JP2018504441A - 癌の治療に有用なegfr阻害剤としての新規フッ素化誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年2月3日に出願された同時係属米国仮特許出願第SN62/111,240号からの優先権の利益を主張するものであり、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
式中、
R1は、非置換または置換アリール及び非置換または置換ヘテロアリールから選択され、R1の置換基は、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、CN、C(O)R4、OR4、SR4、NR4R5、C(O)OR4、C(O)NR4R5、S(O)R4、SO2R4、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NR4R5、OC(S)NR4R5、OS(O)R4、OSO2R4、NR4(OR5)、NR6C(O)NR4R5、NR6C(S)NR4R5、NR5C(O)OR4、NR5C(S)OR4、NR5C(O)R4、C1−6アルキレンC(O)R4、C1−6アルキレンOR4、C1−6アルキレンSR4、C1−6アルキレンNR4R5、C1−6アルキレンC(O)OR4、C1−6アルキレンC(O)NR4R5、C1−6アルキレンS(O)R4、C1−6アルキレンSO2R4、C1−6アルキレンOC(O)R4、C1−6アルキレンOC(O)OR4、C1−6アルキレンOC(O)NR4R5、C1−6アルキレンOC(S)NR4R5、C1−6アルキレンOS(O)R4、C1−6アルキレンOSO2R4、C1−6アルキレンNR4(OR5)、C1−6アルキレンNR6C(O)NR4R5、C1−6アルキレンNR6C(S)NR4R5、C1−6アルキレンNR5C(O)OR4、C1−6アルキレンNR5C(S)OR4、C1−6アルキレンNR5C(O)R4、C2−6アルキニル、C2−6アルキニレンC(O)R4、C2−6アルキニレンOR4、C2−6アルキニレンSR4、C2−6アルキニレンNR4R5、C2−6アルキニレンC(O)OR4、C2−6アルキニレンC(O)NR4R5、C2−6アルキニレンS(O)R4、C2−6アルキニレンSO2R4、C2−6アルキニレンOC(O)R4、C2−6アルキニレンOC(O)OR4、C2−6アルキニレンOC(O)NR4R5、C2−6アルキニレンOC(S)NR4R5、C2−6アルキニレンOS(O)R4、C2−6アルキニレンOSO2R4、C2−6アルキニレンNR4(OR5)、C2−6アルキニレンNR6C(O)NR4R5、C2−6アルキニレンNR6C(S)NR4R5、C2−6アルキニレンNR5C(O)OR4、C2−6アルキニレンNR5C(S)OR4、C2−6アルキニレンNR5C(O)R4、及び3〜7員ヘテロシクロアルキルのうちの1つ以上から選択され、
R2及びR3は、独立して、C1−20アルキル、C6−20アリール、ヘテロアリール、C3−20シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−10アルキレンC6−20アリール、C1−10アルキレンヘテロアリール、C1−10アルキレンC3−20シクロアルキル、C1−10アルキレンヘテロシクロアルキル、C(O)C1−20アルキル、C(O)C6−20アリール、C(O)ヘテロアリール、C(O)C3−20シクロアルキル、C(O)NR6ヘテロシクロアルキル、C(O)NR6C1−20アルキル、C(O)NR6C6−20アリール、C(O)NR6ヘテロアリール、C(O)NR6C3−20シクロアルキル、及びC(O)NR6ヘテロシクロアルキルから選択され、R2及びR3は、非置換であるか、またはハロ、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキル、ハロ置換OC1−6アルキル、ハロ置換SC1−6アルキルハロ置換C1−6アルキレンOC1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキレンSC1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキレンS(O)C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキレンSO2C1−6アルキル、及びC1−6アルキレンOハロ置換C1−6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されるが、但し、R2及びR3の少なくとも1つは、少なくとも1つのフッ素原子を含むものとし、
R4、R5、及びR6は、独立して、H、C6−10アリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、ハロC1−6アルキル、及びC1−6アルキルから選択され、
A1及びA2は、独立して、CH2、O、S、S(O)、SO2 NH、及びNR5から選択される。
本出願の化合物を調製したところ、EGFRタンパク質によって直接的にまたは間接的に影響を受ける無制御かつ/または異常な細胞活性を阻害することが明らかになった。具体的には、本出願の化合物は、EGFR阻害剤としての活性を呈し、したがって、例えば、癌等の新生物疾患の治療のための療法に有用である。
式中、
R1は、非置換または置換アリール及び非置換または置換ヘテロアリールから選択され、R1の置換基は、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、CN、C(O)R4、OR4、SR4、NR4R5、C(O)OR4、C(O)NR4R5、S(O)R4、SO2R4、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NR4R5、OC(S)NR4R5、OS(O)R4、OSO2R4、NR4(OR5)、NR6C(O)NR4R5、NR6C(S)NR4R5、NR5C(O)OR4、NR5C(S)OR4、NR5C(O)R4、C1−6アルキレンC(O)R4、C1−6アルキレンOR4、C1−6アルキレンSR4、C1−6アルキレンNR4R5、C1−6アルキレンC(O)OR4、C1−6アルキレンC(O)NR4R5、C1−6アルキレンS(O)R4、C1−6アルキレンSO2R4、C1−6アルキレンOC(O)R4、C1−6アルキレンOC(O)OR4、C1−6アルキレンOC(O)NR4R5、C1−6アルキレンOC(S)NR4R5、C1−6アルキレンOS(O)R4、C1−6アルキレンOSO2R4、C1−6アルキレンNR4(OR5)、C1−6アルキレンNR6C(O)NR4R5、C1−6アルキレンNR6C(S)NR4R5、C1−6アルキレンNR5C(O)OR4、C1−6アルキレンNR5C(S)OR4、C1−6アルキレンNR5C(O)R4、C2−6アルキニル、C2−6アルキニレンC(O)R4、C2−6アルキニレンOR4、C2−6アルキニレンSR4、C2−6アルキニレンNR4R5、C2−6アルキニレンC(O)OR4、C2−6アルキニレンC(O)NR4R5、C2−6アルキニレンS(O)R4、C2−6アルキニレンSO2R4、C2−6アルキニレンOC(O)R4、C2−6アルキニレンOC(O)OR4、C2−6アルキニレンOC(O)NR4R5、C2−6アルキニレンOC(S)NR4R5、C2−6アルキニレンOS(O)R4、C2−6アルキニレンOSO2R4、C2−6アルキニレンNR4(OR5)、C2−6アルキニレンNR6C(O)NR4R5、C2−6アルキニレンNR6C(S)NR4R5、C2−6アルキニレンNR5C(O)OR4、C2−6アルキニレンNR5C(S)OR4、C2−6アルキニレンNR5C(O)R4、及び3〜7員ヘテロシクロアルキルのうちの1つ以上から選択され、
R2及びR3は、独立して、C1−20アルキル、C6−20アリール、ヘテロアリール、C3−20シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−10アルキレンC6−20アリール、C1−10アルキレンヘテロアリール、C1−10アルキレンC3−20シクロアルキル、C1−10アルキレンヘテロシクロアルキル、C(O)C1−20アルキル、C(O)C6−20アリール、C(O)ヘテロアリール、C(O)C3−20シクロアルキル、C(O)NR6ヘテロシクロアルキル、C(O)NR6C1−20アルキル、C(O)NR6C6−20アリール、C(O)NR6ヘテロアリール、C(O)NR6C3−20シクロアルキル、及びC(O)NR6ヘテロシクロアルキルから選択され、R2及びR3は、非置換であるか、またはハロ、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキル、ハロ置換OC1−6アルキル、ハロ置換SC1−6アルキルハロ置換C1−6アルキレンOC1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキレンSC1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキレンS(O)C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキレンSO2C1−6アルキル、及びC1−6アルキレンOハロ置換C1−6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されるが、但し、R2及びR3の少なくとも1つは、少なくとも1つのフッ素原子を含むものとし、
R4、R5、及びR6は、独立して、H、C6−10アリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、ハロC1−6アルキル、及びC1−6アルキルから選択され、
A1及びA2は、独立して、CH2、O、S、S(O)、SO2 NH、及びNR5から選択される。
から選択され、式中、R7及びR7’は、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、及びC1−6アルキルから選択され、Aは、CH2、O、S、NH、またはNC1−6アルキルであり、X1、X2、及びX3は、同じかまたは異なり、H、ハロ、及びC1−6アルキルから選択される。一実施形態において、R7及びR7’は、独立して、H及びC1−4アルキルから選択され、Aは、CH2またはOであり、X1、X2、及びX3は、同じかまたは異なり、H、F、及びC1−4アルキルから選択される。一実施形態において、R7及びR7’は、独立して、H及びCH3から選択され、Aは、CH2またはOであり、X1、X2、及びX3は、同じかまたは異なり、H及びFから選択される。
から選択される。
である。別の実施形態において、R2及びR3の一方は、
であり、R2及びR3の他方は、CH3である。
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択される。
式中、
R1は、アリールまたはヘテロアリール(任意選択的に、ハロ、CN、CF3、OR4、SR4、N(R4)2、及び3〜7員ヘテロシクロアルキルから選択される1つ以上の置換基を有する)であり、
R2及びR3は、独立して、
から選択され、
R4及びR4’は、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、及びC1−6アルキルから選択され、
そのため
Aは、CH2、O、S、またはNR4であり、
X1、X2、及びX3は、同じかまたは異なり、H、ハロ、及び低級アルキルから選択される。
から選択され、
R3は、
から選択される。
から選択され、
R2は、
である。
であり、式中、R1は、Cl、F、CF3、CH3、及びC≡CHから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチル基である。
本出願の化合物は、種々の合成プロセスによって調製することができる。特定の構造的特徴及び/または置換基の選択が、別のプロセスに勝る一方のプロセスの選択に影響を及ぼし得る。所与の式Iの化合物を調製するための特定のプロセスの選択は、当業者の認識範囲内である。本出願の化合物を調製するためのいくつかの出発物質は、商業的な化学供給源から入手可能である。他の出発物質、例えば後に記載するような出発物質は、当該技術分野で周知の簡単な変換を用いて、入手可能な前駆体から容易に調製される。
本出願の化合物は、1つ以上の担体を使用する組成物として従来の様式で好適に製剤化される。したがって、本出願はまた、本出願の1つ以上の化合物及び担体を含む組成物を含む。本出願の化合物は、インビボでの投与に好適な生物学的に適合性の形態で対象に投与するための薬学的組成物として好適に製剤化される。したがって、本出願は、本出願の1つ以上の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物をさらに含む。本出願の実施形態において、薬学的組成物は、本明細書に記載される疾患、障害、または状態のいずれかの治療に使用される。
本出願の化合物は、EGFR活性を阻害することができることが示された。
A.一般的方法
本明細書で使用した全ての出発物質は、市販されているかまたは先に文献に記載されている。別段の指示のない限り、溶媒としての重水素化クロロホルム中、TMSまたは残留溶媒を内部基準として用いて、1H NMRの場合、それぞれ300、400、及び400MHzで動作するBruker 300、Bruker DPX400、またはVarian+400分光計のいずれかで1H及び13C NMRスペクトルを記録した。報告された全ての化学シフトは、デルタスケール上で、ppmで表され、記録に見られるシグナルの細かい分裂は、一般的に以下のように示される:例えば、s:一重線、br s:幅広い一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線。別段の指示のない限り、下記の表中、1H NMRデータは、400MHzでCDCl3を溶媒として使用して得た。
クロロキナゾリン中間体の合成:
(i)6,7−ジヒドロキシ−3H−キナゾリン−4−オン
6,7−ジメトキシ−3H−キナゾリン−4−オン(25g、124mmol)を、48%HBr(150mL)中、120℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを水中で撹拌し、水酸化アンモニウムで処理してpH=8とし、混合物を濾過した。濾過ケーキをアセトン中で撹拌し、得られた混合物を濾過した。濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、所望の生成物を微細な淡色粉末として得た(21g、97%)。1H NMR(d6−DMSO) δ 11.82(brs,1H)、10.13(s,1H)、9.75(s,1H)、7.84(s,1H)、7.34(s,1H)、6.92(s,1H)。
DMF(50mL)中の6,7−ジヒドロキシ−3H−キナゾリン−4−オン(10g、56mmol)の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン(17.0g、168mmol)、続いてピバロイルクロリド(20.3g、168mmol)を30分の期間にわたって徐々に加えた。混合物をさらに30分間室温で撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。混合物を、水(1x)、NaHCO3(1x)、水(2x)、及び鹹水(1x)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いでヘキサン中で撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、所望の生成物を微細な白色粉末として回収した(10g、51%)。
[7−(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)−4−オキソ−3H−キナゾリン−6−イル]2,2−ジメチルプロパノエート(6.3g、18.1mmol)を、DCE(60mL)及びトリエチルアミン(10mL、72.4mmol)とともに撹拌し、次いでPOCl3(5.1mL、54.6mmol)で処理した。得られた混合物を70〜80℃で3時間撹拌し、次いで氷水浴中で冷却し、氷及び水の添加により反応を停止した。有機層を分離し、水相をDCM(3x)で抽出した。併せた有機物を鹹水(1x)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物を得て次の反応に直接使用した(定量的収率6.6g)。
[4−(3,4−ジクロロ−2−フルオロ−アニリノ)−7−(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)キナゾリン−6−イル]2,2−ジメチルプロパノエート
DCE(60mL)中の[4−クロロ−7−(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)キナゾリン−6−イル]2,2−ジメチルプロパノエート(6.6g、18.1mmol)の撹拌溶液に、ジオキサン中4MのHCl(9mL)を加えた後、3,4−ジクロロ−2−フルオロ−アニリン(3.1g、17.2mmol)を加え、得られた混合物を70℃で1.5時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた懸濁液を濾過して所望の生成物を回収した(8.5g、92%)。
4−(3,4−ジクロロ−2−フルオロ−アニリノ)キナゾリン−6,7−ジオール:
アセトニトリル(40mL)中の2−ヒドロキシエチル4−メチルベンゼンスルホネート(5.52g、25.5mmol)の撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(972mg、5.1mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で撹拌し、2,2−ジフルオロ−2−フルオロスルホニル−酢酸をアセトニトリル(5mL)中の溶液として30分の期間にわたって滴下して処理した(混合物は、徐々に暗赤色に変化する)。得られた混合物を無水硫酸ナトリウム(5mg)で処理し、さらに30分間撹拌を続けた(安定したガスの放出が観察され、色が黄色に褪色する)。次いで、混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、鹹水(1x)、鹹水:水の1:1混合物(2x)、及び鹹水(1x)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いで、ヘキサン中0〜20%の酢酸エチル中でクロマトグラフィーにかけた。画分を含有する生成物を真空で濃縮し、所望の生成物を透明な液体として得た(4.2g、62%)。1H NMR(d6−DMSO) δ 7.78(d,J=9Hz,2H)、7.48(d,J=9Hz,1H)、6.63(t,J=75Hz,1H)、4.21−4.14(m,2H)、4.02−3.96(m,2H)、2.41(s,3H)。
(a)N−(3,4−ジクロロ−2−フルオロ−フェニル)−6,7−ビス[2(ジフルオロメトキシ)エトキシ]キナゾリン−4−アミン
DMF中の[4−(3,4−ジクロロ−2−フルオロ−アニリノ)−7−(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)キナゾリン−6−イル]2,2−ジメチルプロパノエート(340.1mg、1.0mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.38g、10mmol)を加えた後、2−(ジフルオロメトキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(1.06g、4.0mmol)を加え、得られた混合物を60℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3x)及び鹹水(1x)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いでジエチルエーテルで粉砕した。得られた懸濁液を濾過して所望の生成物を淡色固体として回収した(170mg、32%)。1H NMR(d6−DMSO) δ 8.47(s,1H)、8.31(s,1H)、7.45(s,1H)、7.43−7.31(m,1H)、7.14(d,J=12Hz,1H)、6.38(t,J=75Hz,1H)、6.36(t,J=75Hz,1H)、4.41−4.20(m,8H)MW(MH+):529.3。
白色固体、50%1H NMR(d6−DMSO) δ 9.49(s,1H)、8.50(s,1H)、7.99−7.84(m,3H)、7.39(t,J=7.5Hz,1H)、7.26(s,1H)、7.20(d,J=6Hz,1H)、6.77(t,J=75Hz,1H)、6.76(t,J=75Hz,1H)、4.41−4.33(m,4H)、4.31−4.20(m,4H)、4.19(s,1H)、MW(MH+):466.4。
(白色固体55%)1H NMR(d6−DMSO) δ 9.55(s,1H)、8.50(s,1H)、8.11(dd,J=9Hz,3Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.80−7.74(m,1H)、7.44(t,J=9Hz,1H)、7.26(m,1H)、6.77(t,J=75Hz,1H)、6.75(t,J=75Hz,1H)、4.41−4.43(m,4H)、4.30−4.21(m,4H)、MW(MH+):494.8。
(白色固体、20%)1H NMR(CDCl3) δ 8.50(s,1H)、8.28(s,1H)、7.52(s,1H)、7.45−7.31(m,1H)、6.94−6.83(m,1H)、6.37(t,J=75Hz,1H)、6.34(t,J=75Hz,1H)、4.36−4.22(m,8H)、MW(MH+):512.80。
(白色固体)1H NMR(d6−DMSO) δ 9.53(s,1H)、8.36(s,1H)、7.85(s,1H)、7.62−7.50(m,2H)、7.36−7.30(m,1H)、7.25(s,1H)、6.76(t,J=76Hz,1H)、6.75(t,J=75Hz,1H)、4.40−4.30(m,4H)、4.30−4.20(m,4H)、MW(MH+):494.81。
(白色固体、52%)1H NMR(400MHz,d6−DMSO) δ 9.60(s,1H)、8.38(s,1H)、7.82(s,1H)、7.55−7.43(m,2H)、7.27(t,J=8Hz,1H)、7.22(s,1H)、6.78(t,J=76Hz,1H)、4.36−4.30(m,2H)、4.30−4.26(m,2H)、3.94(s,3H)。MW(MH+):494.8。
(白色固体、56%)1H NMR(400MHz,d6−DMSO) δ 9.60(s,1H)、8.38(s,1H)、7.82(s,1H)、7.55−7.43(m,2H)、7.27(t,J=8Hz,1H)、7.22(s,1H)、6.78(t,J=76Hz,1H)、4.36−4.30(m,2H)、4.30−4.26(m,2H)、3.94(s,3H)。MW(MH+):414.8。
80℃のDMF(10mL)中の4−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−アニリノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−オール(580mg、1.72mmol)及び炭酸カリウム(710mg、5.15mmol)の撹拌懸濁液に、2−(ジフルオロメトキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(686mg、2.58mmol)を加え、得られた混合物を3時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3x)及び鹹水(1x)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過及び濃縮し、次いでヘキサン中50〜100%の酢酸エチル中でクロマトグラフィーにかけた。画分を含有する生成物をジエチルエーテル及びヘキサンで粉砕し、所望の生成物を白色固体として得た(413mg、55%)。
(白色固体、41%)1H NMR(400MHz,d6−DMSO) δ 9.61(s,1H)、8.34(s,1H)、7.76(s,1H)、7.61−7.46(m,1H)、7.41−7.32(m,1H)、7.18(s,1H)、6.69(t,J=76Hz,1H)、4.20−4.02(m,2H)、4.00−3.82(m,1H)、2.78−2.61(m,2H)、2.56−2.36(m,2H)、2.25−2.05(m,2H)、2.05−1.91(m,2H)、1.91−1.76(m,2H)、1.65−1.52(m,2H)。MW(MH+):530.0。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO) δ 9.72(s,1H)、8.45(s,1H)、8.19(s,1H)、7.55−7.42(m,2H)、7.31(s,1H)、7.30−7.21(m,1H)、6.67(t,J=76Hz,1H)、4.29−4.13(m,1H)、4.08−3.95(m,1H)、3.93(s,3H)、3.75(d,J=6Hz,2H)、3.18−3.00(m,1H)、2.99−2.80(m,1H)、1.99−1.82(m,1H)、1.82−1.66(m,2H)、1.38−1.10(m,2H)。
(白色固体、20%)1H NMR(300MHz,d6−DMSO) δ 9.73(s,1H)、8.45(s,1H)、8.18(s,1H)、7.59−7.49(m,1H)、7.41−7.32(m,1H)、7.32(s,1H)、6.78(t,J=76Hz,1H)、4.49−4.36(m,1H)、3.93(s,3H)、3.97−3.82(m,1H)、3.79−3.61(m,1H)、3.57−3.25(m,2H)、2.05−1.87(m,2H)、1.76−1.51(m,2H)。MW(MH+):515.9。
(白色固体、3%)1H NMR(300MHz,d6−DMSO) δ 10.17(brs,1H)、8.55(s,1H)、8.26(s,1H)、7.61−7.48(m,1H)、7.45−7.34(m,1H)、7.33(s,1H)、6.79(t,J=74Hz,1H)、5.13−5.00(m,1H)、4.59−4.43(m,1H)、4.43−4.27(m,1H)、4.27−4.11(m,1H)、4.02−3.90(m,1H)、3.96(s,3H)。
80℃のDMF(6mL)中の[4−(2−クロロアニリノ)−7−(2,2−ジメチルプロパノイルオキシ)キナゾリン−6−イル]2,2−ジメチルプロパノエート(567mg、1.97mmol)及び炭酸カリウム(1.36g、9.85mmol)の撹拌懸濁液に、2−(ジフルオロメトキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(1.31g、4.93mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル及びジエチルエーテルで希釈し、鹹水(2x)、水(1x)、及び鹹水(1x)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いでヘキサン中0〜100%の酢酸エチル中でクロマトグラフィーにかけた。画分を含有する生成物を濃縮し、ヘキサン中で撹拌し、所望の生成物を白色固体として得た(250mg、26%)。
DMF(2mL)中の4−[2−(トリフルオロメチル)アニリノ]キナゾリン−6,7−ジオール(177mg、0.551mmol)及び炭酸カリウム(380mg、2.76mmol)の撹拌懸濁液に、2−(ジフルオロメトキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(366mg、1.38mmol)を加え、得られた混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル及びジエチルエーテルで希釈し、鹹水(2x)、水(1x)、及び鹹水(1x)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いでヘキサン中25〜75%の酢酸エチル中でクロマトグラフィーにかけた。画分を含有する生成物を真空で濃縮し、ヘキサン/ジエチルエーテル中で撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、所望の生成物を白色固体として回収した(93mg、33%)。
(白色固体、42%)1H NMR(300MHz,d6−DMSO) δ 9.68(s,1H)、8.38(s,1H)、7.86(s,1H)、7.57−7.43(m,2H)、7.31−7.22(m,2H)、6.77(t,J=75Hz,1H)、6.76(t,J=75Hz,1H)、4.41−4.31(m,4H)、4.30−4.21(m,4H)。MW(MH+):494.9。
(白色固体、35%)1H NMR(300MHz,d6−DMSO) δ 9.71(s,1H)、8.55(s,1H)、8.08(d,J=9Hz,2H)、7.94(s,1H)、7.74(d,J=9Hz,2H)、7.29(s,1H)、6.77(t,J=76Hz,1H)、6.76(t,J=76Hz,1H)、4.42−4.33(m,4H)、4.32−4.20(m,4H)。MW(MH+):510.3。
(白色固体、53%)1H NMR(300MHz,d6−DMSO) δ 9.48(s,1H)、8.33(s,1H)、7.87(s,1H)、7.58−7.47(m,1H)、7.35−7.16(m,4H)、6.77(t,J=76Hz,1H)、6.76(t,J=76Hz,1H)、4.42−4.30(m,4H)、4.30−4.19(m,4H)。MW(MH+):460.4。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO) δ 9.46(s,1H)、8.33(s,1H)、7.89(s,1H)、7.46−7.34(m,1H)、7.30−7.17(m,3H)、6.77(t,J=76Hz,1H)、6.76(t,J=76Hz,1H)、4.40−4.30(m,4H)、4.30−4.19(m,4H)。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO) δ 9.42(s,1H)、8.34(s,1H)、7.86(s,1H)、7.35(t,J=8Hz,2H)、7.26(s,1H)、6.77(t,J=76Hz,1H)、6.75(t,J=76Hz,1H)、4.40−4.29(m,4H)、4.30−4.20(m,4H)。
4−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−アニリノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−オール(94.2mg、0.279mmol)、1−(3−ブロモプロピル)−4−(ジフルオロメトキシ)ピペリジン(114mg、0.419mmol)、及び炭酸カリウム(116mg、0.838mmol)を、80℃のDMF中で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、鹹水(1x)、水(1x)、及び鹹水(1x)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いで酢酸エチル中0〜50%のTHF中でクロマトグラフィーにかけた。画分を含有する生成物を濃縮し、ヘキサン中で撹拌し、得られた懸濁液を濾過し、所望の生成物を白色固体として回収した(60mg、41%)。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO) δ 9.59(s,1H)、8.40(s,1H)、7.89(s,1H)、7.66−7.59(m,1H)、7.50−7.43(m,1H)、7.32−7.25(m,2H)、6.80(t,J=76Hz,1H)、6.79(t,J=76Hz,1H)、4.55(s,1H)、4.45−4.34(m,4H)、4.34−4.24(m,4H)。
DCM中の4−(ジフルオロメトキシ)ピペリジン塩酸塩(89mg、0.474mmol)の撹拌溶液に、トリホスゲン(140.7mg、0.474mmol)を加えた。得られた混合物を窒素下−78℃で撹拌し、ピリジン(150mg、1.90mmol)で処理した。混合物を0℃で撹拌し、室温まで徐々に加温し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、次いで、DMF(5mL)中で4−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−アニリノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−オール(160mg、0.474mmol)及び炭酸カリウム(131mg、0.948mmol)と混合し、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、鹹水(1x)、水(1x)、及び鹹水(1x)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いでヘキサン中0〜70%の酢酸エチル中でクロマトグラフィーにかけた。画分を含有する生成物を真空で濃縮し、ヘキサンで粉砕し、所望の生成物を白色固体として得た(50mg、20%)。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO) δ 9.75(s,1H)、8.44(s,1H)、8.17(s,1H)、7.60−7.49(m,1H)、7.42−7.32(m,1H)、7.32(s,1H)、6.79(t,J=75Hz,1H)、4.35−4.19(m,1H)、3.93(s,1H)、3.85−3.55(m,3H)、3.54−3.35(m,1H)、2.03−1.87(m,1H)、1.87−1.67(m,2H)、1.66−1.43(m,1H)、MS: 515.6(MH+)。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO) δ 9.74(s,1H)、8.45(s,1H)、8.19(s,1H)、7.60−7.50(m,1H)、7.42−7.31(m,1H)、7.33(s,1H)、6.70(t,J=75Hz,1H)、4.28−4.06(m,1H)、4.06−3.93(m,2H)、3.93(s,1H)、3.66−3.50(m,1H)、3.45−3.33(m,1H)、2.17−1.82(m,4H)、MS:515.7(MH+)。
(白色固体、3%)1H NMR(300MHz,d6−DMSO) δ 9.74(s,1H)、8.45(s,1H)、8.21(s,1H)、7.55−7.41(m,2H)、7.32(s,1H)、7.30−7.21(m,1H)、6.79(t,J=74Hz,1H)、5.12−5.01(m,1H)、4.60−4.44(m,1H)、4.43−4.25(m,1H)、4.24−4.07(m,1H)、4.07−3.95(m,1H)、3.94(s,3H)。
0℃に冷却したTHF中の4−(3−エチニルアニリノ)キナゾリン−6,7−ジオール(0.7g、2.52mmol)、PPh3(2.64g、10.10mmol)、及び2−メトキシエタノール(10.10mmol)の撹拌溶液に、DEAD(10.10mmol)を徐々に加えた。得られた混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、鹹水、水、及び鹹水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いでヘキサン中0〜100%の酢酸エチル中でクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を白色固体として得た(550mg、55%)。
4−クロロ−7−フルオロ−6−ニトロ−キナゾリン
DCM(50mL)中の4−クロロ−7−フルオロ−6−ニトロ−キナゾリン(5.4g、23.72mmol)の撹拌懸濁液に、3−クロロ−2,4−ジフルオロ−アニリン(4.27g、26.10mmol)をiPrOH(50mL)中の溶液として加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した(穏やかな発熱が観察された)。混合物をほぼ乾燥するまで濃縮し、ジエチルエーテル中で撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、所望の生成物を淡黄色固体として回収した(定量的収率9.3g)。
MeOH(50mL)中のN−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−7−フルオロ−6−ニトロ−キナゾリン−4−アミン塩酸塩の撹拌された撹拌懸濁液に、ナトリウムメトキシド(3.32g、61.36mmol)を加え、得られた混合物を還流で1時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、H2O中で撹拌し、HClで中和した。混合物を室温で撹拌し、次いで濾過し、所望の生成物を淡黄色固体として回収した(定量的収率3.7g)。
THF中のN−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−7−メトキシ−6−ニトロ−キナゾリン−4−アミン(3.7g、10.09mmol)の撹拌溶液に、ラネーニッケル(1.0g)を加え、得られた混合物を水素雰囲気下(バルーン圧)にて室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮し、次いでジエチルエーテル及びヘキサンで粉砕し、所望の生成物を得た(3.26g、96%)。
DMF(3mL)中のN4−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−7−メトキシ−キナゾリン−4,6−ジアミン(165mg、0.49mmol)及びピリジン(193mg、2.45mmol)の撹拌溶液に、フェニルクロロホルメート(230mg、0.735mmol)を加え、得られた混合物を70℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、4−(ジフルオロメトキシメチル)ピペリジン塩酸塩(130mg、0.644mmol)で処理し、70℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、鹹水(1x)、水(1x)、及び鹹水(1x)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いでヘキサン中50〜100%の酢酸エチル中でクロマトグラフィーにかけた。画分を含有する生成物を真空で濃縮し、ジエチルエーテル及びヘキサンで粉砕し、所望の生成物を淡橙色固体として得た(10mg、4%)。
DMF(3mL)中のN4−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−7−メトキシ−キナゾリン−4,6−ジアミン(165mg、0.49mmol)及びピリジン(193mg、2.45mmol)の撹拌溶液に、フェニルクロロホルメート(230mg、0.735mmol)を加え、得られた混合物を70℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、3−(ジフルオロメトキシ)アゼチジン塩酸塩(130mg、0.644mmol)で処理し、70℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、鹹水(1x)、水(1x)、及び鹹水(1x)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、次いでヘキサン中50〜100%の酢酸エチル中でクロマトグラフィーにかけた。画分を含有する生成物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、所望の生成物を淡橙色固体として得た(25mg、11%)。
例4:生物学的試験
(A)HCC−827異種移植片モデルにおける腫瘍増殖に対するインビボ有効性
エルロチニブならびに化合物2A.HCl及び2D.HClを、HCC−827で形質転換した雄CD1マウスに投与した。投与プロトコルを表2(a)に提供する。結果を表3に示す。
材料及び方法
動物
雄SDラットは、Vital River,Co.Ltd(Beijing,China)から購入した。動物は、6〜8週齢であり、投与日の体重は200〜250gであった。動物を12時間の明暗サイクル環境で飼育し、食餌及び水は自由に摂取させた。投与前には全ての動物に食餌を与えた。この実験は、Pharmaron Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)から承認された。
全部で12匹の雄SDラットを下に示すように1つの群に割り当てた。化合物2A.HClを、10mL/kgの投与容量で経口胃管栄養(50mg/kg)により1回投与した。脳試料及び血漿試料を経口投与後の各時点に採取した。
PO投与用の服用量の調製
42.144mLの「水中0.05%Tween−20中0.2%CMC」に、225.73mgの化合物2D.HClを、ボルテックス及び超音波処理しながら加え、5mg/mLの濃度の2A.HClの懸濁液を得た。
血液試料及び脳試料は、投与後0.5、1、2、及び4時間目に各動物から採取した。
約1mgの化合物2D.HCl標準物質を計量し、DMSOに溶解させて、DMSO中に1mg/mLの標準ストック溶液を得た。50%アセトニトリル中の標準ストック溶液の段階希釈により、検量線用標準溶液を10、20、100、500、1000、5000、10000、及び20000ng/mLの濃度で調製した。50%アセトニトリル中の標準ストック溶液の段階希釈により、30、100、1000、8000、及び16000ng/mLの濃度の品質管理用標準溶液を調製した。
全ての脳試料は、ホモジナイズする前に、1:3のPBS体積(mL)に対する脳重量(g)の比を用いて水で希釈した。
LC−MS/MSシステムは、2台のShimadzu LC−30ADポンプ、DGU−20A5脱気装置、CTC Analytics HTC PAL System、及びAB API4000 LC−MS/MS質量分析計から構成されていた。
検量線用標準試料の受け入れ基準
検量線を得るためには、少なくとも6つの試料が分析されるべきである。検量線用標準の受け入れは、正常濃度の80%〜120%以内の計算濃度を必要とする。検量線用標準の75%が、許容範囲内でなければならない。
少なくとも3つの濃度の品質管理用試料(QC)が、1回の操作で分析されるべきである。各濃度は、少なくとも2つの個々の試料を含むべきである。QCの受け入れは、正常濃度の80%〜120%以内の計算濃度を必要とする。QCは、全ての未知の試料に対して分析されるべきであり、1回の分析操作における各濃度レベルの少なくとも1つの試料を含むQCの2/3が許容範囲内でなければならない。
分析種の正常なピーク形状及び検量線範囲内の計算濃度を有する未知の試料は、許容されるべきである。LLOQ80%未満の計算濃度を有する試料は、BLOQとして記録されるべきである。ULOQ120%超の計算濃度を有する試料は、ブランク血漿で希釈して再検定するべきである。再検定した濃度に希釈係数を乗じて最終データを得るべきである。機器の故障、停電、試料処理の失敗、及び/または試料注入の失敗等の異常が起こった場合、個々の分析操作において再検定が行われるべきである。
データの取得は、Sciex Analyst 1.5.2ソフトウェア(AB Sciex、Forster City,CA)によって行った。全ての濃度は、有効数字3桁を用いて報告した。Excel 2003ソフトウェアを使用してデータの統計を行った。PhoenixTM WinNonlin(登録商標)によるノンコンパートメント手法を用いて被験体の薬物動態パラメータを算出した。
エルロチニブ、化合物2A及び2Dの最大ピーク濃度を、50mg/ラット1kg(PO投与)の脳組織において評価した。化合物2A及び2Dの両方が、投与後4時間までエルロチニブと比較して4倍〜5倍高いピーク濃度を有していた(図1、表4〜5を参照)。
ほとんどのキナーゼアッセイの場合、キナーゼタグ付きのT7ファージ株を、BL21株に由来する大腸菌宿主中で調製した。大腸菌を対数期まで増殖させ、T7ファージに感染させ、溶解するまで32℃で振盪しながらインキュベートした。溶解物を遠心分離し、濾過して細胞片を除去した。残りのキナーゼは、HEK−293細胞内で生成し、続いてqPCR検出のためにDNAでタグ付けした。ストレプトアビジンでコーティングした磁気ビーズを、30分間室温で、ビオチン化した小分子リガンドで処理し、キナーゼアッセイのための親和性レジンを作製した。リガンド結合したビーズを、過剰なビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液(SeaBlock(Pierce)、1% BSA、0.05% Tween20、1mM DTT)で洗浄し、未結合のリガンドを除去し、非特異的結合を減少させた。1x結合緩衝液(20% SeaBlock、0.17xPBS、0.05% Tween20、6mM DTT)中で、キナーゼ、リガンド結合した親和性ビーズ、及び試験化合物を組み合わせることによって結合反応を組み立てた。全ての反応は、最終体積0.135mLで、ポリスチレン96ウェルプレート内で行った。アッセイプレートを、1時間振盪しながら室温でインキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液(1xPBS、0.05% Tween20)で洗浄した。次いで、溶出緩衝液(1xPBS、0.05% Tween20、及び0.5μM非ビオチン化親和性リガンド)中にビーズを再懸濁させ、30分間振盪しながら室温でインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をqPCRにより測定した。
結合定数(Kd’s)は、Hillの方程式を用いて標準用量反応曲線で算出した。
反応=バックグラウンド+シグナル−バックグラウンド
1+(KdHill勾配/DoseHill勾配)
EPHA6の結果
WT EGFR、突然変異EGFR、及びエフリン受容体チロシンキナーゼに対する選択性
キナーゼアッセイ
ほとんどのアッセイの場合、キナーゼタグ付きのT7ファージ株を、BL21株に由来する大腸菌宿主中で24ウェルブロック内で平行に増殖させた。大腸菌を対数期まで増殖させ、凍結ストックからのT7ファージに感染させ(感染多重度=0.4)、溶解するまで32℃で振盪しながらインキュベートした(90〜150分)。溶解物を遠心分離し(6,000xg)、濾過して(0.2μm)細胞片を除去した。残りのキナーゼは、HEK−293細胞内で生成し、続いてqPCR検出のためにDNAでタグ付けした。ストレプトアビジンでコーティングした磁気ビーズを、30分間室温で、ビオチン化した小分子リガンドで処理し、キナーゼアッセイのための親和性レジンを作製した。リガンド結合したビーズを、過剰なビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液(SeaBlock(Pierce)、1% BSA、0.05% Tween20、1mM DTT)で洗浄し、未結合のリガンドを除去し、非特異的ファージ結合を減少させた。1x結合緩衝液(20% SeaBlock、0.17xPBS、0.05% Tween20、6mM DTT)中で、キナーゼ、リガンド結合した親和性ビーズ、及び試験化合物を組み合わせることによって結合反応を組み立てた。試験化合物を100%DMSO中の40xストックとして調製し、アッセイにおいて直接希釈した。全ての反応は、最終体積0.04mLで、ポリプロピレン384ウェルプレート内で行った。アッセイプレートを、1時間振盪しながら室温でインキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液(1xPBS、0.05% Tween20)で洗浄した。次いで、溶出緩衝液(1xPBS、0.05% Tween20、0.5μM非ビオチン化親和性リガンド)中にビーズを再懸濁させ、30分間振盪しながら室温でインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をqPCRにより測定した。
エルロチニブ、化合物2A.HCl、及び2D.HClを、11個のWT EGFR、突然変異EGFR、及びエフリン受容体チロシンキナーゼのパネルに対して評価した。超高感度定量的PCR(qPCR)を用いて、300nMのエロロチニブ、化合物2A.HCl、及び2D.HClで処理した後の固定化キナーゼのレベルを測定した。3つ全ての化合物は、WT EGFR及び突然変異EGFRキナーゼに対して選択性を示さなかった。しかしながら、化合物2A.HCl及び2D.HClは、エフリン受容体キナーゼEPHA6に対してエルロチニブを超える選択性を示した(表6を参照)。
P−糖タンパク質(Pgp)は、細胞膜を横切って物質を輸送するABCトランスポーターファミリーのメンバーであり、細胞から薬物を押し出すエネルギー依存性の排出ポンプとして作用する。癌細胞におけるPgpの発現増加は、癌抵抗性及び化学療法の主要な機序の1つであり、したがってPgpは、薬物の吸収及び分布の薬物動態に対して重要な役割を果たす。
ヒト上皮Caco−2細胞(CRL−2102(C2BBe1))を、40,000細胞/ウェルの密度で高密度PET膜インサート(孔径1.0μm、表面積0.31cm2)に播種し、21日目または22日目(播種後)に用いた。この増殖段階では、細胞単層は、十分に極性化及び分化していた。
結果を表7に示す。見てわかるように、化合物2A.HCl及び2D.HClは、エルロチニブと比較した場合に標的器官で濃度の増加を示す。
NCIパネル内での化合物2D.HCl及びエルロチニブのスクリーニング
化合物2D.HCl及びエルロチニブを、白血病[CCRF−CEM、HL−60(TB)、K−562、MOLT−4、SR]、メラノーマ[LOX IMVI、MALME−3M、M14、SMDA−MB−435、SK−MEL−2、SK−MEL−28、SK−MEL−5、UACC−257、及びUACC−62]、ならびに肺[A549/ATCC、EKVX、HOP−62、HOP−93、NCI−H226、NCI−H23、NCI−H322M、NCI−H460]、結腸[COLO 205、HCT−116、HCT−15、HT29、KM12、SW−620]、脳[SF−268、SF−295、SF−539、SNB−19、SNB−75、U251]、卵巣[IGROV1、OVCAR−3、OVCAR−4、OVCAR−5、OVCAR−8、NCI/ADR−RES、SK−OV−3]、乳房[MCF7、MDA−MB−231、BT−549、T−47D、MDA−MB−468]、前立腺[PC−3、DU−145]、及び腎臓[786−0、A498、ACHN、CAKI−1、RXF−393、SN12C、TK−10、UO−31]の癌を代表する、60個の異なるヒト腫瘍細胞株のパネルからなるNational Cancer Institute(NCI)のスクリーニングパネルを使用してスクリーニングした。
試薬
基本反応緩衝液;20mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02% Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1% DMSO
*必要な補因子は、各キナーゼ反応に個別に加えられる。
1.指示された基質を新しい基本反応緩衝液中で調製した。
式Iの代表的な化合物を、WT EGFR及び突然変異EGFR(L858R及びL858R、T790M)キナーゼに対して評価した。IC50濃度を表9に示す。
プロトコル
第一相分析のために、本出願の代表的な化合物(DMSO中の10mMストック)を1μMの最終濃度(この濃度は線形反応条件を保証するためにKm値より十分に低いことが想定される)でインキュベートした。標準ストックを、最初に0.1Mリン酸カリウム緩衝液中40.0μMの濃度に希釈した後、反応バイアルに加えた。プールしたマウス(CD−1、雄)またはヒト(50人のドナー)肝ミクロソームを0.5mg/mlの最終濃度で用いた。各時点(0分及び30分)で複製ウェルを使用した。反応は、振盪機内で37℃で行い、DMSOの最終濃度を0.01%で一定に維持した。各反応の最終体積は100μLであり、それにはNADPH再生溶液(NRS)混合液の添加が含まれていた。このNRS混合液は、アッセイ混合物中のグルコース6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ(0.4U/mL)、NADP+(1.3mM)、MgCl2(3.3mM)、及びグルコース6−ホスフェート(3.3mM)からなる。30分の時点が終了したところで、0.5%ギ酸を含む1.5体積(150μL)の氷冷アセトニトリル及び内部標準の添加により反応を停止した。次いで、試料を4,000rpmで10分間遠心分離し、細片及び沈殿したタンパク質を除去した。続いて、LC/MS分析のために、約150μLの上清を新しい96ウェルマイクロプレートに移した。
ヒト及びマウス肝ミクロソームは、多種多様な薬物代謝酵素を含有し、インビトロADME(吸収、分布、代謝、及び排泄)試験を支持するために一般的に使用されている。これらのミクロソームは、経口投与された薬物の潜在的な初回通過による代謝副産物を調査するために使用される。本出願の代表的な化合物を、ヒト及びマウス肝ミクロソームにおける安定性について評価した。本出願の化合物の大半は、ヒト及びマウス肝ミクロソームの両方において30分の期間内に回復されたことから、本化合物が急速に排出されないことが示唆される(表10を参照)。
Claims (27)
-
式中、
R1は、非置換または置換アリール及び非置換または置換ヘテロアリールから選択され、R1の置換基は、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、CN、C(O)R4、OR4、SR4、NR4R5、C(O)OR4、C(O)NR4R5、S(O)R4、SO2R4、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NR4R5、OC(S)NR4R5、OS(O)R4、OSO2R4、NR4(OR5)、NR6C(O)NR4R5、NR6C(S)NR4R5、NR5C(O)OR4、NR5C(S)OR4、NR5C(O)R4、C1−6アルキレンC(O)R4、C1−6アルキレンOR4、C1−6アルキレンSR4、C1−6アルキレンNR4R5、C1−6アルキレンC(O)OR4、C1−6アルキレンC(O)NR4R5、C1−6アルキレンS(O)R4、C1−6アルキレンSO2R4、C1−6アルキレンOC(O)R4、C1−6アルキレンOC(O)OR4、C1−6アルキレンOC(O)NR4R5、C1−6アルキレンOC(S)NR4R5、C1−6アルキレンOS(O)R4、C1−6アルキレンOSO2R4、C1−6アルキレンNR4(OR5)、C1−6アルキレンNR6C(O)NR4R5、C1−6アルキレンNR6C(S)NR4R5、C1−6アルキレンNR5C(O)OR4、C1−6アルキレンNR5C(S)OR4、C1−6アルキレンNR5C(O)R4、C2−6アルキニル、C2−6アルキニレンC(O)R4、C2−6アルキニレンOR4、C2−6アルキニレンSR4、C2−6アルキニレンNR4R5、C2−6アルキニレンC(O)OR4、C2−6アルキニレンC(O)NR4R5、C2−6アルキニレンS(O)R4、C2−6アルキニレンSO2R4、C2−6アルキニレンOC(O)R4、C2−6アルキニレンOC(O)OR4、C2−6アルキニレンOC(O)NR4R5、C2−6アルキニレンOC(S)NR4R5、C2−6アルキニレンOS(O)R4、C2−6アルキニレンOSO2R4、C2−6アルキニレンNR4(OR5)、C2−6アルキニレンNR6C(O)NR4R5、C2−6アルキニレンNR6C(S)NR4R5、C2−6アルキニレンNR5C(O)OR4、C2−6アルキニレンNR5C(S)OR4、C2−6アルキニレンNR5C(O)R4、及び3〜7員ヘテロシクロアルキルのうちの1つ以上から選択され、
R2及びR3は、独立して、C1−20アルキル、C6−20アリール、ヘテロアリール、C3−20シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−10アルキレンC6−20アリール、C1−10アルキレンヘテロアリール、C1−10アルキレンC3−20シクロアルキル、C1−10アルキレンヘテロシクロアルキル、C(O)C1−20アルキル、C(O)C6−20アリール、C(O)ヘテロアリール、C(O)C3−20シクロアルキル、C(O)NR6ヘテロシクロアルキル、C(O)NR6C1−20アルキル、C(O)NR6C6−20アリール、C(O)NR6ヘテロアリール、C(O)NR6C3−20シクロアルキル、及びC(O)NR6ヘテロシクロアルキルから選択され、R2及びR3は、非置換であるか、またはハロ、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキル、ハロ置換OC1−6アルキル、ハロ置換SC1−6アルキルハロ置換C1−6アルキレンOC1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキレンSC1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキレンS(O)C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキレンSO2C1−6アルキル、及びC1−6アルキレンOハロ置換C1−6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されるが、但し、R2及びR3のうちの少なくとも1つは、少なくとも1つのフッ素原子を含むものとし、
R4、R5、及びR6は、独立して、H、C6−10アリール、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル、ハロC1−6アルキル、及びC1−6アルキルから選択され、
A1及びA2は、独立して、CH2、O、S、S(O)、SO2 NH、及びNR5から選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び/またはプロドラッグ。 - R1は、非置換または置換アリール及び非置換または置換ヘテロアリールから選択され、R1の置換基は、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、CN、C(O)R4、OR4、NR4R5、C(O)OR4、C(O)NR4R5、C1−6アルキレンC(O)R4、C1−6アルキレンOR4、C1−6アルキレンNR4R5、C1−6アルキレンC(O)OR4、C1−6アルキレンC(O)NR4R5、C2−6アルキニル、C2−6アルキニレンC(O)R4、C2−6アルキニレンOR4、C2−6アルキニレンNR4R5、C2−6アルキニレンC(O)OR4、C2−6アルキニレンC(O)NR4R5、及び5〜6員ヘテロシクロアルキルのうちの1〜4個から選択され、この場合、R4及びR5は、独立して、ハロC1−6アルキル及びC1−6アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1は、非置換または置換アリールから選択され、R1の置換基は、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、CN、C(O)R4、OR4、NR4R5、C(O)OR4、C(O)NR4R5、C1−6アルキレンC(O)R4、C1−6アルキレンOR4、C1−6アルキレンNR4R5、C1−6アルキレンC(O)OR4、C1−6アルキレンC(O)NR4R5、C2−6アルキニル、C2−6アルキニレンC(O)R4、C2−6アルキニレンOR4、C2−6アルキニレンNR4R5、C2−6アルキニレンC(O)OR4、C2−6アルキニレンC(O)NR4R5、及び5〜6員ヘテロシクロアルキルのうちの1〜4個から選択され、この場合、R4及びR5は、独立して、ハロC1−6アルキル及びC1−6アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1は、置換アリールから選択され、R1の置換基は、Cl、F、CF3、OR4、NR4R5、及びC2−6アルキニルのうちの1〜4個から選択され、この場合、R4及びR5は、独立して、フルオロC1−6アルキル及びC1−6アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1は、置換アリールから選択され、R1の置換基は、Cl、F、CF3、OR4、NR4R5、及びC2−6アルキニルのうちの1〜3個から選択され、この場合、R4及びR5は、独立して、CF3、CHF2、及びCH3から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1は、置換アリールから選択され、R1の置換基は、Cl、F、及びC2−6アルキニルのうちの1〜3個から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1は、置換ヘテロアリールから選択され、R1の置換基は、Cl、F、CF3、OR4、NR4R5、及びC2−6アルキニルのうちの1〜3個から選択され、R4及びR5は、独立して、フルオロC1−6アルキル及びC1−6アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2及びR3は、独立して、C1−10アルキル、C6−10アリール、C5−10ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、C5−10ヘテロシクロアルキル、C1−6アルキレンC6−19アリール、C1−6アルキレンC5−10ヘテロアリール、C1−6アルキレンC5−10シクロアルキル、C1−6アルキレンC5−10ヘテロシクロアルキル、C(O)C1−10アルキル、C(O)C6−10アリール、C(O)C5−10ヘテロアリール、C(O)C3−10シクロアルキル、C(O)NR6ヘテロシクロアルキル、C(O)NR6C1−10アルキル、C(O)NR6C6−10アリール、C(O)NR6C5−10ヘテロアリール、C(O)NR6C3−10シクロアルキル、及びC(O)NR6C5−10ヘテロシクロアルキルから選択され、R2及びR3は、非置換であるか、またはハロ、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルキル、フルオロ置換OC1−6アルキル、フルオロ置換SC1−6アルキルフルオロ置換C1−6アルキレンOC1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルキレンSC1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルキレンS(O)C1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルキレンSO2C1−6アルキル、及びC1−6アルキレンOフルオロ置換C1−6アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されるが、但し、R2及びR3のうちの少なくとも1つは、少なくとも1つのフッ素原子を含むものとする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2及びR3は、独立して、C1−10アルキル、C1−6アルキレンC6−19アリール、C1−6アルキレンC5−10ヘテロアリール、C1−6アルキレンC5−10シクロアルキル、C1−6アルキレンC5−10ヘテロシクロアルキル、C(O)C1−10アルキル、C(O)C6−10アリール、C(O)C5−10ヘテロアリール、C(O)C3−10シクロアルキル、C(O)NR6ヘテロシクロアルキル、C(O)NR6C1−10アルキル、C(O)NR6C6−10アリール、C(O)NR6C5−10ヘテロアリール、C(O)NR6C3−10シクロアルキル、及びC(O)NR6C5−10ヘテロシクロアルキルから選択され、R2及びR3は、非置換であるか、またはハロ、C1−6アルキル、OC1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルキル、フルオロ置換OC1−6アルキル、フルオロ置換SC1−6アルキルフルオロ置換C1−6アルキレンOC1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルキレンSC1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルキレンS(O)C1−6アルキル、フルオロ置換C1−6アルキレンSO2C1−6アルキル、及びC1−6アルキレンOフルオロ置換C1−6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるが、但し、R2及びR3のうちの少なくとも1つは、少なくとも1つのフッ素原子を含むものとする、請求項8に記載の化合物。
- R2及びR3は、独立して、
から選択され、R7及びR7’は、独立して、H、アリール、ヘテロアリール、及びC1−6アルキルから選択され、Aは、CH2、O、S、NH、またはNC1−6アルキルであり、X1、X2、及びX3は、同じかまたは異なり、H、ハロ、及びC1−6アルキルから選択される、請求項9に記載の化合物。 - R7及びR7’は、独立して、H及びC1−4アルキルから選択され、Aは、CH2またはOであり、X1、X2、及びX3は、同じかまたは異なり、H、F、及びC1−4アルキルから選択される、請求項10に記載の化合物。
- R7及びR7’は、独立して、H及びCH3から選択され、Aは、CH2またはOであり、X1、X2、及びX3は、同じかまたは異なり、H及びFから選択される、請求項11に記載の化合物。
- R2及びR3は、独立して、
から選択される、請求項10に記載の化合物。 - R2及びR3の両方が、
である、請求項13に記載の化合物。 - R2及びR3の一方は、
であり、R2及びR3の他方は、CH3である、請求項13に記載の化合物。 - R4、R5、及びR6は、独立して、H、ハロC1−6アルキル、及びC1−6アルキルから選択される、請求項に記載の化合物。
- R4、R5、及びR6は、独立して、H、CF3、CHF2、及びCH3から選択される、請求項16に記載の化合物。
- A1及びA2は、独立して、CH2、O、NH、及びNCH3から選択される、請求項1に記載の化合物。
- A1及びA2の両方がOであるか、またはA1及びA2の一方がOであり、A1及びA2の他方がNHである、請求項18に記載の化合物。
-
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 構造
を有し、式中、R1は、Cl、F、CF3、CH3、及びC≡CHから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチル基である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜21のいずれか一項に記載の式(I)の1つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び/もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体及び/または希釈剤と、を含む、薬学的組成物。
- 追加の治療薬をさらに含む、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 有効量の請求項1〜21のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び/もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、EGFRによって媒介される1つ以上の疾患、障害、または状態を治療する方法。
- 前記疾患、障害、または状態は、新生物疾患である、請求項24に記載の方法。
- 前記新生物疾患は、癌である、請求項25に記載の方法。
- 前記癌は、乳癌、皮膚癌、前立腺癌、結腸癌、膵癌、腎癌、卵巣癌、肺癌、及び脳癌である、請求項26に記載の方法。
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US20220229072A1 (en) | 2019-06-04 | 2022-07-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of cd9 as a biomarker and as a biotarget in glomerulonephritis or glomerulosclerosis |
WO2021023209A1 (zh) | 2019-08-05 | 2021-02-11 | 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 | 含氮多环稠环类化合物,其药物组合物、制备方法和用途 |
KR20220098759A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-12 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
CN112125890B (zh) * | 2020-09-25 | 2022-12-06 | 华东理工大学 | 一种含异吲哚酮基喹唑啉基羧酸酯类衍生物及其应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006505509A (ja) * | 2002-07-15 | 2006-02-16 | エクセリクシス, インク. | 受容体型キナーゼモジュレーターおよびその使用方法 |
JP2006515871A (ja) * | 2003-01-23 | 2006-06-08 | ティー.ケイ. シグナル リミテッド | 上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの不可逆阻害剤ならびにその使用 |
WO2007029251A2 (en) * | 2005-09-06 | 2007-03-15 | T.K. Signal Ltd. | Polyalkylene glycol derivatives of 4- (phenylamino)quinazolines useful as irreversible inhibitors of epidermal gr0wth fact0r receptor tyrosine kinase |
JP2012501991A (ja) * | 2008-09-03 | 2012-01-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ウイルス性疾患の治療のためのキナゾリン誘導体の使用 |
JP2014534975A (ja) * | 2011-11-14 | 2014-12-25 | スンシネ ルアケ プハルマ カンパニー リミテッド | アミノキナゾリン誘導体及びそれらの塩並びに使用方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6251912B1 (en) * | 1997-08-01 | 2001-06-26 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline derivatives |
RS49779B (sr) * | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
WO2006071079A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Quinazoline derivatives for inhibiting cancer cell growth and method for the preparation thereof |
WO2006090163A1 (en) * | 2005-02-26 | 2006-08-31 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
CN104119351A (zh) * | 2013-04-27 | 2014-10-29 | 复旦大学 | 4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物及其制备方法和用途 |
-
2016
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006505509A (ja) * | 2002-07-15 | 2006-02-16 | エクセリクシス, インク. | 受容体型キナーゼモジュレーターおよびその使用方法 |
JP2006515871A (ja) * | 2003-01-23 | 2006-06-08 | ティー.ケイ. シグナル リミテッド | 上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの不可逆阻害剤ならびにその使用 |
WO2007029251A2 (en) * | 2005-09-06 | 2007-03-15 | T.K. Signal Ltd. | Polyalkylene glycol derivatives of 4- (phenylamino)quinazolines useful as irreversible inhibitors of epidermal gr0wth fact0r receptor tyrosine kinase |
JP2012501991A (ja) * | 2008-09-03 | 2012-01-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ウイルス性疾患の治療のためのキナゾリン誘導体の使用 |
JP2014534975A (ja) * | 2011-11-14 | 2014-12-25 | スンシネ ルアケ プハルマ カンパニー リミテッド | アミノキナゾリン誘導体及びそれらの塩並びに使用方法 |
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