JP2021509398A - 二重作用fkbp12およびfkbp52阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、以下の2件のいずれも2017年8月21日に出願された「二重作用FKBP12およびFKBP52阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体」と題された米国特許出願番号62/547,976号、および「二重作用FKBP12およびFKBP52阻害剤」と題された米国仮特許出願番号62/547,977号の35条USC§119に基づく利益を主張する。これらの出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
現在、PDの神経変性を停止または回復させる治療法がないため、このような変性を防ぐことができる新しい治療薬を開発する必要がある。
提供される化合物は、単独で(すなわち、単独療法として)、またはパーキンソン病の治療に有効な1つ以上の他の治療薬と組み合わせて使用することができる。
本発明の詳細は以下の説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、以下のいくつかの実施態様の詳細な説明および添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。
1.化合物の一般的な説明特定の実施態様において、本開示は、式(I)の化合物:
R2は、R5から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換されたシクロアルキルまたは芳香環であり;
R3、R4、およびR5はハロ;シアノ;ニトロ;アミノ;ヒドロキシ;カルボキシ; (C1 −C6)アルキル;ハロ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)ヒドロキシアルキル;(CH2)1−3COOH;(C1−C6)アルコキシ;ハロ(C1−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルキルチオ;ハロ(C1−C6)アルキルチオ;(C1−C6)アルキルスルフィニル;ハロ(C1 −C6)アルキルスルフィニル;(C1 −C6)アルキルスルホニル;ハロ(C1−C6)アルキルスルホニル;(C1−C6)アルキルアミノ;ジ(C1−C6)アルキルアミノ;(C2−C4)アルコキシカルボニル;(C2−C4)アルキルアミノカルボニル;ジ(C2−C4)アルキルアミノカルボニル;(C3−C6)シクロアルキル;ハロ(C3−C6)シクロアルキル;(C3−C6)シクロアルコキシ;ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ;ハロゲン、OH、またはNH2で置換されていてもよいアリール;アリールオキシ;(C1−C6)アルキルチオ;ハロ(C1−C6)アルキルチオ;(C3−C6)シクロアルキルチオ;ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ;(C1−C6)アルキルアミノ;およびジ(C1−C6)アルキルアミノ基から独立して選択され、
R6は水素、(C1−C6)アルキル、またはハロ(C1−C6)アルキルであり、XはOまたはNHであり、
ZはCH2またはC=0であり、
nは0〜4の数値であり、
pは1〜5の数値であり、
BおよびYは、独立してCHまたはNである。
式中、R1およびR3のそれぞれは、水素;ハロゲン;ニトロ;シアノ;アミノ;ヒドロキシ;カルボキシ;(C1−C6)アルキル;ハロ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシ;ハロ(C1−C6)アルコキシ;(C3−C10)シクロアルキル;ハロ(C3−C10)シクロアルキル;(C3−C10)シクロアルキルチオ;ハロ(C3−C10)シクロアルキルチオ;(C3−C10)ヘテロシクロアルキル;ハロ(C3−C10)ヘテロシクロアルキル;(C1−C6)アルキルアミノ;ジ(C1−C6)アルキルアミノ;(C1−C6)アルキルチオ;ハロ(C1−C6)アルキルチオ;(C1−C6)アルキルスルフィニル;ハロ(C1−C6)アルキルスルフィニル;(C1−C6)アルキルスルホニル;ハロ(C1−C6)アルキルスルホニル;(C3−C10)シクロアルキルスルフィニル;ハロ(C3−C10)シクロアルキルスルフィニル;(C3−C10)シクロアルキルスルホニル;ハロ(C3−C10)シクロアルキルスルホニル;ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、またはハロ(C1−C6)アルコキシ;関連するフェニル環、いずれか1つの環はハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシまたはアリールアミンで任意に置換されている、に融合したアリール環からなる群より独立して選択され、
X−YはC=C、C≡C、またはN=Nであり、
R2は、(C1−C6)アルキル;ハロ(C1−C6)アルキル;(C2−C6)アルケニル;ハロ(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニル;ハロ(C2−C6)アルキニル;(C3−C10)シクロアルキル;ハロ(C3−C10)シクロアルキル;ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、およびハロ(C1−C6)アルコキシから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され;そしてmは0〜4である。
本明細書で使用される「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素(フルオロ、−F)、塩素(クロロ、−Cl)、臭素(ブロモ、−Br)、およびヨウ素(ヨード、−I)から選択される原子をいう。
単独でまたは「ハロアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、1〜10個の炭素原子を有する飽和一価の直鎖または分岐炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどを含む。「一価」とは、ある1点で残りの分子に結合していることを意味する。
第1の実施態様において、本開示は式(I)の化合物:
第2の実施態様において、nが0、1または2である実施態様1の化合物が提供される。
第3の実施態様において、nが0、1、または2であり、pが2または3である、実施態様1の化合物が提供される。
第4の実施態様において、BおよびYがCHである、実施態様3の化合物が提供される。
第5の実施態様において、R2がシクロアルキル基である実施態様4の化合物が提供される。
第6の実施態様において、シクロアルキル基が5または6個の環炭素原子を有する実施態様5の化合物が提供される。
第7の実施態様において、R2がアリール基である実施態様4の化合物が提供される。
第8の実施態様において、アリール基がフェニル基である、実施態様7の化合物が提供される。
第9の実施態様において、nが1または2である実施態様8の化合物が提供される。
第10の実施態様において、R5がハロゲンである、実施態様1〜9のいずれか1つの化合物が提供される。
第12の実施態様において、シクロアルキル基がアダマンタンである、実施態様11の化合物が提供される。
第13の実施態様において、実施態様1〜9のいずれか1つの化合物が提供され、式中、R1はアリール基である。
第14の実施態様において、アリール基がナフチル基である、実施態様13の化合物が提供される。
第15の実施態様において、R4がハロゲンである、実施態様13の化合物が提供される。
第16の実施態様において、R1がナフチルであり、R4がハロゲンである、実施態様13の化合物が提供される。
第17の実施態様において、R4がC1−C6アルコキシ基である、実施態様13の化合物が提供される。
第18の実施態様において、R4がメトキシ基である、実施態様17の化合物が提供される。
第19の実施態様において、R1がインダゾール基である、実施態様1〜9のいずれか1つの化合物が提供される。
第20の実施態様において、R4がアリール基である、実施態様19の化合物が提供される。
第22の実施態様において、R1がフェニル置換アリール基である、実施態様1〜9のいずれか1つの化合物が提供される。
第23の実施態様において、R1がフェノキシ置換アリール基である、実施態様1〜9のいずれか1つの化合物が提供される。
第24の実施態様において、R1がベンズイミダゾール基である、実施態様1〜9のいずれか1つの化合物が提供される。
第25の実施態様において、R3がHであり、R4がハロゲンまたはC1〜C6アルコキシであり、R5がハロゲンである、実施態様1〜9のいずれか1つの化合物が提供される。
第26の実施態様において、R3がHであり、R4がハロゲンまたはC1〜C6アルコキシであり、R5がハロゲンである、実施態様19の化合物が提供される。
第27の実施態様において、実施態様21の化合物が提供され、式中、
R3はHであり、R4はハロゲンまたはC1〜C6アルコキシであり、R5はハロゲンである。
第28の実施態様において、R3がHであり、R4がハロゲンまたはC1〜C6アルコキシであり、R5がハロゲンである、実施態様22の化合物が提供される。
第29の実施態様において、R3がHであり、R4がハロゲンまたはC1〜C6アルコキシであり、R5がハロゲンである、実施態様23の化合物が提供される。
第30の実施態様において、R3がHであり、R4がハロゲンまたはC1〜C6アルコキシであり、R5がハロゲンである、実施態様24の化合物が提供される。
第32の実施態様において、R1がアリール基である、実施態様31の化合物が提供される。
第33の実施態様において、アリール基がナフチルである、実施態様32の化合物が提供される。
第34の実施態様において、R2がアリール基である、実施態様33の化合物が提供される。
第35の実施態様において、R4がハロゲンである、実施態様34の化合物が提供される。
第36の実施態様において、R5がハロゲンである、実施態様34の化合物が提供される。
第37の実施態様において、R4およびR5のそれぞれがハロゲンである、実施態様36の化合物が提供される。
第38の実施態様において、R2がシクロアルキル基である、実施態様31の化合物が提供される。
第39の実施態様において、シクロアルキル基が5または6個の環炭素原子を有する、実施態様38の化合物が提供される。
第40の実施態様において、XがOであり、R1が分岐した5個の炭素のアルキル基である、実施態様31の化合物が提供される。
または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
第42の実施態様において、本開示は、実施態様1〜41のいずれか1つによる化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。
第43の実施態様において、本開示は、対象のパーキンソン病を治療する方法を提供し、方法は、対象に実施態様1〜41のいずれか1つに記載の、またはその薬学的に許容し得る1つの化合物の治療有効量を投与することを含む。
第44の実施態様において、本開示は、脂質および非イオン性界面活性剤および当該化合物の薬理学的有効量の鼻吸収を可能にする促進剤の有効量の吸収と組み合わせた、実施態様1〜41のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む経鼻投与用の医薬組成物を提供する。
第45の実施態様において、吸収促進剤がカチオン性ポリマーである、実施態様44に記載の組成物が提供される。
第46の実施態様において、カチオン性ポリマーがキトサンである、実施態様45による組成物が提供される。
第47の実施態様において、対象のパーキンソン病を治療する方法が提供され、この方法は、実施態様1〜41のいずれか、またはその薬学的に許容される塩による化合物を含む経鼻投与用の治療有効量の医薬組成物を、脂質および非イオン性界面活性剤および薬理学的に有効な量の化合物の鼻吸収を可能にする有効量の吸収促進剤と組み合わせて、対象に投与することを含む。
第48の実施態様において、吸収促進剤がカチオン性ポリマーである、実施態様47による方法が提供される。
第49の実施態様において、カチオン性ポリマーがキトサンである、実施態様48による方法が提供される。
第50の実施態様において、本開示は式(II)
第52の実施態様において、実施態様51に記載の化合物が提供され、アリールは、任意にハロゲン、(C1〜C6)アルキル、またはハロ(C1〜C6)アルキルで置換されたフェニルである。
第53の実施態様において、X−YがC=Cであり、mが1であり、R2が(C2〜C6)アルケニルまたはC2〜C6)アルキニルである、実施態様50による化合物が提供される。
第54の実施態様において、本開示は、R2が(C2〜C6)アルケニルである、実施態様53の化合物を提供する。
第55の実施態様において、R2が(C2〜C6)アルキニルである、実施態様53による化合物が提供される。
第56の実施態様において、本開示は、R3が(C1〜C6)アルキルアミノ、またはジ(C1〜C6)アルキルアミノである、実施態様51の化合物を提供する。
第57の実施態様において、R3がジ(C1〜C6)アルキルアミノである、実施態様56に記載の化合物が提供される。
第58の実施態様において、本開示は、R3がN(CH3)2である、実施態様57の化合物を提供する。
第59の実施態様において、R2が(C1〜C6)アルキルである、実施態様56の化合物が提供される。
第60の実施態様において、mが0〜2であり、R3がハロゲンであり、R2が(C1〜C6)アルキルまたはハロ(C1〜C6)アルキルである、実施態様51に記載の化合物が提供される。
第62の実施態様において、R2がハロゲンで任意に置換されたフェニルである、実施態様61に記載の化合物が提供される。
第63の実施態様において、R1が水素である、実施態様53による化合物が提供される。
第64の実施態様において、R2が(C2−C6)アルケニルである、実施態様63による化合物が提供される。
第65の実施態様において、R1が水素である実施態様56に記載の化合物が提供される。
第66の実施態様において、R3がジ(C1〜C6)アルキルアミノである、実施態様65による化合物が提供される。
第67の実施態様において、R1が水素である、実施態様60による化合物が提供される。
第68の実施態様において、以下から選択される式を有する化合物:
またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
第69の実施態様において、本開示は、実施態様50〜68のいずれか1つに記載の化合物、その薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。
第70の実施態様において、対象のパーキンソン病を治療する方法が提供され、該方法は、対象に実施態様50〜68のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の治療的有効量を投与することを含む。
第72の実施態様において、吸収促進剤がカチオン性ポリマーである、実施態様71に記載の組成物が提供される。
第73の実施態様において、カチオン性ポリマーがキトサンである、実施態様72の組成物が提供される。
第74の実施態様において、対象のパーキンソン病を治療する方法は、脂質、非イオン性界面活性剤および化合物の薬理学的有効量の鼻吸収を可能にする吸収促進剤の有効量と組み合わせて、実施態様50〜68のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の治療的有効量を対象に投与することを含む。
第75の実施態様において、吸収促進剤がカチオン性ポリマーである、実施態様74の方法が提供される。
第76の実施態様において、カチオン性ポリマーがキトサンである、実施態様75の方法が提供される。
特定の実施態様において、提供される組成物中の式(I)または(II)で表される化合物の量は、生体試料または対象におけるFKBP12およびFKBP52の二重阻害剤として有効であるような量である。特定の実施態様において、提供される組成物は、そのような組成物を必要とする対象への投与のために処方される。
いくつかの実施態様において、提供される組成物は、対象への経口投与用に処方される。特定の実施態様において、提供される組成物は、対象への経鼻投与用に処方される。
薬学的に許容し得る組成物:
「薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、処方される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本開示の組成物に使用できる薬学的に許容し得る担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウムなどの塩または電解質、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、羊毛脂肪が含まれるが、これらに限定されない。
他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が含まれる。デポー注射処方物は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を閉じ込めることによっても調製される。
担体材料と組み合わせて単一剤形の組成物を生成することができる提供される化合物の量は、治療される患者および特定の投与様式に応じて異なる。
本発明の範囲内に含まれるのは、当該化合物の薬理学的有効量の鼻吸収を可能にする有効量の吸収促進剤と組み合わせた、上記の実施態様1〜41または50〜68のいずれかによる化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む経鼻投与用の医薬組成物である。
本明細書に記載の化合物および組成物は、パーキンソン病の病理の特徴であるレビー小体(LB)に存在するa−SYN凝集体の形成を強力に促進する、FKBP12およびFKBP52の二重阻害に一般的に有用である。したがって、いくつかの実施態様において、本開示は、提供される化合物または組成物を投与することを含む、パーキンソン病を治療する方法を提供する。
本開示はさらに、パーキンソン病の治療および/または予防および/または改善に使用される医薬組成物の製造のために提供される化合物の使用に関する。
特に明記しない限り、すべての無水溶媒は商業的に入手し、窒素下でSure−sealボトルに保存した。他のすべての試薬および溶媒は、入手可能な最高グレードとして購入し、さらに精製することなく使用した。反応混合物の薄層クロマトグラフィー(TLC)分析は、Merckシリカゲル60 F254 TLCプレートを使用して実行し、紫外線を使用して視覚化した。NMRスペクトルはBruker 500 MHz機器で記録された。化学シフト(S)は、1H(0.00でのMe4Si)を基準とする100万分の1(ppm)で報告される。結合定数(J)は、一貫してHzで報告されている。質量分析データは、低解像度の場合はShimadzu LCMS−2010EVで、高解像度または低解像度の場合はAgilent ESI−TOFで得た。すべての化合物の純度は、Atlantis T33μm4.6x150 mm逆相カラムを使用して、Waters Co.のHPLC Breezeで得た。溶離液は、15分間で95%Aおよび5%Bから5%Aおよび95%Bに1ml/分の流速で、その後100%Bにて5分間追随する、直線勾配であった(溶媒A:0.1%のTFAを含むH2O ;溶媒B:0.1%TFAを含むアセトニトリル)。化合物は、λ=254nmまたは214nmで検出された。主要な化合物の純度は、Perkin Elmer シリーズII-2400で行われた元素分析によって確立された。燃焼解析は、米国カリフォルニア州サンディエゴのNuMega Resonance Labsによって実施された。
式(I)による化合物は、当該技術分野で認識されている技術により調製することができる。以下の実施例1〜14に示されるのは、14個の例示的な式(I)の化合物の構造およびそれらの調製方法である。このように調製された化合物の分析データも実施例1〜14に記載されており、これらの化合物を試験する手順は以下の実施例15〜17に記載されている。
スキーム1
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9は、独立して、例えば、H、(C1−C6)アルキル、例えばMe、Et;((C1−C6)アルコキシ、例えばOMe、OEt、またはハロゲン化物のいずれかであり得る。。R10は、例えば、(C1−C6)アルキル、例えば、Me、Et、n−プロピル、およびイソプロピルであり、または(C3−C10)シクロアルキル、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンである。
実施例18〜19は、式(II)の2つの例示的な化合物の構造およびそれらの調製方法である。このように調製された化合物の分析データも実施例18〜19に記載されており、これらの化合物を試験する手順は以下の実施例20〜22に記載されている。
Boc−L−4−クロロフェニルアラニン(923mg、3.08mmol)、3−フェニルプロピルアミン(417mg、3.08mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC;705mg、3.69mmol)の混合物、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt;498mg、3.69mmol)、およびDMF(15mL)中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA;1.33mL、7.70mmol)を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液(100mlx3)、ブライン(100mlx3)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をヘキサン−酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物2(960mg、75%)を得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-de) δ 1.30 (s, 9 H), 1.62-1.67 (m, 2 H), 2.51-2.54 (, 2 H), 2.71-2.74 (m, 1 H), 2.88-2.99 (m, 1 H), 3.02-3.07 (m, 2 H), 4.01 -4.12 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.15-7.19 (m, 3 H), 7.25-7.29 (m, 4 H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.91 (t, J = 5 Hz, 1 H, NH); ESI-MS m/z 439 (M+Na)+, 417 (M+H)+.
TFA(1mL)およびDCM(1mL)中の化合物2(48mg、0.11mmol)の溶液を室温で4時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、真空ポンプで乾燥させた。この化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
化合物3(36mg、0.11mmol)、6−フルオロ−2−ナフトエ酸(22 mg、0.11mmol)、EDC(26mg、0.13 mmol)、HOBt(19mg、0.13mmol)、DMF(2mL)中のDIEA(0.1mL、0.57mmol)を室温で16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、飽和NaHCO3溶液(3x100mL)、ブライン(3x100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチルシステムを使用してシリカゲルカラムで精製して、化合物4を提供した(37mg、70%)。
1HNMR (500 MHz, DMSO-de) δ 1.66-1.72 (m, 2 H), 2.53-2.57 (m, 2 H), 3.01 -3.14 (, 4 H), 4.71-4.76 (m, 1 H), 7.14-7.18 (m, 3 H), 7.23-7.28 (m, 2 H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz,2 H), 7.48-7.52 (m, 1 H), 7.75-7.78 (m, 1 H), 7.93-7.97 (m, 2 H), 8.01 -8.12 (m, 1 H), 8.15 (t, J = 5.5 Hz, 1 H, NH), 8.47 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); ESI-MS m/z 511 (M+Na)+, 489 (M+H)+.
上記の手順に従って、スキーム4に示すように、適当な化学薬品と試薬を使用して他の化合物を合成した。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.71 -1.77 (m, 2 H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.88-2.91 (m, 1 H), 3.01 -3.16 (m, 3 H), 4.9-4.84 (m, 1 H), 7.16-7.29 (m, 5 H), 7.31 -7.42 (m, 5 H), 7.47-7.53 (m, 3 H), 7.76 (d, J =8.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H, NH), 8.70 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); ESI-MS m/z 493 (M+Na)+, 471 (M+H)+.
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.72 (, 2 H), 2.54 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.01-3.14 (m, 4 H), 4.71 -4.76 (m, 1 H), 7.14-7.19 (m, 3 H), 7.23-7.28 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.57-7.62 (m, 2 H), 7.88-8.01 (m, 4 H), 8.15 (t, J =5.6 Hz, 1 H, NH), 8.43 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1 H, NH); ESI-MS m/z 493 (M+Na)+, 471 (M+H)+.
リガンド結合は、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識プローブの蛍光偏光(Bollini et al 2002に記載)を組換え全長FKBP12およびFKBP52と組み合わせて測定した。
GraphPadソフトウェアを使用して、FKBP12またはFKBP52のプローブKdを決定するために、結合飽和実験を実施した。FKBP12またはFKBP52からのリガンド置換は、さまざまな化合物濃度の存在下で蛍光偏光によって測定された。GraphPadソフトウェアを使用して、各化合物のIC50を決定した。Nikolovska-Coleska、et al 2004 に記載されている式を使用して、各化合物のIC50値を使用してKiを推定した。以下の表1を参照されたい。
BE(2)−M17ヒト神経芽腫細胞は、野生型またはA53T変異a−シヌクレイン、PC12ラットクロム親和性細胞腫、またはSH−SY5Yヒト神経芽腫細胞のいずれかを安定して発現するように設計され、37℃、5%CO2下の加湿インキュベーターで96ウェル細胞培養皿で培養された。増殖培地に、0.1%ジメチルスルホキシド(ビヒクル対照)またはジメチルスルホキシドに溶解した化合物を補充した。
具体的には、図1Aおよび図1Bは、6−OHDAからの相対的な保護率を示し、ビヒクル対照は0%の相対的保護に設定されている。また、Alamar Blueアッセイで測定した、二重作用FKBP12およびFKBP52阻害性の例示的な化合物CAP01687で細胞を処理した結果、BE(2)−M17を過剰発現する野生型a−シヌクレインの神経保護の実証については、図3Aを参照されたい。CAP01687で処理したBE(2)−M17細胞(M3.2)を過剰発現するA53T変異α−シヌクレインでも神経保護が観察された(図3B)。図3Aおよび図3Bのバーは、細胞生存率に比例する相対パーセント蛍光を示し、ビヒクル対照は100%である。
PC12ラットクロム親和性細胞腫またはSH−SY5Yヒト神経芽腫細胞を、37℃、5%CO2の加湿インキュベーター内の24ウェル細胞培養皿のカバーガラス上で成長させた。24時間後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、増殖培地の血清濃度を0.2%に低下させた。減少血清培地で16時間後、0.1%ジメチルスルホキシド(ビヒクル対照)またはジメチルスルホキシドに溶解した化合物を増殖培地に加えた。化合物への2時間の曝露後、増殖培地は、0.1%ジメチルスルホキシド(ビヒクル対照)またはジメチルスルホキシドに溶解した化合物に加えて、神経増殖因子(またはリン酸塩緩衝生理食塩水ビヒクル対照)の6−ヒドロキシドーパミン(または0.1%アスコルビン酸ビヒクル対照)が補充された。24時間のインキュベーション後、培地を除去し、氷冷メタノールで置換し、細胞を−20℃で10分間インキュベートした。細胞をリン酸塩緩衝生理食塩水で2回洗浄し、光学顕微鏡用のスライドに載せた。位相差画像を20倍の倍率で捕捉し、ImageJソフトウェアを使用して、各条件で約200個の細胞について20μmより長い神経突起を有する細胞の割合を記録した。二重作用FKBP12およびFKBP52阻害性の例示的な化合物CAP01687による神経突起伸長の促進については、図3Aおよび3Bを参照されたい。
2−[2−(4−フルオロフェニル)ビニル−1H−ベンズイミダゾールの調製(1)(スキーム1)
1,2−フェニレンジアミン4.32g(40mmol)および濃HCl(30mL)を、エチレングリコール(40mL)中の4−フルオロケイ皮酸4.98g(30ミリモル)の溶液に加えた。混合物を125〜135℃に4時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、濃NH4OHで塩基性にした。得られた沈殿物を濾過により収集し、エタノール/水から再結晶させた。 収量: 6.22g(87%)。
(CAP01551)2−[2−(4−フルオロフェニル)ビニル−1H−ベンズイミダゾール(4.77g、20mmol)を、DMF(100ml)中の3.45g(25mmol)の無水K2CO3の存在下で4−メチルベンジルクロリド(3.10g、22mmol)で処理した。混合物を110℃に加熱し、6時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、粗生成物を水で洗浄し、ヘキサンから再結晶させた。(白色結晶として収量4.65g(68%))。
1HNMR (500 MHz, DMSO-de) δ 2.25 (s, 3 H), 5.21 (s, 2 H), 7.02-7.38 (m, 8 H), 7.50-7.64 (m, 3 H), 7.81 -7.89 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 343 (M+H)+.
2−(2−フェニルエチニル)−1H−1,2−ベンゾジアゾールの合成(2)
この化合物は、スキーム3を使用して合成された。
混合物1,2−フェニレンジアミン(1.15g、10.06mmol)、フェニルプロピオル酸(1.10g、7.56mmol)、エチレングリコール(10mL)中の濃HCl(8ml)を130℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、濃NH40Hで塩基性にした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル系を使用してシリカゲルカラムで精製して、化合物2を得た(60%)。
1HNMR (500 MHz, DMSO-de) δ 7.23-7.25 (m, 2 H), 7.48-7.54 (m, 3 H), 7.62-7.64 (m, 2 H), 7.84-7.86 (m, 2 H), 12.43 ( br s, 1 H, NH).
2(64mg。0.29mmol)、4−メチルベンジルクロリド(45mg、0.31mmol)、DMF(2mL)中のK2CO3(52mg、0.37mmol)の混合物を110℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、ブライン(6x50ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。残渣をヘキサンから再結晶させた。 収率:75%。
1HNMR (500 MHz, DMSO-de) δ 2.23 (s, 3 H, CH3), 5.62 (s, 2 H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.27-7.32 (m, 2 H), 7.50-7.53 (m, 3 H), 7.62-7.70 (m, 4 H), ESI-MS: m/z 345 (M+Na)+, 323 (M+H)+.
リガンド結合は、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識プローブの蛍光偏光(Bollini et al 2002に記載)によって組換え全長FKBP12およびFKBP52と組み合わせて測定した。GraphPadソフトウェアを使用して、FKBP12またはFKBP52のプローブKdを決定するために、結合飽和実験を実施した。FKBP12またはFKBP52からのリガンド置換は、さまざまな化合物濃度の存在下で蛍光偏光によって測定され、GraphPadソフトウェアを使用して各化合物のIC50が決定された。各化合物のIC50値は、Nikolovska-Coleska, et al. 2004 によって記載された式を使用してKjを推定するために使用された。Nikolovska-Coleska, et al. 2004に記載されている式を使用して、各化合物のIC50値を使用してKjを推定した。
野生型またはA53T変異α−シヌクレイン、PC12ラットクロム親和性細胞腫、またはSH−SY5Yヒト神経芽腫細胞のいずれかを安定して発現するように設計されたBE(2)−M17ヒト神経芽腫細胞は、96ウェル細胞培養皿で37℃、および5%CO2の加湿インキュベーターで培養された。増殖培地に0.1%ジメチルスルホキシド (媒体対照)またはジメチルスルホキシドに溶解した化合物を補充した。化合物への2時間の曝露後、増殖培地に6−ヒドロキシドーパミン(OHDA)または0.1%アスコルビン酸(媒体対照)をさらに補充し、さらに24〜48時間インキュベートした。細胞生存率はWST−8またはalamarBlue(R)の減少によって測定され、6−ヒドロキシドーパミンからの相対的保護は、化合物の非存在下で6−ヒドロキシドーパミン処理細胞に対して正規化された生存細胞の割合を計算することによって測定された。野生型α−シヌクレイン過剰発現細胞(WT21)細胞を二重作用FKBP12およびFKBP52阻害性例示化合物CAP01551(図4A)およびCAP01559(図4B)で処理することにより得られた神経保護については図4Aおよび4Bを参照されたい。神経保護は、A53T変異α−シヌクレイン過剰発現細胞(M3.2)をCAP01559で処理した結果を示す図5でも見ることができます。
PC12ラットクロム親和性細胞腫またはSH−SY5Yヒト神経芽腫細胞を、37℃、5%CO2の加湿インキュベーター内の24ウェル細胞培養皿のカバーガラス上で成長させた。24時間後、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、増殖培地の血清濃度を0.2%に低下させた。低下血清培地で16時間後、0.1%ジメチルスルホキシド(媒体対照)、またはジメチルスルホキシドに溶解した化合物を増殖培地に加えた。化合物への2時間の暴露後、0.1%ジメチルスルホキシド(媒体対照)またはジメチルスルホキシドに溶解した化合物に加えて、増殖培地は、6−ヒドロキシドーパミン(OHDA)または神経増殖因子の0.1%アスコルビン酸媒体対照(またはリン酸塩緩衝生理食塩水対照)で補充した。24時間のインキュベーション後、培地を除去し、氷冷メタノールで置換し、細胞を−20℃で10分間インキュベートした。細胞をリン酸緩衝生理食塩水で2回洗浄し、光学顕微鏡用のスライドに載せた。位相差画像を20倍の倍率で捕捉し、ImageJソフトウェアを使用して、各条件で約200個の細胞について20μmより長い神経突起を有する細胞の割合を記録した。二重作用FKBP12およびFKBP52阻害性の例示的な化合物CAP01510による神経突起伸長の促進については、図6Cおよび6Dを参照されたい。
阻害剤をマウスに静脈内投与した後、血漿および脳組織における阻害剤の分布を調べた。実験条件は次のとおりであった。マウス:オス 約8週齢のCD1。体重:約25グラム。グループ数:1。グループあたりの動物の数:5。静脈内投与用の媒体:
DMSO;投与量:1mg/kg。以下の表4に示す時点でサンプルを回収した。
ミクロソームの安定性測定は、クリントアッセイにより実施された。試験化合物を肝臓ミクロソームとインキュベートし、代謝安定性を45分間にわたって測定した。実験条件は以下の通りであった。化合物濃度:1μM;アッセイ条件:1mM NADPHを含む100mMリン酸カリウム緩衝液pH 7.4;インキュベーション時間:37℃で0、5、10、15、30、および45分。種:ラット(雄SD)およびヒト(プールされた混合性別);アッセイ中のタンパク質濃度:0.5mg/mL;分析:LC−MS/MS;QC化合物:ベラパミル(高クリアランス)、アテノロール(低クリアランス);および結果: クリント(μL/min/mgタンパク質)、半減期(分)。測定結果を以下の表7に示す
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本明細書に開示されているすべての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書で開示されている各特性は、同じ、同等の、または同様の目的を果たす代替特性に置き換えることができる。したがって、特に明記しない限り、開示されている各特性は、同等または類似の特性の一般的なシリーズの例にすぎない。
上記の説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更および修正を行い、様々な用途および条件に適合させることができる。したがって、他の実施態様も添付の特許請求の範囲内にある。
Claims (76)
- 式(I)で表される化合物
式中、R1は、R4から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、 R4は、(C1−C6)アルキル;ハロ(C1−C6)アルキル;(C2−C6)アルケニル;ハロ(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニル;ハロ(C2−C6)アルキニル;(C1−C6)アルコキシ;ハロ(C1−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルキルチオ;ハロ(C1−C6)アルキルチオ;(C1−C6)アルキルスルフィニル;ハロ(C1−C6)アルキルスルフィニル; (C3−C6)シクロアルキルスルフィニル;ハロ(C3−C6)シクロアルキルスルフィニル;(C1−C6)アルキルスルホニル;ハロ(C1−C6)アルキルスルホニル;(C3−C6)シクロアルキルスルホニル;ハロ(C3−C6)シクロアルキルスルホニル;(C1−C6)アルキルアミノ;ジ(C1−C6)アルキルアミノ; (C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ;ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルコキシカルボニル;アミノカルボニル;H2NSO2;(C1−C6)アルキルアミノカルボニル;ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル;(C1−C3)アルコキシ(C1 −C3)アルキルアミノカルボニル;ヘテロシクリルカルボニル;(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル;ヘテロシクリルスルホニル;(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ;(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ;(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ;アミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル;ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ;ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルキルカルボニル;ヒドロキシ(C1 −C6)アルキルカルボニル;(C1−C6)アルキルヒドロキシカルボニル;(C1−C6)アルキルヒドロキシ(C1−C6)アルキル;(C3−C6)シクロアルキルカルボニル;(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル;{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル;ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル;(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル;{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル;ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル;シアノ(C1−C6)アルキル;アミノカルボニル(C1−C6)アルキル;(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル;ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル;(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル;{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル;[C1−C6)アルキル(C4−C6)ヘテロシクリル](C1−C6)アルキル;およびジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルからなり;
R2は、R5から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換されたシクロアルキルまたは芳香環であり;
R3、R4、およびR5はハロ;シアノ;ニトロ;アミノ;ヒドロキシ;カルボキシ; (C1−C6)アルキル;ハロ(C1−C6)アルキル;(C1−C6)ヒドロキシアルキル;(CH2)1−3COOH;(C1−C6)アルコキシ;ハロ(C1−C6)アルコキシ;(C1−C6)アルキルチオ;ハロ(C1−C6)アルキルチオ;(C1−C6)アルキルスルフィニル;ハロ(C1−C6)アルキルスルフィニル;(C1−C6)アルキルスルホニル;ハロ(C1−C6)アルキルスルホニル;(C1−C6)アルキルアミノ;ジ(C1−C6)アルキルアミノ;(C2−C4)アルコキシカルボニル;(C2−C4)アルキルアミノカルボニル;ジ(C2−C4)アルキルアミノカルボニル;(C3−C6)シクロアルキル;ハロ(C3−C6)シクロアルキル;(C3−C6)シクロアルコキシ;ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ;ハロゲン、OH、NH2で置換されていてもよいアリール;アリールオキシ;(C1−C6)アルキルチオ;ハロ(C1−C6)アルキルチオ;(C3−C6)シクロアルキルチオ;ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ;(C1−C6)アルキルアミノ;およびジ(C1−C6)アルキルアミノ基から独立して選択され、
R6は、水素、(C1−C6 )アルキル、またはハロ(C1−C6 )アルキルであり、
XはOまたはHであり、
ZはCH2またはC=0であり、
nは0〜4の数であり、
pは1〜5の数であり、
BおよびYは、独立してCHまたはNである。 - nが0、1、または2である、請求項1に記載の化合物。
- nが0、1または2であり、pが2または3である、請求項1に記載の化合物。
- BおよびYがCHである、請求項3に記載の化合物。
- R2がシクロアルキル基である、請求項4に記載の化合物。
- シクロアルキル基が5または6個の環炭素原子を有する、請求項5に記載の化合物。
- R2がアリール基である、請求項4に記載の化合物。
- アリール基がフェニル基である、請求項7に記載の化合物。
- nが1または2である、請求項8に記載の化合物。
- R5がハロゲンである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がシクロアルキル基である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- シクロアルキル基がアダマンタンである、請求項11に記載の化合物。
- R1がアリール基である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- アリール基がナフチル基である、請求項13に記載の化合物。
- R4がハロゲンである、請求項13に記載の化合物。
- R1がナフチルであり、R4がハロゲンである、請求項13に記載の化合物。
- R4がC1 −C6アルコキシ基である、請求項13に記載の化合物。
- R4がメトキシ基である、請求項17に記載の化合物。
- R1がインダゾール基である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がアリール基である、請求項19に記載の化合物。
- R1がインドール基である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がフェニル置換アリール基である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がフェノキシ置換アリール基である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がベンズイミダゾール基である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がHであり、R4がハロゲンまたはC1〜C6アルコキシであり、R5がハロゲンである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がHであり、R4がハロゲンまたはC 1〜C6アルコキシであり、R5がハロゲンである、請求項19に記載の化合物。
- R3がHであり、R4がハロゲンまたはC1〜C6アルコキシであり、R5がハロゲンである、請求項21に記載の化合物。
- R3がHであり、R4がハロゲンまたはC1〜C6アルコキシであり、R 5がハロゲンである、請求項22に記載の化合物。
- R3がHであり、R4がハロゲンまたはC 1〜C 6アルコキシであり、R5がハロゲンである、請求項23に記載の化合物。
- R3がHであり、R4がハロゲンまたはC1〜C6アルコキシであり、R5がハロゲンである、請求項24に記載の化合物。
- BがCHであり、YがNである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がアリール基である、請求項31に記載の化合物。
- アリール基がナフチルである、請求項32に記載の化合物。
- R2がアリール基である、請求項33に記載の化合物。
- R4がハロゲンである、請求項34に記載の化合物。
- R5がハロゲンである、請求項34記載の化合物。
- R4およびR5のそれぞれがハロゲンである、請求項36に記載の化合物。
- R2がシクロアルキル基である、請求項31に記載の化合物。
- 前記シクロアルキル基が5または6個の環炭素原子を有する、請求項38に記載の化合物。
- XがOであり、R1が分岐した5個の炭素アルキル基である、請求項31に記載の化合物。
- 請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
- 対象におけるパーキンソン病を治療する方法であって、請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、、または請求項42に記載の医薬組成物の治療的有効量を対象に投与すること
を含む前記方法。 - 脂質および非イオン性界面活性剤、および薬理学的に有効な量の化合物の鼻吸収を可能にする有効量の吸収促進剤と組み合わされた、請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む経鼻投与用医薬組成物。
- 前記吸収促進剤がカチオン性ポリマーである、請求項44に記載の組成物。
- 前記カチオン性ポリマーがキトサンである、請求項45に記載の組成物。
- 対象のパーキンソン病を治療する方法であって、請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む経鼻投与用の医薬組成物の治療的有効量を、脂質および非イオン性界面活性剤、および薬理学的に有効な量の化合物の鼻吸収を可能にする有効量の吸収促進剤と組合せて対象に投与することを含む前記方法。
- 前記吸収促進剤がカチオン性ポリマーである、請求項47に記載の方法。
- 前記カチオン性ポリマーがキトサンである、請求項48に記載の方法。
- 式II)で表される化合物:
X−YはC=C、C≡C、またはN=Nであり、
R2は、(C1−C6)アルキル;ハロ(C1−C6)アルキル;(C2−C6)アルケニル;ハロ(C2−C6)アルケニル;(C2−C6)アルキニル;ハロ(C2−C6)アルキニル;(C3−C10)シクロアルキル;
ハロ(C3−C10)シクロアルキル;ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6 )アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6 )アルコキシ、およびハロ(C1−C6)アルコキシで任意に置換されてもよく;そして
mは0〜4である。 - X−YがC=Cであり、mが0〜3であり、R 2がハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、 (C1−C6)アルコキシ、またはハロ(C1−C6)アルコキシで任意に置換されたアリールである、請求項50に記載の化合物。
- 前記アリールが、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、またはハロ(C1−C6)アルキルで任意に置換されたフェニルである、請求項51に記載の化合物。
- X−YがC≡Cであり、 mが1、R2は(C2−C6)アルケニル、または(C2−C6)アルキニルである、請求項50に記載の化合物。
- R2が(C2−C6)アルケニルである、請求項53に記載の化合物。
- R2が(C2−C6)アルキニルである、請求項53に記載の化合物。
- R3が(C1−C6)アルキルアミノ、またはジ(C1−C6)アルキルアミノである、請求項50に記載の化合物。
- R3がジ(C1−C6)アルキルアミノである、請求項56に記載の化合物。
- R3がN(CH3)2である、請求項57に記載の化合物。
- R2が(C1−C6)アルキルである、請求項56に記載の化合物。
- mが0〜2であり、R3がハロゲンであり、R2が(C1−C6)アルキルまたはハロ(C1−C6 )アルキルである、請求項51に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項51に記載の化合物。
- R2がハロゲンで任意に置換されたフェニルである、請求項61に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項53に記載の化合物。
- R2が(C2−C6 )アルケニルである、請求項63に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項56に記載の化合物。
- R3がジ(C1−C6)アルキルアミノである、請求項65に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項60に記載の化合物。
- 請求項50〜68のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
- 請求項50〜68のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項69に記載の医薬組成物の治療的有効量を対象に投与することを含む、対象におけるパーキンソン病を治療する方法。
- 脂質および非イオン性界面活性剤および薬理学的に有効な量の鼻吸収を可能にする吸収促進剤の有効量と組み合わせて、請求項50〜68のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む鼻投与用医薬組成物。
- 前記吸収促進剤がカチオン性ポリマーである、請求項71に記載の組成物。
- 前記カチオン性ポリマーがキトサンである、請求項72に記載の組成物。
- 脂質および非イオン性界面活性剤、および薬理学的に有効な量の化合物の鼻吸収を可能にする吸収促進剤の有効量と組み合わせた、請求項50〜68のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の治療的有効量を対象に投与することを含む、対象のパーキンソン病を治療する方法。
- 前記吸収促進剤がカチオン性ポリマーである、請求項74に記載の方法。
- 前記カチオン性ポリマーがキトサンである、請求項75に記載の方法。
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