DE2928857C3 - Verfahren zur Herstellung von N-Cyano-N'-methyl-N''-[2-{[(5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-thio}-ethyl]-guanidin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-Cyano-N'-methyl-N''-[2-{[(5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-thio}-ethyl]-guanidinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung von N-Cyano-N'-methyl-N"[2-{[(5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-thio}-ethyl]-guanidin (Cimethidin) durch Kondensation von N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(butan-2,3-dionyl)-thioethyl]-guanidin, Formaldehyd und Ammoniak.
Es ist bekannt, dass Cimethidin durch die Reaktion von 5-Methyl-4-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-imidazol und N-Cyano-N',S-dimethylisothioharnstoff (US 38 76 647, DE-OS 23 44 779); von N-Cyano-N"-[2-{[(5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-thio}-ethyl]-S-methylisothioharnstoff und Methylamin (US 38 76 647, DE-OS 23 44 779); von N'-Methyl-N"-[2-{[(5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-thio}-ethyl]-thioharnstoff und Bleicyanamid (US 38 76 647, DE-OS 23 44 779); von N',S-dimethyl-N"-[2-{[(5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-thio}-ethyl]-isothioharnstoff und Cyanamid (BE 8 32 665) und von 5-Methyl-4-chlormethylimidazol und N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoethyl)-guanidin (NL 75 10 344) hergestellt werden kann.
Cimethidin inhibiert die Sekretion von Magensäure und Pepsin und weist eine therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von duodenalem und benignem gastritischem Ulkus, von rekurrenten Ulzerationen und Ulzerationen am Stoma, von Refluxösophagitis und von anderen Zuständen, bei denen eine Verminderung der Sekretion von Magensäure erwünscht ist, auf.
Jetzt wurde gefunden, dass Cimethidin leicht und mit einer guten Ausbeute durch die Kondensation von N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(butan-2,3-dionyl)-thioethyl]-guanidin, Formaldehyd und Ammoniak hergestellt werden kann. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass Chlordiacetyl mittels Ethylenglycol in entsprechendes Ketal-hemiketal überführt wird, welches durch die Reaktion mit N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoethyl)-guanidin in Ketal-hemiketal der Formel I
(I)
überführt wird, woraus durch Hydrolyse entsprechendes kleines Alpha-Diketon erhalten wird, welches durch Kondensation mit Formaldehyd und Ammoniak in Cimethidin überführt wird.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Chlordiacetyl mittels Ethylenglycol in Benzol in Anwesenheit von katalytischen Mengen von p-Toluolsulfonsäure in entsprechendes Ketal-hemiketal überführt. Anschließend wird das letztere mit N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoethyl)-guanidin in einem niedrigeren Alkohol, N,N'-Dimethylformamid oder Acetonitril in Gegenwart von 1 - 3 Äquivalenten von Natrium oder Natriumhydrid vermischt, der gewonnene Niederschlag wird abgesaugt und die Mutterlage bis zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Ketal-hemiketal der Formel I wird durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Kolonnenchromatographie vom Rückstand getrennt und dann 2 - 4 Stunden bei 55 - 57°C in Aceton unter Zusatz von verdünnter Schwefelsäure gerührt. Nach dem Eindampfen der Lösung bis zur Trockne unter vermindertem Druck, dem Zusatz von 4 - 6 Äquivalenten von 25%igem wässerigem oder ethanolischem Ammoniak sowie von 1 - 1,5 Äquivalenten von Formaldehyd und dem Rühren der so entstandenen Mischung während 10 - 20 Stunden bei 0 - 5°C wird sie bis zur Trockne eingedampft und aus dem Rückstand wird durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Kolonnenchromatographie Cimethidin isoliert. Der Vorteil dieses Verfahrens ist eine niedrige Anzahl von Reaktionsschritten und Einfachheit der Herstellung.
Beispiel
a) Chlordiacetyl-ethylenketal-hemiketal
Eine Lösung von 4,82 g (0,04 Mol) Chlordiacetyl, 5,5 g (0,088 Mol) Ethylenglycol und einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure in 250 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückflußkühler 10 Stunden gekocht. Durch Eindampfen der Lösung bis zur Trockne unter vermindertem Druck wird das rohe Produkt erhalten, woraus nach der Reinigung (Kristallisation, Kolonnenchromatographie) reines Chlordiacetyl-ethylenketal-hemiketal mit einem Schmp. von 99 - 101°C gewonnen wird.
b) N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(butan-2,3-dionyl)-thioethyl]-guanidin-ethylenketal-hemiketal
In 60 ml Isopropanol werden 0,484 g (0,021 Mol) Natrium gelöst und 1,11 g (0,007 Mol) N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoethyl)-guanidin zugegeben. Nach einem 30minütigen Rühren bei Zimmertemperatur werden 1,59 g (0,007 Mol) Chlordiacetyl-ethylenketal-hemiketal zugegeben und es wird 5 Stunden bei Siedepunkt der Lösung gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, die Mutterlauge unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und aus dem Rückstand wird nach dem Reinigen (Kristallisation, Kolonnenchromatographie) N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(butan-2,3-dionyl)-thioethyl]-guanidin-ethylenketal-hemiketal in der Form von weißen hygroskopischen Kristallen mit einem Schmp. < 120°C erhalten.
Analog wird aus 0,92 g (0,021 Mol) 55%igem Natriumhydrid, 1,11 g (0,007 Mol) N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoethyl)-guanidin und 1,59 g (0,007 Mol) Chlordiacetyl-ethylenketal-hemiketal in 20 ml N,N'-Dimethylformamid bei 20 - 25°C während 30 Stunden N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(butan-2,3-dionyl)-thioethyl]-guanidin-ethylenketal-hemiketal erhalten.
Analog wird aus 0,31 g (0,007 Mol) 55%igem Natriumhydrid, 1,11 g (0,007 Mol) N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoethyl)-guanidin und 1,59 g (0,007 Mol) Chlordiacetyl-ethylenketal-hemiketal in 50 ml Acetonitril beim Siedepunkt der Mischung N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(butan-2,3-dionyl)-Thioethyl]-guanidin-ethylenketal-hemiketal erhalten.
Analog wird aus 0,161 g (0,007 Mol) Natrium, 1,11 g (0,007 Mol) N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoethyl)-guanidin und 1,59 g (0,007 Mol) Chlordiacetyl-ethylenketal-hemiketal in 20 ml Äthanol bei Zimmertemperatur N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(butan-2,3-dionyl)-thioethyl]-guanidin-ethylenketal-hemiketal erhalten.
c) Cimethidin
Ein Gemisch aus 0,35 g (0,001 Mol) N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(butan-2,3-dionyl)-thioethyl]-guanidin-ethylenketal-hemiketal, 50 ml Aceton und 15 ml 1%iger Schwefelsäure wird während 2 - 4 Stunden auf 55 - 57°C erhitzt und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 2 ml Wasser oder Ethanol gelöst, bei 0 - 5°C werden 0,5 - 7 ml (0,007 - 0,009 Mol) 25%ige wässerige oder ethanolische Ammoniaklösung und anschließend 0,08 - 0,12 ml (0,001 - 0,0015 Mol) 40%iges Formaldehyd zugetropft und während 10 - 20 Stunden weitergerührt. Dann wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und aus dem Rückstand werden nach der Reinigung (Kristallisation, Kolonnenchromatographie) N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-{[(5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-thio}-ethyl]-guanidin mit einem Schmp. von 140 - 142°C erhalten.
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von N-Cyano-N'-methyl-N"[2-{[(5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-thio}-ethyl]-guanidin, dadurch gekennzeichnet, dass in an sich bekannter Weise Chlordiacetyl mittels Ethylenglycol in ein entsprechendes Ethylenketalhemiketal überführt wird, dann durch Reaktion mit N-Cyano-N'-methyl-N"-(2-mercaptoethyl)-guanidin in N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-(butan-2,3-dionyl)-thioethyl]-guanidin-ethylenketalhemiketal der Formel Iüberführt wird, woraus durch saure Hydrolyse entsprechendes kleines Alpha-Diketon erhalten wird, welches durch Kondensation mit Formaldehyd und Ammoniak in N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-{[(5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-thio}-ethyl]-guanidin überführt wird.
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