CN104119351A - 4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属药物合成领域，涉及通式(Ⅰ)的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉类化合物，具体涉及一种6位有四元杂环取代的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉类化合物，及其制备方法和在医学上的应用。本发明的化合物通过体外EGFR激酶抑制活性和抗肿瘤活性测试，结果显示，所述的化合物具有良好的EGFR激酶抑制活性和抗肿瘤活性，可进一步制备抗肿瘤药物，尤其是抗酪氨酸激酶功能失调所致的相关肿瘤的药物。

Description

4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属药物合成领域，涉及新的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉类化合物，制备方法和应用。具体涉及一种6位有四元杂环取代的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉类化合物，及其制备方法和在医学上的应用。
背景技术
报道显示，恶性肿瘤已成为严重危害人民生命健康的常见病。据不完全统计，全世界每年约有2000万的新发病例；我国每年的新发病例约为160-200万，死亡130万。统计显示，由于肿瘤早期具有转移的能力,临床确诊的原发肿瘤患者中约50％的患者已产生远位转移，且肿瘤细胞増长快、易变异，从而产生多药耐药, 导致化疗失败，据有关统计，其中90％以上与肿瘤细胞的多药耐药相关。目前临床实践应用的抗肿瘤药物远不能满足治疗的要求。
研究显示，酪氨酸激酶受体是参与细胞信号转化的细胞膜上的跨膜蛋白。它们拥有控制诸如细胞生长，变异，血管生成和抑制细胞凋亡等重要功能的生长因子信号，从细胞表面传到细胞内。其中一类的酪氨酸激酶受体是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶，该些受体在许多人体肿瘤中过度表达，如脑、肺、肾、肝、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头颈部、食道、前列腺、结肠、卵巢、子宫颈或甲状腺。
EGFR表达于多种肿瘤细胞，它和其配体EGF结合后，激活细胞浆部分的激酶，导致EGFR羧基端的酪氨酸磷酸化，然后通过不同的信号传导途径调节多种基因的转录，从而调控肿瘤细胞的增值、分化、凋亡等。因此，有关EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂能阻断癌细胞增值，转移等相关的EGFR信号传导，从而达到临床治疗肿瘤的目的。
目前市场上有两种EGFR激酶抑制剂，其中，吉非替尼（易瑞沙）在2003年被美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗；盐酸厄洛替尼（特罗凯）在2004年被美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌和胰腺癌的治疗。
尽管上述两种EGFR激酶抑制剂显示有较好的疗效，但不断增长的抗药性，以及治疗人群个体之间的差异，迫使人们不断去研究和发展新的安全有效的小分子化合物用以抑制EGFR激酶。
发明内容
本发明的目的是提供具有良好抗肿瘤活性的新的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，具体涉及一种6位有四元杂环取代的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉类化合物。
本发明的另一目的是提供上述4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物的制备方法，尤其涉及制备6位有四元杂环取代的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉类化合物的方法。
本发明的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物具有下述通式(Ⅰ)的结构：
其中
n ＝1 或 2 ，
R =            或            或             或        
X = CH2或 O或 S 或 SO 或SO2，
Y = CH2或 O或 S 或 SO 或SO2，
R1 = OH或 OCH3或 F或NH2或 NHBoc，
R2 = H或 F，
本发明中，优选的化合物具有下述化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22的结构：
      
1                                                                                         2      
  
3                                      4
  
5                                                    6
 
7                                     8
   
9                                      10
 
11                                     12
13                                    14
  
15                                   16
   
17                                   18
   
19                                   20
 
21                                  22
本发明通过下述方法制备6位有四元杂环取代的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物：
以4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇为原料，首先与1-溴-3-氯丙烷或1-溴-2-氯乙烷进行亲核取代反应，所得氯化物经碘化钾/丙酮回流后转化为碘化物，再于碳酸钾和不同的胺在乙腈中回流制得所属化合物。
本发明以化合物1为例，其制备过程如下：
本发明制得的化合物进行了EGFR激酶抑制活性测试和体外抗肿瘤活性测试，结果显示，所述的化合物具有良好的EGFR激酶抑制活性和抗肿瘤活性，可进一步研制开发为新型的抗肿瘤药物。
本发明对表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶进行抑制活性测试，结果显示，本发明中化合物显示出较好的EGFR激酶抑制活性，所有化合物对EGFR激酶抑制活性IC50均小于200nM，其中化合物1和11对于EGFR激酶抑制活性IC50值小于20nM，优于阳性对照抗肿瘤药物吉非替尼；化合物8、13、16、17和20对于EGFR激酶抑制活性IC50值小于30nM，与吉非替尼相当。
本发明的化合物可以进一步研制开发EGFR激酶抑制剂。
本发明通过初步药效学研究，对HCC827人非小细胞肺癌细胞进行体外抗肿瘤活性测试，结果显示，本发明的化合物对于HCC827人非小细胞肺癌细胞具有较强抗肿瘤活性，IC50值均小于400nM，其中化合物1和21对于HCC827人非小细胞肺癌细胞抑制活性IC50值小于20nM，与抗肿瘤药物吉非替尼相当。
本发明的化合物可以进一步研制开发新型抗肿瘤药物。
本发明中，所采用的药效学试验方法，是本领域技术与人员所熟知的方法；
本发明中，所采用的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶和肺癌肿瘤株是本领域技术可通过市购的途径所获得的。
本发明的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物尤其可制备治疗恶性肿瘤药物，鉴于酪氨酸激酶受体是参与细胞信号转化的细胞膜上的跨膜蛋白，它们拥有控制诸如细胞生长，变异，血管生成和抑制细胞凋亡等重要功能的生长因子信号，从细胞表面传到细胞内，其中的酪氨酸激酶受体是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶，这些受体在许多人体肿瘤中过度表达，如脑、肺、肾、肝、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头颈部、食道、前列腺、结肠、卵巢、子宫颈或甲状腺，因此，本发明所述的恶性肿瘤包括酪氨酸激酶功能失调所致的相关肿瘤，包括脑癌、肺癌、肾癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈部癌症、食道癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫颈癌或甲状腺癌。
具体实施方式
实施例1：合成化合物1，6-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
1)      合成N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
将碳酸钾(4.15g,30.0mmol)和1-溴-2-氯乙烷(3.01g,21.0mmol)加入到4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(4.80g,15.0mmol)的DMF(140mL)溶液中，85℃反应4h。反应结束后，过滤，滤液浓缩除去DMF。残余物用乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品经硅胶柱分离得1.71g茶黄色固体，产率30.2%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.66 (s, 1H), 7.90 (td, J=6.0, 2.8, 1H), 7.55-7.51 (m, J=8.8, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (td, J=8.8, 0.9, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.41 (t, J=6.0, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (t, J=6.0, 2H)
2) 合成化合物1，6-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (114.7mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷草酸盐(86.5mg, 0.3mmol)，加热回流反应37h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得66mg白色固体，产率49.5%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.65 (s, 1H), 7.89 (dd, J=6.4, 2.8, 1H), 7.55 (dq, J=8.8, 4.0, 2.8, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (t, J=8.8, 2H), 4.75 (s, 4H), 4.15 (t, J=5.6, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.53 (s, 4H), 2.91 (t, J=6.0, 2H)。
 
实施例2：合成化合物2，6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)丙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
1) 合成N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
    将碳酸钾(4.15g,30.0mmol)和1-溴-3-氯丙烷(3.22g,20.7mmol)加入到4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(4.80g,15.0mmol)的DMF(140mL)溶液中，常温反应过夜。反应结束后，过滤，滤液浓缩除去DMF。残余物用乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品用无水乙醇重结晶得3.80g茶黄色固体，产率61.9%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.67 (s, 1H), 7.90 (dd, J=6.8, 2.8, 1H), 7.53 (ddd, J=8.8, 4.0, 2.8, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (t, J=8.8, 1H), 7.13 (t, J=4.0, 1H) 4.31 (t, J=6.0, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (t, J=6.4, 2H), 2.38 (m, J=6.0, 2H)
2) 合成化合物2，6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)丙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (118.9mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷草酸盐(86.5mg, 0.3mmol)，加热回流反应12h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得112mg白色固体，产率81.4%。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.65 (s, 1H), 7.92 (dd, J=6.8, 2.8, 1H), 7.59 (dq, J=8.8, 4.0, 2.8, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (t, J=8.8, 1H), 4.73 (s, 4H), 4.19 (t, J=7.2, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.44 (s, 4H), 2.64 (t, J=6.8, 2H), 1.96 (m, J=6.8, 2H)。
 
实施例3：合成化合物3，6-[2-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (114.7mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及1-氧杂-6-氮螺[3,3]庚烷三氟乙酸盐(85.26mg, 0.4mmol)，加热回流反应39h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得12.0mg白色固体，产率9.0%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.53 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (dd, J=6.8, 2.8, 1H), 7.79 (dq, J=8.8, 4.4, 2.4, 1H), 7.78 (s, 1H),  7.44 (t, J=8.8, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.38 (t, J=7.6, 2H), 4.08 (t, J=5.6, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.61 (dd, J=7.2, 2.0, 2H) 3.16 (dd, J=7.2, 2.4, 2H), 2.84 (t, J= 6.0, 2H), 2.76 (t, J=7.6, 2H) (86.5mg, 0.3mmol)。
 
实施例4：合成化合物4，6-[3-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)丙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (118.9mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及1-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷三氟乙酸盐(85.26mg, 0.4mmol)，加热回流反应25h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得10.0mg白色固体，产率7.3%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 6.9, 2.6, 1H), 7.87 – 7.70 (m, 2H), 7.44 (t, J = 9.1, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.36 (t, J = 7.5, 2H), 4.12 (t, J = 6.5, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 7.2, 2.2, 2H), 3.02 (dd, J = 7.2, 2.2, 2H), 2.73 (t, J = 7.5, 2H), 2.53 (t, J = 6.7, 2H), 1.81 (p, J = 6.5, 2H)
实施例5：合成化合物5，6-[2-(2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (114.7mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及2-硫杂-6-氮螺[3,3]庚烷草酸盐(48.4mg, 0.15mmol)，加热回流反应38h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得23mg白色固体，产率16.6%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (dd, J=6.8, 2.8, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (t, J=9.2, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.07 (t, J=5.6, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.32 (s, 4H), 3.28 (s, 4H), 2.83 (t, J= 4.8, 2H) 。
 
实施例6：合成化合物6，6-[3-(2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)丙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (118.9mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及2-硫杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷草酸盐(48.4mg, 0.15mmol)，加热回流反应10h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得20.0mg白色固体，产率14.0%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 6.9, 2.6, 1H), 7.86 – 7.69 (m, 2H), 7.43 (t, J = 9.1, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.12 (t, J = 6.4, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.25 (s, 4H), 3.20 (s, 4H), 2.52 (t, J = 4.6, 2H), 1.80 (p, J = 6.5, 2H)
实施例7：合成化合物7，6-[2-(2-砜杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (114.7mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及2-硫杂-6-氮螺[3,3]庚烷-2,2-二氧化物(147.2mg, 1mmol)，加热回流反应15h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得35.5mg白色固体，产率23.3%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.50 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.11 (dd, J=6.8, 2.4, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (t, J=9.2, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.34 (s, 4H), 4.10 (t, J= 5.6, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.48 (s, 4H), 2.90 (t, J= 5.2, 2H)。
 
实施例8：合成化合物8，6-[3-(2-砜杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)丙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (118.9mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及2-硫杂-6-氮螺[3,3]庚烷-2,2-二氧化物(147.2mg, 1mmol)，加热回流反应14h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得77.6 mg白色固体，产率51.1%。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.47 (s, 1H), 8.02 (dd, J=6.8, 2.7, 1H), 7.73 (d, J= 8.1, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.27 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.30 (s, 4H), 4.24 (t, J= 6.1, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.51 (s, 4H), 2.78 (t, J= 7.4, 2H), 1.97 (d, J= 7.2, 2H)
实施例9：合成化合物9，6-[2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)乙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (114.7mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(29.7mg, 0.3mmol)，加热回流反应48h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得27mg白色固体，产率20.2%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.44 (s, 1H), 8.01 (dd, J=6.4, 2.8, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.25 (t, J=8.8, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.29 (t, J=5.6, 2H), 4.14 (d, J=8.4, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.68 (dd, J=8.4, 1.6, 1H), 3.23-3.10 (m, 2H), 3.08 (dd, J=10.8, 1.6, 1H), 2.76 (d, J=10.8, 1H), 1.94 (d, J=10.0, 1H), 1.81 (d, J=10.0, 1H)。
 
实施例10：合成化合物10，6-[3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (118.9mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(29.7mg, 0.3mmol)，加热回流反应9h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得20mg白色固体，产率14.5%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.63 (s, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.02 (dd, J=6.8, 2.4, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (t, J=8.8, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 4.15 (d, J=8.8, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.70 (dd, J=8.8, 1.2, 1H), 3.14 (d, J=10.0, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.78 (d, J=10.8, 1H), 2.15 (dt, J=6.4, 2.0, 2H), 2.10 (d, J=10.8, 1H), 1.91 (d, J=10.4, 1H)。
 
实施例11：合成化合物11，6-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]壬烷-6-基)丙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (118.9mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(33.9mg, 0.3mmol)，加热回流反应14h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得59mg白色固体，产率41.6%。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.56 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (dd, J=6.8, 2.8, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.44 (t, J=8.8, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.49(q, J= 10.4, 6.0, 4H), 4.18 (t, J=6.0, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.92 (brs, 2H) 2.69(brs, 4H), 2.09 (t, J= 6.4, 2H), 2.03 (t, J=6.4, 2H)。
 
实施例12：合成化合物12，6-[2-(3-叔丁氧酰胺基氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (114.7mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(51.7mg, 0.3mmol)，加热回流反应20h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得95.8mg白色固体，产率61.6%。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ9.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.11(dd, J=6.8, 2.4, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.44 (t, J=8.8, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.13 (t, J= 5.2, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (brs, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.37 (s, 9H)。
 
实施例13：合成化合物13，6-[3-(3-叔丁氧酰胺基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (118.9mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(51.7mg, 0.3mmol)，加热回流反应13h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得124.4mg白色固体，产率77.9%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.63 (s, 1H), 8.32 (brd, 1H), 7.97 (brd, 1H), 7.62 (brs, 1H), 7.45 (brd, 1H), 7.20 (d, J=3.6, 1H), 7.12 (td, J=8.8, 3.6, 1H), 5.22 (q, J=16.8, 8.0, 1H), 4.27 (brs, 1H), 4.12 (brs, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74-3.67 (brd, 2H), 3.16 (brd, 2H), 2.73 (brd, 3H), 2.53 (brs, 2H), 1.94 (brs, 2H), 1.43 (s, 9H)。
 
实施例14：合成化合物14，6-[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (114.7mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及3-甲氧基氮杂环丁烷(26.1mg, 0.3mmol)，加热回流反应13h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得8.0mg白色固体，产率6.0%。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 6.9, 2.6, 1H), 7.87 – 7.71 (m, 2H), 7.44 (t, J = 9.1, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.11 (t, J = 5.6, 2H), 3.99 (p, J = 5.7, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 8.3, 6.2, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.07 – 3.00 (m, 2H), 2.95 (t, J = 5.5, 2H)。
 
实施例15：合成化合物15，6-[3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
    将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (118.9mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及3-甲氧基氮杂环丁烷 (26.1mg, 0.3mmol)，加热回流反应13h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得51mg白色固体，产率38.0%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.61 (s, 1H), 8.35 (brs, 1H), 8.05 (dd, J=6.8, 2.8, 1H), 7.59 (dq, J=8.8, 4.0, 2.8, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (t, J=8.8, 1H), 4.28 (t, J=6.8, 2H), 4.14 (m, J=5.6, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.92 (t, J=6.0, 2H), 2.05 (m, J=6.8, 2H)。
 
实施例16：合成化合物16，6-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (114.7mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及3-羟基氮杂环丁烷(73.1mg, 1.0mmol)，加热回流反应16h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得80.5mg白色固体，产率64.1%。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ9.52 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11(dd, J=6.8, 2.8, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.44 (t, J=8.8, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.29(brs, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.08 (t, J=5.6, 2H), 3.93(s, 3H), 3.61 (td, J= 6.0, 2.0, 2H), 2.87-2.83 (m, 4H)。
 
实施例17：合成化合物17，6-[3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
    将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (118.9mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及3-羟基氮杂环丁烷 (73.1mg, 1.0mmol)，加热回流反应16h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得86.5mg白色固体，产率66.6%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.12 (dd, J=6.8, 2.8, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.44 (t, J=8.8, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.39(brs, 1H), 4.21 (m, J= 6.4, 1H), 4.14 (t, J= 6.4, 2H), 3.94(s, 3H), 3.65 (td, J= 6.4, 1.6, 2H), 2.87 (t, J= 7.2, 2H), 2.67(t, J= 6.8, 2H), 1.86(m, J= 6.8, 2H)。
 
实施例18：合成化合物18，6-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (114.7mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(33.5mg, 0.3mmol)，加热回流反应21h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得20.0mg白色固体，产率16.0%。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 – 8.04 (m, 1H), 7.87 – 7.71 (m, 2H), 7.44 (t, J = 9.1, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.32 – 5.22 (m, 0.5H), 5.17 – 5.06 (m, 0.5H), 4.14 (t, J = 5.5, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.81 – 3.69 (m, 2H), 3.37 – 3.31(m, 2H), 3.01 (t, J = 5.2, 2H)
实施例19：合成化合物19，6-[3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
    将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (118.9mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及3-氟氮杂环丁烷 (33.5mg, 0.3mmol)，加热回流反应12h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得45mg白色固体，产率34.5%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 6.8, 2.6, 1H), 7.85-7.69 (m, 2H), 7.43 (t, J = 9.1, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.27 – 5.16 (m, 0.5H), 5.13-5.01 (m, 0.5H), 4.14 (t, J = 6.4, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.63 – 3.56(m, 2H), 3.18 – 3.12 (m, 1H), 3.12 – 3.05 (m, 1H), 2.65 (t, J = 6.7, 2H), 1.84 (p, J = 6.8, 2H)
实施例20：合成化合物20，6-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (114.7mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(22.0mg, 0.17mmol)，加热回流反应39h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得5.0mg白色固体，产率6.7%。1H NMR(400 MHz, DMSO)  δ 9.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 6.8, 2.6, 1H), 7.79 (dt, J = 4.3, 3.6, 2H), 7.45 (t, J = 9.1, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.17 (t, J = 5.5, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (t, J = 12.5, 4H), 3.05 (t, J = 5.3, 2H)。
 
实施例21：合成化合物21，6-[3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
    将碘化钾(50mg, 0.3mmol)加入到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺 (118.9mg, 0.3mmol) 的丙酮(20mL)溶液中，回流2h。浓缩除去丙酮，残余物用乙腈溶解，向反应体系中加入碳酸钾(103.7mg, 0.75mmol)及3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐 (60.0mg, 0.46mmol)，加热回流反应24h。冷却，浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用蒸馏水(15mL)、饱和食盐水(15mL)洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，即得粗品。粗品经硅胶柱分离得43.1mg白色固体，产率31.7%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 6.9, 2.6, 1H), 7.87 – 7.73 (m, 2H), 7.43 (t, J = 9.1, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.16 (t, J = 6.4, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (t, J = 12.5, 4H), 2.73 (t, J = 6.6, 2H), 1.88 (p, J = 6.5, 2H)。
 
实施例22：合成化合物22，6-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
将化合物12（20mg）溶于二氯甲烷（10ml），冰浴下加入三氟乙酸适量，室温搅拌 2h。浓缩除去二氯甲烷，固体用乙醚洗涤，干燥后得白色固体16mg。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ9.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.11(dd, J=6.8, 2.4, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.44 (t, J=8.8, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.13 (t, J= 5.2, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (brs, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.98 (s, 2H)。
 
实施例23：体外EGFR激酶抑制活性测试
本发明的化合物对于野生型EGFR激酶抑制活性的测试采用Invitrogen 公司的Z′-Lyte 激酶测试试剂盒完成。本实施例按照试剂盒的操作规范测定了阳性药物吉非替尼和所合成目标化合物在10-6M，3*10-7M，10-7M，3*10-8M，10-8M和10-9M浓度下对EGFR激酶的抑制活性，并计算得到化合物对EGFR激酶抑制活性的IC50值，具体结果如表1所示；结果表明，本发明的化合物显示出较好的EGFR激酶抑制活性，所有化合物对EGFR激酶抑制活性IC50均小于200nM，其中化合物1和11对于EGFR激酶抑制活性IC50值小于20nM，优于阳性对照抗肿瘤药物吉非替尼；化合物8、13、16、17和20对于EGFR激酶抑制活性IC50值小于30nM，与吉非替尼相当；
本发明的化合物可以进一步研制开发EGFR激酶抑制剂，作为新型抗肿瘤药物。
 
实施例24：体外抗肿瘤细胞活性测试
体外抗肿瘤细胞活性测试采用磺基罗丹明B（sulfo-hodamine B, SRB）染色法。SRB法敏感、准确、特别适用于大规模药物筛选等优点，已被美国国立肿瘤研究所(NCI)列为标准的抗肿瘤筛选方法之一。SRB是一种蛋白质结合染料，可与蛋白质中的碱性氨基酸结合，其颜色的的变化与活细胞中的蛋白成正比。
本实施例中，取处于指数增长期的肿瘤细胞种在96孔板里，培养24 h使细胞贴壁，去除上清，加200 μL /孔带药新鲜培养基：化合物事先溶解在DMSO或者生理盐水里，当测试时用完全培养基稀释成所需浓度；每个浓度设6个复孔，并设空白对照孔(只加培养基)和阴性对照，同样设6个复孔；继续培养至试验设计时间，终止培养，去除上清, 每孔加10% 三氯乙酸200μL，4℃条件固定l h；用二次蒸馏水冲洗5遍，自然晾干后每孔加入4 mg /mL SRB溶液，室温下染色15min，弃上清，用1%乙酸冲洗5遍去除非特异性结合的染料；每孔加入100μL 10mM Tris溶液，在A490波长下测OD值，并按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率，
                              对照组OD值-治疗组OD值
               抑制率=                                    ×100%
                                  对照组OD值                       
并以化合物浓度的对数和抑制率作回归方程，计算IC50；结果表明，本发明的化合物显示出较好的体外抗肿瘤的活性（如表1所示），对于HCC827人非小细胞肺癌细胞具有抗肿瘤活性，IC50值均小于400nM，其中化合物1和21对于HCC827人非小细胞肺癌细胞抑制活性IC50值小于20nM，与抗肿瘤药物吉非替尼相当；
本发明的化合物可以进一步研制开发新型抗肿瘤药物。
表1是本发明的化合物的对EGFR激酶抑制活性和体外抗肿瘤细胞活性结果。
表1

Claims (25)

1.4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物为6位有四元杂环取代的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，具有通式（I）的结构，
其中
n ＝1 或 2 ，
R =            或            或             或        
X = CH2或 O或 S 或 SO 或SO2，
Y = CH2或 O或 S 或 SO 或SO2，
R1 = OH或 OCH3或 F或NH2或 NHBoc，
R2 = H或 F。
2.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物1，
         1            。
3.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物2，
2           。
4.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物3，
3          。
5.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物4，
    4            。
6.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物5，
      5           。
7.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物6，
     6         。
8.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物7，
         7            。
9.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物8，
         8            。
10.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物9，
         9            。
11.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物10，
         10            。
12.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物11，
         11            。
13.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物为是有下述结构的化合物12，
         12            。
14.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物13，
        13            。
15.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物14，
         14            。
16.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物15，
         15            。
17.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物16，
         16            。
18.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物为是有下述结构的化合物17，
         17            。
19.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物18，
         18           。
20.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物为具有下述结构的化合物19，
         19            。
21.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物20，
         20            。
22.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物21，
         21            。
23.根据权利要求1所述的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物，其特征在于，所述的化合物是具有下述结构的化合物22，
         22            。
24.权利要求1的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉化合物在制备治疗恶性肿瘤药物中的用途。
25.按权利要求24的用途，其特征在于，所述的恶性肿瘤是酪氨酸激酶功能失调所致的相关肿瘤，选自脑癌、肺癌、肾癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈部癌症、食道癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫颈癌或甲状腺癌。
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