JP5935219B2 - ビグアニド誘導体化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、アルツハイマー病に代表される神経変性疾患の予防治療薬として有用なビグアニド誘導体化合物に関する。
グルタミン酸は、体内において興奮性の神経伝達物質としても機能しており、脳脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病などにおける神経変性に基づく精神障害及び運動機能障害に関与している。グルタミン酸の受容体は、Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ（以下、「ＮＭＤＡ」という。）受容体；非ＮＭＤＡ受容体であるα−ａｍｉｎｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｉｓｏｘａｚｏｌｅｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ（以下「ＡＭＰＡ」という。）受容体及びカイニン酸受容体；代謝共役型受容体に分類され、グルタミン酸又はアスパラギン酸により活性化されてナトリウムイオンやカリウムイオンを細胞内に流入させる。特にＮＭＤＡ受容体は活性化されるとカルシウムイオンも流入させることが知られており、そのため哺乳動物脳の記憶、学習の形成、神経の発達等に関与するが、一方でＮＭＤＡ受容体の過剰興奮は細胞内に多量のカルシウムを流入させるために不可逆的な脳の神経細胞の壊死を生じさせ、後遺症として運動障害、知覚障害、異常行動等の障害を引き起こす（非特許文献１〜３）。
このようにＮＭＤＡ受容体は種々の神経系疾患に関しており、その阻害剤はこれらの疾患の治療薬として期待されており、メマンチン、大環状化合物やポリアミン化合物が報告されている（特許文献１〜３）。
一方、酸感受性イオンチャンネル１ａ（ＡＳＩＣ１ａ）は、イオンチャンネルの１種であり、これが活性化することで、細胞内にナトリウムが流入し、脱分極化が起こる。細胞膜の脱分極化は、ＮＭＤＡ受容体の活性化を促し、活性化されたＮＭＤＡ受容体からはナトリウム及びカルシウムが流入する。ＮＭＤＡ受容体を介して流入したカルシウムは、ＣａＭＫ IIを活性化し、この酵素によりＡＳＩＣ１はリン酸化される。ＡＳＩＣ１はリン酸化されることにより、チャンネル活性が亢進される（非特許文献４〜５）。
このようにＡＳＩＣ１ａは、ナトリウム等のチャンネルの一つであることから、利尿作用、神経変性疾患等に関与しており、その阻害剤であるアミロライドは利尿薬として使用されている他、神経変性疾患に有効であると期待されている（非特許文献６）。
Benveniste, H. ら(1984), J. Neurochem., 43, 1369.
Williams Kら(1993), Mol. Pharmacol. 44:851-859.
Chris G. Parsonsら(1999), Neuropharmacology 38:85-108.
Wemmie A.J.ら（2002）,Neuron, 34:463-477.
Gao J.ら（2005）,Neuron, 48:635-646.
Xiong Z.-J.ら（2004）,Cell, 118:687-698.
しかしながら、前記ＮＭＤＡ受容体阻害剤であるメマンチンやＡＳＩＣ１ａ阻害薬であるアミロライドの薬理作用は十分なものではなく、より優れたそれぞれの阻害薬の開発が望まれている。一方、ＮＭＤＡ受容体とＡＳＩＣ１ａの両者を同時に阻害する薬剤に関する報告は全くない。
従って、本発明は、神経変性疾患等に関与しているＮＭＤＡ受容体及びＡＳＩＣ１ａの両者を同時に阻害し、種々の神経系疾患の予防及び治療に有用な新たな化合物を提供することを課題とする。
従って、本発明は、神経変性疾患等に関与しているＮＭＤＡ受容体及びＡＳＩＣ１ａの両者を同時に阻害し、種々の神経系疾患の予防及び治療に有用な新たな化合物を提供することを課題とする。
そこで本発明者は、ＮＭＤＡ受容体とＡＳＩＣ１ａの両者を同時に阻害する化合物を探索すべく種々検討を行った結果、ピラジン骨格を有するビグアニド化合物がＮＭＤＡ受容体及びＡＳＩＣ１ａを同時に阻害し、かつ細胞毒性が弱く、アルツハイマー症、パーキンソン病等の神経変性疾患予防治療用の医薬品として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［１６］に係るものである。
［１］ 一般式（１）
［１］ 一般式（１）
（式中、Ｘ1はハロゲン原子を示し、Ｒ1はアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）
で表されるビグアニド誘導体、その塩又はそれらの水和物。
［２］ Ｒ1が、炭素数１〜８のアルキル基；ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい炭素数６〜１４のアリール基；又はハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいＣ6-14アリール−Ｃ1-4アルキル基である［１］記載のビグアニド誘導体、その塩又はそれらの水和物。
［３］ Ｒ1が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいＣ6-14アリール−Ｃ1-4アルキル基である［１］又は［２］記載のビグアニド誘導体、その塩又はそれらの水和物。
［４］ ［１］〜［３］のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬。
［５］ ［１］〜［３］のいずれか１項記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
［６］ 神経変性疾患予防治療薬である［４］又は［５］記載の医薬又は医薬組成物。
［７］ 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病である［６］記載の医薬又は医薬組成物。
［８］ 神経変性疾患予防治療のための、［１］〜［３］のいずれか１項記載の化合物。
［９］ 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病である［８］記載の化合物。
［10］ 神経変性疾患予防治療薬製造のための、一般式（１）
で表されるビグアニド誘導体、その塩又はそれらの水和物。
［２］ Ｒ1が、炭素数１〜８のアルキル基；ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい炭素数６〜１４のアリール基；又はハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいＣ6-14アリール−Ｃ1-4アルキル基である［１］記載のビグアニド誘導体、その塩又はそれらの水和物。
［３］ Ｒ1が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいＣ6-14アリール−Ｃ1-4アルキル基である［１］又は［２］記載のビグアニド誘導体、その塩又はそれらの水和物。
［４］ ［１］〜［３］のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬。
［５］ ［１］〜［３］のいずれか１項記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
［６］ 神経変性疾患予防治療薬である［４］又は［５］記載の医薬又は医薬組成物。
［７］ 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病である［６］記載の医薬又は医薬組成物。
［８］ 神経変性疾患予防治療のための、［１］〜［３］のいずれか１項記載の化合物。
［９］ 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病である［８］記載の化合物。
［10］ 神経変性疾患予防治療薬製造のための、一般式（１）
（式中、Ｘ1はハロゲン原子を示し、Ｒ1はアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）
で表されるビグアニド誘導体、その塩又はそれらの水和物の使用。
［11］ Ｒ1が、炭素数１〜８のアルキル基；ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい炭素数６〜１４のアリール基；又はハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいＣ6-14アリール−Ｃ1-4アルキル基である［１０］記載の使用。
［12］ Ｒ1が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいＣ6-14アリール−Ｃ1-4アルキル基である［１０］又は［１１］記載の使用。
［13］ 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病である［１２］記載の使用。
［14］ 一般式（１）
で表されるビグアニド誘導体、その塩又はそれらの水和物の使用。
［11］ Ｒ1が、炭素数１〜８のアルキル基；ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい炭素数６〜１４のアリール基；又はハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいＣ6-14アリール−Ｃ1-4アルキル基である［１０］記載の使用。
［12］ Ｒ1が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいＣ6-14アリール−Ｃ1-4アルキル基である［１０］又は［１１］記載の使用。
［13］ 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病である［１２］記載の使用。
［14］ 一般式（１）
（式中、Ｘ1はハロゲン原子を示し、Ｒ1はアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）
で表されるビグアニド誘導体、その塩又はそれらの水和物を投与することを特徴とする、神経変性疾患の予防治療方法。
［15］ Ｒ1が、炭素数１〜８のアルキル基；ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい炭素数６〜１４のアリール基；又はハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいＣ6-14アリール−Ｃ1-4アルキル基である［１４］記載の方法。
［16］ Ｒ1が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいＣ6-14アリール−Ｃ1-4アルキル基である［１４］又は［１５］記載の方法。
で表されるビグアニド誘導体、その塩又はそれらの水和物を投与することを特徴とする、神経変性疾患の予防治療方法。
［15］ Ｒ1が、炭素数１〜８のアルキル基；ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい炭素数６〜１４のアリール基；又はハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいＣ6-14アリール−Ｃ1-4アルキル基である［１４］記載の方法。
［16］ Ｒ1が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいＣ6-14アリール−Ｃ1-4アルキル基である［１４］又は［１５］記載の方法。
本発明化合物（１）は、ＮＭＤＡ受容体及びＡＳＩＣ１ａの両者を強力に阻害し、かつ細胞毒性が弱いことから、ＮＭＤＡ受容体又はＡＳＩＣ１ａが関与する種々の疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患の予防治療薬として有用である。
本発明化合物は、前記一般式（１）で表されるビグアニド誘導体、その塩又はそれらの水和物である。
一般式（１）中、Ｘ1はハロゲン原子を示す。該ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、このうち塩素原子が好ましい。
一般式（１）中、Ｘ1はハロゲン原子を示す。該ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、このうち塩素原子が好ましい。
Ｒ1は、アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。該アルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基が挙げられ、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル基がより好ましい。該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアリール基におけるアリール基としては、Ｃ6-14アリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基等が挙げられる。このうち、フェニル基、ナフチル基が好ましく、特にフェニル基が好ましい。
該アリール基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が挙げられ、このうちハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が好ましい。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられる。ハロゲノアルキル基としては、クロルメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基等が挙げられる。
置換基を有していてもよいアラルキル基におけるアラルキル基としては、Ｃ6-14アリール−Ｃ1-4アルキル基が挙げられ、フェニル−Ｃ1-4アルキル基、ナフチル−Ｃ1-4アルキル基等が好ましい。具体的には、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基等が挙げられる。
該アラルキル基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が挙げられ、このうちハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が好ましい。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられる。ハロゲノアルキル基としては、クロルメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ1で示される置換基を有していてもよいアリール基の好ましい例としては、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいフェニル基又はナフチル基が挙げられ、さらには、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びトリフルオロメチル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいフェニル基又はナフチル基が好ましい。
Ｒ1で示される置換基を有していてもよいアラルキル基の好ましい例としては、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいフェニル−Ｃ1-4アルキル基又はナフチル−Ｃ1-4アルキル基が挙げられ、さらには、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びトリフルオロメチル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいフェニル−Ｃ1-4アルキル基又はナフチル−Ｃ1-4アルキル基が好ましい。
本発明化合物（１）の塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、硫酸、硝酸、炭酸、重炭酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸との塩；酢酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、タウリン酸などの有機スルホン酸との塩が挙げられる。
本発明化合物（１）又はその塩の水和物も、本発明に含まれる。
本発明化合物（１）は、例えば次の反応式に従って、製造することができる。
（式中、Ｘ1及びＲ1は前記と同じ）
すなわち、ピラジンカルボヒドラジド（２）にシアノグアニジン類（３）を反応させることにより、本発明のビグアニド誘導体（１）を製造することができる。
原料化合物であるシアノグアニジン類（３）は、アミン［Ｒ1−ＮＨ2］にジシアナミド［ＮＨ（ＣＮ）2］を反応させることにより得ることができる（ＧＢ５９９７２２（Ａ）、ＵＳ５５３４５６５、ＥＰ０１６１８４１（Ｂ））。
ピラジンカルボヒドラジド（２）とシアノグアニジン類（３）との反応は、酸の存在下に行うのが好ましい。用いる酸としては、塩酸、硫酸等が挙げられる。反応は、エタノール等のアルコール溶媒等の有機溶媒中で行うのが好ましい。反応温度は室温から溶媒の還流温度で行うことができる。
反応終了後は、洗浄、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段により、本発明化合物（１）を単離、精製することができる。
ＮＭＤＡ受容体とＡＳＩＣ１ａとが相互に関連していることは最近判明してきたことであるが、この両者を同時に阻害する化合物を探索することによって神経系疾患の予防治療薬を開発しようとした報告はない。これに対し、本発明化合物（１）は、後記実施例に示すように、ＮＭＤＡ受容体及びＡＳＩＣ１ａの両者を強く阻害し、かつ細胞毒性も弱い。従って、本発明化合物（１）は、ＮＭＤＡ受容体又はＡＳＩＣ１ａが関与する疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脳脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患の予防治療薬として有用である。
本発明化合物（１）は、そのまま医薬として用いることもできるが、薬学的に許容される担体とともに医薬組成物として用いることもできる。そのような医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤等の経口投与用製剤；注射剤；坐剤；吸入剤；経皮吸収剤；点眼剤；眼軟膏等の製剤が挙げられる。
固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウ等）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等）等が用いられる。
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。
これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．１〜１００重量％であり、適当には１〜５０重量％である。投与量は患者の症状、体重、年令等により変わりうるが、通常経口投与の場合、本発明化合物（１）として成人一日当たり１〜５００ｍｇ程度であり、これを一回又は数回に分けて投与するのが好ましい。
実施例１
３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボヒドラジド（１０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、1−［（２−フェニルエチル）］−３−シアノグアニジン（９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）及び５ＮＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間撹拌加熱還流した。冷却後、濾過して沈殿物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣にメタノール（２ｍＬ）及び５Ｍ ＮａＯＭｅのメタノール溶液（０．２ｍＬ）を加えてアルカリ性にした。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌ3；メタノール：２５％ＮＨ4ＯＨ（１００：４０：４）で溶出し、１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジンアミド）−５−［２−（フェニルエチル）ビグアニド（化合物１）を黄色アモルファス粉末を得た（１２０ｍｇ、収率６２％）。
３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボヒドラジド（１０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、1−［（２−フェニルエチル）］−３−シアノグアニジン（９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）及び５ＮＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間撹拌加熱還流した。冷却後、濾過して沈殿物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣にメタノール（２ｍＬ）及び５Ｍ ＮａＯＭｅのメタノール溶液（０．２ｍＬ）を加えてアルカリ性にした。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ＣＨＣｌ3；メタノール：２５％ＮＨ4ＯＨ（１００：４０：４）で溶出し、１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジンアミド）−５−［２−（フェニルエチル）ビグアニド（化合物１）を黄色アモルファス粉末を得た（１２０ｍｇ、収率６２％）。
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6+ D2O)δ：2.81(2H,t,J=7.5Hz), 3.38(2H,t,J=7.5Hz), 7.22(2H,t,J=6.9Hz), 7.27-7.31(3H,m).
13C-NMR(125MHz DMSO-d6)δ:36.59, 43.44, 114.42, 118.32, 127.35, 129.56, 130.03, 140.80, 153.81, 155.36, 158.23, 161.60, 163.42.
HR-FAB-MS m/z:391.1510[M+H]+(Calcd for C15H20 35ClN10O:391.1509), 393.1478[M+H]+(Calcd for C15H20 37ClN10O:393.1480).
13C-NMR(125MHz DMSO-d6)δ:36.59, 43.44, 114.42, 118.32, 127.35, 129.56, 130.03, 140.80, 153.81, 155.36, 158.23, 161.60, 163.42.
HR-FAB-MS m/z:391.1510[M+H]+(Calcd for C15H20 35ClN10O:391.1509), 393.1478[M+H]+(Calcd for C15H20 37ClN10O:393.1480).
実施例２
１−［（２−フェニルエチル）］−３−シアノグアニジンの代わりに、１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−シアノグアニジンを用いて、実施例１と同様にして、１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジンアミド）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ビグアニド（化合物２）を黄色アモルファス粉末として得た（８６ｍｇ、収率４０％）。
１−［（２−フェニルエチル）］−３−シアノグアニジンの代わりに、１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−シアノグアニジンを用いて、実施例１と同様にして、１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジンアミド）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ビグアニド（化合物２）を黄色アモルファス粉末として得た（８６ｍｇ、収率４０％）。
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6+ D2O)δ：2.80(2H,t,J=7.5Hz), 3.36(2H,t,J=7.5Hz), 7.30(2H,br s), 7.34(2H,d,J=8.0Hz).
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6)δ:35.73, 43.27, 113.99, 118.54, 129.47, 131.95, 132.03,139.73, 154.00, 155.50, 158.39, 161.92, 164.51.
HRMS(FAB) m/z: Calcd for C15H19 35Cl2N10O:425.1119(M+1). Found：425.1116(M+1)+. Calcd for C15H19 35Cl37ClN10O:427.1090(M+1). Found：427.1094(M+1)+. Calcd for C15H19 37Cl2N10O:429.1060(M+1). Found：429.1107(M+1)+.
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6)δ:35.73, 43.27, 113.99, 118.54, 129.47, 131.95, 132.03,139.73, 154.00, 155.50, 158.39, 161.92, 164.51.
HRMS(FAB) m/z: Calcd for C15H19 35Cl2N10O:425.1119(M+1). Found：425.1116(M+1)+. Calcd for C15H19 35Cl37ClN10O:427.1090(M+1). Found：427.1094(M+1)+. Calcd for C15H19 37Cl2N10O:429.1060(M+1). Found：429.1107(M+1)+.
実施例３
１−［（２−フェニルエチル）］−３−シアノグアニジンの代わりに、１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−３−シアノグアニジンを用いて、実施例１と同様にして、１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジンアミド）−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］ビグアニド（化合物３）を黄色アモルファス粉末として得た（１４４ｍｇ、収率６３％）。
１−［（２−フェニルエチル）］−３−シアノグアニジンの代わりに、１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−３−シアノグアニジンを用いて、実施例１と同様にして、１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジンアミド）−５−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］ビグアニド（化合物３）を黄色アモルファス粉末として得た（１４４ｍｇ、収率６３％）。
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6+ D2O)δ：2.83(2H,t,J=7.2Hz), 3.38(2H,t,J=7.2Hz), 7.27(1H,br s), 7.53(2H,br s).
13C-NMR(125MHz DMSO-d6)δ:35.45, 42.98, 113.97, 118.48, 129.99, 130.62, 131.61, 132.06, 132.14, 142.10, 153.96, 155.47, 158.38, 161.57,164.28.
HR-FAB-MS m/z:459.0735[M+H]+(Calcd for C15H18 35Cl3N10O:459.0729), 461.0736[M+H]+(Calcd for C15H18 35Cl2 37ClN10O:461.0700), 463.0711[M+H]+(Calcd for C15H18 35Cl37Cl2N10O:463.0671), 465.0660[M+H]+(Calcd for C15H18 37Cl3N10O:465.0641).
13C-NMR(125MHz DMSO-d6)δ:35.45, 42.98, 113.97, 118.48, 129.99, 130.62, 131.61, 132.06, 132.14, 142.10, 153.96, 155.47, 158.38, 161.57,164.28.
HR-FAB-MS m/z:459.0735[M+H]+(Calcd for C15H18 35Cl3N10O:459.0729), 461.0736[M+H]+(Calcd for C15H18 35Cl2 37ClN10O:461.0700), 463.0711[M+H]+(Calcd for C15H18 35Cl37Cl2N10O:463.0671), 465.0660[M+H]+(Calcd for C15H18 37Cl3N10O:465.0641).
実施例４
１−［（２−フェニルエチル）］−３−シアノグアニジンの代わりに、１−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−３−シアノグアニジンを用いて、実施例１と同様にして、１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジンアミド）−５−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］ビグアニド（化合物４）を黄色アモルファス粉末として得た（１３５ｍｇ、収率６１％）。
１−［（２−フェニルエチル）］−３−シアノグアニジンの代わりに、１−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−３−シアノグアニジンを用いて、実施例１と同様にして、１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジンアミド）−５−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］ビグアニド（化合物４）を黄色アモルファス粉末として得た（１３５ｍｇ、収率６１％）。
IR (KBr) cm-1: 3471, 3318, 3197, 2935, 1604, 1544, 1498, 1427, 1243.
1H-NMR (DMSO-d6+ D2O, 500MHz,)δ：1.76 (2H, quintet, J=7.5 Hz), 2.61 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.13 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.11 (2H, t, J=6.9 Hz), 7.25 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.32 (2H, d, J=7.5 Hz).
13C-NMR(DMSO-d6,125 MHz)δ：32.0,32.98,41.31,114.13,118.42,129.46,131.48,131.60,142.01,153.91,155.43,158.61,161.76,164.10.
HR-FAB-MS m/z: 439.1276 [M+H]+ (Calcd for C16H21 35Cl2N10O: 439.1276),
441.1244 [M+H]+ (Calcd for C16H21 35Cl37ClN10O: 441.1246), 443.1284 [M+H]+ (Calcd for C16H21 37Cl2N10O: 443.1217).
1H-NMR (DMSO-d6+ D2O, 500MHz,)δ：1.76 (2H, quintet, J=7.5 Hz), 2.61 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.13 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.11 (2H, t, J=6.9 Hz), 7.25 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.32 (2H, d, J=7.5 Hz).
13C-NMR(DMSO-d6,125 MHz)δ：32.0,32.98,41.31,114.13,118.42,129.46,131.48,131.60,142.01,153.91,155.43,158.61,161.76,164.10.
HR-FAB-MS m/z: 439.1276 [M+H]+ (Calcd for C16H21 35Cl2N10O: 439.1276),
441.1244 [M+H]+ (Calcd for C16H21 35Cl37ClN10O: 441.1246), 443.1284 [M+H]+ (Calcd for C16H21 37Cl2N10O: 443.1217).
実施例５
１−［（２−フェニルエチル）］−３−シアノグアニジンの代わりに、１−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−３−シアノグアニジンを用いて、実施例１と同様にして、１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジンアミド）−５−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ビグアニド（化合物５）を黄色アモルファス粉末として得た（１３５ｍｇ、収率５９％）。
１−［（２−フェニルエチル）］−３−シアノグアニジンの代わりに、１−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−３−シアノグアニジンを用いて、実施例１と同様にして、１−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジンアミド）−５−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ビグアニド（化合物５）を黄色アモルファス粉末として得た（１３５ｍｇ、収率５９％）。
IR (KBr) cm-1: 3324, 3205,1612, 1546, 1504, 1425, 1328, 1241.
1H-NMR (DMSO-d6 +D2O, 500MHz,) δ：2.90 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.39 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.53-7.64 (4H, m).
13C-NMR(DMSO-d6, 125MHz) δ：36.36,40.96,115.02,118.05, (124.09,124.12 or 124.1,d,JC-F=3.8Hz),(124.56,126.73,128.89,129.94 or 127.81,q,JC-F=271.0Hz),(126.59,126.62 or 126.0,d,JC-F=3.8Hz), (129.94,130.18,130.43,130.68 or 130.30,q,JC-F=31.27Hz), 130.58,134.36,142.49,153.64,155.20,157.98,161.39,162.56.
HR-FAB-MS m/z: 459.1382 [M+H]+ (Calcd for C16H19 35ClF3N10O: 459.1383), 461.1371 [M+H]+ (Calcd for C16H19 37ClN10O: 461.1353).
1H-NMR (DMSO-d6 +D2O, 500MHz,) δ：2.90 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.39 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.53-7.64 (4H, m).
13C-NMR(DMSO-d6, 125MHz) δ：36.36,40.96,115.02,118.05, (124.09,124.12 or 124.1,d,JC-F=3.8Hz),(124.56,126.73,128.89,129.94 or 127.81,q,JC-F=271.0Hz),(126.59,126.62 or 126.0,d,JC-F=3.8Hz), (129.94,130.18,130.43,130.68 or 130.30,q,JC-F=31.27Hz), 130.58,134.36,142.49,153.64,155.20,157.98,161.39,162.56.
HR-FAB-MS m/z: 459.1382 [M+H]+ (Calcd for C16H19 35ClF3N10O: 459.1383), 461.1371 [M+H]+ (Calcd for C16H19 37ClN10O: 461.1353).
実施例６〜２７
実施例１〜５と同様にして、表１に示す化合物を得た。
実施例１〜５と同様にして、表１に示す化合物を得た。
試験例１
本発明化合物がＮＭＤＡ受容体に及ぼす影響を二電極膜電位固定法（Ｖｏｌｔａｇｅ Ｃｌａｍｐ法）により測定した。
（１）ＮＭＤＡ受容体を発現させたアフリカツメガエルの卵母細胞の準備
卵母細胞の発現試験例のスキームを図１に示す。この方法は、益子らの方法（Ｍａｓｕｋｏ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５５：９５７−９６９（１９９９）；Ｍａｓｕｋｏ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｅｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，３７１：３０−３３（２００４）；Ｍａｓｕｋｏ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５３（４）：４４４−４４７（２００５））に従って行うことができる。卵母細胞には、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ１サブユニット及びＮＲ２サブユニットのｃＲＮＡを１：５の割合（ＮＲ１が０．１−４ｎｇ、ＮＲ２が０．５−２０ｎｇ）で注入し、ＮＭＤＡ受容体を発現した卵母細胞を得た。
（２）この卵母細胞を培地（９６ｍＭ ＮａＣｌ，２ ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ2，１．８ｍＭ ＣａＣｌ2，５ｍＭ Ｎａ−ＨＥＰＥＳ，２．５ｍＭピルビン酸ナトリウム、５０ｍｇ／ｍＬゲンタマイシン、ｐＨ＝７．５）中で１〜３日間１９℃で培養した。
測定日には、卵母細胞中にＫ+−ＢＡＰＴＡを注入した後、記録用バッファー（９６ｍＭ ＮａＣｌ，２ｍＭ ＫＣｌ，１．８ｍＭ ＢａＣｌ2，１０ｍＭ Ｎａ−ＨＥＰＥＳ，ｐＨ＝７．５）を用いて後述の二電極膜電位固定法により受容体の活性を測定した。
尚、ＮＲ１には１種類、ＮＲ２にはＮＲ２Ａ〜ＮＲ２Ｄの４種類の遺伝子が存在し、ＮＭＤＡ受容体にはＮＲ１／ＮＲ２Ａ，ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ，ＮＲ１／ＮＲ２Ｃ，ＮＲ１／ＮＲ２Ｄのサブタイプがあるが、脳内においてはＮＲ１／ＮＲ２Ａが最も広く発現していると考えられているため、以下の試験では、ＮＲ１／ＮＲ２Ａに対する活性阻害効果を測定した。
本発明化合物がＮＭＤＡ受容体に及ぼす影響を二電極膜電位固定法（Ｖｏｌｔａｇｅ Ｃｌａｍｐ法）により測定した。
（１）ＮＭＤＡ受容体を発現させたアフリカツメガエルの卵母細胞の準備
卵母細胞の発現試験例のスキームを図１に示す。この方法は、益子らの方法（Ｍａｓｕｋｏ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５５：９５７−９６９（１９９９）；Ｍａｓｕｋｏ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｅｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，３７１：３０−３３（２００４）；Ｍａｓｕｋｏ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５３（４）：４４４−４４７（２００５））に従って行うことができる。卵母細胞には、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ１サブユニット及びＮＲ２サブユニットのｃＲＮＡを１：５の割合（ＮＲ１が０．１−４ｎｇ、ＮＲ２が０．５−２０ｎｇ）で注入し、ＮＭＤＡ受容体を発現した卵母細胞を得た。
（２）この卵母細胞を培地（９６ｍＭ ＮａＣｌ，２ ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ2，１．８ｍＭ ＣａＣｌ2，５ｍＭ Ｎａ−ＨＥＰＥＳ，２．５ｍＭピルビン酸ナトリウム、５０ｍｇ／ｍＬゲンタマイシン、ｐＨ＝７．５）中で１〜３日間１９℃で培養した。
測定日には、卵母細胞中にＫ+−ＢＡＰＴＡを注入した後、記録用バッファー（９６ｍＭ ＮａＣｌ，２ｍＭ ＫＣｌ，１．８ｍＭ ＢａＣｌ2，１０ｍＭ Ｎａ−ＨＥＰＥＳ，ｐＨ＝７．５）を用いて後述の二電極膜電位固定法により受容体の活性を測定した。
尚、ＮＲ１には１種類、ＮＲ２にはＮＲ２Ａ〜ＮＲ２Ｄの４種類の遺伝子が存在し、ＮＭＤＡ受容体にはＮＲ１／ＮＲ２Ａ，ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ，ＮＲ１／ＮＲ２Ｃ，ＮＲ１／ＮＲ２Ｄのサブタイプがあるが、脳内においてはＮＲ１／ＮＲ２Ａが最も広く発現していると考えられているため、以下の試験では、ＮＲ１／ＮＲ２Ａに対する活性阻害効果を測定した。
（３）二電極膜電位固定法
二電極膜電位固定法は、益子らの方法（Ｍａｓｕｋｏ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｅｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，３７１：３０−３３（２００４））に従った。二電極電位固定用増幅器ＣＥＺ−１２５０（日本光電）を用いて卵母細胞の膜全体を通過する電流を測定した。電極に３Ｍの塩化カリウムを満たし、抵抗は０．４−４ＭΩとした。また、測定の際は、ＮＭＤＡ受容体のアゴニストとしてグルタミン酸とグリシンを添加した。
（４）上記方法により得られた卵母細胞に、種々の濃度の化合物を添加し、固定電位をＶｈ＝−７０ｍＶ（静止膜電位）とし、ＮＲ１／ＮＲ２Ａに対する活性阻害効果を測定した。
（５）対照化合物としてメマンチン及びアミロライドを使用して、同様に測定した。例数４〜５の卵母細胞から得た値の平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を測定値とし、これらの結果から求められたＩＣ50の値を表２に示す。
二電極膜電位固定法は、益子らの方法（Ｍａｓｕｋｏ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｅｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，３７１：３０−３３（２００４））に従った。二電極電位固定用増幅器ＣＥＺ−１２５０（日本光電）を用いて卵母細胞の膜全体を通過する電流を測定した。電極に３Ｍの塩化カリウムを満たし、抵抗は０．４−４ＭΩとした。また、測定の際は、ＮＭＤＡ受容体のアゴニストとしてグルタミン酸とグリシンを添加した。
（４）上記方法により得られた卵母細胞に、種々の濃度の化合物を添加し、固定電位をＶｈ＝−７０ｍＶ（静止膜電位）とし、ＮＲ１／ＮＲ２Ａに対する活性阻害効果を測定した。
（５）対照化合物としてメマンチン及びアミロライドを使用して、同様に測定した。例数４〜５の卵母細胞から得た値の平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を測定値とし、これらの結果から求められたＩＣ50の値を表２に示す。
試験例２
本発明化合物がＡＳＩＣ１ａに及ぼす影響を二電極膜電位固定法（Ｖｏｌｔａｇｅ Ｃｌａｍｐ法）により測定した。
本発明化合物がＡＳＩＣ１ａに及ぼす影響を二電極膜電位固定法（Ｖｏｌｔａｇｅ Ｃｌａｍｐ法）により測定した。
（１）ＡＳＩＣ１ａを発現させたアフリカツメガエルの卵母細胞の準備
ＨＥＫ２９３細胞からＲＮｅａｓｙ Ｐｒｏｔｅｃｔ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて、ｔｏｔａｌ ＲＮＡを調製した。次に、Ｈｉｇｈ Ｆｉｄｅｌｉｔｙ ＲＮＡ ＰＣＲ ｋｉｔ（ＴＡＫＡＲＡ）を用いて、ｆｉｒｓｔ ｓｔｒａｎｄ ｃＤＮＡを合成し、このｆｉｒｓｔ ｓｔｒａｎｄ ｃＤＮＡを鋳型としてＰＣＲ法を行った。ＰＣＲのプライマーはｓｅｎｓｅ；ＡＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＧＧＣＣＧＡＧＧＡＧ（配列番号１）とａｎｔｉｓｅｎｓｅ；ＴＣＡＧＣＡＧＧＴＡＡＡＧＴＣＣＴＣＧＡＡＣＧＴ（配列番号２）を用い、反応条件は、９５℃３０秒、５５℃３０秒、７２℃９０秒を１サイクルとし、３０サイクル行った。ＰＣＲ産物はＰＣＲ２．１ベクターに挿入させ、さらにｐｃＤＮＡ３．１（−）ベクターにサブクローニングした。ＢａｍＨＩ酵素で直鎖化されたＡＳＩＣ１ａ プラスミドからｍＭｅｓｓａｇｅ ｍＭａｃｈｉｎｅ Ｋｉｔｓ（Ａｍｂｉｏｎ）を用いて、ｃａｐｐｅｄ ｃＲＮＡを合成した。ＡＳＩＣ１ａをコードするｃａｐｐｅｄ ｃＲＮＡを卵母細胞に１０ｎｇずつ注入し、培地（９６ｍＭ ＮａＣｌ，２ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ2，１．８ｍＭ ＣａＣｌ2，５ｍＭ Ｎａ−ＨＥＰＥＳ，２．５ｍＭピルビン酸ナトリウム、５０ｍｇ／ｍＬゲンタマイシン、ｐＨ＝７．５）中で１９℃で２〜３日間インキュベーションした。
（２）ＡＳＩＣ１ａの活性測定は標準的な細胞外溶液（９６ｍＭ ＮａＣｌ，２ｍＭ ＫＣｌ，１．８ｍＭ ＣａＣｌ2，１ｍＭ ＭｇＣｌ2，１０ｍＭ ＭＥＳ ｏｒ ５ｍＭ Ｎａ−ＨＥＰＥＳ）を用い、ｐＨ＝７．５からｐＨ＝６．０に変化させることにより誘発された電流量を二電極膜電位固定法により測定した。
（３）試験例１と同様にして、例数４〜５の卵母細胞を用いて得られた結果からＩＣ50を求めた。その結果を表２に示す。
ＨＥＫ２９３細胞からＲＮｅａｓｙ Ｐｒｏｔｅｃｔ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて、ｔｏｔａｌ ＲＮＡを調製した。次に、Ｈｉｇｈ Ｆｉｄｅｌｉｔｙ ＲＮＡ ＰＣＲ ｋｉｔ（ＴＡＫＡＲＡ）を用いて、ｆｉｒｓｔ ｓｔｒａｎｄ ｃＤＮＡを合成し、このｆｉｒｓｔ ｓｔｒａｎｄ ｃＤＮＡを鋳型としてＰＣＲ法を行った。ＰＣＲのプライマーはｓｅｎｓｅ；ＡＴＧＧＡＡＣＴＧＡＡＧＧＣＣＧＡＧＧＡＧ（配列番号１）とａｎｔｉｓｅｎｓｅ；ＴＣＡＧＣＡＧＧＴＡＡＡＧＴＣＣＴＣＧＡＡＣＧＴ（配列番号２）を用い、反応条件は、９５℃３０秒、５５℃３０秒、７２℃９０秒を１サイクルとし、３０サイクル行った。ＰＣＲ産物はＰＣＲ２．１ベクターに挿入させ、さらにｐｃＤＮＡ３．１（−）ベクターにサブクローニングした。ＢａｍＨＩ酵素で直鎖化されたＡＳＩＣ１ａ プラスミドからｍＭｅｓｓａｇｅ ｍＭａｃｈｉｎｅ Ｋｉｔｓ（Ａｍｂｉｏｎ）を用いて、ｃａｐｐｅｄ ｃＲＮＡを合成した。ＡＳＩＣ１ａをコードするｃａｐｐｅｄ ｃＲＮＡを卵母細胞に１０ｎｇずつ注入し、培地（９６ｍＭ ＮａＣｌ，２ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ2，１．８ｍＭ ＣａＣｌ2，５ｍＭ Ｎａ−ＨＥＰＥＳ，２．５ｍＭピルビン酸ナトリウム、５０ｍｇ／ｍＬゲンタマイシン、ｐＨ＝７．５）中で１９℃で２〜３日間インキュベーションした。
（２）ＡＳＩＣ１ａの活性測定は標準的な細胞外溶液（９６ｍＭ ＮａＣｌ，２ｍＭ ＫＣｌ，１．８ｍＭ ＣａＣｌ2，１ｍＭ ＭｇＣｌ2，１０ｍＭ ＭＥＳ ｏｒ ５ｍＭ Ｎａ−ＨＥＰＥＳ）を用い、ｐＨ＝７．５からｐＨ＝６．０に変化させることにより誘発された電流量を二電極膜電位固定法により測定した。
（３）試験例１と同様にして、例数４〜５の卵母細胞を用いて得られた結果からＩＣ50を求めた。その結果を表２に示す。
試験例３
ＳＨ−ＳＹ５Ｙを用いて細胞毒性試験を行った。この試験においても対照化合物としてメマンチン及びアミロライドを使用した。
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞系をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎより購入した。細胞は、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍＬ）、及び非働化ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）を加えた培地で培養した。細胞は３７℃のＣＯ2インキュベーター内に維持され、空気９５％とＣＯ2 ５％の条件に保たれた。
アラマーブルーアッセイ
未分化ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞にさまざまな濃度の化合物１、２、３を２４時間暴露した。アラマーブルーのストック溶液は９６穴のウエルプレートに移され、最終アッセイボリュームが１００μＬ／ｗｅｌｌとなるようにし、アラマーブルーの最終濃度を１０％とした。６時間後、還元されたアラマーブルーを波長５７０ｎｍで測定した。生存率（％）は、薬物無添加の細胞のミトコンドリアの呼吸活性を１００％とし、化合物１、２、３を２４時間暴露した細胞の呼吸活性を相対値で表した。呼吸活性が５０％になったときの化合物１、２、３の濃度をＩＣ50とし、表２に示す。
ＳＨ−ＳＹ５Ｙを用いて細胞毒性試験を行った。この試験においても対照化合物としてメマンチン及びアミロライドを使用した。
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞系をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎより購入した。細胞は、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍＬ）、及び非働化ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）を加えた培地で培養した。細胞は３７℃のＣＯ2インキュベーター内に維持され、空気９５％とＣＯ2 ５％の条件に保たれた。
アラマーブルーアッセイ
未分化ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞にさまざまな濃度の化合物１、２、３を２４時間暴露した。アラマーブルーのストック溶液は９６穴のウエルプレートに移され、最終アッセイボリュームが１００μＬ／ｗｅｌｌとなるようにし、アラマーブルーの最終濃度を１０％とした。６時間後、還元されたアラマーブルーを波長５７０ｎｍで測定した。生存率（％）は、薬物無添加の細胞のミトコンドリアの呼吸活性を１００％とし、化合物１、２、３を２４時間暴露した細胞の呼吸活性を相対値で表した。呼吸活性が５０％になったときの化合物１、２、３の濃度をＩＣ50とし、表２に示す。
また、前記実施例４〜２７の化合物は、３０μＭ濃度でＡＳＩＣ１ａ及びＮＲ１／ＮＲ２Ａに対する阻害活性を有することが確認された。
表２から明らかなように、本発明化合物は、アミロライド及びメマンチンに比べて強力にＮＭＤＡ受容体及びＡＳＩＣ１ａを阻害した。またその細胞毒性は、弱かった。
表２から明らかなように、本発明化合物は、アミロライド及びメマンチンに比べて強力にＮＭＤＡ受容体及びＡＳＩＣ１ａを阻害した。またその細胞毒性は、弱かった。
Claims (7)
- 一般式（１）
で表されるビグアニド誘導体、その塩又はそれらの水和物。 - Ｒ1が、炭素数１〜８のアルキル基；ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい炭素数６〜１４のアリール基；又はハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいＣ6-14アリール−Ｃ1-4アルキル基である請求項１記載のビグアニド誘導体、その塩又はそれらの水和物。
- Ｒ1が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びＣ1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいＣ6-14アリール−Ｃ1-4アルキル基である請求項１又は２記載のビグアニド誘導体、その塩又はそれらの水和物。
- 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬。
- 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 神経変性疾患予防治療薬である請求項４又は５記載の医薬又は医薬組成物。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病である請求項６記載の医薬又は医薬組成物。
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