CN103221396A - 双胍衍生化合物 - Google Patents

双胍衍生化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103221396A
CN103221396A CN2011800568175A CN201180056817A CN103221396A CN 103221396 A CN103221396 A CN 103221396A CN 2011800568175 A CN2011800568175 A CN 2011800568175A CN 201180056817 A CN201180056817 A CN 201180056817A CN 103221396 A CN103221396 A CN 103221396A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
halogen atom
group
aryl
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800568175A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103221396B (zh
Inventor
三宅宗晴
草间贞
益子崇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NIHON UNIVERSITY SCHOOL JURIDICAL PERSON
Original Assignee
NIHON UNIVERSITY SCHOOL JURIDICAL PERSON
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NIHON UNIVERSITY SCHOOL JURIDICAL PERSON filed Critical NIHON UNIVERSITY SCHOOL JURIDICAL PERSON
Publication of CN103221396A publication Critical patent/CN103221396A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103221396B publication Critical patent/CN103221396B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C07D241/34—(Amino-pyrazine carbonamido) guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供一种新化合物，该化合物可同时抑制与神经退行性疾病等有关的NMDA受体及ASIC1a两者，有益于各种神经系统疾病的预防及治疗。本发明的化合物为通式（1）所示的双胍衍生物、其盐或它们的水合物。
Figure DDA00003246579600011
式（1）中，X1表示卤素原子，R1表示烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳烷基。

Description

双胍衍生化合物
技术领域
本发明涉及一种双胍衍生化合物，该双胍衍生化合物可用作以阿尔茨海默氏症为代表的神经退行性疾病的防治药物。
背景技术
谷氨酸在体内发挥兴奋性神经递质的作用，其与脑脊髓损伤、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏症等因神经退行性引起的精神障碍及运动功能障碍有关。谷氨酸的受体分为：N-甲基D-天冬氨酸（以下称为“NMDA”）受体；非NMDA受体的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（下面称为“AMPA”）受体及海人藻酸受体；代谢偶联受体。通过谷氨酸或天冬氨酸进行活化，使钠离子或钾离子流入细胞内。已知特别是当NMDA受体被活化时，也可使钙离子流入细胞内，因此其与哺乳动物大脑的记忆、学习的形成、神经成长等相关，但另一方面，NMDA受体过度兴奋会使大量的钙离子流入细胞内，因此产生不可逆转的大脑神经细胞坏死，引起运动障碍、知觉障碍、异常行为等障碍的后遗症（非专利文献1～3）。
这样，NMDA受体与各种神经类疾病相关，期待将其抑制剂作为治疗这些疾病的药物，并且作为抑制剂目前报道有美金刚、大环化合物、多胺化合物（专利文献1～3）。
另一方面，酸敏感离子通道1a（ASIC1a）为离子通道的一种，通过其活化，钠离子流入细胞内，发生去极化。细胞膜的去极化促进NMDA受体的活化，钠及钙从活化的NMDA受体流入。通过NMDA受体流入的钙活化CaMK II，通过该酶使ASIC1磷酸化。通过将ASIC1磷酸化，使通道活性亢进（非专利文献4～5）。
这样，正因为ASIC1a是钠等的通道之一，因此其与利尿作用、神经退行性疾病等相关，除了将其抑制剂阿米洛利用作利尿药物以外，还期待其对神经退行性疾病有效（非专利文献6）。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2004-262762号公报
专利文献2：日本特开2006-206490号公报
专利文献3：国际公开WO2008/059800号公报
非专利文献
非专利文献1：Benveniste,H.等（1984），神经化学（J.Neurochem）.,43,1369.
非专利文献2：Williams K等（1993），分子药理学（Mol.Pharmacol）.44:851-859.
非专利文献3：Chris G.Parsons等（1999）,神经药理学（Neuropharmacology）38:85-108.
非专利文献4：Wemmie A.J.等（2002），神经元（Neuron）,34:463-477.
非专利文献5：Gao J.等（2005），神经元（Neuron）,48:635-646.
非专利文献6：Xiong Z.-J.等（2004），细胞（Cell）,118:687-698.
发明内容
本发明要解决的技术问题
但是，作为所述NMDA受体抑制剂的美金刚或作为ASIC1a抑制药物的阿米洛利的药理作用并不充分，期望研发各自更加优异的抑制药物。另一方面，完全没有关于同时抑制NMDA受体及ASIC1a两者的药物的报告。
因此，本发明的技术问题是提供一种新化合物，该化合物可同时抑制与神经退行性疾病等有关的NMDA受体及ASIC1a两者，并有益于治疗和预防各种神经系统疾病。
解决技术问题的技术手段
因此，本发明人进行了各种研究，以探索可同时抑制NMDA受体及ASIC1a两者的化合物，结果发现具有吡嗪骨架的双胍化合物可同时抑制NMDA受体与ASIC1a，并且细胞毒性弱，可用作用于防治及防治阿尔茨海默氏症、帕金森氏症等神经退行性疾病防治的医药品，进而完成了本发明。
即本发明为下述[1]～[16]的内容。
[1]通式（1）所示的双胍衍生物、其盐或它们的水合物，
Figure BDA00003246579400031
式中，X1表示卤素原子，R1表示烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳烷基。
[2]如[1]所述的双胍衍生物、其盐或它们的水合物，其中，R1为碳原子数1～8的烷基，可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的碳原子数6～14的芳基，或可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的C6-14芳基-C1-4烷基。
[3]如[1]或[2]所述的双胍衍生物、其盐或它们的水合物，其中，R1为可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的C6-14芳基-C1-4烷基。
[4]含有[1]～[3]任意一项所述化合物的医疗药品。
[5]含有[1]～[3]任意一项所述化合物及药学上允许的担体的医药组合物。
[6]如[4]或[5]所述的医疗药品或医药组合物，其是预防、治疗神经退行性疾病的防治药物。
[7]如[6]所述的医疗药品或医药组合物，其中，神经退行性疾病是阿尔茨海默氏症、帕金森氏症或亨廷顿氏症。
[8]如[1]～[3]任意一项所述的化合物，其用于神经退行性疾病的防治。
[9]如[8]所述的化合物，其中，神经退行性疾病是阿尔茨海默氏症、帕金森氏症或亨廷顿氏症。
[10]通式（1）所示的双胍衍生物、其盐或它们的水合物在用于制备神经退行性疾病的防治药物中的应用，
Figure BDA00003246579400041
式中，X1表示卤素原子，R1表示烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳烷基。
[11]如[10]所述的应用，其中，R1为碳原子数1～8的烷基，可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的碳原子数6～14的芳基，或可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的C6-14芳基-C1-4烷基。
[12]如[10]或[11]所述的应用，其中，R1为可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的C6-14芳基-C1-4烷基。
[13]如[12]所述的应用，其中，神经退行性疾病是阿尔茨海默氏症、帕金森氏症或亨廷顿氏症。
[14]一种神经退行性疾病的防治方法，其特征在于，给药通式（1）所示的双胍衍生物、其盐或它们的水合物，
[化3]
式中，X1表示卤素原子，R1表示烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳烷基。
[15]如[14]所述的方法，其中，R1为碳原子数1～8的烷基，可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的碳原子数6～14的芳基，或可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的C6-14芳基-C1-4烷基。
[16]如[14]或[15]所述的方法，其中，R1为可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的C6-14芳基-C1-4烷基。
发明效果
本发明的化合物（1）强效抑制了NMDA受体及ASIC1a两者，并且，其细胞毒性弱，因此可以用作与NMDA受体或ASIC1a有关的各种疾病，如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏症、脑脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化症等神经退行性疾病的防治药物。
附图说明
图1为使用非洲爪蟾的NMDA受体表达系统的线路图。
具体实施方式
本发明的化合物是所述通式（1）所示的双胍衍生物、其盐或它们的水合物。
在通式（1）中，X1表示卤素原子。作为该卤素原子，可列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，其中优选氯原子。
R1表示烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳烷基。作为该烷基，可列举碳原子数1～8的直链或支链烷基，更优选碳原子数1～6的直链或支链烷基。作为该烷基的具体例子，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正辛基等。
作为可具有取代基的芳基中的芳基，可列举C6-14芳基，具体可列举苯基、萘基、蒽基等。其中优选苯基、萘基，尤其优选苯基。
作为可在该芳基上取代的基团，可列举选自卤素原子、烷基、烷氧基、硝基、羟基及卤代烷基中的1～3个，其中优选选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的1～3个。这里，作为卤素原子，可列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。作为烷基，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等。作为烷氧基，可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。作为卤代烷基，可列举氯代甲基、三氟甲基、三氟乙基等。
作为可具有取代基的芳烷基中的芳烷基，可列举C6-14芳基-C1-4烷基，优选苯基-C1-4烷基、萘基-C1-4烷基。具体地，可列举苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等。
作为可取代该芳烷基的基团，可列举选自卤素原子、烷基、烷氧基、硝基、羟基及卤代烷基中的1～3个，其中优选选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的1～3个。这里，作为卤素原子，可列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。作为烷基，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等。作为烷氧基，可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。作为卤代烷基，可列举氯代甲基、三氟甲基、三氟乙基等。
作为R1所示的可具有取代基的芳基的优选例子，可列举可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的苯基或萘基，进一步地，优选可用1～3个选自卤素原子、甲基、甲氧基、硝基、羟基及三氟甲基中的基团进行取代的苯基或萘基。
作为R1所示的可具有取代基的芳烷基的优选例子，可列举可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的苯基-C1-4烷基或萘基-C1-4烷基。进一步地，优选可用1～3个选自卤素原子、甲基、甲氧基、硝基、羟基及三氟甲基中的基团进行取代的苯基-C1-4烷基或萘基-C1-4烷基。
作为本发明化合物（1）的盐，只要是药学上允许的盐即可，可列举与硫酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、氢溴酸、氢碘酸等无机酸形成的盐；与醋酸、马来酸、乳酸、酒石酸、三氟乙酸等有机羧酸形成的盐；与甲磺酸、羟基甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、牛磺酸等有机磺酸形成的盐。
本发明化合物（1）的水合物或其盐的水合物也都包含在本发明中。
可根据例如下述反应式制备本发明化合物（1）。
式中，X1及R1与上述相同。
即，通过使双氰胺类（3）与吡嗪碳酰肼（2）反应，能够制备本发明的双胍衍生物（1）。
作为原料化合物的双氰胺类（3），可以通过使二氰胺[NH(CN)2]与胺[R1-NH2]反应制得（GB599722（A）、US5534565、EP0161841（B））。
优选在酸存在下进行吡嗪碳酰肼（2）与双氰胺类（3）之间的反应。作为所使用的酸，可列举盐酸、硫酸等。优选在乙醇等醇溶剂等有机溶剂中进行反应。能够在反应温度为从室温至溶剂的回流温度下进行反应。
反应结束后，可通过洗涤、重结晶、柱色谱法等方法，分离、提纯本发明的化合物（1）。
近来，明确了NMDA受体与ASIC1a彼此相关，但并没有通过探寻同时抑制该两者的化合物，从而开发防治神经系统疾病的药物的报导。对此，本发明化合物（1）如后述实施例所示，强效抑制NMDA受体及ASIC1a两者，并且细胞毒性弱。因此，本发明化合物（1），可用作与NMDA受体及ASIC1a相关的疾病，如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏症、脑脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化症等神经退行性疾病的防治药物。
本发明化合物（1）可直接作为医疗药品使用，但也可以与药学上允许的担体一起用作医药组合物。作为这样的药物组合物的形式，可列举片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、锭剂、糖浆、液剂、乳剂、悬浮剂等经口给药制剂；注射剂；栓剂；吸入剂；经皮吸收剂；滴眼液；眼软膏等制剂。
制成固体制剂的情况下，可使用添加剂，例如蔗糖、乳糖、纤维素糖、D-甘露糖醇、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉类、琼脂、海藻酸盐类、甲壳素、壳聚糖类、果胶类、德兰特胶（刺槐豆胶、トランガム）类、阿拉伯树胶类、明胶类、胶原类、酪蛋白、白蛋白、磷酸钙、山梨糖醇、甘氨酸、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘油、聚乙二醇、碳酸氢钠、硬脂酸镁、滑石等。进一步地，片剂可以是根据需要实施了通常的包衣所形成的片剂，例如糖衣片剂、肠溶性包衣片、薄膜包衣片或双层片、多层片。
制成半固体制剂的情况下，可以使用动植物性油脂（橄榄油、玉米油、蓖麻油等）、矿物性油脂（凡士林、白凡士林、固态石蜡等）、蜡类（霍霍巴油、巴西棕榈蜡、蜂蜡等）、部分合成或全合成的甘油脂肪酸酯（月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸等）等。
制成液体制剂的情况下，可使用添加剂，例如氯化钠、葡萄糖、山梨糖醇、甘油、橄榄油、丙二醇、乙醇等。尤其制成注射剂的情况下，可以使用无菌水溶液，例如生理盐水、等渗液、油性液，如麻油、大豆油。另外，还可以根据需要，并用适当的助悬剂，如羧甲基纤维素钠，非离子表面活性剂、助溶剂，如苯甲酸苄酯、苯甲醇等。
这些制剂的有效成分的量为制剂的0.1～100重量%，适宜为1～50重量%。给药量根据患者的症状、体重、年龄等不同而变化，但通常在经口给药的情况下，以本发明化合物（1）计，成人每天为1～500mg左右，优选将其分一次或多次进行给药。
实施例
实施例1
将3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-碳酰肼（101mg、0.5mmol）、1-[(2-苯乙基)]-3-双氰胺（94mg、0.5mmol）、乙醇（2mL）及5N HCl（0.1mL、0.5mmol）的混合物进行18小时的搅拌、加热回流。冷却后，进行过滤，除去沉淀物，对滤液进行减压浓缩。向残渣中添加甲醇（2mL）及5M NaOMe的甲醇溶液（0.2mL），使其为碱性。将混合物填入硅胶色谱柱内，使用CHCl3:甲醇:25%的NH4OH（100:40:4）进行洗脱，得到黄色无定形粉末1-（3,5-二氨基-6-氯吡嗪酰胺）-5-[2-(苯乙基)]双胍（化合物1）（120mg，收率为62%）。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ：2.81(2H,t,J=7.5Hz),3.38(2H,t,J=7.5Hz),7.22(2H,t,J=6.9Hz),7.27-7.31(3H,m).
13C-NMR(125MHz DMSO-d6)δ:36.59,43.44,114.42,118.32,127.35,129.56,130.03,140.80,153.81,155.36,158.23,161.60,163.42.
HR-FAB-MS m/z:391.1510[M+H]+(C15H20 35ClN10O理论值:391.1509),393.1478[M+H]+(C15H20 37ClN10O理论值:393.1480).
实施例2
使用1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-双氰胺代替1-[(2-苯乙基)]-3-双氰胺，与实施例1相同，得到黄色无定形粉末1-(3,5-二氨基-6-氯吡嗪酰胺)-5-[2-(4-氯苯基)乙基]双胍（化合物2）（86mg，收率为40%）。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ：2.80(2H,t,J=7.5Hz),3.36(2H,t,J=7.5Hz),7.30(2H,br s),7.34(2H,d,J=8.0Hz).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:35.73,43.27,113.99,118.54,129.47,131.95,132.03,139.73,154.00,155.50,158.39,161.92,164.51.
HRMS(FAB)m/z:C15H19 35Cl2N10O理论值:425.1119(M+1).计算值：425.1116(M+1)+.C15H19 35Cl37ClN10O理论值:427.1090(M+1).计算值：427.1094(M+1)+.C15H19 37Cl2N10O理论值:429.1060(M+1).计算值：429.1107(M+1)+.
实施例3
使用1-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-3-双氰胺代替1-[(2-苯乙基)]-3-双氰胺，与实施例1相同，得到黄色无定形粉末1-（3,5-二氨基-6-氯吡嗪酰胺）-5-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]双胍（化合物3）（144mg，收率为63%）。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ：2.83(2H,t,J=7.2Hz),3.38(2H,t,J=7.2Hz),7.27(1H,br s),7.53(2H,br s).
13C-NMR(125MHz DMSO-d6)δ:35.45,42.98,113.97,118.48,129.99,130.62,131.61,132.06,132.14,142.10,153.96,155.47,158.38,161.57,164.28.
HR-FAB-MS m/z:459.0735[M+H]+(C15H18 35Cl3N10O理论值:459.0729),461.0736[M+H]+(C15H18 35Cl2 37ClN10O理论值:461.0700),463.0711[M+H]+(C15H18 35Cl37Cl2N10O理论值:463.0671),465.0660[M+H]+(C15H18 37Cl3N10O理论值:465.0641).
实施例4
使用1-[3-(4-氯苯基)丙基]-3-双氰胺代替1-[(2-苯乙基)]-3-双氰胺，与实施例1相同，得到黄色无定形粉末1-(3,5-二氨基-6-氯吡嗪酰胺)-5-[3-(4-氯苯基)丙基]双胍（化合物4）（135mg，收率为61%）。
IR(KBr)cm-1:3471,3318,3197,2935,1604,1544,1498,1427,1243.
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,500MHz,)δ：1.76(2H,五重峰,J=7.5Hz),2.61(2H,t,J=7.5Hz),3.13(2H,t,J=7.5Hz),3.11(2H,t,J=6.9Hz),7.25(2H,d,J=7.5Hz),7.32(2H,d,J=7.5Hz).
13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ：32.0,32.98,41.31,114.13,118.42,129.46,131.48,131.60,142.01,153.91,155.43,158.61,161.76,164.10.
HR-FAB-MS m/z:439.1276[M+H]+(C16H21 35Cl2N10O理论值:439.1276),441.1244[M+H]+(C16H21 35Cl37ClN10O理论值:441.1246),443.1284[M+H]+(C1 6H21 37Cl2N10O理论值:443.1217)。
实施例5
使用1-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-3-双氰胺代替1-[(2-苯乙基)]-3-双氰胺，与实施例1相同，得到黄色无定形粉末1-(3,5-二氨基-6-氯吡嗪酰胺)-5-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]双胍（化合物5）（135mg，收率为59%）。
IR(KBr)cm-1:3324,3205,1612,1546,1504,1425,1328,1241.
1H-NMR(DMSO-d6+D2O,500MHz,)δ：2.90(2H,t,J=7.5Hz),3.39(2H,t,J=7.5Hz),7.53-7.64(4H,m).
13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ：36.36,40.96,115.02,118.05,(124.09,124.12或124.1,d,JC-F=3.8Hz),(124.56,126.73,128.89,129.94或127.81,q,JC- F=271.0Hz),(126.59,126.62或126.0,d,JC-F=3.8Hz),(129.94,130.18,130.43,130.68或130.30,q,JC-F=31.27Hz),130.58,134.36,142.49,153.64,155.20,157.98,161.39,162.56。
HR-FAB-MS m/z:459.1382[M+H]+(C16H19 35ClF3N10O理论值:459.1383),461.1371[M+H]+(C16H19 37ClN10O理论值:461.1353)。
实施例6～27
与实施例1～5相同，得到表1所示的化合物。
（表1）
Figure BDA00003246579400121
试验例1
通过双电极膜电压钳法（Voltage Clamp法）测定本发明化合物对NMDA受体的影响。
（1）准备表达NMDA受体的非洲爪蟾卵母细胞
卵母细胞表达试验例的线路图如图1所示。该方法可根据益子等的方法（Masuko T.等,分子药理学（Mol.Pharmacol.）,55:957-969（1999）；Masuko T.等,神经科学（Nuerosci.Lett.）,371:30-33(2004)；Masuko T.等,化学药学简报（Chem.Pharm.Bull.）,53(4):444-447(2005)）进行。向卵母细胞中，以1:5的比例（NR1为0.1～4ng，NR2为0.5～20ng）注入NMDA受体的NR1亚单位及NR2亚单位的cRNA，得到表达NMDA受体的卵母细胞。
（2）将该卵母细胞在培养基（96mM NaCl、2mM KCl、1mMMgCl2、1.8mM CaCl2、5mM Na-HEPES、2.5mM丙酮酸钠、50mg/mL庆大霉素，pH=7.5）中，于19℃下培养1～3天。
在测定日，将K+-BAPTA注入卵母细胞中后，使用记录用缓冲液（96mM NaCl、2mM KCl、1.8mM BaCl2、10mM Na-HEPES，pH=7.5），通过后述的双电极膜电压钳法测定受体的活性。
此外，在NR1上存在一种基因，在NR2上存在NR2A～NR2D四种基因，在NMDA受体上有NR1/NR2A、NR1/NR2B、NR1/NR2C、NR1/NR2D的亚型，但考虑到在脑内NR1/NR2A最广泛表达，因此，以下的试验中，测定对NR1/NR2A的活性抑制效果。
（3）双电极膜电压钳法
双电极膜电压钳法是根据益子等的方法（Masuko T.等,神经科学（Nuerosci.Lett.）,371:30-33(2004)）进行的。使用双电极膜电压钳用放大器CEZ-1250（日本光电）测定流过卵母细胞全部膜的电流。电极上充满3M的氯化钾，使电阻为0.4～4MΩ。另外，测定时，作为NMDA受体的激动剂，添加谷氨酸和甘氨酸。
（4）在通过上述方法得到的卵母细胞中，添加各种浓度的化合物，使固定电位为Vh=-70mV（静止膜电位），测定对NR1/NR2A的活性抑制效果。
（5）使用美金刚及阿米洛利作为对比化合物，进行相同的测定。以从4～5个例子的卵母细胞得到的值的平均值±S.E.M.作为测定值，将由这些结果计算得到的IC50值表示在表2中。
试验例2
通过双电极膜电压钳法（Voltage Clamp法）测定本发明化合物对ASIC1a的影响。
（1）准备表达ASIC1a的非洲爪蟾卵母细胞
使用RNA提取试剂盒（RNeasy Protect Mini Kit（QIAGEN）），由HEK293细胞制得总RNA。接着，使用高保真RNA PCR试剂盒（High Fidelity RNA PCR kit（TAKARA）），合成cDNA第一链（first strand cDNA）。以该cDNA第一链为模型，进行PCR法。PCR的引物使用正向引物（sense）：ATGGAACTGAAGGCCGAGGAG（SEQ ID No.1）和反向引物（antisense）：TCAGCAGGTAAAGTCCTCGAACGT（SEQ ID No.2），以95℃30秒、55℃30秒、72℃90秒的反应条件为1个循环，进行30个循环。将PCR产物插入PCR2.1载体中，进一步地在pcDNA3.1（-）载体中进行亚克隆。使用mMessage mMachine试剂盒（Ambion），由用BamHI酶直链化的ASIC1a质粒合成封端cRNA（capped cRNA）。在每个卵母细胞中注入10ng编码ASIC1a的封端cRNA，在培养基（96mM NaCl、2mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、5mM Na-HEPES、2.5mM丙酮酸钠、50mg/mL庆大霉素，pH=7.5）中，于19℃下培养2～3天。
（2）ASIC1a的活性测定如下，使用标准细胞外溶液（96mMNaCl、2mM KCl、1.8mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM MES或5mMNa-HEPES），通过双电极膜电压钳法测定由pH=7.5变化至pH=6.0引起的电流量。
（3）与试验例1相同，由使用4～5个例子的卵母细胞得到的结果计算IC50。将该结果表示在表2中。
试验例3
使用SH-SY5Y进行细胞毒性试验。使用美金刚及阿米洛利作为该试验的对比化合物。
从美国模式培养物保藏所（American Type Culture Collection）采购SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞系。将细胞在添加了青霉素（100U/mL）、链霉素（100U/mL）及灭活胎牛血清（Gibco）的培养基中进行培养。将细胞维持在37℃的CO2培养箱内，保持95%空气和5%CO2的条件。
阿尔玛蓝检测（Alamar Blue Assay）
将各种浓度的化合物1、2、3暴露于未分化的SH-SY5Y细胞中24小时。将阿尔玛蓝的储备液移至96孔板上，使最终测定体积为100μL/孔，使阿尔玛蓝的最终浓度为10%。6小时后，以570nm波长测定还原的阿尔玛蓝。存活率（%）是设无药物添加的细胞线粒体的呼吸活性为100%，以相对值表示将化合物1、2、3暴露24小时后的细胞的呼吸活性。以呼吸活性为50%时的化合物1、2、3的浓度计为IC50，并表示在表2中。
（表2）
Figure BDA00003246579400151
另外，确认了所述实施例4～27的化合物，在30μM浓度下对ASIC1a及NR1/NR2A具有抑制活性。
由表2可知，本发明的化合物与阿米洛利及美金刚相比，强效地抑制了NMDA受体及ASIC1a。另外其细胞毒性弱。
Figure IDA00003246580400011

Claims (16)

1.一种双胍衍生物、其盐或它们的水合物，其特征在于，该双胍衍生物如通式（1）所示，
Figure FDA00003246579300011
式中，X1表示卤素原子，R1表示烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳烷基。
2.如权利要求1所述的双胍衍生物、其盐或它们的水合物，其特征在于，R1表示碳原子数1～8的烷基，可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的碳原子数6～14的芳基，或可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的C6-14芳基-C1-4烷基。
3.如权利要求1或2所述的双胍衍生物、其盐或它们的水合物，其特征在于，R1表示可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的C6-14芳基-C1-4烷基。
4.一种医疗药品，其特征在于，含有权利要求1～3任意一项所述的化合物。
5.一种医药组合物，其特征在于，含有权利要求1～3任意一项所述的化合物及药学上允许的担体。
6.如权利要求4或5所述的医疗药品或医药组合物，其特征在于，其是神经退行性疾病的防治药物。
7.如权利要求6所述的医疗药品或医药组合物，其特征在于，神经退行性疾病是阿尔茨海默氏症、帕金森氏症或亨廷顿氏症。
8.如权利要求1～3任意一项所述的化合物，其特征在于，其用于神经退行性疾病的防治。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，神经退行性疾病是阿尔茨海默氏症、帕金森氏症或亨廷顿氏症。
10.通式（1）所示的双胍衍生物、其盐或它们的水合物在用于制备神经退行性疾病的防治药物中的应用，
Figure FDA00003246579300021
式中，X1表示卤素原子，R1表示烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳烷基。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，R1表示碳原子数1～8的烷基，可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的碳原子数6～14的芳基，或可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的C6-14芳基-C1-4烷基。
12.如权利要求10或11所述的应用，其特征在于，R1表示可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的C6-14芳基-C1-4烷基。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，神经退行性疾病是阿尔茨海默氏症、帕金森氏症或亨廷顿氏症。
14.一种神经退行性疾病的防治方法，其特征在于，给药通式（1）所示的双胍衍生物、其盐或它们的水合物，
[化学式3]
Figure FDA00003246579300031
式中，X1表示卤素原子，R1表示烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳烷基。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，R1表示碳原子数1～8的烷基，可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的碳原子数6～14的芳基，或可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的C6-14芳基-C1-4烷基。
16.如权利要求14或15所述的方法，其特征在于，R1表示可用1～3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基及C1-6卤代烷基中的基团进行取代的C6-14芳基-C1-4烷基。
CN201180056817.5A 2010-12-02 2011-12-01 双胍衍生化合物 Expired - Fee Related CN103221396B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-269512 2010-12-02
JP2010269512 2010-12-02
PCT/JP2011/077762 WO2012074040A1 (ja) 2010-12-02 2011-12-01 ビグアニド誘導体化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103221396A true CN103221396A (zh) 2013-07-24
CN103221396B CN103221396B (zh) 2015-02-18

Family

ID=46171965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180056817.5A Expired - Fee Related CN103221396B (zh) 2010-12-02 2011-12-01 双胍衍生化合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8895564B2 (zh)
EP (1) EP2647630B1 (zh)
JP (1) JP5935219B2 (zh)
CN (1) CN103221396B (zh)
WO (1) WO2012074040A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106575768B (zh) 2014-09-26 2019-07-23 太平洋水泥株式会社 二次电池用正极活性物质及其制造方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080242680A1 (en) * 2007-03-09 2008-10-02 Riken Agent for the prophylaxis or treatment of neurodegenerative disease
WO2008124496A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Parion Sciences, Inc. Method of treating acid-sensing ion channel mediated pain, cough, and central nervous system disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB599722A (en) 1946-01-30 1948-03-18 Thomas Skeffington Kenny Aryl-dicyandiamides
US2753354A (en) * 1954-06-22 1956-07-03 Pfizer & Co C Isonicotinoylaminobiguanide
US4560690A (en) 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
CA2151834A1 (en) 1992-12-21 1994-07-07 Alliedsignal Inc. Solvent free epoxy resin compositions
JP4355144B2 (ja) 2003-01-21 2009-10-28 学校法人日本大学 新規含窒素環状化合物
JP2006206490A (ja) 2005-01-27 2006-08-10 Univ Nihon 新規化合物及びそれを含む医薬組成物
US8779195B2 (en) 2006-11-15 2014-07-15 Nihon University Polyamine derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080242680A1 (en) * 2007-03-09 2008-10-02 Riken Agent for the prophylaxis or treatment of neurodegenerative disease
WO2008124496A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Parion Sciences, Inc. Method of treating acid-sensing ion channel mediated pain, cough, and central nervous system disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MICHAEL A SINGER: "Effects of amiloride and dibucaine on a model phospholipid membrane structure-activity relationships", 《BIOORGANIC PHARMACOLOGY》, vol. 23, 31 December 1974 (1974-12-31), pages 2943 - 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP5935219B2 (ja) 2016-06-15
CN103221396B (zh) 2015-02-18
EP2647630B1 (en) 2015-05-06
WO2012074040A1 (ja) 2012-06-07
JPWO2012074040A1 (ja) 2014-05-19
EP2647630A4 (en) 2014-04-02
EP2647630A1 (en) 2013-10-09
US8895564B2 (en) 2014-11-25
US20130281464A1 (en) 2013-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3290415B1 (en) Opioid receptor ligands and methods of using and making same
CN103619820B (zh) 可用作溴区结构域抑制剂的四氢喹啉衍生物
EP2010186B1 (en) Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN102131801B (zh) 1,2-二取代的杂环化合物
CN109563047A (zh) 含有硅原子的依伐卡托类似物
EP3438094A1 (en) Selective c-kit kinase inhibitor
CN102753540B (zh) α4β2神经元烟碱型乙酰胆碱受体的配体
HUT77608A (hu) Heterociklusos vegyületek felhasználása dopamin-D3-receptor ligandumként
CN105051015A (zh) 吡唑-酰胺化合物和其医药用途
JP2019503351A (ja) オピオイド受容体リガンドおよびシトクロムｐ４５０阻害剤の組合せ
CN100430383C (zh) 可用于治疗性功能障碍的苯并咪唑
JP2022521491A (ja) タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ｐｒｍｔ５）の選択的阻害剤
CN104302641A (zh) 单环杂芳基环烷基二胺衍生物
CN103221396B (zh) 双胍衍生化合物
CA3147852A1 (en) Fused ring pyrimidine amino compound and preparation method, pharmaceutical composition, and use thereof
CN107922345A (zh) 作为碳酸酐酶抑制剂的芳基磺酰胺化合物及其治疗用途
WO2019001307A1 (zh) 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN104974221A (zh) 二肽及三肽类蛋白酶体抑制剂及其制法和药物用途
CN105209041A (zh) 新型呼吸控制调节化合物及其使用方法
CN108314676A (zh) 含异羟肟酸片段的氨基吡啶类衍生物及其抗肿瘤应用
CN102617380A (zh) 氨基酸与丙泊酚的碳酸二酯水溶性衍生物及其用途
Cannazza et al. A novel class of allosteric modulators of AMPA/Kainate receptors
CN104230745B (zh) 一类n-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物及其药物用途
US10406157B2 (en) Tetrahydropyridopyrazine modulators of GPR6
CN108299397B (zh) 一种用于降血压的活性药物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150218

Termination date: 20171201

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee