inethoxy-6-[5-({ [2—(methansul fonyl)ethyIJamino metlivl)-2-furyl]- 4 chinazolinamin.
N- [4 (bcnzyloxy)-3-bromfenyl]-7-methoxy 6-[5-( * [2—(methansulfonyl )ethyl]amino | mcthyl)-2-furx/l]-4-chinazolinamin,
N-[4-(3-fluorbeiizyloxy)-3-bromfenyl]-7-methoxy-6-[5 ({[2—( methan sul fonyl)ethyl ] amino }methyl) 2-furylpl-chinazolinamin,
N-[44benzyloxy)-3-fluorfenyl]-7-mcthoxy-6-[5-( | [2-(methansulfonyl)ethyl]aminoj methyl)2-furyl]-4-chinazolinamin,
N-[4-(3-fluorbenzyloxy)- 3 fluorfenyl]-7-mcthoxy-6-[5-( | [2-(methansulfony])cthyl]amino{methyl)-2 fůryl]^l-chinazolinamin.
Seznam 7
N—[4—(benzy loxy)—3—clilorfcnyl]—7—fluor—6—[5—({[2 (methansulfonyl)ethyl]amino| methyl)-2furyl] 4 -chinazolinamin.
N-[4-(3- fluorbenzyloxy)- 3-chlorfeny I]-7-fluor-6- [5- ({[2-(mcthansulfonyl)ethyl]amino} methyl) 2-furyl]-4-chinazolinamin,
N-[4-(benzyloxy) 3-bromfenyI]—7—fluor—6—[5—(| [2-(methansulíonyl)ethyl]amino}methyl) 2furyI] 4- ch inazo linam in.
N-[4-(3-fliiorbenzyloxy)-3-bromfcnyl]-7-fluor-6-[5-(J [2-(methansulfonyl)cthyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin.
N- [4-(bcnzyloxy)-3-fluorfenyl] 7 fluor—6—[5—(| [2-(mcthansulfonyl)ethyl]amino|methyl)-2f uryl ]-4-chinazolinamin.
N—[4—(3- fluorbenzyloxy)—3—fluorfenyl]-7—fluor- 6 [5 ({[2-(mclhansulfonyl)ethyl]amino|methyl)-2-furyl]-4-chinazolinamin.
-7V-/- A JtJIJT / LJ\J
Seznam 8
N--[4-(benzyloxy )-3-chlorfenyI] 7-mctlioxy-6-[2-(l [2 (methansulfonyl)cthyl]amino}rncthvl)5 1,3-thiazol-4-- yl]-4-chinazolinamin.
N-[4-(3-fluorbenzyloxy)-3-chlorfenyl]-7-methoxy-6-12-(] [2-(methansulfonyl)cthyl]amino|mcthyl )-1,3 -thiazol-4-yl]-4-chinazolinamin, ίο N [4-(benzyloxy)-3 bromfcnyl]“7-methoxy-6-[2· (][2-(methansulfonyl)ethyl]arnino}mcthy I)— 1,3—lh i azo 1—4—v I ]-4-c h inazo I i nam i n,
N-[4- (3-fluorbenzyloxy)-3 bromfcnyl]-7-methoxy-6-[2 ({[2-(mcthansulfonyl)ethyl]amino |methyl)-! ,3—thiazol—4—yl]-4-chinazolinamin.
N—14( benzyloxy )-3-fluorfenyl]-7-methoxy-6-[2-(]l2-(methansulfonyl)cthyl]amino{ methyl)
1.3- thiazol_4-yl]-4-chinazolinamin,
N-[4-(3-fluorbenzyloxy)-3-fluorfenyl]-7-me(hoxy-6-[2-({[2-(methansulfonyl)cthyl]amino}2o methyl)- 1.3-thiazol-4- ylJ-4-chmazolinamin.
Seznam 9
N [4 (benzyloxy )-3-chlorfeny 1] -7—íluor—6—[.2—({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino] methy 1)25 1,3-thiazoM-yl]—4-chinazolinamin.
N-[4-(3-fluorbcnzyloxy)-3-chlorfenyl] -7—íluor—6-(2-([2-(methansulfonyl)ethyl]aniinojmethyl)-l,3-thiazoM-yl]^l -chinazolinamin,
N-[4-(benzyloxy)· 3—bromfcnylj—7—fluor—6—[2 ( i [2-(mcthansulfonyl)ethyl]amino}-methyl)—
1,3 -th i azo M y 1 ] -4-chi nazo I i nam i n,
N [4-(3-fluorbenzyloxy)-3 bromfenyl]-7-fluor-6-[2 (|[2-(incthansulfonyl)ethyl]amino}mcthyl)-1,3-thiazol 4—yl]—4—chinazolinamin.
N-[4-(bcnzyloxy)-3-fluorfenyl] 7 --fluor—6—[2—(! [2-(methansulfbnyl)ethyl]amino}methyl)-
1.3— thiazol—4—yl] 4 chinazolinatnin.
N- [4-(3-fluorbenzyloxy)-3 fluor fenyl ]—7—fluor—6—[2—({[2 (met hansu lfonyl)ethyl]amino}40 methyl)-1.3-thiazol 4-yl]—4-chinazolinamin.
Některé sloučeniny obecného vzorce 1 mohou existovat ve stereoizomernich formách vzhledem k tomu, že obsahují jeden nebo větší počet asymetrických atomů uhlíku nebo může běžet o izomery cis-trans. Jednotlivé stereoizomery a jejich směsi rovněž spadají do rozsahu vynálezu. 45 Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou také existoval v jiných tautomerních formách, než jaké jsou znázorněny, tyto formy rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Soli sloučenin podle vynálezu zahrnují adiční soli s kyselinami, vytvořené na atomu dusíku sloučenin vzorce 1. Léčebná účinnost je vyvolána zbytkem sloučeniny podle vynálezu, povaha druhé 50 složky je méně důležitá, tato složka musí být pouze farmaceuticky přijatelná pro příjemce. Jak příklad farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami je možno vést soli, odvozené od anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, metafosforečná, dusičná a sírová a také od organických kyselin, jako je kyselina vinná, octová, trilluorocto
-8ι./. no vá, citrónová, jablečná, mléčná, fumarová. benzoová, glykolová, glukonová, jantarová a melasu lionova a také ary Isu Ifonovc kyseliny, jako kyselina p-toluensulionova.
Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, tento způsob 5 spočívá v tom, že se (a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
(ll)( (1Π).
kde X znamená N, to
Y' znamení CL' a V' znamená N nebo
Y' znamená CL' a V' znamená CR\ kde R2 má svrchu uvedený význam a L a L' znamenají vhodné odštěpitelné skupiny, se sloučeninou obecného vzorce III
IJN11.
kde U znamená skupinu jG kde R’ a R4 mají svrchu uvedený význam.
za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV.
a (b) uskuteční se následná reakce při použití příslušných reakčních činidel k substituci skupiny Rl náhradou odšlčpitelné skupiny U' a popř. se (c) převede získaná sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce 1.
3? Jc také možno postupovat tak, že se sloučenina obecného vzorce II ve svrchu uvedeném významu nechá reagovat s příslušnými reakčními činidly k dosažení substituce skupiny R1 náhradou odštěpitelné skupiny L', načež se takto získaný produkt obecného vzorce V nechá reagovat se sloučeninou vzorce III ve svrchu uvedeném významu a pak se popřípadě převede získaná sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu vzorce 1.
-9V/ X7(HM/ DU
Ve variantě této druhé možnosti se sloučenina vzorce V
kde X. Y, V a L mají svrchu uvedeny význam, připravuje reakci sloučeniny obecného vzorce VI
O
kde Vr a Y' mají svrchu uvedený význam, s příslušnými reakčními činidly k substituci skupiny R1 skupinou 1/ za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vil
O
11 I (VII) z s následnou reakcí pro založení odšlčpitelné skupiny L, Např. je možno zavést atom chloru jako odštčpitclnou skupinu reakcí odpovídajícího 3,4-dihydropyrimidonu se směsí tctrachlormethanu a trifenylfbsfinu v příslušném rozpouštědle.
Skupina R1 může být tedy substituována na základním kruhovém systému náhradou vhodné odštěpitelné skupiny, To je možno uskutečnit např. reakcí odpovídajícího arylcínanového nebo heteroarylcmanového derivátu s odpovídající sloučeninou vzorce IV. nesoucí skupinu L' na kruhu v příslušné poloze.
Sloučeniny obecného vzorce 1 je v dalším provedení vynálezu možno připravit také tak, že se (a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV ve svrchu uvedeném významu s příslušnými reakčními činidly za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vlil
(Vlil) /
-10<./. Í7OU4 / OU kde X a U mají svrchu uvedeny význam.
Y znamená C l a V znamená N nebo
Y znamená N a V znamená CT nebo
Y znamená CT a V znamená CR nebo
Y znamená CR2 a V znamená Cl .
kde R1 má svrchu uvedený význam a T znamená příslušnou funkční skupinu, načež se (b) převede skupina T na skupinu ve významu R1 působením příslušných reakčních činidel a popř. se (c) převede takto získaná sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce 1 působením příslušných činidel.
V jednom z možných provedení může skupina T znamenat arylovou skupinu Ar ve svrchu uvedeném významu, nesoucí formylovou skupinu CHO.
V případě, že T znamená skupinu AR, nesoucí formylovou skupinu, jde o vzorec Vlila, je tuto látku možno připravit z odpovídající dioxolanylové sloučeniny Vlllb např. hydrolýzou v kyselém prostředí. Dioxolanylovou sloučeninu je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s příslušným reakčním činidlem k náhradě příslušné odštčpitclnc skupiny substituentem, nesoucím dioxolanylový kruh. Tímto reakčním činidlem může být např. heteroarylcínanový derivát.
Při provádění způsobu podle vynálezu je tedy možno nechat reagovat sloučeninu obecného vzorce Vlila, v němž T znamená skupinu Ar, nesoucí formy lový substituční. to znamená skupinu CHO se sloučeninou vzorce CHiSOjCHjCfTNHi. Reakce s výhodou zahrnuje reduktivní aminaci působením vhodného redukčního činidla, jako triacetoxyhydroborátu sodného.
Dalším vhodným postupem může být oxidace sloučeniny obecného vzorce V lile, v němž T znamená skupinu Ar, nesoucí substituent vzorce CH.SCI IjCHiNHCH? nebo CH3SOCH2CH2NHHCHj. Vhodné postupy pro oxidaci na výslednou sloučeninu vzorce I jsou známé a zahrnují např. reakci s organickým peroxidem, jako kyselinou peroctovou nebo metáchlorbenzoovou nebo reakci s anorganickým oxidačním činidlem, jako je prostředek OxoneR. Sloučeninu vzorce Vlllc. v němž T znamená skupinu Ar, nesoucí substituent CH3SCH2CH2NHCH2 nebo CICSOCIDCIl·NHCH2 jc možno připrati analogickou reakcí jako svrchu, zejména reakcí sloučeniny obecného vzorce Vlila, v němž T znamená skupinu Ar nesoucí formylový substituent, Tzn. skupinu -Cl 10 se sloučeninou CH2SCH2CH2NH2 nebo CH,SOCH2CH2NH2.
Analogického postupu je možno použít také v případě, že se substituce skupiny R1 na základním kruhovém systému uskuteční před reakcí se sloučeninou obecného vzorce lil.
Podle dalšího možného provedení je možno převést skupinu T na skupinu R1 zcela novou syntézou substituovaného heterocyklického systému při použití příslušných činidel. Jde o známý syntetický postup tvorby heterocyklického kruhového systému.
Skupina T může např. představovat halogenketanovou skupinu, jak je znázorněno ve sloučenině vzorce IX v následujícím schématu 1, v tomto případě bude při reakci s příslušným N-chráněným thioamidem, sloučeninou vzorce XI ve schématu 2 vnikat N-chráněný thiazolový systém vzorce X, substituovaný aminoskupinou.
V následujícím schématu I je znázorněna syntéza derivátů, kde obsahují jako substituent R1 substituovaný thiazolový kruh.
ώ7υντ/ υυ
Schéma 1
0) , kde halo znamená atom halogenu ve svrchu uvedeném významu, s výhodou atom jodu a P' ve sloučenině vzorce XI znamená odštěpitelnou skupinu, jako trifluorkarbonyl.
Příslušně substituované vazné reakční činidlo typu thioamidu, vhodné pro přípravu thiazolového io kruhového systému, je možno získat způsobem podle schématu 2.
Schéma 2
CK /CN
Oxon či MCPBA ČŤČ
(XV) (XIII)
TĚA v DMF, (g)
TEAčiNMM , 0*C
TrAA
(XIV)
(XVla),
- 12 k / . 7()UT / l JI) kde je trifluorkarbonylová ochranná skupina ve sloučeninách vzorce XIV, XV a XVla ekvivalentní skupině P' ve schématu 1.
Bylo by také možno postupovat tak, že se substituce skupiny R1 na základním kruhovém systému uskuteční před vaznou reakcí se sloučeninou obecného vzorce 111.
Další substituované thiamidy je možno připravit při použití analogických postupů.
Skupina R2 bude přítomna jako substituent na základním kruhovém systému před zavedením skupiny NHU. V případě, že R2 znamená hydroxyskupinu, zahrnují vhodné ochranné skupiny pro následující reakční stupně 2-melhoxyethoxymethylcthcrovou skupinu MEM nebo větší silylovou ochrannou skupinu jako tere.butyldifcnylsilyl, TBDPS.
Vhodné ochranně skupiny, způsoby jejich zavádění a způsoby jejich opětného odstranění jsou známé. Souhrn poznatků o těchto skupinách je možno nalézt v publikaci T.W, Grcenc a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2. vydání. John Wiley & Sons, New York, 1991.
Vhodné odštěpilelné skupiny ve významu 1. a 1/jsou známé a zahrnují například atomy halogenu, jako fluoru, chloru, bromu a jodu, sulfonyloxyskupiny. jako mcthansulfonyloxyskupinu a toluen-p-sulfonyloxyskupinu, alkoxyskupiny a triflátovou skupinu.
Vazná reakce se sloučeninou obecného vzorce III dobře probíhá v přítomnosti inertního rozpouštědla. Tímto rozpouštědlem může být například Cl-C4alkanol, jako izopropanol, halogenovaný uhlovodík, ether, aromatický uhlovodík nebo může jít o dipolární aprotieke rozpouštědlo, jako aceton, acetonitril nebo DMSO. Postup se provádí při mírně zvýšené teplotě, např. 0 až 150 °C\ s výhodou 10 až 120 °C a zvláště 50 až 100 °C.
Reakci je popř. možno uskutečnit v přítomnosti báze. Příkladem vhodných bází mohou být organické aminy, jako triethylamin nebo uhličitany kovů alkalických zemin ajejich hydridy nebo hydroxidy, např. uhličitan, hydrid nebo hydrid sodný nebo draselný.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit ve formě soli s kyselinou vzorce HL, kde L má svrchu uvedený význam, nebo ve volné formě tak, že se na sůl působí zásadou, jak bylo svrchu popsáno.
Sloučeniny obecných vzorců II a 111 ve svrchu uvedeném významu, reakční činidla pro substituci skupiny R1 a také reakční činidla pro přeměnu skupiny T na skupinu R1 jsou běžně dodávané látky neboje možno je snadno připravit při použití běžných postupů organické syntézy.
Jak již bylo svrchu uvedeno, získané sloučeniny obecného vzorce 1, je možno převést na jiné látky obecného vzorce I chemickou přeměnou různých substituentů známými chemickými postupy, popsanými např. v publikaci J. March, Advanced Organic Chemistry; vydání III., Wiley Intcrscience, 1985.
Svrchu uvedené chemické přeměny je také možno využít pro přeměnu jakéhokoli meziproduktu na jiný meziprodukt před konečnou reakcí pro výrobu sloučenin obecného vzorec 1. To bude zahrnovat přeměnu sloučeniny obecného vzorce H1 na jinou sloučeninu vzorce III před jakoukoliv konečnou reakcí.
Součást podstaty vynálezu tvoří také meziprodukty vzorců X, XI, XII, XII1, XIV, XV. XVI se svrchu uvedeném významu.
Sloučeniny obecného vzorce 1 ajejich soli mají proti nádorovou účinnost, jak jc možno prokázat jejich schopností vyvolat inhibici tyrosinkinázy bílkovin c-erbB-2. c-erbB-4 a/nebo EGE-R
- 13Í7OU1 I DU a také jejich účinkem na vybrané buněčné linie, jejich růst je závislý na enzymech c-erbB-2 nebo EGF-r.
Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo 5 sol vátu pro použití při léčení zvláště při léčení poruch, zprostředkovaných chybnou účinností tyrosinkinázy bílkovin, jako tomu je u lidských zhoubných nádorů a dalších svrchu uvedených poruch. Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro léčení poruch, které byly vyvolány chybným působením enzymů c-erbB-2 a/nebo EGF-r a/nebo lek, jako jsou zhoubné nádory mléčné žlázy, vaječníku, žaludku, slinivky břišní, nádory plic, odlišné od nádorů z malých buněk, 10 nádory močového měchýře, hlavy a šíje, mimo to je možno předpokládat také účinnost u lupenky a revmatoidní artritidy.
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo sol vát ů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení zhoubných 15 nádorů.
Vynález se rovněž týká použiti sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo sol vát ů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení lupenky.
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití sloučeni obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení revmaloidní artritidy.
I když je možné použít sloučeniny podle vynálezu a jejich soli nebo solváty jako takové, je 25 výhodné zpracovával tylo látky na farmaceutické prostředky.
Vynález se tedy týká také farmaceutického prostředku, který' jako svou účinnou složku obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty spolu s jedním nebo větším počtem farmaceutických nosičů, ředidel nebo pomocných látek.
Farmaceutické prostředky mohou obsahovat v jedné dávce předem stanovené množství účinné složky. Jde např. o 0,5 mg až 1 g. s výhodou 70 až 700 mg a zvláště 5 až 100 mg sloučeniny vzorce I v závislosti na předem stanoveném léčebném schématu podle léčené choroby, způsobu podání, věku a hmotnosti nemocného a jeho celkovém zdravotním stavu.
Farmaceutické prostředky mohou být upraveny pro podání jakýmkoliv vhodným způsobem, např. pro perorální podání včetně podání pod jazyk a podání ústní sliznici nebo pro rektální podání, podání na nosní sliznici, místní podání včetně t ran «dermálního podání, podání do pochvy nebo parenterální podání včetně podkožního, nitrosvalového, nitrožiIního nebo intradermálního podáίο ní. Uvedené prostředky mohou být připraveny běžnými postupy ve farmacii, většinou jednoduchým smísením účinné složky s nosičem nebo s pomocnými látkami.
Farmaceutické prostředky pro perorální podání mohou být připraveny v oddělených jednotkách, jako jsou kapsle nebo tablety, může však také jít o prášky nebo granuláty, roztoky nebo suspenze i? ve vodné nebo nevodné kapalině, poživalelné pěny nebo kapalné emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji.
Farmaceutické prostředky pro transdermální podání mohou mít formu náplastí, které zůstávají ve styku s pokožkou po delší dobu. Z těchto náplastí se účinná složka do organismu dostává např. 50 iontoforézou, jak bylo popsáno v publikaci Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986).
Farmaceutické prostředky pro místní podání mohou být upraveny jako mazání, krémy, suspenze, emulze, prásky, roztoky, pasty, gely, spreye, aerosoly nebo oleje.
- 14L/ ÍV01H/ DO
Pro léčení oka nebo jiných vnější tkání, jako pokožky, se farmaceutické prostředky s výhodou nanášejí jako mazání nebo krémy. V případě mazání může být účinná složka nanášena v základu, mísitelném s vodou nebo v parafinu. Účinnou složku je také možno zpracovat na krém, v nějž se použije základ typu olej ve vodě nebo voda v oleji.
Farmaceutické prostředky pro použití do oka jsou např. oční kapky, v nichž je účinná složka rozpouštěna nebo uvedena do suspenze ve vhodném nosiči, zvláště ve vodném rozpouštědle.
Farmaceutické prostředky pro místní podání do úst zahrnují kosočtverců né tablety a ústní vody, io
Farmaceutické prostředky pro rektální podání mohou mít formu čípků nebo nálevů.
Farmaceutické prostředky pro podání nosní sliznici mohou být upraveny při použití pevného nosiče s částicemi např.v rozmezí 20 až 500 mikrometrů. Tyto prostředky se podávají šňupáním, 15 tzn. rychlým vdechnutím nosními průchody ze zásobníku prášku, který se přidržuje v bezprostřední blízkosti nosních otvorů. Jinak je možno do nosu aplikovat kapalné prostředky ve formě spreye nebo nosních kapek, většinou jde o roztoky účinné látky ve vodě nebo v oleji.
Prostředky, určení pro podání inhalací, jsou jemné prášky nebo rozprášené kapaliny, které je 20 možno podávat např. při použití různých tlakových zařízení s předem odměřenou dávkou.
Farmaceutické prostředky pro podání do pochvy mohou mít formu pesarů, tamponů, krémů, gelů, past, pěn nebo spreye.
Farmaceutické prostředky pro paren terální podání zahrnují vodné a nevod né sterilní injekční roztoky. které mohou obsahoval antioxidační látky, pufry. bakteriostatické látky a látky pro zajištění izoosmatického tlaku skrví příjemce. Může také jít o sterilní suspenze vodné nebo nevodné povahy, které mohou obsahovat suspenzní činidla a zahuštovádla. Tyto prostředky mohou být baleny po jednotlivých dávkách nebo v nádobkách, obsahujících větší počet dávek, může jít např. 30 o zatavené ampule nebo lékovky, nebo je také možno skladovat prostředky v lyofilizovaném stavu tak, že těsně před použitím se přidává pouze sterilní kapalný nosič, např. voda pro injekční podání. Ze sterilních prášků, granulátů a tablet je také možno připravit in jekční roztoky a suspenze.
Výhodnými lékovými formami jsou takové formy, které obsahují denní dávku účinné látky nebo její zlomek.
Je zřejmé, že kromě složek, které byly svrchu výslovně uvedeny, mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahovat ještě další běžné přísady, např, prostředky pro perorální podání 40 mohou obsahovat látky pro úpravu chuti.
Živočichem, léčeným prostředkem podle vynálezu je obvykle savec, např. člověk.
Léčebně účinné množství sloučeniny podle vynálezu, její soli nebo jejího solvátu bude záviset na 45 radě faktorů, jak jsou věk a hmotnost živočicha, léčený stav a jeho závažnost, typ použitého prostředku, způsob podání, celková dávka bude záviset zejména na rozhodnutí lékaře nebo veterinárního lékaře. Obecně je možno uvést, že v případě léčení nádorového růstu, např. karcinomu tlustého střeva nebo mléčné žlázy, se dávka bude pohybovat obvykle OJ až 100 mg/kg hmotnosti denně, s výhodou I až 10 mg/kg denně. To znamená, že pro nemocného s hmotností 50 70 kg se bude denní dávka pohybovat v rozmezí 70 až 700 mg, toto množství je možno podat jako jednotlivou dávku, obvykle však rozděleně jako 2, 3. 4. 5 nebo 6 dílčích dávek v průběhu dne. Účinné množství solí nebo solvátu je možno určit propočtem v závislosti na množství čisté látky. Obdobné dávky budou použity i při léčení dalších svrchu uvedených stavů.
/\7U-T í ÍJ\I
Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli a solvátyjc možno podávat jako takové nebo v kombinaci s dalšími účinnými látkami. Při použití sloučenin podle vynálezu k protinádorovému léčení je možno použít kombinaci sjinými chcmoterapeutickými látkami, hormony nebo protilátkami. Kombinačně léčení bude tedy spočívat v podání nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo sol váty a nejméně jedné další farmaceuticky účinné látky. Uvedené látky je možno podat současně, společně nebo oddělené a v případě, že jsou podány odděleně, mohou být podány současně nebo následně. Množství sloučeniny obecného vzorce 1 a další účinné látky a doba podání se bude volit tak, aby bylo dosaženo požadovaného kombinovaného léčebného účinku.
Některá provedení vynálezu budou nyní osvětlena formou příkladu, fyzikální údaje pro sloučeniny z jednotlivých příkladů odpovídající struktuře uvedených látek.
1H NMR spektra byla měřena při 500 MHz na spektrofotometru Bruker AMX500, nebo na is spektrofotometru téhož typu při 300 MHz. spektrofotometry Bruker AC250 nebo Bruker ΛΜ250 byly použity při 250 MHz a spektrofotometr Varian Unity Plus NMR byl použit při měření při 300 nebo 400 MHz. Hodnoty J jsou uvedeny v Hz. Hmotová spektra byla měřena na některém z následujících zařízení. VG Micromass Platform (elektrosprey pozitivní nebo negativní).
HP5989A Engine (thermospray pozitivní) nebo Finnigan-MA I LUQ (zachycení iontu). Chroma20 tografie na tenké vrstvě tle byla užita k analytickým účelům pro ověření čistoty některých meziproduktů, které nemohly být izolovány nebo které byly příliš nestálé pro úplnou charakterizaci jejich vlastností a také ke sledování průběhu některých reakcí. Pokud není uvedeno jinak, byla tato chromatografie prováděna na silikagelu (Měrek Sillica Gel 60 F254). Pokud není uvedeno jinak, byla prováděna chromatografie na sloupci pro čištění jednotlivých látek při použití 25 Měrek Silica gel 60 (Art. 1.09385. 230- -100 mesh). při použití uvedeného systému rozpouštědlem pod tlakem.
PetroI znamená petrolether, a to frakci, vroucí při 40 až 60 °C nebo při 60 až 80 °C\ Ether znamená diethylcthcr. DMSO = dimethylsulfoxid, THF = tetrahydrofuran, UPEC = vysokotlaká 30 kapalinová chromatografíe a NMM = N-methylmorfolin.
Použití preparačních postupů bylo popsáno v WO 96/09294, WO 97/03069, WO 97/13771, WO 95/19774. WO 96/40142 a WO 97/30034, V těchto publikacích jsou také pospány další meziprodukty.
Známé postupy z literatury pro sloučeniny se základními kruhovými systémy (1) až (6) mohou být použit} i pro další sloučeniny s uvedenými kruhovými systémy.
Obecné postupy
A) Reakce aminu s bicyklickou sloučeninou obsahující 4-chlorpyrimidinový nebo 4—chlor—pyridinový kruh
Volitelně substituovatelná bicyklická sloučenina a specifický amin se sloučí v odpovídajícím 45 rozpouštědle (acetonitrilu, pokud není uvedeno jinak: lze použít etanol, 2-propanol nebo DMSO) a zahřívá se k refluxu. Ukončení reakce se ověří pomocí TLC. a pak se reakční směs zchladí. Vytvořená suspenze se zředí acetonem, pevná látka se sebere filtrací, promyje se přebytkem acetonu a suší se ve vakuu při teplotě 60 °C za vzniku produktu jako hydrochloridové sole. V případě potřeby vytvoření volných bází (pro další chemickou reakci) se na sloučeninu působí 50 zásadou, například trietyl-amincm. Sloučenina se čistí chromatografii.
B) Reakce výsledné produktu přípravy A) s činidlem na bázi heteroarylu obsahujícího cín
Pod refluxem se v atmosféře dusíku zahřívá a míchá směs produktu A), obsahující vhodnou sku55 pinu (chlor-, brom- jod- nebo trifluoracetyl-). heteroaryl-stannan a katalyzátor obsahující pala
- 16dium (chlorid bis(trifenylfosfin)paladnatý nebo chlorid h4-bis(difenylfosfin)buian-paladnatý, jehož příprava je popsána C. E. Housecroftem a spol. v Inorg. Chem., (1991), 30(1), 125-130), společně s ostatními odpovídajícími přídavky (diizopropyl-ethylaminem nebo chloridem lithným) v bezvodém dioxanu nebo v jiném vhodném rozpouštědle (dimethylformamidu) do ukončení reakce. Vytvořená reakční směs se obvykle čistí chromatografií na koloně oxidu křemičitého.
C) Odstranění ochranné skupiny 1,3-dio.xolan-2-yl k uvolnění aldehydu
V odpovídajícím rozpouštědle (tetrahydrofuranu) se uvede do suspenze sloučenina obsahující
1,3 dioxolan-2-ylovou skupinu a na reakční směs se působí kyselinou chlorovodíkovou, buď jako vodným roztokem (2N), nebo jako roztokem v dioxanu (4M). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti do ukončení reakce, které se ověří buď TEC. nebo analytickou kapalinovou chromatografií a hmotnostní spektrografií. Reakční směs se obvykle zředí vodou a vytvořená sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a suší se za vzniku aldehydu.
D) Rcduktivní aminace jako reakce aldehydu s aminem
Ve vhodném rozpouštědle (dichlormethanu) obsahujícím ledovou kyselinu octovou (molekulární síta 4A mohou být také přítomna) se 1 hodinu společně míchá výsledný aldehyd obecného postupu C) s odpovídajícím primárním nebo sekundárním aminem. Přidá se vhodné redukční činidlo ((triacetoxy)bor-hydrát sodný) a v míchání se v atmosféře dusíku pokračuje do ukončení reakce (podle EIPLC nebo TLC). Vytvořená reakční směs se promyje zásaditým vodným roztokem (uhličitanem draselným nebo sodným) a extrahuje se vhodným rozpouštědlem (dichlormethanem). Po sušení se organický podíl odpařuje a zbytek se čistí chromatografií na koloně nebo za použití roztoku sloupce Bond Elut'M. Vytvořený materiál se eventuálně přemění na hydrochlorid působením éterovým roztokem chlorovodíku.
E) Reakce sekvence k přípravě substituovaných thioamidú
E-l Reakce aminosulfidu s chloracct-nilrilem
Do míchané směsi aminosullldu a vhodné báze (bikarbonátu sodného nebo karbonátu sodného) v odpovídajícím rozpouštědle (aceton itrilu, lze použít dimethylformamid nebo dioxan) se po kapkách přidá chloracctonitri 1. Vytvořená reakční směs se zahřívá pod refluxem do ukončení reakce. Pevný produkt se filtruje a filtrát sc zahustí za vzniku odpovídajícího aminon itrilu.
E-2 Ochrana aminon itrilu tri fluor acetamidem
Roztok aminonitrilu (výsledného produktu obecného postupu A) a aminová zásada (triethylamin nebo NMM roztoku ve vhodném rozpouštědle (například v dichlormethanu), se zchladí na teplotu 0 °C a po kapkách sc přidá anhydrid kyseliny triíluoroctové. Vytvořená reakční směs se míchá při teplotě místnosti do ukončení reakce. Přidá se voda a směs sc extrahuje vhodným rozpouštědlem (dichlormethanem), organický podíl se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt se čistí chromatografií na koloně za vzniku odpovídajícího trifluor-acetamidu.
E-3 Oxidace kyanosulfidu
Do míchaného roztoku sulfidu (produktu obecného postupu E 1) ve vhodném rozpouštědle (obvykle směs metanolu a vody v poměru 2:1, lze použít dichlormethan) zchlazeného na teplotu 0 °C se přidá oxidační činidlo (obvykle oxon, eventuálně MCPBA). Vytvořená směs se míchá při teplotě místnosti do ukončení reakce. Reakční směs sc zahustí k odstranění organických rozpouštědel, zředí sc vodou a extrahuje se vhodným rozpouštědlem (dichlormethanem). Organický podíl se suší a zahustí se za vzniku odpovídajícího kyanosulionu.
- 17UV
E4 Příprava thioamidů
Do roztoku kyanosulfonu (produktu obecného postupu E-3) a organické zásady (triethylaminu) v tetrahydrofuranu sc přidá plynný sirovodík. Vytvořená reakční směs sc míchá při teplotě místnosti do ukončení reakce. Směs sc zahustí a rozetře s hexanem za vzniku thioamidů.
(F) Postup přípravy vhodně substituovaného thiazolu
F-l Reakce vinylstannanu s výsledným produktem obecného vzorce produktu A)
K refluxu se v odpovídajícím rozpouštědle (obvykle acetonitrilu, eventuálně dimethylformamidu nebo dioxanu) zahřívá a míchá směs vhodně substituované bicyklieke 4—anilin—pyrimidinové sloučeniny. 1 až 5 molámích ekvivalentů tributyH l-cthoxyvinyl)-stannanu a 0,03 až OJ molárních ekvivalentů vhodného paladiového katalyzátoru (chloridu bis(trifenylfosfin)paladnatcho nebo tetrakis -·( tri feny l-fosfin)paladia) do ukončení reakce. Vytvořená reakční směs se zahustí a obvyklým způsobem čistí rozetřením s dicthylcthcrcm za vzniku odpovídajícího bicyklického pyrimidin vinyI—etheru.
F -2 Reakce produktu přípravy F-l) s bromačním činidlem
Při teplotě 0 °C sc ve vhodném rozpouštědle (obvykle v 10% vodném roztoku tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu) do ukončení reakce míchá směs bicykl ického pyrimidin—vinyl etheru (produktu obecného postupu F-l) a 1 ekv. bromačního činidla (N bromsukcinimidu nebo bromu). Vytvořená reakční směs se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se. Při použití bromu se pevná látka filtruje za vzniku odpovídajícího a brom ketonu.
F 3 Reakce produktu obecného postupu (F-2) s produktem obecného postupu (E-4)
Do ukončení reakce se míchá směs a bromketonu (výsledného produktu obecného postupu F2) a výsledného thioamidů obecného postupu E-4 v molárním poměru 1 J a zahřívá se na teplotu 70 až 100 °C v odpovídajícím rozpouštědle (obvykle v dimethylformamidu, eventuálně v acetonitrilu nebo v tetrahydrofuranu). Vytvořená směs se promyje vodným zásaditým roztokem (uhličitanem sodným) a extrahuje se vhodným rozpouštědlem (etyl-acctátem). Po sušení se organický podíl zahustí a zbytek sc čistí chromatografií na koloně za vzniku odpovídajícího trifluor-aceta m i d -a mino thiazolu.
F-4 Odstranění trifluor-acctamidové ochranné skupiny k uvolnění aminothiazolu
Směs trifluoracetamidcm chráněného aminothiazolu (výsledného produktu obecného postupu F3) ve 2M roztoku hydroxidu sodného v metanolu v poměru 1:1 se míchá při teplotě místnosti do ukončení reakce. Směs se zahustí, vlije se do vody a extrahuje se vhodným rozpouštědlem (10% roztokem metanolu v dichlormethanu). Sušený organický podíl sc zahustí, a pak se rozpustí v roztoku ethylacetátu v metanolu v poměru 1:1. Na reakční směs sc působí 4M roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Vytvořená pevná látka sc filtruje za vzniku odpovídajícího amin hydrochloridu.
Příprava meziproduktů
N-5-|N-terc.butoxy karbony I )amino]—2—chlor—pyridin
Za stálého míchání se roztok 47,3 g 6-chlornikotinovc kyseliny, 89,6 g difenylfosforyI-azidu a 46 ml triethylaminu ve 240 ml t-butanolu 2,5 hodiny zahřívá pod refluxem v atmosféře dusíku. Roztok se zchladí a zahustí ve vakuu. Zbytek jako sirup se vlije do 3 litrů energicky míchaného 0,33N vodného roztoku uhličitanu sodného. Sraženina sc míchá 1 hodinu, a pak sc filtruje. Pevný produkt sc promyje vodou a suší sc ve vakuu při teplotě 70 °C za poskytnutí 62 g v názvu uvede- 18V i . ± 7UXJ~t l L>u né sloučeniny jako světle hnědé pevné látky o teplotě 144 až 146 °C, 8H [211J-DMSO: 8,25 (1H. d), 7,95 (1H. bd). 7,25 (1H. d). 6,65 (11I. bs). 1,51 (91L s); m/z (Μ + 1)' 229.
/tohoto materiálu lze podle postupu popsaného ve zveřejněné přihlášce WO č. 95/19774, v J. Med. Chem. 1996. 39, strany 1823-1835 a v J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1996, strany 22212226 připravit vhodně substituovaný pyrido-pyrimidinový meziprodukt. Tímto způsobem lze připravit specifické sloučeniny 6—chlor—pyridin!3,4—djpyrimidin—4—on a 4,6 dichlor-pyrido[3,4djpyrimidin.
2-aniino-4-fluor-5-jod-benzoová kyselina
Do energicky míchaného roztoku 700 ml dichlormethanu, 320 ml metanolu a 33.35 g (215 mmol) 2 amino 4 fluor benzoové kyseliny se přidá 110 g (1,31 mol) pevného hydrogenuhličitanu sodného, a následné 82,5 g (237 mmol) benzyltrimethyl-amonium-dichlor-jodátu. Směs se nechá míchat 48 hodin. Směs se filtruje k odstranění nerozpustného podílu. Vytvořený pevný zbytek se promyje 200 ml dichlormethanu. Filtrát se zahustí a znovu sc rozpustí ve směsi 1 I ethy lacetátu a 1 1 0,2 N roztoku hydroxidu sodného, přidá do dělicí nálevky o objemu 2 I a extrahuje sc. Organický podíl se promyje 200 ml vody. Vodné podíly se sloučí a okyselí přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená sraženina se sebere filtrací s odsáváním, promyje se vodou a suší ve vakuu při teplotě 60 °C za vzniku 46,5 g (77%) výsledné sloučeniny.
'H NMR (400 MHz. DMSO-dJ δ 8,04 (d, IH). 7.1 (široké s. 2H). 6.63 (d. IH). ESI-MS m/z280(M-l).
anhydrid kyseliny 4-fluor 5 jod-isatoové
Do nádoby s jedním hrdlem o objemu 1 1 vybavené magnetickým míchadlem a zpětným chladičem se přidá 0,5 1 bezvodého dioxanu, 46 g (164 mmol) 2-amino-4-fluor-5-jod-benzoové kyseliny a 97,4 g (492 mmol) trichlormethyl-chlormravenčanu. Roztok se umísti do atmosfér) bezvodého dusíku, míchá se a 16 hodin se zahřívá pod refluxem. Reakční směs se nechá zchladit a vlije se do I I směsi hexanu. Pevný produkt se sebere filtrací s odsáváním, promyje sc 0,5 I směsi hexanů a suší se ve vakuu při teplotě místnosti za vzniku 45,5 g (90%) výsledné sloučeniny.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d(,)6 11.86 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 6,84 (d, IH).
ESI-MS m/z 308 (M+1).
4-chlor-6-brom chinazolin a 4-chlor-6-jod-chinazolin se připraví podle postupu zveřejněné přihlášky WOč. 96/09294.
4-hydroxy-6Tjod-7-fluor-chinazolin
Do nádoby s jedním hrdlem, o objemu 1 I a vybavené magnetickým míchadlem se přidá 0.5 I dimethylformamidu. 45 g (147 mmol) anhydridu kyseliny 4-fluor-5-jod-isatoovc a 45,92 g (441 mmol) formamidin acetátu. Roztok se umístí do atmosféry bezvodého dusíku, míchá se a 16 hodin se zahřívá na teplotu 110 °C. Směs se nechá zchladit, a pak sc v rotačním odpařovači zahustí na jednu třetinu původního objemu. Vytvořená reakční směs se vlije na 3 I ledové vody. Vytvořená sraženina jako pevná látka se sebere filtrací za odsávání. Pevný produkt se promyje 1 I destilované vody. Vytvořená pevná látka se suší ve vakuu při teplotě 70 °C za vzniku 38.9 g (91 %) výsledné sloučeniny.
'H NMR (400 MHz. DMSO d(1) 8 12,43 (s, 1H), 8,46 (d, IH), 8,12 (s. IH). 7.49 (d, IH). ESIMS m/z 291 (MU).
- 194-chlor-6-jod-7-fluor-chinazolin -hydrochlorid
Do nádoby sjedním hrdlem o objemu 1 I vybavené magnetickým míchadlem se přidá 0,6 1 thionylchloridu, 36 g (124 mmol) 4--hydroxy-6-jod--7-fluor-chinazolinu a 6 ml dimethylformamidu. Směs se umístí do atmosféry bezvodcho dusíku a 24 hodin se zahřívá pod mírným refluxem. Směs se nechá zchladit, a následně se zahustí za vzniku hustého nažloutlého zbytku. Do tohoto zbytku se přidá OJ I dichlormethanu a OJ 1 toluenu. Směs se zahustí dosucha. Tento postup se dvakrát opakuje. Do vytvořené pevné látky sc přidá 0.5 I bezvodého dichlormethanu a směs se jednu hodinu míchá. Směs se filtruje a vytvořený pevný podíl se promyje malým množstvím dichlormethanu. Dichlormethanovc filtráty se sloučí a zahustí sc za vzniku pevné látky, která se suší ve vakuu při teplotě místnosti. Vznikne 28.6 g (67%) výsledné sloučeniny. 'HNMR (400 MHz. CDCh-d,): δ 9,03 (s, IH). 8.76 (d, 1H), 7,69 (d. 1H). ESI-MS m/z 309 (M+1).
2-brom--4--(1.3-dioxolan-2-yl)thiazol
Za použití Dcan-Starkova přístroje se 18 hodin zahřívá pod refluxem směs 6.56 g (34.17 mmol) 2-bromthiazoM-karbaldehydu [A. T. Ung, S. (i. Pyne/Tctrahcdron: Asymmetry 9 (1998) 1395 1407] a 5,72 ml (102,5 mmol) ethylenglykolu v 50 ml toluenu. Produkt sc zahustí a čistí chromatografií na koloně při eluci 15% roztok ethylacetátu v hexanu za vzniku 6,03 g produktu jako žluté pevné látky, m/z 236,238.
(1.3-dioxolan-2-yty-5-(tributy 1-stannýl)thiazol
Při teplotě -78 °C se míchá roztok 6,4 g (27,14 mmol) 2-brom-4-( 1,3-dioxolan 2-yljthiazolu v 38 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po kapkách sc v atmosféře dusíku přidá 18,6 ml (29,78 mmol) 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutách se při stejné teplotě po kapkách přidá 7,35 ml (27,14 mmol) tributyl-cm chloridu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu 0 °C a přidá se 20 ml vody. Produkt se třikrát extrahuje 100 ml etheru. Sloučené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a odpařují se. Vytvořený zbytek se rozetře s třikrát 100 ml izohexanu a matečná kapalina se dekantuje. Po sloučení a zahuštění za vznikne 11.88 g hnědého oleje, m/z 444-450.
Substituované aniliny se obecně připraví obdobným postupy, jak je uvedeno ve zveřejněné přihlášce WO 96/09294 a/nebo následovně:
Krok I: Příprava prekurzorových nitro-sloučcnin
Na 4-nilrofenolu nebo vhodný substituční analog (3-chlor-4-nitrofenol) se působí zásadou (uhličitanem draselným nebo hydroxidem sodným) v odpovídajícím rozpouštědle (acetonu nebo acetonitrilu). Přidá se vhodný aryl nebo heteroaryl-halogenid a reakční směs sc přes noc zahřívá nebo míchá při pokojové teplotě.
Čištění A: Většina acetnitrilu sc odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormetan. Vodný podíl sc extrahuje dvakrát dichlonnctanem a sloučené dichlormetanové podíly sc zahustí ve vakuu.
Čištění B: Nerozpustný podíl se oddělí filtrací, následně se reakční směs zahustí ve vakuu a čistí se chromatografií na koloně oxidu křemičitého.
Krok 2: Redukce na odpovídající anilin
Prckurzorová nitrosloučenina se redukuje katalytickou hydrogenací při atmosférickém tlaku za použití 5% roztoku platiny na aktivní uhlí ve vhodném rozpouštědle (například v ctanolu. telrahydrofuranu. nebo jejich směsi ke zvýšení rozpustnosti). Po ukončení redukce se směs filtruje
-20přes Harborlitc1M. promyje se přebytkem rozpouštědel a vytvořený roztok se zahustí ve vakuu za vzniku požadovaného anilinu. V některých případech se anilinové sloučeniny okyselí přidáním kyseliny chlorovodíkové (například v roztoku vdioxanu) za vzniku odpovídajícího hydrochloridu.
Mezi aniliny připravené těmito postupy patří:
4-(2-fl uorbenzy loxy )an i Iin; m/z (M+l)+ 218 chlor-4-(2--fluorbenzyloxy)anilin; m/z (M+l)t 252
3 chlor-4-( 3-fluorbenzy loxy Jáni lín; m/z (Ml 1)+252
3- chlor 4 (4-fluorbenzyloxy)anilin; m/z (Μ-» 1)! 252
4- benzyloxy 3-chloranilin; m/z (M+l) 234 a v případě potřeby jejich hydrochloridové soli.
4--(tri butyl-stanný I )thiazol—2-karbaldehyd
Ve 150 ml tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku rozpustí 15,0 g 4-brom-2-(tributvl stannyl)thiazolu (T.R. Kelly a l·. Lang, Tetrahcdron LetL 36, 9293, (1995)), roztok se zchladí na teplotu
85 °C a na reakční směs se působí 43 ml I.7M roztoku terč.butylIithia v pentanu. Směs se míchá minul při teplotě -85 °C, a pak se stříkačkou přidá 8,4 g N-formyl-morfolinu, Po 10 minutách míchání při teplotě 85 °C se směs nechá zahřát na teplotu místnosti. Přidá se 200 ml vody a směs se čtyřikrát extrahuje 100 ml dietyléteru. Sloučené éterové extrakty se promyjí vodou, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Chromatografií na koloně oxidu křemičitého při eluci 10% roztokem etheru a hexanu se získá výsledná sloučenina jako žlutý olej.
ÓH[2H(1]DMSO 10,03(111, s), 8,29( 1H. s), 1,55 (6H, q), 1,21 1.37 (61Lm), 1,09-1,20 (6H. ni). 0,85 (9H,t).
6-jod (4-(3 fluorbenzy loxy)-3-chlor-fenyl)-ch inazol i n-4 yljamin
Produkt se připraví podle postupu A za použití (4—(3 fluorbenzyloxy)-3-chlor -fenyl)-aniinu a 4-chlor-6-jod chinazolinu.
'H NMR (DMSO-d,,): 9.83 (s. 1H); 8.92 (s. III): 8,58 (s, 1H); 8,09 (d. 1II). 8.00 (d. 111):7.61 (d. 1H): 7,52 (d. 1H); 7.44 (m. 1H); 7.20-7,33 (m. 3H); 7.15 (m. III): 5.21 (s. 2H).
MS m/z 506 (M+1).
6-jod-(4-( 3-fluorbenzy loxy )-3-fluorfenyl)-ch inazol i n-4-yl)am i n
Produkt se připraví podle postupu Λ za použití (4-(3-Πuorbenzyloxy)-3-11 uorfenyl)-aniinu a 4c h 1 or-6-j od-ch inazoli n u.
]H NMR (DMSO-dd: 9,83 (s. 1H); 8.92 (s. 1H); 8.57 (s, lil); 8,08 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.53 (d, 111); 7,50 (d, IH); 7,43 (m, 111); 7,30-7.20 (m. 311); 7,15 (m, t H); 5,20 (s, 2H).
MS m/z 490 (M+l).
6—jod—(4—(3—fluorbenzyloxy}-3-metoxy fenyl )-ch inazolin-4-v I )amin
Produkt se připraví podle postupu A za použití (4-{3-fluorbenzyloxy)-3-metoxy-fenyl)-aminu a 4 chlor-6-jod-chinazol inu.
-21 'lINMR 400 MHz (DMSOd6): 11,29 (bs. III): 9,14 (s. IH); 8,87 (s, IH); 8,32 (d. lil); 7,62 (d. IH); 7,42 (m. IH); 7,34 (d. IH); 7.29 7.22 (m, 311); 7.18-7.08 (m. 211); 5,15 (s. 2H); 3,80 (s. 3H).
MSm/z 502 (M+l).
jod-(4-benzyloxy-3-fluorfcnyl)-chinazolin-4-yl)aiTiin
Produkt se připraví podle postupu A za použití (4 benzyloxy)-3-f1uorfcnyl aminu a 4—chlor—6— jod-chinazolinu 'HNMR (DMSO-d„): 9,82 (s. IH): 8.93 (s. IH); 8.57 (s, III): 8.09 (d. IH); 7.84 (d. III); 7.51 (m, 2H); 7,44 (d. 2H): 7.37 (m, 2H); 7,33 (m, III); 7,24 (m. IH); 5.18 (s, 211).
MS m/z472 (M+l).
6-jod-(4-(3-fluor-benzyloxy)-fenyl)chinazoHn^-yl)amin
Produkt se připraví podle postupu A za použití (4-(3-fluorbenzyloxy)fenyl)-aniinu a 4 chlor-6jod chinazolinu.
IH NMR (DMSCM6) 9,77 (s. 1 i I): 8,92 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,06 (d. 1H); 7,66 (d. 2H); 7.50 (d, IH); 7.42 (m, 111); 7,30-7,25 (m. 211); 7,14 (ni, IH); 7.03 (d, 2H); 5,13 (s, 2H); MS m/z 472 25 (MH).
6-(5-( 1.3-dioxolan-2-yI)-furan -2-yl)-7-methoxychinazolin^-yl-(4-bcnzensulfonyl)fenyl· amin so Sloučeninu je možno připravil podle postupu B z 4 (4-benzensulfonyl)fcnyl 7 -methoxychinazolin-4-ylaminu a 5 (1,3—dioxolan—2—yl)- 2-(tributylstannyIjfuranu.
δ'Η NMR (400 MHz. DMSO d(.) 10.36 (s, IH), 8.74 (s. 111), 8,58 (s. IH). 8.10 (d. 211). 7.93 (ni. 411). 7.62 (m. 3H). 7.32 (s. III). 7.04 (d. IH). 6,68 (d. IH), 5.99 (s. 111). 4,09 (m. 2H). 4,04 (s. 35 3H). 3.95 (m, 2H). ESI MS m/z 530 (M+l).
(6-chlorpyrido[3,4 djpyrimidin-4-yl) (4-( 3-fluorbenzyloxy} fenyl)-amin g 4,6 -dichlorpyrido[3,4-djpyrimidínu a 1,08 g 4-(3-fluorbenzyloxyanilinu v 70 ml acetonitrilu 40 a nechá reagovat způsobem A. Produkt se odHltrujc, získá se 1,86 g žluté pevné látky, m/z 381 (M+l) .
(6-(5-( 1,3-dioxolan 2-yl)-furan-2-yl)pyrido[3.4-djpyrimidin 4-y 1)-(4-(3-fluorbcnzyloxy)fenyl) amin
1,85 g (6-chlorpyrido(3,4-djpyrimidin 4-yIH4^3-fluorbenzyloxy)-fcnyl)-aniinii a 3,82 g 5(1.3—dioxolan—2—yl)- 2 (tributylstannyIjfuranu ve 40 ml dioxanu se nechá reagovat způsobem B. Směs se odpaří a odparek se uvede do suspenze v dichlormethanu. Suspenze se zfiltruje přes Celit® a rozpouštědlo se odpaří. Pryžovitý odparek se pak rozetře s hexanem, čímž sc získá 50 1,74 g béžového pevného produktu, ni/z 485 (M+l) .
. 97 .
νζ_τ ^/υυτ/ ι.η/
5—(4—(4—(3—fluorbenzy loxy)- feny lamino)—pyrido[3,4—djpyriinídin -6 -y I)—furan—3—karbaldehyd
Podle obecného postupu B se uvede do reakce I g (6-chlor-pyrido-[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-(4(3-fluorbenzyloxy)-fcnyl)-aininu a 1,84 g 5—(tributyI—stanný 1) furan—3—karbaldehydu (J. Org. Chem. (1992), 57 (1), 3126-31) v 35 ml dioxanu. Rozpouštědlo se odpařuje a zbytek se uvede do suspenze v dichlormetanu. Směs se filtruje přes Celíte® a pak se odpařuje. Vytvořeny zbytek se rozetře s hexanem za vzniku I g béžové pevné látky.
m/z 441 (M+l)+.
5-(4-(4 (3-fiuorbcnzy loxy )-feny lamí no)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl) furan 2-karbaldchyd
Podle obecného postupu C se na 500 (6-(5-1,3-dioxolan-2-yl )-furan-2-yl)-py rido[3.4-d]pyrim i d i n^4-y I) (4 (3 Π uorbenzy loxy) - feny I) a m i n u p ů sob í ky se 1 i η o u. P rod u k t se od d ě I í fi 11 rac í za vzniku 251 mg béžové pevné látky.
m/z 441 (M+1)+.
(4-(3-fluorbenzy loxy)—feny I)—(6-(, 5-(2-(methylthio)-etylamino-metyl)-furan-2-yl)pyrido[3,4-djpyrimidin 4 yl)-amin
Podle obecného postupu D se uvede do reakce 125 mg (5-(4-(4-(3-fluorbenzy'loxy)-fenyl)pyrido[3,4—d]pyrimidin—6--yl)-furan—2—karbaldehydu a 0,08 ml (metylthio)etylaminu v 5 ml dichlormetanu. Čištěním za použití Bond flut1M se získá 80 mg žlutého oleje.
m/z 516 (M+1)+.
Podle obecných postupů shora uvedených se připraví následující sloučeniny.
4-benzyloxy-3-chlor-fenyl)-6-chlor-pyrido[3.4-d]pyrimidin-4-yl)-ainin: (4-(3-tluor-bcnzyloxy)-3-chlor-fcnyl)-6 chlor pyrido[3,4 djpyrimidin 4 yl) amin;
(4-benzyloxy 3 brom fenyl) 6 chlor-pyrido[3.4-d]pyrimidinM-yl)-amin:
4- (3”fluor-benzyloxy-3-brom-fenyl)-6-chlor-pyrido[3.4-d]pyrimidin-4-y!)-amín;
(4-benzyloxy-3-jod-fenyl)-6-chlor-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-aniin; (4-(3-fluor-henzyloxy-3-jod-fenyl)-6-(chlor-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amin;
(4-bcnzyloxy-3-fluorfenyl)-6-chlor“pyndo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-ainin; (4-(3-fluor-bcnzyloxy-3-fluorfenyl)-6-chlor-pyrido[3.4-d]pyrimidiiM-yl)amin;
5— ((4—benzy loxy-3-chlor-fenyl-am i no)-pyrido[3,4-d]pynmidin-6-yl)furan-2-karbaldchyd;
5-((4-(3-fluor-benzyloxy)-3-chlor-fcnyl“amino)-pyrido[3.4-d]pvriinidin 6 yl) furan 2karbaldehyd:
5-((4-(3-fluor-benzyloxy-3-brom-fenylamíno)-pyrido[3,4-dl-6-yl)- furan-2-karbaldchyd:
5-((4-benzyloxy-3-fluorfenyl-amino)-pvrido[3.4-d]pyrimidin-6 yl) furan 2- karboxaldehyd;
5—((4—(3—fluor—benzy loxy- 3 —fluor—fenyl—amino)—pyrido[3,4—d]—6—yl)—furan—2—karbaldehyd;
N - [ 4-( ben zy I o xy )-3 -c h I or-fe n y 1 ] - 7-fl u o r-6-c h 1 o r—4—c h i n a zo I i n -a min;
N-[4-(3-fluor-benzyloxy)-3-chlor-fcnyl]-7-fluor-6-chlor-4-chinazolinaniin:
N [4-benzyloxy-3 brom- fenyl]-7-fkior-6-chlor-4-chinazolin-amin:
- 23 CZ Z9»U4/ 136
N-[4·· (3-fluor-benzyloxy-3-bromfenyl]-7-fluor-6-chlor—4—cli inazolin—amin;
N-[4-benzyloxy-3-fluorfenyl]-7-fluor-6-chlor-4-chinazolin-amin:
N-[4 (3—chlor—benzyloxy—3—fluorfenyl]—7—fluor—6—chlor—4—chinazolin—amin;
N—[ 1 —(3 -fluorbenzyl-111—indazol—5—yl]—7—fluor—6—chlor—4—cliinazolin-amin;
5-(4-[4-(bcn7.yloxy)-3-chlor-tčn\ l-amino]-7-fluor-chinazolin-6-yl)- furan- 2-karbaldehyd;
(4 (4-(3-(1 uor-benzyloxy)-3-chlor-fcnyl]-7-fluor-chinazolin 6-yl)furan 2 karbaklchyd;
5—(4—[4- benzyloxy-3-brom fenyl] 7 fluor ehinazolin-6-yl)-furan-2-karbaldehyd;
5-( 4-(4-( 3 - fluor- benzyl oxy- 3-brom feny1)—7—fluor—ch i nazol i n-6-yl)-furan-2-karbaldehyd;
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
(4-(3-Huor-benzyloxy Heny 1 )-(6-( 5-((2-methyl-sulfonyl-ety lam i nof-metylfLiran-2-yl)pyrido[3.4 djpyrimidin 4 yl) amin-dihydrochlorid
Při teplotě místnosti se 2 dnv na reakční směs 80 mg (4—(3—fluor—bcnzyloxy)—fciiyl)—(-6—(5—(2— (methy lthio)-ety lamino- mety i)—furan—2—y l)pvrido[3,4—d]pyrimidin—4—yl >—am inu v 9 ml metanolu a 3 ml vody působí 13 mg OxoneIM. Směs se rozdělí mezi vodný roztok karbonátu sodného a d i chlor metan. Po sušení a odpařování organického podílu se zbytek čistí na Hond ElutIM. Následnou přeměnou na hydrochlorid vznikne 69 mg žluté pevné látky výsledné sloučeniny.
δΙ I rH6] DMSO: 9,8 (111. bs), 9,4 (1H, s), 9,3 (1H. s), 8,7 (I H, s), 7,8 (2H. d). 7.3 7,4 (2H, m), 7,0-7,3 (5H,m), 6,8 (1H, d), 5,3 (21L s). 4,4(211, s), 3,5-3,7 (411, ni ),3,1 (311, s);
m/z 548 (Mi l)i.
-24 V Z. X<7C»U*t / DU
N—{4—[(3- nuorbenzyl)oxy]-3-metoxyfeny 1(--6-(5-( |[2--(metan-sulfbnyl)etyl]amino }-metvl)2-f li ry 1 ]-4-c h i π azo 1 i nam i n
Produkt se připraví podle postupu D 0,6 ekv. 5-(4 f3-nietoxy-4-(3-flor-benzyloxy)-anilino(-
6-chinazolinyl)-furan-2-karbaldehydu a 1 ekv. 2-metansuifonyl-etylaminii.
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6): 9,22 (s. IH): 8,78 (s. IH); 8,31 (d. IH); 7.88 (d, IH); 7.50-7.08 (m, 8H); 6,84 (d. IH); 5,13 (s, 2H); 4,42 (s, 211): 3.80 (s, 311): 3,60 (m. 211): 3,40 (in. 211, pozměněno vrcholem vody); 3,10 (s. 3 H);
MS m/z 577 (M+l).
Příklad 5
N-{4-[(3-fluorbenzyl)oxy] 3-metoxy-fcnyl(-6-(2-({[2-metan-sulfonyl) -etyljamino(-metyl)-
1,3 thiazol-4-yl] 4-chinazolinamin
Produkt sc připraví podle postupu F za použití 1 ekv. 6-jod- {4-(3-fluor-benzyloxy}-3-metoxyťcnyl)-ehinazolin-4-yl aminu. 1 ekv. 2 -etoxy-vinyl tributyl-stannanu, 1 ekv, N- bromsukcinimidu a I ekv. N-(trifluoracetyl)-N-(inctansulfonyl-ctyl) amino-metyl thiamidu.
IH NMR 400 MHz (CEhOD): 9,40 (s. IH); 8,79 (s, IH); 8,76 (d, IH): 8,38 (s. IH); 7,89 (d, IH); 7,50 (s. IH); 7.40 (t, IH); 7,34 (m. IH); 7,27 (d, IH): 7,22 (d, IH); 7.08 (d, IH); 7.03 (f, lil); 5,19 (s, 211); 4,81 (s, 2H); 3,85 (m. 2H); 3,75 (m. 2H); 3,10 (s. 3H);
MS m/z 594 (M+l)+, 592 (m-l)+.
-26V/. i JOWt / DU
Příklad 6
N-|4-[(3-fluorbenzyI)oxy]fcnyl}—6--[2—({[2-(melansulfonyl)etyl]-amino} metyl)-! ,3-thiazol4-yl]-4-chinazo!inamin.
Produkt se připraví podle postupu F za použití I ekv. 6-jod-(4-(3-íluor-benzyloxy)-fenyl)chinazolin-4 ylaminu, 1 ekv. 2-ctoxy-vinyl-tributyl-stannaiiu. 1 ekv. N-bromsukcínimidu a 1 ekv. N-(tritluoracetyl)-N-(metan-sulfonyletyl)-amino-metylthioamidu.
1H NMR 400 MHz (CD3OD): 9.44 (s, IH); 8,79 (s. 1H); 8,76 (d, 1H); 8,37 (s. 1H); 7,90 (d, IH);
7,74 (d. IH); 7,53 (d. 111); 7.46 (d. 2H); 7,38 (m. 2H); 7,32 (d, IH); 7.24 (d, 1H); 5.21 (s, 2H); 4,82 (s, 2H); 3.85 (ni, 2H); 3,77 (m, 2H); 3,11 ($. 3H);
MS m/z 564 (M +1)+, 562 (m-1)+.
Příklad 7
N-[4-(benzyloxy)-3-fluorfenylJ-6-[2- (í[2-(metansulfonyl)-ethyl]-amííio}-metyl)-1,3th iazol -4-yI] —4—ch i nazol inam i n.
Produkt se připraví podle postupu F za použití 1 ekv. 6-jod-(4-benzyloxy>-3-nuorfenyl)-chinazolin-4-ylaminu, I ekv. 2-etoxy-vinyltribiityl-stannanu. 1 ekv. N-bronisukcinimidu a I ekv. N(trifluoracctyI)—N—(metyl- sulfonylctyI)-amino-mctyltliiarnidu.
lHNMR400 MHz(CD;,()D): 9,41 (s, 1H); 8,77 (d, IH); 8.75 (s, IH); 8,3 fi (s, IH). 7,90 (d, IH); 7,71 (d,2H); 7,60 (m, IH); 7,40 (m, IH); 7,23 (m. IH); 7,11 (d, 2H); 7.03 (ni, IH); 5,17 (s,2H); 4,81 (s, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,76 (m. 2H); 3.10 (s, 3H);
MS m/z 564 (Mi l)+. 562 (m-1)+.
-274/Ο1ΙΊ/ L1U
Příklad 8
N-{ 3-fluor-4 [(3-fluorbcnzvD-oxyJ-t'cnyl 1 -6—[5—({[2-(metan-sulfonyl)etyl]-amino}-melyl)2 fůry l|^l-chinazolinamin
Produkt se připraví podle postupu D za použití 0.6 ekv. 5—(4—{3- íluor-4-(3-fluor-benzyloxy)anilinol 6—chinazoliiiyi)—furan-2—karbaldehydu a I ekv. 2-mctan-sulfonyl-ctylaininu.
io
1H NMR 400 MHz (DMS()-d6): 9.61 (bs, 2H); 9,28 (bs. 1H); 8.80 (s, 111): 8,34 (d. 1H); 7,87 (m. 211); 7,59 (d. 111): 7.44 (m. 111): 7,2-7.38 (m, 4H); 7,18 (m. 111); 6,83 (s, 1H); 5,25 (s. 211): 4,42 (s, 2H): 3,60 (m, 2H); 3,45 (m, 2H, pozměněno vrcholem vody); 3,16 (s, 3H);
i? MS m/z 565 (M+l).
Příklad 9
N—í 3-fluor 4—[(3—HuorbciizyI)—oxo]—CenyI6—[2—(| [2-(metansuironyl)-ctyl]amino} -metyl)1,3-tliiazol-4-y 1] 4-chmazol mamin
Produkt se připraví podle postupu F za použití 1 ekv. 6-jod-4-(l-benzyl-IH-indazol-5yl)chinazoliiM-ylaminu. 1 ekv. 2—eloxy—vinyltributyl—stannanu, 1 ekv. N bromsukcinimidu a 1 ekv. N-(trifliioracetyl)-N-metan-sulfonyl-etyl)-aminornetyl-thioaiTiidu.
lil NMR 400 MHz (CDiOD): 9,28 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,74 (d, ]H); 8,31 (s, 1H); 7,90 (d, 1H);
7,74 (d, lil); 7,63 (m, 111); 7,54 (m, 1H); 7.49 (m, 1H); 7,37 (m, 1F1); 7.25 (m, 2H): 7.05 (m,
IH); 5.24 (s, 2H); 4,77 (s. 2H); 3.81 (m, 2H); 3,72 (m, 2H); 3,10 (s, 3H);
MS m/z 582 (M+l)+, 580 (m 1)+.
-28Υ'ί. t/ουι/ ου
Příklad 10
N-(3-íluor-4-benzyloxy-fenyl> 6-[5 -({[2-nietansulfonyl)—etvlj-aminoj-mety I)-4-furyl—4chinazolinamin
Produkt se připraví podle postupu D za použití 0,6 ckv, 5-(4-) 3-fluor-4-bcnzyloxy-anilino} 6chinazolinyl)-furan-2-karbaldchydu a 1 ekv. 2 metansulfonyl-etylaminu,
HNMR 400 MHz (DMSO-d0): 8,83 (s, 1H); 8,35 (d. 1H); 7.89 (d. lil): 7,83 (d. 111); 7,59 (d, 1H): 7,48-7,31 (m. 7H); 7,26 (s. 1H): 6,83 (d. 111); 5.21 (s, 211); 4,42 (s, 211); 3.60 (m, 211); 3,44 (m, 211, pozměněno vrcholem vody); 3.12 (s, 3H);
i? MS m/z 547 (M i H+).
Příklad 11
N-(3-chlor—4-benzyloxy-fenyl)-6 -[54 {[2-metansulfonyl)etyl]-amino [ metyM-íuryl]-4chinazolinamin
Sloučenina se připraví podle postupu D za použití 0,6 ekv. 5-(4-)3-chloM-bcnzyloxyanilino)-
6—chinazolinyl)—furan—2—karbaldehydu a I ekv. 2-metansulfoiiyl-etyl-aminu.
111 NMR 400 MHz (DMSO-d6); 9.71 (bs, 2H); 9.45 (bs, 1H); 8.86 (s, 1H); 8,36 (d, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,90 (d, IH); 7,74 (d, 1H); 7.49-7,4 (m, 2H); 7,40 (ni, 2H); 7,35-7,30 (ni, 211); 7.28 (d, 111);
6,83 (d, 1H); 5,25 (s. 211): 4.42 (s. 211); 3,62 (m, 2H); 3,44 (ni, 2H): 3.12 (s, 311): MS m/z 563 (MiH+).
-29V L A7OU*t I DO
N—{3 €h!or-4-(3-f1uorbenzyl)-oxy]-fenyl|-6 [5-({|2 (metan-sulfonyl) -etylj-amino}mety 1) 2-furyl]—4—chinazo 1 inamin
Produkt se připraví podle postupu D za použití 0,6 ekv. 5-(4-{3-chloiM-(3-fluorbenzyloxy)~ anilino6- chinazoliny I)-1 uran-2-karbaldehydu a 1 ekv. 2-metansulfonyl-etylaminu.
IH NMR 400 MHz(DMSO-dó): 9,60 (bs, 1H); 9,32 (bs. III); 8,82 (bs, III); 8.34 (d. 111);, 8,0 (s. 1H); 7.88 (d, IH); 7,74 (d. 1H); 7,45 (m, 1H); 7,347.23 (ni, 411); 7.17 (m. 111): 6,83 (d, 111): 5,27 (s, 2F1): 4,42 (s, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,40 (rn. 2H, pozměněno vrcholem vody); 3,12 (s, 3H);
MS ni/z 581 (M+H+).
Další příklady
Sloučeniny 1 až 9 podle shora uvedeného seznamu a jejich hydrochloridové soli se eventuálně připraví obdobnými metodami za použití odpovídajících počátečních sloučenin.
Výsledky biologických zkoušek
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na inhibiční účinnost proti tyrosinkináze bílkovin fosfor i lácí substrátu a zkouškami na proliferaci buněk.
Fosforylace substrátu
3o Při fosforylaci substrátu byly použity intracelulárni domény c-crbB-2 a c- erbB 4. které jsou konstitutivně aktivní o expresi v baculoviru, šlo o rekombinantní konstrukty těchto domén. Mimo to byl použit enzym EGFr. izolovaný ze solubilizovaných buněčných membrán buněk A431. Tímto způsobem je možno měřit schopnost izolovaných enzymů katalyzovat přenos g-fosfatu z ATP na tyrosinové zbytky biotinyiovaného synthetickcho peptidu biotin-GluGluGluGluTyr35 PheGluLeuVal). Fosfory lace substrátu byla prokaz.ována jedním z následujících dvou postupů:
a) c-ErbB-2, c-ErbB4 nebo EGFr byly inkubovány 30 minut při teplotě místnosti s 10 mM MnCE, 10 mM ATP, 5 mM peptidu a se zkoumanou látkou, ředěnou z 5 mM zásobního roztoku v DMSO s konečnou koncentrací DMSO 2% ve 40 mM pufru HEPES o pil 7,4. Reakce byla •to zastavena přidáním EDTA do konečné koncentrace 0.15 mM a vzorek byl převeden na plotnu s 96 vyhloubeními a s povlakem streptavidinu. Plotna byla omyta a koncentrace fosfotyrosinu na peptidu byla stanovena při použití protilátky proti fosfotyrosinu, značeném Europiem a kvantitativně byla stanovena fluorescencí.
b) ErbB2 byl inkubován 50 minut při teplotě místnosti s 15 rnM MnCl·, 2 mM ATP, 0,25 mCi [gamma-PJ AI P/vyhloubení, 5 rnM peptidu jako substrátu a se zkoumanou látkou, ředěnou
- 30 Víu DU z 10 mM zásobního roztoku v DMSO. konečná koncentrace DMSO je 2 %, reakce sc provádí v 50 mM MOPS o pH 7,2. Reakce se zastaví přidáním 200 mi PBS s obsahem 2.5 mg/ml kuliček SPA, opatřených povlakem streptavidinu (Amcrsham lne.), 50 mM ATP, 10 mM EDTA a OJ % 1 X—100. Mikrotitrační plotny se uzavřou a kuličky SPA sc nechají usadit po dobu alespoň 6 hodin. Signál SPA byl měřen pomocí scintilační počítače pro plotny s vyhloubeními. Parkard Topcount (Packard Instrument Co.. Meriden, CT).
Výsledky jsou shrnuty v následujících tabulkách 1A pro příklady 1 až 7 a v tabulce IB pro příklady 3 až 12 a jsou uvedeny jako hodnoty K\>.
Tabulka 1A
Fosforylace substrátu
Příklad erbB2 - zkouška (b) EGF-R - zkouška (a)
1 +++
2 ++
Tabulka IB
Fosforylace substrátu
Příklad erbB2 - zkouška (b)
3 + + +
4 ++ +
5 + +
6 +++
7 +++
8 +++
9
10 + + +
11 + + +
12 + + +
ve ^/υυπι uij
Hodnoty IC50 Použitý symbol
< 0,10 μΜ + + +
0,10 - 1,0 μΜ ++
1,0 - 10,0 μΜ +
> 10,0 μΜ -
Nebylo stanoveno ND
Zkoušky na buněčném materiálu: Inhibice růstu, methylenová modř
Buněčné linie lidského zhoubného nároku mléčné žlázy BT474, hlavy a šíje. HN5 a žaludku N87 byly pěstovány v prostředí DMEM s nízkým obsahem glukózy (Life Technologies 12320-032) s obsahem 10% fetálního séra skotu FBS při teplotě 37 °C ve zvlhčené atmosféře s obsahem 10 % oxidu uhličitého a 90 % vzduchu v inkubátoru. Lidská epiteliální buněčná linie mléčné žlázy IIB4a, transformovaná SV40 byla podrobena transfekci při použití lidské H-ras cDNA (HB4a r4.2) nebo při použití lidské c-crbB2 cDNA (HB4a c5.2). Klony HB4a byly pěstovány v prostředí RPM1 s obsahem 10% FBS. insulinu 5 pg/ml, hydrokortísonu 5 pg/ml, prostředí bylo doplněno selekčním činidlem hygromycinem B 50 gg/ml. Buňky byly odděleny od podkladu při použití směsi trypsinu a FOTA, spočítány pomocí hemocytomctru a naneseny na plotny ve 100 ml příslušného prostředí a dále uvedených hustotách, použity byly plotny pro tkáňové kultury s 96 vyhloubeními (Falcon 3075): BT474 10 000 buněk/vyhloubení, NI 15 3000 buněk/vyhloubení, N87 10 000 buněk/vyhloubení, HB4a c5.2 3000 buněk/vyhloubení. HB4a r4.2 3000 buněk/vyhloubení. Následujícího dne byly sloučeniny zředěny prostředím DMEM s obsahem 100 mg/ml gcntamicinu a byla připravena dvojnásobná konečná koncentrace z 10 mM zásobních roztoků v DMSO. 100 ml/vyhloubení těchto roztoků bylo přidáno ke 100 ml prostředí, které se již nacházelo na plotnách. Do kontrolních vyhloubení bylo přidáno prostředí, obsahující 0.6% DMSO. Sloučeniny, zředěné v DMEM byly přidány ke všem buněčným liniím včetně HB4a r4.2 a HB4a c5.2. Konečná koncentrace DMSO ve všech vyhloubeních byla 0.3 %. Buněčný materiál byl inkubován 3 dny při teplotě 37 °C v přítomnosti 10 % oxidu uhličitého. Pak bylo prostředí odsáto a buňky byly barveny přidáním ΙΟΟμΙ methylenové modři na I vyhloubení (Sigma M9I40. 0,5 % ve směsi ethanolu a vody 50:50), načež byly plotny inkubovány nejméně 30 minut při teplotě místnosti. Pak bylo barvivo odstraněno a plotny byly jemně opláchnuty vodou a usušeny na vzduchu. K uvolnění barviva z buněk bylo přidáno 100 μΐ solubilizačního roztoku (1 % Nlauroylsarcosinu vc formě sodné soli. Sigma 1.5125 v PBS) a plotny byly jemně protřepány přibližně 30 minut. Optická hustota při 620 nM byla odečtena na čtecím zařízení pro mikrotitrační plotny. Inhibice buněčného růstu byla vyjádřena v % ve srovnání s kontrolními vyhloubeními, do nichž bylo přidáno pouze nosné prostředí. Koncentrace účinné látky, která vyvolá 50% inhibici buněčného růstu, 1C5O byla interpolována při použití nelineární regrese (levanberg-Marquardt) podle rovnice y - Vmas*(l-(^(K+x)) + Y2, kde K znamená hodnotu 1C\().
Tabulka 2 shrnuje inhibiční účinnost sloučenin podle vynález ve formě hodnot 1C51I v μΜ proti řadě nádorových buněčných linií.
V-Zj Í7UV1/ IJV)
Tabulka 2
Příklad Proliferace buněk
HB4a erbB2 HB4a ras BT474 HN5 N87
1 + 4- + + + + + + 4· + + + +
2 + + + + + + + 4-4- + + + +
3 + + + ++ 4· + + + + + + + +
4 + 4- + + + 4-4-4· + + + + x +
5 + + + - + + + + + + + +
6 + + + - + + + + + + + + +
7 + + + - + + + + + + + + +
8 + + + ++ + 1- + L++ + + +
9 + + + - -r 4- 4- +++ + + +
10 + + + ++ Í- + + +++ + + +
11 + + + + + + + +++ + + +
12 + + + - + + + +++ + + +
Hodnota IC50 Použitý symbol
< 5 μΜ +++
5 - 25 μΜ ++
25 - 50 μΜ +
> 50 μΜ -
Nebylo stanoveno ND

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Bicykiické aromatické sloučeniny obecného vzorce 1
    Y znamená CR1 a V znamená N; nebo
    Y znamená CR1 a V znamená CRÍ
    R1 znamená skupinu CH^SOpClTCfTNHCTl· Ar- kde Ar znamená furanyl nebo thiazolyk přičemž každá z těchto skupin je popřípadě dále substituována jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, C1 -C4-alkyl nebo Cl-C4alkoxvskupinu.
    R znamená atom vodíku nebo C 1-C4alkoxy: nebo R' znamená atom halogenu.
    R? se volí zc skupiny benzyl, halogen-, dihalogen- nebo trihalogenbcnzyl, benzoyl, pyridylmethyl. pyridylmcthoxyskupina, fenoxyskupina. benzyloxyskupina. halogen-, dihalogen- a trihalogenbenzyloxyskupina a benzensulfonyl,
    R1 znamená atom halogenu nebo Cl-C 4a Iko.xy skupinu nebo není přítomen, přičemž buď a) R' znamená 3-fluorbenzyloxyskupinu, a/nebo
    b) R4 sc volí z atomů halogenu a substituuje polohu 3 fenylového kruhu a atom halogenu znamená atom fluoru, chloru nebo bromu.
  2. 2. Bicykiické aromatické sloučeniny podle nároku I obecného vzorce 1, kde R~ znamená atom vodíku nebo rnethoxy skupinu nebo R znamená atom fluoru.
  3. 3. Bicykiické aromatické sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce 1. kde Ar znamená nesubstituovaný furanový nebo thiazolový kruh.
  4. 4. Bicykiické aromatické sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde R1 znamená benzyl. pyridyImethyl. fenoxyskupinu. benzyloxyskupinu, halogen-, dihalogcniicbo trihalogenbcnzyloxyskupinu nebo benzensulfonyl.
  5. 5. Bicykiické aromatické sloučeniny podle některého z nároku I až. 4 obecného vzorce I, kde substituent R4 není přítomen.
  6. 6. Bicykiické aromatické sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde fenylový zbytek spolu se substituenty R'aR4 tvoří (3-fluorbenzyloxy)fenyl.
    -34V Z. X.7OU1 ! DU
  7. 7. Bicyklické aromatické sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde fenylový zbytek spolu se substituenty R' a R! tvoří 3-fluorbcnzyloxy-3-chlorfenyl, benzyloxy3-chlorfcnyl, bcnzyloxy-3-fluorfenyl nebo 3-fliiorbenzyloxy-3-fluorfenyi.
  8. 8. Bicyklické aromatické sloučeniny podle nároku 1 vybrané ze skupiny (4—(3 fluorbenzyloxyHenyI)—(6—(5—((2—methansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)-pyrido[3,4-d]pyrimidin -4-yl)amin,
    10 (4-(3-fluorbenzyloxy)-fenylH6--<4-((2-methansulfonylethylamino)methy])furan-2-yl)-pyrido[3,4-dJpyrimidin 4-yl)amin,
    N -{4-[(3-fl uorbenzy 1 )oxy]feny 1}-6- [5-( {[2-( methansu Ifony 1) et hy I Jam í n o} me t hy 1 )-2-4 ury I ] i? 4-chinazolinamin.
    N—{4-((3 -fluorbenzyl)oxy]-3-mcthoxyfenyl}-6- [5-({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino{methyl)-2-furyÍ]-4-chiriazolinamin,
    20 N-14-[(3-fluorbcnzyl)oxy]-3- methoxy fenyl {-6-(2-( {[2 (methansulfonyl)ethyljaminoí methyl) 1,3-thiazol-4-yl]-4-chinazolinamin,
    N—[4-[(3-fluorbenzyl)oxy] oxyfenyl {·-6-[2—({[2-(methansulfbnyl)ethy!]ammo| methyl)-! ,3t h i azo M-y I ] -4-c h i n azo I i n a m i m
    N-{3-fluor 4-[(3-fluorbenzyl)oxy] feny l}-6-[5-({ [2-(methansulfonyl)ethyljam i no }methyl)-2furyl]-4-chmazolinamin,
    N-{3-fluor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]fenylJ-6-[2 ({[2-(mcthansuífonyl)cthyl]amino|mcthyl)30 l,3-thiazol-4-yl]~4-chinazolinamin,
    N-{3 chlor-4-[(3-fluorbenzyl)oxy]fenyl}-6 [5-({[2-(methansulfonyI)ethyl]amino}methyl)-2furyl]-4-chinazolinamin.
    35 jakož i soli a sol váty těchto látek, zvláště jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  9. 9. Bicyklické aromatické sloučeniny podle nároku I vybrané ze skupiny
    N-[4-(bcnzyloxy)-3-fluorfenyl]-6-[2 ({[2-(mclhansulfonyl)cthyl]amino}niethyl)-L3-thiazol4o 4- y l]-4-chinazolinamin,
    N-(3-fluor 4-benzyl o xyleny 1)-6-(2-( {[2-(mct hansu Ifon yl )cthyl]am ino} methyl )-4-fury'l] -4chinazolinamin.
    45 N-(3-chlor^-ben7yloxyfenyl)-6-[2 ({[2-(mcthansulfonyl)ethyl]amino]methyl)-4-fury4]^lchinazolinamin, jakož i soli a solvály těchto látek, zvláště jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    5()
  10. 10. Bicyklické aromatické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 vybrané ze skupiny (4-(3-fluorbenzy loxy )-fcnyl}-(6-(2-((2-methansulfonylethy lamino )methyl)thiazoM-yl)pyrido[3 l dIpyrimidin 4 yljamin,
    -35i iri (4-(3-fluorbenzy!oxy)-feny 1)-( 6-<2-((2-methansulfonylethylamino)methyl)thiazol-5-yr)pyrido[3„4—djpxriinidin 4-yl)amin.
    (4-(3“fluorbcnzyloxy Heny I )-(6-( 2-((2-methansulfonylethylamino)methyl)thiazol-2-yl)5 pyrido[3,4-djpyrim id in-4-yl )am i n, (4-(3-fluorbenzyloxyHenyl)-(6-(5-((2-methansulfonylethylaniino)methyl)thiaz01-2-yl)pyrido [3 4-djpyrimidin—4-yl)amin.
    io (4-(3-fluorbcnzyloxyHcnyl)-(6-(4-((2--metliansulfonylethylamino)methyl)furan-2-yl)chinazolin-4-y l)amin, (4-(3-fluorbcnzyloxyHeny!) (6-(2-((2-methansul fony lethy lam inojniethy l)thiazol -4—yl >— c h i nazo 1 i n-4-y I )am i n.
    15 (4-(3-fluorbenzyloxy)-fcnylH6-(2-((2-methansulfonylethylaniino)methyl)thiazol-5-yl)chinazolinH-yl)amin<
    (4 (3-tluorbcnzyloxy)-feny 1)-(6-(4-((2 niethansuIfonylethylamino)methyl)thiazol-2-yl)20 ch i n a zo I i n —1 -y I )am i n.
    (4-(3-fluorbcnzyloxy)-fenyl) (6-(5-((2-methansulfonylethylamino)methyl)thiazoi 2—yl)— chinazolin -4-yl)amin,
    25 (4-(3 Huorbenzyloxy)—3—chlorfeny 1>—<6—(5-((2-methansulfonylethylamino)niethyI)furan—2— yl)-pyrido-[34-d]pyrimidin-4-yl)amin.
    (4—(3 fluorbcnzyloxy)-3-brom fenyl )-(6-( 5 ((2-methan sul fonyl ethyl amin o )m ethyl )fu ran-2yl)- pyrido-[3,4-djpyrimidin-4-yl )amin, (4 (3-fluorbenzyloxyH3-flu0rfenyl)-(6-(5-((2-mcthansulfonylcthylaniino)methyl)furan-2-y]} pyrido-[34-d]pyrimidin-4-yl)amtn, (4-(3-11 uorbenzyloxy)-3 chlorfeny 1)-(6-(2-((2-methansulfonylethylamino)methyl)thiazol-435 yl)--pyrido—[3,4 djpyrimidin 4-yT)amin.
    (4-(3-fluorbenzyloxy)-3-bromfenyl)- (6-(2-((2-methansulfony lethy lamino )mcthyl)thiazoI-4 yl) pyrido—[3,4- djpyrimidin· 4-yl)amin,
    40 (4-(3-fluorbeuzyioxy)-3-fluorfeny 1)-(6 (2-((2-mcthaiisulfonylcthylamino)mcthyl)thiazol—4vl)-pyrido-[34-djpyrimidin-4- yl)amin, (4 (3-fl uorben zy I oxyH-chlor feny 1)-6-(2-(( 2-methan sul fonyl ethy lam i no)methyl)th i azoIHy 1)—c h i nazo 1 i n-4-y 1 )am i n,
    4 (3-fluorbenz.yloxy)-3-hromfeny 1)-6-(2 ((2-methansulfony lethy lamino)methyl)thíazol-4y I )-ch i n azo I i n-4-y I Jam i n,
    44 3-fluorbcnzyloxy)-3-brom fenyl )-6-( 5-((2-mct hansu I fony lethy lam ino)mcthyl)furan-2-yl) 50 c h i n azo 1 i 11 -4-y I )a m i 11.
    N-[4-(3-nuorbenzy1oxy)-3-chlorfcnyl]-7-mcthoxy-6~[54{[2-(methansulfonyl)cthyl]amino}‘ methyl )-2-furyl]-4-chinazolinamin,
    - 36 V L· L>U
    N~[4-(3-fluorbenzyloxy) 3-bromfcnyl]-7-methoxy-6- [5-( {[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2 furvI]-4--chinazolinamin.
    N—[4—( 3-fl uorbenzy loxy)—3—Π uor feny 1]—7—met h oxy-6-[5-({[2-( methan sulfonyl )ethyl Jamino}5 methyl)-2 fury|]-4-chinazolinamin,
    N-[4-(3-fluorbenzy]oxy)-3-chlorfenyl]-7-fluor-6-[5-(] [2-(methansulfonyl)ethylJamino|methyl)-2-furyl]^-chinazolinamin, ίο N- [4-(3-fluorbcnzyloxy)-3-bromfenyl]-7-íluor-6-[54{[2-(methansulfonyl)ethyl]ammo|methyl) -2-furyl]-4-chinazol mamin,
    N—[4—(3—fluorbenzyloxy)-3- fluorfenyl]-7 -fluor—6—[5 -({[2-(methansulfonyl)cthyl]amino}m et h y 1 >—2—fu ry I ] 4 -c h i n a zo I i n a ni i n,
    N—[4—(3- fluorbenzyloxy)-3-chlorfenyl]-7-mcthoxy-6-[2-(f [2-(methansullonyl)ethyl]amino]methyl)-2-furyl]^-chinazolÍnamin,
    N-[4- (3-fluorbenzyloxy)-3-bromfcnyl]-7-methoxy-6-[2- (| [2-(methansulfonyl)ethyl]amino}20 methyl)-2 furyl]—1 chinazolmamin.
    N-[4-(3-fluorbenzyloxy)-3-fluorfenyll-7-methoxy-6-[2-({ [2-(mcthansulfonyl)cthyl]aniino}methy 1) 2-furyI]-4-chinazolinamin.
    25 N-[4—<3—fluorbenzyloxy)—3—chlorfenyl]—7 fluor-6-[2-({ [2-(methansulfonyl)ethvl]amino}methyl) 2-furyI]^4-chinazol inamin.
    N [4-(3-fl uorbenzy loxy brom feny l]-7 -fluor-6-[2 ({[2-(methansulfonyl)ethyl]amino(incthyl)-2-fury]]-4-ch inazol inamin.
    N-[4-(3-fluorben7yloxy)-3-fluorfenyl]-7-fluor 6—[2—<|[2-(methansulfbnyl)ethyl]arnino}methyl)-—2—furyl]—4-chinazolinamim jakož i soli a sol váty těchto látek, zvláště jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  11. 11. Bicyklické aromatické sloučeniny podle nároku 1 vybrané ze skupiny (4-benzyloxy-3-chlorfeny 1)-(6 (5-((2-mcthansulfonyl-ethyIamino)methyl)furan-2 yl)— py r i d o- [ 3,4-d] py ri m i d i n 4-v I )a m i n, to (4-bcnzyk)xy-3-brornfenyl)-(6-(5“((2-methansulfonyl-cthylamiii0)n]ethyl)furan-2-yl)py r i do-[ 3,4-d] py r i m i d i n - 4-yI )a m i n, (4-benzyloxy-3-fluorfeny 1)-(6-(5 ((2-methansulfonyl-ethylamino)methyl)furan-2 -ylj-pyrido 45 [3.4-d]pyrimidin-4-yl)amin, (4-benzyloxy-3 chlorfenylH6-(24(2-mcihansuIfbnyl -ethylamino)niethyl)fiiran -2-vl)pyrido- [3.4-djpyrimidin-4-yl)amin,
    5o (4-benzyloxy -3-bromtcnyl) (6-(2-((2 methansuIfonyl-ethylamino)niethyl)furan-2-yl) pyrido-[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin.
    -37VL· ^yiwri iíu (4--benzyloxy-3--fluorfcnyl)-(6--(2-((2-methansulfonyl--ethylamino)methyl)furan 2 yl)- pyrido [3 A-d]pyr im idin -4-yl)amim (4 benzyloxy 3—clilorfenyl>- (6-(2-((2-methansulfbnyl ethylamino)methyl)furan- 2-y 1 >— ch i razo I i n^f-y 1 >a r ti in.
    (4-benzyloxy-3-brom feny 1)-(6- (2-((2-mcthansulfonyl-cthylamino)methyl)furan-2-yl)chirazolin^4-yl)-amin.
    (4- benzyloxy-3-bromfeny 1)--(6(5 ((2-methansulfonyl-ethvIamino)mcthyl)furan-2-yl)chirazolin-4 yl)-amin,
    N- [4-(benzyloxy)-3 -chlorfcnyl] 7-methoxy--6-[5—< J [2-(methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)2—fu ryl] -4-ch i nazo i i nam i η ,
    N-|44benzyloxy)-3-bromfenyl]-7-methoxy-6-l5-({[2-(niclhansulfonyl)cthyl]amino}met h y 1 )-2- fu ry I ] 4 -c h i n a zo I i n a m i n,
    N-[4- (benzyloxv)-3--fluorfeny 1] 7-methoxy- 6-[5-({ [2-(metliansulfonyl)ethyl]aminojmethyl)2-furyI]-4-china7olinamin.
    N [44benzyloxy)-3-chlorfenyl]—7—fluor- 6-[5~({[2-(methansulfonyl)etliyl]amino}methyI)-2f uryl]- 4 chinazoI inamin,
    N [4-(benzyloxy)-3-bromfenyl]-7-fluor 6—[5—(*[2-(niethansulfonyl)ethyl]aniino}iiiethyl)-2fury I ] 4-ch inazol inam in,
    N--[4-(benzyloxy)-3-fluorfenyl]-7-fluor 6-[5—(| [2-(methansiilfbnyl)ethyl]amino}methyl)-2fu ry I ] -4-c h i n azo 1 i nam i n.
    N—14—(bcnz.yloxy)—3—chlorfenyl]—7—nwthoxy—6—[2-( [ [2—(methansulfonyl )clhyl]amino} methyl)—
    1.3- thiaz.ol-4 yl]^l-china/.olinamin,
    N-[4 (benzyloxy)-3 -bromfenyl] 7-methoxy 6 [2-({[2-(methansultbnyl)ethyljamino]methyl)- 1.3-thiazoM- ylj^l-cliinazolinamin.
    N [4 (benzyloxy) 3-fluorfenyl]-7-mcthoxy-6-[2-({ [2-(methansulfonyl)ethyl]amino} methyl)-
    1.3- thiazol-4-yl]-4-chinazolinainm.
    N[4-( benzyl oxy)-3 chlor fenyl] -7-fluor- 6- [2-({[2 (methansulfonyl jetliyl Jam i no} methyl )-
    1.3- thiazoM-yl]-4-chinazolinamin,
    N [4-(benzyloxy)-3-bromfenyl] 7-fluor-6 [2-(* [2-(methansulfonyl)cthyl]amino}methyI)U3-thiazoM-yl]-4-chinazolinamin,
    N-[4-{benzyloxy)-3-fluorfenyl]-7-fluor-6-[2-( f [2 (methan sulfonvl)ethyl]am i no (methyl)
    1.3- thiazoM-vl]-4-chinazolinamin, jakož i soli a solváty těchto látek, zvláště jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    -38v./. i7(JVt / Dl)
  12. 12. Bicyklická aromatická sloučenina podle nároku 8, kterou je
    N ·3 chlor 4-[(3-fluorbenzyl)oxy]fenyl}-6-[5-({[2-(mcthansu!fonyl)ethy!]amino}methyl)-2furyl]-4-chinazolinamin, jakož i její soli a sol váty, zvláště farmaceuticky přijatelné soli.
  13. 13. Bicyklická aromatická sloučenina podle nároku 10, kterou je
    N—{3 -chloM-[(3-fluorbenzy])oxy]fenyl}-6 [2 ({[24methansulfonyl)ethyl]amino}methyl)— l,3-thiazoM-ylJ-4-chinazolinamin.
    jakož i její soli a sol váty, zvláště farmaceuticky přijatelné soli.
  14. 14. Bicyklická aromatická sloučenina podle nároku 10. kterou je
    N-{3-brom-4-[(3-íluorbenzyl)oxy]fenyI --[5—(-{[2-(methansulfonyl)ethyl]amino}niethy I) 2f u ry' 1 ] -4-c h i n azo 1 i n a i n i n.
    jakož i její soli a solváty, zvláště farmaceuticky přijatelné soli.
  15. 15. Bicykiické aromatické sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároku I až 14. inhibující receptor kináz c-erbB-2 i EGF-R.
  16. 16. Způsob výroby bicyklických aromatických sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1, vyznačující se t í m . že se
    a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II kde Y' znamená CL' a V' znamená N nebo
    Y' znamená CL' a V' znamená CR2.
    kde R2 má význam uvedený v nároku 1 a I. a L'jsou vhodné odštčpitelné skupiny.
    se sloučeninou obecného vzorce lil kde R' a R1 mají význam, uvedený v nároku 1.
    za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
    Ví. i. /UV·» t LW kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se
    b) uskuteční reakce s příslušnými reakčními složkami pro zavedení substituentu R1 náhradou za odštčpilelnou skupinu L' a popřípadě se
    c) převede sloučenina obecného vzorce l na jinou sloučeninu obecného vzorce i příslušnými to reakčními činidly.
  17. 17. Způsob výroby bicyklických aromatických sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku I, vyznačující se t í ni, že se
    15 a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VIII kde R’aR4 mají význam, uvedený v nároku 1.
    Y znamená C l a V znamená CR\ kde R2 má význam, uvedený v nároku 1 a T znamená příslušně substituovanou funkční skupinu, načež se
    b) převede skupina T na skupinu R1 pomocí příslušných reakčních činidel a popřípadě se
    c) převede takto získaná sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I působením příslušných reakčních činidel.
  18. 18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m . že obsahuje alespoň jednu bicykliekou aromatickou sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků I až 15 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo pomocnou látkou.
  19. 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18 v lékové formě s obsahem jednotlivé dávky a s obsahem bicyklické aromatické sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů v množství 70 až 700 mg.
    40
  20. 20. Bicyklická aromatická sloučenina obecného vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 15 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát pro použití k léčebným účelům.
    -40Í7OWÍ/ DO
  21. 21. Použití bicyklické aromatické sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 14 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu léčiva pro léčení poruch, zprostředkovaných účinkem proteinové tyrosinkinázy c-erbB-2 a/nebo EGF-R,
  22. 22. Použití podle nároku 21. při němž se použije sloučenina podle nároku 15.
  23. 23. Použití podle nároku 21, při němž se použije sloučenina podle některého z nároků 12 až 14.
  24. 24. Použití podle některého z nároků 21 až 23 pro výrobu léčiva pro léčení karcinomu a zhoubných nádorů.
  25. 25. Použiti podle nároku 24, při němž karcinomem je karcinom prsu.
  26. 26. Použití podle nároku 24. při němž karcinom je karcinom plic, odlišný od karcinomu / malých buněk.
  27. 27. Použití podle nároku 24, při němž karcinomem je karcinom močového měchýře nebo karcinom žaludku.
  28. 28. Použití podle některého z nároků 21 až 23 pro výrobu léčiva pro léčení lupcnky.
CZ20002587A 1998-01-12 1999-01-08 Bicyklické heteroaromatické slouceniny CZ298047B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9800569.7A GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-01-12 Heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002587A3 CZ20002587A3 (en) 2001-05-16
CZ298047B6 true CZ298047B6 (cs) 2007-06-06

Family

ID=10825153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002587A CZ298047B6 (cs) 1998-01-12 1999-01-08 Bicyklické heteroaromatické slouceniny

Country Status (47)

Country Link
US (11) US6727256B1 (cs)
EP (3) EP1454907B1 (cs)
JP (2) JP3390741B2 (cs)
KR (1) KR100569776B1 (cs)
CN (1) CN1134438C (cs)
AP (1) AP1446A (cs)
AR (2) AR015507A1 (cs)
AT (3) ATE417847T1 (cs)
AU (2) AU749549C (cs)
BG (1) BG64825B1 (cs)
BR (1) BR9906904B1 (cs)
CA (1) CA2317589C (cs)
CO (1) CO4820390A1 (cs)
CY (3) CY1105618T1 (cs)
CZ (1) CZ298047B6 (cs)
DE (4) DE69930773T2 (cs)
DK (3) DK1460072T3 (cs)
EA (1) EA002455B1 (cs)
EE (1) EE04616B1 (cs)
EG (1) EG24743A (cs)
ES (3) ES2319119T3 (cs)
FR (1) FR08C0038I2 (cs)
GB (1) GB9800569D0 (cs)
GE (1) GEP20022678B (cs)
HR (2) HRP20000469B1 (cs)
HU (1) HU227593B1 (cs)
IL (2) IL137041A0 (cs)
IS (1) IS2276B (cs)
LU (1) LU91475I2 (cs)
MA (1) MA26596A1 (cs)
ME (1) ME00757B (cs)
MY (1) MY124055A (cs)
NL (1) NL300360I2 (cs)
NO (2) NO316176B1 (cs)
NZ (1) NZ505456A (cs)
OA (1) OA11444A (cs)
PE (1) PE20000230A1 (cs)
PL (1) PL192746B1 (cs)
PT (3) PT1047694E (cs)
RS (1) RS49779B (cs)
SI (3) SI1047694T1 (cs)
SK (1) SK285405B6 (cs)
TR (1) TR200002015T2 (cs)
TW (1) TW477788B (cs)
UA (1) UA66827C2 (cs)
WO (1) WO1999035146A1 (cs)
ZA (1) ZA99172B (cs)

Families Citing this family (433)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6294532B1 (en) 1997-08-22 2001-09-25 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
GB9800569D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
DK1119567T3 (da) 1998-10-08 2005-07-25 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater
GB2345486A (en) * 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
SK287010B6 (sk) 1999-06-21 2009-09-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
AU5783300A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
HK1046686A1 (zh) * 1999-09-21 2003-01-24 Astrazeneca Ab 喹唑啉衍生物及其作為藥物的應用
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
EP1294709A2 (en) * 2000-01-28 2003-03-26 AstraZeneca AB Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
WO2001083432A2 (en) 2000-05-02 2001-11-08 Array Biopharma, Inc. Process for the reduction of cyano-substituted sulfones to aminoalkylene-substituted sulfones
MXPA02012870A (es) 2000-06-22 2003-05-14 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
RU2283311C2 (ru) 2000-06-28 2006-09-10 Астразенека Аб Замещенные производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов
US7157466B2 (en) 2000-06-30 2007-01-02 Smithkline Beecham (Cork) Limited Quinazoline ditosylate salt compounds
EP1792902A1 (en) * 2000-06-30 2007-06-06 Glaxo Group Limited Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes
AU2001276536B2 (en) 2000-08-09 2007-01-04 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
CA2422488A1 (en) 2000-09-20 2002-03-28 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung 4-amino-quinazolines
CN101029022B (zh) 2000-10-20 2011-01-12 卫材R&D管理有限公司 含氮芳环衍生物的制备方法
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
AU2002210714A1 (en) 2000-11-02 2002-06-11 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
WO2002036570A1 (en) 2000-11-02 2002-05-10 Astrazeneca Ab 4-substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
OA12589A (en) 2001-01-05 2006-06-08 Abgenix Inc Antibodies to insulin-like growth factor i receptor.
EP1512413A3 (en) * 2001-01-16 2009-09-23 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent for the treatment of cancer
ES2236481T3 (es) * 2001-01-16 2005-07-16 Glaxo Group Limited Combinacion farmaceutica que contiene una 4-quinazolinamina y paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para el tratamiento de cancer.
US6812251B2 (en) * 2001-03-15 2004-11-02 Rhode Island Hospital Taurine compounds
AU2002250394A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
EP1370552B1 (en) * 2001-03-23 2007-02-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
DE60212487T2 (de) 2001-04-13 2006-12-21 Pfizer Products Inc., Groton Bizyklisch substituierte 4-Aminopyridopyrimidinderivate
WO2002092578A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
AU2003202263A1 (en) 2002-01-10 2003-07-30 Bayer Healthcare Ag Roh-kinase inhibitors
RS63204A (sr) 2002-01-17 2006-10-27 Neurogen Corporation Supstituisani analozi hinazolin-4-ilamina kao modulatori kapsaicina
ATE381557T1 (de) 2002-01-23 2008-01-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Rho-kinase inhibitoren
US6924290B2 (en) 2002-01-23 2005-08-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Rho-kinase inhibitors
US7268230B2 (en) 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
ATE533750T1 (de) * 2002-02-06 2011-12-15 Ube Industries Verfahren zur herstellung einer 4- aminochinazolinverbindung
EP1492568A1 (en) * 2002-04-08 2005-01-05 SmithKline Beecham Corporation Cancer treatment method comprising administration of an erb-family inhibitor and a raf and/or ras inhibitor
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
EP1510221A4 (en) * 2002-06-03 2009-04-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp MEANS FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF PERSONS EXPRESSING OR ACTIVATING HER2 AND / OR EGFR
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2003281193A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US7576074B2 (en) 2002-07-15 2009-08-18 Rice Kenneth D Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8505468B2 (en) * 2002-11-19 2013-08-13 Sharp Kabushiki Kaisha Substrate accommodating tray
AU2003300898A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Neurogen Corporation Carboxylic acid, phosphate or phosphonate substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators
KR100730267B1 (ko) 2002-12-19 2007-06-20 화이자 인코포레이티드 안과 질환 치료에 유용한 단백질 키나제 저해제로서의2-(1ｈ-인다졸-6-일아미노)-벤즈아미드 화합물
WO2004056812A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
WO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2004-07-22 Mitsubishi Pharma Corp 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
MEP52808A (en) 2003-02-26 2011-05-10 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
EP1633870B1 (en) 2003-05-30 2013-03-27 OncoTherapy Science, Inc. Process for screening a drug response in cancer patients
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
MXPA06000508A (es) 2003-07-18 2006-04-05 Amgen Inc Agentes de union especifica al factor del crecimiento de los hepatocitos.
US20060204966A1 (en) 2003-08-01 2006-09-14 Spector Neil L Treatment of cancers expressing p95 erbb2
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
MXPA06002296A (es) 2003-08-29 2006-05-22 Pfizer Tienopiridina-fenilacetamidas y sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos.
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
DK2392564T3 (da) * 2003-09-26 2014-01-13 Exelixis Inc c-Met-modulatorer og anvendelsesfremgangsmåder
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
JP2007510667A (ja) * 2003-11-07 2007-04-26 スミスクライン ビーチャム （コーク） リミテッド 癌の治療法
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
NZ547794A (en) * 2003-12-18 2009-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20070208023A1 (en) * 2004-04-16 2007-09-06 Smithkline Beecham Corporation Cancer Treatment Method
ES2374553T3 (es) 2004-05-06 2012-02-17 Warner-Lambert Company Llc 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas.
AU2005251722B2 (en) * 2004-06-03 2009-11-12 Smithkline Beecham (Cork) Limited Cancer treatment method
EP1781293A1 (en) * 2004-06-04 2007-05-09 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
RU2361589C2 (ru) * 2004-06-04 2009-07-20 Смитклайн Бичам (Корк) Лимитед Способ лечения рака
EP2277595A3 (en) 2004-06-24 2011-09-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compounds for immunopotentiation
US20100226931A1 (en) * 2004-06-24 2010-09-09 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
WO2006008639A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
DE602005020465D1 (de) 2004-08-26 2010-05-20 Pfizer Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer
EP1797881B1 (en) 2004-09-17 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
WO2006060318A2 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
GB0427131D0 (en) * 2004-12-10 2005-01-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel combination
EP1838712B8 (en) 2004-12-14 2011-10-12 AstraZeneca AB Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents
NZ555462A (en) * 2004-12-17 2009-03-31 Smithkline Beecham Cork Ltd Cancer treatment method
US7812022B2 (en) * 2004-12-21 2010-10-12 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
DE602005014382D1 (de) * 2004-12-21 2009-06-18 Smithkline Beecham Corp 2-pyrimidinyl-pyrazolopyridin-erbb-kinaseinhibitoren
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
AU2006204752A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted quinolin-4-ylamine analogues
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
ES2802541T3 (es) 2005-02-18 2021-01-20 Abraxis Bioscience Llc Combinaciones y modos de administración de agentes terapéuticos y terapia combinada
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
CA2603093A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 161p2f10b proteins
AU2006236423B2 (en) 2005-04-19 2009-12-10 Novartis Ag Pharmaceutical composition
AP2552A (en) 2005-04-26 2013-01-08 Pfizer P-cadherin antibodies
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
CA2621371C (en) 2005-09-07 2018-05-15 Amgen Fremont Inc. Human monoclonal antibodies to activin receptor-like kinase-1
CA2623125A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
EP3173084B1 (en) 2005-11-11 2019-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
US7807673B2 (en) * 2005-12-05 2010-10-05 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
AU2007211684A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 F. Hoffmann-La Roche Ag 7H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-ones, their manufacture and use as protein kinase inhibitors
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
US20090203718A1 (en) * 2006-04-13 2009-08-13 Smithkline Beecham (Cork) Ltd. Cancer treatment method
WO2007124288A1 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Novartis Ag Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7
AU2007251282A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
JP5190361B2 (ja) 2006-05-18 2013-04-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
DK1862802T3 (da) * 2006-06-01 2009-04-14 Cellzome Ag Fremgangsmåde til identifikation af med ZAP-70 vekselvirkende molekyler og til rensning af ZAP-70
WO2008005469A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Schering Corporation Igfbp2 biomarker
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
MX2009001814A (es) * 2006-08-22 2009-03-02 Concert Pharmaceuticals Inc Derivados de 4-aminoquinazolina y metodos de uso de los mismos.
US20110053964A1 (en) * 2006-08-22 2011-03-03 Roger Tung 4-aminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
KR20090074202A (ko) 2006-09-18 2009-07-06 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｅｇｆｒ 돌연변이를 갖는 암을 치료하는 방법
CA2663436A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008054633A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydrazone derivatives as kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
JP2010513278A (ja) 2006-12-13 2010-04-30 シェーリング コーポレイション Ｉｇｆ１ｒインヒビターを用いた癌の処置方法
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
AU2008205252B2 (en) 2007-01-09 2013-02-21 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
AU2008211952B2 (en) 2007-01-29 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
MX2009008531A (es) 2007-02-16 2009-08-26 Amgen Inc Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met.
WO2008127710A2 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Dana Farber Cancer Institute Methods for treating cancer resistant to erbb therapeutics
AU2008249745B2 (en) * 2007-05-09 2012-01-12 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
EP2166859A4 (en) * 2007-06-11 2011-09-07 Smithkline Beecham Cork Ltd QUINAZOLINE SALT COMPOUNDS
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
CL2008002444A1 (es) 2007-08-21 2009-09-04 Amgen Inc Anticuerpo o fragmento del mismo que se une a la proteina c-fms humana; molecula de acido nucleico que la codifica; vector y celula huesped; metodo de elaboracion; composicion farmaceutica que la comprende; y su uso para tratar o prevenir una condicion asociada con c-fms en un paciente.
CA2698287A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 24p4c12 proteins
US20090215802A1 (en) * 2007-09-13 2009-08-27 Protia, Llc Deuterium-enriched lapatinib
CN101861159A (zh) * 2007-10-19 2010-10-13 马尔药品公司 改进的抗肿瘤治疗
US8216571B2 (en) 2007-10-22 2012-07-10 Schering Corporation Fully human anti-VEGF antibodies and methods of using
KR20100087185A (ko) 2007-10-29 2010-08-03 낫코 파마 리미티드 항암제로서의 신규한 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
UY31545A1 (es) 2007-12-20 2009-08-03 Nuevos derivados de 2-carboxamida cianoaminourea, sus sales y profarmacos farmacéuticamente aceptables, procesos de preparacion y aplicaciones
CN101492445A (zh) * 2008-01-22 2009-07-29 孙飘扬 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途
US20100323021A1 (en) * 2008-01-30 2010-12-23 Pharma Mar, S.A. Antitumoral treatments
EP2262522A1 (en) * 2008-03-07 2010-12-22 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
TWI574698B (zh) 2008-03-18 2017-03-21 建南德克公司 抗ｈｅｒ２抗體-藥物結合物及化療劑之組合及使用方法
US8252805B2 (en) 2008-05-07 2012-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof
WO2009140144A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forms of crystalline lapatinib and processes for preparation thereof
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
WO2010017387A2 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lapatinib intermediates
EP2158913A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]6-(5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
EP2158912A1 (en) 2008-08-25 2010-03-03 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-[3-chhloro-4-[3-fluorophenyl)methoxy)phenyl]6-[5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furyl]-4-quinazolinamine
US20100087459A1 (en) * 2008-08-26 2010-04-08 Leonid Metsger Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof
EP2334701A4 (en) 2008-10-16 2014-01-08 Univ Pittsburgh FULLY HUMAN ANTIBODIES AGAINST ANTIGENES ASSOCIATED WITH MELANOMA OF HIGH MOLECULAR WEIGHT AND USES THEREOF
US8664389B2 (en) 2008-11-03 2014-03-04 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib and it's pharmaceutically acceptable salts
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
TW202112751A (zh) 2009-01-16 2021-04-01 美商艾克塞里克斯公司 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
CN101787017A (zh) * 2009-01-23 2010-07-28 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
EP2393814A1 (en) 2009-02-09 2011-12-14 SuperGen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
EP2403339B1 (en) 2009-03-06 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
JP5624114B2 (ja) 2009-03-20 2014-11-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｈｅｒ抗体
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2010120388A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
EP2451445B1 (en) 2009-07-06 2019-04-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CA3080511C (en) 2009-08-21 2022-05-24 Novartis Ag Use of lapatinib for treating cancer
CA2772194A1 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CN102030742B (zh) 2009-09-28 2013-06-19 齐鲁制药有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物
US20120245351A1 (en) * 2009-09-29 2012-09-27 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
EP2510110A1 (en) 2009-11-13 2012-10-17 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
CN102079759B (zh) * 2009-12-01 2014-09-17 天津药物研究院 6位取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法和用途
WO2011069074A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
PH12012501361A1 (en) 2009-12-31 2012-10-22 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
US9073927B2 (en) 2010-01-22 2015-07-07 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Inhibitors of PI3 kinase
SMT201600462T1 (it) 2010-02-12 2017-03-08 Pfizer Sali e polimorfi di 8-fluoro-2-{4-[(metilammino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetraidro-6h-azepino [5,4,3-cd] indol-6-one
CN102947302A (zh) 2010-02-18 2013-02-27 西班牙国家癌症研究中心 三唑并[4，5-b]吡啶衍生物
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2519826A2 (en) 2010-03-03 2012-11-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US8710221B2 (en) 2010-03-23 2014-04-29 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process and intermediates for preparing lapatinib
AR088018A1 (es) 2010-03-23 2014-05-07 Scinopharm Taiwan Ltd Proceso e intermediarios para preparar lapatinib
PL2552415T3 (pl) 2010-03-29 2017-03-31 Abraxis Bioscience, Llc Sposoby leczenia nowotworu
BR112012024590A2 (pt) 2010-03-29 2016-05-31 Abraxis Bioscience Inc métodos de reforço da liberação de fármaco e da eficácia de agentes terapêuticos
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
WO2011146710A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Glaxosmithkline Llc Combination
WO2011146712A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Glaxosmithkline Llc Combination
KR20180049180A (ko) 2010-06-04 2018-05-10 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 췌장암의 치료 방법
CA2802857C (en) 2010-06-16 2018-09-11 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
MX2012014776A (es) 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
NZ605449A (en) 2010-07-09 2015-03-27 Genentech Inc Anti-neuropilin antibodies and methods of use
CN102344444B (zh) * 2010-07-23 2015-07-01 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
CN102344445B (zh) * 2010-07-23 2015-11-25 岑均达 光学纯喹唑啉类化合物
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
BR112013004673A8 (pt) 2010-08-31 2018-01-02 Genentech Inc biomarcadores e métodos de tratamento.
JP5802756B2 (ja) 2010-10-20 2015-11-04 ファイザー・インク スムーズンド受容体モジュレーターとしてのピリジン−２−誘導体
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
CA2818621A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Glaxo Group Limited Multispecific antigen binding proteins targeting hgf
CN102558160B (zh) * 2010-12-20 2015-09-23 天津药物研究院 4-取代对甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN102558159A (zh) * 2010-12-20 2012-07-11 天津药物研究院 4-取代间甲磺酰胺苯胺基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
CA2822923A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Apotex Pharmachem Inc. A process for the preparation of lapatinib and its ditosylate salt
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
EP2670753B1 (en) 2011-01-31 2016-10-19 Novartis AG Novel heterocyclic derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
EA023998B1 (ru) 2011-03-04 2016-08-31 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Аминохинолины в качестве ингибиторов киназ
KR102061743B1 (ko) 2011-03-04 2020-01-03 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
EP2683643B1 (en) 2011-03-09 2019-05-08 Richard G. Pestell Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
EP2685980B1 (en) 2011-03-17 2017-12-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules
WO2012125904A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of egfr
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
SG193580A1 (en) 2011-03-23 2013-10-30 Amgen Inc Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
RU2631240C2 (ru) 2011-04-01 2017-09-20 Дженентек, Инк. Комбинации соединений-ингибиторов акт и абиратерона, и способы применения
WO2012142164A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
WO2012145183A2 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Pfizer Inc. Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN102918029B (zh) * 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
PT2710018T (pt) 2011-05-19 2022-03-01 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio Compostos macrocíclicos como inibidores de proteína quinases
ITMI20110894A1 (it) * 2011-05-20 2012-11-21 Italiana Sint Spa Impurezza del lapatinib e suoi sali
JP5414739B2 (ja) 2011-05-25 2014-02-12 三菱電機株式会社 半導体テスト治具
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2013013188A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
US9499530B2 (en) 2011-08-01 2016-11-22 Hangzhou Minsheng Institutes For Pharma Research Quinazoline derivative, composition having the derivative, and use of the derivative in preparing medicament
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
SG2014011316A (en) 2011-08-31 2014-06-27 Genentech Inc Diagnostic markers
AP2014007475A0 (en) 2011-09-22 2014-02-28 Pfizer Pyrrolopyrimidine and purine derivates
EP2761025A1 (en) 2011-09-30 2014-08-06 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells
AU2011378675B2 (en) 2011-10-04 2017-10-05 Epsilogen Ltd IgE anti -HMW-MAA antibody
EA023935B1 (ru) 2011-10-28 2016-07-29 Новартис Аг Производные пурина и их применение для лечения заболевания
IN2014CN04183A (cs) 2011-11-08 2015-07-17 Pfizer
WO2013080218A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Novel intermediates and process for the preparation of lapatinib and its pharmaceutically acceptable salts
EP3045543A3 (en) 2012-01-31 2016-10-12 Novartis AG Method of treating cancer
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
ES2894830T3 (es) 2012-04-03 2022-02-16 Novartis Ag Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2013173312A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Pestell Richard G Using modulators of ccr5 for treating cancer
US10213432B2 (en) 2012-05-16 2019-02-26 Novartis Ag Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CZ2012712A3 (cs) 2012-10-17 2014-04-30 Zentiva, K.S. Nový způsob výroby klíčového intermediátu výroby lapatinibu
CN102942561A (zh) * 2012-11-06 2013-02-27 深圳海王药业有限公司 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
AU2013364953A1 (en) 2012-12-21 2015-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
CN103896889B (zh) * 2012-12-27 2016-05-25 上海创诺制药有限公司 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用
AU2014216178B2 (en) 2013-02-15 2018-06-28 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
SI2958552T1 (sl) 2013-02-19 2017-08-31 Hexal Ag Farmacevtski sestavek, ki sestoji iz n-(3-kloro-4-(3-fluorobenziloksi) fenil)-6-(5(((2-(metilsulfonil)etil)amino)metil)-2-furil)kinazolin-4- amina ali farmacevtsko sprejemljive soli, solvata ali njegove solvirane soli
KR102277833B1 (ko) 2013-02-20 2021-07-14 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물 및 그의 용도
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
EP2958911B1 (en) 2013-02-21 2017-10-18 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Quinazolines as kinase inhibitors
CN104994879A (zh) 2013-02-22 2015-10-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 治疗癌症和预防药物抗性的方法
AU2014223548A1 (en) 2013-02-26 2015-10-15 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
CN103159747A (zh) * 2013-02-26 2013-06-19 常州鸿创高分子科技有限公司 一种二对甲苯磺酸拉帕替尼的合成方法
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
HK1213180A1 (zh) 2013-03-06 2016-06-30 豪夫迈‧罗氏有限公司 治疗和预防癌症药物抗性的方法
HUE044558T2 (hu) 2013-03-14 2019-11-28 Tolero Pharmaceuticals Inc JAK és ALK2 inhibitorok és eljárások alkalmazásukra
BR112015022604A2 (pt) 2013-03-14 2017-10-24 Genentech Inc usos de um modulador de modificador de cromatina e um antagonista de egfr
CA2905123A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014170910A1 (en) 2013-04-04 2014-10-23 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lapatinib
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
HU231012B1 (hu) 2013-05-24 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Lapatinib sók
CN107892684B (zh) * 2013-07-18 2020-05-26 锦州奥鸿药业有限责任公司 喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及作为药物的用途
WO2015035410A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutic, Inc. Cancer therapy
WO2015051302A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Aptose Biosciences Inc. Compositions and methods for treating cancers
CA2928658A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN103554091B (zh) * 2013-11-05 2016-05-18 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
ES2899167T3 (es) 2013-12-06 2022-03-10 Novartis Ag Régimen posológico para un inhibidor de fosfatidilinositol 3-cinasas selectivo para la isoforma alfa
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
RS63829B1 (sr) 2014-01-24 2023-01-31 Turning Point Therapeutics Inc Diaril makrociklična jedinjenja kao modulatori protein kinaza
EP3111222A1 (en) 2014-02-26 2017-01-04 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
CA2943329A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Genentech, Inc. Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
EP2937346A1 (en) 2014-04-24 2015-10-28 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Co-crystals of lapatinib
KR20160149256A (ko) 2014-04-30 2016-12-27 화이자 인코포레이티드 시클로알킬-결합된 디헤테로사이클 유도체
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
US10934360B2 (en) 2014-07-31 2021-03-02 The Hong Kong University Of Science And Technology Human monoclonal antibodies against EPHA4 and their use
EP3825305A1 (en) 2014-08-28 2021-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing lenvatinib
ES2855075T3 (es) 2014-10-17 2021-09-23 Novartis Ag Combinación de ceritinib con un inhibidor de EGFR
AU2015362670B2 (en) 2014-12-15 2019-01-24 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of EGFR and PI3K
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
AU2015371312B2 (en) 2014-12-24 2022-01-27 Genentech, Inc. Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
CN105801565B (zh) * 2014-12-30 2020-04-03 天津法莫西医药科技有限公司 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺制备方法
US11083755B2 (en) 2015-01-08 2021-08-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
JP2018504441A (ja) * 2015-02-03 2018-02-15 トリリウム セラピューティクス インコーポレイテッド 癌の治療に有用なｅｇｆｒ阻害剤としての新規フッ素化誘導体
CA2976325C (en) 2015-02-25 2023-07-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
HK1251655A1 (zh) 2015-04-20 2019-02-01 Tolero Pharmaceuticals, Inc. 通过线粒体分析预测对阿伏西地的应答
EP3288957A4 (en) 2015-05-01 2019-01-23 Cocrystal Pharma, Inc. NUCLEOSIDE ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF VIRUSES OF THE FLAVIVIIDAE FAMILY AND CANCER
HK1251941B (en) 2015-05-18 2020-04-09 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
CN106279307B (zh) * 2015-05-19 2019-07-26 正大天晴药业集团股份有限公司 芳氨代葡萄糖衍生物、其制备方法及抗肿瘤用途
RU2729936C2 (ru) 2015-06-16 2020-08-13 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противораковое средство
EP3795609B1 (en) 2015-07-01 2024-04-03 California Institute of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
AU2016287568B2 (en) 2015-07-02 2020-08-20 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
FI3319969T3 (fi) 2015-07-06 2024-06-13 Turning Point Therapeutics Inc Diaryylimakrosyklipolymorfi
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
ES2993492T3 (en) 2015-07-21 2025-01-02 Turning Point Therapeutics Inc Chiral diaryl macrocycle and use thereof in the treatment of cancer
US10568887B2 (en) 2015-08-03 2020-02-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
EP3331919A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
CN108135894B (zh) 2015-08-20 2021-02-19 卫材R&D管理有限公司 肿瘤治疗剂
US11124483B2 (en) 2015-09-02 2021-09-21 The Regents Of The University Of California HER3 ligands and uses thereof
CN106632276B (zh) * 2015-10-28 2021-06-15 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种治疗乳腺癌药物的制备方法
CN108472289A (zh) 2015-11-02 2018-08-31 诺华股份有限公司 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的给药方案
AU2016362774A1 (en) 2015-12-01 2018-05-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
CA3006743A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
AU2017233898B2 (en) 2016-03-15 2022-12-15 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of LSD1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
WO2018022911A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Tp Therapeutics, Inc. Macrocycle kinase inhibitors
US11649289B2 (en) 2016-08-04 2023-05-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-ICOS and anti-PD-1 antibody combination therapy
CA3036065A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
KR20190099260A (ko) 2016-12-19 2019-08-26 톨레로 파마수티컬스, 인크. 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법
DK3558955T3 (da) 2016-12-22 2021-10-25 Amgen Inc Benzisothiazol-, isothiazolo[3,4-b]pyridin-, quinazolin-, phthalazin-, pyrido[2,3-d]pyridazin- og pyrido[2,3-d]pyrimidinderivater som kras-g12c-inhibitorer til behandling af lunge-, pankreas- eller kolorektalcancer
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
EP3581183B1 (en) 2017-02-08 2023-11-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
MX2019013014A (es) 2017-05-16 2020-08-06 Eisai R&D Man Co Ltd Tratamiento de carcinoma hepatocelular.
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
JP7224334B2 (ja) 2017-07-28 2023-02-17 ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッド 大環式化合物およびその使用
CN111051306B (zh) 2017-09-08 2023-01-03 美国安进公司 Kras g12c的抑制剂及其使用方法
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2019126136A2 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
JOP20200152A1 (ar) 2017-12-19 2022-10-30 Turning Point Therapeutics Inc مركبات حلقية كبرى لعلاج مرض
JP7266043B2 (ja) 2018-05-04 2023-04-27 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
CA3099045A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CA3098885A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
EP3806887A4 (en) 2018-06-13 2022-04-06 California Institute of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
EP3814350A4 (en) * 2018-06-27 2022-05-04 Oscotec Inc. PYRIDOPYRIMIDINONE DERIVATIVES FOR USE AS AXL INHIBITORS
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
JP2022512584A (ja) 2018-10-04 2022-02-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 角皮症を処置するためのｅｇｆｒインヒビター
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MA55136A (fr) 2018-11-19 2022-02-23 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
JP2022515197A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
CR20210387A (es) 2018-12-20 2021-08-19 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
EP3897855B1 (en) 2018-12-20 2023-06-07 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
WO2020128981A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 University Of Notre Dame Du Lac Discovery of bd oxidase inhibitors for the treatment of mycobacterial diseases
CN113924317A (zh) 2019-02-01 2022-01-11 葛兰素史克知识产权开发有限公司 贝兰他单抗莫福汀与派姆单抗组合用于治疗癌症
MX2021009371A (es) 2019-02-12 2021-09-10 Sumitomo Pharma Oncology Inc Formulaciones que comprenden inhibidores de proteina cinasa heterociclicos.
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
MX2021010323A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este.
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
JOP20210310A1 (ar) 2019-05-21 2023-01-30 Amgen Inc أشكال الحالة الصلبة
MA56397A (fr) 2019-06-26 2022-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Protéines de liaison à l'il1rap
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
JP7699100B2 (ja) 2019-08-02 2025-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
US20220281843A1 (en) 2019-08-02 2022-09-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220289724A1 (en) 2019-08-02 2022-09-15 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021046289A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and ipilimumab
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
AU2020379734B2 (en) 2019-11-04 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2021091967A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
BR112022008858A2 (pt) 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
JP2023512023A (ja) 2020-01-28 2023-03-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 併用療法及びその使用及び方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20250262216A1 (en) * 2020-03-02 2025-08-21 Turning Point Therapeutics, Inc. Therapeutic uses of macrocyclic compounds
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
US11690915B2 (en) 2020-09-15 2023-07-04 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
AU2021410726A1 (en) 2020-12-22 2023-07-13 Mekanistic Therapeutics Llc Substituted aminobenzyl heteroaryl compounds as egfr and/or pi3k inhibitors
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CA3217920A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Andreas BUCKL Ras inhibitors for the treatment of cancer
MX2023013085A (es) 2021-05-05 2023-11-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
EP4448526A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
US20250188036A1 (en) 2022-03-07 2025-06-12 Amgen Inc. A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
EP4536364A1 (en) 2022-06-10 2025-04-16 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
CR20250141A (es) 2022-10-14 2025-05-26 Black Diamond Therapeutics Inc Métodos de tratamiento del cáncer usando derivados de isoquinolina o 6-aza-quinolina
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
AU2024243852A1 (en) 2023-04-07 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
AR132338A1 (es) 2023-04-07 2025-06-18 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2024216048A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995019774A1 (en) * 1994-01-25 1995-07-27 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
WO1998002437A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1998002434A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4074057A (en) 1973-12-12 1978-02-14 Takeda Chemical Co., Ltd. 2-Halopropionic acid and its derivatives
US4166735A (en) 1977-01-21 1979-09-04 Shell Oil Company Cycloalkanecarboxanilide derivative herbicides
WO1986006718A1 (en) 1985-05-17 1986-11-20 The Australian National University Antimalarial compounds
US5141941A (en) 1988-11-21 1992-08-25 Ube Industries, Ltd. Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
CA2039411A1 (en) 1990-03-30 1991-10-01 Ronnie Gerald Edie Thienopyrimidine derivatives
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
GB9127252D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
US5326766A (en) 1992-08-19 1994-07-05 Dreikorn Barry A 4-(2-(4-(2-pyridinyloxy)phenyl)ethoxy)quinazoline and analogues thereof
DE4308014A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9312891D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (cs) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2223081C (en) 1995-06-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
ATE201873T1 (de) 1995-11-14 2001-06-15 Pharmacia & Upjohn Spa Aryl- und heteroaryl- purin- und pyridopyrimidin- derivate
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
GB9800569D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
MXPA02012870A (es) * 2000-06-22 2003-05-14 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
US7157466B2 (en) * 2000-06-30 2007-01-02 Smithkline Beecham (Cork) Limited Quinazoline ditosylate salt compounds
ES2236481T3 (es) * 2001-01-16 2005-07-16 Glaxo Group Limited Combinacion farmaceutica que contiene una 4-quinazolinamina y paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para el tratamiento de cancer.
US7268230B2 (en) * 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US7488823B2 (en) * 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995019774A1 (en) * 1994-01-25 1995-07-27 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
WO1998002437A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1998002434A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RS49779B (sr) 2008-06-05
HK1031883A1 (en) 2001-06-29
OA11444A (en) 2004-04-29
CN1134438C (zh) 2004-01-14
CY2008015I1 (el) 2009-11-04
EP1047694A1 (en) 2000-11-02
DK1460072T3 (da) 2006-07-31
PL341595A1 (en) 2001-04-23
BR9906904A (pt) 2000-10-17
EA002455B1 (ru) 2002-04-25
TW477788B (en) 2002-03-01
ATE417847T1 (de) 2009-01-15
AU749549C (en) 2003-03-20
ZA99172B (en) 2000-07-11
US20070238875A1 (en) 2007-10-11
PL192746B1 (pl) 2006-12-29
NO2008017I1 (no) 2008-12-01
DE69918528D1 (de) 2004-08-12
AU749549B2 (en) 2002-06-27
BR9906904B1 (pt) 2011-05-03
NL300360I2 (nl) 2009-02-02
HRP20000469B1 (hr) 2007-05-31
CA2317589A1 (en) 1999-07-15
SK285405B6 (sk) 2007-01-04
AU2010276460A1 (en) 2011-02-17
DE69940128D1 (de) 2009-01-29
US20030176451A1 (en) 2003-09-18
EP1454907B1 (en) 2008-12-17
IS2276B (is) 2007-09-15
NL300360I1 (nl) 2008-11-03
SK10502000A3 (sk) 2001-08-06
JP2002326990A (ja) 2002-11-15
US7109333B2 (en) 2006-09-19
NO2008017I2 (cs) 2011-10-17
EP1460072A1 (en) 2004-09-22
CA2317589C (en) 2007-08-07
TR200002015T2 (tr) 2001-01-22
KR100569776B1 (ko) 2006-04-11
EG24743A (en) 2010-07-14
BG104668A (en) 2001-04-30
AR015507A1 (es) 2001-05-02
MA26596A1 (fr) 2004-12-20
NO20003561D0 (no) 2000-07-11
LU91475I9 (cs) 2019-01-02
AP2000001861A0 (en) 2000-09-30
FR08C0038I2 (fr) 2012-02-22
CO4820390A1 (es) 1999-07-28
US8513262B2 (en) 2013-08-20
CZ20002587A3 (en) 2001-05-16
US20150065527A1 (en) 2015-03-05
EP1047694B1 (en) 2004-07-07
DE69918528T2 (de) 2005-07-28
EP1454907A1 (en) 2004-09-08
DK1047694T3 (da) 2004-11-08
GEP20022678B (en) 2002-04-25
AU2278399A (en) 1999-07-26
US20050130996A1 (en) 2005-06-16
US8912205B2 (en) 2014-12-16
EE200000411A (et) 2001-12-17
IL137041A0 (en) 2001-06-14
NO316176B1 (no) 2003-12-22
EE04616B1 (et) 2006-04-17
US9199973B2 (en) 2015-12-01
IS5549A (is) 2000-06-27
PE20000230A1 (es) 2000-04-03
NZ505456A (en) 2003-06-30
WO1999035146A1 (en) 1999-07-15
PT1047694E (pt) 2004-11-30
ATE322491T1 (de) 2006-04-15
UA66827C2 (uk) 2004-06-15
EA200000637A1 (ru) 2001-02-26
EP1460072B1 (en) 2006-04-05
US20020147205A1 (en) 2002-10-10
CY1105618T1 (el) 2010-12-22
PT1460072E (pt) 2006-07-31
US20100120804A1 (en) 2010-05-13
GB9800569D0 (en) 1998-03-11
AP1446A (en) 2005-07-19
SI1047694T1 (en) 2005-02-28
JP2002500225A (ja) 2002-01-08
JP3390741B2 (ja) 2003-03-31
HUP0100941A3 (en) 2002-09-30
BG64825B1 (bg) 2006-05-31
CY2008015I2 (el) 2009-11-04
IL137041A (en) 2006-10-05
NO20003561L (no) 2000-09-11
US20130310562A1 (en) 2013-11-21
SI1460072T1 (sl) 2006-08-31
LU91475I2 (fr) 2008-11-10
HRP20000469A2 (en) 2001-06-30
DK1454907T3 (da) 2009-03-09
SI1454907T1 (sl) 2009-04-30
ES2319119T3 (es) 2009-05-04
ES2221354T3 (es) 2004-12-16
US20070015775A1 (en) 2007-01-18
HU227593B1 (en) 2011-09-28
ME00757B (me) 2008-06-05
US20160051551A1 (en) 2016-02-25
ES2262087T3 (es) 2006-11-16
DE122008000048I1 (de) 2009-01-02
CY1108859T1 (el) 2014-07-02
KR20010015902A (ko) 2001-02-26
HRP20060387A2 (en) 2008-02-29
YU44800A (sh) 2002-11-15
AR066982A2 (es) 2009-09-23
MY124055A (en) 2006-06-30
ATE270670T1 (de) 2004-07-15
DE69930773T2 (de) 2006-09-28
US6713485B2 (en) 2004-03-30
CN1292788A (zh) 2001-04-25
US20160339027A1 (en) 2016-11-24
US6727256B1 (en) 2004-04-27
FR08C0038I1 (cs) 2008-11-14
HUP0100941A2 (hu) 2001-09-28
DE69930773D1 (de) 2006-05-18
PT1454907E (pt) 2009-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298047B6 (cs) Bicyklické heteroaromatické slouceniny
GB2345486A (en) Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
MXPA00006824A (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
HK1031883B (en) Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
HK1106231A (en) Processes for preparation of 5-(6-quinazolinyl)-furan-2-carbaldehydes

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190108

MK4A Patent expired

Effective date: 20230612