JPWO2015198486A1

JPWO2015198486A1 - ２−アミノ−６−メチルニコチン酸の製造方法

Info

Publication number: JPWO2015198486A1
Application number: JP2016528966A
Authority: JP
Inventors: 亮相澤; 恒一荒木
Original assignee: Agro Kanesho Co Ltd
Current assignee: Agro Kanesho Co Ltd
Priority date: 2014-06-27
Filing date: 2014-06-27
Publication date: 2017-04-20
Anticipated expiration: 2034-06-27
Also published as: ZA201700478B; EP3162796A4; KR20170015864A; EP3162796B1; RU2658916C1; CN106458908B; KR101849274B1; BR112016029756A2; EP3162796A1; US20170129858A1; TW201600509A; WO2015198486A1; US9902697B2; BR112016029756B1; JP6219516B2; CN106458908A; TWI565696B

Abstract

本発明は、下式［Ｉ］：で表される２−アミノ−６−メチルニコチン酸の製造方法であって、(a) 下式［II］：で表される２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジンをアンモニア水溶液中で反応させて、下式［III］：で表される２−アミノ−６−メチルニコチンアミドを含む反応液を得ること、及び(b) 前記反応液からアンモニアを除去し、次いで、前記式［III］で表される２−アミノ−６−メチルニコチンアミドを塩基と反応させて、前記式［Ｉ］で表される２−アミノ−６−メチルニコチン酸を製造すること、を含む前記製造方法を提供する。

Description

本発明は２−アミノ−６−メチルニコチン酸の製造方法に関する。詳しくは、本発明は医薬又は農薬の有効成分として有用な化合物の製造中間体化合物である２−アミノ−６−メチルニコチン酸を高収率かつ高純度で製造する方法に関する。

２−アミノ−６−メチルニコチン酸を中間体として用いて製造される医薬又は農薬は、例えば、国際公開第2005／33079号公報、特開2010-083861号公報及び国際公開第2014／6945に記載されている。
２−アミノ−６−メチルニコチン酸を製造する方法としては、２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジンを、酸性条件下もしくは塩基性条件下で加水分解し、得られた２−クロロ−６−メチルニコチン酸をアンモニアと反応させる方法、２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジンをアルコール等の有機溶媒中でアンモニアと反応させて２−アミノ−３−シアノ−６−メチルピリジンを得た後に、酸性条件下もしくは塩基性条件下で加水分解する方法等が知られている。例えば、これらの方法は、特開2010-083861号公報、中国特許出願公開第101812016号明細書、国際公開第2007／76034号公報、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、18巻、6号、2206頁（2008）、Acta Poloniae Pharmaceutica、38巻、2号、145頁（1981）に記載されている。

従来の製造方法では、未反応の原料が残る等の原因で精製作業を余儀なくされていた。また、反応の副生成物を制御することができず、従来の製造方法は目的物の収率が低い製造法であった。すなわち、２−クロロ−６−メチルニコチン酸をアンモニア水溶液で反応させると、副生成物として２−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸が約１５〜２０％生成することから、２−アミノ−６−メチルニコチン酸の収率の向上が困難である。また、アルコール等の有機溶媒を用いた２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジンのアミノ化反応では、飽和のアンモニア溶液を用いても完結せず、溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィー等による精製が必要であった。よって、従来の製造方法は必ずしも高収率かつ高純度で目的物を得ることができる簡便な製造方法ではない。従って、目的物を高収率かつ高純度で得ることができる簡便な工業的製造法の開発が望まれた。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジンをアンモニア水溶液で反応させると、２−アミノ−６−メチルニコチンアミドが得られ、反応液から減圧等によりアンモニアを除去後、アルカリ金属水酸化物等の塩基を加えて反応させることで、高収率かつ高純度の２−アミノ−６−メチルニコチン酸が得られることを見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明の一態様において、
下式［Ｉ］：

で表される２−アミノ−６−メチルニコチン酸の製造方法であって、
(a) 下式［II］：

で表される２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジンをアンモニア水溶液中で反応させて、下式［III］：

で表される２−アミノ−６−メチルニコチンアミドを含む反応液を得ること、及び
(b) 前記反応液からアンモニアを除去し、次いで、前記式［III］で表される２−アミノ−６−メチルニコチンアミドを塩基と反応させて、前記式［Ｉ］で表される２−アミノ−６−メチルニコチン酸を製造すること、
を含む製造方法が提供される。
また、本発明の一態様において、前記式［II］で表される２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジンから前記式［Ｉ］で表される２−アミノ−６−メチルニコチン酸はワンポットで合成される。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法の一態様では、上記式［II］の化合物に５〜３０％のアンモニア水溶液、好ましくは２０〜３０％のアンモニア水溶液を２〜１００倍モル、好ましくは１０〜５０倍モル加えて、０〜２００℃で５分間〜１０時間、好ましくは１２０〜１８０℃で２〜１０時間撹拌する。その後、上記式［III］の化合物を含む反応液中のアンモニアを減圧等により除去し、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の塩基を１〜１０倍モル、好ましくは１〜４倍モル上記式［III］の化合物を含む反応液中に加えて、０〜１００℃で５分間〜５時間、好ましくは８０〜１００℃で２〜５時間撹拌する。反応後、上記式［I］の化合物を得るために、反応液に塩酸等の酸を加えて中和し、析出した結晶をろ取する。ろ取した結晶を水洗浄後、乾燥することにより、極めて容易に目的化合物である上記式［I］の化合物を高収率かつ高純度で得ることができる。

本発明の製造方法の一態様では、上記式［II］の化合物に５〜３０％のアンモニア水溶液、好ましくは２０〜３０％のアンモニア水溶液を加える。
本発明の製造方法の一態様では、アンモニア水溶液は、上記式［II］の化合物に対して、２〜１００倍モル、好ましくは１０〜５０倍モル使用される。
本発明の製造方法の一態様では、上記式［II］の化合物とアンモニア水溶液との反応は、０〜２００℃で５分間〜１０時間、好ましくは１２０〜１８０℃で２〜１０時間撹拌しながら行われる。
本発明の製造方法の一態様では、上記式［III］の化合物を含む反応液中のアンモニアの除去は、減圧等の操作により行われる。
本発明の製造方法の一態様では、上記式［III］の化合物と塩基を反応させる際、上記式［III］の化合物を含み、かつアンモニアが除去された反応液中に、塩基を上記式［III］の化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは１〜４倍モル加える。
本発明の製造方法の一態様では、上記式［III］の化合物と塩基との反応は、０〜１００℃で５分間〜５時間、好ましくは８０〜１００℃で２〜５時間撹拌しながら行われる。
本発明の製造方法の一態様では、上記式［III］の化合物と塩基との反応後、上記式［I］の化合物を得るために、反応液に塩酸等の酸を加えて中和し、析出した結晶をろ取する。また、ろ取した結晶を水洗浄後、乾燥することにより、目的化合物である上記式［I］の化合物を得ることができる。

本発明の製造方法における、上記式［III］の化合物と塩基との反応に使用される塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸物、例えば、水酸化マグネシウムまたは水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば、炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸物が挙げられる。好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが挙げられる。

本発明の製造方法に使用される上記式［II］で表される２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジンは、市販のものを用いるか、例えば、Heterocycles, 41巻,6号, 1307頁(1995)に記載された方法に準じて、公知化合物から直ちに合成することができる。
本発明の製造方法により製造される上記式［I］の化合物は、医薬又は農薬の有効成分として有用な化合物の製造中間体化合物として有用である。

本発明の製造方法の一態様では、上記式［II］の化合物をアンモニア水溶液中で反応させて、上記式［III］の化合物を含む反応液を得た後、前記反応液からアンモニアを除去し、次いで、上記式［III］で表される化合物を単離することなく塩基と反応させて、上記式［I］で表される目的化合物を製造することができる。すなわち、本発明の製造方法の一態様では、上記式［II］の化合物をアンモニア水溶液中で反応させて、上記式［III］の化合物を含む反応液を得ること、及び前記反応液からアンモニアを除去し、次いで、上記式［III］で表される化合物を塩基と反応させて、上記式［I］で表される目的化合物を製造することが、ワンポットで行われる。

以下に、実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例によって何ら限定されるものではない。

実施例１
２−アミノ−６−メチルニコチン酸の合成
２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジン（６．１０ｇ）に２８％アンモニア水溶液（７０ｍＬ）を加えて、オートクレーブで１７０℃、７時間反応した。反応液を室温まで冷却し、減圧下でアンモニアを除去した。アンモニアを除去した反応液に水酸化カリウム（９．００ｇ）を加えて、１００℃で３時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、４Ｎ塩酸を滴下し、ｐＨ４〜５になるように調整した。析出した結晶をろ取し、水でさらに洗浄し、風乾した。２−アミノ−６−メチルニコチン酸５．０４ｇ（収率８２．９％）を得た。液体クロマトグラフィーにて純度分析を実施したところ97.06％と高純度であった。
¹H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.28 (3H,s), 6.44 (1H,d), 6.82-7.44 (2H.br), 7.92 (1H,d)

比較例１
２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジン（３．０５ｇ）に７５％硫酸（１０ｍＬ）を加えて、１００℃で２時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水に少しずつ注いだ。氷水を１０分間撹拌し、析出した結晶をろ取し、乾燥した。２−クロロ−６−メチルニコチン酸２．９１ｇ（８５％）を得た。得られた２−クロロ−６−メチルニコチン酸（２．９１ｇ）に２８％アンモニア水溶液（３５ｍＬ）を加えて、オートクレーブで１７０℃、４０時間反応した。反応液を室温まで冷却し、減圧下でアンモニアを除去した。析出した結晶をろ取し、水でさらに洗浄し、風乾した。２−アミノ−６−メチルニコチン酸１．９１ｇ（収率７４％）を得た。全収率６２．９％。

比較例２
エタノール（５０ｍＬ）にアンモニアガスを吹き込み、飽和アンモニアのエタノール溶液（約１０％）を調製した。そこに２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジン（３．０５ｇ）を加えて、オートクレーブで１７０℃、１５時間反応した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：９の勾配）で精製し、２−アミノ−３−シアノ−６−メチルピリジン１．１０ｇ（４１％）得た。得られた２−アミノ−３−シアノ−６−メチルピリジン１．１０ｇに１５％水酸化カリウム（１０ｍＬ）を加えて１００℃で３時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、４Ｎ塩酸を滴下してｐＨ４〜５になるように調製した。析出した結晶をろ取し、水でさらに洗浄し、風乾した。２−アミノ−６−メチルニコチン酸１．１８ｇ（収率９４％）を得た。全収率３８．５％。

上記に示したとおり、本発明の製造方法は、医薬又は農薬の有効成分として有用な化合物の製造中間体化合物である２−アミノ−６−メチルニコチン酸を高収率かつ高純度で製造する方法である。

Claims

下式［Ｉ］：

で表される２−アミノ−６−メチルニコチン酸の製造方法であって、
(a) 下式［II］：

で表される２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジンをアンモニア水溶液中で反応させて、下式［III］：

で表される２−アミノ−６−メチルニコチンアミドを含む反応液を得ること、及び
(b) 前記反応液からアンモニアを除去し、次いで、前記式［III］で表される２−アミノ−６−メチルニコチンアミドを塩基と反応させて、前記式［Ｉ］で表される２−アミノ−６−メチルニコチン酸を製造すること、
を含む前記製造方法。
前記式［II］で表される２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジンから前記式［Ｉ］で表される２−アミノ−６−メチルニコチン酸をワンポットで合成する、請求項１に記載の製造方法。