BR112016029756B1 - método para produzir um composto - Google Patents
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Abstract
MÉTODO PARA PRODUZIR UM COMPOSTO. A presente invenção provê um método para produzir ácido 2- amino-6-metilnicotínico representado pela fórmula [I], em que o método de produção compreende: (a) reagir 2-cloro-3-ciano-6- metilpiridina representada pela fórmula [II] em uma solução aquosa de amônia para obter uma solução de reação contendo 2- amino-6-metil-nicotinamida representada pela fórmula [III]; e (b) remover a amônia da solução de reação, então reagir a 2-amino- 6-metilnicotinamida representada pela fórmula [III] com uma base para produzir o ácido 2-amino-6-metilnicotínico representado pela fórmula [I].
Description
[001] A presente invenção se refere a um método para produzir ácido 2-amino-6-metilnicotínico. Especificamente, a presente invenção se refere a um método para produzir ácido 2-amino-6-metilnicotínico em um alto rendimento com alta pureza, o ácido 2-amino-6-metilnicotínico sendo um composto intermediário de produção para um composto útil como um ingrediente ativo de um produto farmacêutico ou químico agrícola.
[002] Produtos farmacêuticos ou produtos químicos agrícolas produzidos pelo uso de ácido 2-amino-6-metilnicotínico como um intermediário foram descritos, por exemplo, no Pedido de Patente Internacional No. WO2005/33079, Pedido de Patente Japonês No. 2010083861, e Pedido de Patente Internacional No. WO2014/6945.
[003] Como um método para produzir ácido 2-amino-6- metilnicotínico existem métodos conhecidos, tal como um método incluindo hidrolisar 2-cloro-3-ciano-6-metilpiridina em uma condição ácida ou uma condição básica e reagir o ácido 2-cloro-6-metilnicotínico obtido com amônia, e um método incluindo reagir 2-cloro-3-ciano-6-metilpiridina com amônia em um solvente orgânico, tal como álcool para obter 2-amino-3-ciano-6- metilpiridina, seguido por hidrólise da 2-amino-3-ciano-6-metilpiridina em uma condição ácida ou uma condição básica. Estes métodos são descritos, por exemplo, no Pedido de Patente Japonês No. 2010-083861, Pedido de Patente Chinês No. 101812016, Pedido de Patente Internacional No. WO2007/76034, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 18 (6), p. 2206 (2008), e Acta Poloniae Pharmaceutica, Vol. 38 (2), p. 145 (1981).
[004] Nos métodos de produção convencionais, uma operação de purificação é inevitável pela razão de que um ingrediente não reagido permanece ou por outras razões. Além do mais, os métodos de produção convencionais não podem controlar um subproduto da reação e, desta forma, é um método para produzir o produto alvo em um baixo rendimento. Especificamente, quando ácido 2-cloro-6-metilnicotínico reage com uma solução aquosa de amônia, ácido 2-hidróxi-6-metilnicotínico é produzido como um subproduto a cerca de 15 a 20%. Por esta razão, é difícil melhorar o rendimento do ácido 2-amino-6-metilnicotínico. Entretanto, a reação de aminação de 2-cloro-3-ciano-6-metilpiridina usando um solvente orgânico, tal como álcool, não pode ser completada mesmo usando uma solução de amônia saturada e, desta forma, exige uma remoção do solvente e purificação por cromatografia em coluna ou similares. Assim, qualquer dos métodos de produção convencional não é exatamente um método de produção fácil capaz de obter um produto alvo em um alto rendimento com alta pureza. Desta forma, há uma demanda pelo desenvolvimento de um método de produção industrial fácil capaz de obter um produto alvo em um alto rendimento com alta pureza.
[005] Os presentes inventores estudaram seriamente para resolver o problema supramencionado e, consequentemente, chegaram à presente invenção verificando que ácido 2-amino-6-metilnicotínico com alta pureza pode ser obtido em um alto rendimento: reagindo 2-cloro-3-ciano-6- metilpiridina em uma solução aquosa de amônia para obter 2-amino-6- metilnicotinamide; removendo a amônia da solução de reação por redução de pressão ou similares; e daí em diante adicionando uma base, tal como hidróxido de metal alcalino, à solução resultante para reagir a 2-amino-6- metilnicotinamida com a base.
[006] Especificamente, uma modalidade da presente invenção provê um método para produzir ácido 2-amino-6-metilnicotínico representado pela seguinte fórmula [I]:
o método compreendendo: (a) reagir 2-cloro-3-ciano-6-metilpiridina representado pela seguinte fórmula [II]:
em uma solução aquosa de amônia para obter uma solução de reação contendo 2-amino-6-metilnicotinamida representada pela seguinte fórmula [III]:
; e (b) remover a amônia da solução de reação, subsequentemente reagindo a 2-amino-6-metilnicotinamida representada pela fórmula [III] com uma base para produzir o ácido 2-amino-6-metilnicotínico representado pela fórmula [I].
[007] Na modalidade da presente invenção, o ácido 2-amino-6- metilnicotínico representado pela fórmula [I] é produzido por uma síntese monotópica do 2-cloro-3-ciano-6-metilpiridina representado pela fórmula [II].
[008] Daqui em diante, a presente invenção é descrita em detalhes.
[009] Em uma modalidade de um método de produção da presente invenção, uma solução aquosa de amônia a 5 a 30%, preferivelmente uma solução aquosa de amônia a 20 a 30% é adicionada a um composto da fórmula [II] em uma quantidade de 2 a 100 vezes, preferivelmente 10 a 50 vezes a quantidade molar do composto da fórmula [II], seguido por agitação a 0 a 200°C por 5 minutos a 10 horas, preferivelmente a 120 a 180°C por 2 a 10 horas. Daí em diante, a amônia na solução de reação contendo um composto da fórmula [III] é removida por redução de pressão ou similares, e uma base, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio é adicionada em uma quantidade de 1 a 10 vezes, preferivelmente 1 a 4 vezes a quantidade molar do composto da fórmula [III], à solução de reação contendo o composto da fórmula [III], seguido por agitação a 0 a 100°C por 5 minutos a 5 horas, preferivelmente a 80 a 100°C por 2 a 5 horas. Depois da reação, de maneira a obter o composto da fórmula [I], um ácido, tal como ácido clorídrico é adicionado à solução de reação para neutralizar a solução de reação, e cristais precipitados são filtrados. Os cristais filtrados são lavados por água, e então são secos. Assim, o composto da fórmula [I], que é o composto alvo, pode ser obtido muito facilmente em um alto rendimento com alta pureza.
[0010] Em uma modalidade do método de produção da presente invenção, uma solução aquosa de amônia a 5 a 30%, preferivelmente uma solução aquosa de amônia a 20 a 30% é adicionada ao composto da fórmula [II].
[0011] Em uma modalidade do método de produção da presente invenção, a solução aquosa de amônia é usada em uma quantidade de 2 a 100 vezes, preferivelmente 10 a 50 vezes a quantidade molar do composto da fórmula [II].
[0012] Em uma modalidade do método de produção da presente invenção, uma reação do composto da fórmula [II] com a solução aquosa de amônia é realizada com agitação a 0 a 200°C por 5 minutos a 10 horas, preferivelmente a 120 a 180°C por 2 a 10 horas.
[0013] Em uma modalidade do método de produção da presente invenção, a amônia na solução de reação contendo o composto da fórmula [III] é removida por uma operação, tal como redução de pressão.
[0014] Em uma modalidade do método de produção da presente invenção, a reação do composto da fórmula [III] com a base é causada adicionando a base em uma quantidade de 1 a 10 vezes, preferivelmente 1 a 4 vezes a quantidade molar do composto da fórmula [III], à solução de reação, que contém o composto da fórmula [III] e da qual a amônia foi removida.
[0015] Em uma modalidade do método de produção da presente invenção, a reação do composto da fórmula [III] com a base é realizada com agitação a 0 a 100°C por 5 minutos a 5 horas, preferivelmente a 80 a 100°C por 2 a 5 horas.
[0016] Em uma modalidade do método de produção da presente invenção, depois da reação do composto da fórmula [III] com a base, um ácido, tal como ácido clorídrico é adicionado à solução de reação para neutralizar a solução de reação, e cristais precipitados são filtrados de maneira a obter o composto da fórmula [I]. Então, os cristais filtrados são lavados por água e então são secos, de maneira tal que o composto da fórmula [I], que é o composto alvo, possa ser obtido.
[0017] No método de produção da presente invenção, uma base utilizável na reação do composto da fórmula [III] com a base é, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, por exemplo, um carbonato de metal alcalino, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino terroso, tal como hidróxido de magnésio ou hidróxido de cálcio ou, por exemplo, um carbonato de metal alcalino terroso, tal como carbonato de magnésio ou carbonato de cálcio. A base preferível é hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
[0018] A 2-cloro-3-ciano-6-metilpiridina usada no método de produção da presente invenção e representada pela fórmula [II] pode ser uma comercialmente disponível ou pode ser sintetizada diretamente a partir de compostos publicamente conhecidos de acordo com, por exemplo, o método descrito em Heterocycles, Vol. 41 (6), p. 1307 (1995).
[0019] O composto da fórmula [I] produzido pelo método de produção da presente invenção é útil como um composto intermediário de produção para um composto útil como um ingrediente ativo de um produto farmacêutico ou químico agrícola.
[0020] Em uma modalidade do método de produção da presente invenção, o composto da fórmula [II] reage em uma solução aquosa de amônia para obter a solução de reação contendo o composto da fórmula [III], daí em diante a amônia é removida da solução de reação supramencionada, subsequentemente o composto representado pela fórmula [III] reage com uma base sem isolá-la e, assim, o composto alvo representado pela fórmula [I] pode ser produzido. Em outras palavras, na modalidade do método de produção da presente invenção, o composto alvo representado pela fórmula [I] é produzido por síntese monotópica incluindo: obter a solução de reação contendo o composto da fórmula [III] reagindo o composto da fórmula [II] na solução aquosa de amônia; remover a amônia da solução de reação supramencionada; e reagir o composto representado pela fórmula [III] com a base.
[0021] Daqui em diante, a presente invenção é adicionalmente descrita usando Exemplos, mas o escopo da presente invenção não é, de forma alguma, limitado a estes Exemplos.
[0022] Uma solução aquosa de amônia a 28% (70 mL) foi adicionada a 2-cloro-3-ciano-6-metilpiridina (6,10 g), seguido por reação em uma autoclave a 170°C por 7 horas. A solução de reação foi resfriada a uma temperatura ambiente e a amônia foi removida em pressão reduzida. Hidróxido de potássio (9,00 g) foi adicionado à solução de reação da qual a amônia foi removida, seguido por aquecimento e agitação a 100°C por 3 horas. A solução de reação foi resfriada a uma temperatura ambiente e foi preparada a pH 4 a 5 por adição em gotas de ácido clorídrico 4N. Os cristais precipitados foram filtrados e então foram adicionalmente lavados por água e secos em ar. Desta maneira, 5,04 g de ácido 2-amino-6-metilnicotínico foram obtidos (rendimento: 82,9%). A análise de pureza por uma cromatografia líquida foi conduzida e a pureza descoberta foi 97,06%, que é alta pureza.
[0023] 1H-RMN (DMSO-d6) δppm: 2,28 (3H, s), 6,44 (1H, d), 6,827,44 (2H. br), 7,92 (1H, d).
[0024] Ácido sulfúrico 75% (10 mL) foi adicionado a 2-cloro-3- ciano-6-metilpiridina (3,05 g), seguido por aquecimento e agitação a 100°C por 2 horas. A solução de reação foi resfriada a uma temperatura ambiente e foi vertida pouco a pouco em água gelada. A água gelada foi agitada por 10 minutos e os cristais precipitados foram filtrados e secos. Desta maneira, 2,91 g de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico foram obtidos (85%). Uma solução aquosa de amônia a 28% (35 mL) foi adicionada ao ácido 2-cloro-6- metilnicotínico obtido (2,91 g), seguido por reação em uma autoclave a 170°C por 40 horas. A solução de reação foi resfriada a uma temperatura ambiente e a amônia foi removida em pressão reduzida. Os cristais precipitados foram filtrados e então foram adicionalmente lavados por água e secos em ar. Assim, 1,91 g de ácido 2-amino-6-metilnicotínico foi obtido (rendimento de 74%). O rendimento total foi 62,9%.
[0025] Um gás amônia foi injetado em etanol (50 mL) para preparar uma solução etanólica de amônia saturada (cerca de 10%). Então, 2-cloro-3- ciano-6-metilpiridina (3,05 g) foi adicionada à solução etanólica, seguido por reação em uma autoclave a 170°C por 15 horas. A solução de reação foi resfriada a uma temperatura ambiente e foi condensada em pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e o resíduo foi extraído com acetato de etila e foi seco e condensado com sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (um gradiente de hexano:acetato de etila é ajustado para 9:1 a 1:9) para obter 1,10 g de 2- amino-3-ciano-6-metilpiridina (41%). Hidróxido de potássio a 15% (10 mL) foi adicionado a 1,10 g de 2-amino-3-ciano-6-metilpiridina assim obtida, seguido por aquecimento e agitação a 100°C por 3 horas. A solução de reação foi resfriada a uma temperatura ambiente e foi preparada a pH 4 a 5 por adição em gotas de ácido clorídrico 4N. Os cristais precipitados foram filtrados e então foram adicionalmente lavados por água e secos em ar. Assim, 1,18 g de ácido 2-amino-6-metilnicotínico foi obtido (rendimento: 94%). O rendimento total foi 38.5%.
[0026] Conforme descrito anteriormente, o método de produção da presente invenção é um método para produzir ácido 2-amino-6- metilnicotínico em um alto rendimento com alta pureza, o ácido 2-amino-6- metilnicotínico sendo um composto intermediário de produção para um composto útil como um ingrediente ativo de um produto farmacêutico ou químico agrícola.
Claims (2)
1. Método para produzir um composto, o composto sendo ácido 2-amino-6-metilnicotínico, representado pela seguinte fórmula [I]:
o método, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) reagir 2-cloro-3-ciano-6-metilpiridina representado pela seguinte fórmula [II]:
em uma solução aquosa de amônia para obter uma solução de reação contendo 2-amino-6-metilnicotinamida representada pela seguinte fórmula [III]:
; e (b) remover a amônia da solução de reação e, subsequentemente, reagir a 2-amino-6 metilnicotinamida representada pela fórmula [III] com uma base para produzir o ácido 2-amino-6-metilnicotínico representado pela fórmula [I].
2. Método para produzir um composto, o composto sendo ácido 2-amino-6-metilnicotínico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido 2-amino-6-metilnicotínico representado pela fórmula [I] é produzido por síntese monotópica da 2-cloro-3-ciano-6- metilpiridina representada pela fórmula [II].
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