HU188074B - Process for the preparation of cimetidin - Google Patents

Process for the preparation of cimetidin Download PDF

Info

Publication number
HU188074B
HU188074B HU812400A HU240081A HU188074B HU 188074 B HU188074 B HU 188074B HU 812400 A HU812400 A HU 812400A HU 240081 A HU240081 A HU 240081A HU 188074 B HU188074 B HU 188074B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
guanidine
cyano
water
cimetidine
Prior art date
Application number
HU812400A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Pella J Kairisalo
Erkki J Honkanen
Original Assignee
Orion-Yhtymae Oy,Fi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8513706&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU188074(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orion-Yhtymae Oy,Fi filed Critical Orion-Yhtymae Oy,Fi
Publication of HU188074B publication Critical patent/HU188074B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány cimetidin előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A találmány tárgya közelebbről megjelölve új eljárás kristályos cimetidin, az N-ciano-N'-metilN-{2-[(/5-metil-lH-imidazol-4-il/metil)tio]-etil) guanidin előállítására.
Az (I) képletű N-ciano-N'-metil-N-{2-[/5-metiI·
H-imidazol-4-il/metil)tio]etil} guanidint úgy állít juk elő, hogy N-ciano-N’-metil-N''-(2-merkaptoetiljguanidint, amely a (II) képletnek felel meg, (III) képletű 4-haiogénmetil-5-metil-l-imidazollaI reá· gáltatunk. A találmány szerinti eljárásra az jellemző, hogy a reakciót vízben vagy víz-tartalmú közegben 8,0-9,5 pH-tartományban, inért atmoszférában vitelezzük ki.
A cimetidin a hisztamin-H2-receptorok hatásos antagonistája (Durant és mtsai. J. Med. Chem. 20 (1977/901). A cimetidin gátolja a hisztamin által okozott gyomorsavkiválasztást és jelentős szerepet játszik a gyomorfekély gyógyításánál.
Cimetidin előállítására ismert egy eljárás a 791 116 számú finn szabadalomból (1. és 2. példa), amelynek során 5-metil-4-(2-aminoetiltiometil)~ imidazolt reagáltatnak N-ciano-N', S-dimetilizotiokarbamiddal. A végtermék tisztítása és kristályosítása az eljárás során azonban nehezen végezhető el ipari méretekben.
Ismeretesek olyan eljárások, amelyeknél N-cíanoN'-metil-N''-(2-merkaptoetil)guanidínt 4-klórmetil-5-metilimidazollal reagáltatnak a 4 093 621 (2. példa) számú amerikai és a 458 139 számú spanyol szabadalomból (Chem. Abstr. 91 [1979] 175 354), valamint a 2 386 525 számú francia szabadalomból. Ez utóbbi szabadalmi leírásban ismertetett cimetídin előállításnak felel meg a CA 90:103 960 szerinti eljárás is. Ezeket az eljárásokat azonban ugyancsak nehéz megvalósítani ipari méretekben, mivel abszolút száraz oldószereket kell használni, nátriumalkoxidokkal kell kezelni, az oldószereket le kell párolni, valamint fárasztó tisztításokat és átkristályosításokat kell végezni az eljárások folyamán.
A CA 86:5463 közlemény találmányunk szerinti eljárástól eltérő, jóval bonyolultabb előállítási eljárást ír le, melynél az utolsó művelet az imidazolcsoportnak a molekulába történő bevitele.
A CA 96:162 704 szerinti eljárásnál használt etilén-imin nagyon mérgező és karcinogén hatású, továbbá a dimetil-szulfoxid oldószer is ártalmas, így az eljárás a gyakorlatban nehezen kivitelezhető.
Meglepő módon azt találtuk, hogy tiszta, kristályos cimetidint tudunk előállítani egyszerű módon és jó kitermeléssel N-ciano-N'-metil-N-(2merkaptoetil)-guanidinből és 4-halogénmetil-5metilimidazolból akkor, ha a reakciót vízben vagy víz-tartalmú közegben 8,0-9,5 pH-tartományban, inért atmoszférában vitelezzük ki. A cimetidin közvetlenül kikristályosodik a reakcióelegyből különleges lépések alkalmazása nélkül.
A reakciót előnyösen 8,5-9,0 pH-tartományban hajtjuk végre.
Annak érdekében, hogy növeljük a kitermelést és a végtermék tisztaságát, a reakciót előnyösen csökkentett nyomáson és alacsony hőmérsékleten, például 0-5 °C hőmérséklettartományban hajtjuk vég2 re. Védőgázként előnyösen nitrogéngázt használunk.
(III) képletű vegyületként 4-klórmetil-5-metilimidazolt vagy 4-brómmetil-5-metilimidazolt alkalmazunk. Ezek szabad bázisokként kevésbé állandók, ezért előnyös, ha ezeket savaddíciós sók, így hidrokloridok, alakjában használjuk.
A 4-klórmetil-5-metilimidazol-hidrokloridot például a 2 800 148 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírt módon állíthatjuk elő, amelynek során 5-metilimidazolt formaldehiddel és hidrogénkloriddal reagáltatunk. Előnyös azonban, ha
4- hidroximetil-5-metilimidazolt tionilkloriddal reagáltatunk és így 4-kIórmetii- 5-metilimidazolt kapunk kvantitatív kitermeléssel.
4-brómmetil-5-metilimidazol-hidrobromidot közel kvantitatív kitermeléssel állíthatunk elő, ha
5- metilimidazolt formaldehiddel és hidrogénbromiddal reagáltatunk.
A (II) képletű kiindulási vegyületet 2-merkaptoetilaminból (císzteaminból) és N,S-dimetil-N'cianoizotiokarbamidból állítjuk elő. Abban az esetben, ha a reakciót megfelelő közegben vitelezzük ki, akkor az N-ciano-N'-metil-N-(2-merkaptoetil) guanidint nem kell elkülönítenünk a közbenső lépésben, és a reakcióelegyet úgy, ahogy van kiindulási anyagként használhatjuk a találmány szerinti eljárás során.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a kiindulási anyagokat vízben vagy víztartalmú közegben, amelynek a pH-ját a kívánt tartományban beállítjuk (például nátriumhidroxiddal), reagáltatjuk. Abban az esetben, ha vízoldható szerves oldószert, így alkoholt, acetont vagy acetonitrilt használunk vízzel együtt, akkor a végtermék sokkal jobban kristályosodik és tisztább állapotban keletkezik. Előnyös az olyan víztartalmú szerves oldószer, például metanol, használata, ahol az oldószer/ víz térfogataránya körülbelül 5:1.
Az eljárás egy kiviteli módja szerint N-ciano-N'metil-N-(2-merkaptoetil)guanidint először vízzel elegyítünk és utána ehhez mólegyenértéknyi menynyiségben metanolban szuszpendált 4-klórmetil-5metilimidazolt adunk. Más változat szerint az
N-ciano-N'-metil-N-(2-merkaptoetil)guanidin nátriumsóját készíthetjük el víz és metanol elegyében és utána savas kémhatásüvá tett vízben oldott 4-klórmetilimidazol-hidrokloridot adunk az ilymódon kapott oldathoz.
Különösen tiszta (99% feletti tisztaságú) cimetidint kapunk jó (70% feletti) kitermeléssel a találmány szerinti eljárással. Kívánt esetben könnyen kaphatunk tisztább terméket is olymódon, hogy az előállított terméket hidroklorid alakjában metanol/ viz-elegyben oldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük és 8,5-9,0 pH-tartományban átkristályosítjuk. Kívánt esetben a terméket etoxietanolból is átkristályosíthatjuk és így nagyon tiszta, kristályos cimetidint kapunk.
A találmány szerinti eljárás jelentős mértékben felülmúlja a cimetidin előállítására alkalmazott ismert eljárásokat. A találmány szerinti eljárás könynyen alkalmazható ipari méretű előállításra, mivel az oldószerek nem károsak az egészségre és nem kell olyan anyagokat használni, amelyek nehezen
188 074 kezelhetők, továbbá nem szükséges magas hőmérsékleteket alkalmazni. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárás gazdaságos, mivel jó kitermelést biztosít, a folyamat energiatakarékos és nincs szükség költséges oldószerek vagy más kémiai segédanyagok használatára.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban kiviteli példákon is bemutatjuk.
I. példa
a) N-ciano-N'-metil-N-(2-merkaptoetil)guanidin
102 g (0,9 mól) ciszteamin-hidrokloridot, 700 ml vizet, 200 ml metanolt, 116 g (0,9 mól) N,S-dimetilN'-cianoizotiokarbamidot és 144 g 50%-os nátriumhidroxid-oldatot (1,8 mól) tartalmazó oldatot 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk nitrogéngáz atmoszférában. A kapott oldat körülbelül 0,9 mól kívánt vegyületet tartalmaz.
b) N-ciano-N'-metil-N-{2[(/5-metilimidazol-4il/-metil)-tio]-etil}guanidin
A kapott oldat pH-ját ebben a szakaszban 9,0-re állítjuk tömény hidrogénklorid-oldattal és nitrogéngáz atmoszférában - 5 °C és 0 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ezután 144 g (1,8 mól) 50%-os nátriumhidroxid-oldatot, valamint 150 g (0,9 mól) 4-klórmetil-5-metilimidazol-hidrokloridot, 30 ml tömény hidrogénklorid-oldatot és 120 ml vizet tartalmazó oldatot adunk erőteljes keverés közben egyidejűleg az így kapott oldathoz. A hozzáadás alatt az oldat pH-ját 8,5-9,0 tartományban tartjuk és az oldat hőmérsékletét nem engedjük 5 °C fölé emelkedni. A hozzáadás befejezése után az oldatot 20 óra hosszat keverjük körülbelül 0 ’C-on. A kikristályosodott terméket szűréssel elkülönítjük, hideg vízzel mossuk és szárítjuk, így 170 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés az elméleti hozam 75%-a, op. 141-143 ’C.
IR: 3300-2600 cm’1
A kiindulási anyagként használt 4-klórmetil-5metilimidazol-hidrokloridot a következő módon állítjuk elő:
155 g (1,3 mól) tionilkloridot keverés közben hozzáadunk 112 g (1 mól) 4-hidroximetil-5-metilimidazolt és 1000 ml diklórmetánt tartalmazó oldathoz. Az elegyet 2-3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, lehűtjük és szűrjük. A kiszűrt terméket diklórmetánnal mossuk és szárítjuk, így 167 g kívánt terméket kapunk, amely 100% hozamnak felel meg. Op. 218-221 ’C.
2. példa
a) N-ciano-N'-metiI-N-(2-merkaptoetil)guanidin
Az 1. példa a) pontja szerint készített oldatot megsavanyítjuk (körülbelül 4-es pH-ra) hidrogénklorid-oldattal és etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk és az etilacetátot lepároljuk, így a kívánt terméket kapjuk színtelen olaj alakjában.
b) N-ciano-N'-metil-N-{2-[(/5-metilimidazol-4il/-metil)-tio]etil}guanidin
14,2 g (0,09 mól) a) pont szerinti terméket 110 ml vízzel keverünk nitrogéngáz atmoszférában 0 ’C és 5 ’C közötti hőmérsékleten. Az elegy pH-ját 9-re állítjuk be 5 n nátriumhidroxid-oldattal. Ezután 5 15,0 g (0,09 mól) 4-klórmetil-5-metilimidazolhidrokloridot szuszpendálunk 30 ml metanolban és a szuszpenziót 2 óra leforgása alatt hozzáadjuk az oldathoz. A hozzáadás alatt a hőmérsékletet 0-5 ’C hőmérséklettartományban tartjuk és a pH-t 8,5 és 10 9,0 közé állítjuk be. Az elegyet 18 óra hosszat keverjük 0 ’C-on, az üledéket vízzel mossuk és szárítjuk. Ilymódon 16,1 g cimetidint kapunk.
Kitermelés 71%, op. 141-143 ’C.
IR: 3300-2600 cm”1 (guanidin μΝΗ és imidazol 15 (.NK) pC=N 2160 cnT 1 pC=N 1590 cm 1 20 3. példa
a) 4-brómmetil-5-metilimidazol-hidrobromid g (1 mól) 5-metilimidazolt, 35 g paraformaldehidet és 1000 ml 48%-os hidrogénbromid-oldatot tartalmazó elegyet 1 óra hosszat visszafolyatás köz25 ben melegítünk. A felesleges hidrogénbromidot csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot eranolból kikristályosítjuk. Ilymódon 245 g 4 brómmetil-5-metilimidazol-hídrobromidot kapunk.
Op. 200-204 ’C.
b) N-ciano-N'-metil-N-{2-[(/5-metilimidazol-4il -metil)-tio]etil}guanidin
Az 1. példában megadott módon járunk el, de 4- klórmetil-5-metilimidazol-hidroklorid helyett 35 4-brómmetil-5-metilimidazol-hidrobromidot használunk és így a cimetidint 65%-os kitermeléssel kapjuk. Op. 141-143 ’C
IR: 3300-2600 cm'1

Claims (4)

1. Eljárás kristályos cimetidin, azaz N-ciano-N'netil-N-{2-[(/5-metil-1 H-imidazol-4-il/-metil)45 tio]-etil}-guanidin előállítására, amelynek során
N-ciano-N'-metil-N-(2-merkaptoetil)guanidint 4-halogénmetil-5-metil-lH-imidazollal vagy savaddíciós sójával reagáltatunk, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért atmoszférában, vízben vagy víztar50 ta’mú közegben 8,0-9,5 pH-tartományban végezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 ’C és 5 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
55
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 1-3 óra alatt hajtjuk végre olymódon, hogy mólegyenértéknyi mennyiségű
4-klórmetil-5-metil-1 H-imidazol-hidrokloridot metanolban szuszpendálva adunk N-ciano-N'60 metil-N-(2-merkaptoetil)-guanidin vízzel készített szuszpenziójához.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegy pH-ját nátriumhidroxiddal állítjuk be a kívánt értékre.
HU812400A 1980-08-21 1981-08-17 Process for the preparation of cimetidin HU188074B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI802649A FI63753C (fi) 1980-08-21 1980-08-21 Foerfarande foer framstaellning av kristallint simetidin.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188074B true HU188074B (en) 1986-03-28

Family

ID=8513706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812400A HU188074B (en) 1980-08-21 1981-08-17 Process for the preparation of cimetidin

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0046635B1 (hu)
JP (1) JPH0153272B2 (hu)
AT (1) ATE14123T1 (hu)
BG (1) BG36786A3 (hu)
CA (1) CA1164876A (hu)
CS (1) CS220346B2 (hu)
DD (1) DD201675A5 (hu)
DE (1) DE3171202D1 (hu)
DK (1) DK554580A (hu)
ES (1) ES8204425A1 (hu)
FI (1) FI63753C (hu)
GR (1) GR67669B (hu)
HU (1) HU188074B (hu)
NO (1) NO155440C (hu)
PL (1) PL133507B1 (hu)
PT (1) PT73478B (hu)
RO (1) RO83439B (hu)
SU (1) SU1122222A3 (hu)
YU (1) YU201481A (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59130274A (ja) * 1983-01-14 1984-07-26 Tokawa Tetsuo イミダゾ−ル系化合物の製法
JPS6182818A (ja) * 1984-10-01 1986-04-26 Toray Ind Inc 化学薬品の精製法
GB8618846D0 (en) * 1986-08-01 1986-09-10 Smithkline Beckman Corp Chemical process
JPH0627120B2 (ja) * 1986-11-07 1994-04-13 三井石油化学工業株式会社 新規なα−クロロケトン誘導体および製造法
JPH064601B2 (ja) * 1987-11-04 1994-01-19 三井石油化学工業株式会社 Ｎ−シアノ−ｎ’−メチル−ｎ’’−［２−｛（５−メチル−１ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝エチルグアニジンの精製法
CN114149348A (zh) * 2021-12-15 2022-03-08 河北新石制药有限公司 西咪替丁缩合杂质的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093621A (en) * 1974-09-02 1978-06-06 Smith Kline & French Laboratories Limited Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-N-cyanoguanidines and thioureas
US4215217A (en) * 1975-10-29 1980-07-29 Sk&F Lab Co. Process for preparing 4-substituted imidazole compounds
ES458042A1 (es) * 1977-04-06 1978-08-16 Ricorvi S A Nuevo procedimiento para la sintesis de la 1-ciano-2-metil- 3-(2-(((5-metil-imidazol-4-il-)metil)tio)etil)-guanidina.
US4112234A (en) * 1977-08-22 1978-09-05 Bristol-Myers Company Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines

Also Published As

Publication number Publication date
ES504698A0 (es) 1982-05-16
CA1164876A (en) 1984-04-03
BG36786A3 (en) 1985-01-15
FI802649A (fi) 1982-02-22
PL133507B1 (en) 1985-06-29
YU201481A (en) 1984-02-29
NO155440C (no) 1987-04-01
JPS5754176A (hu) 1982-03-31
FI63753C (fi) 1987-02-19
SU1122222A3 (ru) 1984-10-30
FI63753B (fi) 1983-04-29
DE3171202D1 (en) 1985-08-08
RO83439A (ro) 1984-02-21
EP0046635B1 (en) 1985-07-03
ATE14123T1 (de) 1985-07-15
ES8204425A1 (es) 1982-05-16
NO812813L (no) 1982-02-22
PL232730A1 (hu) 1982-04-26
JPH0153272B2 (hu) 1989-11-13
EP0046635A1 (en) 1982-03-03
CS220346B2 (en) 1983-03-25
DK554580A (da) 1982-02-22
NO155440B (no) 1986-12-22
GR67669B (hu) 1981-09-02
PT73478B (en) 1983-11-30
PT73478A (en) 1981-09-01
RO83439B (ro) 1984-02-28
DD201675A5 (de) 1983-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0149172B1 (ko) 치환 이소플라본 유도체의 개량된 제조방법
US4413129A (en) Process for preparing the H2 -receptor antagonist cimetidine
HU188074B (en) Process for the preparation of cimetidin
KR920002295B1 (ko) 프롤리디논 유도체의 제조방법
US4574155A (en) Process for preparing 2-hydrazino-1,3-diazacycloalk-2-ene hydrohalides
US4537900A (en) Cimetidine Z, a new crystal modification of cimetidine
US4851541A (en) Process for the preparation of a 4,5-tri or tetramethylene-4-isothiazoline-3-one
CA1118445A (en) N,n'-[bis(n-cyanoguanyl)] crystamine derivatives
EP0057564A1 (en) Process for preparing 3,5-diamino-1,2,4-triazoles
EP0500952B1 (en) Process for producing nitrogenous heterocycle
US4275216A (en) Process for preparing 4(5)-hydroxymethyl 5(4)-lower alkyl imidazoles
HU196386B (en) Process for production of derivatives of substituated ethan-diimid-amid
GB2169600A (en) Process for preparing a basic thioether and the salt thereof
GB2216521A (en) Process for the preparation of 1,4-dihydro-pyridine derivatives
US3226379A (en) Novel 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-2-imidazolidinones and 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-imidazolidine-2-thiones
US5106846A (en) 2,3-thiomorpholinedione-2-oxime derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI89918C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat
US4908454A (en) Process of producing guanidinothiazole derivatives
US4090026A (en) Certain nitrogen heterocyclic isothiocyanate esters
KR830002349B1 (ko) 4-(5)-하이드록시메틸 5(4)-저급알킬이미다졸류의 제조방법
JPS6360969A (ja) イミダゾ−ル誘導体の製造方法
Avendano et al. 2, 4, 4‐trisubstituted 5‐amino‐4h‐imidazoles. A new synthetic approach and reactivity
RU2042671C1 (ru) Производное дикетен-имина в качестве промежуточного продукта для синтеза ранитидина и способ его получения
JPH0113469B2 (hu)
RU2032681C1 (ru) Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена