CS220346B2 - Method of preparing crystalline cimetidine - Google Patents

Method of preparing crystalline cimetidine Download PDF

Info

Publication number
CS220346B2
CS220346B2 CS816219A CS621981A CS220346B2 CS 220346 B2 CS220346 B2 CS 220346B2 CS 816219 A CS816219 A CS 816219A CS 621981 A CS621981 A CS 621981A CS 220346 B2 CS220346 B2 CS 220346B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
water
reaction
cyano
cimetidine
Prior art date
Application number
CS816219A
Other languages
English (en)
Inventor
Pekka J Kairisalo
Erkki J Honkanen
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8513706&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS220346(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of CS220346B2 publication Critical patent/CS220346B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob přípravy krystalického cimetidinu
Vynález se týká způsobu přípravy ctoetidinu, který spočívá v reakci N-kyano-N'-methyl-N”- (2-merkaptoethyl Jguanídinu se 4-halogenmethyl-5-methyl-lH-imidazioIem ve vodě nebo v prostředí obsahujícím, vohu při pH v rozmezí od 8,0 do, 9,5. · Čistý cimet* idin krystaluje z reakční směsi ihned bez nutnosti provádět další kroky s výtěžkem vyšším než 70 °/o.
Vynález se týká způsobu přípravy krystalického cimetidinu, tžn. N-kyano-N’-methyl-N”-(2-{[ (5-methyl-lH-lmidazol-4-y yjmethyl ]· thio]-ethyl)guanidinu obecného vzorce I
Щ NCN
II
CHzSCHzCHzNH c NHCH3 (I) přičemž při tomto- postupu se do reakce uvádí N-kyano-N’-methyl-N”-( 2-merka-ptoethyl )guanidín vzorce II
NCN
HSCH2CH2NHCNHCH5 (II) s 4-haIogenmethyl-5-methyl-lH-imidazolem obecného- vzorce III
CH,,
CHz
Hai (lil) kde Hal je halogen.
Postup podle- uvedeného vynálezu je charakterizován tím, že se reakce provádí ve vodném prostředí nebo v prostředí obsahujícím vodu při -hodnotě pH v rozmezí od 8,0 do. 9,5.
Cimetidin je účinným antagonistickým činidlem H2-receptbrů histaminu (viz například Durant - a kol.: J. Med. Chem. 20, 1977, 901). Tato látka inhibuje vyměšování žaludečních kyselin indukované histaminem, přičemž bylo zjištěno, že má tato látka veliký význam, při léčení žaludečních vředů.
Z dosavadního stavu techniky je znám postup přípravy cimetidinu z finské- patentové přihlášky č. 79 1116 (viz příklady 1 a 2), - přičemž - podle tohoto postupu se do reakce uvádí 5-methyl-4-(2-aminOethylthiomethylj-imidazol s N-kyano-N’, S-dimethylizothiomočovinou. Ovšem při provádění tohoto postupu v průmyslovém měřítku je čištění a krystalizace konečného- produktu, které jsou - nutné v tomto procesu, značně obtížná.
Z dosavadního stavu techniky jsou známy postupy, při kterých reaguje N-kyano-N’-methyl-N”- (2-rnerk.aptoethyl Jguanídín s 4-chlormethyl-5-methylimidazoilem-, přičemž v -tomto- směru je možno - citovat patent Spojených států amerických číslo 4 093 621 (viz příklad 2], dále španělský patent č. 458 139 (odkaz viz.: Chem. Abs-tr. 91, 1979, 175, 354) a francouzská patentová přihláška č. 2 386 525. Rovněž i tyto výše uvedené postupy jsdu velmi obtížně uskutečnitelné v průmyslovém měřítku, neboť je nutno při jejich .provádění použít absolutně suchých rozpouštědel, dále je nutno pracovat si alkbxidy sodíku, je nutno provádět -odpařování rozpouštědel a . rovněž je nutno provádět obtížné čištění a rekrystalizaci.
Podle uvedeného vynálezu bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že je možno čistý, krystalický cimetidin připravit jednoduchým způsobem při současně dobrém výtěžku z N-kyano-N’-methyI-N”- (-2-mer Jkaptoietiyl) -guanidinu a 4-halogenmethyl-5-methylim.idazolu tak, že se reakce provede ve vodě nebo v prostředí obsahujícím vodu, při hodnotě pH v rozmezí od 8,0 do 9,5. Výsledný chmítidin krystaluje z reakční směsi -okamžitě bez nutnosti provádění dalších zvláštních kroků.
Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu se - reakce provádí při hodnotě pH v rozmezí od 8,5 do- 9,0.
Za účelem zvýšení výtěžku a čistoty konečného produktu je možno ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu provádět reakci při' snížené teplotě a pod inertní atmosférou. Vhodná teplota je například v rozmezí lOd 0 do 5 °C. Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se jako ochranného- plynu používá dusíku.
Pokud se- týče - sloučenin obecného vzorce III, potom se v provedení podle uvedeného vynálezu dává přednost 4-chlormethyl-5-methylimidazolu a 4-brommethyl-5-m-ethyl imidazolu. Tyto látky jso-u nestabilní jako volné bazické látky, a proto je výhodné použít - těchto látek ve flormě - adičních solí s kyselinou, jako jsou například soli s halogenvodíkovými kyselinami.
Hydrochlorid 4-chlormethyl-5-methylimidazolu se připraví například postupem, který je uveden v publikované patentové přihlášce NSR č. 2 800 148, přičemž v tomto postupu se doi reakce uvádí formaldehyd a chlorovodík. Ovšem je třeba poznamenat, že je výhodné nechat reagovat 4-hydroxymethyl-5-methyHmidazol s thionylchloridem, přičemž 4-chlormethyl-5-methylimidazol ve formě hydr-oc-blondu se získá v kantitat-ivním výtěžku.
Hydrobromid 4-brommethyl-5-methylimidazolu je možno připravit v téměř kvantitativním výtěžku reakcí 5-m-ethylimidazclu s f-ormaldehydem a bromo-vodíkovou kyselinou.
Výchozí sloučenina vzorce II se připraví z 2-merkaptoethylaminu (tzn. cysteamid) a N,S-climcthyl-N’-kyancizothicmcCcviny. V případě, že se reakce provede ve vhodném prostředí, - potom N-kyano-N’-methyl-N”-(2-merkaptloethyHguanidin nemusí být izolován v přechodném stupni, ale reakční- směs jako taková může být použita jako výcho zí materiál pro postup podle uvedeného vynálezu.
Postup podle uvedeného· vynálezu je možno provést reakcí výchozích sloučenin ve vodě nebo- vodném prostředí, jehož pH bylo upraveno na požadované rozmezí, například prostřednictvím hydroxidu sodného. V případě, že se společně s vodou použije organických rozpouštědel rozpustných ve vodě, jako ' je například alkohol, aceton nebo ^ť^e^^^inlitril, potom konečný produkt krystaluje snadněji a v čistším stavu. Pro provádění postupu ' podle uvedeného vynálezu je zvláště vhodná směs rozpouštědel obsahující vodu a methanol v objemovém poměru přibližně 5 : 1.
Při praktickém provádění postupu podle uvedeného vynálezu se nejprve N-kyano-N’-methyl-N”- (2-merkaptoethyl jguanidin smísí s vodou a k takto- získané suspenzi se potom přidá ekvimolární množství 4-chiormethyl-5-methylimidazolu suspendovaného' v methanolu. V alternativním provedení postupu podle uvedeného vynálezu může být sodná sůl N-kyano-N’-methyl-N”-( 2-merkaptoethyl jguanidinu připravena ve směsi vody a methanolu, přičemž k takto získanému roztoku se potom přidá 4-chlormethylimidazol ve formě hydrochloridu, rozpuštěný v okyselené vodě.
Postupem podle uvedeného vynálezu je možno získat zvláště čistý cimetidin. (nad 99 %) v dobrém výtěžku (nad 70 %). V případě potřeby je možno snadno· získat ještě čistší produkt rozpuštěním tohoto produktu ve formě hydrochloridu ve směsi methanolu a vody, přičemž potom se taho směs zpracuje aktivním, uhlím a provede se rekrystalizace při hodnotě pH v rozmezí od 8,5 do 9,0. V případě - nutnosti je možno rovněž získaný produkt rekrystalovat z ethoxyethanolu, přičemž v tomto provedení se získá vysoce čistý krystalický cimetidin.
Postup podle uvedeného vynálezu má značné výhody oproti známým postupům přípravy cimeiidinu z dosavadního stavu techniky. Tento postup přípravy cimetidinu podle uvedeného vynálezu je možno snadno aplikovat v - průmyslovém měřítku, neboť při jeho provádění není nutno; použít rozpouštědel nebezpečných životnímu prostředí, dále přídavných látek, se kterými se obtížně manipuluje nebo: vysokých teplot. Provedení postupu podle uvedeného vynálezu je rovněž ekonomické, neboť se při jeho provádění dosiahuje dobrého výtěžku, má nízké požadavky na energii a používá se při něm· levných rozpouštědel a dalších přídavných chemických látek.
Následující příklady provedení ilustrují postup podle uvedeného . vynálezu, aniž by jej omezovaly.
Příklad 1 a ] N-kyano-N’-methyl-N”- (2-merkaptoethyl) guanidih.
Podle tohoto provedení se roztok obsahující 102 gramů (což odpovídá 0,9 molu] cysteamin hydrochloridu, 700 mililitrů vody, 200 mililitrů methanolu, 116 gramů (což odpovídá 0,9 molu] N,S-dimethyl-N’-kyanoizothiomočoviny a 144 gramů 50% hydroxidu sodného· ve formě roztoku (množství 1,8 molu), vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny pod atmosférou dusíku. Takto získaný roztok obsahuje přibližně 0,9 molu požadované sloučeniny.
b) N-kyano-N’-methyl-N”-{2-[ (5-methylimidazol-4-yI) -methyl ] thitojethylguanidin.
V tomto- provedení se- hodnota pH roztoku získaného podle provedení a) upraví na 9,0 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom se ochladí, stále ještě pod ochrannou atmosférou dusíku, na teplotu v- rozmezí od —5 do· 0 °C.
K takto získanému roztoku se - současně přidává za intenzivního' míchání 144 gramů 50% roztoku hydroxidu sodného· (což odpovídá množství 1,8 molu) a roztok obsahující 150 gramů (což odpovídá 0,9 molu) 4-chlormethyl-5-methylímidazol hydrochloridu, 30 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 120 mililitrů vody. Během přidávání se hodnota pH roztoku udržuje na hodnotě v rozmezí od 8,5 do 9,0 a teplota se udržuje pod 5 °C. - Po provedeném- přidávání sie- roztok míchá po· dobu 20 hodin při teplotě 0°C. - Vykrystalovaný produkt se potom zfiltruje a promyje- se studenou vodou a potom se usuší. Postupem podle tohoto- provedení se připraví požadovaný produkt v množství 170 gramů (75 % teoretické hodnoty).
Hydrochlorid 4-chiormtthyi-5-methyiimidazolu, použitý jako- výchozí materiál, se připraví následujícím způsobem:
155 gramů (což odpovídá 1,3 molu! thionylchtoridu se přidá za míchání ke směsi obsahující 112 gramů (což odpovídá 1 molu) 4-hydrokymethyl-5-methylimidazo]u a 1000 mililitrů dichlormethanu. Takto získaná směs se potom vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 až 3 hodin, potom se -ochladí a zfiltruje. Zfiltrovaný produkt se potom promyje dichlormethanem -a usuší. Podle tohoto provedení se- získá 167 gramů (což je 100 %) požadovaného produktu. Teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí -od 218 do 221 °C.
Příklad 2
a) N-kyanoeN’-methyl-N”- (2-merkaptoethyl Jguanidin.
Podle tohoto· provedení se roztok připravený postupem a) podle - příkladu 1 okyselí (hodnota pH přibližně 4) za pomoci kyseliny chlorovodíkové a potom se extrahuje pomocí ethylesteru -kyseliny octové. Získá ný extrakt se usuší a ethylester kyseliny octové se odpaří, přičemž požadovaný produkt se získá ve formě bezbarvého Oleje.
b) N-kyano-N’-methyl-N”-{2-[ (5-methylimidazol-4-yl) methyl jthiiojethylguanidin.
Podle tohoto provedení se 14,2 gramu (což odpovídá 0,09 molu) produktu, který se připraví postupem ad a), smísí se 110 mililitry vody pod atmosférou dusíku a při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C. Hodnota pH směsi se potom upraví na hodnotu 9 za pomoci 5N roztoku hydroxidu sodného. Během intervalu 2 hodin se potom přidá 15,0 gramu (což odpovídá 0,09 molu) 4-chlormethyl-5-methylimidazol hydrochloridu suspendovaného ve 30 mililitrech methanolu. Během tohoto přidávání se teplota udržuje v rozmOzí od 0 do 5 °C a hodnota pH se udržuje v rozmezí od 0,5 do 9,0. V dalším postupu se potom tato směs míchá po dobu 18 hodin při teplotě 0 °C, zfiltruje se a získaný sediment se promyje voldou a potom se usuší. Podle tohoto provedení se získá 16,1 gramu cimietidinu (71 %).
Příklad 3
a) 4-briommethyl-5-methylimidazol hydrobromid.
Podle tohoto provedení sé směs obsahující 82 gramů (což odpovídá 1 molu) 5-rnethylimidazOlu, 35 gramů paraformaldehydu a 1000 mililitrů kyseliny bromovodíkové o koncentraci 48 %, vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Přebytek kyseliny bromiovodíkové se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se ponechá vykrystaloívat z ethanolu. Postupem podle tohoto provedení se získá 245 gramů (96 °/o) 4-brommethyl-5-methylimidazol hydrobroimidu. Teplota tání takto získaného produktu se pohybuje v rozmezí od 200 do 204 °C.
b) N-kyano-N’-methyl-N”-{2-[ (5-methylimidazol-4-yl) methyl ] thiojethylguanidin.
V tomto prtoivedení se postupuje stejným způsobem Jako v příkladu 1, s tou změnou, že místo 4-chlormethyl-5-methylimidazol hydrochloridu se použije 4-briommethyl-5-methylimidazol hydrobromidu, přičemž se získá cimletidin ve výtěžku 65 °/o.

Claims (6)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsíob přípravy krystalického cimetidinu, při kterém reaguje N-kyano-N’-methyl-N”- (2-merkaptoethyl) guanidin s 4-halogenmethyl-5-methyl-lH-imidazolem, vyznačující se tím, že se reakce provádí ve vodě nebo v prostředí obsahujícím vodu při hodnotě pH v rozmezí od 8,0 do 9,5.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při hodnotě pH v rozmezí od 8,5 do 9,0.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertní atmosféře.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C.
  5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí přidáním ekvimolárního množství 4-chliormethyl-5-methyl-lH-imidazol hydrochloridu suspendovaného! v methanolu к suspenzi N-kyano-N’-methyl-N”-( 2-merkaptOethyl jguanidinu ve vodě během 1 až 3 hodin.
  6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tími, že se hodnota pH reakční směsi upraví na požadovanou hodnotu pomocí hydroxidu sodného.
CS816219A 1980-08-21 1981-08-19 Method of preparing crystalline cimetidine CS220346B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI802649A FI63753C (fi) 1980-08-21 1980-08-21 Foerfarande foer framstaellning av kristallint simetidin.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS220346B2 true CS220346B2 (en) 1983-03-25

Family

ID=8513706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS816219A CS220346B2 (en) 1980-08-21 1981-08-19 Method of preparing crystalline cimetidine

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0046635B1 (cs)
JP (1) JPH0153272B2 (cs)
AT (1) ATE14123T1 (cs)
BG (1) BG36786A3 (cs)
CA (1) CA1164876A (cs)
CS (1) CS220346B2 (cs)
DD (1) DD201675A5 (cs)
DE (1) DE3171202D1 (cs)
DK (1) DK554580A (cs)
ES (1) ES8204425A1 (cs)
FI (1) FI63753C (cs)
GR (1) GR67669B (cs)
HU (1) HU188074B (cs)
NO (1) NO155440C (cs)
PL (1) PL133507B1 (cs)
PT (1) PT73478B (cs)
RO (1) RO83439B (cs)
SU (1) SU1122222A3 (cs)
YU (1) YU201481A (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59130274A (ja) * 1983-01-14 1984-07-26 Tokawa Tetsuo イミダゾ−ル系化合物の製法
JPS6182818A (ja) * 1984-10-01 1986-04-26 Toray Ind Inc 化学薬品の精製法
GB8618846D0 (en) * 1986-08-01 1986-09-10 Smithkline Beckman Corp Chemical process
JPH0627120B2 (ja) * 1986-11-07 1994-04-13 三井石油化学工業株式会社 新規なα−クロロケトン誘導体および製造法
JPH064601B2 (ja) * 1987-11-04 1994-01-19 三井石油化学工業株式会社 Ｎ−シアノ−ｎ’−メチル−ｎ’’−［２−｛（５−メチル−１ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝エチルグアニジンの精製法
CN114149348A (zh) * 2021-12-15 2022-03-08 河北新石制药有限公司 西咪替丁缩合杂质的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093621A (en) * 1974-09-02 1978-06-06 Smith Kline & French Laboratories Limited Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-N-cyanoguanidines and thioureas
US4215217A (en) * 1975-10-29 1980-07-29 Sk&F Lab Co. Process for preparing 4-substituted imidazole compounds
ES458042A1 (es) * 1977-04-06 1978-08-16 Ricorvi S A Nuevo procedimiento para la sintesis de la 1-ciano-2-metil- 3-(2-(((5-metil-imidazol-4-il-)metil)tio)etil)-guanidina.
US4112234A (en) * 1977-08-22 1978-09-05 Bristol-Myers Company Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines

Also Published As

Publication number Publication date
ES504698A0 (es) 1982-05-16
CA1164876A (en) 1984-04-03
BG36786A3 (en) 1985-01-15
FI802649A (fi) 1982-02-22
PL133507B1 (en) 1985-06-29
YU201481A (en) 1984-02-29
NO155440C (no) 1987-04-01
JPS5754176A (cs) 1982-03-31
FI63753C (fi) 1987-02-19
SU1122222A3 (ru) 1984-10-30
FI63753B (fi) 1983-04-29
DE3171202D1 (en) 1985-08-08
RO83439A (ro) 1984-02-21
EP0046635B1 (en) 1985-07-03
ATE14123T1 (de) 1985-07-15
ES8204425A1 (es) 1982-05-16
NO812813L (no) 1982-02-22
HU188074B (en) 1986-03-28
PL232730A1 (cs) 1982-04-26
JPH0153272B2 (cs) 1989-11-13
EP0046635A1 (en) 1982-03-03
DK554580A (da) 1982-02-22
NO155440B (no) 1986-12-22
GR67669B (cs) 1981-09-02
PT73478B (en) 1983-11-30
PT73478A (en) 1981-09-01
RO83439B (ro) 1984-02-28
DD201675A5 (de) 1983-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4013678A (en) Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines
KR900007196B1 (ko) N-시아노-n'-메틸-n"-[2-{(5-메틸-1h-이미다졸-4-일)메틸티오}에틸]구아니딘의 정제방법
EP0128736B1 (en) Novel 2-guanidinothiazoline compounds, their preparation, and their use as intermediates
CS220346B2 (en) Method of preparing crystalline cimetidine
US4968808A (en) Process for the preparation of nitroethene derivatives
US4093621A (en) Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-N-cyanoguanidines and thioureas
AU2010305397B2 (en) Method for the synthesis of 2-thiohistidine and the like
SU886744A3 (ru) Способ получени N-циан-N @ -метил-N @ 2-[(5-метилимидазол-4-ил)-метилтио]-этил-гуанидина
US4658035A (en) Preparation of 2-alkyl-4,5-dihydroxymethylimidazoles
US4855439A (en) Process for the preparation of cimetidine
CS261232B2 (en) Method of 1(2-/5-dimethylamino methyl-2(furylmethylthio)ethyl/)amino-1-methylamino-2-nitroethylene production
US4166184A (en) 2h-imidazole-2-thione derivatives
US4886910A (en) Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof
US5591859A (en) Process for the production of 2-cyanoiminothiazolidine
JPH0113469B2 (cs)
US4090026A (en) Certain nitrogen heterocyclic isothiocyanate esters
KR870001539B1 (ko) 4-메틸-5-티오포름아미디노메틸이미다졸 디하이드로클로라이드의 제조방법
EP0429619B1 (en) New process for the preparation of phenyl-guanidine derivatives
US4354033A (en) Anthranilic acid esters
AU604727B2 (en) N-(2-substituted alkyl)-n'-((imidazole-4-yl) alkyl) guanidine
US4171325A (en) Chemical process
RU2042671C1 (ru) Производное дикетен-имина в качестве промежуточного продукта для синтеза ранитидина и способ его получения
RU2032681C1 (ru) Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена
CS214847B2 (en) Method of making the 4-+l +l2.aminoethyl+p-5-methylimidazole
JPS61254573A (ja) ２−シアナミノ−４，６−ジアルキル−１，３，５−トリアジンの製法