CS248750B2 - Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols - Google Patents

Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols Download PDF

Info

Publication number
CS248750B2
CS248750B2 CS857163A CS716385A CS248750B2 CS 248750 B2 CS248750 B2 CS 248750B2 CS 857163 A CS857163 A CS 857163A CS 716385 A CS716385 A CS 716385A CS 248750 B2 CS248750 B2 CS 248750B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
compounds
hydrogen atom
alkyl group
Prior art date
Application number
CS857163A
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence A Reiter
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS248750B2 publication Critical patent/CS248750B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/175—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Chronické žaludeční a dvanáctníkové vředy, které se společně označují jako peptické vředy, představují běžnou chorobu, jíž je možno léčit řadou různých způsobů, včetně diety, chemoterapie a chirurgického zákroku, v závislosti na závažnosti onemocnění. Zvlášť cennými terapeutickými činidly pro léčbu překyselení žaludku a peptidických vředů jsou antagonisty H2-receptorů histaminu, které blokují účinek fyziologicky účinné látky histaminu na H2-receptory v těle živočicha a tak inhibují sekreci žaludeční kyseliny. Zjištění, že četné ze sloučenin podle vynálezu rovněž inhibují ulceraci vyvolanou u krys ethanolem, dále dokládá klinickou hodnotu popisovaných sloučenin při inhibování žaludečních vředů.
LeMattina a Lipinski v americkém ' patentovém spisu č. 4 374 843, uděleném 22. února 1983, popsali skupinu 2-guanidino-4-heteroarylthiazolových sloučenin užitečných k léčbě žaludeční hyperacidity a peptických vředů, kteréžto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci . XII
v němž
X‘ znamená síru nebo skupinu NH,
Y‘ představuje skupinu CH, skupinu CCH3 nebo atom dusíku a
R znamená atom vodíku, hydroxymethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu Ph(CH2)x nebo aminoskupinu, která může být popřípadě alkylovaná nebo acylovaná, přičemž Ph představuje fenylovou nebo monosubstituovanou fenylovou skupinu a x je celé číslo o hodnotě 2 až 4.
V americkém patentovém spisu č. 4 435 396, uděleném shora uvedeným autorům 6. března 1984, jsou popsány 2-guanidino-4- (2-subst.amino-4-imidazolyl) thiazoly odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci XII, v němž X‘ znamená atom dusíku, Y‘ představuje skupinu CH a R znamená aminoskupinu, popřípadě monosubstituovanou nebo disubstituovanou určitými alkylovými nebo fenylalkylovými skupinami, kteréžto sloučeniny jsou užitečné při léčbě peptických vředů.
Vynález popisuje nové 2-(N-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazoly obecného vzorce I
ve kterém
R1 představuje alkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, nebo R1 představuje zbytek vzorce (R3)2c6h3 nebo (R3)2Ar(CH2)n kde n je celé číslo o hodnotě 1 až 4,
R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru, bromu či jódu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu COOR5 nebo OCOR5, kde R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
Ar znamená zbytek fenylové, naftylové, furylové, thienylové, pyridylové, pyrimidinylové, thiazolylové nebo imidazolylové skupiny,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R1 a R2 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu nebo 4-methylpiperazinoskupinu a
R4 znamená atom vodíku, alkylovou sku pinu s 1 až 5 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo hydroxymethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Shora uvedenými počty atomů uhlíku se míní vždy celkový počet atomů uhlíku v dané skupině. Uhlíkatý řetěz ve výše zmíněných skupinách může být přímý nebo rozvětvený.
Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi s kyselinami jsou soli obsahující od 1 do 3 ekvivalentů kyseliny, zejména 1 nebo 2 ekvivalenty. Mezi vhodné kyseliny náležejí, bez jakéhokoli omezení, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová a kyselina citrónová.
Přehled těchto solí je uveden například v práci Berge a spol., J. Pharm. Sci., 66,
1—19 (1977).
Vzhledem к jejich snadné přípravě a vysoké antisekretorické účinnosti, antagonistické aktivitě na H2-receptory histaminu nebo/a cytoprotektivní účinnosti, jako dokládají testy inhibice vředů vyvolaných ethanolem, jsou výhodnými sloučeninami obecného vzorce I ty látky, v nichž
R1 znamená shora uvedenou alkylovou skupinu, zbytek (R3)2c6h3 nebo (R3)2Ar(CH2)n kde
Ar představuje zbytek fenylové skupiny, přičemž R1 znamená s výhodou n-hexylovou, 2-oktylovou nebo benzylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku a
R4 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo aminoskupinu.
Vynález dále popisuje farmaceutické prostředky pro inhibici žaludečních vředů u savců, včetně člověka, které sestávají z farmaceuticky přijatelného ředidla či nosiče a sloučeniny obecného vzorce I v množství inhibujícím žaludeční vředy. Kromě toho popisuje vynález způsob inhibování žaludečních vředů u savců potřebujících takovéto ošetření, který spočívá v tom, že se takovémuto savci podá sloučenina obecného vzorce I v množství inhibujícím žaludeční vředy.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I je možno připravit postupem podle následujícího reakčního schématu.
Schéma
Rt/^^C-NHC + BrCH2COCOgCí^H5 —--->
(lV)
S----1 —Л 1 R1 R2 N '^·νη2 (!!!) NH2NH2 ----—>
* JČJx R^C—N—H?
n N conihnh2 -—__±.>
R1R2N ^^NHz (n) лл-Ш
...> XL '^M·'· H ΝΧΓβ r1r2n-^nh2 Nn xR'· , . H
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I spočívající v reakci sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II s thioamidem obecného vzorce RZCSNH2.
Jak ' je uvedeno v tomto schématu, získávají se triazolylthiazolové sloučeniny obecného vzorce I ve třech stupních za použití derivátu (N-subst.guanyljthiomočoviny obecného vzorce IV jako výchozí látky. Výchozí látka obecného vzorce IV se kondenzuje s ekvimolárním množstvím alkyesteru halogenpyrohroznové kyseliny, výhodně se snadno dostupným ethyl-brompyruvátem, v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, za vzniku odpovídajícího 2-(subst.guanidino)thiazol-4-karboxylátu obecného vzorce III. Tato reakce se provádí při teplotě zhruba od 40 do 120 °C s výhodou při teplotě 60 až 80 °C. Jako příklady inertních reakčních rozpouštědel lze uvést alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku aceton, ethylacetát, acetonitril, benzen nebo toluen, přičemž výhodnými rozpouštědly jsou shora zmíněné alkanoly, zejména ethanol, v němž se reakce účelně provádí za varu pod zpětným chladičem. Produkt obecného vzorce III se izoluje standardními metodami, jako odpařením a extrakcí, a v případě potřeby se vyčistí, rovněž standardními metodami, jako překrystalováním nebo chromatografií na sloupci silikagelu.
V následujícím reakčním stupni schématu se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s hydrazinem nebo s jeho . solí či hydrátem. Posledně zmíněné reakční činidlo se běžně používá v molárním nadbytku, například v nadbytku 10 až 40 mol. Výsledným produktem je hydrazid odpovídající kyseliny obecného vzorce II. Tento reakční stupeň se rovněž provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako například některého z rozpouštědel jmenovaných výše u předcházejícího reakčního stupně. Z ekonomického hlediska a z hlediska účinnosti je výhodným rozpouštědlem ethanol. Tento reakční stupeň se s výhodou uskutečňuje při teplotě v rozmezí zhruba od 40 do 120 °C, zejména 60 až 80 °C. Při použití výhodného rozpouštědla, kterým je ethanol, se reakce nejúčelněji provádí za varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Stejně jako v předcházejícím stupni se izolace intermediárního hydrazidu kyseliny provádí standardními technikami odpařování a extrakce.
V závěrečném reakčním stupni schématu se hydrazid kyseliny uvádí do styku s thioamidem obecného vzorce
R4CSNH2 ve kterém
R4 má shora uvedený význam.
Tento reakční stupeň se provádí v přítomnosti inertního organického rozpouš248750 tědla, například některého z rozpouštědel uvedených výše pro první reakční stupeň tohoto schématu, a při teplotě pohybující se v rozmezí zhruba od 50 do 150 °C. V souhlase s výhodným provedením se tento reakční stupeň uskutečňuje v přítomnosti molárního nadbytku (až do desetinásobného nadbytku) thloamidu, v n-butanolu za varu pod zpětným chladičem.
Za těchto podmínek je reakce obvykle ukončena za 1 až 4 dny, načež se pak vzniklý 2- (N-subs t. guanidino) -4- (l,2,4-triazol^-5-yl)thiazol obecného vzorce I izoluje standardními technikami, jako odpařením rozpouštědla a popřípadě vyčištěním surového produktu, například krystalizaci nebo sloupcovou chromatografií.
Do rozsahu vynálezu spadají rovněž farmaceuticky upotřebitelné adiční soli nových sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Tyto soli se snadno připraví tak, že se příslušná volná báze uvede do styku s vhodnou minerální nebo organickou kyselinou buď ve vodném roztoku, nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Pevnou sůl je možno získat vysrážením nebo odpařením rozpouštědla. Zvlášť výhodnými solemi jsou hydrochlorid a dihydrochlorid.
Antiulcerační upotřebitelnost sloučenin obecného vzorce I u savců, včetně člověka, demonstruje jejich antisekretorická účinnost, antagonisující působení na Щ-receptory histaminu nebo/a inhibice vředů vyvolaných u krys ethanolem, jak ' je detailněji popsáno níže. K inhibici (prevenci nebo léčbě) žaludečních vředů u savců se produkty podle vynálezu podávají řadou běžných aplikačních cest, včetně aplikace orální a parenterální.
S výhodou se popisované sloučeniny podávají orálně. Obecně se tyto látky budou podávat orálně v děních dávkách zhruba od 0,1 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta, s výhodou zhruba od 0,2 do 2,5 mg/ /kg, přičemž tuto dávku je možno aplikovat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Je-li žádoucí podání parenterální, je možno tyto sloučeniny aplikovat v celkových denních dávkách pohybujících se zhruba mezi 0,1 a 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta. Je pochopitelné, že se nutně vyskytnou určité modifikace tohoto dávkování, záležející na rozhodnutí ošetřujícího lékaře, které budou záviset na stavu ošetřovaného pacienta a na konkrétní použité sloučenině.
Látky podle vynálezu se aplikují samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči či ředidly, a to buď v jednorázové dávce, nebo ve vícenásobných dávkách. Mezi vhodné farmaceutické nosiče náležejí inertní ředidla nebo plnidla, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky vyrobené kombinováním nových sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči se snad no aplikují v široké paletě lékových forem, jako jsou tablety, prášky, kapsle, pastilky, sirupy apod. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat ještě další přísady, jako aromatické látky, pojidla a různé další pomocné látky. Tak k orálnímu podání se používají tablety obsahující různé pomocné látky, jako cltronan sodný, spolu s různými desintegračními činidly, jako jsou škrob, alginová kyselina a určité komplexní silikáty, a spolu s pojidly, jako jsou polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma. Při výrobě tablet se kromě toho často používají kluzné látky, jako stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek.
Pevné prostředky obdobného typu je možno rovněž používat k plnění měkkých a tvrdých želatinových kapslí. Jako výhodné pomocné látky se . v tomto případě používají například laktosa či mléčný cukr a polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Jsou-li pro orální aplikaci žádoucí vodné suspenze nebo elixíry, je možno základní účinnou látku kombinovat s různými sladidly nebo aromatickými látkami, barvivý a popřípadě emulgačními či suspendačními činidly, a s ředidly, jako jsou voda, ethanol, propylenglykol, glycerin nebo jejich směsi. °
S výhodou se sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu aplikují orálně v jednotkových dávkovačích formách obsahujících vždy příslušné množství účinné látky v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem. Jako příklady těchto jednotkových dávkovačích forem lze uvést tablety nebo kapsle obsahující zhruba 5 až 1 000 mg účinné složky, přičemž sloučenina obecného vzorce I .reprezentuje zhruba 10 °/o až 90 % celkové hmotnosti jednotkové dávkovači formy.
K parenterální aplikaci se používají roztoky nebo suspenze sloučeniny obecného vzorce I ve sterilních vodných roztocích, například ve vodném propylenglykolu, v roztocích chloridu sodného, dextrosy nebo hydrogenuhličitanu sodného.
Tyto dávkovači formy se v případě potřeby vhodně pufrují. Příprava vhodných sterilních kapalných prostředí pro parenterální podání je v daném oboru dobře známá.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Nukleární magnetická resonanční spektra (NMR) byla měřena za použití roztoků měřených látek v deuterovaném chloroformu (CDCI3J, deuterovaném methanolu (CD3OD) nebo deuterovaném dimethylsulfoxidu (DMSO-ďs) a polohy signálů se uvádějí v hodnotách ppm oproti tetramethylsilanu. K označení tvaru signálů se používají následující zkratky:
bs = široký singlet s - — singlet
Ή-NMR (DMCC-dl(j/CD3CD hodnoty δ v ppm):
d == dublet t ·== triplet q = kvartet m — multiplet
Příklad 1
Ethyl-2- (l-n-hexyl-3-guanidino) thiazol-4-karboxylát
Směs 4,05 g (20 mmol] l-(n-hexylguanyljthiomočoviny, 4,09 g (21 mmol] ethyl-brompyruvátu a 200 ml ethanolu se 4 hodiny zahřívá k . varu pod zpětným chladičem a pak se zahustí ve vakuu na žlutý pevný odparek, který se rozmíchá s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem. Vysušené extrakty se zahustí ve vakuu na oranžový olejovitý zbytek, který po trituraci s hexanem ztuhne. Po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu se získá 3,72 g (62 %) žlutého krystalického materiálu. Analytický vzorek produktu, tající při 118 až 119 °C, se získá překrystalováním ze směsi hexanu a ethylacetátu.
Hmotnostní spektrum (m/e): 298 (M+).
Ή-NMR (CDCI3, hodnoty δ v ppm):
0,6-1,8 (m, 14H),
3.2 (m, 2H),
4.3 (q, J = 7Hz, 2H),
7,03 (bs, 3H),
7,41 (s, 1H).
Analýza: pro C13H22N4O2S vypočteno:
52,32 % C, 1,43 % H, 18,78 % N, nalezeno:
52,41 % C, 7,55 % H, 18,36 % N.
Příklad 2
Hydrazid 2-(l-n-hexyl-3-guanidino)tliiazol-4-karboxylové kyseliny
Směs 3,36 g (11,3 mmol) ethyl-2-(1-n-hexyl-3-guanidino)thiazol-4-karboxylátu a 6,5 mililitru (110 mmol) 85% hydrazin-hydrátu ve 110 ml ethanolu se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se přidá dalších 6,5 ml hydrazin-hydrátu a v zahřívání se pokračuje ještě 24 hodiny. Výsledná směs se ochladí, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, bezbarvý pevný zbytek se trituruje s isopropanolem a pak se odfiltruje. Získá se 2,52 g (78 %) bezbarvého práškového materiálu. Analytický vzorek produktu, tající při 136 až 137 °C, se získá překrystalováním tohoto materiálu z isopropanolu.
Hmotnostní spektrum (m/e): 284 (M+).
0,7-1,7 (m, 11H),
3.2 (m, 2H),
7,31 (s, 1H).
Analýza: pro C4jH2<)N6CS vypočteno:
46,45 % C , 7,09 % H , 29,55 % N , nalezeno:
46,16 % C, 7,18 % H, 29,93 % N.
Příklad 3
2- (1-n-Hexyl-3-g uanidino) -4-( 3-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl) thiazol (I, R1 = n-C6H13, R2 = H, R4 = CH3)
Směs 568 mg (2,0 mmol) hydrazidu 2-(l-n-hexyl-3-guanidino)thiazol-4-karboxylové kyseliny a 751 mg (10 mmol) thioacetamidu ve 20 ml n-butanolu se 48 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu. Získá se 241 mg (39 %) čistého žádaného triazolu ve formě žluté pánovité látky tající při 207 až 209 °C.
Hmotnostní spektrum (m/e): 307 (M+).
Ή-NMR (CD3OD, hodnoty δ v ppm):
0,7-1,8 (m, 11H),
2,43 (s, 3H),
3.3 (m, 2H),
7,22 (s, 1H). _
Analýza: pro 0^2^3.0,5 H2O vypočteno:
49,34 % C, 7,01 % H, 30,99 % N, nalezeno:
49,42 % C, 6,73 % H, 30,82 % N.
Příklad 4
2- (l-n-Hexyl-3-guamdino) -4- (3-amino-lH-1,2,4-triazol-5-yl) thiazol (I, R' == n-CeH13, R2 = H, R4 , = NH2)
Směs 852 mg (3,0 mmol) hydrazidu 2-(l-n-hexyl-3-guanidino)thiazol-4-karboxy-ové kyseliny, 835 mg (3,0 mmol) S-methylisothiouroniumsulfátu a 492 mg (6,0 mmol) octanu sodného ve 30 ml n-butanolu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak . se ochladí. Výsledná směs se · zfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu a zby248750 tek se dvakrát chromatografuje na sloupcích silikagelu, přičemž v prvním případě se jako eluční činidlo používá směs chloroformu a methanolu (85:15) a pak aceton. Získá se 491 mg (53 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 210 až 211 °C.
Hmotnostní spektrum (m/e): 308 (M+).
Щ-NMR (CD3OD, hodnoty δ v ppm):
0,7-1,9 (m, 11H),
3,2 (m, 2H),
7,13 (s, 1H).
Analýza: pro C^H-^NgS vypočteno:
46,73 % C, 6,54 % H, 36,34 % N, nalezeno*
46,63 % C, 6,42 % H, 36,03 % N.
Příklad 5
Účinnost na potlačování sekrece žaludeční kyseliny
Účinnost sloučenin podle vynálezu na potlačování sekrece žaludeční kyseliny se zjišťuje na bdících psech s Heidenhainovou kapsou, kteří byli ponecháni přes noc o hladu. К stimulaci sekrece kyseliny se používá pentagastrin (Pentavlon-Ayerst) aplikovaný kontinuální infusí do povrchové žíly na tlapě psa v dávkách, o nichž bylo předem zjištěno, že stimulují téměř maximální sekreci kyseliny ze žaludeční kapsy. Od počátku infuse pentagastrinu se ve třicetiminutových intervalech shromažďují žaludeční šťávy, jejichž objem se měří s přesností na 0,1 ml. V průběhu pokusu se od každého psa odebere 10 vzorků.
Koncentrace kyseliny se zjišťuje titrací vždy 1,0 ml žaludeční šťávy na pH 7,4 0,lN hydroxidem sodným za použití automatické byrety a pH-metru se skleněnou elektrodou (Radiometer).
Za 90 minut po zahájení infuse pentagasinnu se intravenosné podá buď testovaná látka, nebo nosné prostředí, a to v dávce 2 mg/kg nebo nižší. Antísekretorická účinnost na vylučování žaludeční kyseliny se vypočte porovnáním nejnižší sekrece kyseliny po aplikaci testované látky s průměrnou sekrecí kyseliny bezprostředně před podáním testované látky.
Příklad 6
Antagonistická účinnost na H2,-receptory histaminu
Antagonistická účinnost sloučenin podle vynálezu na H2-receptory histaminu se zjišťuje následujícím způsobem
Morčata se rychle usmrtí ranou do hlavy a z jejich srdce se vyjme pravá předsíň, která se isometricky suspenduje v tkáňové lázni [10 ml okysličeného (95 % O2, 5 % CO2) Krebs-Henseleitova pufru (pH 7,4)], jejíž teplota se udržuje na 32 + 2 °C, kde se nechá stabilizovat zhruba 1 hodinu, během kteréžto doby se tkáňová lázeň několikrát vymění. Sledují se individuální stahy předsíně, a to za použití převáděče silových posunů spojeného s kardiotachometrem a polygrafickým záznamovým zařízením (Grass).
Po získání křivky závislosti odpovědi na aplikované dávce histaminu se lázeň s každou předsíní několikrát propláchne čerstvým pufrem a počet stahů předsíně za jednotku času se reekvilibruje na základní hodnotu.
Po dosažení této základní rychlosti se do lázně vnese testovaná látka v předem určené finální koncentraci a znovu se zjistí křivka závislosti odpovědi na dávce histaminu, tentokrát v přítomnosti antagonistu. Výsledky se vyjadřují jako poměry dávek, tedy jako poměr koncentrací histaminu potřebných к dosažení poloviční hodnoty maximální stimulace v přítomnosti a nepřítomnosti antagonistu, a zjišťuje se zdánlivá disociační konstanta antagonistu H2-receptoru, označovaná pA2.
Příklad 7
Inhibice ethanolem vyvolané ulcerace u krys
Antiulcerační aktivita produktů podle vynálezu se zjišťuje pomocí testu ulcerace vyvolané u krys ethanolem. Při tomto testu se krysím samcům, kteří byli ponecháni přes noc bez potravy, podá nejprve orálně testovaná sloučenina (v dávce 30 nebo 3 mg/ /kg) nebo voda, a po 15 minutách pak orálně 1,0 ml absolutního ethanolu. Za 1 hodinu se zvířata (8 zvířat v každé skupině) po podání ethanolu usmrtí a jejich žaludky se vyšetří na přítomnost poškození. Po usmrcení se otevře břicho a na pylorus se nasadí hemostatická pinzeta. Do žaludku se pomocí žaludeční sondy vstříkne 6 ml 4% roztoku formaldehydu a jícen se uzavře druhou hemostatickou pinzetou. Žaludek se otevře podél velké kurvatury a vyšetří se na přítomnost vředů.
Ke kvantitativnímu vyhodnocení poškození způsobeného ethanolem se používá následující stupnice:
stupeň stav normálně vyhlížející žaludek poškození velikosti špendlíkové hlavičky
2 nebo méně vředů; mohou být přítomna i poškození velikosti špendlíkové hlavičky více než 2 vředy; mohou být přítomna i poškození velikosti špendlíkové hlavičky vředy s krvácením
Pro každou skupinu zvířat se podle následujícího vztahu vypočítá index ulcerace: index ulcerace = (součet bodových hodnot pro danou skupinu) x (součet vředů v dané skupině) x (počet zvířat z dané skupiny, u nichž se vyskytly vředy)
Procentická inhibice ulcerace se vypočítá podle následujícího vztahu:
inhibice v % = 100 x [(index ulcerace pro kontrolní skupinu) — (index ulcerace pro ošetřovanou skupinu)] : (index ulcerace pro kontrolní skupinu)
Následující příprava ilustruje výrobu sloučenin obecného vzorce IV, z nichž se vychází při práci postupem podle shora uvedeného reakčního schématu.
Příprava
Obecné metody přípravy N-substituovaných guanylthiomočovin (IV)
S
R>R2N-C-NCN + H2S RfR2NC---NCNH9 I I
NH, NH2 (IV)
Do směsi 4,5 g (0,027 mol] l-n-hexyl-3-kyanguanidinu, 75 ml methanolu a 0,5 ml diethylaminu se 8 hodin uvádí plynný sirovodík. Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se do ní znovu uvádí po dobu 6 hodin sirovodík a směs se opět' přes noc míchá. V tomto okamžiku svědčí chromatografie vzorku reakční směsi na tenké vrstvě o přítomnosti výchozího materiálu. Do směsi se za varu pod zpětným chladičem ještě 6 hodin uvádí plynný sirovodík a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (9 : 1) jako elučního činidla. Získá se 4,49 g žádaného produktu.
Hmotnostní spektrum (m/e): 202 (M+).
(ii) Alternativně je možno sloučeniny obecného vzorce IV připravovat metodou, kterou popsali Cutler a Shalit v americkém patentovém spisu č. 4 009 163 (příklad 17), kterou ilustruje následující způsob přípravy l-(benzylguanyl)thiomočoviny.
К roztoku 6,73 g (38,6 mmol) l-benzyl-3-kyanguanidinu ve 100 ml methanolu se přidají 2 ml diethylaminu, směs se ochladí na 0 °C a nasytí se plynným sirovodíkem. Studený roztok se přenese do autoklávu z nerezavějící oceli, autokláv se uzavře a 48 hodin se zahřívá na 80 °C. Výsledná směs se přenese do baňky, nadbytek sirovodíku se odstraní propláchnutím dusíkem a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu. Elucí sloupce směsí chloroformu a methanolu (20 : 1) se získá 3,06 g produktu ve formě slabě žlutého oleje.
Hmotnostní spektrum (m/e): 209 (M+).
(iii) Za použití shora uvedených metod se získají rovněž následující N-substituované guanylthiomočoviny obecného vzorce IV:
S il
R^N—C=NCNH2 (IV)
NH2 (i) l-(n-hexylguanyl)thiomočovina (IV,
R1 = n-C6H13, R2 = H)
Tento postup je modifikací způsobu, který popsal Kurzer v Org. Syn. Coll. Vol. IV, str. 502, pro výchozí sloučeninu (R1 = = R2=H)
R1 R2 hmotnostní spektrum molekulární lont (m/e)
n-butyl H 174
n-pentyl H 188
n*heptyl H 216
n-oktyl H 230
n-nonyl H 244
2-heptyl H 216
2-oktyl H 230
H 194
CeHB(CH2)2 H 222
CeH8(CH2)3 H 236
CeH5(CH2)4 H 250
4-ClC6H4CH2 H 243
4-ClCeH4(CH2)2 H 256
4-ClCflH4(CH2)3 H 270
4-CH3OC6H4CH2 H 238
4-CH3OCeH4(CH2)2 H 252
2-thlenylmethyl H 214
n-hexyl CH3 216
-(CH2)5-
PŘEDMĚT VYNALEZU

Claims (5)

1. Způsob výroby -4-heteroarylthlazolů
2- (N-subst.guanidino) obecného vzorce I ve kterém
R1 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, zbytek obecného vzorce (R3)2c6h, nebo (R3)2Ar(CH2)n kde n je celé číslo o hodnotě 1 až 4,
R3 představuje stejné nebo rozdílné zbytky vybrané ze skupiny zahrnující vodík, fluor, chlor, brom či jód, methylovou skupinu, methoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, zbytek COOR5 nebo OCOR5, kde R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
Ar znamená zbýtek fenylové, naftylové, furylové, thienylové, pyridylové, pyrlmldi nylové, thiazolylové nebo imidazolylové skupiny,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
Ri a R2 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolldlnoskupinu, plperldinoskuplnu, morfollnoskupinu nebo 4-methylpiperazinoskuplnu a
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo hydroxymethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami* vyznačující se tím, že se hydrazld kyseliny obecného vzorce II (ii) ve kterém
R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s alespoň molekvivalentem thloamidu obecného vzorce
R4GSNH2 ve kterém
R4 má shora uvedený význam, v přítomnosti Inertního organického rozpouštědla, při teplotě od 50 do 150 °C, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
17 18
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije butanol.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí za varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená n-hexylovou skupinu, 2-oktylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku a
R4 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo aminoskupinu.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se produkt izoluje ve formě hydrobromidu.
CS857163A 1984-04-30 1985-04-25 Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols CS248750B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/605,510 US4560690A (en) 1984-04-30 1984-04-30 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS248750B2 true CS248750B2 (en) 1987-02-12

Family

ID=24423963

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS857163A CS248750B2 (en) 1984-04-30 1985-04-25 Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols
CS853042A CS248741B2 (en) 1984-04-30 1985-04-25 Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS853042A CS248741B2 (en) 1984-04-30 1985-04-25 Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4560690A (cs)
EP (1) EP0161841B1 (cs)
JP (1) JPS60239474A (cs)
KR (1) KR870000925B1 (cs)
AR (1) AR241784A1 (cs)
AU (1) AU554271B2 (cs)
CA (1) CA1262352A (cs)
CS (2) CS248750B2 (cs)
DD (1) DD233374A5 (cs)
DE (1) DE3571618D1 (cs)
DK (1) DK165693C (cs)
EG (1) EG17391A (cs)
ES (2) ES8605511A1 (cs)
FI (1) FI81096C (cs)
GR (1) GR851020B (cs)
HU (1) HU198300B (cs)
IL (1) IL75038A (cs)
IN (1) IN165501B (cs)
NO (1) NO164097C (cs)
NZ (1) NZ211909A (cs)
PH (1) PH21824A (cs)
PL (2) PL145213B1 (cs)
PT (1) PT80361B (cs)
SU (2) SU1380614A3 (cs)
YU (2) YU43977B (cs)
ZA (1) ZA853161B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986003203A1 (en) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienylthiazole derivatives
EP0192060B1 (de) 1985-02-04 1991-09-18 Nihon Bayer Agrochem K.K. Heterocyclische Verbindungen
US5001138B1 (en) * 1985-02-04 1998-01-20 Bayer Agrochem Kk Heterocyclic compounds
ES2031514T3 (es) * 1986-08-29 1992-12-16 Pfizer Inc. 2-guanidino-4-ariltiazoles para el tratamiento de ulceras pepticas.
US4997949A (en) * 1986-10-29 1991-03-05 Pfizer Inc. Crystalline 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrochloride trihydrate
ATE106884T1 (de) * 1986-10-29 1994-06-15 Pfizer Verfahren zur herstellung von 2-(1-pentyl-3- guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol und dessen kristallinisches dihydrochlorid-trihydrat.
US4997981A (en) * 1986-10-29 1991-03-05 Pfizer Inc. Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole and analogs
DE3715704A1 (de) * 1987-05-12 1988-11-24 Bayer Ag Ss-fluoracyl-ss-halogenvinylalkylether
DE68901431D1 (de) * 1988-07-21 1992-06-11 Pfizer Verfahren zur herstellung substituierter guanylthioharnstoffe.
IL91152A0 (en) * 1988-08-15 1990-03-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Furylthiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1990002127A1 (en) * 1988-08-30 1990-03-08 Pfizer Inc. Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino-4-imidazolyl)thiazole
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
IL95548A0 (en) * 1989-09-15 1991-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US4985402A (en) * 1990-04-25 1991-01-15 International Flavors & Fragrances Inc. 2-Methyl-1-nitrilo-2-methyl -1-hydroxylamino-3-(methoxyphenyl) propane, organoleptic uses thereof and processes for preparing same
US5387656A (en) * 1990-07-23 1995-02-07 Alliedsignal Inc. Substituted cyanoguanidines as curing agents for epoxy resins
US5604249A (en) * 1990-12-24 1997-02-18 Ciba-Geigy Corporation Thiangazole, its preparation, compositions and use thereof
HUT64337A (en) * 1990-12-24 1993-12-28 Biotechnolog Forschung Gmbh Thiangazole, its production, preparative containing it and application of said compound
US5387597A (en) * 1991-02-25 1995-02-07 Pfizer Inc. Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole
EP0575614A1 (en) * 1991-03-13 1993-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
WO1994028898A1 (en) * 1993-06-15 1994-12-22 Pfizer Inc. H2-antagonists as immune stimulants in bacterial infections of cattle or swine
EP0706514B1 (en) * 1993-08-24 1998-11-18 Medivir Ab Compounds and methods for inhibition of hiv and related viruses
DE19523658A1 (de) * 1995-06-29 1997-01-02 Bayer Ag Substituierte N-Methylenthioharnstoffe
SI0928793T1 (en) * 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
DE102004008141A1 (de) * 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
JP5935219B2 (ja) 2010-12-02 2016-06-15 学校法人日本大学 ビグアニド誘導体化合物
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2455807A (en) * 1945-09-11 1948-12-07 American Cyanamid Co Preparation of substituted cyanoguanidine
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4315009A (en) * 1978-01-18 1982-02-09 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS6056143B2 (ja) * 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法
GR71929B (cs) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
US4374843A (en) * 1980-10-14 1983-02-22 Pfizer Inc. 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
US4435396A (en) * 1982-05-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
GR851020B (cs) 1985-11-25
EP0161841B1 (en) 1989-07-19
PL253107A1 (en) 1986-06-03
SU1380614A3 (ru) 1988-03-07
SU1400508A3 (ru) 1988-05-30
FI851683A0 (fi) 1985-04-29
PL145213B1 (en) 1988-08-31
HU198300B (en) 1989-09-28
NO851695L (no) 1985-10-31
PT80361A (en) 1985-05-01
DE3571618D1 (de) 1989-08-24
ES542703A0 (es) 1986-03-16
DD233374A5 (de) 1986-02-26
AU554271B2 (en) 1986-08-14
ES548073A0 (es) 1986-04-01
IL75038A (en) 1988-07-31
DK190885A (da) 1985-10-31
IN165501B (cs) 1989-11-04
DK165693C (da) 1993-06-07
FI81096C (fi) 1990-09-10
ZA853161B (en) 1986-12-30
YU44632B (en) 1990-10-31
YU72385A (en) 1988-02-29
ES8606336A1 (es) 1986-04-01
DK190885D0 (da) 1985-04-29
DK165693B (da) 1993-01-04
FI851683L (fi) 1985-10-31
US4560690A (en) 1985-12-24
ES8605511A1 (es) 1986-03-16
NO164097B (no) 1990-05-21
NZ211909A (en) 1988-03-30
KR850007263A (ko) 1985-12-02
IL75038A0 (en) 1985-08-30
PL257845A1 (en) 1986-10-07
PT80361B (pt) 1987-10-20
CS248741B2 (en) 1987-02-12
HUT37787A (en) 1986-02-28
CA1262352A (en) 1989-10-17
PH21824A (en) 1988-03-04
NO164097C (no) 1990-08-29
AU4179085A (en) 1985-11-07
YU114587A (en) 1988-02-29
JPS60239474A (ja) 1985-11-28
AR241784A1 (es) 1992-12-30
EP0161841A1 (en) 1985-11-21
PL146070B1 (en) 1988-12-31
KR870000925B1 (ko) 1987-05-07
JPS6316387B2 (cs) 1988-04-08
EG17391A (en) 1992-12-30
FI81096B (fi) 1990-05-31
YU43977B (en) 1990-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS248750B2 (en) Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols
EP0149884B1 (en) 5-pyridyl-1,3-thiazole derivatives, their production and use
KR850001795B1 (ko) 2,4-이치환된 티아졸 유도체의 제조방법
US5462959A (en) 4-aryl-imidazole derivatives
CS244423B2 (en) Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production
US4670449A (en) Dihydropyridines
EP0050458B1 (en) 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles and pharmaceutical compositions containing them
CS207790B2 (en) Method of making the derivatives of the thiadiazole
HU187478B (en) Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
US4293549A (en) Quinolinyl guanidines having antiinflammatory, analgesic or antipyretic activity
EP0094191B1 (en) Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)-thiazoles and process therefor
US3759938A (en) Thiazolidine derivatives
US4141899A (en) 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives
US4649145A (en) Thiazole derivatives
SU1364240A3 (ru) Способ получени производных 4,5,6,7-тетра-гидротиазоло-(5,4-с)-пиридина или их фармацевтически приемлемых солей
US4590299A (en) 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles
US4452987A (en) Haloacetyl imidazoles
EP0223512A2 (en) 2-Pyridylacetic acid derivative, preparation process thereof and pharmaceutical composition containing the same
US4510313A (en) 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles
KR870000924B1 (ko) 2-(n-치환된 구아니디노)-4-헤테로아릴티아졸의 제조방법
JPS6157307B2 (cs)
CS235969B2 (cs) Způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů
NZ207257A (en) 2-guanidino-thiazoles

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20000425