JPS60228458A - 下痢止め剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療薬、特に下痢止めとして価値のあることが
認められた一連の１−フェニルインドール誘導体に関す
る。

下痢は世界中の罹病率および死亡率の主要な原因の一つ
であり、開発途上国では他のいかなる個々の原因よりも
大きく乳児死亡率に関係している。

化アメリカおよびヨーロッパにおいてすら、若い者およ
び年輩の者双方において死亡または罹病の主な原因であ
る。重症の下剤は小腸の感染症により起こることが最も
多い。しかし微生物自身＆？、腸管粘膜に侵入せず、能
動的な電解質分泌およびこれに伴う体液損失な刺激する
原因であると考えられる腸毒素を産生する。

経口的な水分補給療法は脱水性下痢の治療を大幅に簡略
化したが、体液の損失な低下させる薬剤もこの状態の処
置に重要な役割を果たしても・る。

脱水性下痢の治療に用いるのにつき有望な分泌抑制薬と
して最近確認された薬剤の１つはクロルプロマジンであ
る。しかしクロルプロプ０ｙｋｔ用Ｌ・られる用量にお
いて中枢神経系にも著しい作用をもつ。最も著しいのは
鎮静である。本発明は下痢の治療に有用であるが鎮静作
用が著しく少な℃・と思われる化合物な提供する。

本発明は次式（■）： 〔式中ＲはＨ，Ｃ１，Ｂｒ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈまた（
ま−ＣＨ（ＯＨ）シクロヘキシルであり；Ｐｈはそれぞ
れ互いに無関係に、置換されていてもよいフェニル基で
あり； ｎは２〜７の整数であり；そして Ｒ１およびＲ２は互いに無関係にＨまたはＣ−Ｃアルキ
ル基であるか、あるいはそれ　４ ら力１結合している窒素原子と一緒になって次式： （ここでＲはＨまたはＣ□−Ｃ４アルキル基である） の基な表わす〕 のインドール類またはそれらの薬剤学的に受容できる塩
を提供する。

各Ｐｈはそれぞれ好ましくは非置換フェニル基であるか
、あるいはＣ□−０４アルキル基、Ｃ□−０４アルコキ
シ基、Ｆ、　Ｃ１，Ｂｒ、　ＩおよびＣＦ３から互いに
無関係に選ばれる置換基１〜３個、より好ましくは１個
または２個により置換されたフェニル基である。

本発明はさらに、医薬用として特にヒトの下痢を治療す
るためて用いられる式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬
剤学的に受容できる酸付加塩な提供する。

本発明は、さらに、ヒトに有効量の式（Ｉ）の化合物ま
たはそれらの薬剤学的に受容できる酸付加塩を投与する
ことよりなる、ヒトにおける下痢を治療する方法を提供
する。

Ｒは好ましくはＨ，ＣＪまたはＢｒであり、より好まし
くはＨである。

”ｎ”は−観点においては好ましくは２４４または５で
あり、より好ましくは２または３である。

他の観点においては＠ｎ”は６または７、より好ましく
は６である。

Ｒ１およびＲ２はそれぞれ好ましくはＨまたはＣ□−０
４アルキル基であり、より好ましくはＨまたはＣＨ３で
ある。より好ましくはＲおよびＲはそれぞれＣＨ３であ
る。

’Ｐｈ”は好ましくは非置換フェニル基である。

好ましい個々の化合物においてＲはＨ，ＲおよびＲはＣ
Ｈ３、ｎは６、そしてＰｈは非置換フェニル基である。

ＲがＨである式（Ｉ）の化合物は次式〇：ｈ （式中Ｐｈは先きに定義されたものであり、Ｍｏはアル
カリ金属またはアルカリ土金属の陽イオンである）のア
ルカリ金属塩を次式（■）：Ｑ・（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ”
Ｒ２−（ＩＩＩ）（式中ｎ、ＲおよびＲは先きに定義さ
れたものであり、Ｑは離脱する基、たとえばＣ４Ｂｒ、
トシルオキシ基などである）の化合物と反応させること
によって製造できる。

Ｑは好ましくは（Ｊである。Ｍは好ましくはアルカリ金
属、最も好ましくはＮａ　またはＫである。

式（社）の化合物は好ましくはその場で次式（ＩＶ）　
：Ｐｈ の化合物またはそれらの酸付加塩をアルカリ金属または
アルカリ土金属の水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム
または−カリウム）と反応させることによって形成され
る。

式（ＩＩＤの化合物のうちあるものはそれらの遊離塩基
の形では不安定であり、このような場合これらは酸付加
塩の形で（たとえば塩酸塩）使用すべきである。この種
の化合物は事実塩酸塩として市販されることが多い。

従って代表的な反応は、化合物（ｒＶ）　（酸付加塩の
形、たとえばヨウ化水素酸塩であってもよい）を、好ま
しくは還流温度にまで加熱しながら水酸化ナトリウム水
溶液と反応させることを伴う。化合物（ＴＶ）を酸付加
塩の形で用いる場合、過剰の水酸化ナトリウムな使用す
べきである。短期間撹拌したのち、化合物＠）を必要に
応じ酸付加塩の形で懸濁液に添加する。行われる反応は
一般に発熱性である。次いで生成物を常法により単離お
よび精製する。場合により生成物を直接に酸付加塩の形
で単離することができる。

出発物質ＱＶ）は常法により、たとえば次式により得ら
れる。

（通常はヨウ化水素酸塩として） 酸付加塩は所望により、遊離塩基の形のものから、適切
な有機溶剤（たとえば乾燥メタノール）中におけるその
遊離塩基の溶液を適切な有機溶剤（たとえば乾燥メタノ
ール）中における希望する酸の溶液と反応させ、溶剤を
蒸発させるかまたは塩を沈殿として採取することによっ
て製造できる。

上記の代わりに化合物（Ｉ′Ｉ）ｆｔ次式に従って反応
させ、式（Ｉ）の目的生成物を製造することもできる。

凡 Ｒ１、Ｒ２、Ｑおよびｎは式（Ｉ）に関して定義された
ものであり：Ｑはこの変法においては好ましくはＢｒで
ある。

この場合も化合物（５）を還流温度（たとえば９０℃）
までの温度で水酸化ナトリウム水溶液と反応させること
によりその場で化合物（社）を生成させることが好まし
い。化合物（■Ａ）を次いで適切な有機溶剤（たとえば
エタノール）に添加し、反応混合物を数時間還流温度に
まで加熱する。次いで粗製の中間体■）を反応混合物か
ら採取し、適切な有機溶剤（たとえばテトラヒドロフラ
ン）中で、一般に低温（一般に０〜１０℃）において化
合物Ｒ”Ｒ”ＮＨと反応させる。次いで生成物（Ｉ）を
常法により単離および精製する。

この場合も化合物α）を酸付加塩の形で反応させること
ができ、この場合は前記のように過剰の水酸化ナトリウ
ムを使用すべきである。

Ｒが一〇Ｈ（ＯＨ）Ｐｈまたは−０Ｈ（ＯＨ）シクロヘ
キシルである化合物は、ＲがＨである対応する化合物（
またはそれらの酸付加塩）から、まず強塩基たとえばｎ
−ブチルリチウムと反応させ、次いでそれぞれ適宜ベン
ズアルデヒドまたはシクロヘキサンカルボキシアルデヒ
ドと反応させることによって製造できる。一般Ｋｎ−ブ
チルリチウムとの反応は低温（たとえば−４０℃）で有
機溶剤（たとえばテトラヒドロフラン）中において行わ
れる。

次いで反応混合物を低温（たとえば−２５℃）に数時間
保持し、次いで約−７０’ＣＫ冷却したのちたとえばテ
トラヒドロフラン中の上記アルデヒドな滴加する。次い
で反応混合物を室温にまで徐々に昇温させ、蒸発させる
。目的生成物は常法により残渣から採取し、精製するこ
とができる。

ＲがＣ７ｌまたはＢｒである化合物は次式に従って２段
階反応により、ＲがＨである対応する化合物から製造す
ることができる。

この反応は常法により行うことができる（実施例４参照
）。

本発明の化合物の薬剤学的に受容できる付加塩を製造し
うる酸は、薬剤学的に受容できる陰イオンな含む無毒性
付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩または硫酸水素塩、す・酸塩または酸性り・
酸塩、酢酸塩、〜・　：イン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩
、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸
塩およびｐ−）ルエンスルホン酸塩を形成するものであ
る。

＊＊ｑｒｓｂ＋１１′１”１１１０“′”゛（て下痢の
治療に、特に重症の細菌性下痢、たとえばヒトの大腸菌
（Ｅ、ａｏｌｉ　）感染症およびブタの腸炎を伴うもの
の治療に対して価値がある。これらの化合物はより緩和
な形の容態、たとえば旅行者の下痢（ｔｒａｖｅｌｌｅ
ｒｅ”ｄｌａｒｒｈｏｅａ）の治療にも価値がある。

化合物の活性はジャイアネラが１インフエクシエン・ア
ンｒ・イミユニティ−”１９７６．１４゜９５−９９に
述べたものに基づく試験法を用いて評価される。この方
法では腸毒素の投与により誘発された腸分泌なその化合
物が抑制する効力がマウス乳児において測定される。実
際には一群のマウスに大腸菌により産生された熱に対し
安定な毒素（ステイゾルズらが述べた方法により製造、
Ｊ。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　１９８０．２５５．４７１６）
　ｆｉｔ経口投与する。これにより腸液の分泌が誘発さ
れ、その他の体部に比べて腸管の重量が増加する。他の
群のマウスには毒素を投与したのち種々の用量水準の被
験化合物な投与する。２３℃で２一時間後にマウスを層
殺し、腸管の重量を残りの体部に対する割合として測定
する。次いで種々の用量水準における抑制率を計算する
。この試験はたとえばコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ　ｃｈｏ
ｌｅｒａｅ）により産生された熱に対して不安定な腸毒
素（クサマおよびフレイブ、インフエクション・アント
９・イミユニティ−１１９７０，１，８０）を用いて行
うこともできる。

ヒ）Ｋ用いるためには、式（Ｉ）の下痢止め化合物を単
独で投与することもできるが、一般には意図する投与経
路および標準的な製剤実務に関して選ばれる製剤用キャ
リヤーとの混合物として投与される。たとえばこれらを
、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤な含む錠剤の形で
、または単独でもしくは賦形剤と混合してカプセルもし
くは小卵状体（ｏｖｕｌｅ　）中に、または矯味矯臭剤
もしくは着色剤を含むエリキシル剤もしくは懸濁剤の形
で経口投与することができる。これらを非経口的に、た
とえば静脈内、筋肉内または皮下に注射することもでき
る。非経口投与のためにはこれらを無菌水溶液の形で用
いることが最も良く、これらは他の物質、たとえば溶液
を等張にするのに十分な塩類またはグルコースな含有し
てもよい。

患者（ヒト）に経口投与するためには、弐Ｉの下痢止め
化合物の一日量は１〜４０■／ｋｇ、好ましくは５〜ｌ
０ＩＷ／に９（分割量）であろう。従ってこれらの化合
物の錠剤またはカプセル剤は、１回に適宜１個または２
個以上投与するために活性化合物５〜２５岬な含有する
ことが予期できる。

いずれにしろ医師が個々の患者に最適と考えられる実際
量を決定すると思われ臆−これは個々の患者の年令、体
重および反応に応じて変わるであろう。

上記の用量は平均的な場合の一例であり、これよりも高
いかまたは低い範囲が有益である個々の例ももちろんあ
りうる。これらも本発明の範囲に含まれる。

式（Ｉ）の化合物の製造は以下の実施例により説明され
る。温度はすべて℃である。

実施例１゜ （Ａ）２−（１−フェニルインド９−ルー３−イル）−
２−チオイソ尿素・ヨウ化水素酸塩 Ｎ−フェニルインド８−ル（２８，９５９；　０．１５
モル）およびチオ尿素（１１，４＃；０．１５モル）な
メタノール（１４０ｄ）およびエタノール（１００ｄ）
の混合物に２０°で急速に撹拌することにより溶解した
。

この溶液に水（６０ｄ）中のヨウ化カリウム（５２，５
、！Ｆ；０．３モル）およびヨウ素（３８，１，９；０
．１５モル）の溶液な４回に分けて添加した。次いで溶
液を２０゜で１７時間撹拌した。得られた粗生成物の重
い黄色沈殿を炉別し、順次イソプロパツール（３Ｘ２０
０−）、水（３Ｘ２００ゴ）、インプロパツール（３Ｘ
２００−）およびエーテル（２ｘ２００ｉＪ）で洗浄し
、次いで６０°で乾燥して表題の化合物ケ得た。重量４
６．２．９（収率７８．０％）。分析用試料をメタノー
ルとエタノールの１＝１混合物からの結晶化により調製
した。これにより無色斜方六面晶状の表題化合物が得ら
れた。融点２６４〜６°。

元素分析（係） 計算値（Ｃ□５Ｈ□３Ｎ３Ｓ、ＨＩ）　：　Ｃ、４５，
５；Ｈ，３，５；Ｎ、　１０．６実測値　：Ｃ，４５，
１；Ｈ，３，４；Ｎ、１０．ＩＮＭＲおよび工Ｒは前記
の構造と一致した。

（Ｂ）　３−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノコプロピ
ルチオ）−１−フェニルインドール・塩酸塩２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（３ｏ　ｏ、ｏｙ）中の（Ａ）部で得
たヨウ化水素酸塩（２７，０，９；０．０７モル）の懸
濁液を窒素下で撹拌し、加熱還流した。１０分後後に混
合物を９０°に冷却し、固体塩化３−〔ジメチルアミノ
コプロピル・塩酸塩（２１，６ｇ；０．１４モル）な少
量ずつ添加した。激しい発熱反応が起こり、固体が溶月
与した。溶液を冷却させ、２０゜でさらに１７時間撹拌
した。得られた２相混合物な塩化メチレン（３×１００
１１ｔｌ）で抽出し、有機抽出液な合わせて水（２×５
０ｍ１）で洗浄し、乾燥しく硫酸マグネシウム）、蒸発
させて粘稠な淡緑色の油な得た。これな、３．５Ｎメタ
ノール性塩化水素（５０ｄ）に溶解し、蒸発させ、残渣
なアセトニトリル（１２００ｄ）から結晶化して、表題
の化合物を無色葉状晶として得た。重量１１．３．１７
．融点２０３〜７°　（収率４６．Ｃ４））。

元素分析（％） 計算値（Ｃ□９Ｈ２□Ｎ２Ｓ、ＨＣｌ１）　：　Ｃ，６
５，８；Ｈ，６，７；Ｎ、　８．１実測値　：Ｃ，６５
，６；Ｈ，６，８；Ｎ、　８．０実施例２および３ 下記の化合物な実施例１（Ｂ）と同様にして、同一のヨ
ウ化水素酸塩とそれぞれＣ１（ＣＨ２）３ＮＨ２・ＨＣ
ｌおよびＣ１（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２・ＨＣｌから
出発して製造した。

実施例２の生成物はイソプロパツールから結晶化された
（収率９４憾）。実施例３の生成物はインプロパツール
／乾燥酢酸エチルから結晶化された（収率３６．２％）
。

実施例４ （Ａ）　３−（３−ＣＭ、Ｎ−ジメチルアミノコプロピ
ルスルフィニル）−１−フェニルインドール、　遊ｓ塩
基およびマレイン酸塩 Ｃ／ 乾燥塩化メチレン（５０ｍ）中のｍ−クロル過安息香酸
（３，１，，９；　０．０１８Ｍ）の溶液を乾燥塩化メ
チレン（１２５ｍ／）および乾燥メタノール（３−）の
混合物中の３−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノコプロ
ピルチオ）−１−フェニルインド９−ル・塩酸塩（５，
２０Ｆ；０．０１５モル）の溶液に撹拌下に２０゜で滴
下した。１７時間後に溶液な５チ炭酸ナトリウム水溶液
（２５０ｄ）で洗浄し、乾燥しく硫酸マグネシウム）、
蒸発させた。残留する油をわずかな過圧（０２時・ｃｒ
ｎ）下にメルク”キーゼルゲル（Ｋｉｅｅｅｌｇｅｌ　
）　６０”（商標）（２３０〜４００メツシュ２００ｇ
のシリカ充填カラム（直径７５ｎ）上で、マス９　Ｂ　
：　２　ｖ／ｖの比率の酢酸エチル／ジエチルアミン（
１１）で溶離し、次いで９５　：　５　ｖ／ｖ（１１）
で、次いで生成物が溶出するまで９０：１０　ｖ／ｖで
溶離するクロマトグラフィーにより精製した。生成物な
含有する画分な合わせて蒸発させ、遊離塩基の形の表題
の化合物を得た。重量３．５＃（収率７１．５係）。乾
燥メタノール（２ｄ）中のマレイン酸（９６■；０．０
００８２モル）の溶液を乾燥メタノール（１０ｍｇ）中
の遊離塩基（２７０■：０．０００８２モル）の溶液に
添加し、溶剤を蒸発させた。残渣な乾燥酢酸エチルから
結晶化して、表題化合物（マレイン酸塩）を得た。重量
２４８１ｒＩｉ、融点１１６〜９°　（収率７３．８係
）。

元素分析（％） 計ｊＨｉ　（Ｃ□９Ｈ２□Ｎ２０Ｓ−Ｃ４Ｈ４０４）：
　Ｃ，６２，４；　Ｈ，５，９；　Ｎ、６．３実測値　
：　Ｃ，６２，２；　Ｈ，５，８；　Ｎ、６．５ＮＭＲ
％ＩＲおよび質量スはクトルのデータは前）　記の構造
と一致した。

（Ｂ）２−クロル−３−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノコプロピルチオ）−１−フェニルインドール、遊離塩
基および塩酸塩 ４．４Ｎメタノール性塩化水素（８ｄ）を乾燥メタノー
ル（４０ｍ／）中の遊離塩基３−　（３−ＥＮ、Ｎ−シ
メチルアき）〕フロ２ルスルフイニル）−１−フェニル
インドール（３，５，９；０．０１０７モルカ溶液Ｋｇ
加し、溶剤を蒸発させた。さらに４．４Ｎメタノール性
塩化水素（８ｄ）ｋ残渣に添加し、溶剤を再び蒸発させ
た。残渣を塩化メチレン（４００ｄ）に溶解し、５％炭
酸ナトリウム（４００ｄ）で洗浄し、乾燥しく硫酸マグ
ネシウム）、蒸発させた。

残留する油なわずかな過圧（０，２ｋｆ・ｍ）下に、メ
ルク“キーゼルゲル６０”　（商標）（２３０〜４００
メツシユ）６０ｇのシリカ充填カラム（直径５０龍）上
で、まず９８　：　２　：　１．５　ｖ／ｖ／ｖの比率
の酢酸エチル／イソプロノぐノール／比重０．８８　ノ
′ＮＨ４０Ｈ（４００１１Ｌｌ）で溶融し、次いで９６
：４：３ｖ／ｖ／ｖ　（４００ｍ１）で、最後に生成物
が溶出するまで９４：６：４．５で溶離するクロマトグ
ラフィーにより精製した。生成物を含有する画分な合わ
せて蒸発させ、遊離塩基の形の表題の化合物を得た。重
量２．１４１１（収率５７．８％）。４．４Ｎメタノー
ル性塩化水素（３−）な乾燥メタノール（１ｏｙ）中の
上記遊離塩基（２００ｑ；０．０００５８Ｍ）の溶液に
添加したのち、溶剤な蒸発させた。残渣を乾燥酢酸エチ
ルから結晶化して、表題の化合物を塩酸塩として得た。

重量１７１７９、融点１７１〜６°（収率７７３％）。

元素分析（％） 計算値（Ｃ□９Ｈ２□ＣｌＮ２５．ＨＣｌ　）：　Ｃ，
５９，８；　Ｈ，５，８；　Ｎ、７．３実測値　：　Ｃ
，６０，０；　Ｈ，５，９；　Ｎ、７．６ＮＭＲ１工Ｒ
および質量スはクトルのデータは前記の構造と一致した
。

実施例５ １−フェニル−３−Ｃ６−ＣＭ、Ｎ−ジメチルアミン）
−ｎ−へキシルチオ〕インド９−ル・クエン酸塩ヨウ化
１−フェニルインドール−３−インチウロニウム（５，
９ｓ１２．６５ミリモル）を窒素下に２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液中で撹拌しながら９０°に２５分間加熱した
。室温に冷却した時点で無水エタノール（５０ｄ）中の
Ｌ６−ジゾロムヘキサン（１２，２ｇ；　０．０５モル
）を添加し、反応体を還流下に５時間激しく撹拌した。

得られた２相混合物から水層を分離し、エーテル（ｚｘ
５０ｄ）で抽出した。

Ｌ６−ジブロム−・キサンを留去しく１１５°／１０朋
Ｈ，？）、残留するタールを無水テトラヒドロフラン（
３０ｄ）に溶解した。０°で撹拌されている溶液に無水
ジメチルアミン（５ｄ；　０．０７５モル）ヲ添加し、
反応体を５°±５°で１時間、次いで室温で１５時間撹
拌した。溶液を濾過し、ろ液な蒸発させ、残渣を塩化メ
チレン（３０ｄ）と水（３０ｄ）の間で分配した。水層
を分離し、さらに塩化メチレン（２Ｘ３０ｄ）で抽出し
た。有機層および有機抽出液な合わせてプラインで洗浄
し、乾燥しく硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残留す
る油なメルク６キーゼルゲル６０’″（２３０〜４００
メツシユ）（商標）３０ｇのシリカ充填カラム（直径４
０ｉｍ）上で、まず９８　：　２　：　０．２　ｖ／ｖ
／’ｖ−の比率のクロロホルム／メタノール１０．ｓｇ
アンモニア（２００＋ｔ／）で溶離し、次いで９０：１
０：１（２００ｄ）で溶離する中圧クロマトグラフィー
により精製した。生成物を主成分として含有する画分（
薄層クロマトグラフィー分析により証明）な蒸発させて
、油（２ｇ）な得た。この油１．０５，９ｉナトリウム
で乾燥したエーテル（５１１ｔＩりに溶解し、メタノー
ル（２ｄ）中のクエン酸水化物（０，６２５ｇ；３．２
５ミリモル）の溶液を添加した。得られた固体なナトリ
ウムで乾燥したエーテル（１０ｄ）と共に摩砕し、濾過
し、固体生成物をアセトン／エーテルから再結晶し、７
０°で１５時間真空乾燥して表題の化合物を得た。重量
１．３３１！、融点８６〜８８°　（収率３５チ）。

元素分析（係） 実測値：　Ｃ，６１，８；　Ｈ，６，８；　Ｎ、　５．
１理論値（Ｃ２２Ｈ２ｇＮ２”、Ｃ６Ｈ３ｏ７）　”Ｃ
，６１，７；　Ｈ，６，７；　Ｎ、　５．１ＮＭＲおよ
び工Ｒ：Ｘ、、、！クトルのデータは前記の構造と一致
した。

実施例６゜ １−フェニル−２−（１−フェニル−ヒドロキシメチル
）−３−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピルチオ）
インドール・シュウ酸塩 ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１，６Ｍ溶液
１２．５ｄ；　２０ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラ
ン（４０耐）中の１−フェニル−３−（３−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノゾロピルチオ）インドール・塩酸塩（１，
０４ｇ；３ミＩＪモル）の懸濁液に撹拌下で窒素雰囲気
中−４０°において滴加した。得られた溶液す一２５°
に３時間保持し、−７０°に冷却し、乾燥テトラヒドロ
フラン（１０ｖｔｌ）中のインズアルデヒ）ｌ’　（４
，３，９；４０　ミリモル）の溶液を滴加した。溶液を
１７時間にわたって＋２０°にまで昇温させ、次いで蒸
発させた。残渣を０１５Ｎ塩酸（２００ａＡりおよび塩
化メチレン（２００ｄ）の混合物に溶解し、固体炭酸ナ
トリウムの添加によりｐＨ１０に塩基性化した。その給
茶分離した水層な塩化メチレン（２ｘ１ｏｏｄ）で抽出
し、有機層および有機抽出液を合わせて乾燥しく硫酸マ
グネシウム）、蒸発させた。残留する油なメルク１キー
ゼルゲル６０　”　（２３０〜４００メツシユ）６０ｆ
Ｉのシリカ充填カラム（直径５０群）上で、まず９８：
２：０．５の比率の酢酸エチル／ソロ、５ンー２−オー
ル／濃アンモニア水（５００ｄ）で溶離し、次いで９７
：３：２（５００ｔ／）、次いで９６：４：２．５（５
００ｄ）で溶離する中圧クロマトグラフィーにより精製
した。適宜な画分を合わせて蒸発させ、残留する油（７
４３■；１．７７ミリモル）をメタノール（１０ｄ）に
溶解シた。メタノール（２−）中の無水シュウ酸（１６
０〜ｇ　１．７７　ミ’ｊモル）の溶液を添加し、溶液
を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／シクロヘキサンから結
晶化して、表題の化合物を得た。重量７８３岬；融点１
６０〜４°（収率５１．６係）。

元素分析（係） 実測値：　Ｃ，６６，１；　Ｈ，６，０；　Ｎ、　５．
４計算値（ｃ２６Ｉ（２８Ｎ２０Ｓ−ｃ２Ｈ２ｏ４）　
：Ｃ，６６，４；　Ｈ，６，０；　Ｎ、　５．５ＮＭＲ
，ＩＲおよび質量スはクトルのデータは前記の構造と一
致した。

実施例７ １−フェニル−２−（１−シクロヘキシル−ヒドロキシ
メチル）−３−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル
チオ）インドール・シュウ酸塩 １１）シュウ酸 ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１，６Ｍ溶液
７．ｓｙ；　ｓ　２ミリモル）ｋ乾燥テトラヒドロフラ
ン（２０ｍ）中の１−フェニルー２−（３−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノゾロピルチオ）インドール・塩酸塩（６９
３７Ｗ；　２ミ１７モル）の懸濁液に撹拌下で９素雰囲
気中−４０℃において滴加した。得らレタ溶液を一２５
°に３時間保持し、−７００に冷却し、乾燥テトラヒド
ロフラン（５１１Ｌｌり中のシクロヘキサンカルボキシ
アルデヒド’（２，８，９；２５ミリモル）の溶液を滴
加した。溶液を１７時間にわたって＋２０°にまで昇温
させ、次いで蒸発させた。残渣＆　０．５　Ｎ塩酸（５
０ｄ）および塩化メチレン（５０ａｋ）の混合物に溶解
し、固体炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ１０に塩基性
化した。その結果分離した水層な塩化メチレン（２Ｘ５
０ｄ）で抽出し、有機層および有機抽出液を合わせて乾
燥しく硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残留する油を
メルク６キーゼルゲル６０　”　（２３０〜４００メツ
シユ）５０．９のシリカ充填カラム（直径ｓ　ｏ　ｍ　
）上で、まず９８：２：０．５　の比率の酢酸エチル／
プロパン−２−オール／濃アンモニア水（５００ｍＪ）
で溶離し、次いで９７：３：１（５００ｄ）で、次いで
９６：４：ｚ、５（５ｏｏｄ）　で溶離する中圧クロマ
トグラフィー（０，２に９・３　）により精製した。適
宜な両分を合わせて蒸発させ、残留する油（４８０ηｐ
　１．１４　ミ’Ｊモル）をメタノール（１０＋ｔ７り
に溶解した。メタノール（２ｄ）中の無水シュウ酸（１
０２■；１．１４ミリモル２の溶液を添加し、溶液を蒸
発させ、残渣を酢酸エチルから結晶化して表題の化合物
を得た。重量４５８１ｎｇ、融点１３８〜１４３°（収
率４４７％）。

元素分析（係） 実測値：　Ｃ，６５，５；　Ｈ，７，４；　Ｎ、　５．
４計算値（Ｃ２，Ｈ３４Ｎ２０Ｓ−Ｃ，Ｈ２Ｏ，）　：
Ｃ，６５，６；　Ｈ，７，１；　Ｎ、　５．５ＮＭＲ，
工Ｒおよび質量スはクトルのデータは前記の構造と一致
した。

特許出願人　ファイザー・コーポレーション（外５名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式（■）： 〔式中ＲはＨ、Ｃ／　、　Ｂｒ　、　−０Ｈ（ＯＨ）Ｐ
   ｈ　または−ＣＨ（ＯＨ）シクロヘキシルであり；Ｐｈ
   はそれぞれ互いに無関係Ｋ、置換されていてもよいフェ
   ニル基であり； ｎは２〜７の整数であり；そして ＲおよびＲ２は互いに無関係にＨまたはＣニー０４アル
   キル基であるか、あるいはそれらが結合している窒素原
   子と一緒になって次式： （ここでＲはＨまたはＣ，−０４アルキル基である） の基を表わす〕 の化合物またはそれらの薬剤学的に受容できる酸付加塩
   。 （２１Ｐｈがそれだれ互いに無関係に非置換７エ二ル基
   、あるいはそれぞれ互いに無関係にＣ□−０４アルキル
   基、Ｃ□−Ｃ４アルコキシ基、Ｆ、　Ｃ１，Ｂｒ。 工およびＣＦ３から選ばれる１〜３個の置換基により置
   換されたフェニル基である、特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 （３）各Ｐｈがそれぞれ非置換フェニル基である、特許
   請求の範囲第２項に記載の化合物。 （４）ＲがＨ，ＣＩ、−ＣＨ（ＯＲ）フェニルまたは一
   ０Ｈ（ＯＨ）シクロヘキシルである、特許請求の範囲第
   １項ないし第３項のいずれか１項に記載の化合物。 （５）ＲがＨである、特許請求の範囲第４項に記載の化
   合物。 （６）ＲおよびＲが互いに無関係にＨまたはＣ□−Ｃ４
   アルキル基である、特許請求の範囲第１項ないし第５項
   のいずれか１項に記載の化合物。 （力　Ｒ１およびＲ２が互いに無関係にＨまたはＣＨ３
   である、特許請求の範囲第６項に記載の化合物。 （８）ｎが２３または６である、特許請求の範囲第１項
   ないし第７項のいずれか１項に記載の化合物。 （９）　ＲｆＪ″−Ｈ，ＣＩ、−ＯＨ（ＯＨ）フェニル
   または−ＣＨ（ＯＨ）シクロヘキシルであり；Ｒおよび
   ＲがそれぞれＨまたはＣＨ３であり；Ｐｈが非置換フェ
   ニル基であり：そし′ｃｎが′２．３または６である、
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 （ＩＩ　ＲがＨであり、Ｒ１およびＲ２がＣＨ３であり
   、ｎが６であり、そしてＰｈが非置換フェニル基である
   、特許請求の範囲葛１−項尤記載の化合物。 ０１）ｎが２〜５の整数であり、ＲがＨ，ＣＩまたはＢ
   ｒであり、そしてＰｈ、　ＲおよびＲが特許請求の範囲
   第１項に定められたものである、特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 鰺　特許請求の範囲第１項ないし第１１項のいずれかに
   記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容でき
   る酸付加塩、ならびに薬剤学的に受容できる希釈剤また
   はキャリヤーからなる薬剤組成物。 ０３　医薬として用いられる特許請求の範囲第１項の式
   （Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容できる酸付加
   塩。