CN103664820A - 普拉克索类似物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I所述化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了化合物的制备方法。本发明式I化合物的结构与普拉克索极其相似，在制备普拉克索过程中，为了更好地控制普拉克索的质量，可以将式I所示化合物作为对照品用于普拉克索产品的质量控制，为普拉克索产品的安全性提供了进一步地保障。

Description

普拉克索类似物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种新的普拉克索类似物及其制备方法。
背景技术
盐酸普拉克索（Pramipexole dihydrochloride，II），化学名称是（S）-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙基氨基苯并噻唑二盐酸盐一水合物，分子式C10H17N3S·2HCl·H2O，商品名森福罗。临床上用于治疗特发性帕金森病的体征和症状。目前，中国无合法的原料药来源。
Figure BDA0000450057370000011
欧洲药典中提到的盐酸普拉克索的杂质有5个：杂质A、B、C、D、E。结构分别为：
Figure BDA0000450057370000012
杂质的存在直接影响到产品的质量及安全性，因此对产品中主成分及杂质的质量控制有着重要的意义。
当前，在化学药物的研制过程中，为了更好地控制药物质量，研究人员一般会对他们怀疑的可能会产生的杂质进行检测，当所述杂质可能并未为人们所知或为新结构的化合物时，研究人员会合成该新结构的化合物，作为有关物质对照品对药物进行质量控制。
对于盐酸普拉克索这一药物而言，发明人在研究过程中发现，通过现有公开的方法制备普拉克索，除目前欧洲药典已报道的5个杂质外，可能还存在未见文献报道的杂质。然而，由于欧洲药典中仅记载了上述5个杂质，可能会导致研究人员忽略其他杂质的存在，对药物带来了一定的安全隐患。
发明内容
通过对普拉克索合成方法的研究发现，该产品制备过程中，可能会产生药典标准以外的其他杂质化合物，如本发明所述的式I所示化合物。为了避免未知杂质对产品带来的安全隐患，本发明提供了式I所示化合物及其制备方法。
本发明提供了式I所述化合物或其药学上可接受的盐，其结构如下：
Figure BDA0000450057370000021
其中，所述药学上可接受的盐为式I化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或甲磺酸盐；由于目前普拉克索多以盐酸盐形式存在，因此，本发明所述药学上可接受的盐为式I化合物的盐酸盐。
在本发明提供的式I所述化合物或其药学上可接受的盐的基础上，可以利用高效液相色谱法等检测技术，将本发明提供的化合物或/和已知杂质A～E作为对照品，测定杂质含量，实现了对普拉克索产品的进一步质量控制。
本发明还提供了式I化合物的制备方法，它包括如下操作步骤：
（a）(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(III)与溴代正丙烷反应得到(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6,6-二丙基氨基苯并噻唑（IV），
Figure BDA0000450057370000022
（b）化合物(IV)与丙酰氯反应得到(S)-4,5,6,7-四氢-2-丙酰氨基-6,6-二丙基氨基苯并噻唑（V），
Figure BDA0000450057370000023
（c）化合物(V)经还原得到(S)-4,5,6,7-四氢-2,6,6-三丙基氨基苯并噻唑（I），
Figure BDA0000450057370000031
其中，步骤（a）的反应在碱作用下进行，所述碱选自无机碱；步骤（b）的反应在碱作用下进行，所述碱选自无机碱或有机碱；步骤（c）的反应在还原剂作用下进行，所述还原剂选自硼烷或氢化铝锂。
进一步地，所述无机碱选自碳酸钾或碳酸钠；所述有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。
进一步地，所述硼烷选自二甲硫醚硼烷络合物。
进一步地，步骤（a）中，化合物III和溴代正丙烷的摩尔比小于等于1:2，进一步优选为1:（2～4）；溴代正丙烷与碱的摩尔比小于等于1:1，进一步优选为1：（1～2）；
步骤（b）中，化合物IV与丙酰氯的质量比为（1～3）:1，进一步优选（1.24～2.5）:1，更进一步优选2.5:1；化合物IV与碱的质量比为(2～3):1，优选2.3:1。
步骤（c）中，化合物V与还原剂的质量比为（1～2）:1。
其中，步骤（a）中，所用溶剂为甲醇或乙醇；步骤（b）中，所用溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；步骤（c）中，所用溶剂为四氢呋喃或乙醚。
进一步地，步骤（a）中，化合物III与溶剂的质量体积比为1:15～25g/ml；步骤（b）中，化合物IV与溶剂的质量体积比为1:40～50g/ml；；步骤（c）中，化合物V与溶剂的质量体积比为1:40～50g/ml。
其中，步骤（a）的反应温度为40～80℃；步骤（b）的反应温度为0～40℃；步骤（c）的反应温度为0-80℃。
本发明式I化合物的结构与普拉克索极其相似，在制备普拉克索过程中，为了更好地控制普拉克索的质量，可以将式I所示化合物作为对照品用于普拉克索产品的质量控制，为普拉克索产品的安全性提供了进一步地保障。
具体实施方式
实施例1(S)-4,5,6,7-四氢-2,6,6-三丙基氨基苯并噻唑（式I化合物）的制备
（a）：(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6,6-二丙基氨基苯并噻唑（IV）的合成
将(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑5g（29.5mmol）加入到甲醇100mL中，加入过量的溴代正丙烷14.5g（117.9mmol）和碳酸钾16.33g（118.2mmol）。加热回流搅拌反应3天，过滤，减压浓缩，加水200ml，乙酸乙酯萃取150ml×3，合并有机相，有机相减压浓缩至干后经硅胶柱层析得(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6,6-二丙基氨基苯并噻唑(IV)815mg。
（b）：(S)-4,5,6,7-四氢-2-丙酰氨基-6,6-二丙基氨基苯并噻唑（V）的合成
将480mg化合物（IV）加入到无水四氢呋喃20ml中，再加入三乙胺211mg，室温搅拌下滴加丙酰氯193mg，继续室温搅拌反应3小时。反应液用20%碳酸钾溶液调pH至9。减压蒸除四氢呋喃，乙酸乙酯10ml×3萃取，无水MgSO4干燥。过滤，减压蒸干，残留物经硅胶柱层析纯化得到固体产物448mg(S)-4,5,6,7-四氢-2-丙酰氨基-6,6-二丙基氨基苯并噻唑（V）。
（c）：(S)-4,5,6,7-四氢-2,6,6-三丙基氨基苯并噻唑（I）的合成
将440mg化合物（V）加入到无水四氢呋喃20ml中，室温滴加2M二甲硫醚硼烷络合物2ml，继续搅拌4小时，反应完毕，慢慢滴加水10ml，然后滴加浓盐酸0.5ml，继续搅拌30min。减压蒸除四氢呋喃，用乙酸乙酯50ml×3萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸出大部分乙酸乙酯，剩余物放置冰箱冷藏室析出白色固体，过滤，干燥后得到290mg(S)-4,5,6,7-四氢-2,6,6-三丙基氨基苯并噻唑（I）。1HNMR（CDCl3，300MHz）：3.20（t，2H），2.81（m，1H），2.61-2.65（m，5H），1.99-2.37（m，4H），1.53-1.69（m，7H），0.92-1.02（m，9H）。
实施例2式I化合物盐酸盐的制备
将290mg化合物（I）溶于乙酸乙酯5ml中，加入饱和HCl/乙酸乙酯溶液至pH约3，搅拌20min，析出白色固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得295mg(S)-4,5,6,7-四氢-2,6,6-三丙基氨基苯并噻唑盐酸盐。1HNMR（D2O，300MHz）：3.90（t，2H），3.67（m，1H）,3.11-3.16（m，4H），2.73-2.81（m，3H），2.38-2.50（m，1H），2.04-2.08（m，1H），1.60-1.78（m，7H），0.94-1.03（m，9H）。ESI-MS：m/z296[M+H-HCl]+。
实施例3(S)-4,5,6,7-四氢-2,6,6-三丙基氨基苯并噻唑（式I化合物）的制备
（a）：(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6,6-二丙基氨基苯并噻唑（IV）的合成
将(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑5g（29.5mmol）加入到甲醇100mL中，加入过量的溴代正丙烷7.26g（59.0mmol）和碳酸钾16.33g（118.2mmol）。加热回流搅拌反应3天，过滤，减压浓缩，加水200ml，乙酸乙酯萃取150ml×3，合并有机相，有机相减压浓缩至干后经硅胶柱层析得(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6,6-二丙基氨基苯并噻唑(IV)814mg。
（b）：(S)-4,5,6,7-四氢-2-丙酰氨基-6,6-二丙基氨基苯并噻唑（V）的合成
将480mg化合物（IV）加入到无水四氢呋喃20ml中，再加入三乙胺211mg，室温搅拌下滴加丙酰氯386mg，继续室温搅拌反应3小时。反应液用20%碳酸钾溶液调pH至9。减压蒸除四氢呋喃，乙酸乙酯10ml×3萃取，无水MgSO4干燥。过滤，减压蒸干，残留物经硅胶柱层析纯化得到固体产物448mg(S)-4,5,6,7-四氢-2-丙酰氨基-6,6-二丙基氨基苯并噻唑（V）。
（c）：(S)-4,5,6,7-四氢-2,6,6-三丙基氨基苯并噻唑（I）的合成
将440mg化合物（V）加入到无水四氢呋喃20ml中，室温滴加2M二甲硫醚硼烷络合物4ml，继续搅拌4小时，反应完毕，慢慢滴加水10ml，然后滴加浓盐酸0.5ml，继续搅拌30min。减压蒸除四氢呋喃，用乙酸乙酯50ml×3萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸出大部分乙酸乙酯，剩余物放置冰箱冷藏室析出白色固体，过滤，干燥后得到289mg(S)-4,5,6,7-四氢-2,6,6-三丙基氨基苯并噻唑（I）。
综上所述，本发明式I化合物的结构与普拉克索极其相似，在制备普拉克索过程中，为了更好地控制普拉克索的质量，可以将式I所示化合物作为对照品用于普拉克索产品的质量控制，为普拉克索产品的安全性提供了进一步地保障。

Claims (10)

1.式I所述化合物或其药学上可接受的盐，其结构如下：
Figure FDA0000450057360000011
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为式I化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或甲磺酸盐。
3.式I化合物的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
（a）(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(III)与溴代正丙烷反应得到(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6,6-二丙基氨基苯并噻唑（IV），
Figure FDA0000450057360000012
（b）化合物(IV)与丙酰氯反应得到(S)-4,5,6,7-四氢-2-丙酰氨基-6,6-二丙基氨基苯并噻唑（V），
Figure FDA0000450057360000013
（c）化合物(V)经还原得到(S)-4,5,6,7-四氢-2,6,6-三丙基氨基苯并噻唑（I），
Figure FDA0000450057360000014
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤（a）的反应在碱作用下进行，所述碱选自无机碱；步骤（b）的反应在碱作用下进行，所述碱选自无机碱或有机碱；步骤（c）的反应在还原剂作用下进行，所述还原剂选自硼烷或氢化铝锂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述无机碱选自碳酸钾或碳酸钠；所述有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述硼烷选自二甲硫醚硼烷络合物。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，化合物III和溴代正丙烷的摩尔比小于等于1:2，进一步优选为1:（2～4）；溴代正丙烷与碱的摩尔比小于等于1:1，进一步优选为1：（1～2）；
步骤（b）中，化合物IV与丙酰氯的质量比为（1～3）:1，进一步优选（1.24～2.5）:1，更进一步优选2.5:1；化合物IV与碱的质量比为(2～3):1，优选2.3:1;
步骤（c）中，化合物V与还原剂的质量比为(1～2):1。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，所用溶剂为甲醇或乙醇；步骤（b）中，所用溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；步骤（c）中，所用溶剂为四氢呋喃或乙醚。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，化合物III与溶剂的质量体积比为1:15～25g/ml；步骤（b）中，化合物IV与溶剂的质量体积比为1:40～50g/ml；；步骤（c）中，化合物V与溶剂的质量体积比为1:40～50g/ml。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤（a）的反应温度为40～80℃；步骤（b）的反应温度为0～40℃；步骤（c）的反应温度为0-80℃。
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