KR20170015864A - 2-아미노-6-메틸니코틴산의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I으로 표시되는 2-아미노-6-메틸니코틴산의 제조 방법으로서, (a) 하기 화학식 II로 표시되는 2-클로로-3-시아노-6-메틸피리딘을 암모니아 수용액 중에서 반응시켜, 하기 화학식 III으로 표시되는 2-아미노-6-메틸니코틴아미드를 포함하는 반응액을 얻는 것, 및 (b) 상기 반응액으로부터 암모니아를 제거하고, 이어서, 하기 화학식 III으로 표시되는 2-아미노-6-메틸니코틴아미드를 염기와 반응시켜, 하기 화학식 I으로 표시되는 2-아미노-6-메틸니코틴산을 제조하는 것을 포함하는 제조 방법.
Description
본 발명은 2-아미노-6-메틸니코틴산의 제조 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 의약 또는 농약의 유효 성분으로서 유용한 화합물의 제조 중간체 화합물인 2-아미노-6-메틸니코틴산을 고수율이자 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
2-아미노-6-메틸니코틴산을 중간체로 이용하여 제조되는 의약 또는 농약은, 예를 들면 국제 공개 제 2005/33079호 공보, 일본 특허공개 2010-083861호 공보 및 국제 공개 제 2014/6945에 기재되어 있다.
2-아미노-6-메틸니코틴산을 제조하는 방법으로는, 2-클로로-3-시아노-6-메틸피리딘을 산성 조건 하 혹은 염기성 조건 하에서 가수 분해하여, 얻어진 2-클로로-6-메틸니코틴산을 암모니아와 반응시키는 방법, 2-클로로-3-시아노-6-메틸피리딘을 알콜 등의 유기 용매 중에서 암모니아와 반응시켜 2-아미노-3-시아노-6-메틸피리딘을 얻은 후에, 산성 조건 하 혹은 염기성 조건 하에서 가수 분해하는 방법 등이 알려져 있다. 예를 들면, 이들 방법은, 일본 특허공개 2010-083861호 공보, 중국 특허출원 공개 제 101812016호 명세서, 국제 공개 제 2007/76034호 공보, Bio organic and Medicinal Chemistry Letters, 제 18권, 제 6호, 제 2206페이지(2008), Acta Poloniae Pharmaceutica, 제 38권, 제 2호, 제 145페이지 (1981)에 기재되어 있다.
[화학식1]
[화학식2]
종래의 제조 방법에서는, 미반응의 원료가 남는 등의 원인으로 정제 작업을 부득이하게 해야만 했다. 또한, 반응의 부생성물을 제어할 수 없어, 종래의 제조 방법은 목적물의 수율이 낮은 제조법이었다. 즉, 2-클로로-6-메틸니코틴산을 암모니아 수용액으로 반응시키면, 부생성물로 2-하이드록시-6-메틸니코틴산이 15~20% 생성되므로, 2-아미노-6-메틸니코틴산 수율의 향상이 곤란하다. 또한, 알콜 등의 유기 용매를 이용한 2-클로로-3-시아노-6-메틸피리딘의 아미노화 반응에서는, 포화 암모니아 용액을 이용하여도 완결되지 않아, 용매의 제거 및 컬럼 크로마토그래피 등에 의한 정제가 필요하였다. 따라서, 종래의 제조 방법은 반드시 고수율이면서 고순도로 목적물을 얻을 수 있는 간편한 제조 방법이라 할 수 없다. 따라서, 목적물을 고수율이자 고순도로 얻을 수 있는 간편한 공업적 제조법의 개발이 요구되었다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 연구 노력한 결과, 2-클로로-3-시아노-6-메틸피리딘을 암모니아 수용액으로 반응시키면, 2-아미노-6-메틸니코틴아미드가 얻어지고, 반응액으로부터 감압 등에 의해 암모니아를 제거 후, 알칼리금속 수산화물 등의 염기를 가하여 반응시킴으로써, 고수율이자 고순도의 2-아미노-6-메틸니코틴산을 얻을 수 있음을 발견하고 본 발명에 도달하였다.
즉, 본 발명의 일양태에 있어서,
하기 화학식 I으로 표시되는 2-아미노-6-메틸니코틴산의 제조 방법으로서, (a) 하기 화학식 II로 표시되는 2-클로로-3-시아노-6-메틸피리딘을 암모니아 수용액 중에서 반응시켜, 하기 화학식 III으로 표시되는 2-아미노-6-메틸니코틴아미드를 포함하는 반응액을 얻는 것, 및 (b) 상기 반응액으로부터 암모니아를 제거하고, 이어서, 하기 화학식 III으로 표시되는 2-아미노-6-메틸니코틴아미드를 염기와 반응시켜, 하기 화학식 I으로 표시되는 2-아미노-6-메틸니코틴산을 제조하는 것을 포함하는 제조 방법이 제공된다.
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
또한, 본 발명의 일양태에 있어서, 상기 화학식 II으로 표시되는 2-클로로-3-시아노-6-메틸피리딘으로부터 상기 화학식 I으로 표시되는 2-아미노-6-메틸니코틴산은 원 포트(one-pot)에서 합성된다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 제조 방법의 일 양태에서는, 상기 화학식 II의 화합물에 5~30%의 암모니아 수용액, 바람직하게는 20~30%의 암모니아 수용액을 2~100배몰, 바람직하게는 10~50배몰 가하여, 0~200℃에서 5분간~10시간, 바람직하게는 120~180℃에서 2~10시간 교반한다. 그 후, 상기 화학식 III의 화합물을 포함하는 반응액 중의 암모니아를 감압 등에 의해 제거하고, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 염기를 1~10배몰, 바람직하게는 1~4배몰 상기 화학식 III의 화합물을 포함하는 반응액 중에 가하여, 0~100℃에서 5분간~5시간, 바람직하게는 80~100℃에서 2~5시간 교반한다. 반응 후, 상기 화학식 I의 화합물을 얻기 위하여, 반응액에 염산 등의 산을 가하여 중화하고, 석출된 결정을 여과한다. 여과한 결정을 물로 세정 후, 건조함으로써, 매우 용이하게 목적 화합물인 상기 화학식 I의 화합물을 고수율이자 고순도로 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법의 일 양태에서는, 상기 화학식 II의 화합물에 5~30%의 암모니아 수용액, 바람직하게는 20~30%의 암모니아 수용액을 가한다.
본 발명의 제조 방법의 일 양태에서는, 암모니아 수용액은 상기 화학식 II의 화합물에 대하여 2~100배몰, 바람직하게는 10~50배몰 사용된다.
본 발명의 제조 방법의 일 양태에서는, 상기 화학식 II의 화합물과 암모니아 수용액의 반응은 0~200℃에서 5분간~10시간, 바람직하게는 120~180℃에서 2~10시간 교반하면서 수행된다.
본 발명의 제조 방법의 일 양태에서는, 상기 화학식 III의 화합물을 포함하는 반응액 중의 암모니아의 제거는 감압 등의 조작에 의해 수행된다.
본 발명의 제조 방법의 일 양태에서는, 상기 화학식 III의 화합물과 염기를 반응시킬 때, 상기 화학식 III의 화합물을 포함하며 암모니아가 제거된 반응액에, 염기를 상기 화학식 III의 화합물에 대하여 1~10배몰, 바람직하게는 1~4배몰 가한다.
본 발명의 제조 방법의 일 양태에서는, 상기 화학식 III의 화합물과 염기의 반응은 0~100℃에서 5분간~5시간, 바람직하게는 80~100℃에서 2~5시간 교반하면서 수행된다.
본 발명의 제조 방법의 일 양태에서는, 상기 화학식 III의 화합물과 염기의 반응 후, 상기 화학식 I의 화합물을 얻기 위하여, 반응액에 염산 등의 산을 가하여 중화하고, 석출된 결정을 여과한다. 또한, 여과한 결정을 물로 세정 후, 건조함으로써, 목적 화합물인 상기 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서 상기 화학식 III의 화합물과 염기의 반응에 사용되는 염기로는, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 등의 알칼리 금속탄산물, 예를 들면, 수산화마그네슘 또는 수산화칼슘 등의 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 탄산마그네슘 또는 탄산칼슘 등의 알칼리 토금속 탄산물을 들 수 있다. 바람직하게는, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 들 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 사용되는 상기 화학식 II로 표시되는 2-클로로-3-시아노-6-메틸피리딘은 시판하는 것을 이용하거나, 예를 들면, Heterocycles, 제 41권, 제 6호, 제 1307페이지(1995)에 기재된 방법에 준하여, 공지 화합물로부터 바로 합성할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의해 제조되는 상기 화학식 I의 화합물은 의약 또는 농약의 유효 성분으로 유용한 화합물의 제조 중간체 화합물로서 유용하다.
본 발명의 제조 방법의 일 양태에서는, 상기 II의 화합물을 암모니아 수용액 중에서 반응시켜, 상기 화학식 III의 화합물을 포함하는 반응액을 얻은 후, 상기 반응액으로부터 암모니아를 제거하고, 이어서, 상기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 단리하는 일 없이 염기와 반응시켜, 상기 화학식 I으로 표시되는 목적 화합물을 제조할 수 있다. 즉, 본 발명의 제조 방법의 일 양태에서는, 상기 화학식 II의 화합물을 암모니아 수용액 중에서 반응시켜, 상기 화학식 III의 화합물을 포함하는 반응액을 얻는 것, 및 상기 반응액으로부터 암모니아를 제거하고, 이어서, 상기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 염기와 반응시켜, 상기 화학식 I으로 표시되는 목적 화합물을 제조하는 것이, 원 포트(one-pot)에서 수행된다.
실시예
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하겠지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 의해 한정되는 것이 아니다.
[실시예1]
2-아미노-6-메틸니코틴산의 합성
2-클로로-3-시아노-6-메틸피리딘 6.10g에 28% 암모니아 수용액 70ml를 가하여, 오토클레이브에서 170℃, 7시간 반응하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 암모니아를 제거하였다. 암모니아를 제거한 반응액에 수산화칼륨 9.00g을 가하고, 100℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 4N 염산을 적하하여, pH 4~5가 되도록 조정하였다. 석출된 결정을 여과하고, 물로 더 세정하여 바람 건조하였다. 2-아미노-6-메틸니코틴산 5.04g(수율 82.9%)을 얻었다. 액체 크로마토그래피로 순도 분석을 실시한 결과 97.06%로 고순도였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.28 (3H,s), 6.44 (1H,d), 6.82-7.44 (2H.br), 7.92 (1H,d)
[비교예1]
2-클로로-3-시아노-6-메틸피리딘 3.05g에 75% 황산 10ml를 가하여, 100℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 얼음물에 조금씩 부었다. 얼음물을 10분간 교반하고, 석출된 결정을 여과하여 건조하였다. 2-클로로-6-메틸니코틴산 2.91g(85%)을 얻었다. 얻어진 2-클로로-6-메틸니코틴산 2.91g에 28% 암모니아 수용액 35ml를 가하여, 오토클레이브에서 170℃, 40시간 반응하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 암모니아를 제거하였다. 석출된 결정을 여과하고, 물로 더 세정하여 바람 건조하였다. 2-아미노-6-메틸니코틴산 1.91g(수율 74%)을 얻었다. 전체 수율 62.9%.
[비교예2]
에탄올 50ml에 암모니아 가스를 불어 넣어, 포화 암모니아의 에탄올 용액(약 10%)을 조제하였다. 여기에 2-클로로-3-시아노-6-메틸피리딘 3.05g을 가하여, 오토클레이브에서 170℃, 15시간 반응하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사에 물을 가하여 초산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:초산에틸=9:1→1:9의 구배)로 정제하여, 2-아미노-3-시아노-6-메틸피리딘 1.10g(41%)을 얻었다. 얻어진 2-아미노-3-시아노-6-메틸피리딘 1.10g에 15% 수산화칼륨 10ml를 가하여 100℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 4N 염산을 적하하여 pH 4~5가 되도록 조제하였다. 석출된 결정을 여과하고, 물로 더 세정하여 바람 건조하였다. 2-아미노-6-메틸니코틴산 1.18g(수율 94%)을 얻었다. 전체 수율 38.5%.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 제조 방법은 의약 또는 농약의 유효 성분으로 유용한 화합물의 제조 중간체인 2-아미노-6-메틸니코틴산을 고수율이자 고순도로 제조하는 방법이다.
Claims (2)
- 하기 화학식 I으로 표시되는 2-아미노-6-메틸니코틴산의 제조 방법으로서,
(a) 하기 화학식 II로 표시되는 2-클로로-3-시아노-6-메틸피리딘을 암모니아 수용액 중에서 반응시켜, 하기 화학식 III으로 표시되는 2-아미노-6-메틸니코틴아미드를 포함하는 반응액을 얻는 것, 및
(b) 상기 반응액으로부터 암모니아를 제거하고, 이어서, 하기 화학식 III으로 표시되는 2-아미노-6-메틸니코틴아미드를 염기와 반응시켜, 하기 화학식 I으로 표시되는 2-아미노-6-메틸니코틴산을 제조하는 것을 포함하는 제조 방법.
[화학식1]
[화학식2]
[화학식3]
- 제 1항에 있어서,
상기 화학식 II으로 표시되는 2-클로로-3-시아노-6-메틸피리딘으로부터 상기 화학식 I으로 표시되는 2-아미노-6-메틸니코틴산을 원 포트(one-pot)로 합성하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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