DE3034664A1 - Verbessertes verfahren zur herstellung von 5-(4'-chlor-5'-sulfamoyl-2'-thenylamino)-phenyl-tetrazol - Google Patents
Verbessertes verfahren zur herstellung von 5-(4'-chlor-5'-sulfamoyl-2'-thenylamino)-phenyl-tetrazolInfo
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- DE3034664A1 DE3034664A1 DE19803034664 DE3034664A DE3034664A1 DE 3034664 A1 DE3034664 A1 DE 3034664A1 DE 19803034664 DE19803034664 DE 19803034664 DE 3034664 A DE3034664 A DE 3034664A DE 3034664 A1 DE3034664 A1 DE 3034664A1
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
Description
3034G64
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Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-(4'-Chlor-51-sulfamoyl-2'-thenylamino)-phenyl-tetrazo!
(5- (4 ' -Chlor-5' -sulfamoyl-^' -thenylamino) -phenyl-tetrazol
(INN Azosemid) besitzt wertvolle diuretische und saluretische Wirkungen. Hie Substanz, und verschiedene Verfahren zu ihrer
Herstellung' sind beispielsweise im US-Patent 3.665.002
beschrieben. Aufgrund der komplexen Struktur dieser Verbin-Jung muß die Synthese in jedem Fall über eine Reihe von
Einzelschritten erfolgen, die mit mehr oder weniger guter Ausbeute verlaufen, so daß nach den Angaben der obigen
Patentschrift nur eine äußerst geringe Gesamtausbeute erzielt werden kann. Es bestand daher ein Bedürfnis neue Verfahrenswege mit erhöhter Ausbeute zu finden, die nach Möglichkeit
von preiswerten Ausgangsprodukten ausgehen und als technische Synthese möglichst einfach und ohne Belastung der Umwelt
durchgeführt werden können.
Überraschenderweise läßt sich dieses Problem lösen durch eine Abänderung des im Beispiel 2 der obigen Patentschrift für
eine andere Verbindung beschriebenen Verfahrens, das gemäß den Angaben der Patentschrift mit einer außerordentlich
schlechten Ausbeute von nur 22 % in der letzten Stufe verläuft,
Das erfindungsgemäße Verfahren ist durch die Patentansprüche näher gekennzeichnet.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-(4'-Chlor-5'-sulfamoyl-2'-amino-phenyl)-tetrazol
fAmin III) wird in Analogie zu den im US-Patent 5.665.002 beschriebenen Verfahren durch
Sulfochlorierung von 5-(4'-Chlor-2'-amino-phenyl)-tetrazol
und anschließende Umsetzung mit Ammoniak erhalten.
Umfangreiche Versuche haben gezeigt, daß die Umsetzung von An·.in III mit Thiophen-2-aldehyd zur "Schiffschen-Base" (5-;'4'-Chlor-5'-sulfamoyl-21-(thenyliden-2-amino)-phenyl)-tetrazo!)
mit der erfindungsgemäß hohen Ausbeute nur dann abläuft, wenn statt der üblichen Lösungsmittel Dimcthylsulfoxyd (DMSOl als
Lösungsmittel verwendet wird und das bei der Umsetzung entstehende Wasser durch azeotrope Destillation kontinuierlich
aus dem System entfernt wird. Die Entfernung des Wassersdurch wasserbindende Mittel (Phosphorpentoxyd oder wasserfreies
Natriumsulfat, wie es beispielsweise in der USP 3.665.002 vorgeschlagen wird) führt dabei nicht zum gleichen
Ergebnis. Da bei dieser Destillation ein Teil des Thiophenaldehyds mitübergeht, hat es sich als notwendig erwiesen,
diesen im Oberschuß einzusetzen, wobei auf 1 Mol Amin
1-3 Mol Aldehyd, vorzugsweise 1,5-2 Mol Aldehyd eingesetzt werden. Ein größerer Überschuß von Thiophenaldehyd ist nicht
nötig und auch nicht sinnvoll, da ein in der Reaktionslösung verbleibender Überschuß bei der anschließenden Reduktion
nur unnötig Reduktionsmittel verbraucht und das Endprodukt dadurch verunreinigt wird.
Die Reaktion wird normalerweise in einem Temperaturbereich von 20-10O0C durchgeführt, wobei Temperaturen von 40-1000C
und insbesondere 45-7O0C bevorzugt werden. Die azeotrope
Abdestillation des Lösungsmittels wird dabei durch Anlegen eines geringen Vakuums bewirkt, wobei ein Zusatz von
"wasserschleppenden Mitteln" wie Benzol, Toluol oder ähnlichen mit Wasser Azeotrope bildenden niedrigsiedenden Lösungsmitteln
sich als günstig erwiesen hat. In Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und den angewendeten Konzentrationen sind Reaktionszeiten
von etwa 0,5-24 Stunden, insbesondere Zeiten von
1-3 Stunden ausreichend.
Die Bildung der"Schiffschen-Base"wird durch Zusatz einer
geringen Menge eines sauren Katalysators in an sich bekannter Weise gefördert. Als brauchbar haben sich insbesondere Mineralsäuren
wie Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure etc. oder
ORIGINAL INSPECTED
3G3ΛG6A
I π;issäuren wie -inkchlorid und Aluminiumchlorid als brauchbar
e vv; ie sen. Bezogen auf die Menge des eingesetzten Amins werden
etwa 0,05-0,5 Mol-Äquivalente zugesetzt.
Die Reduktion der"Schiffschen-Base"wird im Gegensatz zu de
in der obigen USP 3.665.002 beschriebenen Weise nicht nach Isolieren der Verbindung und Eintragen in eine für die Umsetzung
mit Natriumboranat an sich bevorzugte wässrig«-
methanolische Lösung bewerkstelligt, sondern direkt im Reaktionsmedium, d.h. in DMSO oder DMF als Lösungsmittel
durchgeführt. Dies ist möglich, da durch die vorstehende Verfahrensführung die"Schiffsche-Base"in fast quantitativer
Weise entsteht, so daß bei der anschließenden Reduktion das Azosemid in sehr reiner Form entsteht, wobei insbesondere
durch das wasserfreie Medium eine Kückspaltung der"Schiffschen-BaSe11ZUm
Am'in verhindert wird. Für die Reduktion der Schiffschen-Base
kommt außer dem üblicherweise angewendeten Natriumboranat,
insbesondere Kaliumboranat infrage, da dieses zu einer noch homogeneren Reaktion und damit erhöhten Ausbeute
beiträgt. Es hat sich als sinnvoll erwiesen, etwa 2-10, vorzugsweise 2-4 Mol-Äquivalente Boranat zuzusetzen, da neben der
Reaktion der"Schiffschen-Base"auch der Überschuß Thiophenaldehyd
reduziert werden muß und eine Teilzersetzung des Hydrids durch sonstige Nebenreaktionen nicht ganz vermieden
werden kann. Bezogen auf das vorerwähnte Verfahren ergibt dies jedoch bereits eine ganz erhebliche Verringerung des
notwendigen Reduktionsmittels.
Durch diese Art der Reaktionsführung entsteht unter normalen Umständen bereits ein relativ reines Azosemid, frei von
schmierigen und schlecht abtrennbaren Verunreinigungen, das durch einfaches Umkristallisieren rein erhalten werden kann.
In den folgenden Beispielen ist das Verfahren näher beschrieben:
BAD ORIGINAL
j -■ ■ J U ^
75 g 5~(4-Chlor-5'-sulfamoyl-2'-amino-phenyl)-tetrazol (Amin III)
werden in 450 ml DMSO bei 50 - 600C gelöst und auf Raumtemperatur
abgekühlt. Nach Zugabe von 22,5 g Polyphosphorsäure und 44"ml Thiophen-2-aldehyd wird 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Danach werden unter Vakuum (2-5 mmHg) während 1 Stunde 90 ml
DMSO abdestilliert. Nun werden erneut 10 ml Thiophen-2-aldehyd hinzugefügt und 15 Minuten bei 40-55 C nachgerührt.
Nach dem Abkühlen wird die Lösung innerhalb von ca. 15 Min.
in eine zuvor bereitete Lösung von 30 g Kaliumboranat in 600 ml DMSO eingetropft, wobei die Innentemperatur zwischen
35-4O0C gehalten wird. Man rührt 3 Stunden bei 35-4O0C
nach und gibt dann 50 ml Methanol hinzu.
Hierauf läßt man unter Kühlung innerhalb von ca. 30 Minuten bei ca. 30°C eine Lösung von 200 g Natriumchlorid in 1,5 1
1n HCl hinzulaufen. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur
nach und saugt ab, wäscht mit Wasser bis die Substanz nicht mehr mineralsauer ist und trocknet im Vakuum bei 600C.
Ausbeute; 100,5 g
Nach HPLC: Gehalt 95,5 %
Nach Lösen in der 5-fachen Menge (592 ml) DMF bei 750C und
Kohlen mit 5 % (6 g) Aktivkohle wird mit 5 Teilen (592 ml) Wasser bei 600C versetzt und schließlich 0,33 Teile (39 ml)
2nHCl hinzugefügt. Man kühlt auf 0-50C ab, saugt am nächsten
Morgen ab, wäscht mit Eiswasser nach und trocknet im Vakuum bei 6O0C.
Ausbeute; 88 g
Nach HPLC; Gehalt 99,5 %
ORIGINAL INSPECTED
75 g Amin III werden in 450 ml DMSO bei 50°C gelöst und
nach Zugabe von 11,2 g Polyphosphorsäure und 45 ml Thiophen-2-aldehyd
wird 1 Stunde bei 50-550C gerührt. Danach werden bei einer Innentemperatur von 50-6O0C während 1 Stunde kontinuierlich
ca. 75 ml DMSO abdestilliert. Nach Zugabe von 11 ml Thiophen-2-aldehyd werden während einer weiteren
Stunde erneut ca. 75 ml DMSO abdestilliert. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und läßt wie bei Beispiel 1 beschrieben,
in eine Lösung von 15g Kaliumboranat in 480 ml DMSO einfließen. Nach der Naclireaktionszeit von 2 Stunden bei
55-4O0C hydrolysiert man durch Zutropfen in eine Lösung von
165 g Kochsalz in 1250 ml 1,2nHCl. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie bei 1 beschrieben.
Ausbeute: 100,6 g
Gehalt: 95,1 I
Gehalt: 95,1 I
75 g Amin III werden in 300 ml DMSO und 150 ml Toluol gelöst
und nach Zugabe von 15 g Polyphosphorsäure und 45 ml Thiophen-2-aldehyd 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf
wurde bei einer Innentemperatur von 45-60 C 75 ml Toluol unter Vakuum bei (20-30 mmHg) abdestilliert. Nach 1 Stunde
werden 11 ml Thiophen-2-aldehyd hinzugefügt und weitere 75 ml Toluol während 1 Stunde unter Vakuum abdestilliert. Danach
werden bei 15 mmHg ca. 30 ml DMSO-Toluol-Gemisch abdestilliert,
Die Reduktion und weitere Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2.
Ausbeute; 9 7 g
HPLC: Gehalt 93,85 %
Ausbeute; 9 7 g
HPLC: Gehalt 93,85 %
•-"Τ —
j U ■.' -ί O D 4
75 g Roh-Amin III werden in 450 ml DMSO gelöst und nach Zugabe
von 9 g cone. Schwefelsäure und 45 ml Thiophen-2-aldehyd wird
1 Stunde bei 5O-55°C gerührt.
Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie bei Beispiel 2 beschrieben.
Ausbeute: 95 g
Gehalt: nach HPLC 88,9 %
75 g Roh-Amin III werden in 450 ml DMSO gelöst und nach Zugabe von 7,5 g Polyphosphorsäure und 45 ml Thiophen-2-aldehyd wird
30 Minuten bei 50-6O0C gerührt. Man erhitzt auf 1000C und
destilliert während ca. 30 Minuten 75 ml DMSO ab. Nun werden 11 ml Thiophen-2-aldehyd hinzugefügt. Hierauf werden erneut
75 ml DMSO bei 1000C abdestilliert. Man kühlt auf 3O0C ab.
Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie bei Beispiel 2 beschrieben,
Ausbeute: 100 g
Gehalt: nach HPLC 77,9 %
Gehalt: nach HPLC 77,9 %
Die Herstellung der "Schiffschen-Base" erfolgt analog Beispiel
1.
In die Reaktionslösung wird bei einer Innentemperatur von 4O0C innerhalb von 30 Minuten 20 g Kaliumboranat eingetragen.
Man rührt 1 Stunde bei 35-4O0C nach.
Nach Zugabe von 90 ml Methanol läßt man zu der Lösung 200 ml 4n Salzsäure hinzulaufen.
ORIGINAL INSPECTED
Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie bei 1 beschrieben
Ausbeute: 95 g
Gehalt: nach HPLC 9 7,5 %
Die Herstellung der "Schiffschen-Base" erfolgt analog Beispiel
4, es wurden jedoch anstelle von 9 g cone. Schwefelsäure
2„,5 g Zinkchlorid (wasserfrei) eingesetzt.
Die Reduktion mit 14 g Kaliumboranat in 480 ml DMSO erfolgt
bei 40-45 C. Die Nachreaktionszeit lag bei einer Stunde und 4O-45°C.
Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie bei Beispiel 2 beschrieben.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 5-(4'-Chlor-5'-sulfamoyl-2'-theriylamino)-phenyl-tetrazol
durch Kondensation von 5-(4'-Chlor-S'-sulfamoyl-2'-amino-phenyl)-tetrazol
mit Thiophen-2-aldehyd in Gegenwart eines sauren Katalysators und Reduktion
des 5- (4 ' -Chlor-5 ' -sulfamoyl-2 ' - (thenyliden-2-amino"i phenyl)-tetrazol
mit Boranat, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel unter azeotroper Abdestillation des entstehenden
Wassers durchgeführt wird und die Reduktion ohne Isolierung des 5-(4'-Chlor-5'-sulfamoyl-2'-(thenyliden-2-amino)-phenyl)-tetrazol
in dem gleichen Medium durchgeführt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel und Kaliumboranat als
Reduktionsmittel verwendet wird.
3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 1, dadurch gekennzeichnet, daß auf 1 Mol 5-(41-Chlor-5'-sulfamoyl-2'-aminophenyl)-tetrazol
1,1-3, vorzugsweise 1,5-2 Mol Thiophen-2-aldehyd und 2-10, vorzugsweise 2-4 Moläquivalente, entsprechend
0,5-1 Mol Boranat verwendet werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß 0,05-0,5 Mol eines sauren Katalysators,
vorzugsweise Polyphosphorsäure,zugesetzt werden.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 20-100 C, vorzugsweise 45-7O0C durchgeführt wird.
ORIGINAL INSPECTED
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803034664 DE3034664A1 (de) | 1980-09-13 | 1980-09-13 | Verbessertes verfahren zur herstellung von 5-(4'-chlor-5'-sulfamoyl-2'-thenylamino)-phenyl-tetrazol |
| US06/289,934 US4386212A (en) | 1980-09-13 | 1981-08-04 | Process for the production of 5-(4'-chloro-5'-sulfamoyl-2'-thenylamino)-phenyltetrazole |
| JP56142582A JPS5781485A (en) | 1980-09-13 | 1981-09-11 | Manufacture of 5-(4'-chloro-5'-sulfamoyl-2'- thenylamino)-phenyl-tetrazole |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803034664 DE3034664A1 (de) | 1980-09-13 | 1980-09-13 | Verbessertes verfahren zur herstellung von 5-(4'-chlor-5'-sulfamoyl-2'-thenylamino)-phenyl-tetrazol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3034664A1 true DE3034664A1 (de) | 1982-05-06 |
| DE3034664C2 DE3034664C2 (de) | 1989-03-02 |
Family
ID=6111916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19803034664 Granted DE3034664A1 (de) | 1980-09-13 | 1980-09-13 | Verbessertes verfahren zur herstellung von 5-(4'-chlor-5'-sulfamoyl-2'-thenylamino)-phenyl-tetrazol |
Country Status (3)
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|---|---|
| US (1) | US4386212A (de) |
| JP (1) | JPS5781485A (de) |
| DE (1) | DE3034664A1 (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3665002A (en) * | 1968-12-20 | 1972-05-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | 5-phenyl-tetrazole derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2232457A1 (de) * | 1972-07-01 | 1974-01-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 3-alkyl-4-sulfamoylanilinderivate |
-
1980
- 1980-09-13 DE DE19803034664 patent/DE3034664A1/de active Granted
-
1981
- 1981-08-04 US US06/289,934 patent/US4386212A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-11 JP JP56142582A patent/JPS5781485A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3665002A (en) * | 1968-12-20 | 1972-05-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | 5-phenyl-tetrazole derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3034664C2 (de) | 1989-03-02 |
| JPS5781485A (en) | 1982-05-21 |
| JPH0136476B2 (de) | 1989-07-31 |
| US4386212A (en) | 1983-05-31 |
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