KR20160038615A - 신규한 싸이옥소 싸이에노피리미디논 유도체의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 - Google Patents

신규한 싸이옥소 싸이에노피리미디논 유도체의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 Download PDF

Info

Publication number
KR20160038615A
KR20160038615A KR1020140131943A KR20140131943A KR20160038615A KR 20160038615 A KR20160038615 A KR 20160038615A KR 1020140131943 A KR1020140131943 A KR 1020140131943A KR 20140131943 A KR20140131943 A KR 20140131943A KR 20160038615 A KR20160038615 A KR 20160038615A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
novel
reaction
base
Prior art date
Application number
KR1020140131943A
Other languages
English (en)
Inventor
백종욱
정재혁
김희철
하태희
서귀현
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Priority to KR1020140131943A priority Critical patent/KR20160038615A/ko
Publication of KR20160038615A publication Critical patent/KR20160038615A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • Y10S514/825—

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 a의 화합물을 벤조일 아이소싸이오시아네이트와 반응시켜 화학식 2의 싸이오우레아 카르복실레이트 유도체를 수득하고, 수득한 화학식 2의 화합물을 염기 존재하에 고리화 반응시켜 화학식 1의 2-싸이옥소 싸이에노피리미딘-4-온 화합물을 제조하는 방법 및 이에 사용되는 중간체에 관한 것으로서, 화학식 1의 화합물은 항암제 등의 의약품 제조에 있어 유용한 중간체로 사용할 수 있다.

Description

신규한 싸이옥소 싸이에노피리미디논 유도체의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 중간체{NOVEL PROCESS FOR PREPARING NOVEL THIOXO THIENOPYRIMIDINONE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES USED THEREIN}
본 발명은 신규한 싸이옥소 싸이에노피리미디논 유도체, 이의 제조방법 및 이러한 방법에 이용되는 신규한 싸이오우레아 카르복실레이트 유도체에 관한 것이다.
대한민국 공개특허공보 제 2011-0139653 호, 국제공개공보 제 WO 2011/162515 호 및 제 WO 2011/079230 호는 선택적 타이로신 카이네이즈 활성 억제제의 핵심 중간체인 하기 화학식 A의 화합물인 싸이에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-다이온의 제조 및 이와 관련된 싸이에노피리미딘 구조를 갖는 의약품의 제조에 관한 것이다.
[화학식 A]
Figure pat00001
상기 대한민국 공개특허공보 제 2011-0139653 호 및 국제공개공보 제 WO 2011/162515 호에서 기술하는 화학식 A의 화합물과 관련하여 살펴보면 제조상에 문제점을 가지고 있다.
첫번째, 메틸 3-아미노싸이오펜-2-카르복실레이트를 우레아 또는 클로로썰포닐 아이소시아네이트(ClSO2NCO)와 반응시켜 싸이에노피리미딘다이온 화합물(화학식 A)을 수득해야 하는데, 이 경우 수율이 낮고 취급하기가 용이하지 않을 뿐만 아니라 고가의 시약을 사용해야 한다는 단점이 있다.
두 번째, 싸이에노피리미딘다이온 화합물(화학식 A)은 치환반응에 있어 선택성이 제한적이고 낮으며 그 활용도가 낮다.
이에, 본 발명자들은 제조가 용이하고 구조의 특성상 선택적 반응성을 높일 수 있는 신규 화합물을 제조하는 방법에 대해 부단한 연구를 수행한 결과, 종래의 제조방법 보다 손쉽고 효율적이며, 고수율로 신규 화합물을 제조할 수 있는 방법을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
대한민국 공개특허공보 제 2011-0139653 호 국제공개공보 제 WO 2011/162515 호 국제공개공보 제 WO 2011/079230 호
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 싸이옥소 싸이에노피리미디논 유도체를 용이하고 효율적이며 고수율로 제조하는 방법 및 이에 사용되는 중간체를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은,
1) 화학식 a의 화합물을 벤조일 아이소싸이오시아네이트와 반응시켜 하기 화학식 2의 싸이오우레아 카르복실레이트 유도체를 수득하는 단계, 및
2) 상기 화학식 2의 화합물을 염기존재하에 고리화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-싸이옥소 싸이에노피리미딘-4-온 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
[화학식 a]
Figure pat00003
[화학식 2]
Figure pat00004
상기 화학식 a 및 2에서, R은 C1 ~ 10알킬이다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물의 합성에 사용되는 상기 화학식 2의 화합물을 제공한다.
본 발명의 방법에 따르면, 쉽게 구할 수 있는 화학식 a의 화합물로부터 새로운 합성경로를 통해 효율적인 제조 방법을 이용하여 화학식 1로 표시되는 신규 싸이옥소 싸이에노피리미디논 유도체 및 이의 신규 중간체를 제조할 수 있다. 또한, 이러한 신규물질을 이용할 경우 암 및 류마티스성 관절염 치료에 효과가 있는 선택적 타이로신 카이네이즈 활성 억제제의 핵심 중간체인 상기 화학식 A로 표시되는 싸이에노피리미딘다이온 유도체 및 그외 다양한 싸이에노피리미딘 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 화학식 a의 아미노싸이오펜 카르복실레이트 유도체를 벤조일 아이소싸이오시아네이트와 유기용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 2의 싸이오우레아 카르복실레이트 유도체를 수득하는 단계, 및
상기 화학식 2의 화합물을 염기존재하에 고리화 반응시켜 하기 화학식 1의 2-싸이옥소 싸이에노피리미딘-4-온 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 화학식 1의 2-싸이옥소 싸이에노피리미딘-4-온 화합물은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이 수행하여 제조할 수 있다:
[반응식 1]
Figure pat00005
상기 식에서, R은 C1~10알킬이며, 바람직하게는 C1~4알킬이다.
본원에 기재된 알킬은 선형 알킬, 분지된 알킬 및 사이클로알킬을 포함한다. 구체적인 예를 들면, 선형 알킬로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을; 분지된 알킬로는 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 이소옥틸 등을; 사이클로알킬로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 들 수 있다.
상기 반응식 1에 도시한 바와 같은 본 발명의 제조방법을 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 단계 1)로서 화학식 a의 화합물로부터 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계를 수행한다.
화학식 a의 화합물 1 몰 당량에 대하여 벤조일 아이소싸이오시아네이트의 사용양은 1.0 몰 당량 내지 2.0 몰 당량, 바람직하게는 1.2 몰 당량 내지 1.5 몰 당량일 수 있다.
이때 사용되는 유기용매는 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 디에틸에테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택할 수 있으며, 아세토니트릴, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 사용되는 유기용매의 양은 화학식 a의 화합물 1 g에 대하여 3 내지 15 ㎖가 바람직하다. 반응은 10 내지 60℃에서 수행될 수 있으며, 화학식 2의 화합물은 반응완료 후 5 내지 10℃로 반응용액을 냉각하고 여과하여 수득하는 것이 바람직하다.
다음으로, 단계 2)로서 화학식 2의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 수행한다.
상기 수득한 화학식 2의 화합물을 염기존재하에 고리화 반응시켜 화학식 1의 2-싸이옥소 싸이에노피리미딘-4-온 화합물을 수득한다. 이때, 사용되는 염기는 알칼리 염기일 수 있으며, 수산화나트륨, 수산화칼슘 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 상기 염기를 사용해서 10 내지 14, 바람직하게는 12 내지 14의 pH에서 고리화 반응을 수행할 수 있다. 화학식 2의 싸이오우레아 카르복실레이트 유도체 1 몰 당량에 대하여 염기의 사용양은 2.0 내지 4.0 몰 당량, 바람직하게는 2.5 내지 3.0 몰 당량일 수 있다.
이때 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 물로 구성된 군에서 1종 이상 선택할 수 있으며, 물과 메탄올의 혼합용매가 바람직하며 그 중량비는 1:9 내지 9:1이 바람직하다. 사용되는 용매의 양은 화학식 a의 화합물 1 g에 대하여 5 내지 20 ㎖가 바람직하다. 반응은 80 내지 110℃, 바람직하게는 가열 환류 조건에서 수행될 수 있으며, 반응시간은 2 내지 5 시간, 바람직하게는 3 시간일 수 있다.
반응이 완료되면 6N 염산을 사용하여 반응용액의 pH를 7.5 내지 8.0으로 중화시킨 후 5 내지 10℃로 반응용액을 냉각하고 여과하여 목적하는 화학식 1의 2-싸이옥소 싸이에노피리미딘-4-온 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 신규한 화학식 1의 2-싸이옥소 싸이에노피리미딘-4-온 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00006
또한, 본 발명은 신규한 화학식 2의 싸이오우레아 카르복실레이트 유도체를 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00007
상기 식에서, R은 C1~10알킬이다.
화학식 1의 화합물은 암 및 류마티스성 관절염 치료에 효과가 있는 선택적 타이로신 카이네이즈 활성 억제제의 핵심 중간체인 상기 화학식 A로 표시되는 싸이에노피리미딘다이온 유도체 및 그외 다양한 싸이에노피리미딘 유도체의 제조에 효율적으로 활용될 수 있다.
이하 본 발명을 하기 제조예에 의하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : 화학식 2, 메틸 3-(3-벤조일싸이오우레이도)싸이오펜-2-카르복실레이트의 제조
화학식 a의 메틸 3-아미노싸이오펜-2-카르복실레이트 100 g (0.64 mol)을 아세토니트릴 1 L에 첨가하고, 벤조일 아이소싸이오시아네이트 114 g (0.70 mol)을 첨가한 후 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응이 완료되면 반응물을 5℃로 냉각한 후 1 시간 교반하고, 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제의 화학식 2의 화합물 183 g (수율: 90%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.67 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 3.87 (s, 3H).
제조예 2 : 화학식 1, 2-싸이옥소-2,3-다이하이드로싸이에노[3,2-d]피리미딘-4(1H)-온의 제조
상기 제조예 1에서 수득한 화학식 2의 메틸 3-(3-벤조일싸이오우레이도)싸이오펜-2-카르복실레이트 180 g (0.56 mol)을 메탄올 2 L에 첨가하고, 7.4N의 수산화나트륨 수용액 230 mL (1.70 mol)을 가한 후 상온에서 4 시간 교반하였다. 반응이 완료되면 6N 염산 수용액으로 중화하고, 5℃에서 1 시간 교반하여 생성된 고체를 여과하고, 메탄올 : 물 = 5 : 1 혼합용매 360 mL로 세척한 후 훈풍 건조하여 표제의 화학식 1의 화합물 91 g (수율: 89%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 12.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.00 (s, 1H).
참조예 1 : 화학식 A, 싸이에노[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-다이온의 제조
상기 제조예 2에서 수득한 화학식 1의 2-싸이옥소-2, 3-다이하이드로싸이에노[3, 2-d]피리미딘-4(1H)-온 90 g (0.29 mol)을 다이옥산 675 mL와 물 675 mL에 첨가한 후, 클로로아세트산 90 g을 첨가하고 110℃에서 12 시간 가열 환류하였다. 반응물을 상온으로 냉각하고 1 시간 교반시켰다. 생성된 고체를 감압여과하여 분리한 다음, 메탄올 : 물 (1 :1)과 아세톤 90 mL로 세척한 후 건조하여 표제의 화학식 A의 화합물 61 g (수율: 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.91 (s, 1H).

Claims (8)

1) 하기 화학식 a의 화합물을 벤조일 아이소싸이오시아네이트와 반응시켜 하기 화학식 2의 싸이오우레아 카르복실레이트 유도체를 수득하는 단계, 및
2) 상기 화학식 2의 화합물을 염기 존재하에 고리화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-싸이옥소 싸이에노피리미딘-4-온 화합물의 제조방법:
[화학식 1]
Figure pat00008

[화학식 a]
Figure pat00009

[화학식 2]
Figure pat00010

상기 화학식 a 및 2에서, R은 C1 ~ 10알킬이다.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 1)의 반응이 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 디에틸에테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 유기용매 중에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 2 항에 있어서,
상기 유기용매가 아세토니트릴, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 2)의 염기가 알칼리인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 4 항에 있어서,
상기 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,
상기 단계 2)에서 염기를 사용하여 10 내지 14의 pH에서 고리화 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
하기 화학식 1의 화합물:
[화학식 1]
Figure pat00011
.
하기 화학식 2의 화합물:
[화학식 2]
Figure pat00012

상기 식에서, R은 C1 ~ 10알킬이다.
KR1020140131943A 2014-09-30 2014-09-30 신규한 싸이옥소 싸이에노피리미디논 유도체의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 KR20160038615A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140131943A KR20160038615A (ko) 2014-09-30 2014-09-30 신규한 싸이옥소 싸이에노피리미디논 유도체의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 중간체

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140131943A KR20160038615A (ko) 2014-09-30 2014-09-30 신규한 싸이옥소 싸이에노피리미디논 유도체의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 중간체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160038615A true KR20160038615A (ko) 2016-04-07

Family

ID=55789763

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020140131943A KR20160038615A (ko) 2014-09-30 2014-09-30 신규한 싸이옥소 싸이에노피리미디논 유도체의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 중간체

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20160038615A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106810426B (zh) 一种大麻二酚的合成方法
CN104130258B (zh) 一种二聚体的转化方法
CN104402909A (zh) 一种头孢西丁酸的合成方法
CN110256297B (zh) 一种N-Boc-(R)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法
CN103588765A (zh) 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
KR20090066910A (ko) Ｌ-3-ｏ-치환-아스코르브산의 개선된 제조방법
KR101744046B1 (ko) 실로도신 합성에 유용한 중간체의 제조방법
JP4502280B2 (ja) スルファミンカルボン酸誘導体の製造方法
KR20160038615A (ko) 신규한 싸이옥소 싸이에노피리미디논 유도체의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
CN104557877A (zh) 一种阿伐那非中间体及其制备方法和应用
JP5556811B2 (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造方法
KR101186021B1 (ko) 피리미디닐피라졸 화합물의 제조방법
KR20160038622A (ko) 신규한 싸이옥소 퓨로피리미디논 유도체의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
CN105503853A (zh) 头孢地尼活性硫酯的合成方法
CN109206373B (zh) 一种帕博昔布中间体5-溴-2-氯-4-环戊基氨基嘧啶的制备工艺
KR101127618B1 (ko) 4-［(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시］피페리딘의 제조방법
CN105085526B (zh) 一种改进的西地那非制备方法
IL176471A (en) Process for the preparation of 2-amino [1,2,4] triazole a – 5,1]] pyrimidine derivatives
CN110283129A (zh) 一种合成全碳基取代嘧啶衍生物的方法
CN103351348A (zh) 一种2-甲胺基嘧啶盐酸盐的合成方法
EP3584241B1 (en) Method for producing indazole compound, and indazole compound
NZ588484A (en) Synthesis of dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine diols and similar pyrimidine diols
KR102004245B1 (ko) 환경친화적 탄소-탈당반응을 이용한 노라티리올의 제조방법
CN103539723A (zh) 一种3-氨基-2-芳甲酰基-1h-吲哚类衍生物的合成方法
KR101849274B1 (ko) 2-아미노-6-메틸니코틴산의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination