CS248741B2 - Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols - Google Patents

Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols Download PDF

Info

Publication number
CS248741B2
CS248741B2 CS853042A CS304285A CS248741B2 CS 248741 B2 CS248741 B2 CS 248741B2 CS 853042 A CS853042 A CS 853042A CS 304285 A CS304285 A CS 304285A CS 248741 B2 CS248741 B2 CS 248741B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
mixture
acid
methyl
Prior art date
Application number
CS853042A
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence A Reiter
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS248741B2 publication Critical patent/CS248741B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/175—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Vynález popisuje nové 2- (N-subst.-guanídtnoj^-heteraarylthiazoly, v nichž je guanidinoskupina mono-, di- nebo trisubstituova>ná a heteoolarylovým substiituenitem je imida,žal-4-ylOvá nebo· thiazol-4-ylová skupina, a způsob· jejích výroby. Tyto ·sloučeniny vykazuji účinnost jMakO* amtisektretoirioká· činidla, jako ani^íagonisty ^-rcceptorů 'histammu nebo/a jiaflko inhibitory ethanolem vyvdaných žaludečních vředů a jsou užitečné k iinhibicí (tj. k prevenci a léčbě)· peptických vředů u •savců, včetně člověka.
Chronické· žaludeční iai dvanáctníkové· vředy, které se· společně· Označují jako· peptické vředy, představují běžnou chorobu jíž je možno léčili řadou' různých způsobů, včetně diety, chemoterapie a chirurgického zákroku, v · závislosti na závažnosti onemocnění. Zvlášť · cennými terapeutickými činidly pro léčbu překyselení žaludku·· a peptických vředů jsou atlaganiisky H--eeeeptorů histaminu, které blokují účinek 'fyziologicky účinné látky na ^-recepto ry v těle živočicha a taik inhibují sekreci sloučenin, podle vynálezu rovněž · inhibuijí uiloerlnci vyvolanou u 'krys · ethanolem, dále dokládá klinickou hodnotu popisovaných sloučenin při inhibování žaludečních vředů.
La Mattina a Lipinskii v am·eřiokém patentovém· spisu 'č. 4' 374'843, 'uděleném. .22. února 1983, popsali skupinu 2-guanidi^no-4-heteroairylthiazolavých sloučenin užitečných 'k léčbě žaludeční hypera^^ a . peptických vředů, kteréžto 'sloučeniny odpovídají obecnému· vzorci XII '
(X//) v němž
X‘ znamená 'síru nebo· skupinu NH,
Y‘' -představuje: skupinu· CH, · skupinu· ·CCH;3 nebo 'atom · · dusíku 'á·
R' znamená 'atom vodíku, · hydrox-ymeíthylovou skupinu, · п^1^1^^5^(:М^(-п1 · Skupinu s 1 až ' ·6 atomy uhlíku, skupinu Ph.(CH2)x nebo atoÉnoskupinu, 'která · může · · být ·· popřípadě alkylovamá ··mebo 'acyleyaná, přičemž' ' Ph· představuje fenylovou· . · nebo mionosubsítftueivanfou fenylovou skupinu· a x je celé číslo o· · hodnotě 2 až 4.
V americkém patentovém spisu ' č. 4 435 396, uděleném shora uvedeným autorům 6. března 1984, jsou .popsány 2-gu-anidino-4- (2-substjamino-4-iiniidazplyil )thiaizoly odpovídající shora uvedenému· obecnému vzorci XII, v němž X‘ znamená atom dusíku, Y‘ představuje skupinu GH a R znamená aminoskupinu, popřípadě monosubstituoyanou nebo . disubstituovanou určitými lalky-krvýmí nebo fenylalkylovými skupinami, kteréžto sloučeniny jsou užitečné při léčbě peptických vředů.
Vynález popisuje nové 2-(N-subsit.guanidIno)-4-hetérioairylthiazoly obecného· vzorce I
ve kterém
X znamená skupinu NH nebo atom síry,
Ri představuje alkylovou skupinu se· 4 až 10 atomy uhlíku, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, nebo Ri představuje zbytek vzorce (R3)2C6H3 nebo (R3)2Ar(CH2)n kde n je celé číslo o hodnotě 1 až 4,
R3 je stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru, bromu či jódu, .methylovou, skupinu, methoxyskupinu, nitrosikupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu COOR5 nebo OCOR5, kde R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
Ar znamená zbytek fenylové, naftylové, furylové, thiemylové, pyridytové, pyrimidinylové, thiazoilyiové nebo imidiazOlylové skupiny,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu· s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R1 a R2 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrr^oldinOisíkupinu, piperidinoskupinu, morfoihooiskiupiinu nebo 4-methylpiper.azinoskupinu a
R4 znamená atom vodíku, alkylovou· skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo hydroxymethyloyoui skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Shora uvedenými počty ‘atomů uhlíku· se míní vždy celkový počet atomů uhlíku v dané skupině. Uhlíkatý řetězec ve výše zmíněných skupinách může být přímý nebo' rozvětvený.
Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi s kyselinami jsou soli obsahující od 1 do 3 ekvivalentů kyseliny, zejména 1 nebo 2 ekvivalenty. Mezi vhodné kyseliny náležejí, bez jakéhokoli omezení, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina· fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina, p-toluensulfonová, kyselina mialeiihová, kyselina· fuímarová, kyselina jantarová a kyselina citrónová. Přehled těchto solí je uveden například v práci Berge a spol., J. Pharim. Sci., 66, 1—19 (1977).
Vzhledem k jejich snadné přípravě a vysoké antisefereltnrlcké účinnosti, antagonistické aktivitě na H2-receptory histaminu· nebO/a cytioprotekitivní účinnosti, jak dokládají testy inhibice vředů vyvolaných ethanolem, jsou výhodnými sloučeninami obecného vzorce I následující látky:
(1) sloučeniny obecného vzorce IX
ve kterém
R1· R2 a R4 mají shora. uvedený význam.
Zvlášť výhodné· jsou ty z těchto! sloučenin, v nichž R1 znamená shora. uvedenou alkylovou skupinu, zbytek ·vzorce (R3)2iC6H3 nebo (R'!)2Ar(CH2)n, kde jeden ze symbolů R3 znamená atom vodíku a druhý představuje atom vodíku, methoxyskupinu· nebo atom chloru a Ar znamená fenylovou, furytovou, thienyliovou, pyridylovou nebo nattyltoivou skupinu. · Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R1 znamená · n-pentytcNou, n-hexylovou, n-heptylovou, in-okityliovou, 2-oktylovou, fenylovou, benzylovou, fenylethylovou, fenylpirtopylioivou, fenylbuitylovou, 4-chlorbenz^ylovou, 4-chlorfentdθthyOovouL 4-chl^oi^feinylpiropylovou, 4-met^hOxyben^z^ýř.lt^v^oU, 4-methoxyfenylethylovou, furylmeayloovou, thienylimethylovou, 3-pyridylmethyilovo'u, l^-n^c^fylm^^tth-l^oovou nebo Z-inaftylmethylovou skupinu, R2 Znamená atom vodíku a R4 představuje shora zmíněnou alkylovou skupinu, zejména skupinu meιthylovou.
487 4 Г
О (2): Sloučeniny obecného vzorce· Vílí г . / '\λ ΐ· ·' ,. ?. г
Г. ; и (7? v
U ч;,., л И’ pt i\. N-’
4>·» (W)‘: ve kterém
R1 znamená shora> uvedenou a.lkytoven sikupiňu, zbytek (R3hGo-Нз nebo (RH2Ar(CH2ť)n, kde:
Ar představuje zbytek fenylové sjkupiňy, přičemž R·1 znamená s výhodou in-hexyl-Ovioíu.· 2toktyJoivou neto beinzylovou skupinu,
R2 předstiaivuje atom vodíku a
Rz* znamená atom vod fíku; methylovou skupinu .nebo aimiinoskupinu.
Vynález dále popisuje farmaceutické prostředky ρίπο» inlhibiíci žaludečních vředů u savců, včetně člověka, které sestávají z farmaceuticky přijatelného ředidla či .nosiče a sloučeniny obecného vzorce I v množství inhibujícím žaludeční vředy. Kromě toho popis uje vynález způsob inhibevání žaludečních· vředů u savctí potřebujících takovéto ošetření, který spočívá; v- tom, že-; s>e takovémuto savci podá; slbučenina obecného vzoirce I v množství inhibujícím žafedečnií vředy:
Nejvýhíodňějšímí stoiučentoaml· podle vynálezu jsou :
N- [-4- (2 Amethy limidiazohá^yl·) thiázoJ-2-yl ] -N-n-hexylguaaiiidiih·,
N- [ 4r (2-m]eth.ylimiidiáziO'h4*yl) ťhiazol-2-yl·] -N‘k'2tokitylgnainiidiin,
N- [4- (2-.methylim!’dazol-4-yl j thiazol-2-yí] -N^benzylguaniidin.,
N- [4- (2^miethylimidiáiZiol-4-yl )ťhiazoh2-yl] -№> (2-fuirylimíet’hyl) guanidin,
N- [ 4- (2^miethyliim!idaizol:4-yl ’) thiazol-Z-ylj N‘-('2-tíhiiéinylmiet(hyljguanidih a adiční snili· shciria uvedených slbučeriín s kyselinami;
2-(N^siubstíguatoldlno) -4-·( ilmidázoh4-yl ) thiazoly a 2i(N-substguanldino p4- (tliiáizo·!-4-yljihiatzoly podlé· vynálezu, odpovídající obeeniémiF vzorci I, se připravují například’ postupem; podle- následujícího reakčního schémiaitml;·
Schéma 1
Ntí л 9 ,4nA - *
S > R1 R^C-NHČmH·^
Civ):
r 1 д-Цн· *· Η M (c ---> R1 -CCV1
Hal C^CO -r^—N __SrM [(A), X=S n-afeo Nři]
Hal ~ Cl nebo Br
Způsob výroby sloučenin obecného1 vzorce I, spočívající v reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce X je vilaistním předmětem vynálezu.
V pnvním reaikčníím stupni schématu 1 se připravují N-kyanguaniildtaové deriváty obeciného vzorce V reaíkcí zhruba ekvimolamích množství příslušného aminu a d;ikyanimidu zla použití metody, které již poipsalii Curd a spol., J. Chem. Soc., 1630 (1948) ia Redimom a Niagy v americkém patentovém spisu č. 2 455 807. Obvykle se postupuje tak, že se reakční složky zahřívají v přítoiminoistii polárního organického rozpouštědla, například alkainolu s 1 až 4 atomy uhlíku, vody nebo- jejich směsí, s výhodou v přítomnosti in-butanolu, ;na, teplbtiu od 40 do 120 °C, s výhodou к varu rozpouštědla pod zpětným chladičem· Vzniklý N-kyainguamidin se piaík izoluje, například ochlazeními reakční směsi, odstraněním vysirážených solí filtrací a odpařením filtrátu.
I nte rmedi ánnií g many lthiomočo viny obec ného vzorce IV se získávají reakcí příslušného N-kyianguiainidinu se sirovodíkem. Tato· reakce se běžně provádí v přítomnosti pol árn í ho organ i ck é!h o r o zpouštědla., jako alkainolu s 1 až 4 atomy uhlíku, acetonu, ethylacetátu nebo dimethylisulf oxidlu, přičemž výhodným rozpouštědlem je miethanol. Typicky se reakce uskutečňuje v přítoimnoisti sekundárního aiminu, výhodně diethylaminu. Relaíkci je možno provádět za aitmioisférického tlaku nebo za zvýšeného» tlaku, například za tlaku 0,3 až 1 MPia, a při teptotě pohybující se zhruba od 10 do 100 °C, s výhodou od 25 do 80 °C. Je pochopitelné, že proivádí-li se reakce při vyšší teploitě ve shora uvedeném výhodném rozmezí, je reakční doba kratší a naopak při nižší teplotě je nutno reakční dobu prodloužit. Produkt se obvykle izoluje jednoduchým odpařením rozpouštědla. V četných případech je italkto získaný surový produkt dostatečně čistý pro použití v následujícím reakčním stupni. Alternativně pak lze surový produkt vyčistit, například sloupcovou chromatografií.
Ve třetím reakčním stupni schématu 1 se N-isubst.guianyltihiomočovina obecného vzorce IV nechá reagovat s ,molekviivialenitním množstvím iintermediiárního 2- (RZ|-substituovaný)-4-haliogenia!ce.tylimidiaizoiu nebo 2- (RZl-substituovaný) -4-h)alogenacetylitlhíazolu obecného vzorce X. I když halogenem ve shora zmíněných sloučeninách může být jak chlor, ták brom, je nicméně pdisleidně zmíněný halogen obecně výhodnější.
Reakce se provádí v přítomnosti ineirtního organického rozpouštědla, jako· teitrahydrofuranu, nižšího alkainolu, jako methianolu, ethanolu či isopiroipainolu, nižšího ia’lkylketonu, jako acetonu nebo imethyletihylketoinu dimethylsulfoxidu nebo dimetihylform^ amidu. Výhodnými rozpouštědly jsoiu aceton a dimethylformamid. Výhodná teplota pro přípravu sloučenin obecného vzoirce I podle vynálezu shoria popsanou reakcí se pohybuje zhruba od 20 do 120 °C, zejména zhruba· od 50 do 60 °C. Výsledná sloučenina obecného vzorce I se pak izoluje o sobě známým způsobem!, například ochlaizenm reaíkční směsi к vyloučení sraženiny, odpařením rozpouštědla nebo přidáním nerozpouštědla, jako ethyletheru, přičemž se získá žádaný produkt ve formě hydrobromidu. Tento hydrobromlid se snadno převede na volnou bázi standardním poistupem zla použití neutnalizaice a extrakce. К získání jiných farmaceuticky upotřebitelných adiičiních solí s kyselinami se volná báze vyjme organickým rozpouštědlem a přidá se buď jeden ekvivalent, nebo aleispoň dva. ekvivalenty kyseliny poidle toho, jaká sůl je žádána. Vzniklá sůl se pak izoluje filtrací, zahuštěním nebo přidáním nerozpouštědla, nebo· kombinací těchto postupů.
Inteirmediáiriní 2- (RZ1-substítuovainé) -4-briomíacetylimidazoly a odpovídající -4-broimacetylthilaizoly obecného vzorce X se připravuj í ir e alk c í příslušného 4 - a c eityldeir i vátu obecného vzorce XI
(Xl) s elementárním bromem v přítomnosti bromojvodíku dobře známými postupy hialogenaice methylketoinů. Typicky se postupuje tak, že se zhruba ekvimoilární množství ketonu vzorce XI, rozpuštěného ve 48% vodném broimtoivodíku, a bromu uvedou do styku při teplotě místnosti nebo při teplotě pohybující se v blízkosti této teploty, a siměs se pak к dokončení reakce 2 až 6 hodin zahřívá na 60 až 80 °C. Vzniklý bromiacetylíderivát obecného' vzorce X se pak izoluje standiaridlntoi metodaimi, například odpařením reakční směsi. Čištění surového' produktu se rovněž provádí standardními extrakčiními a krystializiačními technikami.
Příslušné inteinrnediáriní 4-chloraicetylimidazoly a 4-chiloracetylthiazoly obecného vzorce X, kde Hal znamená chlor, se rovněž připravují z odpovídající sloučeniny o·beciného vzorce XI, obvykle reakcí se sulfurylchlorideim. Sloučenina obecného vzorce XI se rozpustí v methylenchloridu, do roztoku se uvede plynný chlorovodík a piak se popřípadě přidá methanol к rozpuštění vysráženého· hydrochloridu. Při teplotě místnosti se potom přidá ekvimolární množství siulfurylchlorídu a vzniklý chlorketon se izoluje standardním způsobem.
Výchozí aceitylťhiazoily obecného vzorce
4 8.7 .41
XI, ve kiteiréim X znamená . atom síry, se získají například· reakcí l-br om-2,3-buftaindiouu s .thiomiDčoivtocíu· nebo thioamidem .obecného vzorce R/1CSNiH2, „přičemž reakční .složky se. používají v ekvirnolármch množstvích Typicky se- tato reakce provádí v inertním rozpouštědle, například v ethanolu. nebo isopropanclu, při teplotě od 20 dd 80 °C, s výhodou .při teplotě místnosti. Produkt obecného vzorce XI se . izoluje standardními metodami známými v daném oboru.
Výchozí acetylimidazoly obecného vzorce XI, v němž X znamená -skupinu NH, se připnaiví například metodami, které p^o^ijss^íil^íi La Mattiiaa. a Ljpinsiki v americkém patentovém spisu. č. 4 374 843.
Výchozí alkylaminy obecného vzorce R'lR2NH jsoiu komerčně dostupné. Potřebné výchozí anilinové deriváty obecného vzorce (R3)2CeHsNH2 a ari^ilkylaim-liny obecného vzorce (R3)3Ar(CH2)nNH3 jsou buď komerčně dostupné, nebo se připravují metodami známými v . daném oboru. Ty aralkylaminy, v nichž n má hodnotu 1, se připravují například redukcí odpovídajícího nítriliu vodíkem· v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého· kovu, nebo redukcí hydridem alkalického -kovu, jako lit^tiii^ma:^u^^miinj^u^imlhyd^i^'idem. Oba tyto typy redukce jsou známé.
Příslušné aralkylaminy obecného· vzorce (R3hArCH2CH2NH2 je možno připlavit řadou známých·· metod, například reakcí . odpovídajícího halogen- meťhyldeaňvátu obecného vzorce (R3)2AirCH2Cl(Br) s kyanidem sodným za. vzniku intermediár- níhio arylacetonitrilu, který se pak shora popsanými metodami hycdnogeinuje na žádaný 2-aryleth.ylamiin.
Reakcí příslušného. aldehydu obecného vzorce (R^ArCHO nebo jeho· acetalu s esterem 2-kyanoctové kyseliny a následující hydrolýzou . a.. dekarboxyiliací se získá inťarmediární 3-arylakryloniitril, který je možno postupně redukovat na odpovídající amin vzorce (R3)2Ar (CH2)3NH2
4-Arylbuitylamiiin.y se připravují například z příslušného aldehydu obecného vzorce reakcí s Wi^ttigový.m činidlem připraveným z B^brompropioinové kyseliny, jíž . se získá..odpovídající 4-airyl-.3-butonová kyselina, ..která .se pak redukuje . . na odpovídající 4-arylrnááelwu kyselinu. Tato kyselina se převede . na amid, . který .se hydrogenuje, například hydridem kovu, za vzniku žádaného 4-arylb.utýlaaninu.
Sekundární. aminy obecného vzorce (R3]2Ar(.CH2jnNHR2 ve . kterém·
R2 znamená .alkylovou .. skupinu, s 1 .až 4 atomy uhlíku, . se. připravují· alkylací .odpovídajícího . primárního aminu, prováděnou známými metfcd^^ltal, například reakcí s alkylkiatogenidy či alkylisulfáty, . v nichž alkylová část .obsaihuje vždy 1 až 4 atomy uhlíku, nebo .katalytick^ou hydrogenací příslušné Schiffovy báze : obecného· vzorce například (R3)2Ar (CH2. )„NH=±CH212CH3
Do rozsahu.· vynálezu spadají rovněž farmaiceuticky upotřebitelné adiční soili nových sloučenin obecného· vzorce I s kyselinami. Tyto soli se snadno připraví tak, že se příslušná volná báze uvede do . styku s vodou -m:ii^^erá!lní- nebo organickou kyselinou buď ve .vodném roztoku nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. 'Pevnou sůl je možno získat. vysrážením nebo. odpařením nozpnouěědilia. Zvlášť výhodnými solemi jsou hydírocihtorid a díhydrochloirid.
Aintelcerační upotřebitelnost sloučenin obecného vzorce I u savců, včetně člověka, demonstruje jejich antisekretoričká účinnost, . antagonisující působení na H-recep- tory histamihu nebo/a inhibice vředů vyvolaných u krys .ethanolem·, jak je; detailněji .popsána níže. -K inhibici (prevenci nebo* léčbě) žaludečních vředů u savců se produkty podle vynálezu podávají. řadou běžných aplikačních1 cest, včetně aplikace orální a parenteirální. S .výhodou se popisované sloučeniny podávají orálně. Obecně se tyta látky budou podávat orálně v 'denních dávkách zhruba od 0,1 do 20 mg/kg tělesné hmoitniostt pacienta, s 'výhodou zhuba ' od . 0,2 db . 2,5 mg/kg, přičemž tuto. dávku je možno aplikovat ' jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Je-li žádoucí podání parenterální, . je možno tyto sloučeniny aplikovat v celkových denních dávkách pohybujících .se zhruba mezi 0,1 a 1,0 mg/ /kg tělesné hmiotnosti pacienta. Je pochopitelné, že. se nutně vyskytnou určité modifikace· tohoto dávkování, záležející na rozhodnutí ošetřujícího* lékaře, které budou záviset na .. .stavu- ošetřovaného pacienta a na konkrétní použité sloučenině;
Látky podle vynálezu se aplikují samotné nebo v kombinaci : .s farmaceuticky. upo(R^rCHO třebiteinými· nosiči či ředidly, a to buď v jednorázové - dávce, nebo ve vícenásobných dávkách. Mezi· vhodné farmaceutické nosiče náležejí inertní ředidla nebo plnidla, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla.. Farmaceutické prostředky vyrobené kombinováním nových sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči se snadno aplikují v široké piáietě lékových forem, jako jsou tablety, prášky, kapsle, pastilky, sirupy apod.
Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat ještě další přísady, jako aromatické -látky, pojidla a různé další pomocné látky. Tak k orálnímu podání se používají tablety -obsahující různé pomocné látky, jako citronan sodný, spolu -s různými desintegnačiními činidly, jako jsou škrob, alginová kyselina a určité komplexní silikáty, a spolu s pojidly, jako jsou polyvinylpyrroiidon, sacharosa, želatina a -arabiská guma. Při výrobě tablet se kromě toho často používají kluzné látky, jako steaarát horečnatý, laurylsulfáit sodný a mastek. Pevné .prostředky obdobného -typu je možno rovněž používat k plnění měkkých, a- tvrdých žel-at^i^nc^ivýicli kapslí. Jako výhodné pomocné látky se v tomto případě používají například laktosa či .mléčný cukr a- polyethylenglykoily o vysoké molekulové- -hmotnosti. Jsou-li pro- orální aplikaci žádoucí vodné suspenze nebo elixíry, je- možno základní účinnou látku kombinovat s různými sladidly nebo aromatickými látkami, barvivý a popřípadě emulgačními či suspen- dačními činidly, a -s ředidly, jako jsou voda, ethanol, priopylenglykol, glycerin . - nebo jejich směsi.
S výhodou se sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu - aplikují orálně - - v jednotkových dávkovačích formách, obsahujících vždy příslušné množství účinné látky v kombinaci, -s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem. Jako příklady těchto jednotkových -dávkovačích torem lze uvést tablety nebo kapsle obsahující zhruba 5 až 1000 mg účinné složky, přičemž sloučenina -obecného vzorce I reprezentuje - zhruba 10 % až 90 % celkové hmotnosti jednotkové dávkovači- formy.
K parenterální aplikací -se- -používají roztoky nebo suspenze sloučeniny obecného vzorce I ve sterilních -vadných roztocích, například ve- vodném proaylenglylOiιlιu, v roztocích chloridu sodného, dextrosy, nebo hydrogenuhličitanu· sodného.
Tyto dávkovači formy se v případě potřeby vhodně pufrují. Příprava vhodných sterilních kapalných -prostředí pro -parenterální podání je v daném oboru dobře známá.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Nukleární magnetická - resonanční spektra (NMR) byla měřena za použití roztoků měřených -látek v de.uterovaném chloroformu (CDCI3), deuterovaném methanolu (CD3OD) -nebo deuteroivaném dimethylsulfoxidu (DMSO-d6) a polohy signálů se uvádějí v -hodnotách ppm oproti tetramethylsilanu. K -označení tvaru signálů se používají -následující zkratky:
bs — široký singlet s = singlet d — dublet t = -triplet q = kvartet m = multiplet
Příklad 1
2- (N-hexy bN^guanidinoi) -4-( 2-meehy Н-тЬ d azol-4· yl) thi2zol--dhyyldQchlorid
A. К roztoku -.1,08 g ( 46,05 tramo) 2-brom-1- (2-methy limidlazol-4-yl) ethanon-hydnobromidu ve 150 ml acetonu -se přidá roztok 10,25 g (50,66 mmol) 1-(n-hexylguanyljtliu^n^c^i^^^viny v 50 ml acetonu, směs se 6 hodin zahřívá ' k varu -pod zpětným chladičem a. pak se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti.
Směs se -další hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, -pak se - ochladí a -produkt se shromáždí. Získá -se 19,44 g (90 %) žlutého - pevného produktu (dihydrobromid), který se rozpustí ve 300 ml vody a přidá se k roztoku 20,59 g (166 mmol) monOhydrátu uhličitanu sodného ve 200 m-l vody. Po patnáctimiinutovém -stání -se pevný materiál odfiltruje a pirott^^yje se vodou. Vlhký pevný materiál -se rozpustí ve 400 ml acetonu, roztok se filtrací zbaví nerozpustných podílů a k filtrátu- se přidá 8 ml 37% (hmotnost/ /objem) koncentrované kyseliny chloirovodíkové. Okyselená směs se 1,5 hodiny míchá, pak se zfiltruje a- pevný -materidá-l na filtru- se vysuší. Získá -se 16,31 g nažloutlého- produktu, který se rozpustí v 50- m.l methanoilu. Roztok se vyčeří aktivním uhlím- a zfiltruje se -přes křemelinu. Filti^’áit se -zředí isopropyletiherem, -vyloučená pevná sraženina se odfiltruje a vysuší se. Zíslká -se 11,50 gramů (66 %') žádaného produktu ve formě nažlouitého prášku tajícího- při 303 lalž 305 °C.
Hmotnostní spektrum (m/e): 30'6 (M+).
Ή—NMR (DMSO-d6, hodnoty S v .ppm):
0,7-1,8 - (m, 11H),
2,70 (s, 3H),
3,25 (im, 2H),
7,83 (s, 1H), 8,03 (s, 1H),
8,6 (m, 3H).
Analýza: pro Ci4H23N6S . 2-HC1 vypočteno:
44,32 % C, 6,38 % H, 22,15 % N,
4 8 7 41
14 nalezeno:
43,83 % C, 6,29 % H, 21,89 % N.
B. Shora popsaný postup se - opakuje s tím, že se použije 114 mg (0,71 mmalj 4-ιchil·oιI^r^i¢^eei^1^l22Π^ee:з^^hliu^^^i^d^í^<^1lu, 144 mg (0,71 mmol) l^-(n--l^i^5^yi.g^i^iai^;|j^i)U^^c^č^(]viny a 8 mmol chlorovodíku v - 7 ml acetonu*, a směs se 65 hodin zahřívá k varu, pod zpětným chladičem. Získá se žádaný produkt ve , formě , červenožluťého prášku. Výtěžek činí ,36 '%.
Příklad 2
Postupem podle příkladu 1 se za použití vždy , příslušné N-subistituované guanylthiomočo viny , namísto 1- (n-hexylguanyi.) tihioimočOvtny získají, sloučeniny následujícího obecného vzorce, ve, formě adičních solí s kyselinami:
СО 04 Ф Ф СО (СТ тЧ S ОСС МЛ И СТ Ф со Jx. 04 со стою
Ф ад СТ О Ьх 00 1П Ф^Ф 00 1П тН тН Г> 04 СТ О КЛ О СО 0х~ г>
со ф гч ад со со о Ф 04 СО ιη К* гЧ ю СО ιη ιη ř> Οχ ιη Ох ад ιη со
Ф 04 гЧ СО тЧ СП тЧ СО гЧ СО гЧ СО гЧ
oxzg ϋΐζ ω 2 2 ОЁ2 0 2 2 Ó2Z о 2 Z
ю н ио СО CO СО СО 04 О (СТ Ф 00 Ш Ф Ф гЧ СО Ф ш со со 04 СТ СО
tx ь. СО Ф гЧ СТ^СО Ф аэ со сл гЧл (СТ СО Ф~ Ф~ 0хл СО СП
СО Ф тЧ СО оС со о CO 1П 0х гч ф оо ш ш Οχ Ох ιη Ох оо ю со
Ф 04 г-1 Ф 04 СО гЧ СО гЧ СО гЧ СО тЧ СО гЧ
ω 2 23 ОД2 ó К 2 ОД 2 022 О 2 Z ω 2 Z
04 ф 04 ад со о ф
гЧ СО СТ ь* о 04 со
СП со 04 см со со со
Р4
1 д й S
к 2 СО со ф 04 со
о Ф о Оч ш 00 00 00
00 'Й ад £ 04 04 04 04 04
1 ě I I ] 1 1
' Е> S в. СО — <° i 1 Ф Οχ 1 ф ιη 1 см ад 1 о 00 1 Ф оо
04 04 04 04 04
Ь
ф
гР 44 N
χθ с> О О
тЧ 1—1 00 00 Tj СО д а? д ЕЧ Ен
о . О , ад ад ад
04 >Ь4 Я^- 04 ад Ен « д 04 д 04 Д 04
>Ф )Ф д д
4г* '>х > > 04 04
ео
Д ч. Д д и—ω « се tx
•л «—> С<1 ί£ ея д д д ас
д О CJ о о о
X и СО ¢0 сб сО со
СО О Jo д д д д д
д о о о о о
о
й л О 'd ф «♦ч ώ
i
Си >
σ> οο σ) σΓ со со oo r-l со со со
О 04 04 нТ К гЧ
Н CO b 10 со со сосягч о 10 со t< ио Г< ГЧ гЧ 00 Г-Н оо оо оэ lo^ bs LO СО СО гЧ ода
СМ Ю 00 О i— гч ’Ф bs СО Г-Н
СО 0О ГЧ Г-Н СО 10
00^00 ЮСЛ'СМ' о? ио со гч со о. СО гЧ со гН ода ода ода ода
СЧ ’Ф 00 со оСТ4^ о? со о. СО гЧ ω да bCW о^счцо стГ ”Г ь. 00 ,. гЧ
СП О 00 TF ΐτγ СЧ^ σΓ хг со
СО гЧ
о.д а гЧ 10 гч~ гч rji со
ГЧ т-1 ω да о'д а г-н ГЧ СП
О4~ СО' О4~ ю со со
СО гЧ
ода
СП 00 СЧ СО 00 гЧ ГЧ 10 10 bs СП СО HN N СО СО 0О
СЯОО'-ГХ' СОтНСЧ' СЧСОтЧ со со сч гчоо^ (> .СОСО г+ со о ел гч ь. σΓ гч со t-Γ гч со ю со со со со со
СО гЧ СО гЧ 00 гЧ ГЧ гЧ СО гЧ СО гЧ ода од а ода ода од.а
СЛ о Й §
00 о гЧ со сч со о гЧ со о
гЧ сч со О) гЧ сч гЧ 10 ГЧ со
со со со сч со со со со со со
'3 <сВ сч о со 10 сч со гЧ 00 о
о о bs СП со со со
Ч сч сч гЧ сч сч Í сч сч сч сч
<3 Q I | I о I I I I I
•g о О '—' 1 о 1 00 1 гЧ bs 1 со 1 о 1 гЧ 1 G) 1 bs 1 оо
tepl о о bs bs СП СО 10 σ> со
сч сч гЧ сч сч сч сч сч сч
о !Т <М Чн
ГЧ Гн X 10^ Гн Гн я Гн Гн
со СО СО со со со
X Д Гн X ж X Д
сч сч СО Гн сч сч ей сч сч
X со д
сч к сч
сч к
сч
£ С4 Ж
ч ж О ю
го О я го
о
ČO- st*
04 Č4
К
ω сэ
4-ClC6H4(CH2h 2 НВг 243—245 374 С: 38,04 С: 38,01
Н: 3,94 Н: 3,94
N: 15,66 N: 15,60
σ’
R1 *ůl*' teplota tání hmotnost- elementární analýza (%) (°C) ní spektrum (M+) vypočteno /nalezeno m ts аэ b O UO b” ví co 00 r-l
1-0 00 tH O^ CO O CD VÍ 0Э CO rd
CO CM CO rH v o cm cO b” CO r-l
CÍZ □ ZZ ^zz
H Q b CD CO CM r-l CO O ho co co cm cm uo couo co m< co” cd mí co cm” co” t>?
CO tH CO r-l CO rH
2ÍZ o Я z OCZ r-l r-l UO M O) 00 Mlo
UO ΙΓ) · CM b co uo Cdco~
H VÍ cm” 03 CD VÍ víVÍ
Ml CM r-l CO CMCM 'JZZS OZZO
OQ OD b 0G)C0 CD· CO· MM 00 O CM· rH rd r-T m cm” oo” σΤ mí co” in” V CM rH CO CM CM u zz Q
CO CM 00 M CD CO uo CD^ cd co cd o co” co” uo co” cd” cd”
Μ —4 M r-l
OCZ OCZ
CM CO co CM co CM CM
M< UO r-l O r-l co co
00 co CO CO CO CO 00
co r-l 00 CD CD
co UO CM OJ CO
CM CM CM in ID CM CM
| I | CM CM | I
Ml OJ co CO CO i oo tb
co M< CM Λ Λ CD 00
CM CM CM CM CM
íď PQ К sď CQ K t-l ' ca K o ac o tc í-l - ca K Й K
CM CM CM CM co CM CM
CM UO CO CM LÍ0 CO
ΙΌ 00· O ID· 00 O· co co” co o° co” oo”
V” rH Ví v” ΟΞΖ Ozz
87’4'1
1«
P ř í к 1 ia d 3
2- (N.-n-hexyl-N‘-guanidmo) -4- (tmidaaol-4-yl) thiazol-dihydrobr cimid (IX, Ri = n-C6H13, R2, RZ| = H)
К roztoku 511 mg (4,64 mmiol) 4-a.cetylimidazolu v 6 ml kyseliny octové se přidá nejprve 1 ml (9 mmol ) 48% kyseliny bromovodíkové a pak 741 mg (4,64 mmol) bromu ve 4 ml kyseliny octové. Směs se 4 htodíiny míchá při teplotě 50 °C, pák .se к ní přidá 938 mg (4,64 mmol) l-(n-hexylguanyl)thioimočoiviny a v «míchání při 50 °C se pokračuje ještě 20 hodin. Ochlazená, reakční směs se zředí acetonem a zfiltruje se. Získá se· 735 mg (35 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílého .prášku tajícího při 254 iaiž 255 °C.
Hmotnostní spektrum (m/e): 292 (M+).
41—NMR (DMSO-dfi, hodnoty <5 v ppm):
0,7-1,9 (m, 11H),
3.5 (,m, 2H),
7,87 (s, 1H),
8,25 (s, 1H),
8.6 (bs, 3H),
9,28 (s, 1H).
Analýza: pro· C13H2oNgS . 2 HBr vypočteno·:
34,37 % C, 4,88 % H, 18,50 % N, nalezeno:
34,24 % C, 5,01 % H, 18,48 % N.
Příklad 4
2- (N-n-:hexyl-N‘-guanidiino )-4- (2-eithyiiimidazol-4-yl)thiiazol-dihydroichlorid (IX, R1 --= ;n-CeHi;i, R2 = H, Rz' - СзНб)
Postup popsaný v předcházejícím příkladu se opiaikuje s tím rozdílem, že1 se vyjde z 1,45 g (10,5 mmol) 4-aicetyl-2-ethyliiimidiazolu, směs se před přidáním ekvimolárního množství l-( n-h:exýlguan.yl)'thiomoč.ov.iiny 6 hodin míchá při teplotě 50 °C a· po tomto přidání pak 20 hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu sirupovitý zbytek se vyjme acetonem a roztok se ochladí, čímž se získá 1,58 g (31 %) růžové pevné látky. Tato látka se rozmíchá s nasyceným- roztokem hydrogenuhllilčitanu sodného·, směs se extrahuje ethylacetátem, extrakty se vysuší, zahustí se a zbytek se vyčistí chlromatoigirafií .na sloupci sil.ika.gelu. Frakce obsahující produkt se· spojí, zahustí se ;na oilejloivitý zbytek, který se rozpustí ve 100 ml eithianolu. К roztoku se přidají 2 ml 37% kyseliny chlorovodíkové, směs se odpaří ve vakuu, žlutý pevný odparek se trituruje is acetonem' a směs se zfiltruje. Získá se 776 mg (19 % ) červenUhnědého práškového, produktu· o teplotě tání 285 až 287 °C.
Hmotnostní spektrum (m/e): 320 (M+).
•H—NMR (DMSO-dg, hodnoty ó v ppm): 0,7-.2,0 (m, 14H), 3,05. (q, J = 7Hz, 2H),
3,5 (m, 2H),
7,88 (s, 1H), 8,02 (.s, 1H),
8,7 ( m, 3H ).
Analýza.: pro C^H^NgS2 ЫС1 vypočteno·:
45,80 % C, 6,66 % H, 21,37 % N, nalezeno:
45,42 % C, 6,61 % H, 21,10 % N.
Příkladů
4- (:2-aminothiazoil-4-yl)-2- (l-n-hexyl-3-guanidiniojťhiazoil (VIII, Rl = n-C6H13, R2 = H, R4 = NH2)·
A. 2-ammiO'-4-broimacetylithiiazol-hydrobroimiid
К suspenzi 1,11 g (5,0 mmol) 2ťamino-4-acetylthiazol-hydnobroimidu [připraven z 1-brom-2,3-butandionu |a thiomočoviny postupem, který popsali Masaki a spol. v Bull. Chem. Soc. Japan, 39, 2 745 (1966)] v 50 ml kyseliny octové ise přidá 5 kapek 48% kyseliny brorno vodíkové a 799 mg (5,0 mmol) bromu, a směs se 1 hodinu zahřívá na 60 stupňů Celsia. Vysnážený produkt se odfiltruje a po promytí kyselinou octovou a acetonem poskytne 1,32 g (88 %) slabě čeirvenohnědéhio prášku,. který se bez tání rozkládá pří 198: °C.
Hmotnostní spektrum (m/e): 220 (M+), 222 (M+ + 2j.
!H—NMR (DMSO-dg, hodnoty δ v ppm):
4,83 (s, 2H),
8,27 (s, 1H).
Analýza:: pro CsHs^OSBr . HBr vypočteno:
19,88 % C, 2,00 % H, 9,28 % N, nalezeno:
20,33 % C, 2,04 % H, 9,28 % N.
B. Směs 1,316 g (4,35 inmolj 2-amino-4broimacetyithiiaizioil-hydroteomidu a 880 mg (4,35 mimolj l-(!n-h.exylguanyl)t.hiomočoivmy ve 44 ml dimethylformiamidu se 4 hodiny zahřívá na 60 °C. Ochlazená reakční směs se zahustí ve vakuu na oilejovitý odipareik, který se zalkalizuje 10% roztokem uhličitia;nu sodného a» extrahuje se ethylacetátem. Vysušený extrakt -se zfiltruje, zahustí se ve vakuu a zbytek se dvakrát chromaitografu248741 jé na sloupcích silikageliu, které se vymývají směsí chloroformu a methanolu. (9 : : 1). Vyčištěný .produkt se izoluje odpařením rozpouštědla,, vyjíme se ethylacetátem a působí se ma něj nadbytkem· plynného chlorovodíku.. Výsledný pevný materiál se shromáždí a promyje se ethylacetátem.. Získá se 640 ,mg (37 %') žádaného .produktu ve formě bezbarvého prášku tajícího za rozkladu při 205 až 207 °C.
Hmotnostní spektrum (im/ej: 324 (M+).
4H—NMR (DMSO-d6, hodnoty δ v ppm):
0,89 (m, 3H),
1,32 ( m, 6H),
1.60 (m, 2H),
3,44 (m, 2H),
7,36 (s, 1H),
7,80 (s, 1H),.
8,63 (Us, 2H),
8,92 (bis, 1H).
Analýza: pro C13H20NeS2.2 HC1 vypočteno,:
39,29 % C, 5,58 % H, 21,15 % N, nalezeno·:
38,89 % C, 5,56 % H, 21,09 % N.
Příklad 10
2- (l-n-hexyl-3-guanidino) -4- (2-.methyltihiia.zol-4-yl Jlthiazol (VIII, Ri = n-C6H13, R2 = H, R4 = CH3)
A. 2^alcetyl-2-methiylthiaizoil-!liydirobromid
Isopropanolový roztok 1,13 g (15,0 mmol) ťhioacetiamidu a 2,47 g (15,0 mmol) 1-brom-2,3-butandionu se 10 dnů míchá při teplotě místnosti, načež se vysrážený produkt odfiltruje a promyje se isopropanoieim. Získá se 0,619 g (18 %) bezbarvého, prášku. Po odpaření filtrátu ia trituraci pevného zbytku s acetonem se získá 2,329 g (70 %i) nažloutlého práškovitého, produktu tajícího za sublimace při 200 °C.
Hmotnostní spektrum (im/ej: 141 (M+).
1H—NMR (DMSO-d6, hodnoty δ v ppm,):
2.60 (s, 3H),
2,78 (s, 3H),
8,42 (s, 1H).
Ajnalýza: pro C6H7NOS . HBr vypočteno:
32,44 % C, 3,63 % H, 6,31 % N, nalezeno:
32,41 % C, 3,71 % H, 6,29 % N.
B. 4-bromaicetyl-2-methyltoh:iazo4-hydroibro.mid
К suspenzi 828 mg (3,73 mmol) 4-ace tyl-2-methylthiaz'Oil-.hydiroibromidu ve 37 mil kyseliny octové se přidají 4 klapky 48% kyseliny bromovodíkové a. 596 mg (3,73 mmol) bromu, .a směs se zahřeje na 60 °C. Po tříhodinové reakci při této teplotě se směs nechá zchladnout na teplotu· místnosti, naočkuje se krystalem autentické látky a nechá se přes nioc stát. Vysrážený produkt se shromáždí proimyje se kyselinou octovou a vysuší se. Získá se 1,01 g (90 % ) hnědých krystalů o teplotě tání 187 až 189 °C.
Hmotnostní spektrum (m/e): 219 (M+), 221 (M+ +2).
4H—NMR (DMSO-d6, hodnoty δ v ppm):
2,77 (s, 3H),
4,82 (s, 2'H),
8,30 (s, 1H).
Analýza: pro C6H6NOSBr . HBr vypočteno:
23,94 % C, 2,34 % H, 4,65 % N, nalezeno·:
23,71 % C, 2,30 % H, 4,51 % N.
C. Směs 960 mg (3,19 immol) 4-bromacetyl-2-methylthiaizol-hydirobromidu, 645 mig (3,19 imlmnl) l-(.n-hexylguanyl)thi.omočoviny a 32 ml dimethylfoirmaimidu e 4 hodiny zahřívá ma 60 °C. Ochlazená směs se zředí ethyletherem a vyloučená sraženina se shromáždí. Získá se 801 mg (52 %) špinavě bílého prášku, který po překrystalování poskytne 332 mg (21 %) produktu o· teplotě tání 160 až 162 °C.
Hmotnostní spektrum (.m/e): 323 (M+).
4H—NMR (DMSO-d6, hodnoty δ v ppm): 0,7-2,0 (im, 11H),
2,75 (s, 3H),
3,43 (m, 2H),
7,60 (s, 1H),
7,98 (s, 1H),
8,55 (bs, 2H),
8,90 (bs, 1H).
Analýza: pro C14H2|ÍN5S2.2 HBr vypočteno:
34,64 % C, 4,78 % H, 14,43 % N, nalezeno:
34,26 % C, 4,68 % H, 14,28 % ,N.
Příklad 11
Účinnost na potlačování sekrece žaludeční kyseliny
Účinnost sloučenin podle vynálezu na potlačování sekrece žaludeční kyseliny se zjišťuje na bdících psech s Heidenhainovou kapsou, kteří byli ponecháni přes nos o hladu.
К stimulaci sekrece kyseliny se používá pentiago.isírm (PeintaiviLoin — Ayerst) aplikovaný kontinuální infusí do povrchové žíly na tlapě psia, v dávkách, 'o nichž bylo předem zjištěno, že stimulují téměř maximální sekreci kyseliny ze žaludeční kapsy. Od počátku infuae pentagastrinu se ve· třicetm-inutovýcn intonvalech shromažďují žaludeční šťávy, jejich objem se měří s přesností na 0,1 ml. V průběhu · pokusu· se od každého psa odebere 10 vzorků. Koncentrace· kyseliny se zjišťuje trtraicí vždy 1,0 ml žaludeční šťávy na pH 7,4 0,1 N hydroxidem Sodným za použití automatické byrety · a· · pH-rnetru se skleněnou elektrodou (Rodiometer).
Za 90 minut po· zahájení infuse· pentogastrinu se intravenosně podá buď testovaná látka nebo nosné prostředí, a to v dávce 2. mg/kg · nebo nižší. Antisiekretoarická účinn-oisit na vylučování žaludeční kyseliny se vypočte porovnáním nejnižší sekrece kyseliny po aplikaci testované látky s· průměrnou sekrecí kyseliny bezprostředně před podáním testované látky.
Produkty f, g, n a o z. příkladu 2 při orálním podání v dávce 2 mg/kg inhibují sekreci žaludeční kyseliny nejméně z 24 %. Výhodné produkty z · příkladu 1*' a produkty a*\ b*', c, j, 1 a m z příkladu 2 (*' = testovány jako dihydnohioímidy) inhibují ve stejné nebo nižší dávce žaludeční sekreci nejméně ze 64 %. Sloučenina z příkladu 1, testovaná ve formě dihydrobromidu, inliibuje při introvenoisním· podání v dávce 0,1 mg/kg žaludeční sekreci z 58 %.
Příklad 12
Antiagonist ick á účinnost · na Щ-гес eptory histiaminu
Antagonistická účinnost sloučenin podle vynálezu na H2-receptoiry histaminu se zjišťuje · následujícím · způsobem.
Morčata se rychle usmrtí ranou do hlavy a z jejich' srdce· se vyjíme· pravá předsíň, která· se iso^imeitrícky suspenduje· v tkáňové lázni [10 ml okysličeného· (95 ·% O2, 5 % C02) Kreibs-Heinseleitova· puf.ru (pH 7,4] ], jejíž teplota se udržuje na 32· + 2 °C, kde se· nechá stabilizovat zhruba 1 hodinu, během kte^a^é^žoo· doby se. tkáňová lázeň několikrát vymění. Sledují se individuální tahy předsíně, a to za. použití převáděče silových posunů spojeného s kardiotachometrem a polygrafickým záznamovým zařízením· (Gross). Po získání křivky závislosti odpovědi na · aplikované dávce hist^iamíinu · se lázeň s každou předsíní několikrát propláchne čerstvým pufrem a počet stahů předsíně za jednotku času se reekvilibruja na základní hodnotu. Po· dosažení této základní rychlosti se do lázně vnese testovaná látka. v předem·· určené finální koncentraci la znovu se zjistí křivka, závislosti odpovědi na dávce histaminu, tentokrát v přítomnosti antagonistu. Výsledky se· vyjadřují jako poměry dávek, tedy jako poměr koncentrací histaminu potřebných k dosažení poloviční hodnoty maximální stimulace v · přítomnosti a nepřítomnosti ontagonistu, o zjišťuje· se zdánlivá· disociační konstanto· onto@on.istu H2-recap·toru, · označovaná рАз.
Sloučenina τ· příkladu 1*' a· produkty a*', b*} c, f, g, j a 1 až o z příkladu 2 mají hodnoty pA2 nejméně 6,9. Výhodné sloučeniny z příkladu 1 a produkty a*', b * *, f, j, 1, m o· in z příkladu 2· mají hodnoty pAa nejméně
7,2 [látky označené * testovány jiako hydr 1 * * * * oibιгΌcmiídy ].
diPříklad 13
Inhibice ethano-lem vyvolané ulceroce krys vyAIrtiulca!rační áktivita produktů podle nálezu se zjišťuje· pomocí testu ^οι-γοοι vyvolané u · krys· athanoiem’г Při tomto testu se krysím samcům, kteří byli ponecháni přes noc bez potravy, podá nejprve orálně tastovoιrá sloučenina (v dávce 30 nebo· 3 mg/kg] nebo voda, ía: po 15 minutách pak orálně 1,0 ml absolutního пШогоШ. Za. 1 hodinu po podání ethonolu se zvířata (8 zvířat v každé skupině] usmrtí a jejich žaludky se vyšetří na přítomnost poškození. Pod- usmrcení se otevře břicho a no pylorus se nosladí hemostaítická pinzeta. Do žaludku se pomocí žaludeční sondy vstříkdine 6 mililitrů 4% roztoku formaldehydu a jícen se uzavře druhou humostatickou pinzetou. Žaludek se otevře podél velké kurvotury a vyšetří se na přítomnost vředů.
Ke kvantitativnímu vyhodrocaní poško zení způsobeného aιthanюlam se používá .následující stupnice:
stupeň stav normálně vyhlížející žoludek.
poškození velikosti špendlíkové hlavičky nebo méně vředů; mohou být přítomna· i poškození ·velikosti špendlíkové hlavičky více než 2 vředy; mohou být přítomno· i poškození velikosti špendlíkové hlavičky vředy s krvácením
Pro každou ·sktpínu zvířat se podle· následujícího vztahu· vypočítá index uIcitoc^:
index ulcerace = (součet bodových hodnot pro danou skupinu) x (součet vředů v dané skupině] x počet zvířat z dané skupiny, u · nichž se vyskytly vředy)
Procentická irhiibica ulceraca se vypočítá podle následujícího vztahu:
inhibice v °/o = 100 x [(index ul^coroce pro kontrolní skupinu) — (index ulcerace pir'o ošetřovánotu skupinu)] : (index ulcerace p:ro kontrolní skupinu )
Při orální aplikaci, v dávce 30 mg/kg vykazují sloučenina z příkladu 1 a produkty a až c, f, j, 1, m /а o z příkladu 2 nejméně 77% inhibiiol eithisiioileim· vyvolané uilcer-sce. Při aplikaci v téže dávce vykazují sloučeniny c, f a o z příkladu 2 90% nebo ještě lepší cytopiroteikci. Při orální aplikaci v dávce 3 mg/kg způsobují sloučenina z příkladu 1*} a -prod-uikty a#), b*\ f, j a 1 z příkladu 2 nejméně 40%' iinlhibici, přičemž sloučeniny z příkladu 1*} a 2f způsobují nejméně 48% inhibliiCi [istoučeniny oznisičené *} byly -testovány jako dibydrobromidy].
(i) l-n-hexyl-3-kyanguianidm (V, Rd =
- n-CcH13, R2 = H)
Směs 13,8 g (0,10 mol) n-hexyilamin-ihydrochloridu, 8,9 g (0,125 mol) dikyantoidu a 75 ml in-b-utianolu se za. zahřívání к varcu pod zpětným chladičem. 3 hodiny míchá, pak se ochladí, filtrací se zbaví vysrúžemé. soli a filtrát se odpaří na sirupovitý zbytek, který se krystaluje z dioxainu.
Hmotnostní spektirum (m/e): 169 (moiakulární iont).
(ii) Shora popsaným způsobem se z odpovídajících aminů obecného vzorce RjR2N.H připraví následující N-substituované 3--kyang-uan.id.iny obecného vzorce V
Příprava A RlR2C~NCN (Vj.
I
Obecná metoda přípravy N-substitu©var NH2 ných 3-ky®;nguiainíld:iinů obecného vzorce V
I-ÚR-NH + HN(CN]2 - R'R2NC-=NCN
NH2 (V)
R1 R2 hmotinostní spektrum molekulární iont (m/e)
n-butyl H 141
n-pentyl H 155
n-heip-tyl H 183
n-oiktyl H 197
n-nonyl H 211
2-hepityl H 183
2-lolkítyl H 197
C6H5 H 160
C6H5.CH2 H 175
C6H5(CH2)2 H 188
СбН5(СН2)э H 201
C6H5(CH2)4 H 217
4-сас6н4сн2 H 208
4-ClC6H4(CH2h H 222
4-С1СсН4,(СН2)э H 237
4-СНзОС6Н4СН2 H 204
4-CHaOC6H4(CH2)2 H 218
2-thienylmeťhyl H 180
n-hexyl СЩ 183
- (CH2l)5~ 152
1-n.afitylmetíhyl H 224
2 -nafty lmethyl H 224
2-fuirylmethyl H 164
3-pyriidylmethyl H 175
[iii] Shona pqpsMnýim způísolbem sse za použití vždy příslušného aminu obecného vzorce R1R2NH a diikyanim.idiu [HN(CN)‘21 získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce
R4R2NC=NCN
NH2
R1 R2
CH3(CH2)9 H
(CHa)2CH,(CH2)7 H
(CH3)2CH(CH2)5 CH3
CH3(CH2)5C(CH3)2 c2H5
(CH3)2CH(CH2)2 i-C3H7
CH3CH(CH3)(CH2)3 n-C4H<)
2- BrCeH, H
3-BrC6H4CH2 CH3
4- IC6H4(CH2)2 CH3
2-CH3C6H4(CH2)3 CžH-,
3-NO2C6H4(CH2)4 n-C3H7
4-NH2C6H5 H
3-HOC6H4CH2 CH3
4-FC6H4 •ssek^Ht)
4-CNC6H4 CH3 '
4-(COOCH3)C6H4 (Ϊ---jl H
v X 0 CH3
jy ChLOC u ó || C2H5
0
n^H?
P ř í p r a -v a B
Obecné metody přípravy N-subštituovaných gniainylthiOmočOviin (IV).
S
II R1RN2— O—NCN + H2S -> RR-NC^NCNHs
I I nh2 nh2 (IV) (i) l-(n-hexylguainyl]ί1ιί(Μθοοινύη'Η (IV, R1 = n-C6H13, R2 = H)
Tento- postup je- -modifikací způsobu, který popsal Kurzeir -v Org. Syn. Coilil. Vol. IV,
Sír. 502 pro výchozí sloučeninu (R1 = R2 = =H).
Do směsi 4,5 g (0,027 mol) l-n-he-xyl-3-kyanguanidinu, 75 -mil' methanolu a 0,5 ml diethylaimmu se 8 hodin uvádí plynný sirovodík. Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se -do ní znovu· uvádí po- dobu 6 hiodm sirovodík a směs se- opět přes noc míchá. V tomto- okamžiku- svědčí chromatografie vzorku reakční směsi na- tenké vrstvě o přítomnosti výchozího materiálu. Do -směsi se za varu pod zpětným chladičem ještě 6 hodn uvádí plynný sirovodík a ve -varu pod zpětným chladičem se pokračuje přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu- a zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a· methanolu (9 : : 1) jako -eluičníloj činidla. Získá se- 4,49 g žádaného produktu.
Hmotnostní -spektrum (m/e·): 202- (M + ).
(ii) Alternativně je- možno sloučeniny -obecného vzorce IV připravovat metodou, kterou, popsali Guitler ia) Sbalit v americkém patentovém spisu č. 4 009 163 (příklad- 17), kterou ilustruje- následující způsob přípravy 1- (bemzylguanylι)ιťhiomočovimy.
K rozteku 6,733 g - (38,6 mtmol) l-benzyl-3-kyanguianidinu ve 100 ml methanolu se přidají 2 ml diethylaminu, -směs se ochladí na 0 °C a - nasytí se plynným- sirovodíkem. Studený roztok -se přenese do autoklávu z nerezavějící oceli, auitokláv se uzavře a 48 hodin· se zahřívá ina 80- °C. Výsledná směs se přenese do baníky, nadbytek sirovodíku se odstraní propláchnutím dusíkem a. rozpouštědlo -se odpaří -ve- vakuu. Olejovitý zbytek se vyčistí velmi -rychlou chromatografií na- silikagelu. Elucí sloupce směsí chloroformu a- methanolu (20 : 1) se získá 3,06 gramu- produktu ve- formě slabě- žlutého olejeHmotnostní spektrum (m/e): 209 (M+).
(iii) Za použití shora uvedených metod se i zbývající 1-subbtituov.ané 3-kyanguianidiny získané v části- (ii) přípravy A převedou na následující N-substituované guanylthiomΌČovimy obecné-ho vzorce- IV:
S
II
R1R2N—C=NCNH2 nh2 (IV) himoitnostní speiktram; 'molekulární iont (m/e)
R1
R2
n-buityl H 174
n-pentyl H 188
in-heptyl H 216
n-oiktyl H 230
n-noinyl H 244
2-heptyl H 216
2-akty.I H 230
Cc,H5 H 194
C6H5(CH2]2 I-I 222
C6H5.(CH2b H 236
C6H5(CH2)4 H 250
4-01C6H4CH2 H 243
4-CIC6H4(CH2)2 H 256
4-С1С6Н4(СН2)э H 270
4-CH3OC6H4CH2 H 238
4-CH3OCfiH4(CH2)2 H '252
2-thienyl'mieithyl H 214
n-hexyl CH3 216
-(CH2)5- —
Příprava C Ή—NMR (DMSO-d0, hodinoity 8
7,73 (s, 1H),
5,46 (velmi široký s, 1H),
4,5 (bis, 2Ή),
2,4 (s, 3H).
2-hydroxymeitihyl-4-brioimaceitylimidlaz!01-hydrobromid (i) 3-b<roim-4-e!thlo<xy-3-buten-2-Oín
Sniěis 400 iml absolutního· ethanolu a 60 mililitrů toluenu se zahřeje к varu pod zpětným chladičem, opatřeným Dean-Starkovou jímkou a, ze směsi se oddestiluje 20 ml azeotropické směsi. К výslednému ethanolickémiu roztoku toluenu se přidá 33,0 g (0,2 mol) 3-broim-4-hydiroxy-3-buten-2-onu a v zahřívání к маги pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 2 hodiny, během kteréžto doby se za použití Dean-Starkovy jímky odeberou tři podíly vždy po 20 ml směsi ethanolu a toluenu,. Reakční roztok se zahustí ve vakuu, čímž se získá 38,6 g (100 %) 3-hrom-4-ethioxy-3-buiten-2-oinu ve formě pohyblivého oileje.
Ή—NMR (DMSO-d6, hodnoty ó v ppm):
8,21 (s, 1H),
4,23 (q, 2H),
2,33 (s, 3H),
1,31 (s, 3H).
(ii) 2-hydroixymeithyl-4-acetylim)idazotl (iii) 1,826 g (0,013 mol) 2-hydroxymethyil^-acetyliímiidaizoliu se rozpustí ve 40 ml 48% kyseliny bromovodíkové а к roztoku se přidá 2,1 g (0,013 mol) bromu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 80 °C a pak se zahustí ve vakuu nia pevný odpaire-k, který se triituruje s isoprcpyletheirem. Pevný materiál se odfiltruje a po' promytí etherem se vysuší. Získá se 2,2 g (56 °/o) 2-hydroxymethyl-4-biromiaicetyllimidaizol-hydrobromiidu tajícího za rozkladu při 183 °C.
NMR (DMSO-d6, hodnoty S v ppm):
8.8 (s, 1H),
4.8 (s, 2 x 2H).
Příprava D
4-acetyl-2-meth.ylimiidiaizorl (i) l,2-dich:lOr-l-buten-3-on (CH3COC=CHC1)
Ol
Směs 392 g (5,0 imol) acetylchloridu a 1817 g (18,75 mol) cís,tr.anjs-l,2-dichloirethylenu se za bezvoidých podmínek ochladí na 0 °C (pevný oxid uhličitý v acetonu), za, udržování teploty pod 25 °C se к ní po částech přidá 734 g (5,5 mol) bezvodého chloridu hlliiiniitého laj tento chlorid hlinitý se spláchne dailšími 606 g (6,25 mol) 1,2-dichloir ethylenu. Po skončeném přidávání se chladicí lázeň odstraní a směs se pres noc zahřívá к vatru pod zpětným chladičem (50
9,7 g (-0,05 imiol) 3-brom'4-ethoxy'3-buten-2-iOinu se spolu is 5,53 g (0,05 mol) hydroxyacetamidin-hydrochloridu suspenduje ve 100 ml aiceitionui lai к této suspenzi se při teplotě 25 QC běhiem 5 minut přidá 11,5 g (0,1 miol) 1,1,3,3-te.tiriaimiejthylguainidinu.
Suspenze se 48 .hladin (míchá, pak se zfIItruje a, filtrát se zahustí ve vakuu na olejoviiitý zbytek, který po chromatografií na silikagelu, zia, použití chloirofermu jaiko* elučníhb činidla, poskytne 1,48 g (21 %) 2-hydroxymethyl-4-acetyliimidaizioilu o teplotě tání 147 až 148 °C.
až 60 °C). Ochlazená reakční, směs se vylije· , -na led, organická vrstva ,se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 500 ml neť0ylenc0loιrldu·; K spojeným organickým vrstvám se za intenzivního míchání· přidá 450 g chllorůdu sodného a, malé množství vody, které se vyilou-čí, se odstraní. Organická vrstva ,se k odstranění anorganických solí zfiltiruje přes křemelinu a pák se vnese do
2,5 litru roztoku 748 g [6 mol) mo- noh hydrátu uhli čitanu sodného. Výsledná směs se 1,5 , hodiny míchá, -pák se vysrážený pevný materiál пиШИт-що, a promyje se methylench-oiridem. Organická vrstva se oddělí, vodná fáze se - extrahuje dvakrát vždy 200 mil methylenchtoridu, -organické vrstvy sie spoji a po* vysušení sinaném sodným se rozpouštědlo odpaří ve- vakuu. Olejovitý zbytek poskytne de^sfil^-o^icí 517,5 g (74,5 %) -produktu ve formě světle žluté kapaliny vroucí při 40 iaž 52, °C/1 067 Pa.
JH-NMR (CDC13, hodnoty δ v ppm):
2,50 (s, 3I-),
7,55 (s, 1H).
(li) 2-c0.lor-:L,lL-riimιeιthoxy-3-hι^t^^t^l^on [СНзСОСНСН(ОСНз)2]
I Cl
K roztoku 297 g (5,5 moll) melltOnxidu sodného v 5 litrech methannl-u se při teplotě 0 °C pomalým· , proudem přidá 695 g (5,0 mol) l,2-dichlor-l-buten-3-oinu. Po· , skončeném přidávání se směs 1 hodinu míchá při tel^í^-oitě 0 °C, , načež· se ,k ní přidá dalších 54 gramů (1,0 mo) methoxidu sodného- a v míchání při teplotě 0, °C se pokračuje ještě 1 hodinu. Reakční ,směs ,se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá další grammol metOoxid.u· so^d^^é^a^o^, směs se 1 hodinu míchá, načež se, k odstranění solí zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek. Zbytek na. filtru· se promyje čerstvým methanolem, filtrát se zahustí ve vakuu na suspenzi, která se 'vy}me1 isopropyietOerem, organický roztok se postupně promyje vodou, , nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu , sodného- a, roztokem chloridu sodného, vysuší se, bezvodým síranem: horečnatým a '-sahustí se ve vaku. Olejovitý zbytek se podrobí vakuové destilaci, při níž , se získá hlavní, frakce tvořená , 628 g (75 %) žádaného produktu o teplotě varu 66 až 75 stupňů Calsia/1 067 Pa.
'Η-NMR (CDC13, hodnoty í v ppm):
2,33 (s, 3H),
3,43 (s, 3H),
3,47 (s, 3H),
4,23 (d, 1H),
4,63 (d, 1H).
(iiia) , Do 500 mil diloxianiu se vnese 83,5 g (0,50 íimi^l) 2lC·hlκαr-l.,lrdi^n^€ltOhxy^-3-^ut^íWO3l nu, 94,5 g (1,0 mol) acetamidin-hydιrhc0lO) ridu a 123 g (1,5 mol) octanu sodného a směs ,se přes inoic zahřívá k varu pod· zpětným chladičem. O-chlazená reakční směs , se zfiltiruje , přes vrstvičku silikagelu, na filtrační- nálevce opatřené fritou a, zbytek na filtru se promyje: 3 500 mil dioxanu. Filtrát se spojí' s promývaicími. kapalinami a odpaří se ve vakuu inia zbytek, který se vyčistí ch]:oмniaotgraιfií na sloupci 600 g silikagelu.
Jako e-uční činidlo se používá ethylacetát a odebírají se frakce o)· objemu, 200 ml. Po, odebrání 16 frakcí se e-uice provádí směsí ethylacetátu. -a methanolu v poměru 95 : : 5. Frakce 18 až 35 se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se zíká 28,82 gramů (46,4 %) žádaného produktu, který po· překirysťailování ze směsi stejných dílů ethylacetátu a isopropyleetoeru poskytne
19,27 g (31 %) krystallcké látky o teplotě tání 132 až 133 °C.
Dalších 4,24 g (6,8 %) produktu se získá zpracováním matečných louhů.
iH-NMR (CD3OD, hodnoty <5 v ppm):
2,40 (s, 3H),
2,43 (s, 3H),
7,68 (s, 1H).
(iiib) Směs 1,66 g (10 mandl) ž-chlor-hl-dimeehmy-l-buUaiπιnπlu, 1,43 g (15 mmol) aκ^ιetaniidiπ^·^^I^SlrDrncOl^^i^rhl· a 2,05 g (25 mmol) octanu sodného· v 50 , ml dtoxanu se 24 hodiny zahřívá -k varu ipod zpětným chladičem. Dio^cxa^in se, -odpaří ve, vakuu a olejovitý zbytek se podrobí velmi rychlé cOromatoigrafii na sloupci silikagelu (40 mm; směs ethylacetátu , a, hexanu, v poměru, 40 : : 60), při níž se získají tři frakce. Třetí frakce tvořená bílou pevnou lát^k^t^u<,o , hmotnosti 1,121 g ,se podrobí nové cOromatografii (40 mm, aceton), čímž se získá 933 mg (75,1 °/o) -produktu ve formě bílé pevné látky, která je podle NMR spektra (chloroform) -a podle cιhricomltografie- na , tenké vrstvě , silikagelu (-směs methanolu a , chloroformu v poměru; 1 : 9; jedna, skvrna) čistá.
Příprava. E
4-ac^e^.Sl;l2--.nιet^l^^l^l^n^^c^^^cil (i) lbi^ιnУlll-2-^metl^^]li!miraz^t^l
K suspenzi 2,4 g (0,1 mol) natriuumhydridu, v 50, mil dinethySformaInidu se , v dusíkové atmosféře za míchání přidá 8,2 g (0,1 moli) 2-methyimiidaizollu, přičemž dojde, k mírné exotermické reakci provázené vzestupem, teploty na, 43 °C. Po odeznění exoteirmní reakce se reakční směs zahřívá 0,5 hodiny nla parní lázni na teplotu 70 až 75 stupňů Celsia a pak 15 minut na 95 °C, čímž se reakce dokončí, o čemž svědčí ukončení vývoje plynu, S-mies se ochladí na 68 °C
3β a přikape se · k ní 1^2:,7 g (0,1 mol·) benzylchloridu, ·přičemž dojde k exotermické reakci a · vzestupu teploty ma 95 °C. Po skončeném· přidávání . se směs · 0,5 hodiny · míchá, pak · se vylije' do· 600. ml vody a. produkt se extrahuje ·dvakrát vždy 200 · ml ethylaceltátu.
•Spoje·né . ·extrakty se . postupně proimyjí jednou ·'400’ ml 'vody, jednou 100 .mil ·nasyceného ' vodného roztoku chloridu sodného· a jednou· 50 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Vodná· vrstva · vymytá kyselinou · chloirovo-díkovou . . se extrahuje . jednou 25 ml · etheru a zalkalizuje .se přidáním hydroxidu sodného. ' Vyloučený 'žlutý olej .· se extrahuje etherem, ..extrakt se vysuší sinaném· · horečnatým a. .odpaří se za. sníženého' tlaku na světle žlutý . olejoivitý zbytek o hmotnosti· 11,5 .g (60,5 %). -I^p^díle NMR je získaným produktem . monohydrát, ' který . se bez dalších. úprav používá ik . hydr^o^xymel^liy-lacní reakci.
(ii j . l^-^t^^^:^^144-h^ydtoíiixyme^ltfc^^5^1li^^-m^e^l^íyli ilmiidazol
Směs 8,5 . g j(0,05 . mol) monohydráto 1ibenzyl-2-methylimiidazol'Ui, 50 ml .36% · formaildehydu, 6 ml kyseliny .octové ia 8,0. g (0,098 mol) octanu sodného se za míchání · 26 hodin zahřívá к vUar;u pod zpětným chladičem. · Reakční směs · se pak přes .· sobotu . a neděli · . (c-ca· 65 hodin) ·míchá' při teplotě místnosti, načež se neutralizuje pevným uhlíčitanem -sodným. Neutrální roztok se ·extrahuje eít^J^h^^yl^rt^i^ktáitem, extrakt se vysuší · sinaném horečnatými -a -odpaří se za .sníženého· · tlaku. K · olejovitému zbytku se přidá 10 mililitrů vody · .a .50 mll isopiropaniolu, .směs se přes · noc míchá a. pak .se odpaří za sníženého . tlaku. OlQjovftý zbytek se .vyjme vodou, aróizttiolk .se silně . zallkaMizuje .·přidáním . pevného . hydroxidu solidného, ochladí · se, převrství se · · díelthyletheriem, vzniklý bílý pevný produkt se odfiltruje a ·.vysuší se na vzduchu. Výtěžek produktu tajícího při 140 až ··.146 °C - činí 1,8 g (18 %). Tento produkt se . vyčistí tlak, že· · se rozpustí· ve 30 ml ethylacetátu o · teplotě 50 °C, roztok se zfiltruje, zahustí se zhruba. na dvě třetiny původního objemu a ochladí se. Získá se 1,3 g bílé pevné látky .o teplliotě tání 147 až 151 °C. Tato látka při chιnomlatogra.fiιt na -tenké vrstvě v rozpouštěidlovéim systému ethylacetát — — methanol — diethylamin ' .(80 : 10 : 10) dává jedinou skvrnu.
(iil) · l^-^b^<^I^.yy^1·^2^.^n^ιeιt^lйy!tit^it^azoIl1^-1^4^1ribω^^til1 dehyd
Suspenze 9,0 g .(0-,446 mol) . l-benzyl-41·h^ydϊrκ^Q^?ymíei^l^^yl122n^e^ttthylti^^tdaz^ct^^, . 750 ml · methy^^nc^i-lc^i^^Í^iu. -a 50,0. g (0,575 mol) · oxidu . miangianOtého se 2 hodiny míchá při teplotě rnísrttnosti, pak se zfiltruje · a. · filtrační · koláč se . promyje methylenchloridem. · Filtrát. se spojí s promývacimi .roztoky a odpaří se za sníženého tlaku na olejovítý .od parek. ·Tento· olejovatý · materiál. .se . : · vyjme · 100 · ml 'diι^,thyieιtйaer^u^,1ϊ^i^:tóά^: · se 100 ml- . hexnr nu · a. · roztok /se·· -naočkuje · · měkaika čkrystaly· sloučeniny · uvedené · v . názvu. Zahuštěním. roztoku · po-d dusíkem s · .periodickým· ·dnplňováiníím .- hexanu · se · získá · · krystalický· produkt, který se odfiltruje.· .Výtěžek produktu o teplotě · tání 57 až..60 ·°C ' · činí . 7,2 g . · (81 proč.)..
Druhý. podíl · .produ/ktu .· · o · hmotnosti · 0,75 .g, tající při . 57 až. 59,5 ·fC, se ·.z-ídká · -zahuštěním filtrátu. Celkový .výtěžek . čtoíí89,4 ·%.
(iv) l-benzyM- (1-hydroxyethyl) · -2-m.e·-·
K · roztoku 7(2 ·.g. .(0,306 mol) · ·l-benzyl^21 1·mιtCfl^^¢tιmú^t^чtznll1^?ka^tbb«aa<dйhydu · -· ve · 100 · ml· tetoahydrof uranu- se · přidá· · 15 · · ml · · 2;9M· · methylmtgn^(ййium^]^í^nriιd'u- · .v ·te^1й-nУydiol^l№a^u^.· (0,044 mol). Siměs ·se· .30 .minut· míché? - při· teplotě místnosti, načež se zahřeje s 50 mll 25% vodného- · · roztoku· .·chloridu.·amonného. Vyloučená sraženina se odfiltruje,· .promyje se tetiiahydbFofuranem a vysuší . · .se · ina· vzduchu. Filtrát se· spojí s piroimývacími kapalinami, směs ••..se · vysuš .síranem··sodnýш·· zahustí se ve vakuu na. pevný zbytek. Tento zbytek · se- rozpustí · ve. .30.0' tmi : ..vroucího ' . (ethylacetátu, .raatoik se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se zahustí na. poloviční objem. Pevný produkt, .který se vyloučí -po ochlazení . kicneentirátu,.. se .. odfiltruje .a vysuší1 se . na ‘vzduchu. . -CeH^ni^^íý· -výtěžek produktu o teplotě-tání. H(62;5 . až . 167,5 .' .C činí
7,1 g .. (90 . %).
(v) 4- c(.ΊDlydř.oxy(eih;ylJ -2-methyiiιimLdaznl
Do .-Pairirovia třopacího·. autoklávu. se : . předloží . h^jO.-g . (46,23 mmo!). l1benzy14i1( Х-^уЙг^oxye-t^^^al)12-mιeйal»yцn^ιí«laйюí^u,. .60 .. ml . mett-amolu a . 2,0 . .g . 5ЭД ^atóádana . uhlí (50- %· wo-. dy), .. n^li^u^!ck^il:áív . se Μί-Βι^.θ vodSkembdo . 0,204 MPa, .miěs -se zahřeje1 na 50 . ^C, 16 . hodin. ' se .· třepe, pak se .ochladí . na ' 30 °C, . zfiltruje . se přes vrstvu křernelmy . a. filtrační koláč .se . promyje 10 . ml . methanolu. Filtrát se·· cspnjí·s .
ími . · ^ρβΙιΐηΜί .-a · zahustí se · .za · .sníženého · tlaku, čímž ·-se- · získá 6,44··g .(výtěžek · 97 · · % . ) sloučeniny uvedené· · v · názvu, . ve formě oleje.
Tento pro^d^ukit je· · možno· krystalovat-tak,. že · se . rozpustí· v · minimálním ^množství. 'tétrahydírofuuainu . a roztok se 2 · · bodliny· míchá při teplotě · ι1ý^rtяnnsti. Bílý ikrystalícký produkt se· odfiltruje a · v-ysiúší · se· ..na ·vzduchu. Takto získaný produkt má teplotu tání 107 až 111 ^C.
(ví) K směsi 1240· g (9,989 mcflj · 4^>5)-^^^(1^-Уydгnxyeί^У^^l)12týe't^tУ^ylшirdi^zioJu. .a, TO litrů tetoahydrofuinainiu', vroucí pod zpětným. chladičem, se během 10 minut přidá · 2 200 ··g (125,293 -mol) oxidui imainganiičitého· směs se přes .noc · .(18 · hodta') ; · zahřívá · k varu · · pod zpětným chladičem, načež se ještě za horka zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrační koláč se promiyje 4 litry tetrahydrofuraniu.
Spojené filtráty a promývací kapaliny ze dvou takovýchtoi reakcí se za atmosférického tlalku za míchání zahustí zhruba na objem 6 litrů, Ikdy směs začne tuhnout. Po< přidání 2 litrů ethylaicetátu se siměs zahřeje, čímž přejde na roztok a umožní další odpaření tetrahydrofuranu. Po opětném ztuhimutí směsi se přidají další 2 litry ethylacetátu a záhřeiv se opakuje. Po ztuhnutí směsi se záhřeiv a; míchání přeruší a směs se přes noc chladí, načež se к ní přidá 3,8 litru ethylacetátu a pevná hmota, se rozdrtí špachtlí. Jakmile se směs stane míchatelnou, zahřívá se suspenze 3 hodiny na 50 °C, paik se 1 hlodinu chladí na 5 °C a odsaje se. Žlutý filtrační koláč se při teplotě 5 °C promyje 1,5 litru etiky lialcetátu a vysuší se na vzduchu. Získá se 1 887 g (76,08 %) produktu o teplotě tání 1'28 až 130 °C.
P ř í p r <a v a F
4-ichloraiceítyJ-2-methylimidjaziOil a jeho hydrou hloiriiid
Do roztoku 248 mg (2,0 mmol) 4-acetyl-2-meitihyli:mida.z|olu ve 20 ml methylemchloridu se po dobu 5 minut uvádí suchý chlorovodík, načež se к němu přidá 1912 mg (6 mmol). suchého methanolu. К výslednému roztoku se přidá 297 mg (2,2 mmol) sulfurylchloiridu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě mtóDicisti.. К zajištění úplného- proběhnutí reakce se v desetiminutových intervalech přidají ještě divia další podíly sulfurylchloiridu. o hmotnosti vždy 155 mg. Po přidání několika. mililitrů methanolu se směs zahustí ve vakuu к suchu a bezbarvý olejovitý odparek se zalkalizuje pevným hydrogenuhličitaneim. sodným. Vysrážený pevný produkt se shromáždí a po promytí vodou se vysuší ve vysokém vakuu. Získá se 167 miligramů (53 %) jemně krystalické bílé pevné látky.
^-NMR (DMSO-d6, hodnoty <5 v ppm):
2,25 (ís, 3H),
4,75 (s, 2H),
7,8 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum (m/e): 158 (M+), 109 (M — CH2C.l).
Oipakuje-ií se sh(oir;a popsaný postup ve stejném měřítku:, ale bez, methanolu- a následujících přídavků sulfuryliCihloridu, a míchá-l-i se reakční směs 2 hodiny při teplotě místnosti, získá se 395 mg (100 %,) hydrochloíriidu tajícího za. rozkladu při 159 až 166 °C.
P ř í p r a v a G
-ат! n-om ethylnaf talen
Směs 10,0 g (65,3 mimioil) 2-kyannaftajenu, 2,0 g Raney-niklu, 100 ml ethanolu a 9 mililitrů koncentrovaného hydroxidu amonného se 4,5 dnů hydroigeniuj-e- za. tlaku 0,253 MPa. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu- inia olejovitý zbytek. Tento- olejovitý materiál poskytne vakuovou destilací žádaný -amin ve formě bezbarvé kapaliny, která stáním ztuhne. Výtěžek činí 2,02 g. Produkt při chroimatogirafii na tenké vrstvě sililka.ge,lu v rozpouštědlové/m systému chloroform — methanol (19 : 1) dává p-ouze jedinou skvrnu o Rř = 0,1.
Příprav (a H
2- (3-trif luormiethyilfenyl jiethy lamin (i) 2- (3-trifluorměthylfeinyl) acetonitril
Směs 12,0 g (61,5 mmol) m-trifluormethyl-beinzylchil-oiridu, 9,56 g (195 mmiol) kyanidu sodného a, 60 ml dimethylsulfoxidu se 4 hodiny zahřívá na 50 až 80 °C, načež se vylije do vody. Vodná směs se extrahuje methyleinchlorldom, extrakty s-e vysuší síranem sodným, a /rozpouštědlo· se odpaří ve vislkuu.
Získá se 12,2 g žlutého olej ovité ho- produktu, který se používá v následujícím reakčním stupni.
^-NMR (CDC13, hodnoty δ v ppm):
3,80 (s, 2Ή),
7,60 (s, 4H).
(ii) Směs 7,20 g (38,9 mmol) 2-(3-trifluoTimieithylfenylJiaceltbn/itrilu, 0,75 g Raney-niklu, 30 /ml ethanolu a 4,0 ml koncentrovaného hydroxidu amonného se propláchne dusíkem a pák se 18 hodin hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje pod dusíkem lal filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se zíslká 6,86 g (93 °/o) aminu uve-denéhoi v názvu, ve formě červeně zbarveného- oleje.
íH-NMR (CDCI3, hodnoty δ v ppm):
0,65—1,40 (bs, 2H),
2,65-3,40 (m, 4H),
7,30—7,60 (im, 4H).
Příprava I
Následující postup ilustruje obecnou metodu p ř íp.ra vy 3 -ar у lpr op у laminů obec ného vzorce (R3)2Ar(CH2)3NH2
3- (4-n-pi’qpylfenyl Jipropylaimiin (i) Ethyl-2-kjnain-3-(4-nrpffO!pylfenyl.la&ryl.át
Směs 20,0 g [90 immoi) 4-!n-(proipylbeiyaal( dehyd-deetihylacataiiu, 20,4 g (180 mmol) ethiyl-kyainacetátu, 7,2 g (93,4 mmol) octanu amonného a 60 mil - toluenu se 6 hodin - zahřívá k varu pod zpětným- chladičem, -pak se ochladí a vylije se- db vody. Výsledná směs se extrahuje eirhyletherem, extiraikt se vysuší síranem- hořečnatým -a těkavé podíly .se odpaří ve- vakuu. Získá se 23,0 g surového žlutě - zbarveného oleje, 'kte-rý .po vyčištění -chromatografií na sloupci silikagelu za použití - směsi отettnyleIУchloridu a - hexanu (2 : - lj jako ©lučního- činidla poskytne
20,58 g (94 '%) žádaného· produktu.
4H-NMR (CDCI3, hodnoty 5 v - ppm):
0,85—1,95 (m, 8H),
2,45-2,70 (ft, 2H),
4.15— 4,60- (q, 2H),
7.15— 8,05 (q, 4H),
8,25 (s, 1H).
(ii) 3-( á-n-propylfenyl ^propfcchtiril
Směs - 20,50 g (84,3 mmol) -produktu z části -(i), 8,75 g hořčíkových ‘hoblin - -a 200 ml methanoiu- - se v dusíkové atmosféře 6 hodin --míchá s - periodickým chlazením, jímž se udržuje - teplota okolo 30 °C. Reakční směs se okyselí - kyselinou chlorovodíkovou, - extrahuje se ethyletherem, extrakty se promyjí -roztokem hydí^og^e^r^i^ihlii^it^í^.^iu· sodného, vodou a roztokem chloridu -sodného, vysuší se síranem- -hořečnatým -a- /rozpouštědlo- se odpaří. Získá se 23,8 g surového produktu, který po- -vyčistění chromatografií -na. sloupci silikagelu za použití methylenchloridu jako ©lučního- činidla- poskytne- 11,55 g (59 proč.) vyčištěného methyl-2(kycy(3(4-y(prf( pylfenyl Jproptanátu.
Tento- produkt se smísí -s -4,17 g chloridu sodného, - 175 ml -dimethylsulfoxidu- a 5 - ml vody (pod dusíkem) a -směs- se - 5 hodin- zahřívá - na - - 150 °C. Reakční směs se ochladí, vylije - s© do- - 700- ml vody -a extrahuje- se dvakrát vždy- 500 - ml ethylacetátu. Spojené extrakty - se promyjí 300 ml - -roztoku chloridu sodného, -vysuší - se bezvodým -síranem sodným c zahustí se ve vakuu. Získá -se 12,5 g žádaného nitrilu, který se vyči.s-tí destilací. Produkt vře . -při 124 až - 128 °C/133 -Pa.
jH-NMR (CDC13, hodnoty á v ppm):
0,75—1,15 (t, 3H),
1,30—2,00 (m, 2H), 2,40—3,10 (in, 6H), 7,15 (s, 4H).
(iil) Směs 14,13 g - (81,6 mmol) shora připraveného destilovaného nitrilu, 1,5 g - Raney-niklu, 60 imil ethanolu -a 8 ml koncentrovaného- hydroxidu -amonného- se 18 hodin hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa. Výsledná směs se -propláchne- -dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a- filtrát se zahustí ve vakuu, čímž se- získá 12,3 g (84,8 %) čirého oiejovitéiho - materiálu!. Tento - -elejoviitý - m®teniá! poskytne --destilací -8,60 - g - -(59 - -% ’) - - čistého· -aminu- --ve - formě bezbarvého- oleje, }H-NMR (C:D.C1S, hodnoty -δ v - ppm):
0,75—1,05 ( -t, 3H),
1,05 (β, 3H),
1.15— 1,75 (im, 4Hj,
2,30—2,85 - (m, 6H),
6.95— 7,10 (m, 4H).
Příprava ' J
4- (4-chlorf enyl. jbuitylamn
V následující části - je ^popsána- obecná metoda - přípravy 4eeιrylbut.yCaftninů obecného vzorce (R3j2lAr(-CH2hNHa (i) 4- (4-chlorfenyl ^rbutenová -kyselina.
Směs 10,0 g (68,2 mmol) 4-chlorbenzalde( hydu, 34,0 g (81,9 mmol) bromidu - 3-'(-trifenyffosf onium);pιгΏ|pOoιyové kyseliny (připraven reakcí trif-enylfosfiinu a 3ebгomprop;to•nové kyseliny v- xylenu), 12,5 g natriumhydridu- (50·% disperze v -minerálním oleji) -a 200- ml -dimethyls-uffosddu - - - se - 5- - hodin zahřívá na - 120 °C, pak - se .c-cbladí· a - vylije se do vody --s - ledem.. - Vodná - směs- se- - zalkalizuje uhličitanem sodným, - extrahuje - -se- ' ethyletherem., ex^iriaíkity se -odloží, - vodná- -fáze -se - okyselí, extrahuje -se ethyletherem., - - tyto- - extrakty se - vysuší síranem - hotkčnatý^m a - ether - -se - odpaří -ve - vakuu. - Získá- - . se - -6,9 - g(51 - % - ) - žádané --kyseliny.
Tl-NMR (CD'C13, - hodnoty -1--vppm):
3.10— 3,30 (d, -2H),
6.10— 6,35 - (m, 2H),
7,20 (s, -4H),
11,55—11,75 - (bs, Ш).
(ii) - 4((4^-(^C^^llGr¢иy^^·)Ыι¢ayavř<^;íl^]yseUna
Směs 19,5 g (98,2 mmol) nenasycené - - kyseliny z části (i) výše, 1,95 g pιcládic na uhlí jako - - katalyzátoru a- - -200- - ml- - ethylacetátu se hydrogenuje za -tlaku 0,35 - MPa - a - -pak se zpracuje- obvyklým způsobem. -Ve - výtěžku 91 % se -získá -žádaná nasycené - . kyselina.
4H-NMR - -(CDCI3, - hodnoty - δ - v - ppm):.
1,75—2,80 (m, 6H),
6.95— 7,40 (q, 4Ή),
9.15— 10,25 - (bs, - 1H).
(iii·) Amid - 4-- ( 4H^hil!orfem^yl- -jmáselné -kyseliny
Směs 8,8 - g - (44,3 - mmol) nasycené - kyseliny z části- (ii) a 45 ml thionylchloridů - se hodiny zahřívá k varu pod zpětným- chladičem. Reakční směs se ochladí- a nadby35 tek thioinylchloridu se odpaří ve vakuu. Surový .. chlorid -kyseliny -se rozpustí ve 20 ml ethyl etheru a, roztok se při teplotě - 0 °C během 20 minut přikape k 67 ml koncentrovaného . hydroxidu amonného, přičemž se okamžitě vyloučí žliutjočervený pevný materiál. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 stupňů Celsia, . pak se- k pí přidá 80 ml vody a výsledná směs se - . extrahuje třikrál vždy 100 ml ethyletheiru. Spojené etherické vrstvy se . promyjí roztokem· -chloridu sodného a po vysušení síranem . hořečnatým se zahustí ve vakuu. Získá se 8,70 g (97 %] žádaného amidu. ..
1H-NMR (CDCl-j, hodnoty δ v ppm):
1,60—2,40 (imi, 4H),
2,45—2,85 (t, 2H), 2,25—6,10 (bs, 2H), 6,90—7,30. (q, 4H).
(iv) Směs 8,70 g (44 -mimo!.) -amidu z výše uvedené části (iii) a 71 ml . 1,0- M - borhydridu v -tetrahyidrofiurainu se v- 60 ml tetrahydrofuranu 4 hodiny míchá při -místnosti, načež· se- reakce- přeruší přidáním- 36 mililitrů 6N (kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje- eilhyleiiherem, extrakty -se vysuší síranem sodným -a zahustí se ve vakuu. Olejovltý zbytek se rozmíchá s- isopropyle-therem, směs, se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 2,08 g produktu.
Dalších 2,4 g produktu se- získá extrakcí matečných louhů ethylacetátem.
•'H-NMR (CDC13, hodnoty δ v ppm):
1,15 (s, 2H),
1,30—1,90 (m, 4H),
2,40—2,90 (q, 4H), 6,90—7,35 (q, 4H).

Claims (6)

1. Způsob výroby 2-(N-sub'St.guanidiino)-á-beteroarylthiazolů obecného vzorce· I ve - kterém
X představuje síru - nebo skupinu- NH,
R1 znamená -přímou nebo' rozvětvenou alkylovou1 skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, zbytek obecného vzorce (R3hC6H3 nebo (R3haA-(CHa)n kde n je celé-· číslo o hodnotě 1 až 4,
R3 představuje stejné nebo rozdílné zbytky vybrané ze skupiny -zahrnující vodík, fluor, chlor, brom či jód, methylovou skupinu, methioKysikupinu, nitroskupiinu', aminoskupinu, hydroxylovou -skupinu, kyanoskupinu, zbytek COOR5 nebo OCOR5, kde R5 znamená alkylovou skupinu s- 1 až 3 atomy uhlíku -a
Ar znamená zbytek fenylové, -naftylové, furylové, thitmylové, pyridyiOvé, pyrimidinylové, thia-zoly-lové nebo imidazolylové skupiny,
R2 představuje atom vodíku - nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R1 a R2 -společně s dusíkovým atomem, na který jsou- navázány, tvoří pyrrolidiin.oskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu nebo 4-meb-ylpiperazinio|skup;iinu· - a.
R4 znamená- atom vodíku, alkylovou skupinu -s 1 až. 5 -atomy uhlíku, aminoskupinu nebo- -hydroxymethylovou- skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adi-čních solí s kyselinami, vyznačující se tímu, že se sloučeninami obecného vzorce IV
NH S . II II
R1R2NCNHCNH2 (IV) ve kterém
R1 a. R2 mají shora uvedený význam, nechá -reagovat s eikvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce X (*) ve kterém
R4 a- X mají shora uvedený význam a
Hal! znamená atmr chloru nebo bromu, s výhodou bromu, -v přítomnosti inertního' organického1 rozpouštědla při teplotě- od 20 do- 120 aC, a výsledný (produkt se popřípadě převede na svoji adiění sůl s. kyselinou.
2. Způsob· podle- bodu 1, vyznačující se tím,·, že se jako· rozpouštědlo použije aceton nebo dimie Chylí опта mid;
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím; žfe· se reaikřce provádí: při teploitě' od 50 doi80°C:
4v Způsob· podíle bodu lk vyznačující so tím, že se použijí odpovídající výchozí látky; za vzníiku sloučeniny· obecného·· vzorce 1, ve kterém
R? znamená atom vodíku,
R'! .přěidi&taivujě methylovou: skupinu a·
R-1 znamená mpentylOvou skupinu; n-hexytavou skupinu, in-haptytovon skupinu, n*
-oktylovou skupinu, 2-dktylovou skupinu, fe.nylovou skupinu, benzyiOvou skupinu; fé •nyletlhylovou skupinu, fanylpropylioviou skuplnu,, fenylbuityiovou skupinu; 4’Ohlórbenzy^ lovou skupinu, 4-chloirfenylethiylovou skupinu, 4-cMarf.enylpropylwiou'Skupinu, 4-methaxybenzymovou skupinu, 4-methoxyfenylethyíoyou skupinu, furylmethylovou skupinu, thienylmethyloivou skupinu, pyridylmethylovou skupinu 1-naftylm ethylovou· sku1 pinu, ne,bio 27niaftylmethytavou·· skupinu.
5; Způsob, podlh hodu? 4$ vyanadhffčíí so?
tím, žO se piewtž^jy odfMvittMMtÍ výfcltezí' lžičky,· za vznikuN- [4- (2^methylimidiazoit4i-yl JthlfaHÍPy 1Jй-N^i-hexylgiianiditTu,
N- [ 4* (Z-toeHiylimiiiiiazoh 4tyl ] dnazoi^Zíyl ] u -N‘-2-oktylguanÍdiinu;
N- [ 4- (ž-mettiyllmidiazol-é- yl j tliiázoil!-2syi ] * -N‘-benzylguanidiinu;
N- [ 4- (2-methy limiidiazol-4-yl )thiteo!l-2-'yl ] -N‘- (2-furylmiethyl)guanidiniu něho
N- [ 4- (2-methylimiidazol-4-yl^ШйиаоР2?у1 j }
-N‘- (2-thienylmethyl jguanidinu;
6. Způsob podle bodu 1; vyznačující- se tím, že se produkt izoluje ve formě hydrobiromidu.
CS853042A 1984-04-30 1985-04-25 Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols CS248741B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/605,510 US4560690A (en) 1984-04-30 1984-04-30 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS248741B2 true CS248741B2 (en) 1987-02-12

Family

ID=24423963

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS857163A CS248750B2 (en) 1984-04-30 1985-04-25 Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols
CS853042A CS248741B2 (en) 1984-04-30 1985-04-25 Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS857163A CS248750B2 (en) 1984-04-30 1985-04-25 Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4560690A (cs)
EP (1) EP0161841B1 (cs)
JP (1) JPS60239474A (cs)
KR (1) KR870000925B1 (cs)
AR (1) AR241784A1 (cs)
AU (1) AU554271B2 (cs)
CA (1) CA1262352A (cs)
CS (2) CS248750B2 (cs)
DD (1) DD233374A5 (cs)
DE (1) DE3571618D1 (cs)
DK (1) DK165693C (cs)
EG (1) EG17391A (cs)
ES (2) ES8605511A1 (cs)
FI (1) FI81096C (cs)
GR (1) GR851020B (cs)
HU (1) HU198300B (cs)
IL (1) IL75038A (cs)
IN (1) IN165501B (cs)
NO (1) NO164097C (cs)
NZ (1) NZ211909A (cs)
PH (1) PH21824A (cs)
PL (2) PL145213B1 (cs)
PT (1) PT80361B (cs)
SU (2) SU1380614A3 (cs)
YU (2) YU43977B (cs)
ZA (1) ZA853161B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986003203A1 (en) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienylthiazole derivatives
DE3681465D1 (cs) * 1985-02-04 1991-10-24 Nihon Bayer Agrochem K.K., Tokio/Tokyo, Jp
US5001138B1 (en) * 1985-02-04 1998-01-20 Bayer Agrochem Kk Heterocyclic compounds
DE3772301D1 (de) * 1986-08-29 1991-09-26 Pfizer 2-guanidino-4-aryl-thiazole fuer die behandlung von peptischen geschwueren.
US4997949A (en) * 1986-10-29 1991-03-05 Pfizer Inc. Crystalline 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrochloride trihydrate
EP0269239B1 (en) * 1986-10-29 1994-06-08 Pfizer Inc. Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole and the crystalline dihydrochloride trihydrate thereof
FI892035A7 (fi) * 1986-10-29 1989-04-28 Pfizer Menetelmiä 2-(l-pentyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)tia tsolia ja analogeja varten
DE3715704A1 (de) * 1987-05-12 1988-11-24 Bayer Ag Ss-fluoracyl-ss-halogenvinylalkylether
ES2030974T3 (es) * 1988-07-21 1992-11-16 Pfizer Inc. Proceso de preparado de sustitutos de guaniltioureas.
IL91152A0 (en) * 1988-08-15 1990-03-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Furylthiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1990002127A1 (en) * 1988-08-30 1990-03-08 Pfizer Inc. Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino-4-imidazolyl)thiazole
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
IL95548A0 (en) * 1989-09-15 1991-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US4985402A (en) * 1990-04-25 1991-01-15 International Flavors & Fragrances Inc. 2-Methyl-1-nitrilo-2-methyl -1-hydroxylamino-3-(methoxyphenyl) propane, organoleptic uses thereof and processes for preparing same
US5387656A (en) * 1990-07-23 1995-02-07 Alliedsignal Inc. Substituted cyanoguanidines as curing agents for epoxy resins
US5604249A (en) * 1990-12-24 1997-02-18 Ciba-Geigy Corporation Thiangazole, its preparation, compositions and use thereof
CA2097594A1 (en) * 1990-12-24 1992-06-25 Gerhard Hofle Thiangazole, its preparation, compositions and use thereof
US5387597A (en) * 1991-02-25 1995-02-07 Pfizer Inc. Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole
WO1992016526A1 (en) * 1991-03-13 1992-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
JPH08506353A (ja) * 1993-06-15 1996-07-09 フアイザー・インコーポレイテツド ウシもしくはブタの細菌感染における免疫刺激剤としてのｈ２−拮抗剤
WO1995006034A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Medivir Ab Compounds and methods for inhibition of hiv and related viruses
DE19523658A1 (de) * 1995-06-29 1997-01-02 Bayer Ag Substituierte N-Methylenthioharnstoffe
EP0928793B1 (en) * 1998-01-02 2002-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
SI1537091T1 (sl) * 2002-08-30 2010-12-31 Hoffmann La Roche Nove 2-ariltiazolne spojine kot agonisti pparalpha in ppargamma
DE102004008141A1 (de) * 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
EP2647630B1 (en) 2010-12-02 2015-05-06 Nihon University Biguanide derivative compound
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2455807A (en) * 1945-09-11 1948-12-07 American Cyanamid Co Preparation of substituted cyanoguanidine
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4315009A (en) * 1978-01-18 1982-02-09 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS6056143B2 (ja) * 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法
GR71929B (cs) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
US4435396A (en) * 1982-05-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
ES8606336A1 (es) 1986-04-01
DK165693B (da) 1993-01-04
DK190885A (da) 1985-10-31
PL253107A1 (en) 1986-06-03
JPS60239474A (ja) 1985-11-28
YU114587A (en) 1988-02-29
DK165693C (da) 1993-06-07
FI851683A0 (fi) 1985-04-29
EP0161841A1 (en) 1985-11-21
YU43977B (en) 1990-02-28
CA1262352A (en) 1989-10-17
IN165501B (cs) 1989-11-04
HU198300B (en) 1989-09-28
YU72385A (en) 1988-02-29
ZA853161B (en) 1986-12-30
CS248750B2 (en) 1987-02-12
GR851020B (cs) 1985-11-25
ES548073A0 (es) 1986-04-01
IL75038A0 (en) 1985-08-30
NO164097C (no) 1990-08-29
HUT37787A (en) 1986-02-28
NO851695L (no) 1985-10-31
PT80361A (en) 1985-05-01
KR850007263A (ko) 1985-12-02
AU554271B2 (en) 1986-08-14
FI851683L (fi) 1985-10-31
PL257845A1 (en) 1986-10-07
EG17391A (en) 1992-12-30
DD233374A5 (de) 1986-02-26
NO164097B (no) 1990-05-21
EP0161841B1 (en) 1989-07-19
ES542703A0 (es) 1986-03-16
US4560690A (en) 1985-12-24
PL146070B1 (en) 1988-12-31
SU1400508A3 (ru) 1988-05-30
ES8605511A1 (es) 1986-03-16
PT80361B (pt) 1987-10-20
NZ211909A (en) 1988-03-30
FI81096B (fi) 1990-05-31
PH21824A (en) 1988-03-04
DE3571618D1 (de) 1989-08-24
JPS6316387B2 (cs) 1988-04-08
DK190885D0 (da) 1985-04-29
PL145213B1 (en) 1988-08-31
KR870000925B1 (ko) 1987-05-07
AU4179085A (en) 1985-11-07
SU1380614A3 (ru) 1988-03-07
YU44632B (en) 1990-10-31
AR241784A1 (es) 1992-12-30
FI81096C (fi) 1990-09-10
IL75038A (en) 1988-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS248741B2 (en) Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols
KR860001818B1 (ko) 2-아미노-5-하이드록시-4-메틸 피리미딘 유도체의 제조 방법
FI66000C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-pyrimidonderivat
KR850001858B1 (ko) 2-구아니디노-4-헤테로아릴티아졸의 제조 방법
DE69108913T2 (de) 4-alkylimidazolderivate.
JPH0233031B2 (cs)
EP0094191B1 (en) Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)-thiazoles and process therefor
US4814341A (en) 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents
EP0039989A1 (en) Pyrimidone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1300153C (en) 2-pyridylacetic acid derivative, preparation process thereof and pharmaceutical composition containing the same
HU191496B (en) Process for producing derivates 2-guanidino-4thiazolyl-thiazoles
US4742055A (en) 3- and 5-amino thiatriazines, and their pharmaceutical uses
US3954984A (en) Triazolocycloalkylthiadiazine derivatives
JPS61236771A (ja) イミダゾリルアルキルグアニジン誘導体、その製法およびこれらの化合物を含有する医薬製剤
JPH1135565A (ja) チアゾール誘導体、それを含有する医薬および該化合物の製造中間体
JPS6191122A (ja) ２―グアニジノ―４―（２―メチル―４―イミダゾリル）チアゾール類からなる慢性関節リウマチ治療用組成物
JPS60228458A (ja) 下痢止め剤
JPH032121A (ja) 抗胃炎・抗消化性潰瘍剤
JPH01149774A (ja) ピリミドン誘導体及びその医薬的に許容される塩
JPH02304067A (ja) ピリミドン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20000425