BRPI0617423A2 - inibidores de derivados de naftila da agregaÇço de beta-amilàides - Google Patents

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Roberto Di Santo
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Abstract

<B>INIBIDORES DE DERIVADOS DE NAFTILA DA AGREGAÇçO DE BETA-AMILàIDES<D>A presente invenção refere-se a compostos úteis no tratamento de distúrbios caracterizados por depósitos de agregados de amilóides, que são aqui descritos juntamente com compostos farmacêuticos contendo os mesmos. Em particular os compostos da presente invenção são aqueles tendo a Fórmula (I) conforme apresentada abaixo 1, onde os radicais têm o significado indicado na descrição.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE DERIVADOS DE NAFTILA DA AGREGAÇÃO DE BETA-AMILÓIDES".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos compostos úteis no tra-tamento de distúrbios caracterizados por depósitos de agregados de amilói-des, assim como aos compostos farmacêuticos contendo os mesmos junta-mente com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presença de depósitos de amilóides e alterações no citoes-queleto neuronal estão entre os sinais mais claros da doença de Alzheimer(AD). Estes dois eventos, que envolvem principalmente o córtex cerebral emuma fase inicial, mesmo quando o quadro patológico final da doença envolveo sistema nervoso central inteiro, são uma condição necessária, ainda quenão suficiente, para o início da doença (Chen M. (1998) Frontiers in Biosci-ence 3a, 32-37).
Em geral, independente da proteína da qual ela é formada, asubstância amilóide tem as características de constituir-se de fibras de 7 a 8nm de diâmetro, de ter uma afinidade com relação ao corante de Vermelho-Congo e de não ser solúvel em água. Na AD, as fibras amilóides acumulam-se fora da célula, nos espaços intracelulares do cérebro e na túnica médiadas arteríolas corticais e meníngeas, produzindo três alterações macroscó-picas diferentes: placas senis e placas difusas que podem ser diferenciadaspelo fato de que há a presença ou ausência de uma alteração nos processosneuronais ao redor do depósito de amilóide central, e angiopatia amilóideque é a expressão da infiltração de fibras amilóides na parede das artérias,entre as fibras do músculo liso e a lâmina elástica interna.
Além da formação de filamentos amilóides e helicoidais, umararefação sináptica muito séria foi percebida no córtex de pacientes que so-frem de AD. Aproximadamente 80% a 90% dos contatos neuronais são des-truídos na fase final da doença e esta alteração é o correlato patológico realda demência. Analisando o progresso da demência, parece evidente queamilóide é a alteração inicial e primária na doença e que os filamentos heli-coidais são a expressão intermediária do dano aos neurônios que, finalmen-te, perdem os contatos sinápticos, com o efeito clínico subseqüente da dete-rioração em funções mentais.
A forma solúvel de um tipo particular de β-amilóide, βΑ1.42, atéagora considerado como sendo tóxico apenas em sua forma agregada, estáimplicada na perda progressiva de memória e das funções cognitivas de pa-cientes de Alzheimer. βΑι-42, produzido na fase inicial da doença, suprime aatividade de piruvato desidrogenase que promove a síntese de ACh forne-cendo o transporte de acetil-CoA, reduzindo a liberação do neurotransmis-sor, alterando as conexões sinápticas e causando os déficits colinérgicosresponsáveis pela doença (Hoshi M., Takashima A., Murayama M., YasutakeK., Yoshida N., Ishiguro K., Hoshino T., Imahori K. (1997) The Journal of Bio-Iogical Chemitry 272:4, 2038-2041).
Sabe-se que vários corantes ligam-se às fibras amilóides de ummodo específico e o mais importante destes é Vermelho-Congo (CR) (Lo-renzo A. e Yankner B.A, 1994 PNAS 91; 12243-12247).
Estes corantes causam um aumento na birrefringência das fi-bras amilóides e produz um dicroísmo circular característico indicativo deuma interação específica entre o corante e o substrato (as fibras) permitindodiagnose de amiloidose no tecido.
A proteína β-amilóide (βΑ) deriva da ação proteolítica de váriasenzimas que agem especificamente no precursor da proteína amilóide(βΑΡΡ) (Vassar R. e outros 1999 Science 286; 735-740).
Há muitos mecanismos pelos quais o fragmento de β-amilóidepode induzir efeitos neurotóxicos. Em primeiro lugar estudos imunoistoquí-micos revelaram a presença, nas placas senis, de interleucinas de inflama-ção (IL-1, IL-6), fatores de complemento, outros fatores inflamatórios e hidro-lases lisossômicas. Foi demonstrado que a proteína β-amilóide é capaz deestimular a síntese e secreção de IL-1, IL-6 e IL-8 pelas células microgliais epor conseguinte de ativar os mecanismos citotóxicos de inflamação aguda(Sabbagh M.N., Galasko D., Thal J.L. (1997) Alzheimer's Disease Review 3,1-19). A presença de micróglia ativada em espécimes de doença de Alzhei-mer pós-morte é empregada para apoiar o argumento de que a inflamaçãocontribui para a patogênese de Alzheimer (Morgan D. e outros, (2005) J.Neuropathol Exp. Neurol 64(9): 743-753).
Doenças caracterizadas por depósitos de agregados de amilói-des incluem, além da doença de Alzheimer, síndrome de Down, hemorragiacerebral hereditária associada com amiloidose do "tipo holandês", amiloido-se acompanhada por inflamação crônica, amiloidose acompanhada por mie-Ioma múltiplo e outras discrasias das células linfóides "B" hemáticas, amiloi-dose acompanhada por diabetes do tipo II, amiloidose acompanhada pordoenças do príon tais como doença de Creutzfeldt-Jakob e síndrome deGerstmann-Straussler, kuru e encefalopatia espongiforme ovina.
Em geral, entretanto, o dano causado por βΑ pode ser resumidocomo segue:
1. alterações na amiloidogênese;2. aumento na vulnerabilidade dos neurônios à excitotoxicidade;3. aumento na vulnerabilidade dos neurônios à dano hipoglicê-mico;
4. alterações na homeostasia de cálcio;
5. aumento em dano por oxidação;
6. ativação dos mecanismos inflamatórios;
7. ativação da micróglia;
8. indução de proteases lisossômicas;
9. alterações na fosforilação da proteína tau;
10. indução de apoptose;11. dano às membranas.
De um ponto de vista puramente teórico, a reduçãono dano causado por βΑ pode ser tratada por diferentes abordagens tera-pêuticas:
a) reduzir a produção de βΑ empregando-se inibidores das se-cretases para alterar o metabolismo do APP (aumentando a α ou reduzindo
a β e γ secretases);
b) impedir ou bloquear a agregação da βΑ;c) aumentar a depuração da βΑ;
d) bloquear os efeitos neurotóxicos de βΑ restaurando a home-ostasia de cálcio;
e) impedir a toxicidade produzida pelos radicais livres;
f) impedir a excitotoxicidade;
g) reduzir o dano causado pela resposta inflamatória;
h) corrigir o desequilíbrio entre zinco e cobre;
i) inibir a apoptose neuronal
(Sabbagh M.N., Galasko D., Thal L.J. (2000) Alzheimer Disea-se's Review 3-4, 231-59; Rogers J.Y. e Lahiri D.K. (2004) Curr Drug Targets6:535-551; Jacobsen J.S. (2002) Curr. Top Med Chem (2002) 4:343-52; Do-del R.C., Hampel H., Du Y. (2003) Lancet Neurol 4:215-20).
Até esta data nenhuma terapia específica existe para prevenir,reduzir ou interromper o processo amiloidogênico na raiz da doença de Al-zheimer.
De fato os tratamentos atualmente empregados para esta doen-ça são exclusivamente sintomáticos e, embora eles ajam sobre vários as-pectos, eles fundamentalmente somente interferem com os mecanismosneurotransmissores que regulam aprendizagem e memória. As substânciasna maioria das vezes empregadas incluem os inibidores reversíveis de ace-tilcolinaesterase, tais como tacrina, donepezila e rivastigmina.
Além disso, as únicas ferramentas diagnosticas atualmente dis-poníveis para diagnosticar a doença de Alzheimer são exames comporta-mentais e avaliações "clínicas", embora, devido a uma ausência de traçado-res adequados, procedimentos radiográficos ou de varredura ainda não sãocapazes de distinguir com precisão entre degeneração de um tipo Alzheimere outros fenômenos degenerativos.
Os problemas encontrados no tratamento da doença de Alzhei-mer, a gravidade desta doença e a dificuldade de diagnosticá-la, torna dese-jável não apenas descobrir novos fármacos que sejam capazes de curar oureduzir o progresso da doença mas também descobrir compostos para se-rem empregados em procedimentos radiográficos e de varredura capazes dediagnosticá-la.
A requerente tinha descoberto anteriormente (W002/00603) queo ácido pamóico, ou um de seus derivados, ou um de seus análogos, ou umde seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são eficazes no tratamento e naprevenção da doença de Alzheimer e doenças caracterizadas por depósitosde agregados de amilóides.
O pedido de patente publicado US 2004/0229869 descreve ereivindica compostos de metano de naftil de mercatofenila, que se diz serempotencialmente úteis no tratamento de osteoporose.
O pedido de patente publicado US 2005/0119225 descreve ereivindica análogos de difenilamina e anilina N-substituída, que se diz sereminibidores de PDE4.
O pedido de patente publicado US 2004/0053890 refere-se aderivados de naftaleno cuja atividade biológica estaria ligada ao receptor decanabinóide, por conseguinte potencialmente úteis no tratamento de dor einflamação. Estes compostos são definidos por uma fórmula geral, de acordocom a qual o grupo naftila sempre conduz dois substituintes nas posições 1e 4. Concentrando-se nos compostos sintetizados, aqueles nos quais osubstituinte na posição 1 é NH, S ou SO2 (vide Tabela na página 6), na posi-ção 4 sempre apresentam o radical pentil-óxi.
A patente alemã DE 343057 reivindica a síntese de 1-arilamino-4-oxinaftalinas.
O pedido de patente publicado US 2004/0132769 refere-se aderivados de ácido fenilacético relatados como tendo uma atividade comoinibidores de COX-2 seletivos.
Moosmann e outros (vide Biol. Chem., 382, 1601-12, 2001) rela-tam a atividade protetora de algumas aminas e iminas aromáticas contramorte de célula nervosa oxidativa. De acordo com este estudo, os compos-tos que apresentaram efeitos superiores entre aqueles testados na neuro-proteção antioxidante, foram, iminoestilbeno, fenoxazina e fenotiazina e emgeral as iminas mostraram ser mais potentes do que as aminas correspon-dentes.O cruzamento da barreira hematoencefálica sempre representaum dos problemas principais para todos os compostos que agem no CNS.Por conseguinte sempre há a necessidade de descobrir compostos que,embora mantendo ou melhorando a eficácia em todos o testes in vitro, tam-bém sejam capazes de cruzar a barreira hematoencefálica.DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A requerente descobriu agora surpreendentemente novos com-postos que são eficazes no tratamento das doenças referidas. Estes com-postos testados em animais também mostraram a capacidade de cruzar abarreira hematoencefálica. Estes resultados são relatados na seção intitula-da Exemplos.
A requerente também descobriu que alguns compostos, cujaestrutura e síntese já foram relatadas, apresentam inesperadamente ativida-de farmacológica interessante no mesmo campo.
Um dos objetivos principais da presente invenção é o uso doscompostos de Fórmula (I) como segue, para a preparação de compostosfarmacêuticos úteis no tratamento de condições caracterizadas por depósi-tos de agregados de amilóides.
<formula>formula see original document page 7</formula>
(I)
onde:
R é selecionado do grupo que consiste em H, OR3, COOR3,N(R3)2, NO2, halogênio, hidroxialquila Ci-C3;
Ri e R2 são iguais ou diferentes e são selecionados do grupoque consiste em H; OR3; COOR3; Ci-C4alquila linear ou ramificada, saturadaou não saturada; N(R3)2; Ci-C4 alquiltio linear ou ramificado, saturado ou nãosaturado; halogênio; e SO2N(R3)2;
R3 é selecionado do grupo que consiste em H; C1-C4 alquila li-near ou ramificada; PO3H2; e PO3(CH3)2;A é selecionado do grupo que consiste em NR4; S; e SO2;
R4 é selecionado do grupo que consiste em H; C1-C4 alquila li-near ou ramificada; C1-C4 alcanoíla linear ou ramificada; e
B é um grupo fenila ou naftila.
De acordo com modalidades independentemente preferidas dainvenção A é NH1 R1 é H, R2 é selecionado do grupo que consiste em H1COOH, COOCH3 e OH; e Ré selecionado do grupo que consiste em H, OHe OCH3.
A Tabela 1 seguinte lista alguns dos compostos, juntos com su-as fórmulas estruturais, cujo uso de acordo com a invenção é preferido.
TABELA <table>table see original document page 8</column></row><table><table>table see original document page 9</column></row><table>
Outro objetivo da presente invenção são os compostos de Fór-mula Geral (I)
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde:
R é selecionado do grupo que consiste em H, OR3, COOR3,N(R3)2, NO2, halogênio, hidroxialquila C1-C3;
Ri e R2 são iguais ou diferentes e são selecionados do grupoque consiste em H; OR3; COOR3; C1C4 alquila linear ou ramificada, satura- da ou não saturada; N(R3)2; C1C4 alquiltio linear ou ramificado, saturado ounão saturado; halogênio; e SO2N(R3)2; com a condição de que Ri e R2 nãosejam ambos H ou halogênio;
R3 é selecionado do grupo que consiste em H; C1C4 alquila li-near ou ramificada; PO3H2; e PO3(CH3)2;
A é selecionado do grupo que consiste em NR4; S; e SO2;R4 é selecionado do grupo que consiste em H; C1-C4 alquila li-near ou ramificada; C1C4 alcanoíla linear ou ramificada; eB é um grupo fenila ou naftila,com a condição de que:
quando A for NR4, Ri e R2 não sejam ambos OR3; ecom a exceção dos seguintes compostos:
4-metóxi-N-fenil-1-naftalenamina (ST2173),
cloreto de 1-hidróxi-N-fenilnaftalen-2-amínio (ST2762),4-(1-naftilamino)benzoato de metila (ST2763),
ácido 4-(1 -naftilamino)benzóico (ST2764),
4-(4-hidroxianilino)-1 -naftol (ST2177),
4-anilino-1-naftol (ST2176),
ácido 2-[(2-hidróxi-1-naftil)amino]benzóico (ST2757),(1 -metóxi-2-naftil)fenilamina (ST2756);
1 -metóxi-4-[(4-metoxifenil)sulfonil]naftaleno (ST3499); e4-[(4-hidroxifenil)sulfonil]-1 -naftol (ST3500).
Na realidade, a síntese de todos os compostos listados aqui a -
cima foi mencionada em publicações anteriores, especificamente como se-gue:
ST2756: Bowman, D. F.; Middleton, B. S.; Ingold, K. U. Oxidati-on of amines with peroxy radicais. I. N-phenyl-2-naphthylamine. Journal ofOrganic Chemistry (1969), 34(11), 3456-61;
ST2763: Seki, Mieko; Yoneyama, Hiroto; Okuda, Daisuke; Hiro-se, Eiichi; Ozaki, Tadayoshi; Ágata, Takashi; lshii, Toru; Mashimo, Kiyokazu;Sato, Katsuhiro. Electric charge-transportable polymers with high glass tran-
sition temperature, good solvent solubility, film-forming property and thermalstability. Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2003), 34 pp;
ST2764: Wagner, Eugene Ross; Allen, Bobbie Jewel; Renzi,
Alfred Arthur. p-Aminobenzoic acids with hypolipemic action. Ger. Offen.
(1977), 13 pp;
ST2757: Mehta, R. K.; Gupta, R. K.; Singhi, V. C. Uranium(VI)complexes of some tridentate Schiff bases. Israel Journal of Chemistry(1971), 9(5), 589-91 e Ozha, D. D.; Mehta, R. K. Stepwise formation andthermodynamic constants of europium, gadolinium, dysprosium and holmiumcomplexes of some tridentate Schiff bases. Transactions of the SAEST(1979), 14(3), 141-4;
ST2176: Hotta, Seiji; Ito, Yukiaki; Hatori, Minoru. Fluoran deriva-tives. Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1975), 18 pp; e Yuan, Xin-hua; Xu, Hong-xing; Ni, Zhong-hai; Zhang, Li-fang; Wei-Xian-yong. Study on the reaction ofaromatics containing active hydrogen atom with nitrobenzene catalyzed byaluminum trichloride. Ránliao Huaxue Xuebao (2004), 32(1), 104-108;
ST2173: Justus Liebigs Ann. Chem. (1925) 443, 222; ST2762:Bull. soe. chim. (1925), 37, 890-901; ST3499: US4996279-US4960912; eST3500: US4996279-US4960912.
A presente invenção também compreende tautômeros, isômerosgeométricos, formas opticamente ativas como enantiômeros, diastereômerose formas de racemato, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos de Fórmula (I).
Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos da Fórmula (I) sãosais de adição de ácido formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveistais como sais de cloridrato, bromidrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fos-fato de hidrogênio, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato,citrato, tartarato, gliconato, metanossulfonato, benzenossulfonato, e para-toluenossulfonato.
De acordo com modalidades independentemente preferidas dainvenção:
A é NH, R é selecionado entre OH e OCH3 e/ou está presenteno grupo naftila na posição orto em relação à A, R1 é selecionado entre O-CH3, COOCH3, H, COOH e R2 é selecionado entre Η, I, OH e OCH3.
Dentro da estrutura da presente invenção, subentende-se queexemplos de grupo C1-C4 alquila linear ou ramificada incluem metila, etila,propila, butila, e seus possíveis isômeros, tais como, por exemplo, isopropila,isobutila e terc-butila.
A tabela 2 seguinte lista alguns dos compostos mais preferidosde acordo com a invenção juntos com suas fórmulas estruturais.
TABELA 2<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table>
Outro objetivo da presente invenção é o uso dos compostos deFórmula (I) como medicamentos, ou, em outras palavras, como princípiosativos de fármacos, em particular para o tratamento de doenças caracteriza-das por depósitos de agregados de amilóides.
Um outro objetivo da presente invenção é o uso dos compostosde Fórmula (I) referidos acima ou um dos seus sais farmaceuticamente acei-táveis, para a preparação de composições farmacêuticas úteis no tratamentode distúrbios caracterizados por depósitos de agregados de amilóides.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados a partir demateriais de partida facilmente disponíveis, empregando-se os seguintesmétodos e procedimentos gerais. Deve ser observado que onde condiçõesexperimentais típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempo,mois de reagentes, solventes, etc.) são dadas, outras condições experimen-tais também podem ser empregadas a menos que estabelecido em contrá-rio. Ótimas condições de reação podem variar com os reagentes ou solven-tes particulares empregados, mas tais condições podem ser determinadaspor alguém versado na técnica através de procedimentos de otimização derotina.
Um outro objetivo da presente invenção é um processo para apreparação de compostos de fórmula geral (I). De acordo com as modalida-des preferidas da invenção alguns dos tais processos são relatados na se-ção intitulada Exemplos e são diagramaticamente representados por algunsEsquemas (vide em particular Esquema 1 a 6).
De modo geral os compostos de Fórmula (I) podem ser obtidosa partir de um nitronaftaleno substituído ou não substituído. O nitronaftalenoé hidrogenado com catalisador tal como Pd/C em solvente orgânico tal comoacetato de etila. A amina assim obtida é condensada com um derivado dehaleto de arila substituído ou não substituído, com o reagente BINAP [2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila] e acetato de Paládio. As próximas etapas sãodesproteção de éter com BBR3 e/ou hidrólise de éster com NaOH.
Um método de tratamento de um mamífero que sofre de umapatologia caracterizada por depósitos de agregados de amilóides, compre-endendo administrar uma quantidade terapeutiçamente eficaz de um com-posto de Fórmula (I) tal como descrito acima representa um dos aspectos dapresente invenção.
A expressão "quantidade terapeutiçamente eficaz" tal como em-pregada aqui refere-se a uma quantidade de um agente terapêutico neces-sário para tratar, melhorar uma doença ou condição alvejada, ou para exibirum efeito terapêutico detectável.
Para qualquer composto, a dose terapeutiçamente eficaz podeser estimada inicialmente em ensaios i/7 vitro, por exemplo por medição dobeta-amilóide agregado residual depois de incubação com os compostos dainvenção; ou em modelos animais, normalmente camundongos, ratos, coe-lhos, cachorros, porcos ou macacos, tais como por exemplo os camundon-gos transgênicos da proteína precursora de amilóide (APP).
O modelo animal também pode ser empregado para determinara faixa de concentração e a rotina de administração adequadas. Tais infor-mações podem em seguida ser empregadas para determinar doses e rotinasúteis para administração em seres humanos.
A quantidade eficaz precisa para um paciente humano depende-rá da gravidade do estado de doença, saúde geral do paciente, idade, peso,e sexo do paciente, dieta, tempo e freqüência de administração, combina-ção(ões) de fármacos, sensibilidades à reação, e tolerância/ resposta à tera-pia. Esta quantidade pode ser determinada através de experimentação derotina e está dentro do diagnóstico do médico. Geralmente, uma dose eficazserá de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg, de preferência 0,05 mg/kg a 50 mg/kg. Ascomposições podem ser administradas individualmente a um paciente oupodem ser administradas em combinação com outros agentes, fármacos ouhormônios.
O medicamento também pode conter um veículo farmacêutica-mente aceitável, para administração de um agente terapêutico. Tais veículosincluem anticorpos e outros polipeptídeos, genes e outros agentes terapêuti-cos tais como lipossomas, com a condição de que o veículo não induza elepróprio a produção de anticorpos prejudiciais ao indivíduo que recebe acomposição, e que pode ser administrada sem toxicidade imprópria.
Veículos adequados podem ser macromoléculas grandes, len-tamente metabolizadas tais como proteínas, polissacarídeos, ácidos poliláti-cos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoá-cido e partículas de vírus inativas.
Uma discussão completa de veículos farmaceuticamente aceitá-veis está disponível em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub.Co., N. J.1991).
Veículos farmaceuticamente aceitáveis nas composições tera-pêuticas podem adicionalmente conter líquidos tais como água, salina, glice-rol e etanol. Adicionalmente, substâncias auxiliares, tais como agentes deemulsificação ou umectação, substâncias de tamponamento de pH, e outrasmais, podem estar presentes em tais composições. Tais veículos permitemas composições farmacêuticas serem formuladas como comprimidos, pílu-las, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas fluida, suspensões, eoutros mais, para ingestão pelo paciente.
Uma vez formuladas, as composições da invenção podem seradministradas diretamente ao paciente. Os pacientes a serem tratados po-dem ser animais; em particular, pacientes humanos podem ser tratados.
O medicamento desta invenção pode ser administrado por qual-quer número de rotinas incluindo, mas não limitadas a, aplicações orais, in-travenosas, intramusculares, intra-arteriais, intramedulares, intratecais, intra-ventriculares, transdérmicas ou transcutâneas, meios subcutâneos, intraperi-toneais, intranasais, enterais, tópicos, sublinguais, intravaginais, retais oulocalmente no tecido doente após operação cirúrgica.
O tratamento dè dosagem pode ser um planejamento de doseúnica ou um planejamento de múltiplas doses.
Um outro objetivo da presente invenção são composições far-macêuticas contendo um ou mais dos compostos de fórmula (I) descritosanteriormente, em combinação com excipientes e/ou diluentes farmacologi-camente aceitáveis.
As composições em questão podem, juntamente com os com-postos de fórmula (I), conter outros princípios ativos conhecidos.
Uma modalidade adicional da invenção é um processo para apreparação de composições farmacêuticas caracterizadas por mistura de umou mais compostos de fórmula (I) com excipientes, estabilizantes e/ou dilu-entes farmaceuticamente aceitáveis adequados.
Um outro objetivo da presente invenção é o uso dos compostosde Fórmula (I) referidos acima, para a preparação de um kit de diagnósticopara diagnosticar condições caracterizadas por depósitos de agregados deamilóides.
De fato, os compostos de acordo com a presente invenção po-dem conter em sua estrutura molecular átomos de elementos geralmenteempregados em imageamento para diagnósticos. Por exemplo, isótopos ra-dioativos de carbono, hidrogênio, nitrogênio, oxigênio, iodo e índio podemser introduzidos em sua estrutura. E, mais especificamente, o composto defórmula (I) pode ter pelo menos um dos elementos carbono, hidrogênio, ni-trogênio ou oxigênio de sua própria estrutura molecular substituído por umisótopo radioativo correspondente; ou transportar pelo menos um átomo deiodo radioativo; ou ele está na forma de um complexo com índio radioativo.
Estes compostos que contêm isótopos radioativos podem serpreparados por analogia a aqueles anteriormente preparados conforme rela-tado na literatura.
Zhuang e outros (vide Nucl Med Biol. fevereiro de 2005;32(2): 171-84) relatam a preparação de bifenilas rotuladas com tecnécio"para imageamento de placas de beta-amilóide no cérebro. Com base nasbifenilas específicas de placa de beta-amilóide anteriormente obtidas con-tendo um grupo p-N,N-dimetilaminofenila, foi preparada uma série de deri-vados de 99Tc e Re-N2S2-bifenila.
Huang Y e outros (vide J Med Chem. 7 de abril de 2005; 48(7):2559-70) estudaram sobre sulfetos de diaril fluorados como Iigandos detransportador de serotonina. Eles relataram a síntese, o estudo da relaçãoestrutura-atividade, e avaliação in vivo de compostos rotulados por flúor-18como agentes de imageamento de PET.
Um ligando de transportador de serotonina (SERT), [11C]2-[2-(dimetilaminometilfeniltio)]-5-fluorofenilamina foi sintetizado e avaliado comoum radioligando de PET candidato em estudos farmacológicos e farmacoci-néticos. Como um radioligando de PET, AFA pode ser rotulado com ou C-11ou F-18 (Huang Y e outros, Nucl Med Biol. agosto de 2004; 31(6): 727-38).
Todos estes compostos radioativos são úteis para técnicas taiscomo PET (Tomografia por Emissão de Pósitrons), SPECT (TomografiaComputadorizada por Emissão Fotônica Única) e cintilografia plana. Alterna-tivamente, os compostos de acordo com a presente invenção contendo isó-topos radioativos ou átomos de elementos úteis como elementos rádio-opacos (por exemplo iodo), podem ser empregados como agentes de com-plexação para elementos geralmente empregados em técnicas de imagea-mento para diagnósticos, tais como gadolínio por exemplo (RMN), tecnécio(técnicas de varredura).
Com base nesta aplicação em diagnóstico, os compostos deacordo com a presente invenção são também úteis para a prevenção dasdoenças indicadas acima.
A invenção será ilustrada agora com maiores detalhes por meiode Exemplos não limitantes.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1 - PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (I) DE A-CORDO COM O ESQUEMA 1 SINTÉTICO<formula>formula see original document page 20</formula>
Reagentes e Condições:
i) 60 psi = 4,2184 kg/cm2, acetato de etila, temperatura ambiente 4 horas
ii) haleto de arila, tolueno, 19 a 39 horas
iii) 1 a 15 horas em seguida temperatura ambiente 4,5 a 15 horas
iv) 15 horas
v) etanol, refluxo 3,5 horas
ETAPA I - PREPARAÇÃO DE 4-METÓXI-1 -NAFTALENAMINA
Uma suspensão de 4-metóxi-1-nitronaftaleno (1,0 g, 4,9 mmols)em acetato de etila (150 ml) foi hidrogenado em mecanismo de Parr a tem-peratura ambiente na presença de Pd/C a 10% como um catalisador (200 mg) a uma pressão inicial cie 4,2184 kg/cm2 (60 psi)durante 4 horas. 0 cata-lisador foi removido por filtragem e o filtrado foi secado e evaporado parafornecer 4-metóxi-1-naftalenamina puro (850 mg, 100% de produção), quefoi empregado para a próxima reação sem purificação adicional.ETAPA Il - PREPARAÇÃO DE 4-METILBENZOATO-1-IU4-METÓXI-1- NAFTIÜAMINA (ST3244)
Um frasco seco foi purgado com argônio e carregado com (±)BINAP (70 mg, 0,11 mmol) e tampado com um septo de borracha. O frascofoi purgado com argônio e tolueno (9,7 ml) foi adicionado. A mistura foi a -quecida para 809C com agitação até que o BINAP dissolvesse (~1 minuto). Asolução foi resfriada para a temperatura ambiente, o septo foi removido, eacetato de paládio (16 mg, 0,07 mmol) foi adicionado. O frasco foi retampa-do com o septo e em seguida purgado com argônio (durante -30 segundos).A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 minuto, o 4-metóxi-1-naftalenilamina (600 mg, 3,5 mmols) dissolvido em tolueno (1,5 ml) e metil-4-bromobenzoato (615 mg, 2,9 mmols) foram adicionados, o septo foi removi-do, e carbonato de césio (1,31 g, 4,0 mmols) foi adicionado. Tolueno adicio- nal (7 ml) foi adicionado, em seguida o frasco foi retampado com o septo, epurgado novamente com argônio. A mistura foi aquecida para 809C com agi-tação durante 24 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente,diluída com éter, filtrada, e concentrada a vácuo. O produto bruto (980 mg)foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna (acetato deetila/n-hexano 1:1 como eluente) para obter-se 820 mg (77%) de ST3244puro. Ponto de fusão 168 - 1709C (benzeno); IR: ν 3300 (NH), cm"1; 1H-RMN(CDCI3): δ 3,89 (s, 3H, COOCH3), 4,08 (s, 3H, OCH3), 6,03 (s amplo, 1H,NH), 6,45 - 6,71 (m, 2H, benzeno C3-H e C5-H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, naftale-no H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, naftaleno H), 7,48 - 7,61 (m, 2H, naftaleno H),7,85 - 7,96 (m, 3H, naftaleno H e benzeno C2-H e C6-H), 8,35 - 8,41 (m, 1H,naftaleno H).
Os seguintes compostos foram obtidos com o mesmo procedi-mento informado acima. O tempo de reação, eluente para sistema cromato-gráfico, produção, ponto de fusão (solvente de recristalização), IR, e dadosde RMN são informados para cada derivado.4-METÓXrN-FENIL-1-NAFTALENAMINA (ST2173):
21 horas; acetato de etila/n-hexano 1:1; 70%; ponto de fusão141 - 1439C (cicloexano/n-hexano); IR: ν 3400 (NH), cm1; 1H-RMN (CDCI3):δ 4,07 (s, 3H, CH3), 5,75 (s amplo, 1H, NH), 6,75 - 6,90 (m, 4H, naftaleno He benzeno C2-H e C6-H), 7,15 - 7,25 (m, 3H, benzeno C3-H, C4-H e C5-H),7,50 - 7,60 (m, 2H, naftaleno H), 8,04 (m, 1H, naftaleno H), 8,33 (m, 1H, naf-taleno H).
4-METÓXI-N-(4-METOXIFENIL)-1 -NAFTALENAMINA (ST2175):
21 horas; acetato de etila/n-hexano 1:1; 96%; óleo; IR: ν 3380(NH), Cm'1; 1H-RMN (CDCI3): δ 3,81 e 4,04 (2s, 6H, CH3), 5,90 (s amplo, 1H,NH), 6,74 - 6,85 (m, 6H, naftaleno C2-H e C3-H e benzeno H), 7,51 - 7,58(m, 2H, naftaleno H), 8,04 (m, 1H, naftaleno H), 8,35 (m, 1H, naftaleno H).N-(4-METÓXI-1 -NAFTIL)-N-(2-MET0XIFENIÜAMINA (ST2879):
39 horas; acetato de etila/n-hexano 1:2; 70%; ponto de fusão108 - 110°C (cicloexano); IR: ν 3395 cm"1 (NH); 1H-RMN (CDCI3): δ 3,98 e4,02 (2s, 6H, CH3), 6,60 e 6,91 (2m, 2H, benzeno C3-H e C6-H), 6,73 (m,2H, benzeno C4-H e C5-H), 6,80 (d, 1H, J0 = 8,1 Hz, naftaleno C3-H), 7,35(d, 1H, J0 = 8,1 Hz, naftaleno C2-H), 7,48 (m, 2H, naftaleno C6-H e C7-H),7,98 e 8,30 (2m, 2H, naftaleno C5-H e C8-H).
Os derivados seguintes foram obtidos empregando um procedi-mento similar àquele relatado acima. Alguns reagentes foram empregadosem uma relação diferente como explicado abaixo.
N-(5-IODO-2-METOXIFENIL)-4-METÓXI-1 -NAFTALENAMINA (ST2878):
a reação foi realizada em 1,04 g (6,0 mmols) de 1-metóxi-4-naftalenamina. 19 horas, em seguida BINAP (60 mg, 0,095 mmol), acetatode paládio (20 mg, 0,06 mmol), tolueno (9 ml); 9 horas, em seguida BINAP(120 mg, 0,19 mmol), acetato de paládio (30 mg, 0,13 mmol), tolueno (18ml); 24 horas, em seguida BINAP (120 mg, 0,19 mmol), acetato de paládio(30 mg, 0,13 mmol), tolueno (18 ml), 2,4-diiodoanisol (1,8 g, 5,0 mmols); 48horas; cromatografia instantânea, acetato de etila/n-hexano 1:20; 18%; óleo;IR: ν 3390 cm1 (NH); 1H-RMN (CDCI3): δ 3,95 e 4,03 (2s, 6H, CH3), 6,61 (d,1H, J0 = 8,3 Hz, benzeno C3-H), 6,78 (d, 1H, Jm = 2,0 Hz, benzeno C6-H),6,82 (d, 1H, J0 = 8,1 Hz, naftaleno C3-H), 7,01 (dd, 1H, J0 = 8,3 Hz, Jm = 2,0Hz, benzeno C4-H), 7,34 (d, 1H, J0 = 8,1 Hz, naftaleno C2-H), 7,50 (m, 2H,naftaleno C6-H e C7-H), 7,92 e 8,31 (2m, 2H, naftaleno C5-H e C8-H).4-METÓXI-3-METILBENZOATO-1-IU4-METÓXI-1-NAFTIUAMINA(ST3245):
Realizado em 4-metóxi-1 -naftalenamina (1,6 g, 9,1 mmols), em-pregando-se (±) BINAP (470 mg, 0,76 mmol), acetato de paládio (120 mg,0,51 mmol) a 1209C. 24 horas; acetato de etila/n-hexano 1:1; 97%; óleo; IR:ν 3320 (NH), 1695 (CO) cm'1; 1H-RMN (CDCI3): δ 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,89(s, 3H, OCH3), 4,04 (s, 3H, OCH3), 5,60 (s amplo, 1H, NH), 6,79 (d, 1H, J =8,2 Hz, naftaleno H), 6,88 (m, 2H, benzeno C3-H e C4-H), 7,22 (d, 1H, J =8,2 Hz, naftaleno H), 7,34 (m, 1H, benzeno C6-H), 7,50 - 7,58 (m, 2H, nafta-Ieno Η), 7,99 e 8,34 (2m, 2Η, naftaleno).N-(4-METOXIFENIÜ-4-NITRONAFTALEN-1 -AMINA (ST3451):
Um frasco seco foi purgado com argônio e carregado com (±)BINAP (50 mg, 0,08 mmol) e tampado com um septo de borracha. O frasco5 foi purgado com argônio e dioxano (7,5 ml) foi adicionado. A mistura foi a-quecida para 100SC com agitação até que o BINAP dissolvesse. A soluçãofoi resfriada para a temperatura ambiente, o septo foi removido, e acetato depaládio (13 mg, 0,055 mmol) foi adicionado. O frasco foi retampado com osepto e em seguida purgado com argônio. A mistura foi agitada a temperatu-ra ambiente durante 1 minuto, o 1-amino-4-nitro-naftaleno (500 mg, 2,7mmols) e uma solução de 4-bromo-anisol (410 mg, 2,2 mmols) dissolvida emdioxano (2 ml) foram adicionados, o septo foi removido, e carbonato de césio(1,00 g, 3,08 mmols) foi adicionado. Dioxano adicional (6 ml) foi adicionado,em seguida o frasco foi retampado com o septo, e purgado novamente comargônio. A mistura foi aquecida para 1009C sob agitação durante 21 horas e15 minutos. Uma solução de (±) BINAP (50 mg, 0,08 mmol) e acetato de pa-ládio (13 mg, 0,055 mmol) dissolvida em dioxano (7,5 ml) foi adicionada eagitada a 100SC durante 4 horas e 30 minutos. Uma solução de (±) BINAP(50 mg, 0,08 mmol) e acetato de paládio (13 mg, 0,55 mmol) dissolvida emdioxano (7,5 ml) foi adicionada e agitada a 100QC durante 3 dias. Uma solu-ção de (±) BINAP (50 mg, 0,08 mmol) e acetato de paládio (13 mg, 0,055mmol) dissolvida em dioxano (7,5 ml) foi adicionada e agitada a IOO9C du-rante 24 horas. Uma solução de (±) BINAP (50 mg, 0,08 mmol) e acetato depaládio (13 mg, 0,055 mmol) dissolvida em dioxano (7,5 ml) foi adicionada eagitada a 100SC durante 20 horas. Uma solução de (±) BINAP (50 mg, 0,08mmol) e acetato de paládio (13 mg, 0,055 mmol) dissolvida em dioxano (7,5ml) foi adicionada e agitada a 100SC durante 24 horas. Uma solução de (±)BINAP (50 mg, 0,08 mmol) e acetato de paládio (13 mg, 0,055 mmol) dissol-vida em dioxano (7,5 ml) foi adicionada e agitada a 100SC durante 16 horas.Uma solução de (±) BINAP (50 mg, 0,08 mmol) e acetato de paládio (13 mg,0,055 mmol) dissolvida em dioxano (7,5 ml) foi adicionada e agitada a 10O9Cdurante 4 horas e 30 minutos. A mistura foi resfriada para a temperaturaambiente, diluída com metanol, filtrada, e concentrada a vácuo. O produtobruto (2,86 g) foi purificado através de cromatografia de coluna (Clorofórmiocomo eluente) para obter-se 220 mg (38%) de ST3451 puro; IR: ν 3365(NH), cm"1; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 3,93(s, 3H, CH3), 6,77 (s amplo, 1H, NH),6,85 (m, 1H, naftaleno H), 7,05 (d, 2H, J0 = 8,8 Hz, benzeno C3-H e C5-H),7,30 (d, 2H, J0 = 8,8 Hz, benzeno C2-H e C6-H), 7,67 e 7,81 (2m, 2H, nafta-leno C6-H e C7-H), 8,08, 8,39 e 9,07 (3m, 3H, C2-H, C5-H e naftaleno deC8-H).
ETAPA Ill - PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-f(2-HIDRÓXI-1-NAFTIÜAMINOIBENZÓICO (ST1973).
Uma solução de 4-(4-metóxi-1-naftalenilamino)benzoato de me-tila (ST3244) (763 mg, 2,4 mmols) em diclorometano (27 ml) foi adicionadaem gotas à BBr3 a 1M (12,6 ml, 12,6 mmols) no mesmo solvente a -45QC,sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada durante 15 horas na mesmatemperatura, e em seguida tratada com água (50 ml). A mistura foi extraídacom éter de etila (3 χ 50 ml) e os extratos orgânicos foram coletados, lava-dos com salmoura (3 χ 100 ml) e secados. A evaporação do solvente produ-ziu um produto bruto que foi cromatografado (acetato de etila/n-hexano 9:2como eluente) para fornecer ST1973 puro, 301 mg, 45%; ponto de fusão 214- 2179C (tolueno); IR: ν 3360 (OH, NH), 2800 (COOH) cm"1; 1H-RMN (DM-SO-d6): δ 6,63 (d, 2H, J0 = 8,7 Hz, benzeno C3-H e C5-H), 6,92 (d, 1H, J =8,0 Hz, naftaleno H), 7,27 (d, 1H, J = 8,0 Hz, naftaleno H), 7,50 (m, 2H, naf-taleno H), 7,69 (d, 2H, J0 = 8,7 Hz, benzeno C2-H e C6-H), 7,85 (m, 1H, naf-taleno H), 8,20 (m, 1H, naftaleno H), 8,45 (s amplo, 1H, NH), 10,20 (s amplo,1H, OH), 12,15 (s amplo, 1H, COOH).
ÁCIDO 2-HIDRÓXI-5-r(4-HIDRÓXI-1-NAFTIÜ AMINOIBENZÓICO (ST3717)Uma solução de éster de metila de ácido 2-metóxi-5-(4-metóxi-1-naftalenilamino)benzóico ST3245 (500 mg, 1,5 mmol) em diclorometano(18 ml) foi adicionada em gotas à BBr3 a 1M (7,8 ml, 7,8 mmols) no mesmo30 solvente a -459C, sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada durante 1hora na mesma temperatura, em seguida aquecida a temperatura ambientee agitada durante 15 horas. Depois do tratamento com água (50 ml), a mistu-ra foi extraída com éter de etila (3 χ 50 ml) e os extratos orgânicos foramcoletados, lavados com salmoura (3 χ 100 ml) e secados. A evaporação dosolvente produziu um produto bruto (300 mg) que foi cromatografado (aceta-to de etila como eluente) para fornecer ST3717 puro (75 mg, 17%); ponto defusão 175-C dec; IR: ν 3350 (OH, NH), 3000 (COOH) 1635 (CO) cm-1; 1H-RMN (DMSO-de): δ 6,73 (d, 1H, J0 = 8,7 Hz, benzeno C3-H), 6,82 (d, 1H, J =8,0 Hz, naftaleno H), 6,97 (dd, 1H, J0 = 8,7 Hz, Jm = 2,7 Hz, benzeno C4-H),7,05 (d, 1H, J = 8,0 Hz, naftaleno H), 7,20 (d, 1H, Jm = 2,7 Hz, benzeno C6-H), 7,44 - 7,49 (m, 2H, naftaleno C6-H e C7-H), 7,99 (m, 1H, naftaleno H),8,15 (m, 1H, naftaleno H), 9,85 (s amplo, 3H, OH1COOHeNH).
CLORIDRATO DE ÁCIDO 2-HIDRÓXI-5-[(4-HIDRÓXI-1-NAFTIL)AMINO]BENZÓICO (ST2511).
Cloreto de açetila (50 mg, 0,6 mmol) foi adicionado cuidadosa-mente em metanol (1 ml) resfriado a 0-C, sob corrente de argônio. Em se-guida, uma solução de ST3717 (420 mg, 1,8 mmol) em metanol (13 ml) foiadicionada em gotas enquanto a solução clorídrica era agitada suavemente.Após 15 minutos a solução foi concentrada, éter isopropílico (50 ml) foi adi-cionado e a suspensão foi agitada a O9C durante 10 minutos. O precipitadoque se formou foi filtrado, lavado com metanol frio (1 ml) e em seguida cométer isopropílico (3x2 ml) para produzir ST2511 (80 mg, 40%). Ponto defusão 220SC dec.
ETAPA IV - PREPARAÇÃO DE 4-ANILINO-1-NAFTOL (ST2176).
Uma solução de 4-metóxi-N-fenil-1-naftalenamina (ST2173)(600 mg, 2,4 mmols) em diclorometano (27 ml) foi adicionada em gotas àBBr3 a 1M (12,6 ml, 12,6 mmols) no mesmo solvente a -45-C, sob atmosferade argônio. A mistura foi agitada durante 15 horas na mesma temperatura, eem seguida tratada com água (50 ml). A mistura foi extraída com éter de eti-la (3 χ 50 ml) e os extratos orgânicos foram coletados, lavados com salmou-ra (3 χ 100 ml) e secados. A evaporação do solvente produziu um produtobruto (630 mg) que foi cromatografado (acetato de etila/n-hexano 1:3 comoeluente) para fornecer ST2176 puro (490 mg, 88%). Óleo; IR: ν 3375 (OH,NH) cm1; 1H-RMN (CDCI3): δ 5,30 e 5,65 (2s amplo, 2H, OH e NH), 6,75 -6,87 (m, 4Η, naftaleno H e benzeno C2-H e C6-H), 7,15 - 7,30 (m, 3H, ben-zeno C3-H, C4-H e C5-H), 7,50 - 7,57 (m, 2H, naftaleno H), 8,05 (m, 1H, naf-taleno H), 8,25 (m, 1H, naftaleno H).
Os derivados seguintes foram obtidos com o mesmo procedi-mento informado acima.
4-(4-HIDROXIANILINO)-1 -NAFTOL (ST2177)
Os solventes empregados para a preparação de ST2177 forampurgados com argônio. O composto decompôs-se parcialmente durante acromatografia. 15 horas; acetato de etila/n-hexano 1:1; 100%; ponto de fu-são 745C dec; IR: ν 3350 (OH, NH) cm"1; 1H-RMN (DMSO-de): δ 6,55 - 7,00(m, 7H, naftaleno H, benzeno H e NH), 7,38 - 7,47 (m, 2H, naftaleno H), 7,95- 8,13 (m, 2H, naftaleno H), 8,67 e 9,67 (2s amplo, 2H, OH).4-f(4-HIDRÓXI-1-NAFTIUAMINQ1BENZOATO DE METILA (ST2178):
15 horas; acetato de etila/n-hexano 1:2; 58%; ponto de fusão188 - 1909C (benzeno/n-hexano); IR: ν 3370 (NH, OH), 1680 (CO) cm"1; 1H-RMN (DMSO-de): δ 3,73 (s, 3H, CH3), 6,60 - 6,67 (m, 2H, benzeno C3-H eC5-H), 6,89 (d, 1H, J = 8,0 Hz, naftaleno H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, naftalenoH), 7,44 - 7,48 (m, 2H, naftaleno H), 7,66 - 7,71 (m, 2H, naftaleno H), 7,68(m, 2H, benzeno C2-H e C6-H), 7,82 (m, 1H, naftaleno H), 8,17 (m, 1H, naf-taleno H), 8,50 (s amplo, 1H, NH), 10,18 (s amplo, 1H, OH).
ETAPA V - PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-f(4-METÓXI-1-NAFTIDAMINOIBENZÓICO (ST1972)
Uma solução de ST3244 (500 mg, 1,5 mmol) e NaOH a 1N (3,7ml) em THF/etanol 1:1 (20 ml) foi refluxada durante 3,5 horas enquanto sen-do agitada. Em seguida a mistura foi despejada sobre gelo picado e extraídacom acetato de etila (30 ml). A camada aquosa foi tratada com HCI a 1N atépH 3 e em seguida extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). Os extratos or-gânicos foram coletados, lavados com salmoura (3 χ 100 ml), secados e osolvente foi removido para produzir ST1972 (240 mg, 50%). Ponto de fusão153 a 154QC (isopropanol); IR: ν 3400 (NH), 3000 (OH), 1650 (CO) cm-1; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 4,01 (s, 3H, CH3), 6,70 (d, 2H, J0 = 8,5 Hz, benzeno C3-H e C5-H), 7,01 (d, 1H, J = 8,0 Hz, naftaleno C3-H), 7,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz,naftaleno C2-H), 7,55 (m, 2Η, naftaleno C6-H e C7-H), 7,71 (d, 2H, J0 = 8,5Hz1 benzeno C2-H e C6-H), 7,90 (m, 1H, naftaleno H), 8,20 (m, 1H, naftalenoH), 8,54 (s amplo, 1H, NH).
Os seguintes derivados foram obtidos com um procedimentosimilar.
ÁCIDO 2-METÓXI-5-f(4-METÓXI-1-NAFTIÜAMINOlBENZÓICO (ST2174):3,5 horas; 50%; ponto de fusão 153 a 154QC (isopropanol); IR: ν3300 (NH), 3160 (OH), 1690 (CO) cm'1; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 3,76 (s, 3H,OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 6,91 - 6,98 (m, 3H, naftaleno H e benzeno C3-He C4-H), 7,16 (m, 1H, benzeno C2-H), 7,21 (d, 1H, J = 8,2 Hz, naftaleno H),7,53 (m, 2H, naftaleno H), 7,76 (s amplo, 1H, NH), 8,05 e 8,20 (2m, 2H, naf-taleno H), 12,50 (s amplo, 1H, OH).
EXEMPLO 2 - PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (I) DE A-CORDO COM O ESQUEMA 2 SINTÉTICO
Esquema 2
<formula>formula see original document page 27</formula>
Reagentes e Condições:
i) H2 4,2184 kg/cm2 (60 psi), pd/c a 10% acetato de etila,
ii) aleto de arila, Cs2C03 pd (Oac)2 () BINAP tolueno,
iii) BBr3 CH2CI2 -45° 0,5 hora.; acetilcloreto, metanol, O0C1 15 minutos (ST2762)
iv) NaOH1 EtOH1THF refluxoETAPA I - PREPARAÇÃO DE 1 -METÓXI-2-NAFTALENAMINA.
1-Metóxi-2-naftalenamina foi obtido com o mesmo procedimentorelatado para 4-metóxi-1-naftalenamina empregando-se 1-metóxi-2-nitronaftaleno (3,70 g, 18,0 mmols) como material de partida. O 1-metóxi-2-naftilenamina (3,12 g, 100%) obtido foi empregado para a próxima reaçãosem purificação adicional.
ETAPA Il - PREPARAÇÃO DE (1-METÓXI-2-NAFTIDFENILAMINA(ST2756).
Um frasco seco foi purgado com argônio e carregado com (±)BINAP (70 mg, 0,11 mmol) e tampado com um septo de borracha. O frascofoi purgado com argônio e tolueno (9,7 ml) foi adicionado. A mistura foi a-quecida para 80-C com agitação até que o BINAP dissolvesse (~1 minuto). Asolução foi resfriada para a temperatura ambiente, o septo foi removido, eacetato de paládio (16 mg, 0,07 mmol) foi adicionado. O frasco foi retampa-do com o septo e em seguida purgado com argônio (durante -30 segundos).A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 minuto, o 1-metóxi-2-naftalenilamina (600 mg, 3,5 mmols) dissolvido em tolueno (1,5 ml) e bromo-benzeno (455 mg, 2,9 mmols) foram adicionados, o septo foi removido, ecarbonato de césio (1,31 g, 4,0 mmols) foi adicionado. Tolueno adicional (7ml) foi adicionado, em seguida o frasco foi retampado com o septo, e purga-do novamente com argônio. A mistura foi aquecida para 80SC com agitaçãodurante 16 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluí-da com éter, filtrada, e concentrada a vácuo. O produto bruto foi em seguidapurificado através de cromatografia de coluna (acetato de etila/n-hexano 1:1como eluente) para obter-se 854 mg (83%) de ST2756 puro. Ponto de fusão43 a 45eC (n-hexano); IR: ν 3395 (NH), cm"1; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 3,80 (s,3H, CH3), 6,85 (m, 1H, benzeno H), 7,07 - 7,65 (m, 8H, naftaleno H e benze-no H), 7,84 (m, 1H, naftaleno H), 7,93 (m, 1H, naftaleno H), 7,99 (m, 1H, naf-taleno H).
METIL-4-í(1 -METÓXI-2-NAFTIL) AMINOl BENZOATO (ST3452).
Um frasco seco foi purgado com argônio e carregado com (±)BINAP (210 mg, 0,34 mmol) e tampado com um septo de borracha. O frascofoi purgado com argônio e tolueno (31 ml) foi adicionado. A mistura foi aque-cida para 80QC com agitação até que o BINAP dissolvesse. A solução foiresfriada para a temperatura ambiente, o septo foi removido, e acetato depaládio (50 mg, 0,23 mmol) foi adicionado. O frasco foi retampado com osepto e em seguida purgado com argônio. A mistura foi agitada a temperatu-ra ambiente durante 1 minuto, o 1-metóxi-2-naftalenamina (1,93 g, 11,16mmols) (vide Esquema 2 Etapa i), dissolvido em tolueno (6 ml) e 4-bromobenzoato de metila (2,00 g, 13,02 mmols), o septo foi removido, e car-bonato de césio (4,24 g, 13,02 mmols) foi adicionado. Tolueno adicional (23ml) foi adicionado, em seguida o frasco foi retampado com o septo, e purga-do novamente com argônio. A mistura foi aquecida para 80SC sob agitaçãodurante 4 horas e 10 minutos. A mistura foi resfriada para a temperaturaambiente, diluída com éter, filtrada, e concentrada a vácuo. O produto bruto(4,06 g) foi em seguida purificado através de cromatografia de coluna (cloro-fórmio/ acetato de etila 9:1 como eluente) para obter-se 2,78 g (97%) deST3452 puro. Ponto de fusão 153 a 154eC (ligroína); IR: ν 3327 (NH), 1691(CO) cm1; 1H-RMN (CDCI3): δ 3,95 (s, 3H, CH3), 7,14 (d, 2H, J0 = 8,8 Hz,benzeno C2-H e C6-H), 7,44 - 7,48 (m, 1H, naftaleno H), 7,55 - 7,59 (m, 1H,naftaleno H), 7,64 - 7,69 (m, 2H, naftaleno H), 8,03 (d, 2H, J0 = 8,8 Hz, ben-zeno C3-H e C5-H), 8,10 (m, 1H, naftaleno H).
N-(4-IODOFENIU-1 -METOXINAFTALEN-2-AMINA (ST3454).
Um frasco seco foi purgado com argônio e carregado com (±)BINAP (125 mg, 0,20 mmol) e tampado com um septo de borracha. O frascofoi purgado com argônio e tolueno (19 ml) foi adicionado. A mistura foi aque-cida para 809C com agitação até que o BINAP dissolvesse. A solução foiresfriada para a temperatura ambiente, o septo foi removido, e acetato depaládio (30 mg, 0,135 mmol) foi adicionado. O frasco foi retampado com osepto e em seguida purgado com argônio. A mistura foi agitada a temperatu-ra ambiente durante 1 minuto, 1 -metóxi-2-naftalenamina (1,12 g, 6,5 mmols)(vide Esquema 2 Etapa i), dissolvido em tolueno (4 ml) e 1,4-diiodobenzeno(1,78 g, 5,4 mmols), o septo foi removido, e carbonato de césio (2,46 g, 7,56mmols) foi adicionado. Tolueno adicional (15 ml) foi adicionado, em seguidao frasco foi retampado com o septo, e purgado novamente com argônio. Amistura foi aquecida para 80-C sob agitação durante 19 horas. A mistura foiresfriada para a temperatura ambiente, diluída com éter, filtrada, e concen-trada a vácuo. O produto bruto (3,72 g) foi purificado através de cromatogra-fia de coluna (clorofórmio/éter de petróleo 1:1 como eluente) para obter-se740 mg (37%) de ST3454 puro; ponto de fusão 83 a 84QC (n-hexano); IR: ν3327 (NH) cm'1; 1H-RMN (CDCI3): δ 3,96 (s, 3H, CH3), 6,97 (d, 2H, J0 = 8,8Hz, benzeno C2-H e C6-H), 7,40 - 7,43 (m, 1H, naftaleno H), 7,55 (d, 2H, J0= 8,8 Hz1 benzeno C3-H e C5-H), 7,57 (m, TH1 naftaleno H), 7,85 e 7,07 (2m,2H, naftaleno H).
ETAPA III - PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 1-HIDRÓXI-N-FENILNAFTALEN-2-AMÍNIO (ST2762)
Uma solução de 1-Metóxi-N-fenil-2-naftalenamina (ST2756)(705 mg, 2,4 mmols) em diclorometano (27 ml) foi adicionada em gotas àBBr3 a 1M (12,6 ml, 12,6 mmols) no mesmo solvente a -45QC, sob atmosferade argônio. A mistura foi agitada durante 30 minutos na mesma temperatura,e em seguida tratada com água (50 ml). A mistura foi extraída com éter deetila (3 χ 50 ml) e os extratos orgânicos foram coletados, lavados com sal-moura (3 χ 100 ml) e secados. A evaporação do solvente produziu um pro-duto bruto (630 mg), que foi cromatografado (acetato de etila/n-hexano 1:3como eluente) para fornecer 571 mg puros, 88%.; cloreto de acetila (150 mg,1,9 mmol) foi adicionado cuidadosamente em metanol (3 ml) resfriado a O8C,sob corrente de argônio. Em seguida, uma solução do produto puro (420 mg,1,8 mmol) em metanol (3 ml) foi adicionada em gotas enquanto a solução decloridrato era agitada suavemente. Após 15 minutos a solução foi concentra-da, éter isopropílico (17 ml) foi adicionado e a suspensão foi agitada a OqCdurante 10 minutos. O precipitado que se formou foi filtrado, lavado com me-tanol frio (1 ml) e em seguida com éter isopropílico (3x2 ml) para produzir(170 mg, 33,5%) di ST2762. Ponto de fusão > 3005C; IR: ν 3150 (NH e OH)cm-1; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,70 (m, 1H, benzeno H), 6,81 - 6,88 (m, 2H,benzeno H), 7,07 - 7,16 (m, 2H, naftaleno H), 7,31 - 7,42 (m, 4H, benzeno He naftaleno H), 7,77 (m, 1H, naftaleno H), 8,11 (m, 1H, naftaleno H).4-Γ(1 -HIDRÓXI-2-NAFTIU ΑΜΙΝΟΙΒΕΝΖΟΑΤΟ DE METILA (ST3456)ÁCIDO 4-f(1-HIDRÓXI-2-NAFTIÜAMINOlBENZÓICO (ST3459)
Uma solução de ST3452 (1,46 g, 4,75 mmols) em diclorometano(54 ml) foi adicionada em gotas à solução de Diclorometano de BBr3 a 1M(23,7 ml, 23,7 mmols) a -45-C, sob atmosfera de argônio. A mistura foi agi-tada durante 19 horas e 40 minutos na mesma temperatura e também 35minutos a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (100 ml) eextraída com acetato de etila (3 χ 100 ml); as camadas orgânicas foram cole-tadas, lavadas com salmoura (3 χ 100 ml), secadas e concentradas à vácuoobtendo -se um produto bruto (1,02 g), que foi purificado através de cromato-grafia de coluna (acetato de etila/n-hexano 1:1 como eluente) para fornecerST3456 (610 mg) com as mesmas impurezas e ST3459 puro (460 mg).ST3459: Ponto de fusão 210 (dec)QC (MeOH); IR: ν 3426 (OH, COOH), 3353(NH), 1654 (CO) cm"1; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,78 - 6,80 (m, 2H, benzeno C2-H e C6-H), 7,33 - 7,36 (m, 1H, naftaleno H), 7,42 - 7,50 (m, 3H, naftalenoH), 7,74 - 7,77 (m, 2H, benzeno C3-H e C5-H), 7,84 - 7,86 (m, 1H, naftalenoH), 8,18 (s amplo, 1H, NH), 8,19 - 8,21 (m, 1H, naftaleno H), 9,40 (s amplo,1H, OH), 12,20 (s amplo, 1H, COOH).
ST3456 impuro foi purificado através de cromatografia de coluna(acetona/n-hexano 1:4 como eluente) obtendo-se ST3456 puro (500 mg).Ponto de fusão 175 a 1769C (tolueno); IR: ν 3334 (OH e NH), 1684 (CO) cm"1; 1H-RMN (DMSO-de): δ 3,79 (s, 3H, CH3), 6,79 (d, 2H, benzeno H), 6,64(m, 1H, benzeno H), 7,17 (m, 1H, naftaleno H), 7,28 - 7,31 (m, 2H, naftalenoH), 7,39 (m, 1H, J0 = 8,8 Hz, benzeno C2-H e C6-H), 7,35 (m, 1H, naftalenoH), 7,45 - 7,51 (m, 3H, naftaleno H), 7,77 (m, 1H, J0 = 8,8 Hz, benzeno C3-He C5-H), 7,85 e 8,21 (2m, 2H, naftaleno H), 8,25 (s amplo, 1H, NH), 9,40 (samplo, 1H, OH).ETAPA IV - PREPARAÇÃO DE:
ÁCIDO 4-[(1-METÓXI-2-NAFTIÜAMIN01BENZÓIC0 (ST3453).
Uma solução de ST3452 (700 mg, 2,3 mmols) e NaOH a 1N(5,75 ml) em THF/etanol 1:1 foi refluxada durante 1 hora e 40 minutos sobagitação. Em seguida a mistura foi despejada sobre gelo picado e extraídacom acetato de etila (1 χ 20 ml). A camada aquosa foi tratada com HCI a 1Ne em seguida extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml). Os extratos orgâni-cos foram coletados, lavados com salmoura (3 χ 100 ml), secados e o sol-vente foi removido para produzir ST3453 (700 mg, 100%); ponto de fusão233 a 235SC (EtOH); IR: ν 3403 (COOH e NH), 1691 (CO) cm"1; 1H-RMN(DMSO-de): δ 3,80 (s, 3H, CH3), 7,01 (d, 2H, J0 = 8,6 Hz, benzeno C2-H eC6-H), 7,46 - 7,59 (m, 1H, naftaleno H), 7,72 (m, 1H, naftaleno H), 7,82 (d,2H, J0 = 8,6 Hz, benzeno C3-H e C5-H 7,64 - 7,69), 7,93 e 8,08 (2m, 2H,naftaleno H), 8,59 (s amplo, 1 Η, NH), 12,32 (s amplo, 1H, COOH).
EXEMPLO 3 - PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (I) DE A-CORDO COM O ESQUEMA 3 SINTÉTICO:
Esquema 3
<formula>formula see original document page 32</formula>
Reagentes e Condições:
i) 4-Br-benzoato de metila Cs2C03 Pd(OAc)2 (±) BINAP tolueno, 80°C 16 ho-ras;
ii) NaOH a 1N, THF/etanol 1:1, refluxo 3 horas.
ETAPA I - PREPARAÇÃO DE 4-(1 -NAFTILAMINO)BENZOATO DE METILA(ST2763)
Um frasco seco foi purgado com argônio e carregado com (±)BINAP (70 mg, 0,11 mmol) e tampado com um septo de borracha. O frascofoi purgado com argônio e tolueno (9,7 ml) foi adicionado. A mistura foi a-quecida para 80-C com agitação até que o BINAP dissolvesse (~1 minuto). Asolução foi resfriada para a temperatura ambiente, o septo foi removido, eacetato de paládio (16 mg, 0,07 mmol) foi adicionado. O frasco foi retampa-do com o septo e em seguida purgado com argônio (durante -30 segundos).A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 minuto, o 1-naftalenilamina (600 mg, 3,5 mmols) dissolvido em tolueno (1,5 ml) e metil-4-bromobenzoato (623 mg, 2,9 mmols) foram adicionados, o septo foi removi-do, e carbonato de césio (1,31 g, 4,0 mmols) foi adicionado. Tolueno adicio-nal (7 ml) foi adicionado, em seguida o frasco foi retampado com o septo, epurgado novamente com argônio. A mistura foi aquecida para 80QC com agi-tação durante 16 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente,diluída com éter, filtrada, e concentrada a vácuo. O produto bruto foi em se-guida purificado através de cromatografia de coluna (clorofórmio/éter de pe-tróleo 3:1 como eluente) para obter-se 771 mg (96%) de ST2763 puro. Pontode fusão 130 a 132SC (tolueno); IR: ν 3340 (NH), 1694 (CO) cm"1; 1H-RMN(DMSO-de): δ 3,79 (s, 3H, CH3), 6,95 (m, 2H, benzeno C3-H e C5-H), 7,45 -7,60 (m, 4H, naftaleno H), 7,73 (m, 1H, naftaleno H), 7,79 (m, 2H, benzenoC2-H e C6-H), 7,98 (m, 1H, naftaleno H), 8,06 (m, 1H, naftaleno H), 8,88 (samplo, 1H, NH).
ETAPA Il - ÁCIDO 4-(1-NAFTILAMINO)BENZÓICO (ST2764)
Uma solução de ST2763 (415 mg, 1,5 mmol) e NaOH a 1N (3,7ml) em THF/etanol 1:1 (20 ml) foi refluxada durante 3 horas enquanto sendoagitada. Em seguida a mistura foi despejada sobre gelo picado e extraídacom acetato de etila (30 ml). A camada aquosa foi tratada com HCI a 1N atépH 3 e em seguida extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). Os extratos or-gânicos foram coletados, lavados com salmoura (3 χ 100 ml), secos e o sol-vente foi removido para produzir ST2764 232 mg (59%). Ponto de fusão 227a 229eC (tolueno); IR: (3390 (NH), 2900 (OH), 1670 (CO) cm1; 1H-RMN(DMSO-de): δ 6,95 (m, 2H, benzeno C3-H e C5-H), 7,46 - 7,60 (m, 4H, nafta-leno H), 7,72 (m, 1H, naftaleno H), 7,78 (m, 2H, benzeno C2-H e C6-H), 7,96(m, 1H, naftaleno H), 8,07 (m, 1H, naftaleno H), 8,81 (s amplo, 1H, NH),12,29 (s amplo, 1H, OH).
EXEMPLO 4 - PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (I) DE A-CORDO COM O ESQUEMA 4 SINTÉTICOEsquema 4
<formula>formula see original document page 34</formula>
Reagentes e Condições:
i) H2 413,68 Kpa (4,2184 kg/cm2), pd/C a 10% acetato de étila, temperatura ambiente 4 horas;
ii) 2-Br-benzoato de metila Cs2C03 pd (Oac)2 () BINAP tolueno, 80°C 15,5 horas;
iii) BBr3 CH2CI2 -45°C 19,5 horas e em seguida temperatura ambiente 23 minutos.
iv) 2-metóxi-1 -bromo-naftaleno, Cs2C03 pd (OAc)2 () BINAP tolueno, 80°C;
ETAPA I - PREPARAÇÃO DE 2-METÓXI-1 -NAFTALENAMINA.
2-Metóxi-1-naftalenamina foi obtido com o mesmo procedimentorelatado acima, (etapa i, esquema 1), empregando 2-metóxi-1-nitronaftaleno(3,00 g, 14,8 mmols) como material de partida. O 2-metóxi-1-naftilenamina2,6 g, 100%) obtido foi empregado para a próxima reação sem purificaçãoadicional.
ETAPA Il - PREPARAÇÃO DE METIL-2-(2-METÓXI-1-NAFTALENILAMINO)BENZOATO (ST2760).
Um frasco seco foi purgado com argônio e carregado com (±) BINAP (70 mg, 0,11 mmol) e tampado com um septo de borracha. O frascofoi purgado com argônio e tolueno (9,7 ml) foi adicionado. A mistura foi a-quecida para 809C com agitação até que o BINAP dissolvesse (~1 minuto). Asolução foi resfriada para a temperatura ambiente, o septo foi removido, eacetato de paládio (16 mg, 0,07 mmol) foi adicionado. O frasco foi retampa-do com o septo e em seguida purgado com argônio (durante -30 segundos).A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 minuto, o 2-metóxi-1-naftalenilamina (606 mg, 3,5 mmols) dissolvido em tolueno (1,5 ml) e metil-2-bromobenzoato (615 mg, 2,9 mmols) foram adicionados, o septo foi removi-do, e carbonato de césio (1,31 g, 4,0 mmols) foi adicionado. Tolueno adicio-nal (7 ml) foi adicionado, em seguida o frasco foi retampado com o septo, epurgado novamente com argônio. A mistura foi aquecida para 802C com agi-tação durante 15,5 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambien-te, diluída com éter, filtrada, e concentrada a vácuo; o produto bruto foi puri-ficado através de cromatografia de coluna (acetato de etila/n-hexano 1:5)para obter-se ST2760 890 mg 100%; ponto de fusão 144 a 1469C (cicloexa-no); IR: ν 3321 (NH), 1681 (CO) cm'1; 1H-RMN (DMSO-de): δ 3,86 (s, 3H,CH3), 3,89 (s, 3H, CH3), 6,09 (m, 1H, benzeno H), 6,66 (m, 1H, benzeno H),7,18 (m, 1H, naftaleno H), 7,35 - 7,45 (m, 2H, benzeno H e naftaleno H),7,57 (m, 1H, naftaleno H), 7,68 (m, 1H, benzeno H), 7,88 - 7,95 (m, 3H, naf-taleno H), 9,17 (s amplo, 1 Η, NH).
ETAPA Ill - PREPARAÇÃO DE 2-f(2-HIDRÓXI-1-NAFTIÜAMINOIBENZOATO DE METILA (ST2759) E ÁCIDO 2-f(2-HIDRÓXI-1 -NAFTIÜAMINOIBENZÓICO (ST2757)
Uma solução de ST2760 (736 mg, 2,4 mmols) em diclorometano(27 ml) foi adicionada em gotas à BBr3 a 1M (12,6 ml, 12,6 mmols) no mes-mo solvente a -45SC, sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada duran-te 19,5 horas na mesma temperatura, e em seguida aquecida a temperaturaambiente e agitada durante 23 minutos; e em seguida tratada com água (50ml). A mistura foi extraída com éter de etila (3 χ 50 ml) e os extratos orgâni-cos foram coletados, lavados com salmoura (3 χ 100 ml) e secados. A eva-poração do solvente produziu um produto bruto, que foi cromatografado (a-cetato de etila/n-hexano 1:2 como eluente); primeiramente elui ST2759, 316mg, 45%; ponto de fusão 157 a 158°C (cicloexano); IR: ν 3407 (OH), 3319(NH)1 1681 (CO) cm-1; 19,5 horas; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 3,88 (s, 3H, CH3),6,10 (m, 1H, benzeno H), 6,64 (m, 1H, benzeno H), 7,17 (m, 1H, naftalenoH), 7,28 - 7,31 (m, 2H, naftaleno H), 7,39 (m, 1H, benzeno H), 7,62 (m, 1H,benzeno H), 7,77 (m, 1H, naftaleno H), 7,84 - 7,95 (m, 2H, naftaleno H), 9,05(s amplo, 1H, NH), 9,78 (s amplo, 1H, OH). Eluição adicional forneceuST2757, 368 mg 55%; ponto de fusão 215 a 216°C (tolueno); IR: v3361 (OH,COOH), 3325 (NH), 1659 (CO) cm-1; 1H-RMN (DMSO-de): δ 6,09 (m, 1H,benzeno H), 6,62 (m, 1H, benzeno H), 7,14 (m, 1H, naftaleno H), 7,28 - 7,31(m, 2H, naftaleno H), 7,39 (m, 1H, benzeno H), 7,62 (m, 1H, benzeno H),7,75 (m, 1H, naftaleno H), 7,83 - 7,89 (m, 2H, naftaleno H), 9,28 (s amplo,1 Η, NH), 9,76 (s amplo, 1H, OH), 12,86 (s amplo, 1H, COOH).
ETAPA IV - PREPARAÇÃO DE 2-METÓXI-N-(2-METÓXI-1-NAFTIÜNAFTALEN-1-AMINA (ST2761)
Um frasco seco foi purgado com argônio e carregado com (±)BINAP (200 mg, 0,323 mmol) e tampado com um septo de borracha. O fras-co foi purgado com argônio e tolueno (29 ml) foi adicionado. A mistura foiaquecida para 80°C com agitação até que o BINAP dissolvesse (~1 minuto).A solução foi resfriada para a temperatura ambiente, o septo foi removido, eacetato de paládio (50 mg, 0,218 mmol) foi adicionado. O frasco foi retam-pado com o septo e em seguida purgado com argônio. A mistura foi agitadaa temperatura ambiente durante 1 minuto, o 2-metoxinaftalen-1-il-amina(1,81 g, 10,5 mmols) dissolvido em tolueno (4,5 ml) e 2-metóxi-1-bromonaftaleno (2,07 g, 8,73 mmols) foram adicionados, o septo foi removi-do, e carbonato de césio (3,98 g, 12,2 mmols) foi adicionado. Tolueno adi-cional (21,2 ml) foi adicionado, em seguida o frasco foi retampado com ósepto, e purgado novamente com argônio. A mistura foi aquecida para 80QCcom agitação durante 20 horas. O (±) BINAP (200 mg, 0,323 mmol), acetatode paládio (50 mg, 0,218 mmol) e tolueno (29 ml) foram adicionados. A mis-tura foi aquecida para 80°C com agitação durante 15 horas. O (±) BINAP(200 mg, 0,323 mmol), acetato de paládio (50 mg, 0,218 mmol) e tolueno (29ml) foram adicionados. A mistura foi aquecida para 80°C com agitação du-rante 24 horas. O (±) BINAP (200 mg, 0,323 mmol), acetato de paládio (50mg, 0,218 mmol) e tolueno (29 ml) foram adicionados. A mistura foi aquecidapara 80-C com agitação durante 20 horas. A mistura foi resfriada para atemperatura ambiente, diluída com éter, filtrada, e concentrada a vácuo. Oproduto bruto (5,03 g) foi em seguida purificado através de cromatografia decoluna (acetato de etila/n-hexano 1:5 como eluente) para obter-se 1,69 g(59%) de ST2761 puro (Óleo). IR: ν 3380 (NH), cm-1; 1H-RMN (DMSOd6): δ3,55 (s, 6H, CH3), 7,05 (s amplo, 1H, NH), 7,20 - 7,38 (m, 6H, naftaleno H),7,58 (m, 2H, naftaleno H), 7,81 - 7,93 (m, 4H, naftaleno H).
EXEMPLO 5 - PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (I) DE A-CORDO COM O SINTÉTICO
Esquema 5
<formula>formula see original document page 37</formula>
Reagentes e Condições:
i) tolueno, argônio
ii) -45°C 15 horas e em seguida temperatura ambiente 6,45 horas
iii) oxona, 0°C em seguida temperatura ambiente 16 horas
iv) -45CC 20 minutos e em seguida temperatura ambiente 20 HORAS
ETAPA I -PREPARACAO DE:
1 -METÓXI-4-[(4-METOXIFENIL)TIQ1NAFTALENO (ST3498)
Um frasco seco foi carregado com Pd2dba3 (130 mg, 0,141mmol) dissolvido em tolueno desgaseificado (115 ml), tratado com DPEphos(150 mg, 0,282 mmol) e purgado com argônio. A mistura foi agitada a tempe-ratura ambiente durante 3 minutos, e em seguida 1 -metóxi-4-iodonaftaleno(4 g, 14,1 mmols) e 4-metoxitiofenol (2,02 g, 14,1 mmols, 1,77 ml) foram adi-cionados sob atmosfera de argônio. f-BuOK (1,74 g, 15,5 mmols) foi adicio-nado e o frasco purgado com argônio. A mistura foi agitada durante 2 horasa 10OeC, resfriada para a temperatura ambiente, filtrada em massa de celitae o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto (6,19 g) foi purificadoatravés de cromatografia de coluna (n-hexano/acetona 10:1 como eluente)obtendo-se o produto final impuro (3,57g), que foi novamente purificado a-través de cristalização (n-hexano) obtendo-se 2,70 g (65%) de ST3498 puro.Ponto de fusão 83 a 85eC (n-hexano); IR: ν 2937 (CH) cm"1; 1H-RMN (aceto-na-d6): δ 3,78 (s, 3H, CH3), 4,10 (s, 3H, CH3), 6,88 (d, 2H, J0 = 8,86 Hz, ben-zeno H), 7,03 (d, 1H, J0 = 8,01 Hz, naftaleno C2-H), 7,20 (d, 2H, J0 = 8,86Hz, benzeno H), 7,57 - 7,64 (m, 2H, naftaleno C6-H e C7-H), 7,75 (d, 1H, J0= 8,01 Hz, naftaleno C3-H), 8,34 e 8,40 (2m, 2H, naftaleno C5-H e C8-H).ETAPA Ill- PREPARAÇÃO DE:
1 -METÓXI-4-[(4-METOXIFENIL) SULFONIL1NAFTALENO (ST3499).
ST3498 (1 g, 3,4 mmols) foi dissolvido em MeOH (84 ml). A O5Cuma solução de oxone® (6,27 g, 10,2 mmols) em água (20 ml) foi adiciona-da. A mistura foi agitada durante 16 horas a temperatura ambiente. A mistu-ra foi despejada em água, extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml), as ca-madas orgânicas coletadas lavadas com salmoura (3 χ 100 ml) e secadassobre Na2SÜ4 anidroso. O solvente foi evaporado a vácuo obtendo-se umproduto bruto que foi purificado através de cromatografia de coluna (cloro-fórmio como eluente) fornecendo o produto puro ST3499 (82%); ponto defusão 165 a 167eC (tolueno). IR: ν 2900 (CH) cm"1; 1H-RMN (DMSO-d6): δ3,82 (s, 3H, CH3), 4,12 (s, 3H, CH3), 7,11 (d, 2H, J0 = 8,69 Hz, benzeno H),7,25 (d, 1H, J0 = 8,47 Hz, naftaleno C2-H), 7,64 e 7,72 (2m, 2H, naftalenoC6-H e C7-H), 7,90 (d, 2H, J0 = 8,69 Hz1 benzeno H), 8,30 (d, 1H, J0 = 8,47Hz, naftaleno C3-H), 8,46 e 8,52 (2m, 2H, naftaleno C5-H e C8-H).
ETAPA IV - PREPARAÇÃO DE:4-f(4-HIDROXIFENIL)SULFONIL1-1 -NAFTOL (ST3500).
Uma solução de 1-metóxi-4-[(4-metoxifenil)sulfonil]-naftaleno(ST3499) (1 g, 3 mmols) em diclorometano (35 ml) foi adicionada em gotas àsolução de diclorometano de BBr3 a 1M (15,9 ml, 15,9 mmols) a -45QC, sobatmosfera de argônio. A mistura foi agitada durante 20 minutos na mesmatemperatura e 20 horas a temperatura ambiente. A mistura foi diluída comágua (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml); as camadas or-gânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (3 χ 100 ml), secas e eva-poradas a vácuo obtendo-se um produto bruto (900 mg), que foi purificado através de cromatografia de coluna (acetato de etila/clorofórmio 1:2 comoeluente) para fornecer 520 mg de ST3500 puro (58%); ponto de fusão 203 a205eC (tolueno). IR: ν 3300 (OH) cm*1; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,90 (d, 2H, J0= 8,77 Hz, benzeno H), 7,07 (d, 1H, J0 = 8,29 Hz, naftaleno C2-H), 7,58 e7,67 (2m, 2H, naftaleno C6-H e C7-H), 7,77 (d, 2H, J0 = 8,77 Hz, benzeno H), 8,28 - 8,31 (m, 2H, naftaleno C5-H e C8-H), 8,48 (d, 1H, J0 = 8,29 Hz,naftaleno C3-H), 10,54 e 11,51 (2s amplo, 2H, OH).ETAPA Il - PREPARAÇÃO DE:4-í(4-HIDR0XIFENIL)TI01-1 -NAFTOL (ST3501).
Uma solução de 1 -metóxi-4-[(4-metoxifenil)tio]-naftaleno ST3498(800 mg, 2,7 mmols) em diclorometano (33 ml) foi adicionada em gotas àsolução de Diclorometano de BBr3 a 1M (14,1 ml, 14,1 mmols) a -45QC, sobatmosfera de argônio. A mistura foi agitada durante 15 horas e 35 minutosna mesma temperatura e 6 horas e 45 minutos a temperatura ambiente. Amistura foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ100 ml); as camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (3 χ100 ml), secas e evaporadas a vácuo obtendo-se um produto bruto que foipurificado através de cromatografia de coluna (acetato de etila/n-hexano 2:5como eluente) para fornecer 440 mg de ST3501 puro (61%); ponto de fusão161 - 163eC (tolueno). IR: ν 3255 (OH) cm1; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 6,70 (d,2H, J0 = 8,69 Hz, benzeno H), 6,93 (d, 1H, J0 = 7,89 Hz1 naftaleno C2-H),7,06 (d, 2H, J0 = 8,69 Hz1 benzeno H), 7,51 - 7,62 (m, 3H, C3-H, naftalenoC6-H e C7-H), 8,23 e 8,27 (2m, 2H, naftaleno C5-H e C8-H), 9,52 e 10,61(2s amplo, 2H, OH).
EXEMPLO 6 - PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (I) DE A-CORDO COM O ESQUEMA 6 SINTÉTICO
<formula>formula see original document page 40</formula>
ETAPA I - PREPARAÇÃO DE:4-FLÚOR-N-(4-FLUOROFENIL)NAFTALEN-1 -AMINA (ST3598).
Um frasco seco foi purgado com argônio e carregado com (±)BINAP (160 mg, 0,25 mmol) e tampado com um septo de borracha. O frascofoi purgado com argônio e tolueno (24 ml) foi adicionado. A mistura foi aque-cida para 80SC com agitação até que o BINAP dissolvesse. A solução foiresfriada para a temperatura ambiente, o septo foi removido, e acetato depaládio (40 mg, 0,17 mmol) foi adicionado. O frasco foi retampado com osepto e em seguida purgado com argônio. A mistura foi agitada a temperatu-ra ambiente durante 1 minuto, o 4-fluoroanilina (890 mg, 8,04 mmols) dissol-vido em tolueno (3 ml) e 1-bromo-4-fluoronaftaleno (1,50 g, 6,7 mmols) fo-ram adicionados, o septo foi removido, e carbonato de césio (3,06 g, 9,38mmols) foi adicionado. Tolueno adicional (18 ml) foi adicionado, em seguidao frasco foi retampado com o septo, e purgado novamente com argônio. Amistura foi aquecida para 809C sob agitação durante 5 horas e 45 minutos. Amistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com éter, filtrada,e concentrada a vácuo. O produto bruto (2,31 g) foi em seguida purificadoatravés de cromatografia de coluna (Clorofórmio como eluente) para obter-se 1,87 g (91%) de ST3598 puro. Ponto de fusão 62 a 649C (não cristaliza-do); IR: ν 3395 CrrT1 (NH); 1H-RMN (CDCI3): δ 5,55 (s amplo, 1H, NH), 6,86 -
R-F, R1 - F ST3598 -ST3450 (HCl)R-N(CH3)j, R1-SCHj ST3458 (HCl) -ST3718R-F, R1-SCHj ST34S56,90 (m, 2Η, benzeno Η), 6,98 - 7,03 (m, 2H, benzeno Η), 7,11 - 7,17 (m, 1 Η,naftaleno C2-H), 7,24 (m, 1H, naftaleno C3-H), 7,57 - 7,66 (m, 2H, naftalenoC6-H e C7-H), 8,05 e 8,20 (2m, 2H, naftaleno C5-H e C8-H).CLORIDRATO DE 4-FLÚOR-N-(4-FLUOROFENIÜNAFTALEN-1-AMINA(ST3450).
Cloreto de acetila (310 mg, 3,9 mmols) foi adicionado cuidado-samente em metanol (17 ml) resfriado a O9C, sob corrente de argônio. Umasolução de ST3598 (1,00 g, 3,9 mmols) em metanol (1 ml) foi adicionada emgotas à solução clorídrica suavemente agitada. Após 15 minutos sob agita-ção na mesma temperatura, a solução foi concentrada e resfriada a -18-Cdurante 5 dias para produzir ST3450 (100%); ponto de fusão 63 a 65eC; IR:ν 3390 (NH) cm"1; 1H-RMN (CDCI3): δ 5,55 (s amplo, 1 Η, NH), 6,88 - 6,92 (m,2H, benzeno H), 6,99 - 7,03 (m, 2H, benzeno H), 7,11 - 7,16 (m, 1H, naftale-no C2-H), 7,23 - 7,26 (m, 1H, naftaleno C3-H), 7,58 - 7,66 (m, 2H, naftalenoC6-H e C7-H), 8,06 e 8,20 (2m, 2H, naftaleno C5-H e C8-H).N.N-DIMETIL-N'-í4-(METILTIO)FENIUNAFTALENO (ST3718).
Um frasco seco foi purgado com argônio e carregado com (±)BINAP (140 mg, 0,22 mmol) e tampado com um septo de borracha. O frascofoi purgado com argônio e tolueno (21 ml) foi adicionado. A mistura foi aque-cida para 809C com agitação até que o BINAP dissolvesse. A solução foiresfriada para a temperatura ambiente, o septo foi removido, e acetato depaládio (33 mg, 0,147 mmol) foi adicionado. O frasco foi retampado com osepto e em seguida purgado com argônio. A mistura foi agitada a temperatu-ra ambiente durante 1 minuto, o 4-(metiltio)anilina (990 mg, 7,08 mmols) dis-solvido em tolueno (1 ml) e 1-bromo-4-(dimetilamino)naftaleno (1,47g, 5,9mmols) dissolvido em tolueno (1 ml) foram adicionados, o septo foi removi-do, e carbonato de césio (2,69 g, 8,26 mmols) foi adicionado. Tolueno adi-cional (16 ml) foi adicionado, em seguida o frasco foi retampado com o sep-to, e purgado novamente com argônio. A mistura foi aquecida para 809C sobagitação durante 16 horas. Uma solução de (±) BINAP (140 mg, 0,22 mmol)e acetato de paládio (33 mg, 0,147 mmol) dissolvida em tolueno (21 ml) foiadicionada e a mistura foi agitada a 809C durante 4 horas e 50 minutos. Amistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com éter, filtrada,e concentrada a vácuo. O produto bruto (2,87 g) foi em seguida purificadoatravés de cromatografia de coluna (Clorofórmio como eluente) para obter-se 1,48 g (81%) de ST3718 puro. Óleo; IR: ν 3381 (NH) cm"1; 1H-RMN (DM-SO-d6): δ 2,42 (s, 3H, SCH3), 2,84 (s, 6H, NCH3), 6,86 (d, 2H, J0 = 8,8 Hz,benzeno C2-H e C6-H), 7,14 - 7,20 (m, 3H, naftaleno H e benzeno C3-H eC5-H), 7 - 7,56 (m, 2H, naftaleno C2-H e C3-H), 8,07 - 8,09 (m, 2H, NH enaftaleno H), 8,23 (m, 1H, naftaleno H).
DIIDROCLORETODICLORIDRATO__DE_N.N-DIMETIL-N'-f4-
(METILTIO)FENIUNAFTALENO-1,4-DIAMINA (ST3458).
Cloreto de acetila (410 mg, 5,2 mmols) foi adicionado cuidado-samente em metanol (1 ml) resfriado a 0-C, sob corrente de argônio. Umasolução de ST3718 (800 mg, 2,6 mmols) em metanol (4 ml) foi adicionadaem gotas à solução clorídrica suavemente agitada. A solução foi agitada du-rante 15 minutos a O9C, diluída com éter de etila e também agitada durante10 minutos a O9C. O precipitado foi filtrado obtendo-se ST3458 (88%); pontode fusão 204 a 2059C (álcool isopropílico); IR: ν 3278 (NH) cm"1; 1H-RMN(DMSOd6): δ 2,46 (s, 3H, SCH3), 3,19 (s, 6H, NCH3), 4,13 (s amplo, 2H,NH), 7,07 - 7,09 (d, 2H, J0 = 8,8 Hz, benzeno C2-H e C6-H), 7,25 - 7,27 (m,3H, naftaleno C3-H e benzeno C3-H e C5-H), 7,62 - 7,73 (m, 3H, naftalenoC2-H, C7-H e C8-H), 8,31 - 8,45 (m, 3H, naftaleno C5-H, C8-H e NH).4-FLÚOR-N-í4-(METILTIQ)FENIL1NAFTALEN-1 -AMINA (ST3455).
Um frasco seco foi purgado com argônio e carregado com (±)BINAP (160 mg, 0,25 mmol) e tampado com um septo de borracha. O frascofoi purgado com argônio e tolueno (24 ml) foi adicionado. A mistura foi aque-cida para 809C com agitação até que o BINAP dissolvesse. A solução foiresfriada para a temperatura ambiente, o septo foi removido, e acetato depaládio (40 mg, 0,17 mmol) foi adicionado. O frasco foi retampado com osepto e em seguida purgado com argônio. A mistura foi agitada a temperatu-ra ambiente durante 1 minuto, o 4-(metiltio)anilina (1,12 g, 8,04 mmols) dis-solvido em tolueno (3 ml) e 1-bromo-4-fluoronaftaleno (1,50 g, 6,7 mmols)foram adicionados, o septo foi removido, e carbonato de césio (3,06 g, 9,38mmols) foi adicionado. Tolueno adicional (18 ml) foi adicionado, em seguidao frasco foi retampado com o septo, e purgado novamente com argônio. Amistura foi aquecida para 809C sob agitação durante 17 horas. A mistura foiresfriada para a temperatura ambiente, diluída com éter, filtrada, e concen-trada a vácuo. O produto bruto (2,85 g) foi em seguida purificado através decromatografia de coluna (clorofórmio/éter de petróleo 1:1 como eluente) paraobter-se 1,79 g (94%) de ST3455 puro; ponto de fusão 71 a 72gC (n-hexano); IR: ν 3337 (NH) cm-1; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 2,44 (s, 3H, CH3),6,93 (d, 2H, J0 = 8,7 Hz, benzeno C3-H e C5-H), 7,20 - 7,33 (m, 4H, benzenoC2-H e C3-H, naftaleno C2-H e C3-H), 7,63 - 7,71 (m, 2H, naftaleno C6-H eC7-H), 8,07 e 8,18 (2m, 2H, naftaleno C5-H e C8-H), 8,21 (s amplo, 1H, NH).
EXEMPLO 7 - MÉTODOS ANALÍTICOS GERAIS
Pontos de fusão foram determinados em um mecanismo deponto de fusão Bibby Stuart Scientific SMP1 e não são corrigidos.
Espectros infravermelho (IR) (Nujol mulls) foram registrados emum espectrofotômetro de um espectro Perkin-Elmer.
Os espectros de 1H RMN foram registrados a 400 MHz em umespectrofotômetro de ultra-blindagem Bruker AC 400 (400 MHz). Dimetilsul-fóxido-d6 99,9% (código 44.139-2) e deuteroclorofórmio 98,8% (código41.675-4) de pureza isotópica (AIdrich) foram empregados.
As cromatografias de coluna de solvente foram executadas emcoluna de sílica-gel (Merck; malha 70 a 230). Todos os compostos foramrotineiramente checados por TLC empregando-se placas de sílica-gel cozi-das em alumínio (Fluka DC-AIufoIien Kieselgel 60 F254). As placas desenvol-vidas foram visualizadas por luz UV. Os solventes foram de grau reagente e,quando necessário, foram purificados e secos por métodos padrões. A con-centração de soluções após reações e extrações envolveu o uso de evapo-rador rotatório (Büchi) operando a uma pressão reduzida (aproximadamente20 Torr). As soluções orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidroso(Merck).
EXEMPLO 8 - AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIAGREGATIVA DOS COM-POSTOS DE FÓRMULA (I) NO PEPTÍDEO BAMILÓIDEA atividade antiagregativa do composto de fórmula (I) no peptí-deo βΑ1-42 é realizada por meio da ligação da tioflavina T de acordo com oprocedimento seguinte.
PREPARAÇÃO DO NÃO-AGREGADO B-A(1-42)
O β-Α(1-42) foi dissolvido em uma mistura de Acetonitrila e águadestilada (CH3CN/H2O 1:1) para a concentração final de 1 mg/mL. A soluçãofoi dividida em alíquotas de 2 mL e armazenada a -809C até o uso. A solu-ção de trabalho foi preparada diluindo-se a solução de matéria-prima cincovezes com H2O (concentração final 44, pmol/L).
PREPARAÇÃO DO AGREGADO B-A(1-42)
O β-Α(1-42) foi dissolvido em uma mistura de Acetonitrila e águadestilada (CH3CN/H2O 1:1) para a concentração final de 1 mg/mL. Uma alí-quota de 2 mL foi seca por congelamento para eliminar o ácido trifluoroacéti-co residual da síntese de peptídeo. O peptídeo β-Α^-42) foi subseqüentemen-te dissolvido em 0,1 mL de DMSO e 5,0 mL de 2xPBS, pH 7,4. Uma vez dis-solvido, o β-Α(1-42) foi incubado a 37-C durante 8 dias, ao término, após asonicação, ele foi diluído cinco vezes com 2xPBS (concentração final 17,4μumol/L). Esperando ser empregado, o agregado β-Α(1-42) foi dividido em alí-quotas e armazenado a -80-C.
MEDIÇÃO DE FLUORESCÊNCIA COM TIOFLAVINA TESQUEMA DE VOLUMES ADICIONADOS EM PLACAS DE 96 CAVIDA-DES:
<table>table see original document page 44</column></row><table>
O ensaio foi executado em triplicata em placas de 96 cavidadesconforme informado acima no esquema. Os compostos de teste foram adi-cionados nas cavidades contendo o agregado β-Α(1-42) e em seguida, após15 minutos, o não-agregado β-Α(1-42) foi adicionado. As placas de 96 cavida-des foram incubadas a 37°C sob agitação durante 24 horas.
No dia seguinte, um volume de 200 μL de uma solução conten-do 10 pmol/L de tioflavina T e 50 μmοl/L de Na2HPO4 pH 6,5 foi adicionado acada cavidade. A Fluoréscência foi medida em um espectrofotômetro de flu-orescência VICTOR 2 (WALLAC) (λex=450 nm , λem = 486 nm)(Findelis M.Ae outros).
Cálculos e tabelas foram elaborados por meio de um PC.
Os dados foram expressos como porcentagem de β-Α agregadoresidual e, quando possível, a dose que reduz a formação agregados em50% (IC5o) foi estimada.
O % de agregação foi determinado pela seguinte fórmula:(BAmilóide + Composto de teste) - (Vazio + Composto de teste) x 100
(Controle + βAmilóide) - Vazio
RESULTADOS
A tabela A mostra o IC50 dos compostos. Os resultados sobre ocomposto ST1859 (1-[(2-hidróxi-1-naftil)metil]-2-naftol) (vide W002/00603)foram relatados para propósitos comparativos.
TABELA A
<table>table see original document page 45</column></row><table>
EXEMPLO 9 - CRUZAMENTO DA BARREIRA HEMATOENCEFÁLICAA fim de obter-se informação básica sobre a concentração obti-da no cérebro de roedores depois de doses parentais e sua relação comconcentrações plasmáticas, camundongos e ratos foram empregados. Osanimais foram divididos em grupos e receberam o composto subcutanea-mente ou intravenosamente e foram mortos por decapitação O, 15, 30, 60,120, 180 e 240 minutos após a dosagem para determinar as concentraçõesplasmáticas e cerebrais dos compostos. Os compostos foram determinadosno plasma através de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) de-pois de um procedimento de extração sólidá-líquida. Resumidamente, cartu-chos de 1cc Oasis HLB foram pré-umedecidos com metanol e água destila-da. Em seguida, padrão interno, plasma de camundongo ou plasma de ratoforam adicionados e os cartuchos foram lavados com água-metanol e meta-nol, interrompendo o vácuo antes que a coluna estivesse completamenteseca depois de cada passagem. O composto foi removido por eluição doscartuchos com metanol e evaporado até a secura sob nitrogênio. O resíduofoi dissolvido na fase móvel, centrifugado e analisado através de HPLC comdetecção de UV (224 nm).
A separação foi feita em uma coluna pBondapack Ci8 protegidapor uma pré-coluna LiChrosphere RP-8 a temperatura ambiente. A fase mó-vel foi CH3CN:CH3OH: KH2PO4 a 0,001 M (40:10:50 v/v) liberada a uma taxade fluxo de 1,2 mL/minuto.
O tecido cerebral foi homogeneizado (1 g/10 ml) em tampão deCH3CN: fosfato a 0,001 M, pH 7,4 e um volume contendo aproximadamente100 mg de tecido foi centrifugado. O sobrenadante foi processado tal comopara plasma.
A área de cérebro e de plasma médias sob a curva de tempo deconcentração (AUCt) foram determinadas empregando-se a régua trapezoi-dal linear e extrapoladas a infinidade (AUC) pelo método de concentração. Aconstante da taxa de eliminação foi calculada por análise de regressão demínimos quadrados da porção linear do tronco terminal das curvas de con-centração plasmática e cerebral do fármaco. A concentração máxima (Cmax)e o tempo (tmax) de sua ocorrência foram lidos diretamente dos dados detempo de concentração plasmática e cerebral.
RESULTADOS
A tabela B mostra as curvas de tempo de concentração plasmá-tica e cerebral do composto ST2175 após injeção s.c. (25 mg/kg) em ca-mundongos.
TABELA B
<table>table see original document page 47</column></row><table>
A Tabela C mostra a AUC plasmática e cerebral do composto
ST2175 após injeção s.c. (25 mg/kg) em camundongos.
TABELA C
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Claims (30)

1. Uso de um composto de Formula (I) como um medicamento<formula>formula see original document page 48</formula>onde:R é selecionado do grupo que consiste em H, OR3, COOR3,N(R3)2, NO2, halogênio, hidroxialquila C1-C3;R1 e R2 são iguais ou diferentes e são selecionados do grupoque consiste em H; OR3; COOR3; C1-C4 alquila linear ou ramificada, satura-da ou não saturada; N(R3)2; C1-C4 alquiltio linear ou ramificado, saturado ounão saturado; halogênio; e SO2N(R3)2;R3 é selecionado do grupo que consiste em H; C1-C4 alquila li-near ou ramificada; PO3H2; e PO3(CH3)2;A é selecionado do grupo que consiste em NR4; S; e SO2;R4 é selecionado do grupo que consiste em H; Ci-C4 alquila li-near ou ramificada; C1-C4 alcanoíla linear ou ramificada; eB é um grupo fenila ou naftila.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que A é NH.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Ri é H.
4. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, emque R2 é selecionado do grupo que consiste em H, COOH, COOCH3 e OH.
5. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, emque R é selecionado do grupo que consiste em H, OH e OCH3.
6. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, emque o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste em:cloreto de 1-hidróxi-N-fenilnaftalen-2-amínio;-4-(1-naftilamino)benzoato de metila;ácido 4-(1-naftilamino)benzóico;-4-(4-hidroxianilino)-1-naftol;-4-anilino-1-naftol;ácido 2-[(2-hidróxi-1-naftil)amino]benzóico;(1 -metóxi-2-naftil)fenilamina;-4-metóxi-N-fenil-1-naftalenamina;-1-metóxi-4-[(4-metoxifenil)sulfonil]naftaleno; e-4-[(4-hidroxifenil)sulfonil]-1-naftol.
7. Uso de acordo com qualquer reivindicação precedente, para apreparação de um medicamento para o tratamento de doenças caracteriza-das por depósitos de agregados de amilóides.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, em que a condição ca-racterizada por depósitos de agregados de amilóides é selecionada dentre ogrupo que consiste em doença de Alzheimer1 síndrome de Down, hemorra-gia cerebral hereditária acompanhada por amiloidose do "tipo holandês",amiloidose acompanhada por inflamação crônica, amiloidose acompanhadapor mieloma múltiplo e outras discrasias das células linfóides "B" hemáticas,amiloidose acompanhada por diabetes do tipo II, amiloidose acompanhadapor doenças do príon, kuru ou encefalopatia espongiforme ovina.
9. Uso de acordo com a reivindicação 7, em que amiloidose a-companhada por doenças do príon é selecionada dentre o grupo que consis-te em doença de Creutzfeldt-Jakob ou síndrome de Gerstmann-Straussler.
10. Composto de Fórmula (I)<formula>formula see original document page 49</formula>(I)onde:R é selecionado do grupo que consiste em H, OR3, COOR3,N(R3)2, NO2, halogênio, hidroxialquila C1-C3;R1 e R2 são iguais ou diferentes e são selecionados do grupoque consiste em H; OR3; COOR3; C1-C4 alquila linear ou ramificada, satura-da ou não saturada; N(R3)2; C1-C4 alquiltio linear ou ramificado, saturado ounão saturado; halogênio; e SO2N(R3)2; com a condição de que R1 e R2 nãosejam ambos H ou halogênio;R3 é selecionado do grupo que consiste em H; C1-C4 alquila li-near ou ramificada; PO3H2; e PO3(CH3)2;A é selecionado do grupo que consiste em NR4; S; e SO2;R4 é selecionado do grupo que consiste em H; C1-C4 alquila li-near ou ramificada; C1C4 alcanoíla linear ou ramificada; eB é um grupo fenila ou naftila,com a condição de que:quando A for NR4, R1 e R2 não sejam ambos OR3; ecom a exceção dos seguintes compostos:-4-metóxi-N-fenil-1-naftalenamina;cloreto de 1-hidróxi-N-fenilnaftalen-2-amínio;-4-(1-naftilamino)benzoato de metila;ácido 4-(1-naftilamino)benzóico;-4-(4-hidroxianilino)-1 -naftol;-4-anilino-1-naftol;ácido 2-[(2-hidróxi-1-naftil)amino]benzóico;(1 -metóxi-2-naftil)fenilamina;-1-metóxi-4-[(4-metoxifenil)sulfonil]naftaleno; e-4-[(4-hidroxifenil)sulfonil]-1 -naftol.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que A éNH.
12. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R éselecionado entre OH e OCH3.
13. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que Ri éselecionado entre OCH3, COOCH3, H e COOH.
14. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R2 éselecionado entre Η, I, OH e OCH3.
15. Composto de acordo com a reivindicação 10, que é selecio-nado do grupo que consiste em:-2-[(2-metóxi-1-naftil)amino]benzoato de metila;-1 -metóxi-4-[(4-metoxifenil)tio]naftaleno;N-(4-iodofenil)-1 -metoxinaftalen-2-amina;ácido 2-hidróxi-5-[(4-hidróxi-1-naftil)amino]benzóico;-2-[(2-hidróxi-1-naftil)amino]benzoato de metila;-4-[(1-hidróxi-2-naftil)amino]benzoato de metila;ácido 4-[(1-hidróxi-2-naftil)amino]benzóico;ácido 4-[(1 -metóxi-2-naftil)amino]benzóico;metil-4-[(1-metóxi-2-naftil)amino]benzoato;ácido 4-[(4-hidróxi-1-naftil)amino]benzóico;-4-[(4-hidroxifenil)tio]-1 -naftol;ácido 4-[(4-metóxi-1-naftil)amino]benzóico;dicloridrato de N,N-dimetil-N44-(metiltio)fenil]naftaleno-1,4-diamina;cloridrato de 4-flúor-N-(4-fluorofenil)naftalen-1-amina;-4-flúor-N-[4-(metiltio)fenil]naftalen-1-amina;cloridrato de ácido 2-hidróxi-5-[(4-hidróxi-1-naftil)amino]benzóico;-4-metóxi-3-metilbenzoato-1-il(4-metóxi-1-naftil)amina;N-(5-iodo-2-metoxifenil)-N-(4-metóxi-1 -naftil)amina;N-(4-metóxi-1 -naftil)-N-(2-metoxifenil)amina;ácido 2-metóxi-5-[(4-metóxi-1 -naftil)amino]benzóico;-4-metóxi-N-(4-metoxifenil)-1-naftalenamina;-4-metilbenzoato-1 -il(4-metóxi-1 -naftil)amina;N-(4-metoxifenil)-4-nitronaftalen-1 -amina;-2-metóxi-N-(2-metóxi-1-naftil)naftalen-1-amina; e-4-[(4-hidróxi-1-naftil)amino]benzoato de metila.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-10 a 15, como um medicamento.
17. Uso de um composto de acordo com qualquer das reivindi-cações 10 a 15, para a preparação de um medicamento para o tratamentode doenças caracterizadas por depósitos de agregados de amilóides.
18. Composição farmacêutica contendo como ingrediente ativoum composto como definido em qualquer uma das reivindicações 10 a 15, epelo menos um excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios caracterizados por depósitosde agregados de amilóides.
20. Processo para a preparação dos compostos como definidoem qualquer uma das reivindicações 10 a 15, compreendendo hidrogenaçãode nitro-naftaleno substituído ou não substituído com catalisador em um sol-vente orgânico; condensação da amina resultante com um derivado de hale-to de arila substituído ou não substituído na presença do reagente BINAP[2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila] e acetato de paládio.
21. Processo para a preparação de qualquer das composiçõescomo definidas na reivindicação precedente 18 ou 19 compreendendo a mis-tura do(s) composto(s) como definido nas reivindicações de 10 a 15, comexcipiente(s) e/ou diluente(s) adequado(s).
22. Método de tratamento de um mamífero que sofre de um dis-túrbio caracterizado por depósitos de agregados de amilóides, compreen-dendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 10 a 15 ou qualquer dasreivindicações 1 a 6.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-10 a 15 ou qualquer das reivindicações 1 a 6, no qual pelo menos um doselementos carbono, hidrogênio, nitrogênio ou oxigênio são substituídos comum isótopo radioativo correspondente.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, contendo pelomenos um átomo de iodo radioativo.
25. Composto de acordo com a reivindicação 23 ou 24, comple-xado com elementos empregados em imageamento para diagnóstico.
26. Composto de acordo com reivindicação 25, no qual o ele-mento complexado é selecionado do grupo que consiste em índio, gadolínioou tecnécio.
27. Kit de diagnóstico, incluindo pelo menos um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 10 a 26, para a diagnose dedoenças caracterizadas por depósitos de agregados de amilóides.
28. Uso do kit como definido na reivindicação 27, para diagnosepor meio da técnica de imageamento para diagnósticos.
29. Uso de acordo com a reivindicação 28, em que a referidatécnica de imageamento para diagnósticos é selecionada dentre um grupoque consiste em PET1 SPECT, RMN ou técnicas de varredura.
30. Uso de acordo com a reivindicação 29, em que a referidatécnica de varredura é cintilografia plana.
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