KR20080056221A - 베타 아밀로이드 응집의 나프틸 유도체 억제제 - Google Patents

베타 아밀로이드 응집의 나프틸 유도체 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아밀로이드 응집체의 침착을 특징으로 하는 질환의 치료에 유용한 화합물을 상기를 포함하는 약학 화합물과 함께 개시한다. 특히, 본 발명의 화합물은 하기 보고된 바와 같은 화삭식 I을 갖는 것들이다:
[화학식 I]
Figure 112008027492826-PCT00048
상기 식에서,
라디칼들은 상기 설명에 나타낸 의미를 갖는다.
아밀로이드, 응집체, 침착

Description

베타 아밀로이드 응집의 나프틸 유도체 억제제{NAPHTHYL DERIVATIVES INHIBITORS OF THE BETA-AMYLOID AGGREGATION}
본 발명은 아밀로이드 응집체의 침착을 특징으로 하는 질환의 치료에 유용한 신규의 화합물뿐만 아니라 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 상기 화합물을 함유하는 약학 화합물에 관한 것이다.
신경 세포골격 중의 아밀로이드 침착 및 변화의 존재는 알쯔하이머 병(AD)의 가장 명확한 징후들 중 하나이다. 초기 단계에 주로 대뇌 피질에 영향을 미치는 상기 2 개의 사건들은, 상기 질병의 병리학적 상황이 전체 중추 신경계에 영향을 미친다 하더라도, 상기 질병의 개시에, 충분치 않다 하더라도 필요한 조건이다(Chen M.(1998) Frontiers in Bioscience 3a, 32-37).
일반적으로, 아밀로이드 물질은 상기를 형성하는 단백질과 상관없이, 직경이 7 내지 8 ㎚인 섬유들로 이루어지고, 콩고 레드 염색에 대해 친화성을 가지며, 물에 용해되지 않는 특징들을 갖는다. AD에서, 상기 아밀로이드 섬유는 세포의 외부, 뇌의 세포 내 공간, 및 피질 및 뇌막 소동맥의 중간 막에 축적되어, 3 가지 상이한 거시적 변화, 즉 노인성 반 및 확산 반(중심 아밀로이드 침착물 주위의 신경 과정의 변화의 존재 또는 부재가 존재하는 사이로 분화될 수 있다), 및 아밀로이드 혈관 병증(동맥 벽, 평활근 섬유와 내부 탄력 막 사이에서 아밀로이드 섬유의 침투를 나타낸다)을 생성시킨다.
아밀로이드 및 나선 섬유의 형성과 별개로, 매우 심각한 시냅스 희박화가 AD를 앓고 있는 환자의 피질에서 발견되었다. 상기 신경 접촉부의 대략 80 내지 90%는 상기 질병의 최종 단계에서 파괴되며 이러한 변화는 치매의 실제적인 병리학적 상관현상이다. 치매의 진행을 분석 시, 아밀로이드는 상기 질병의 초기 및 주요 변화이며 신경세포 내 나선 섬유는 상기 신경세포에 대한 손상의 중간적 발현이고, 이는 최종적으로 시냅스 접촉을 상실하여 정신 기능의 임상적인 퇴행 효과를 가짐이 확실하게 나타난다.
지금까지 응집된 형태에서만 독성인 것으로 간주되어 온 특정 유형의 β-아밀로이드, βA1-42의 용해성 형태는 알쯔하이머 환자의 기억 및 인지 기능의 진행성 상실에 관련된다. 상기 질병의 초기 단계에서 생성된 βA1-42는 ACh의 합성을 촉진시키는 피루베이트 데하이드로게나제의 활성을 억제시키는데, ACh의 합성은 아세틸-CoA의 운반을 제공하며, 신경전달물질의 방출을 감소시키고, 시냅스 연접을 변화시키며, 상기 질병의 원인이 되는 콜린성 결손을 일으킨다.(Hoshi M., Takashima A., Murayama M., Yasutake K., Yoshida N., Ishiguro K., Hoshino T., Imahori K.(1997) The Journal of Biological Chemistry 272:4, 2038-2041).
다수의 염색제들이 특이한 방식으로 상기 아밀로이드 섬유에 결합하며 상기 중 가장 중요한 것은 콩고 레드(CR)인 것으로 공지되어 있다(Lorenzo A. and Yankner B.A, 1994 PNAS 91;12243-12247).
상기 염색제는 상기 아밀로이드 섬유의 복굴절의 증가를 일으켜 상기 염색제와 상기 기질(상기 섬유) 간의 특이한 상호작용을 가리키는 특징적인 원편광 이색성을 발생시켜 상기 조직에서 아밀로이드증의 진단을 가능하게 한다.
단백질 β-아밀로이드(βA)는 상기 아밀로이드 단백질의 전구체(βAPP) 상에서 특이적으로 작용하는 다수의 효소들의 단백질 분해 작용으로부터 유래한다(Vassar R. et al. 1999 Science 286;735-740).
상기 β-아밀로이드 단편이 신경독성 효과를 유발할 수 있는 다수의 기전들이 존재한다. 첫 번째로, 면역조직화학적 연구는 노인성 반에서 염증성 인터류킨(IL-1, IL-6), 보체 인자, 다른 염증성 인자 및 리소솜 하이드롤라제의 존재를 밝혀내었다. 상기 β-아밀로이드 단백질은 상기 합성 및 미세교세포에 의한 IL-1, IL-6 및 IL-8의 분비를 자극하고 따라서 급성 염증의 세포독성 기전을 활성화시킬 수 있음이 입증되었다(Sabbagh M.N., Galasko D., Thal J.L.(1997) Alzheimer's Disease Review 3, 1-19). 사후 알쯔하이머 병 시편에서 활성화된 미세교세포의 존재는 염증이 알쯔하이머 병인에 기여한다는 논의를 지지하는데 이용된다(Morgan D. et al,(2005) J. Neuropathol Exp. Neurol 64(9):743-753).
아밀로이드 응집체의 침착을 특징으로 하는 질병은 알쯔하이머 병과 별개로, 다운 증후군, "네덜란드형" 아밀로이드증과 관련된 유전성 뇌출혈, 만성 염증에 수반되는 아밀로이드증, 다발성 골수종에 수반되는 아밀로이드증 및 혈액 "B" 림프 세포의 질환들, II형 당뇨병에 수반되는 아밀로이드증, 프리온 병에 수반되는 아밀 로이드증, 예를 들어 크로이츠펠트 야콥병 및 게르스트만 스트라우슬러 증후군, 쿠루 및 양 스크래피를 포함한다.
그러나, 일반적으로 βA에 의해 유발되는 손상을 하기와 같이 요약할 수 있다:
1. 아밀로이드 생성의 변화;
2. 신경세포의 흥분독성에 대한 취약성의 증가;
3. 신경세포의 저혈당성 손상에 대한 취약성의 증가;
4. 칼슘 항상성의 변화;
5. 산화에 의한 손상의 증가;
6. 염증 기전의 활성화;
7. 미세교세포의 활성화;
8. 리소솜 프로테아제의 유도;
9. 타우 단백질의 인산화의 변화;
10. 세포자멸사의 유도;
11. 세포막에 대한 손상.
순전히 이론적인 관점에서, βA에 의해 유발된 손상의 감소를 상이한 치료학적 접근법들에 의해 다룰 수 있다:
a) APP의 대사를 변화(α의 증가 또는 β 및 γ 세크레타제의 감소)시키기 위해 상기 세크레타제들의 억제제를 사용하여 βA의 생산을 감소시킨다;
b) 상기 βA의 응집을 방지 또는 차단한다;
c) 상기 βA의 제거를 증가시킨다;
d) βA의 신경독성 효과를 차단하여 칼슘 항상성을 복원시킨다;
e) 유리 라디칼에 의해 생성된 독성을 방지한다;
f) 흥분독성을 방지한다;
g) 염증 반응에 의해 유발된 손상을 감소시킨다;
h) 아연과 구리 간의 불균형을 보정한다;
i) 신경세포 세포자멸사를 억제한다
(Sabbagh M.N., Galasko D., Thal L.J.(2000) Alzheimer's Disease Review 3-4, 231-59; Rogers J.Y. and Lahiri D.K.(2004) Curr Drug Targets 6:535-551; Jacobsen J.S.(2002) Curr. Top Med Chem(2002) 4:343-52; Dodel R.C., Hampel H., Du Y.(2003) Lancet Neurol 4:251-20).
지금까지는 알쯔하이머 병의 원인에 있어서 상기 아밀로이드 생성 과정을 방지하거나, 늦추거나 또는 억제하는 특별한 요법이 존재하지 않았다.
실제로 상기 질병에 대해 현재 사용되는 치료들은 오로지 대증적인 것이며, 이들이 다양한 태양들에 대해 작용한다 하더라도 이들은 근본적으로는 단지 학습 및 기억을 지배하는 신경전달물질 기전을 방해할 뿐이다. 주로 사용되는 물질들로는 아세틸콜린에스테라제의 가역적인 억제제, 예를 들어 타크린, 도네페질 및 리바스티그민이 있다.
더욱 또한, 알쯔하이머 병의 진단에 대해 현재 이용 가능한 유일한 진단 도구는 행동 검사 및 임상적인 "점수"이며, 적합한 추적자의 부재로 인해, 방사선 촬 영 또는 스캐닝 과정은 아직 알쯔하이머 유형의 퇴행과 다른 퇴행 현상 사이를 정확하게 구별할 수 없다.
알쯔하이머 병의 치료 시 접하게 되는 문제점, 상기 질병의 중증도, 및 그의 진단의 어려움은 상기 병의 진행을 치유하거나 늦출 수 있는 신규 약물의 발견뿐만 아니라 상기를 진단할 수 있는 방사선 촬영 및 스캐닝 과정에 사용되는 화합물의 발견을 바람직하게 만든다.
본 출원인은 일찍이 파모산, 또는 그의 유도체들 중 하나, 또는 그의 동족체들 중 하나, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나가 알쯔하이머 병 및 아밀로이드 응집체의 침착을 특징으로 하는 질병의 치료 및 예방에 유효함을 발견하였다(WO02/00603).
공개된 특허 출원 US 2004/0229869에는 골다공증의 치료에 잠재적으로 유용하다고 하는 머캅토페닐 나프틸 메탄 화합물이 개시되고 특허청구되어 있다.
공개된 특허 출원 US 2005/0119225에는 PDE4 억제제라고 하는 N-치환된 아닐린 및 다이페닐아민 동족체가 개시되고 특허청구되어 있다.
공개된 특허 출원 US 2004/0053890은 카나비노이드 수용체와 관련된, 따라서 통증 및 염증의 치료에 잠재적으로 유용한 생물 활성을 갖는 나프탈렌 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물은 나프틸 그룹이 1 번 및 4 번 위치에 항상 2 개의 치환체를 가져오는 화학식에 의해 정의된다. 상기 합성된 화합물에 초점을 두는 경우, 1 번 위치의 치환체가 NH이고 4 번 위치의 치환체는 S 또는 SO2인 화합물들(6 페이 지의 표 참조)은 항상 라디칼 펜틸-옥시를 제공한다.
독일 특허 DE 343057은 1-아릴아미노-4-옥시나프탈린의 합성을 특허 청구한다.
공개된 특허 출원 US 2004/0132769는 선택적인 COX-2 억제제로서 활성을 갖는 것으로 보고된 페닐아세트산 유도체에 관한 것이다.
무스만 등(Moosmann et al., Biol. Chem., 382, 1601-12, 2001 참조)은 일부 방향족 아민 및 이민의 산화성 신경 세포사에 대한 보호 활성을 보고한다. 상기 연구에 따르면, 산화방지성 신경보호에 시험된 것들 중 우수한 효과를 나타낸 화합물들은 이미노스틸벤, 페녹사진 및 페노티아진이었으며, 일반적으로 이민은 상응하는 아민보다 더 효능이 있는 것으로 나타났다.
혈액 뇌 장벽 횡단은 항상 CNS 상에서 작용하는 모든 화합물들에 대해 주요 문제점들을 나타낸다. 따라서, 모든 시험관 내 시험에서 효능을 유지하거나 개선시키면서, 또한 상기 혈액 뇌 장벽을 횡단할 수 있는 화합물을 발견할 필요성이 항상 존재한다.
본 출원인은 놀랍게도, 본 발명에 이르러 상기 언급한 질병의 치료에 유효한 신규의 화합물을 발견하였다. 동물 상에서 시험된 상기 화합물은 또한 혈액 뇌 장벽을 횡단할 수 있는 능력을 나타내었다. 이러한 결과는 실시예 부분에 보고되어 있다.
본 출원인은 또한 구조 및 합성이 이미 보고된 몇몇 화합물들이 동일한 분야에서 뜻밖에도 흥미로운 약물학적 활성을 보임을 발견하였다.
본 발명의 주요 목적들 중 하나는 아밀로이드 응집체의 침착을 특징으로 하는 병의 치료에 유용한 약학 화합물의 제조를 위한 하기 화학식 I 화합물의 용도이다:
Figure 112008027492826-PCT00001
상기 화학식 I에 있어서,
R은 H, OR3, COOR3, N(R3)2, NO2, 할로겐, 하이드록시알킬 C1-C3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며 H; OR3; COOR3; 선형 또는 분지된, 포화 또는 불포화된 C1-C4 알킬; N(R3)2; C1-C4 선형 또는 분지된, 포화 또는 불포화된 알킬티오; 할로겐; 및 SO2N(R3)2;로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
상기 SO2N(R3)2의 R3은 H; C1-C4 선형 또는 분지된 알킬; PO3H2; 및 PO3(CH3)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
A는 NR4; S 및 SO2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
상기 NR4의 R4는 H; C1-C4 선형 또는 분지된 알킬; C1-C4 선형 또는 분지된 알카노일로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
B는 페닐 또는 나프틸 그룹이다.
본 발명의 독립적으로 바람직한 실시태양에 따라, A는 NH이고, R1은 H이고, R2는 H, COOH, COOCH3 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; R은 H, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
하기 표 1은 본 발명에 따라 바람직한 용도를 갖는 일부 화합물들을 구조와 함께 나타낸다.
화합물 번호 명칭 구조
ST2762 1-하이드록시-N-페닐나프탈렌-2-아미늄 클로라이드
Figure 112008027492826-PCT00002
ST2763 메틸 4-(1-나프틸아미노)벤조에이트
Figure 112008027492826-PCT00003
ST2764 4-(1-나프틸아미노)벤조산
Figure 112008027492826-PCT00004
ST2177 4-(4-하이드록시아닐리노)-1-나프톨
Figure 112008027492826-PCT00005
ST2176 4-아닐리노-1-나프톨
Figure 112008027492826-PCT00006
ST2757 2-[(2-하이드록시-1-나프틸)아미노]벤조산
Figure 112008027492826-PCT00007
ST2756 (1-메톡시-2-나프틸)페닐아민
Figure 112008027492826-PCT00008
ST2173 4-메톡시-N-페닐-1-나프탈렌아민
Figure 112008027492826-PCT00009
ST3499 1-메톡시-4-[(4-메톡시페닐)설포닐]나프탈렌
Figure 112008027492826-PCT00010
ST3500 4-[(4-하이드록시페닐)설포닐]-1-나프톨
Figure 112008027492826-PCT00011
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 I]
Figure 112008027492826-PCT00012
상기 식에서,
R은 H, OR3, COOR3, N(R3)2, NO2, 할로겐, 하이드록시알킬 C1-C3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며 H; OR3; COOR3; 선형 또는 분지된, 포화 또는 불포화된 C1-C4 알킬; N(R3)2; C1-C4 선형 또는 분지된, 포화 또는 불포화된 알킬티오; 할로겐; 및 SO2N(R3)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되나; 단 R1 및 R2가 모두 H 또는 할로겐인 것은 아니고;
상기 N(R3)2의 R3은 H; C1-C4 선형 또는 분지된 알킬; PO3H2; 및 PO3(CH3)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
A는 NR4; S 및 SO2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
상기 NR4의 R4는 H; C1-C4 선형 또는 분지된 알킬; C1-C4 선형 또는 분지된 알카노일로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
B는 페닐 또는 나프틸 그룹이나;
단, A가 NR4인 경우, R1 및 R2는 모두 OR3인 것은 아니며,
하기의 화합물들은 제외한다:
4-메톡시-N-페닐-1-나프탈렌아민(ST2173),
1-하이드록시-N-페닐나프탈렌-2-아미늄 클로라이드(ST2762),
메틸 4-(1-나프틸아미노)벤조에이트(ST2763),
4-(1-나프틸아미노)벤조산(ST2764),
4-(4-하이드록시아닐리노)-1-나프톨(ST2177),
4-아닐리노-1-나프톨(ST2176),
2-[(2-하이드록시-1-나프틸)아미노]벤조산(ST2757),
(1-메톡시-2-나프틸)페닐아민(ST2756),
1-메톡시-4-[(4-메톡시페닐)설포닐]나프탈렌(ST3499), 및
4-[(4-하이드록시페닐)설포닐]-1-나프톨(ST3500).
사실상 상기 나타낸 모든 화합물들의 합성은 선행 발행물들에 언급되었다, 구체적으로 하기와 같다:
ST2756: Bowman, D.F.; Middleton, B.S.; Ingold, K.U. 퍼옥시 라디칼에 의한 아민의 산화. I. N-페닐-2-나프틸아민. Journal of Organic Chemistry(1969), 34(11), 3456-61;
ST2763: Seki, Mieko; Yoneyama, Hiroto; Okuda, Daisuke; Hirose, Eiichi; Ozaki, Tadayoshi; Agata, Takashi; Ishii, Toru; Mashimo, Kiyokazu; Sato, Katsuhiro. 높은 유리 전이 온도, 양호한 용매 용해도, 필름 형성성질 및 열 안정성을 갖는 전기 전하 운반성 중합체. Jpn. Kokai Tokkyo Koho(2003), 34 pp;
ST2764: Wagner, Eugene Ross; Allen, Bobbie Jewel; Renzi, Alfred Arthur. 혈중 지방저하 작용을 갖는 p-아미노벤조산. Ger. Offen.(1977), 13 pp;
ST2757: Mehta, R.K.; Gupta, R.K.; Singhi, V.C. 일부 트라이덴테이트 쉬프 염기의 우라늄(VI) 착체. Israel Journal of Chemistry(1971), 9(5), 589-91 및 Ozha, D.D.; Mehta, R.K. 일부 트라이덴테이트 쉬프 염기의 유로퓸(europium), 가돌리늄(gadolinium), 다이스프로슘(dysprosium) 및 홀뮴(holmium) 착체의 계단식 형성 및 열역학 상수. Transaction of the SAEST(1979), 14(3), 141-4;
ST2176: Hotta, Seiji; Ito, Yukiaki; Hatori, Minoru. 플루오란 유도체. Jpn. Kokai Tokkyo Koho(1975), 18 pp; 및 Yuan, Xin-hua; Xu, Hong-xing; Ni, Zhong-hai; Zhang, Li-fang; Wei-Xian-yong. 알루미늄 트라이클로라이드에 의해 촉진된 나이트로벤젠과 활성 수소 원자 함유 방향족 화합물과의 반응에 대한 연구. Ranliao Huaxue Xuebao(2004), 32(1), 104-108;
ST2173: Justus Liebigs Ann. Chem.(1925) 443, 222;
ST2762: Bull.soc.chim.(1925), 37, 890-901;
ST3499: US4996279 - US4960912; 및
ST3500: US4996279 - US4960912.
본 발명은 또한 토오토머(tautomers), 기하 이성체, 에난티오머(enantiomers), 다이아스테레오머(diastereomers) 및 라세메이트 형태(racemate forms)와 같은 광학 활성 형태뿐만 아니라 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 산과 함께 형성된 산 부가염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트 또는 바이설페이트, 포스페이트 또는 하이드로젠포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 및 파라-톨루엔설포네이트 염이다.
본 발명의 독립적으로 바람직한 실시태양에 따르면, A는 NH이고, R은 OH 및 OCH3 중에서 선택되고/되거나 A에 대해 오쏘(ortho) 위치에서 나프틸 그룹상에 존재하고, R1은 OCH3, COOCH3, H, COOH 중에서 선택되고, R2는 H, I, OH 및 OCH3 중에서 선택된다.
본 발명의 구성 내에서, 선형 또는 분지된 C1-C4 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이들의 가능한 이성체, 예를 들어 아이소프로필, 아이소부틸 및 3급-부틸을 포함하는 것으로 이해된다.
하기 표 2는 본 발명에 따라 가장 바람직한 일부 화합물들을 구조식과 함께 나타낸다.
화합물 번호 명칭 구조
ST2759 메틸 2-[(2-하이드록시-1-나프틸)아미노]벤조에이트
Figure 112008027492826-PCT00013
ST2760 메틸 2-[(2-메톡시-1-나프틸)아미노]벤조에이트
Figure 112008027492826-PCT00014
ST1972 4-[(4-메톡시-1-나프틸)아미노]벤조산
Figure 112008027492826-PCT00015
ST1973 4-[(4-하이드록시-1-나프틸)아미노]벤조산
Figure 112008027492826-PCT00016
ST2878 N-(5-아이오도-2-메톡시페닐)-N-(4-메톡시-1-나프틸)아민
Figure 112008027492826-PCT00017
ST2879 N-(4-메톡시-1-나프틸)-N-(2-메톡시페닐)아민
Figure 112008027492826-PCT00018
ST2761 2-메톡시-N-(2-메톡시-1-나프틸)나프탈렌-1-아민
Figure 112008027492826-PCT00019
ST2178 메틸 4-[(4-하이드록시-1-나프틸)아미노]벤조에이트
Figure 112008027492826-PCT00020
ST2511 2-하이드록시-5-[(4-하이드록시-1-나프틸)아미노]벤조산 하이드로클로라이드
Figure 112008027492826-PCT00021
ST2174 2-메톡시-5-[(4-메톡시-1-나프틸)아미노]벤조산
Figure 112008027492826-PCT00022
ST2175 4-메톡시-N-(4-메톡시페닐)-1-나프탈렌아민
Figure 112008027492826-PCT00023
ST3244 4-메틸벤조에이트-1-일(4-메톡시-1-나프틸)아민
Figure 112008027492826-PCT00024
ST3245 4-메톡시-3-메틸벤조에이트-1-일(4-메톡시-1-나프틸)아민
Figure 112008027492826-PCT00025
ST3459 4-[(1-하이드록시-2-나프틸)아미노]벤조산
Figure 112008027492826-PCT00026
ST3458 N,N-다이메틸-N'-[4-(메틸티오)페닐]나프탈렌-1,4-다이아민 다이하이드로클로라이드
Figure 112008027492826-PCT00027
ST3451 N-(4-메톡시페닐)-4-나이트로나프탈렌-1-아민
Figure 112008027492826-PCT00028
ST3501 4-[(4-하이드록시페닐)티오]-1-나프톨
Figure 112008027492826-PCT00029
ST3450 4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)나프탈렌-1-아민 하이드로클로라이드
Figure 112008027492826-PCT00030
ST3455 4-플루오로-N-[4-(메틸티오)페닐]나프탈렌-1-아민
Figure 112008027492826-PCT00031
ST3498 1-메톡시-4-[(4-메톡시페닐)티오]나프탈렌
Figure 112008027492826-PCT00032
ST3452 메틸-4-[(1-메톡시-2-나프틸)아미노]벤조에이트
Figure 112008027492826-PCT00033
ST3454 N-(4-아이오도페닐)-1-메톡시나프탈렌-2-아민
Figure 112008027492826-PCT00034
ST3453 4-[(1-메톡시-2-나프틸)아미노]벤조산
Figure 112008027492826-PCT00035
ST3456 메틸 4-[(1-하이드록시-2-나프틸)아미노]벤조에이트
Figure 112008027492826-PCT00036
ST3717 2-하이드록시-5-[(4-하이드록시-1-나프틸)아미노]벤조산
Figure 112008027492826-PCT00037
본 발명의 또 다른 목적은 특히 아밀로이드 응집체의 침착을 특징으로 하는 질병의 치료를 위한 약제 또는 다른 말로 약물의 활성 성분으로서 화학식 I 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은 아밀로이드 응집체의 침착을 특징으로 하는 질환의 치료에 유용한 약학 조성물의 제조를 위한 상기 언급된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나의 용도이다.
화학식 I의 화합물을 하기의 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 실험 조건(즉 반응 온도, 시간, 시약의 몰수, 용매 등)이 주어진 경우, 달리 나타내지 않는 한 다른 실험 조건들도 또한 사용할 수 있음을 알 것이다. 최적의 반응 조건들을 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변화시킬 수 있으나, 상기와 같은 조건들은 통상적인 최적화 과정에 의해 당해 분야의 숙련가가 결정할 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은 화학식 I 화합물의 제조 방법이다. 본 발명의 바람직한 실시태양에 따르면 상기와 같은 방법들 중 일부가 실시예 부분에 보고되어 있으며 이를 일부 반응식(특히 반응식 1 내지 6 참조)에 의해 도식적으로 나타낸다.
일반적으로 말하자면 화학식 I의 화합물을 치환되거나 비-치환된 나이트로 나프탈렌으로부터 출발하여 수득할 수 있다. 상기 나이트로 나프탈렌을 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트 중에서 Pd/C와 같은 촉매로 수소화시킨다. 상기와 같이 수득한 아민을 시약 BINAP [2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸] 및 팔라듐 아세테이트를 사용하여 치환되거나 비-치환된 아릴 할라이드(halide) 유도체와 축합시킨다. 다음 단계는 BBR3에 의한 에테르의 탈보호 및/또는 NaOH에 의한 에스터의 가수분해이다.
상술한 바와 같은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 아밀로이드 응집체의 침착을 특징으로 하는 병을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법은 본 발명의 태양들 중 하나를 나타낸다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "치료 유효량"이란 용어는 표적화된 질병을 치료하거나, 개선시키거나, 또는 감지할 수 있는 치료 효과를 나타내는데 필요한 치료제의 양을 지칭한다.
임의의 화합물에 대해서, 상기 치료 유효 용량을 처음에 시험관 내 분석에서, 예를 들어 본 발명의 화합물과 함께 배양 후 남은 응집된 베타-아밀로이드를 측정함으로써; 또는 동물 모델, 대개는 마우스, 래트, 토끼, 개, 돼지 또는 원숭이, 예를 들어 아밀로이드 전구체 단백질(APP)-트랜스제닉 마이스(transgenic mice)에서 평가할 수 있다.
상기 동물 모델을 또한 적합한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하기 위해 사용할 수 있다. 이어서 상기와 같은 정보를 사용하여 인간 투여에 유용한 용량 및 경로를 결정할 수 있다.
인간 환자에 대해 정확한 유효량은 상기 질병 상태의 중증도, 상기 환자의 일반적인 건강, 상기 환자의 연령, 체중 및 성별, 식사, 투여 시간 및 회수, 약물 조합(들), 반응 감도, 및 치료 내성/반응에 따라 변할 것이다. 상기 량을 통상적인 실험에 의해 측정할 수 있으며 이는 임상의의 판단 안에 있다. 일반적으로, 유효 용량은 0.01 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.05 내지 50 ㎎/㎏일 것이다. 조성물을 환자에게 개별적으로 투여하거나 또는 다른 약제, 약물 또는 호르몬과 함께 투여할 수 있다.
상기 약제는 또한 치료제의 투여를 위해 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유할 수 있다. 상기와 같은 담체는 항체 및 다른 폴리펩타이드, 유전자 및 다른 치료제, 예를 들어 리포솜을 포함하나, 단 상기 담체 자체는 상기 조성물을 수용하는 개인에게 유해한 항체의 생산을 유도하지 않으며, 과도한 독성 없이 투여될 수 있다.
적합한 담체는 크고, 느리게 대사되는 거대분자, 예를 들어 단백질, 폴리사카라이드, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합체성 아미노산, 아미노산 공중합체 및 불활성 바이러스 입자일 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체의 철저한 논의를 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co., N.J. 1991)]으로부터 얻을 수 있다.
치료 조성물 중의 약학적으로 허용 가능한 담체는 액체, 예를 들어 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올을 추가로 함유할 수 있다. 또한, 보조 물질, 예를 들어 습윤 또는 유화제, pH 완충 물질 등이 상기와 같은 조성물 중에 존재할 수 있다. 상기와 같은 담체는 상기 약학 조성물을 환자에 의한 섭취를 위해 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등과 같이 제형화되게 할 수 있다.
일단 제형화되었으면, 본 발명의 조성물을 환자에게 직접 투여할 수 있다. 치료되는 환자는 동물일 수 있으며; 특히 인간 환자를 치료할 수 있다.
본 발명의 약제를 임의의 수의 경로, 예를 들어 비 제한적으로 경구, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심실 내, 경피 또는 피부통과 적용, 피하, 복강 내, 비 내, 장, 국소, 설하, 질 내, 직장 수단에 의해, 또는 수술 후 병든 조직상에 국소적으로 투여할 수 있다.
투여량 치료는 단일 용량 스케줄 또는 수회 용량 스케줄일 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은 앞서 개시한 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 부형제 및/또는 약물학적으로 허용 가능한 희석제와 함께 함유하는 약학 조성물이다.
상기 문제의 조성물은 화학식 I의 화합물과 함께 다른 공지된 활성 성분들을 함유할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시태양은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 적합한 부형제, 안정제 및/또는 약학적으로 허용 가능한 희석제와 혼합함을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조 방법이다.
본 발명의 추가의 목적은 아밀로이드 응집체의 침착을 특징으로 하는 병을 진단하기 위한 진단 키트의 제조를 위한 상기 언급한 화학식 I 화합물의 용도이다.
실제로, 본 발명에 따른 화합물은 그의 분자 구조 중에 진단 영상화에 통상적으로 사용되는 원소들의 원자를 함유할 수 있다. 예를 들어, 탄소, 수소, 질소, 산소, 요오드 및 인듐의 방사성 동위원소들을 상기 화합물의 구조 내에 도입시킬 수 있다. 또한, 보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 자기 자신의 분자 구조 중의 탄소, 수소, 질소 또는 산소 원소 중 하나 이상이 상응하는 방사성 동위원소에 의해 치환되거나; 또는 방사성 요오드의 하나 이상의 원자를 갖거나; 또는 방사성 인듐과의 착체의 형태로 존재한다.
방사성 동위원소들을 함유하는 상기 화합물들을 앞서 문헌에 보고된 바와 같이 제조된 것들과 유사하게 제조할 수 있다.
추앙 등(Zhuang et al., Nucl Med Biol. 2005 Feb; 32(2):171-84 참조)은 뇌 중의 베타 아밀로이드 반을 영상화하기 위한 테크네슘99으로 표지된 바이페닐의 제조를 보고한다. 앞서 수득한 p-N,N-다이메틸아미노페닐 그룹을 함유하는 아밀로이드-베타 반-특이성 바이페닐을 기본으로, 일련의 99Tc 및 Re-N2S2-바이페닐 유도체를 제조하였다.
후앙 등(Huang Y et al.)(J Med Chem. 2005 Apr 7; 48(7):2559-70 참조)은 세로토닌 전달체 리간드로서 플루오르화된 다이아릴 설파이드에 대해 연구하였다. 이들은 PET 영상화제로서 불소-18-표지된 화합물의 합성, 구조 활성 관계 연구, 및 생체 내 평가를 보고하였다.
세로토닌 전달체(SERT) 리간드, [11C]2-[2-(다이메틸아미노메틸페닐티오)]-5-플루오로페닐아민을 합성하였으며 이는 약물학 및 약동학 연구에서 PET 방사성 리간드 후보로서 평가되었다. PET 방사성 리간드로서, AFA를 C-11 또는 F-18로 표지할 수 있다(Huang Y et al., Nucl Med Biol. 2004 Aug; 31(6):727-38).
모든 이러한 방사성 화합물들은 PET(양전자 방출 단층촬영술), SPECT(단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영술) 및 평면 섬광조영술과 같은 기법에 유용하다. 한편으로, 방사성 동위원소 또는 방사선 불투과 원소(예를 들어 요오드)로서 유용한 원소들의 원자를 함유하는 본 발명에 따른 화합물을 진단 영상화 기법에 통상적으로 사용되는 원소, 예를 들어 가돌리늄(gadolinium, NMR), 테크네슘(technetium, 스캐닝 기법)에 대한 착화제로서 사용할 수 있다.
이러한 진단 용도를 근거로, 본 발명에 따른 화합물은 또한 상기 나타낸 질병들의 예방에도 유용하다.
이제 본 발명을 비-제한적인 실시예에 의해 보다 상세히 예시할 것이다.
실시예 1 - 합성 반응식 1에 따른 화학식 I 화합물의 제조
Figure 112008027492826-PCT00038
시약 및 조건:
i) H2 60 psi, 10% Pd/C 에틸 아세테이트, 실온 4 시간;
ii) 아릴 할라이드 Cs2CO3 Pd(OAc)2 (±)BINAP 톨루엔, 80 ℃ 19 ~ 39 시간;
iii) BBr3 CH2Cl2 -45 ℃ 1 ~ 15 시간 이어서 실온 4.5 ~ 15 시간; CH3COCl, MeOH;
iv) BBr3 CH2Cl2 -45 ℃ 15 시간;
v) 1N NaOH, THF/에탄올 1:1, 환류 3.5 시간;
단계 i - 4- 메톡시 -1- 나프탈렌아민의 제조
에틸 아세테이트(150 ㎖) 중의 4-메톡시-1-나이트로나프탈렌(1.0 g, 4.9 mmol)의 현탁액을 실온에서 60 psi의 초기 압력에서 촉매로서 10% Pd/C(200 ㎎)의 존재 하에 4 시간 동안 파르 장치에서 수소화하였다. 상기 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 건조시키고 증발시켜 순수한 4-메토시-1-나프탈렌아민(4-metossi-1-naphthalenamine, 850 ㎎, 100% 수율)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 ii - 4- 메틸벤조에이트 -1-일(4- 메톡시 -1- 나프틸 )아민(ST3244)의 제조
건조된 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 (±)BINAP(70 ㎎, 0.11 mmol)로 충전하고 고무 격막으로 캡핑하였다. 상기 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 톨루엔(9.7 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 상기 BINAP가 용해될 때까지(∼1 분) 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 상기 격막을 제거하고, 팔라듐 아세테이트(16 ㎎, 0.07 mmol)를 가하였다. 상기 플라스크를 다시 상기 격막으로 캡핑하고 이어서 아르곤(∼30 초 동안)으로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 분간 교반하고, 톨루엔(1.5 ㎖)에 용해된 4-메톡시-1-나프탈레닐아민(600 ㎎, 3.5 mmol) 및 메틸-4-브로모벤조에이트(615 ㎎, 2.9 mmol)를 가하고, 상기 격막을 제거하고, 세슘 카보네이트(1.31 g, 4.0 mmol)을 가하였다. 톨루엔(7 ㎖)을 추가적으로 가하고, 이어서 상기 플라스크를 상기 격막으로 다시 캡핑하고, 아르곤으로 다시 퍼징하였다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 이어서 조 생성물(980 ㎎)을 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트/n-헥산 1:1)에 의해 정제시켜 순수한 ST3244 820 ㎎(77%)을 수득하였다. Mp 168-170 ℃(벤젠); IR: ν 3300(NH), ㎝-1; 1H-NMR(CDCl3): δ 3.89(s, 3H, COOCH3), 4.08(s, 3H, OCH3), 6.03(s broad, 1H, NH), 6.45-6.71(m, 2H, 벤젠 C3-H 및 C5-H), 6.85(d, J = 8.1 Hz, 나프탈렌 H), 7.39(d, J = 8.1 Hz, 나프탈렌 H), 7.48-7.61(m, 2H, 나프탈렌 H), 7.85-7.96(m, 3H, 나프탈렌 H 및 벤젠 C2-H 및 C6-H), 8.35-8.41(m, 1H, 나프탈렌 H).
하기의 화합물들을 상기 보고된 바와 동일한 과정에 의해 수득하였다. 반응 시간, 크로마토그래피 시스템에 대한 용출제, 수율, mp(재결정 용매), IR 및 NMR 데이터를 각각의 유도체에 대해 보고한다.
4- 메톡시 -N- 페닐 -1- 나프탈렌아민 ( ST2173 ): 21 시간; 에틸 아세테이트/n-헥산 1:1; 70%; mp 141-143 ℃(사이클로헥산/n-헥산); IR: ν 3400(NH), ㎝-1; 1H-NMR(CDCl3): δ 4.07(s, 3H, CH3), 5.75(s broad, 1H, NH), 6.75-6.90(m, 4H, 나프탈렌 H 및 벤젠 C2-H 및 C6-H), 7.15-7.25(m, 3H, 벤젠 C3-H, C4-H 및 C5-H), 7.50-7.60(m, 2H, 나프탈렌 H), 8.04(m, 1H, 나프탈렌 H), 8.33(m, 1H, 나프탈렌 H).
4- 메톡시 -N-(4- 메톡시페닐 )-1- 나프탈렌아민 ( ST2175 ): 21 시간; 에틸 아세테이트/n-헥산 1:1; 96%; 오일; IR: ν 3380(NH), ㎝-1; 1H-NMR(CDCl3): δ 3.81 및 4.04(2s, 6H, CH3), 5.90(s broad, 1H, NH), 6.74-6.85(m, 6H, 나프탈렌 C2-H 및 C3-H 및 벤젠 H), 7.51-7.58(m, 2H, 나프탈렌 H), 8.04(m, 1H, 나프탈렌 H), 8.35(m, 1H, 나프탈렌 H).
N-(4- 메톡시 -1- 나프틸 )-N-(2- 메톡시페닐 )아민( ST2879 ): 39 시간; 에틸 아세테이트/n-헥산 1:2; 70%; mp 108-110 ℃(사이클로헥산); IR: ν 3395, ㎝-1(NH); 1H-NMR(CDCl3): δ 3.98 및 4.02(2s, 6H, CH3), 6.60 및 6.91(2m, 2H, 벤젠 C3-H 및 C6-H), 6.73(m, 2H, 벤젠 C4-H 및 C5-H), 6.80(d, 1H, J0 = 8.1 Hz, 나프탈렌 C3-H), 7.35(d, 1H, J0 = 8.1 Hz, 나프탈렌 C2-H), 7.48(m, 2H, 나프탈렌 C6-H 및 C7-H), 7.98 및 8.30(2m, 2H, 나프탈렌 C5-H 및 C8-H).
하기의 유도체들을 상기 보고된 바와 유사한 과정을 사용하여 수득하였다. 일부 시약들을 하기 설명한 바와 같이 상이한 비율로 사용하였다.
N-(5-아이 오도 -2- 메톡시페닐 )-4- 메톡시 -1- 나프탈렌아민 ( ST2878 ): 반응을 1-메톡시-4-나프탈렌아민 1.04 g(6.0 mmol) 상에서 수행하였다. 19 시간, 이어서 BINAP(60 ㎎, 0.095 mmol), 팔라듐 아세테이트(20 ㎎, 0.06 mmol), 톨루엔(9 ㎖); 9 시간, 이어서 BINAP(120 ㎎, 0.19 mmol), 팔라듐 아세테이트(30 ㎎, 0.13 mmol), 톨루엔(18 ㎖); 24 시간, 이어서 BINAP(120 ㎎, 0.19 mmol), 팔라듐 아세테이트(30 ㎎, 0.13 mmol), 톨루엔(18 ㎖), 2,4-다이아이오도아니솔(2,4-diiodoanisole, 1.8 g, 5.0 mmol); 48 시간; 플래시 크로마토그래피, 에틸 아세테이트/n-헥산 1:20; 18%; 오일; IR: ν 3390 ㎝-1(NH); 1H-NMR(CDCl3): δ 3.95 및 4.03(2s, 6H, CH3), 6.61(d, 1H, J0 = 8.3 Hz, 벤젠 C3-H), 6.78(d, 1H, Jm = 2.0 Hz, 벤젠 C6-H), 6.82(d, 1H, J0 = 8.1 Hz, 나프탈렌 C3-H), 7.01(dd, 1H, J0 = 8.3 Hz, Jm = 2.0 Hz, 벤젠 C4-H), 7.34(d, 1H, J0 = 8.1 Hz, 나프탈렌 C2-H), 7.50(m, 2H, 나프탈렌 C6-H 및 C7-H), 7.92 및 8.31(2m, 2H, 나프탈렌 C5-H 및 C8-H).
4- 메톡시 -3- 메틸벤조에이트 -1-일(4- 메톡시 -1- 나프틸 )아민(ST3245): 120 ℃에서 (±)BINAP(470 ㎎, 0.76 mmol), 팔라듐 아세테이트(120 ㎎, 0.51 mmol)를 사용하여 4-메톡시-1-나프탈렌아민(1.6 g, 9.1 mmol) 상에서 수행하였다. 24 시간; 에틸 아세테이트/n-헥산 1:1; 97%; 오일; IR: ν 3320(NH), 1695(CO)㎝-1; 1H-NMR(CDCl3): δ 3.88(s, 3H, OCH3), 3.89(s, 3H, OCH3), 4.04(s, 3H, OCH3), 5.60(s broad, 1H, NH), 6.79(d, 1H, J = 8.2 Hz, 나프탈렌 H), 6.88(m, 2H, 벤젠 C3-H 및 C4-H), 7.22(d, 1H, J = 8.2 Hz, 나프탈렌 H), 7.34(m, 1H, 벤젠 C6-H), 7.50-7.58(m, 2H, 나프탈렌 H), 7.99 및 8.34(2m, 2H, 나프탈렌).
N-(4- 메톡시페닐 )-4- 나이트로나프탈렌 -1-아민( ST3451 )
건조된 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 (±)BINAP(50 ㎎, 0.08 mmol)로 충전하고 고무 격막으로 캡핑하였다. 상기 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 다이옥산(7.5 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 상기 BINAP가 용해될 때까지 교반하면서 100 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 상기 격막을 제거하고, 팔라듐 아세테이트(13 ㎎, 0.055 mmol)를 가하였다. 상기 플라스크를 다시 상기 격막으로 캡핑하고 이어서 아르곤으로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 분간 교반하고, 1-아미노-4-나이트로-나프탈렌(500 ㎎, 2.7 mmol) 및 다이옥산(2 ㎖)에 용해된 4-브로모-아니솔(4-bromo-anisole, 410 ㎎, 2.2 mmol) 용액을 가하고, 상기 격막을 제거하고, 세슘 카보네이트(1.00 g, 3.08 mmol)을 가하였다. 추가의 다이옥산(6 ㎖)을 가하고, 이어서 상기 플라스크를 상기 격막으로 다시 캡핑하고, 아르곤으로 다시 퍼징하였다. 상기 혼합물을 21 시간 15 분 동안 교반 하에 100 ℃로 가열하였다. 다이옥산(7.5 ㎖) 중에 용해된 (±) BINAP(50 ㎎, 0.08 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(13 ㎎, 0.055 mmol) 용액을 가하고 100 ℃에서 4 시간 30 분 동안 교반하였다. 다이옥산(7.5 ㎖) 중에 용해된 (±) BINAP(50 ㎎, 0.08 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(13 ㎎, 0.55 mmol) 용액을 가하고 100 ℃에서 3일 동안 교반하였다. 다이옥산(7.5 ㎖) 중에 용해된 (±) BINAP(50 ㎎, 0.08 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(13 ㎎, 0.055 mmol) 용액을 가하고 100 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 다이옥산(7.5 ㎖) 중에 용해된 (±) BINAP(50 ㎎, 0.08 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(13 ㎎, 0.055 mmol) 용액을 가하고 100 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 다이옥산(7.5 ㎖) 중에 용해된 (±) BINAP(50 ㎎, 0.08 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(13 ㎎, 0.055 mmol) 용액을 가하고 100 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 다이옥산(7.5 ㎖) 중에 용해된 (±) BINAP(50 ㎎, 0.08 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(13 ㎎, 0.055 mmol) 용액을 가하고 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 다이옥산(7.5 ㎖) 중에 용해된 (±) BINAP(50 ㎎, 0.08 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(13 ㎎, 0.055 mmol) 용액을 가하고 100 ℃에서 4 시간 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 이어서 조 생성물(2.86 g)을 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 클로로폼)에 의해 정제시켜 순수한 ST3451 220 ㎎(38%)을 수득하였다. IR: ν 3365(NH), ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.93(s, 3H, CH3), 6.77(s broad, 1H, NH), 6.85(m, 1H, 나프탈렌 H), 7.05(d, 2H, J0 = 8.8 Hz, 벤젠 C3-H 및 C5-H), 7.30(d, 2H, J0 = 8.8 Hz, 벤젠 C2-H 및 C6-H), 7.67 및 7.81(2m, 2H, 나프탈렌 C6-H 및 C7-H), 8.08, 8.39 및 9.07(3m, 3H, C2-H, C5-H 및 C8-H 나프탈렌).
단계 iii - 2-[(2- 하이드록시 -1- 나프틸 )아미노]벤조산( ST1973 )의 제조
다이클로로메탄(27 ㎖) 중의 메틸 4-(4-메톡시-1-나프탈레닐아미노)벤조에이트(ST3244)(763 ㎎, 2.4 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -45 ℃에서 동일 용매 중의 1M BBr3(12.6 ㎖, 12.6 mmol)에 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서 물(50 ㎖)로 처리하였다. 상기 혼합물을 에틸 에테르(3 x 50 ㎖)로 추출하고 유기 추출물을 수거하고, 염수(3 x 100 ㎖)로 세척, 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 제공하고 이를 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트/n-헥산 9:2)시켜 순수한 ST1973(301 ㎎, 45%)을 수득하였다; mp 214-217 ℃(톨루엔); IR: ν 3360(OH, NH), 2800(COOH) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 6.63(d, 2H, J0 = 8.7 Hz, 벤젠 C3-H 및 C5-H), 6.92(d, 1H, J = 8.0 Hz, 나프탈 렌 H), 7.27(d, 1H, J = 8.0 Hz, 나프탈렌 H), 7.50(m, 2H, 나프탈렌 H), 7.69(d, 2H, J0 = 8.7 Hz, 벤젠 C2-H 및 C6-H), 7.85(m, 1H, 나프탈렌 H), 8.20(m, 1H, 나프탈렌 H), 8.45(s broad, 1H, NH), 10.20(s broad, 1H, OH), 12.15(s broad, 1H, COOH).
2- 하이드록시 -5-[(4- 하이드록시 -1- 나프틸 )아미노]벤조산( ST3717 )
다이클로로메탄(18 ㎖) 중의 2-메톡시-5-(4-메톡시-1-나프탈레닐아미노)벤조산 메틸 에스터 ST3245(500 ㎎, 1.5 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -45 ℃에서 동일 용매 중의 1M BBr3(7.8 ㎖, 7.8 mmol)에 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 가온하고, 15 시간 동안 교반하였다. 물(50 ㎖)로 처리한 후에, 상기 혼합물을 에틸 에테르(3 x 50 ㎖)로 추출하고 유기 추출물을 수거하고, 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물(300 ㎎)을 제공하고 이를 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트)시켜 순수한 ST3717(75 ㎎, 17%)을 수득하였다; mp 175 ℃ 분해; IR: ν 3350(OH, NH), 3000(COOH) 1635(CO) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 6.73(d, 1H, J0 = 8.7 Hz, 벤젠 C3-H), 6.82(d, 1H, J = 8.0 Hz, 나프탈렌 H), 6.97(dd, 1H, J0 = 8.7 Hz, Jm = 2.7 Hz, 벤젠 C4-H), 7.05(d, 1H, J = 8.0 Hz, 나프탈렌 H), 7.20(d, 1H, Jm = 2.7 Hz, 벤젠 C6-H), 7.44-7.49(m, 2H, 나프탈렌 C6-H 및 C7-H), 7.99(m, 1H, 나프탈렌 H), 8.15(m, 1H, 나프탈렌 H), 9.85(s broad, 3H, OH, COOH 및 NH).
2- 하이드록시 -5-[(4- 하이드록시 -1- 나프틸 )아미노]벤조산 하이드로클로라이드(ST2511)
아세틸 클로라이드(50 ㎎, 0.6 mmol)를 아르곤 스트림 하에 0 ℃에서 냉각시킨 메탄올(1 ㎖)에 조심스럽게 가하였다. 이어서, 메탄올(13 ㎖) 중의 ST3717(420 ㎎, 1.8 mmol)의 용액을, 상기 하이드로클로라이드 용액을 서서히 교반하면서 적가하였다. 15 분 후에, 상기 용액을 농축시키고, 아이소프로필 에테르(50 ㎖)를 가하고 상기 현탁액을 0 ℃에서 10 분간 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 저온 메탄올(1 ㎖)로 세척하고 이어서 아이소프로필 에테르(3 x 2 ㎖)로 세척하여 ST2511(80 ㎎, 40%)을 제공하였다. mp 220 ℃ 분해.
단계 iv - 4- 아닐리노 -1-나프톨( ST2176 )의 제조
다이클로로메탄(27 ㎖) 중의 4-메톡시-N-페닐-1-나프탈렌아민(ST2173)(600 ㎎, 2.4 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -45 ℃에서 동일 용매 중의 1M BBr3(12.6 ㎖, 12.6 mmol)에 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서 물(50 ㎖)로 처리하였다. 상기 혼합물을 에틸 에테르(3 x 50 ㎖)로 추출하고 유기 추출물을 수거하고, 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물(630 ㎎)을 제공하고 이를 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트/n-헥산 1:3)시켜 순수한 ST2176(490 ㎎, 88%)을 수득하였다. 오일; IR: ν 3375(OH, NH) ㎝-1; 1H-NMR(CDCl3): δ 5.30 및 5.65(2s broad, 2H, OH 및 NH), 6.75-6.87(m, 4H, 나프탈렌 H 및 벤젠 C2-H 및 C6-H), 7.15- 7.30(m, 3H, 벤젠 C3-H, C4-H 및 C5-H), 7.50-7.57(m, 2H, 나프탈렌 H), 8.05(m, 1H, 나프탈렌 H), 8.25(m, 1H, 나프탈렌 H).
하기의 유도체들을 상기 보고한 바와 동일한 과정에 의해 수득하였다.
4-(4- 하이드록시아닐리노 )-1-나프톨( ST2177 )
ST2177의 제조에 사용된 용매를 아르곤으로 퍼징하였다. 상기 화합물은 크로마토그래피 도중 부분적으로 분해되었다. 15 시간; 에틸 아세테이트/n-헥산 1:1; 100%; mp 74 ℃ 분해; IR: ν 3350(OH, NH) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 6.55-7.00(m, 7H, 나프탈렌 H, 벤젠 H 및 NH), 7.38-7.47(m, 2H, 나프탈렌 H), 7.95-8.13(m, 2H, 나프탈렌 H), 8.67 및 9.67(2s broad, 2H, OH).
메틸 4-[(4- 하이드록시 -1- 나프틸 )아미노] 벤조에이트 ( ST2178 ): 15 시간; 에틸 아세테이트/n-헥산 1:2; 58%; mp 188-190 ℃(벤젠/n-헥산); IR: ν 3370(NH, OH) 1680(CO) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.73(s, 3H, CH3), 6.60-6.67(m, 2H, 벤젠 C3-H 및 C5-H), 6.89(d, 1H, J = 8.0 Hz, 나프탈렌 H), 7.24(d, J = 8.0 Hz, 나프탈렌 H), 7.44-7.48(m, 2H, 나프탈렌 H), 7.66-7.71(m, 2H, 나프탈렌 H), 7.68(m, 2H, 벤젠 C2-H 및 C6-H), 7.82(m, 1H, 나프탈렌 H), 8.17(m, 1H, 나프탈렌 H), 8.50(s broad, 1H, NH), 10.18(s broad, 1H, OH).
단계 v - 4-[(4- 메톡시 -1- 나프틸 )아미노]벤조산( ST1972 )의 제조
THF/에탄올 1:1(20 ㎖) 중의 ST3244(500 ㎎, 1.5 mmol) 및 1N NaOH(3.7 ㎖) 의 용액을 교반하면서 3.5 시간 동안 환류시켰다. 이어서 상기 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 pH 3까지 1N HCl로 처리하고 이어서 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물들을 수거하고, 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 용매를 제거하여 ST1972(240 ㎎, 50%)를 수득하였다. Mp 153-154 ℃(아이소프로판올); IR: ν 3400(NH), 3000(OH), 1650(CO) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 4.01(s, 3H, CH3), 6.70(d, 2H, J0 = 8.5 Hz, 벤젠 C3-H 및 C5-H), 7.01(d, 1H, J = 8.0 Hz, 나프탈렌 C3-H), 7.39(d, 1H, J = 8.0 Hz, 나프탈렌 C2-H), 7.55(m, 2H, 나프탈렌 C6-H 및 C7-H), 7.71(d, 2H, J0 = 8.5 Hz, 벤젠 C2-H 및 C6-H), 7.90(m, 1H, 나프탈렌 H), 8.20(m, 1H, 나프탈렌 H), 8.54(s broad, 1H, NH).
하기의 유도체들을 유사한 과정에 의해 수득하였다.
2- 메톡시 -5-[(4- 메톡시 -1- 나프틸 )아미노]벤조산( ST2174 ): 3.5 시간; 50%; mp 153-154 ℃(아이소프로판올); IR: ν 3300(NH), 3160(OH), 1690(CO) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.76(s, 3H, OCH3), 3.97(s, 3H, OCH3), 6.91-6.98(m, 3H, 나프탈렌 H 및 벤젠 C3-H 및 C4-H), 7.16(m, 1H, 벤젠 C2-H), 7.21(d, 1H, J = 8.2 Hz, 나프탈렌 H), 7.53(m, 2H, 나프탈렌 H), 7.76(s broad, 1H, NH), 8.05 및 8.20(2m, 2H, 나프탈렌 H), 12.50(s broad, 1H, OH).
실시예 2 - 합성 반응식 2에 따른 화학식 I 화합물의 제조
Figure 112008027492826-PCT00039
시약 및 조건:
i) H2 60 psi, 10% Pd/C 에틸 아세테이트, 실온 4 시간;
ii) 아릴 할라이드, Cs2CO3 Pd(OAc)2 (±)BINAP 톨루엔, 80 ℃;
iii) BBr3 CH2Cl2 -45 ℃ 0.5 시간; 아세틸클로라이드, 메탄올, 0 ℃, 15 분(ST2762);
iv) NaOH, EtOH/THF 환류
단계 i - 1- 메톡시 -2- 나프탈렌아민의 제조
1-메톡시-2-나프탈렌아민을 출발 물질로서 1-메톡시-2-나이트로나프탈렌(3.70 g, 18.0 mmol)을 사용하여 4-메톡시-1-나프탈렌아민에 대해 보고된 바와 동일한 과정을 사용하여 수득하였다. 상기 수득한 1-메톡시-2-나프틸렌아민(3.12 g, 100%)을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 ii - (1- 메톡시 -2- 나프틸 ) 페닐아민 ( ST2756 )의 제조
건조된 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 (±)BINAP(70 ㎎, 0.11 mmol)로 충전하고 고무 격막으로 캡핑하였다. 상기 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 톨루엔(9.7 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 상기 BINAP가 용해될 때까지(∼1 분) 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 상기 격막을 제거하고, 팔라듐 아세테이트(16 ㎎, 0.07 mmol)를 가하였다. 상기 플라스크를 다시 상기 격막으로 캡핑하고 이어서 아르곤(∼30 초 동안)으로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 분간 교반하고, 톨루엔(1.5 ㎖)에 용해된 1-메톡시-2-나프탈레닐아민(600 ㎎, 3.5 mmol) 및 브로모벤젠(455 ㎎, 2.9 mmol)를 가하고, 상기 격막을 제거하고, 세슘 카보네이트(1.31 g, 4.0 mmol)을 가하였다. 추가의 톨루엔(7 ㎖)을 가하고, 이어서 상기 플라스크를 상기 격막으로 다시 캡핑하고, 아르곤으로 다시 퍼징하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 이어서 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트/n-헥산 1:1)에 의해 정제시켜 순수한 ST2756 854 ㎎(83%)을 수득하였다. Mp 43-45 ℃(n-헥산); IR: ν 3395(NH), ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.80(s, 3H, CH3), 6.85(m, 1H, 벤젠 H), 7.07-7.65(m, 8H, 나프탈렌 H 및 벤젠 H), 7.84(m, 1H, 나프 탈렌 H), 7.93(m, 1H, 나프탈렌 H), 7.99(m, 1H, 나프탈렌 H).
메틸 -4-[(1- 메톡시 -2- 나프틸 )아미노] 벤조에이트 ( ST3452 )
건조된 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 (±)BINAP(210 ㎎, 0.34 mmol)로 충전하고 고무 격막으로 캡핑하였다. 상기 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 톨루엔(31 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 상기 BINAP가 용해될 때까지 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 상기 격막을 제거하고, 팔라듐 아세테이트(50 ㎎, 0.23 mmol)를 가하였다. 상기 플라스크를 다시 상기 격막으로 캡핑하고 이어서 아르곤으로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 분간 교반하고, 톨루엔(6 ㎖)에 용해된 1-메톡시-2-나프탈렌아민(1.93 g, 11.16 mmol)(반응식 2 단계 i 참조) 및 메틸-4-브로모벤조에이트(2.00 g, 13.02 mmol)를 가하고, 상기 격막을 제거하고, 세슘 카보네이트(4.24 g, 13.02 mmol)을 가하였다. 추가의 톨루엔(23 ㎖)을 가하고, 이어서 상기 플라스크를 상기 격막으로 다시 캡핑하고, 아르곤으로 다시 퍼징하였다. 상기 혼합물을 4 시간 10 분 동안 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 이어서 조 생성물(4.06 g)을 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 클로로폼/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제시켜 순수한 ST3452 2.78 g(97%)을 수득하였다. p.f. 153-154 ℃(리그로이나, ligroina); IR: ν 3327(NH), 1691(CO) ㎝-1; 1H-NMR(CDCl3): δ 3.95(s, 3H, CH3), 7.14(d, 2H, J0 = 8.8 Hz, 벤젠 C2-H 및 C6-H), 7.44-7.48(m, 1H, 나프탈렌 H), 7.55-7.59(m, 1H, 나 프탈렌 H), 7.64-7.69(m, 2H, 나프탈렌 H), 8.03(d, 2H, J0 = 8.8 Hz, 벤젠 C3-H 및 C5-H), 8.10(m, 1H, 나프탈렌 H).
N-(4- 요오도페닐 )-1- 메톡시나프탈렌 -2-아민( ST3454 )
건조된 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 (±)BINAP(125 ㎎, 0.20 mmol)로 충전하고 고무 격막으로 캡핑하였다. 상기 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 톨루엔(19 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 상기 BINAP가 용해될 때까지 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 상기 격막을 제거하고, 팔라듐 아세테이트(30 ㎎, 0.135 mmol)를 가하였다. 상기 플라스크를 다시 상기 격막으로 캡핑하고 이어서 아르곤으로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 분간 교반하고, 톨루엔(4 ㎖)에 용해된 1-메톡시-2-나프탈렌아민(1.12 g, 6.5 mmol)(반응식 2 단계 i 참조) 및 1,4-다이아이오도벤젠(1.78 g, 5.4 mmol)를 가하고, 상기 격막을 제거하고, 세슘 카보네이트(2.46 g, 7.56 mmol)을 가하였다. 추가의 톨루엔(15 ㎖)을 가하고, 이어서 상기 플라스크를 상기 격막으로 다시 캡핑하고, 아르곤으로 다시 퍼징하였다. 상기 혼합물을 19 시간 동안 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물(3.72 g)을 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 클로로폼/석유 에테르 1:1)에 의해 정제시켜 순수한 ST3454 740 ㎎(37%)을 수득하였다. p.f. 83-84 ℃(n-헥산); IR: ν 3327(NH) ㎝-1; 1H-NMR(CDCl3): δ 3.96(s, 3H, CH3), 6.97(d, 2H, J0 = 8.8 Hz, 벤젠 C2-H 및 C6-H), 7.40-7.43(m, 1H, 나프탈렌 H), 7.55(d, 2H, J0 = 8.8 Hz, 벤젠 C3-H 및 C5-H), 7.57(m, 1H, 나프탈렌 H), 7.85 및 7.07(2m, 2H, 나프탈렌 H).
단계 iii - 1- 하이드록시 -N- 페닐나프탈렌 -2- 아미늄 클로라이드( ST2762 )의 제조
다이클로로메탄(27 ㎖) 중의 1-메톡시-N-페닐-2-나프탈렌아민(ST2756)(705 ㎎, 2.4 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -45 ℃에서 동일 용매 중의 1M BBr3(12.6 ㎖, 12.6 mmol)에 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 물(50 ㎖)로 처리하였다. 상기 혼합물을 에틸 에테르(3 x 50 ㎖)로 추출하고 유기 추출물을 수거하고, 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물(630 ㎎)을 제공하고 이를 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트/n-헥산 1:3)시켜 순수한 571 ㎎, 88%을 수득하고; 아세틸 클로라이드(150 ㎎, 1.9 mmol)를 아르곤 스트림 하에 0 ℃에서 냉각시킨 메탄올(3 ㎖)에 조심스럽게 가하였다. 이어서, 메탄올(3 ㎖) 중의 순수한 생성물(420 ㎎, 1.8 mmol)의 용액을, 하이드로클로라이드 용액을 서서히 교반하면서 적가하였다. 15 분 후에, 상기 용액을 농축시키고, 아이소프로필 에테르(17 ㎖)를 가하고 상기 현탁액을 0 ℃에서 10 분간 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 저온 메탄올(1 ㎖)로 세척하고 이어서 아이소프로필 에테르(3 x 2 ㎖)로 세척하여 ST2762(170 ㎎, 33.5%)를 제공하였다. Mp > 300 ℃; IR: ν 3150(NH, OH) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 6.70(m, 1H, 벤젠 H), 6.81-6.88(m, 2H, 벤젠 H), 7.07-7.16(m, 2H, 나프탈렌 H), 7.31-7.42(m, 4H, 벤젠 H 및 나프탈렌 H), 7.77(m, 1H, 나프탈렌 H), 8.11(m, 1H, 나프탈렌 H).
메틸 4-[(1- 하이드록시 -2- 나프틸 )아미노] 벤조에이트 ( ST3456 )
4-[(1- 하이드록시 -2- 나프틸 )아미노]벤조산( ST3459 )
다이클로로메탄(54 ㎖) 중의 ST3452(1.46 g, 4.75 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -45 ℃에서 1M BBr3 다이클로로메탄 용액(23.7 ㎖, 23.7 mmol)에 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 19 시간 40 분 및 또한 실온에서 35 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하고; 유기 층들을 수거하고, 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 조 생성물(1.02 g)을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트/n-헥산 1:1)시켜 동일한 불순물을 갖는 ST3456(610 ㎎)과 순수한 ST3459(460 ㎎)를 수득하였다. ST3459: p.f. 210(분해) ℃(MeOH); IR: ν 3426(OH, COOH), 3353(NH), 1654(CO) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 6.78-6.80(m, 2H, 벤젠 C2-H 및 C6-H), 7.33-7.36(m, 1H, 나프탈렌 H), 7.42-7.50(m, 3H, 나프탈렌 H), 7.74-7.77(m, 2H, 벤젠 C3-H 및 C5-H), 7.84, 7.86(m, 1H, 나프탈렌 H), 8.18(s broad, 1H, NH), 8.19-8.21(m, 1H, 나프탈렌 H), 9.40(s broad, 1H, OH), 12.20(s broad, 1H, COOH).
불분명한 ST3456을 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 아세톤/n-헥산 1:4)에 의해 정제시켜 순수한 ST3456(500 ㎎)을 수득하였다. p.f. 175-176 ℃(톨루엔); IR: ν 3334(OH 및 NH), 1684(CO) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.79(s, 3H, CH3), 6.79(d, 2H, 벤젠 H), 6.64(m, 1H, 벤젠 H), 7.17(m, 1H, 나프탈렌 H), 7.28-7.31(m, 2H, 나프탈렌 H), 7.39(m, 1H, J0 = 8.8 Hz, 벤젠 C2-H 및 C6-H), 7.35(m, 1H, 나프탈렌 H), 7.45-7.51(m, 3H, 나프탈렌 H), 7.77(m, 1H, J0 = 8.8 Hz, 벤젠 C3-H 및 C5-H), 7.85 및 8.21(2m, 2H, 나프탈렌 H), 8.25(s broad, 1H, NH), 9.40(s broad, 1H, OH).
단계 iv - 4-[(1- 메톡시 -2- 나프틸 )아미노]벤조산( ST3453 )의 제조
THF/에탄올 1:1 중의 ST3452(700 ㎎, 2.3 mmol) 및 1N NaOH(5.75 ㎖)의 용액을 교반 하에서 1 시간 40 분 동안 환류시켰다. 이어서 상기 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고 에틸 아세테이트(1 x 20 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 1N HCl로 처리하고 이어서 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물들을 수거하고, 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 용매를 제거하여 ST3453(700 ㎎, 100%)을 수득하였다; p.f. 233-235 ℃(EtOH); IR: ν 3403(COOH 및 NH), 1691(CO) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.80(s, 3H, CH3), 7.01(d, 2H, J0 = 8.6 Hz, 벤젠 C2-H 및 C6-H), 7.46-7.59(m, 1H, 나프탈렌 H), 7.72(m, 1H, 나프탈렌 H), 7.82(d, 2H, J0 = 8.6 Hz, 벤젠 C3-H 및 C5-H 7.64-7.69), 7.93 및 8.08(2m, 2H, 나프탈렌 H), 8.59(s broad, 1H, NH), 12.32(s broad, 1H, COOH).
실시예 3 - 합성 반응식 3에 따른 화학식 I 화합물의 제조
Figure 112008027492826-PCT00040
시약 및 조건:
i) 메틸 4-Br-벤조에이트 Cs2CO3 Pd(OAc)2 (±)BINAP 톨루엔, 80 ℃ 16 시간;
ii) 1N NaOH, THF/에탄올 1:1, 환류 3 시간
단계 i - 메틸 4-(1- 나프틸아미노 ) 벤조에이트 ( ST2763 )의 제조
건조된 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 (±)BINAP(70 ㎎, 0.11 mmol)로 충전하고 고무 격막으로 캡핑하였다. 상기 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 톨루엔(9.7 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 상기 BINAP가 용해될 때까지(∼1 분) 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 상기 격막을 제거하고, 팔라듐 아세테이트(16 ㎎, 0.07 mmol)를 가하였다. 상기 플라스크를 다시 상기 격막으로 캡핑하고 이어서 아르곤(∼30 초 동안)으로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 분간 교반하고, 톨루엔(1.5 ㎖)에 용해된 1-나프탈레닐아민(600 ㎎, 3.5 mmol) 및 메틸-4-브로모벤조에이트(623 ㎎, 2.9 mmol)를 가하고, 상기 격막을 제거하고, 세슘 카보네이트(1.31 g, 4.0 mmol)을 가하였다. 추가의 톨루엔(7 ㎖)을 가하고, 이어서 상기 플라스크를 상기 격막으로 다시 캡핑하고, 아르곤으로 다시 퍼징하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 이어서 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 클로로폼/석유 에테르 3:1)에 의해 정제시켜 순수한 ST2763 771 ㎎(96%)을 수득하였다. mp 130-132 ℃(톨루엔); IR: ν 3340(NH), 1694(CO) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.79(s, 3H, CH3), 6.95(m, 2H, 벤젠 C3-H 및 C5-H), 7.45-7.60(m, 4H, 나프탈렌 H), 7.73(m, 1H, 나프탈렌 H), 7.79(m, 2H, 벤젠 C2-H 및 C6-H), 7.98(m, 1H, 나프탈렌 H), 8.06(m, 1H, 나프탈렌 H), 8.88(s broad, 1H, NH).
단계 ii - 4-(1- 나프틸아미노 )벤조산( ST2764 )
THF/에탄올 1:1(20 ㎖) 중의 ST2763(415 ㎎, 1.5 mmol) 및 1N NaOH(3.7 ㎖)의 용액을 교반 하에서 3 시간 동안 환류시켰다. 이어서 상기 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 1N HCl로 pH 3까지 처리하고 이어서 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물들을 수거하고, 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 용매를 제거하여 ST2764(232 ㎎, 59%)를 수득하였다; mp 227-229 ℃(톨루엔); IR: ν 3390(NH), 2900(OH), 1670(CO) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 6.95(m, 2H, 벤젠 C3-H 및 C5-H), 7.46-7.60(m, 4H, 나프탈렌 H), 7.72(m, 1H, 나프탈렌 H), 7.78(m, 2H, 벤젠 C2-H 및 C6-H) 7.96(m, 1H, 나프탈렌 H), 8.07(m, 1H, 나프탈렌 H), 8.81(s broad, 1H, NH), 12.29(s broad, 1H, OH).
실시예 4 - 합성 반응식 4에 따른 화학식 I 화합물의 제조
Figure 112008027492826-PCT00041
시약 및 조건:
i) H2 60 psi, 10% Pd/C 에틸 아세테이트, 실온 4 시간;
ii) 메틸 2-Br-벤조에이트 Cs2CO3 Pd(OAc)2 (±)BINAP 톨루엔, 80 ℃ 15.5 시간;
iii) BBr3 CH2Cl2 -45 ℃ 19.5 시간 이어서 실온 23 분;
iv) 2-메톡시-1-브로모-나프탈렌, Cs2CO3 Pd(OAc)2 (±)BINAP 톨루엔, 80 ℃;
단계 i - 2- 메톡시 -1- 나프탈렌아민의 제조
2-메톡시-1-나프탈렌아민을 출발 물질로서 2-메톡시-1-나이트로나프탈렌(3.00 g, 14.8 mmol)을 사용하여 상기 보고된 바와 동일한 과정(단계 1, 반응식1)을 사용하여 수득하였다. 상기 수득한 2-메톡시-1-나프틸렌아민(2.6 g, 100 %)을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 ii - 메틸 -2-(2- 메톡시 -1- 나프탈레닐아미노 ) 벤조에이트 ( ST2760 )의 제조
건조된 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 (±)BINAP(70 ㎎, 0.11 mmol)로 충전하고 고무 격막으로 캡핑하였다. 상기 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 톨루엔(9.7 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 상기 BINAP가 용해될 때까지(∼1 분) 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 상기 격막을 제거하고, 팔라듐 아세테이트(16 ㎎, 0.07 mmol)를 가하였다. 상기 플라스크를 다시 상기 격막으로 캡핑하고 이어서 아르곤(∼30 초 동안)으로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 분간 교반하고, 톨루엔(1.5 ㎖)에 용해된 2-메톡시-1-나프탈레닐아민(606 ㎎, 3.5 mmol) 및 메틸-2-브로모벤조에이트(615 ㎎, 2.9 mmol)를 가하고, 상기 격막을 제거하고, 세슘 카보네이트(1.31 g, 4.0 mmol)을 가하였다. 추가의 톨루엔(7 ㎖)을 가하고, 이어서 상기 플라스크를 상기 격막으로 다시 캡핑하고, 아르곤으로 다시 퍼징하였다. 상기 혼합물을 15.5 시간 동안 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 여과하고 진공 하에서 농축시키고; 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헥산 1:5)에 의해 정제시켜 ST2760 890 ㎎(100%)을 수득하였다. mp 144-146 ℃(사이클 로헥산); IR: ν 3321(NH), 1681(CO) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.86(s, 3H, CH3), 3.89(s, 3H, CH3), 6.09(m, 1H, 벤젠 H), 6.66(m, 1H, 벤젠 H), 7.18(m, 1H, 나프탈렌 H), 7.35-7.45(m, 2H, 나프탈렌 H 및 벤젠 H), 7.57(m, 1H, 나프탈렌 H), 7.68(m, 1H, 벤젠 H), 7.88-7.95(m, 3H, 나프탈렌 H), 9.17(s broad, 1H, NH).
단계 iii - 메틸 2-[(2- 하이드록시 -1- 나프틸 )아미노] 벤조에이트 ( ST2759 ) 및 2-[(2-하 이 드록시-1- 나프틸 )아미노]벤조산( ST2757 )의 제조
다이클로로메탄(27 ㎖) 중의 ST2760(736 ㎎, 2.4 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -45 ℃에서 동일 용매 중의 1M BBr3 (12.6 ㎖, 12.6 mmol)에 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 19.5 시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 가온하고 23 분 동안 교반하고; 이어서 물(50 ㎖)로 처리하였다. 상기 혼합물을 에틸 에테르(3 x 50 ㎖)로 추출하고; 유기 추출물을 수거하고, 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트/n-헥산 1:2)시켜 첫 번째 용출물 ST2759(316 ㎎, 45%)를 수득하였다. mp 157-158 ℃(사이클로헥산); IR: ν 3407(OH), 3319(NH), 1681(CO) ㎝-1; 19.5 시간; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.88(s, 3H, CH3), 6.10(m, 1H, 벤젠 H), 6.64(m, 1H, 벤젠 H), 7.17(m, 1H, 나프탈렌 H), 7.28-7.31(m, 2H, 나프탈렌 H), 7.39(m, 1H, 벤젠 H), 7.62(m, 1H, 벤젠 H), 7.77(m, 1H, 나프탈렌 H), 7.84-7.95(m, 2H, 나프탈렌 H), 9.05(s broad, 1H, NH), 9.78(s broad, 1H, OH). 추가 로 용출시켜 ST2757(368 ㎎, 55%)을 수득하였다. mp 215-216 ℃(톨루엔); IR: ν 3361(OH, COOH), 3325(NH), 1659(CO) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 6.09(m, 1H, 벤젠 H), 6.62(m, 1H, 벤젠 H), 7.14(m, 1H, 나프탈렌 H), 7.28-7.31(m, 2H, 나프탈렌 H), 7.39(m, 1H, 벤젠 H), 7.62(m, 1H, 벤젠 H), 7.75(m, 1H, 나프탈렌 H), 7.83-7.89(m, 2H, 나프탈렌 H), 9.28(s broad, 1H, NH), 9.76(s broad, 1H, OH), 12.86(s broad, 1H, COOH).
단계 iv - 2- 메톡시 -N-(2- 메톡시 -1- 나프틸 )나프탈렌-1- 아민(ST2761)의 제조(ST2761)
건조된 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 (±)BINAP(200 ㎎, 0.323 mmol)로 충전하고 고무 격막으로 캡핑하였다. 상기 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 톨루엔(29 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 상기 BINAP가 용해될 때까지(∼1 분) 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 상기 격막을 제거하고, 팔라듐 아세테이트(50 ㎎, 0.218 mmol)를 가하였다. 상기 플라스크를 다시 상기 격막으로 캡핑하고 이어서 아르곤으로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 분간 교반하고, 톨루엔(4.5 ㎖)에 용해된 2-메톡시나프탈렌-1-일-아민(1.81 g, 10.5 mmol) 및 2-메톡시-1-브로모나프탈렌(2.07 g, 8.73 mmol)을 가하고, 상기 격막을 제거하고, 세슘 카보네이트(3.98 g, 12.2 mmol)을 가하였다. 추가의 톨루엔(21.2 ㎖)을 가하고, 이어서 상기 플라스크를 상기 격막으로 다시 캡핑하고, 아르곤으로 다시 퍼징하였다. 상기 혼합물을 20 시간 동안 교반 하에 80 ℃로 가열 하였다. (±) BINAP(200 ㎎, 0.323 mmol), 팔라듐 아세테이트(50 ㎎, 0.218 mmol) 및 톨루엔(29 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 15 시간 동안 교반 하에 80 ℃로 가열하였다. (±) BINAP(200 ㎎, 0.323 mmol), 팔라듐 아세테이트(50 ㎎, 0.218 mmol) 및 톨루엔(29 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 교반 하에 80 ℃로 가열하였다. (±) BINAP(200 ㎎, 0.323 mmol), 팔라듐 아세테이트(50 ㎎, 0.218 mmol) 및 톨루엔(29 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 20 시간 동안 교반 하에 80 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 이어서 조 생성물(5.03 g)을 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트/n-헥산 1:5)에 의해 정제시켜 순수한 ST2761(오일) 1.69 g(59%)을 수득하였다. IR: ν 3380(NH), ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.55(s, 6H, CH3), 7.05(s broad, 1H, NH), 7.20-7.38(m, 6H, 나프탈렌 H), 7.58(m, 2H, 나프탈렌 H), 7.81-7.93(m, 4H, 나프탈렌 H).
실시예 5 - 합성 반응식 5에 따른 화학식 I 화합물의 제조
Figure 112008027492826-PCT00042
시약 및 조건:
i) DPEphos, Pd2dba3, 톨루엔, t-Buok, 100 ℃, 아르곤;
ii) BBr3 CH2Cl2 -45 ℃ 15 시간 이어서 실온 6, 45 시간;
iii) MeOH, 옥손(oxone), 0 ℃ 이어서 실온 16 시간;
iv) BBr3 CH2Cl2 -45 ℃ 20 분, 이어서 실온에서 20 시간.
단계 i - 1- 메톡시 -4-[(4- 메톡시페닐 ) 티오 ]나프탈렌( ST3498 )의 제조
건조된 플라스크를 탈기된 톨루엔(115 ㎖)에 용해된 Pd2dba3(130 ㎎, 0.141 mmol)으로 충전하고, DPEphos(150 ㎎, 0.282 mmol)로 처리하고 아르곤으로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 분간 교반하고, 이어서 1-메톡시-4-아이오도나프탈렌(4 g, 14.1 mmol) 및 4-메톡시티오페놀(2.02 g, 14.1 mmol, 1.77 ㎖)을 아르곤 분위기 하에서 가하였다. t-BuOK(1.74 g, 15.5 mmol)를 가하고 상기 플라스크를 아르곤으로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 케이크 상에서 여과하고, 상기 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물(6.19 g)을 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 n-헥산/아세톤 10:1)에 의해 정제시켜 불분명한 최종 생성물(3.57 g)을 수득하고, 이를 결정화(n-헥산)에 의해 추가로 정제시켜 순수한 ST3498 2.70 g(65%)을 수득하였다. 83-85 ℃(n-헥산); IR: ν 2937(CH) ㎝-1; 1H-NMR(아세톤-d6): δ 3.78(s, 3H, CH3), 4.10(s, 3H, CH3), 6.88(d, 2H, J0 = 8.86 Hz, 벤젠 H), 7.03(d, 1H, J0 = 8.01 Hz, 나프탈렌 C2-H), 7.20(d, 2H, J0 = 8.86 Hz, 벤젠 H), 7.57-7.64(m, 2H, 나프탈렌 C6-H 및 C7-H), 7.75(d, 1H, J0 = 8.01 Hz, 나프탈렌 C3-H), 8.34 및 8.40(2m, 2H, 나프탈렌 C5-H 및 C8-H).
단계 iii - 1- 메톡시 -4-[(4- 메톡시페닐 ) 설포닐 ]나프탈렌( ST3499 )의 제조
ST3498(1 g, 3.4 mmol)을 MeOH(84 ㎖)에 용해시켰다. 0 ℃에서 수(20 ㎖) 중의 옥손(등록상표)(6.27 g, 10.2 mmol) 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하고, 수거된 유기 층들을 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 클로로폼)에 의해 정제시켜 순수한 생성물 ST3499(82%)를 수득하였다; p.f. 165-167 ℃(톨루엔); IR: ν 2900(CH) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 3.82(s, 3H, CH3), 4.12(s, 3H, CH3), 7.11(d, 2H, J0 = 8.69 Hz, 벤젠 H), 7.25(d, 1H, J0 = 8.47 Hz, 나프탈렌 C2-H), 7.64 및 7.72(2m, 2H, 나프탈렌 C6-H 및 C7-H), 7.90(d, 2H, J0 = 8.69 Hz, 벤젠 H), 8.30(d, 1H, J0 = 8.47 Hz, 나프탈렌 C3-H), 8.46 및 8.52(2m, 2H, 나프탈렌 C5-H 및 C8-H).
단계 iv - 4-[(4- 하이드록시페닐 ) 설포닐 ]-1-나프톨( ST3500 )의 제조
다이클로로메탄(35 ㎖) 중의 1-메톡시-4-[(4-메톡시페닐)설포닐]-나프탈렌(ST3499)(1 g, 3 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -45 ℃에서 1M BBr3 다이클로로메탄 용액(15.9 ㎖, 15.9 mmol)에 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 및 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하고; 유기 층들을 수거하고, 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 조 생성물(900 ㎎)을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트/클로로폼 1:2)시켜 순수한 ST3500(520 ㎎, 58%)을 수득하였다. p.f. 203-205 ℃(톨루엔); IR: ν 3300(OH) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 6.90(d, 2H, J0 = 8.77 Hz, 벤젠 H), 7.07(d, 1H, J0 = 8.29 Hz, 나프탈렌 C2-H), 7.58 및 7.67(2m, 2H, 나프탈렌 C6-H 및 C7-H), 7.77(d, 2H, J0 = 8.77 Hz, 벤젠 H), 8.28-8.31(m, 2H, 나프탈렌 C5-H 및 C8-H), 8.48(d, 1H, J0 = 8.29 Hz, 나프탈렌 C3-H), 10.54 및 11.51(2s broad, 2H, OH).
단계 ii - 4-[(4- 하이드록시페닐 ) 티오 ]-1-나프톨( ST3501 )의 제조
다이클로로메탄(33 ㎖) 중의 1-메톡시-4-[(4-메톡시페닐)티오]-나프탈렌(ST3498)(800 ㎎, 2.7 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -45 ℃에서 1M BBr3 다이클로로메탄 용액(14.1 ㎖, 14.1 mmol)에 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 15 시간 35 분 및 실온에서 6 시간 45 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하고; 유기 층들을 수거하고, 염수(3 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 에틸 아세테이트/n-헥산 2:5)시켜 순수한 ST3501(440 ㎎, 61%)을 수득하였다. p.f. 161-163 ℃(톨루엔); IR: ν 3255(OH) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 6.70(d, 2H, J0 = 8.69 Hz, 벤젠 H), 6.93(d, 1H, J0 = 7.89 Hz, 나프탈렌 C2-H), 7.06(d, 2H, J0 = 8.69 Hz, 벤젠 H), 7.51-7.62(m, 3H, C3-H, 나프탈렌 C6-H 및 C7-H), 8.23 및 8.27(2m, 2H, 나프탈렌 C5-H 및 C8-H), 9.52 및 10.61(2s broad, 2H, OH).
실시예 6 - 합성 반응식 6에 따른 화학식 I 화합물의 제조
Figure 112008027492826-PCT00043
시약 및 조건:
i) Cs2CO3, Pd(OAc)2 (±)BINAP 톨루엔, 80 ℃;
단계 i - 4- 플루오로 -N-(4- 플루오로페닐 )나프탈렌-1- 아민(ST3598)의 제조
건조된 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 (±)BINAP(160 ㎎, 0.25 mmol)로 충전하고 고무 격막으로 캡핑하였다. 상기 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 톨루엔(24 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 상기 BINAP가 용해될 때까지 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 상기 격막을 제거하고, 팔라듐 아세테이트(40 ㎎, 0.17 mmol)를 가하였다. 상기 플라스크를 다시 상기 격막으로 캡핑하고 이어서 아르곤으로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 분간 교반하고, 톨루엔(3 ㎖)에 용해된 4-플루오로아닐린(890 ㎎, 8.04 mmol) 및 1-브로모-4-플루오로나프탈렌(1.50 g, 6.7 mmol)을 가하고, 상기 격막을 제거하고, 세슘 카 보네이트(3.06 g, 9.38 mmol)을 가하였다. 추가의 톨루엔(18 ㎖)을 가하고, 이어서 상기 플라스크를 상기 격막으로 다시 캡핑하고, 아르곤으로 다시 퍼징하였다. 상기 혼합물을 5 시간 45 분 동안 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 이어서 조 생성물(2.31 g)을 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 클로로폼)에 의해 정제시켜 순수한 ST3598 1.87 g(91%)을 수득하였다. p.f. 62-64 ℃(결정화 안 됨); IR: ν 3395(NH) ㎝-1; 1H-NMR(CDCl3): δ 5.55(s broad, 1H, NH), 6.86-6.90(m, 2H, 벤젠 H), 6.98-7.03(m, 2H, 벤젠 H), 7.11-7.17(m, 1H, 나프탈렌 C2-H), 7.24(m, 1H, 나프탈렌 C3-H), 7.57-7.66(m, 2H, 나프탈렌 C6-H 및 C7-H), 8.05 및 8.20(2m, 2H, 나프탈렌 C5-H 및 C8-H).
4- 플루오로 -N-(4- 플루오로페닐 )나프탈렌-1-아민 하이드로클로라이드( ST3450 )
아세틸 클로라이드(310 ㎎, 3.9 mmol)를 아르곤 스트림 하에서 0 ℃로 냉각시킨 메탄올(17 ㎖)에 조심스럽게 가하였다. 메탄올(1 ㎖) 중의 ST3598(1.00 g, 3.9 mmol)의 용액을 하이드로클로라이드 용액에 서서히 교반하면서 적가하였다. 동일 온도에서 교반하면서 15 분 후에, 상기 용액을 농축시키고 -18 ℃에서 5 일간 냉각시켜 ST3450(100%)을 제공하였다; p.f. 63-65 ℃; IR: ν 3390(NH) ㎝-1; 1H-NMR(CDCl3): δ 5.55(s broad, 1H, NH), 6.88-6.92(m, 2H, 벤젠 H), 6.99-7.03(m, 2H, 벤젠 H), 7.11-7.16(m, 1H, 나프탈렌 C2-H), 7.23-7.26(m, 1H, 나프탈렌 C3- H), 7.58-7.66(m, 2H, 나프탈렌 C6-H 및 C7-H), 8.06 및 8.20(2m, 2H, 나프탈렌 C5-H 및 C8-H).
N,N- 다이메틸 - N' -[4-( 메틸티오 ) 페닐 ]나프탈렌( ST3718 )
건조된 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 (±)BINAP(140 ㎎, 0.22 mmol)로 충전하고 고무 격막으로 캡핑하였다. 상기 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 톨루엔(21 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 상기 BINAP가 용해될 때까지 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 상기 격막을 제거하고, 팔라듐 아세테이트(33 ㎎, 0.147 mmol)를 가하였다. 상기 플라스크를 다시 상기 격막으로 캡핑하고 이어서 아르곤으로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 분간 교반하고, 톨루엔(1 ㎖)에 용해된 4-(메틸티오)아닐린(990 ㎎, 7.08 mmol) 및 1-브로모-4-(다이메틸아미노)나프탈렌(1.47 g, 5.9 mmol)을 가하고, 상기 격막을 제거하고, 세슘 카보네이트(2.69 g, 8.26 mmol)을 가하였다. 추가의 톨루엔(16 ㎖)을 가하고, 이어서 상기 플라스크를 상기 격막으로 다시 캡핑하고, 아르곤으로 다시 퍼징하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 톨루엔(21 ㎖)에 용해된 (±)BINAP(140 ㎎, 0.22 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(33 ㎎, 0.147 mmol)의 용액을 가하고 상기 혼합물을 4 시간 50 분 동안 80 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 이어서 조 생성물(2.87 g)을 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 클로로폼)에 의해 정제시켜 순수한 ST3718 1.48 g(81%)을 수득하였다. 오일; IR: ν 3381(NH) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.42(s, 3H, SCH3), 2.84(s, 6H, NCH3), 6.86(d, 2H, J0 = 8.8 Hz, 벤젠 C2-H 및 C6-H), 7.14-7.20(m, 3H, 나프탈렌 H 및 벤젠 C3-H 및 C5-H), 7-7.56(m, 2H, 나프탈렌 C2-H 및 C3-H), 8.07-8.09(m, 2H, NH 및 나프탈렌 H), 8.23(m, 1H, 나프탈렌 H).
N,N- 다이메틸 - N' -[4-( 메틸티오 ) 페닐 ]나프탈렌-1,4- 다이아민 다이하이드로클로라이드다이클로리드레이트 ( ST3458 )
아세틸 클로라이드(410 ㎎, 5.2 mmol)를 아르곤 스트림 하에서 0 ℃로 냉각시킨 메탄올(1 ㎖)에 조심스럽게 가하였다. 메탄올(4 ㎖) 중의 ST3718(800 ㎎, 2.6 mmol)의 용액을 하이드로클로라이드 용액에 서서히 교반하면서 적가하였다. 상기 용액을 0 ℃에서 15 분간 교반하고, 에틸 에테르로 희석하고, 0 ℃에서 10 분간 추가로 교반하였다. 침전물을 여과하여 ST3458(88%)을 수득하였다; p.f. 204-205 ℃(아이소프로필 알콜); IR: ν 3278(NH) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.46(s, 3H, SCH3), 3.19(s, 6H, NCH3), 4.13(s broad, 2H, NH), 7.07-7.09(d, 2H, J0 = 8.8 Hz, 벤젠 C2-H 및 C6-H), 7.25-7.27(m, 3H, 나프탈렌 C3-H 및 벤젠 C3-H 및 C5-H), 7.62-7.73(m, 3H, 나프탈렌 C2-H, C7-H 및 C8-H), 8.31-8.45(m, 3H, 나프탈렌 C5-H, C8-H 및 NH).
4- 플루오로 -N-[4-( 메틸티오 ) 페닐 ]나프탈렌-1-아민( ST3455 )
건조된 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 (±)BINAP(160 ㎎, 0.25 mmol)로 충 전하고 고무 격막으로 캡핑하였다. 상기 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 톨루엔(24 ㎖)을 가하였다. 상기 혼합물을 상기 BINAP가 용해될 때까지 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 상기 격막을 제거하고, 팔라듐 아세테이트(40 ㎎, 0.17 mmol)를 가하였다. 상기 플라스크를 다시 상기 격막으로 캡핑하고 이어서 아르곤으로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 분간 교반하고, 톨루엔(3 ㎖)에 용해된 4-(메틸티오)아닐린(1.12 g, 8.04 mmol) 및 1-브로모-4-플루오로나프탈렌(1.50 g, 6.7 mmol)을 가하고, 상기 격막을 제거하고, 세슘 카보네이트(3.06 g, 9.38 mmol)하였다. 추가의 톨루엔(18 ㎖)을 가하고, 이어서 상기 플라스크를 상기 격막으로 다시 캡핑하고, 아르곤으로 다시 퍼징하였다. 상기 혼합물을 17 시간 동안 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 이어서 조 생성물(2.85 g)을 컬럼 크로마토그래피(용출제로서 클로로폼/석유 에테르 1:1)에 의해 정제시켜 순수한 ST3455 1.79 g(94%)을 수득하였다. p.f. 71-72 ℃(n-헥산); IR: ν 3337(NH) ㎝-1; 1H-NMR(DMSO-d6): δ 2.44(s, 3H, CH3), 6.93(d, 2H, J0 = 8.7 Hz, 벤젠 C3-H 및 C5-H), 7.20-7.33(m, 4H, 벤젠 C2-H 및 C3-H, 나프탈렌 C2-H 및 C3-H), 7.63-7.71(m, 2H, 나프탈렌 C6-H 및 C7-H), 8.07 및 8.18(2m, 2H, 나프탈렌 C5-H 및 C8-H), 8.21(s broad, 1H, NH).
실시예 7 - 일반적인 분석 방법
융점을 비비 스튜어트 사이언티픽(Bibby Stuart Scientific) SMP1 융점 장치 상에서 측정하고 보정하지 않았다.
적외선(IR) 스펙트럼(Nujol mulls)을 퍼킨 엘머 스펙트럼-원 분광광도계 상에서 기록하였다.
1H NMR 스펙트럼을 브룩커(Bruker) AC 400 울트라쉴드(Ultrashield) 분광광도계(400 MHz) 상에서 400 MHz에서 기록하였다. 다이메틸설폭사이드-d6 99.9%(코드 44,139-2) 및 듀테로클로로폼 98.8%(코드 41,675-4)의 동위원소 순도(Aldrich)를 사용하였다.
용매 컬럼 크로마토그래피를 실리카젤(Merck; 70-230 메쉬) 컬럼 상에서 수행하였다. 모든 화합물들을 알루미늄-소성된 실리카젤 플레이트(Fluka DC-Alufolien Kieselgel 60 F254)를 사용하여 TLC에 의해 통상적으로 검사하였다. 현상된 플레이트를 UV 광에 의해 가시화하였다. 용매들은 시약 등급이었으며, 필요에 따라, 표준 방법에 의해 정제 및 건조시켰다. 반응 및 추출 후 용액의 농축은 감압(약 20 토르)에서 작동하는 회전 증발기(Buchi)의 사용을 수반하였다. 유기 용액을 무수 황산 나트륨(Merck) 상에서 건조시켰다.
실시예 8 - 펩타이드 βA 1-42 에 대한 화학식 I 화합물의 응집 억제 활성에 대한 평가
펩타이드 βA1-42 에 대한 화학식 I 화합물의 응집 억제 활성을 하기 과정에 따라 티오플라빈 T의 결합을 통해 수행한다.
비-응집체 βA (1- 42) 의 제조
βA(1- 42)를 아세토나이트릴과 증류수의 혼합물(CH3CN/H2O 1:1)에 1 ㎎/㎖의 최종 농도로 용해시켰다. 상기 용액을 2 ㎖의 분액들로 나누고 사용시까지 -80 ℃에서 보관하였다. 모액을 H2O로 5 배 희석하여(최종 농도 44.μmol/L) 실험 용액을 제조하였다.
응집체 βA (1- 42) 의 제조
상기 βA(1-42)를 아세토나이트릴과 증류수의 혼합물(CH3CN/H2O 1:1)에 1 ㎎/㎖의 최종 농도로 용해시켰다. 2 ㎖의 분액을 동결 건조시켜 상기 펩타이드 합성의 트라이플루오로아세트산 잔사를 제거하였다. 상기 βA(1-42) 펩타이드를 후속적으로 0.1 ㎖의 DMSO 및 5.0 ㎖의 2xPBS(pH 7.4)에 용해시켰다. 일단 용해되었으면 상기 βA(1-42)를 37 ℃에서 8일 동안 배양하고, 끝에서 초음파 처리 후에 상기를 2xPBS로 5 회 희석하였다(최종 농도 17.4 μmol/L). 사용시까지 응집체 βA(1-42)를 분액으로 나누어 -80 ℃에서 보관하였다.
티오플라빈 T를 사용한 형광 측정
96-웰 플레이트(well plates)에 첨가되는 분량에 대한 계획안
PBS H2O 응집체 βA(1-42) 시험 화합물 비 응집체 βA(1-42)
블랭크 40 ㎕ 80 ㎕ - - -
대조용 샘플 50 ㎕ 40 ㎕ - 30 ㎕
시험 화합물의 블랭크 40 ㎕ 30 ㎕ - 50 ㎕ -
시험 화합물 - - 40 ㎕ 50 ㎕ 30 ㎕
상기 분석을 상기 계획안에 보고된 바와 같이 96-웰 플레이트에서 3 중 수행하였다. 시험 화합물들을 응집체 βA(1-42)를 함유하는 웰(wells)에 가하고, 이어서 15 분 후에, 비 응집체 βA(1-42)를 가하였다. 상기 96-웰 플레이트를 24 시간 교반 하에 37 ℃에서 배양하였다.
다음날, 티오플리빈 T 10 μ몰/L 및 Na2HPO4(pH 6.5) 50 μ몰/L를 함유하는 용액 200 ㎕의 분량을 각 웰에 가하였다. 형광을 VICTOR 2(WALLAC) 형광 분광광도계(λex = 450 ㎚, λem = 486 ㎚)(Findelis M.A et al)에서 측정하였다.
계산 및 표를 PC에 의해 수행 및 작성하였다.
데이터를 잔류 응집된 β-A의 퍼센트로서 나타내었으며, 필요에 따라 50%의 응집체 형성 감소 용량(IC50)을 평가하였다.
응집체의 %를 하기 식에 의해 측정하였다:
[(β아밀로이드 + 시험 화합물)-(블랭크 + 시험 화합물)/(대조군 + β아밀로이드)-블랭크] x 100
결과
표 A는 화합물의 IC50를 나타낸다. 화합물 ST1859(1-[(2-하이드록시-1-나프틸)메틸]-2-나프톨)(WO02/00603 참조)에 대한 결과를 비교를 목적으로 보고하였다.
Figure 112008027492826-PCT00044
(화합물)
실시예 9 - 혈액 뇌 장벽 횡단
비 경구 투여 후 설치류의 뇌에서 달성된 농도 및 혈장 농도와 그의 관계에 대한 기본적인 정보를 획득하기 위해서, 마우스 및 래트를 사용하였다. 동물들을 여러 그룹으로 나누고 화합물을 피하 또는 정맥 내로 공급하고 투여 후 0, 15, 30, 60, 120, 180 및 240 분 후에 탈구에 의해 죽여 화합물의 혈장 및 뇌 농도를 측정하였다. 화합물들을 고체 액체 추출 과정 후에 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 혈장 중에서 측정하였다. 간단히, 오아시스 HLB 1 cc 카트리지를 메탄올 및 증류수로 미리 적셨다. 이어서 내부 기준인 마우스 혈장 또는 래트 혈장을 가하고 상기 카트리지를 뇌막-메탄올 및 메탄올로 세척하여, 상기 컬럼이 매번 통과 후 완전히 건조되기 전에 진공을 방지하였다. 상기 카트리지를 메탄올로 용출시켜 상기 화합물을 회수하고 이를 질소 하에서 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 원심분리된 이동 상에 용해시키고 UV 검출(224 ㎚)과 함께 HPLC에 의해 분석하였다.
분리를 실온에서 LiCrosphere RP-8 예비 컬럼에 의해 보호된 μBondapack C18 컬럼 상에서 수행하였다. 상기 이동 상은 1.2 ㎖/분의 유속으로 전달되는 CH3CN:CH3OH:0.001M KH2PO4(40:10:50 v/v) 이었다.
뇌 조직을 CH3CN:0.001M 포스페이트 완충제(pH 7.4) 중에서 균질화하고(1 g/10 ㎖) 대략 100 ㎎의 조직을 함유하는 분량을 원심분리하였다. 상등액을 혈장에 관하여 처리하였다.
농도 시간 곡선(AUCt) 아래의 평균 뇌 및 혈장 면적을 1 차 사다리꼴 법칙을 사용하여 측정하고 상기 농축 방법에 의해 무한대로 외삽하였다(AUC). 상기 제거율 상수를 상기 혈장 및 뇌 약물 농도 곡선의 말단 로그-선형 부분의 최소 제곱 회귀 분석에 의해 계산하였다. 상기 사건의 최대 농도(Cmax) 및 시간(tmax)을 상기 혈장 및 뇌 농도 시간 데이터로부터 직접 판독하였다.
결과
표 B는 마우스에서 피하 주입(25 ㎎/㎏) 후 화합물 ST2175의 혈장 및 뇌 농도-시간 곡선을 나타낸다.
Figure 112008027492826-PCT00045
(시간(분)/뇌(ng/g)(평균±SD)/혈장/뇌 대 혈장 비)
표 C는 마우스에서 피하 주입(25 ㎎/㎏) 후 화합물 ST2175의 혈장 및 뇌 AUC를 나타낸다.
뇌 혈장 뇌 대 혈장 비
tmax(분) 60 60 -
Cmax(ng/mL 또는 L) 410 164 2.5
AUCt(ng/L.h 또는 g) 1643 850 1.9

Claims (30)

  1. 약제로서 하기 화학식 I 화합물의 용도:
    [화학식 I]
    Figure 112008027492826-PCT00046
    상기 화학식 I에 있어서,
    R은 H, OR3, COOR3, N(R3)2, NO2, 할로겐, 하이드록시알킬 C1-C3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며 H; OR3; COOR3; 선형 또는 분지된, 포화 또는 불포화된 C1-C4 알킬; N(R3)2; C1-C4 선형 또는 분지된, 포화 또는 불포화된 알킬티오; 할로겐; 및 SO2N(R3)2;로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 SO2N(R3)2의 R3은 H; C1-C4 선형 또는 분지된 알킬; PO3H2; 및 PO3(CH3)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    A는 NR4; S 및 SO2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 NR4의 R4는 H; C1-C4 선형 또는 분지된 알킬; C1-C4 선형 또는 분지된 알 카노일로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    B는 페닐 또는 나프틸 그룹이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 NH인 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 H인 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H, COOH, COOCH3 및 OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,
    R이 H, OH 및 OCH3로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도:
    1-하이드록시-N-페닐나프탈렌-2-아미늄 클로라이드;
    메틸 4-(1-나프틸아미노)벤조에이트;
    4-(1-나프틸아미노)벤조산;
    4-(4-하이드록시아닐리노)-1-나프톨;
    4-아닐리노-1-나프톨;
    2-[(2-하이드록시-1-나프틸)아미노]벤조산;
    (1-메톡시-2-나프틸)페닐아민;
    4-메톡시-N-페닐-1-나프탈렌아민;
    1-메톡시-4-[(4-메톡시페닐)설포닐]나프탈렌; 및
    4-[(4-하이드록시페닐)설포닐]-1-나프톨.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,
    아밀로이드 응집체의 침착을 특징으로 하는 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 아밀로이드 응집체의 침착을 특징으로 하는 병이 알쯔하이머병, 다운 증후군, "네덜란드형" 아밀로이드증에 수반되는 유전성 뇌출혈, 만성 염증에 수반되는 아밀로이드증, 다발성 골수종에 수반되는 아밀로이드증 및 혈액 "B" 림프 세포의 다른 질환들, II형 당뇨병에 수반되는 아밀로이드증, 프리온 병에 수반되는 아밀로이드증, 쿠루(kuru) 및 양 스크래피(ovine scrapie)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 프리온 병에 수반되는 아밀로이드증이 크로이츠펠트 야콥병 및 게르스트만 스트라우슬러 증후군으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
  10. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112008027492826-PCT00047
    상기 식에서,
    R은 H, OR3, COOR3, N(R3)2, NO2, 할로겐, 하이드록시알킬 C1-C3로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며 H; OR3; COOR3; 선형 또는 분지된, 포화 또는 불포화된 C1-C4 알킬; N(R3)2; C1-C4 선형 또는 분지된, 포화 또는 불포화된 알킬티오; 할로겐; 및 SO2N(R3)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되나; 단 R1 및 R2가 모두 H 또는 할로겐인 것은 아니고;
    상기 SO2N(R3)2의 R3은 H; C1-C4 선형 또는 분지된 알킬; PO3H2; 및 PO3(CH3)2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    A는 NR4; S 및 SO2로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 NR4의 R4는 H; C1-C4 선형 또는 분지된 알킬; C1-C4 선형 또는 분지된 알카노일로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    B는 페닐 또는 나프틸 그룹이나; 단
    A가 NR4인 경우, R1 및 R2는 모두 OR3인 것은 아니며,
    하기의 화합물들은 제외한다:
    4-메톡시-N-페닐-1-나프탈렌아민;
    1-하이드록시-N-페닐나프탈렌-2-아미늄 클로라이드;
    메틸 4-(1-나프틸아미노)벤조에이트;
    4-(1-나프틸아미노)벤조산;
    4-(4-하이드록시아닐리노)-1-나프톨;
    4-아닐리노-1-나프톨;
    2-[(2-하이드록시-1-나프틸)아미노]벤조산;
    (1-메톡시-2-나프틸)페닐아민;
    1-메톡시-4-[(4-메톡시페닐)설포닐]나프탈렌; 및
    4-[(4-하이드록시페닐)설포닐]-1-나프톨.
  11. 제 10 항에 있어서,
    A가 NH인 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    R이 OH 및 OCH3 중에서 선택되는 화합물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    R1이 OCH3, COOCH3, H 및 COOH 중에서 선택되는 화합물.
  14. 제 10 항에 있어서,
    R2가 H, I, OH 및 OCH3 중에서 선택되는 화합물.
  15. 제 10 항에 있어서,
    하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    메틸 2-[(2-메톡시-1-나프틸)아미노]벤조에이트;
    1-메톡시-4-[(4-메톡시페닐)티오]나프탈렌;
    N-(4-아이오도페닐)-1-메톡시나프탈렌-2-아민;
    2-하이드록시-5-[(4-하이드록시-1-나프틸)아미노]벤조산;
    메틸 2-[(2-하이드록시-1-나프틸)아미노]벤조에이트;
    메틸 4-[(1-하이드록시-2-나프틸)아미노]벤조에이트;
    4-[(1-하이드록시-2-나프틸)아미노]벤조산;
    4-[(1-메톡시-2-나프틸)아미노]벤조산;
    메틸-4-[(1-메톡시-2-나프틸)아미노]벤조에이트;
    4-[(4-하이드록시-1-나프틸)아미노]벤조산;
    4-[(4-하이드록시페닐)티오]-1-나프톨;
    4-[(4-메톡시-1-나프틸)아미노]벤조산;
    N,N-다이메틸-N'-[(4-메틸티오)페닐]나프탈렌-1,4-다이아민 다이하이드로클로라이드;
    4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)나프탈렌-1-아민 하이드로클로라이드;
    4-플루오로-N-[4-(메틸티오)페닐]나프탈렌-1-아민;
    2-하이드록시-5-[(4-하이드록시-1-나프틸)아미노]벤조산 하이드로클로라이드;
    4-메톡시-3-메틸벤조에이트-1-일(4-메톡시-1-나프틸)아민;
    N-(5-요오도-2-메톡시페닐)-N-(4-메톡시-1-나프틸)아민;
    N-(4-메톡시-1-나프틸)-N-(2-메톡시페닐)아민;
    2-메톡시-5-[(4-메톡시-1-나프틸)아미노]벤조산;
    4-메톡시-N-(4-메톡시페닐)-1-나프탈렌아민;
    4-메틸벤조에이트-1-일(4-메톡시-1-나프틸)아민;
    N-(4-메톡시페닐)-4-나이트로나프탈렌-1-아민;
    2-메톡시-N-(2-메톡시-1-나프틸)나프탈렌-1-아민; 및
    메틸 4-[(4-하이드록시-1-나프틸)아미노]벤조에이트.
  16. 약제로서 제 10 항 내지 제 15 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물.
  17. 아밀로이드 응집체의 침착을 특징으로 하는 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 10 항 내지 제 15 항 중에서 선택된 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 활성 성분으로서 제 10 항 내지 제 15 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 희석제를 함유하는 약학 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    아밀로이드 응집체의 침착을 특징으로 하는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  20. 치환되거나 또는 비-치환된 나이트로-나프탈렌을 유기 용매 중에서 촉매로 수소화시키고; 생성 아민을 시약 BINAP[2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸] 및 팔라듐 아세테이트의 존재 하에서 치환되거나 또는 비-치환된 아릴 할라이드 유도체와 축합시킴을 포함하는, 제 10 항 내지 제 15 항 중에서 선택된 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  21. 제 10 항 내지 제 15 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물(들)을 적합한 부형제(들) 및/또는 희석제(들)와 혼합함을 포함하는 제 18 항 또는 제 19 항의 조성물의 제조 방법.
  22. 치료 유효량의 제 10 항 내지 제 15 항 중에서 선택된 어느 한 항의 또는 제 1 항 내지 제 6 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 투여함을 포함하는, 아밀로이드 응집체의 침착을 특징으로 하는 질환을 앓고 있는 포유동물의 치료 방법.
  23. 탄소, 수소, 질소 및 산소 원소 중 하나 이상이 상응하는 방사성 동위원소로 치환된, 제 10 항 내지 제 15 항 중에서 선택된 어느 한 항의 또는 제 1 항 내지 제 6 항 중에서 선택된 어느 한 항에 따른 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    방사성 요오드의 하나 이상의 원자를 함유하는 화합물.
  25. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,
    진단 영상화에 사용되는 원소와 착화된 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 착화된 원소가 인듐, 가돌리늄(gadolinium) 및 테크네슘(technetium)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  27. 아밀로이드 응집체의 침착을 특징으로 하는 질병의 진단을 위한 제 10 항 내지 제 26 항 중에서 선택된 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 진단 키트.
  28. 진단 영상화 기법에 의한 진단을 위한 제 27 항의 키트의 용도.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 진단 영상화 기법이 PET, SPECT, NMR 및 스캐닝 기법으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 스캐닝 기법이 평면 섬광조영술(planar scintigraphy)인 용도.
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