JPH0333708B2 - - Google Patents
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- JPH0333708B2 JPH0333708B2 JP56098941A JP9894181A JPH0333708B2 JP H0333708 B2 JPH0333708 B2 JP H0333708B2 JP 56098941 A JP56098941 A JP 56098941A JP 9894181 A JP9894181 A JP 9894181A JP H0333708 B2 JPH0333708 B2 JP H0333708B2
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Description
本発明は、グアニジン誘導体、特に下記〔〕
式で示されるN−メチル−N′−シアノ−N″−〔2
−{(4−メチル−5−イミダゾリル)メチルチ
オ}エチル〕グアニジンの製造方法に関する。 上記グアニジン誘導体〔〕は一般名をシメチ
ジン(Cimetidine)と称せられ、ヒスタミン−
H2−セレプタ拮抗作用を有する抗潰瘍剤として
有用である。 シメチジンの従来の製造法(例えば、特開昭49
−75574号、同50−105664号、同51−125074号な
ど)は、いづれもイミダゾール環を酸付加塩もし
くはフリー塩基として反応を行なわしめるもので
あるが、イミダゾール環自体、アミンの性格をも
つ反応活性基であるため、副反応を避け得ず、目
的生成物の単離に煩雑な処理を要するばかりか、
収率も約30%程度と極めて低い。しかも、その反
応には高価なシステアミン(HSCH2CH2NH2)
の使用を要するためコスト上昇を余儀なくされて
いる。 本発明は上記欠点を解消した新規合成法を提供
する。以下、本発明について説明する。 本発明方法によれば、まず式〔〕: で示される4−メチル−5−ヒドロキシメチルイ
ミダゾールまたはその塩酸塩と、ベンジルクロラ
イド〔〕: とを塩基の存在下に反応させて、式〔〕: 〔式中、Bzは
式で示されるN−メチル−N′−シアノ−N″−〔2
−{(4−メチル−5−イミダゾリル)メチルチ
オ}エチル〕グアニジンの製造方法に関する。 上記グアニジン誘導体〔〕は一般名をシメチ
ジン(Cimetidine)と称せられ、ヒスタミン−
H2−セレプタ拮抗作用を有する抗潰瘍剤として
有用である。 シメチジンの従来の製造法(例えば、特開昭49
−75574号、同50−105664号、同51−125074号な
ど)は、いづれもイミダゾール環を酸付加塩もし
くはフリー塩基として反応を行なわしめるもので
あるが、イミダゾール環自体、アミンの性格をも
つ反応活性基であるため、副反応を避け得ず、目
的生成物の単離に煩雑な処理を要するばかりか、
収率も約30%程度と極めて低い。しかも、その反
応には高価なシステアミン(HSCH2CH2NH2)
の使用を要するためコスト上昇を余儀なくされて
いる。 本発明は上記欠点を解消した新規合成法を提供
する。以下、本発明について説明する。 本発明方法によれば、まず式〔〕: で示される4−メチル−5−ヒドロキシメチルイ
ミダゾールまたはその塩酸塩と、ベンジルクロラ
イド〔〕: とを塩基の存在下に反応させて、式〔〕: 〔式中、Bzは
【式】を表わす。〕
で示される1−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−
ヒドロキシメチルイミダゾールを得る。 上記反応に用いられる塩基は脱塩化水素剤とし
ての役割を有するもので、これにはトリエチルア
ミン、ピリジンなどの第3級アミンの有機塩基が
好ましく、また炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いることも
できる。また、化合物〔〕がフリー塩基の場合
は自体脱塩化水素剤として作用することもある。
該反応は無溶媒でも進行するが、好ましくは、メ
タノール、エタノールなどの低級アルコール、
水、アセトン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒
中で行なわれる。反応は室温から140℃の広範囲
で行なうことができ、また反応時間は約5〜12時
間であるが、厳密なものではない。 上記反応生成物〔〕を、塩化チオニル
〔〕: SOCl2 〔〕 と反応させて、式〔〕 (式中、Bzは前記と同義〕 で示される1−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−
クロロメチルイミダゾールまたはその塩酸塩を得
る。 上記反応は、クロロホルムなど、塩化チオニル
に対して不活性な溶媒中、あるいは塩化チオニル
自体を溶媒として行なうことができる。反応温度
は室温で十分であり、また約30分以内で反応は
ほゞ完結する。 上記で得られた生成物〔〕は、ついで脱塩化
水素剤としての塩基の存在下に、メルカプトエタ
ノール〔〕:HS−CH2CH2−OH 〔〕 と反応させて、式〔〕 〔式中、Bzは前記と同義〕 で示される1−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−
〔(2−ヒドロキシエチル)チオメチル〕イミダゾ
ールを得る。 上記反応は、溶媒中、窒素ガスなどの不活性雰
囲気下に行なわれる。溶媒はメタノール、エタノ
ールなどの低級アルコールが好ましく、特にエタ
ノールが好適である。塩基としては、ナトリウム
エチラート(C2H5ONa)、カリウムエチラート
(C2H5OK)などアルカリ金属のアルコラートが
好ましい。該反応は室温以下、好ましくは約0℃
以下で行なわれる。反応時間は約10時間で十分で
ある。なお、上記反応におけるメルカプトエタノ
ール〔〕は2倍モル量加えられるが、単離操作
により容易に除去でき、生成した化合物〔〕は
精製処理を要することなく次の工程に進むことが
できる。 ついで上記生成物〔〕は塩化チオニル
(SOCl2)と反応させて、式〔〕: 〔Bzは前記と同義〕 で示される1−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−
〔(2−クロロエチル)チオメチル〕イミダゾール
またはその塩酸塩を得る。 この反応は、好ましくはクロロホルムなど、塩
化チオニルに不活性な溶媒中で行われるが、必ず
しもこれを必要とせず、塩化チオニル自体を溶媒
としてもよい。反応温度は室温で十分であり、約
30分以内に反応の完結をみる。 上記反応生成物〔〕は、ついで溶媒中、塩基
の存在下に、式〔〕: で示されるN−メチル−N′−シアノグアニジン
と反応させ、式〔XI〕: 〔式中、Bzは前記と同義〕 で示されるN−メチル−N′−シアノ−N″−〔2−
{(1−ベンジル4(5)−メチル−5(4)−イミダゾリ
ル)メチルチオ}エチル〕グアニジンを得る。 上記反応の溶媒として、メタノール、エタノー
ルなどの低級アルコール、ジメチルホルムアミ
ド、水、アセトン、アセトン−水混合系などが用
いられる。溶媒の選択は上記反応生成物〔XI〕の
収率に極めて大きな影響を与える。この点より、
アセトン−水混合系は最も好ましい溶媒の1つで
ある。塩基は、脱塩化水素剤として加えられ、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの強塩基が
好ましく用いられる。該塩基は酸付加塩としての
化合物〔〕の塩酸を捕捉する分を考慮して2倍
モル量以上加えることが望ましい。なお、反応は
室温ないし約130℃前後の広範囲で行なつてよい
が、単に室温で攪拌するだけで、反応を完結させ
ることができる。反応時間は、反応温度より1日
〜1週間にわたる。 上記で得られた反応生成物〔XI〕を、ついで脱
ベンジル化することにより最終目的化合物である
シメチジン〔〕が得られる。この脱ベンジル化
は、水素源としての液体アンモニアを溶媒とし、
金属ナトリウムの存在下で行なうことによりグア
ニジン部を破壊することなく達成される。 本発明方法は、上述のように、イミダゾール環
の窒素原子の水素をベンジル基で置換して反応を
行なう。従来のようにイミダゾール環をフリー塩
基などの形で反応させるのでは、自体弱塩基性で
あるため、塩基性条件下で極めて不安定で副反応
の生起を避け得ない。例えば、ESPAA474083
号には、下記化合物〔XII〕: と、前記化合物〔〕(N−メチル−N′−シアノ
グアニジン)とを反応させてシメチジン〔〕を
合成する方法が記載されているが、本発明者等の
追試によれば、目的化合物の合成は殆んど不可能
であり、その原因は、上記化合物〔XII〕のアミン
の性格をもつイミダゾール環のN−の窒素原子
が反応に関与するためであることが確認された。
本発明では、上記のように、このイミダゾール環
の窒素原子がベンジル基で保護され、アミンとし
ての性格がブロツクされるので、塩基性条件下に
も安定で副反応を防ぐことができ、かつ最終的な
脱ベンジル化も、前記のごとくグアニジン部を破
壊させず容易に達成することができる。 このように本発明によれば、副反応を生ずるこ
となく円滑な反応の進行により、目的とするシメ
チジン〔〕を高収率で合成することができる。
しかも、その合成に、従来法のようなシステアミ
ンなどの高価な試薬を必要としない。また、本発
明方法における各反応工程はいづれも常温以下で
行なうことができ、かつ化合物〔〕以外は粗生
成物のまゝで次工程に進むこともできるなど、操
作が極めて簡単である。 次に、本発明方法について実施例を挙げて具体
的に説明する。但し、本発明方法はこれに限定さ
れるものではなく、またその方法のみが最適条件
と解釈されてはならない。 実施例 〔A〕 1−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−ヒ
ドロキシメチルイミダゾール(化合物〔〕の
合成: 化合物〔〕+化合物〔〕→化合物〔〕 4−メチル−5−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル〔〕10g(0.089モル)、炭酸カリウム
(K2CO3)12.3g(0.089モル)およびジルクロラ
イド〔〕12.5g(0.982モル)をアセトン100ml
に加え一夜還流する。反応液を温かいうちに過
し、無機塩をアセトンで洗浄して液に合する。
該液を約半分量まで濃縮し、放置冷却すると結
晶化し、粗結晶13.3g(74%)を得る。これをア
セトンから再結晶させると、針状結晶として1−
ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール〔〕を得る。 融点:171〜174℃。 TLC:キーゼルゲルプレートにより展開溶媒
を、メタノール−酢酸エチル(1:1)にする
と、Rf=0.5。 〔B〕 1−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−ク
ロロメチルイミダゾール塩酸塩〔〕の合成: 化合物〔〕+化合物〔〕→〔〕 上記で針状結晶として得た1−ベンジル−4(5)
−メチル−5(4)−ヒドロキシメチルイミダゾール
〔〕0.2g(0.00099モル)に室温下、塩化チオ
ニル〔〕5mlを滴下し、反応液が均一化したの
ち30分間攪拌を続ける。塩化チオニル〔〕を留
去し、残渣に酢酸エチルを加え結晶化させ、1−
ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−クロロメチルイ
ミダゾール塩酸塩〔〕を定量的に得る。収量
0.22g(85.0%) 融点:165〜171℃。 TLC:キーゼルゲルプレートにより展開溶媒
をメタノール−酢酸エチル(1:1)にすると、
Rf=0.7。 〔C〕 1−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−
〔(2−ヒドロキシエチル)チオメチル〕イミダ
ゾール〔〕の合成: 化合物〔〕+化合物〔〕→化合物〔〕 無水エタノール20mlに金属ナトリウム0.179g
(0.0078モル)を溶かす。氷−塩系でこれを冷却
しながら、5mlの無水エタールにメルカプトエタ
ノール〔〕0.6g(0.0078モル)を溶かした溶
液を徐々に滴下する。滴下終了後、その温度で30
分間攪拌を続ける。 前記実施例で得られた1−ベンジル−4(5)メチ
ル−5(4)−クロロメチルイミダゾール塩酸塩
〔〕1g(0.0039モル)を無水エタノール10ml
に溶かしこの溶液を前記反応液に30分を要して滴
下し、一夜攪拌したのち、過する。液を留去
し、1規定水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチ
ルで振とうし、酢酸エチル相を得る。これを活性
炭処理し、芒硝で乾燥したのち留去して、油状物
として1−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−〔(2
−ヒドロキシエチル)チオメチル〕イミダゾール
〔〕を得る。収量0.8g(78.1%)・ 〔D〕 1−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−
〔(2−クロロエチル)チオメチル〕イミダゾー
ル塩酸塩〔〕の合成: 化合物〔〕+化合物〔〕→化合物〔〕 上記で得られた油状物0.2gにクロロホルム10
c.c.を加え溶解する。これに塩化チオニル〔〕1
c.c.を室温で徐々に滴下し滴下し終つたら30分間攪
拌する。反応液より塩化チオニルを留去し、残渣
に酢酸エチルを加えて結晶化させる。結晶を取
し、メタノールに溶かし、脱色炭により処理、芒
硝による乾燥を経て、溶媒を留去する。得られた
結晶をアセトンで再結晶させ、鱗状結晶として1
−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−〔(2−クロロ
エチル)チオメチル〕イミダゾール塩酸塩〔〕
を得る。収量0.21g(86.7%)。 融点:155〜157℃(分解)。 TLC:キーゼルゲルプレートで展開溶媒を酢
酸エチルにすると、Rf=0.4〜0.5。 〔E〕 N−シアノ−N′−メチル−N″−〔2−
{(21−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−イミダ
ゾリル)メチルチオ}エチル〕グアニジン
〔XI〕の合成: 化合物〔〕+化合物〔〕→化合物〔XI〕 水1mlに水酸化ナトリウム0.1g(0.0025モル)
を溶かし攪拌する。これにアセトン10mlを加え、
ついでN−シアノ−N′−メチルグアニジン〔〕
0.12g(0.0012モル)〔この製造法は後記参考例
参照〕を溶かす。この溶液に、前記で得られた1
−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−〔(2−クロロ
エチル)チオメチル〕イミダゾール塩酸塩〔〕
0.2g(0.00063モル)を加え、温度20℃前後で5
日間攪拌する。反応終了後、温度を加えずにアセ
トンを留去し、1規定水酸化ナトリウム溶液と酢
酸エチルで振とうし、分液して酢酸エチル相を
得、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、
溶媒を留去する。ついでワコーゲルC−300を用
い、残渣をメタノール−酢酸エチル(1:10)で
溶離し、目的分画にエーテルを加えて一日放置し
たのち、エーテルをデカンテーシヨンし、ついで
酢酸エチルで粉末化させ、N−メチル−N′−シ
アノ−N″−〔2−{1−ベンジル−4(5)−メチル
−5(4)−イミダゾリル)メチルチオ}エチル〕グ
アニジン〔XI〕を得る。収量0.18g(83%。) 融点:170〜172℃。 TLC:キーゼルゲルプレートを用い、展開溶
媒をメタノールにすると、Rf=0.8〜0.9。 〔F〕 N−メチル−N′−シアノ−N″−〔2−
{(5−メチル−4−イミダゾリル)メチルチ
オ}エチル〕グアニジン〔〕の合成: 化合物〔XI〕(脱ベンシル化) ―――――――→ 化合物(〕 アセトン−ドライアイス系で冷却した容器にア
ンモニアガスを通過させ(アンモニアガスは冷却
開始前から通過させる)、液体アンモニア50mlを
トラツプさせる。これに、前記で得たN−メチル
−N′−シアノ−N″−〔2−{(1−ベンジル−45−
メチル−5(4)−イミダゾリル)メチルチオ}エチ
ル〕グアニジン〔XI〕1g(0.0029モル)を加
え、攪拌する。これに金属ナトリウム0.42g
(0.018モル)を徐々に加え、反応液が青色から無
色になるのを持つ。この間約30分を要する。つい
で塩化アンモニウム0.98g(0.019モル)を加え、
冷却そうを水浴に代えアンモニア、を蒸発させ
る。残渣を酢酸エチチルと1規定水酸化ナトリウ
ム溶液で振とうし、酢酸エチル相を芒硝で乾燥し
たのち、溶媒を留去する。残渣を石油エーテル−
エーテル−アセトニトリルから結晶化させ、粉末
状結晶としてシメチジン〔〕を得る。収量0.6
g(82%)。 融点:139〜141℃。 赤外吸収スペクトル(cm-1)2180,1620,
1580,1380,1200,1080。 参考例 (N−シアノ−N′−メチルグアニジン〔〕
の合成) 〔A〕 エタノール50mlに、氷冷下、アンモニア
ガス約5gを吸収させたのち、室温でジメチル
シアノジチオイミドカルボネート20g(0.137
モル)を加える。しばらくすると液は完全に均
一化し、30分ほどすると再び結晶が析出し始め
る。約1時間半攪拌し、結晶を取する。さら
に液のアンモニアを加熱することなく留去
し、放置すると結晶化する。合計13gの結晶
(N−シアノ−S−メチルイソチオウレア)を
得る。収率84.3% 融点:165〜166℃ TLC:キーゼルゲルプレートを用い、展開
溶媒を酢酸エチルにすると、Rf=0.7(2顕
色)。 〔B〕 上記で得られた−N−シアノ−S−メチ
ルイソチオウレア10g(0.087モル)と、30%
メチルアミンのエタノール溶液70mlを50℃に加
熱し攪拌する。3時間攪拌後、溶媒を留去し、
残渣にジオキサンを加えると直ちに結晶化す
る。ジオキサンから再結晶し、一夜減圧乾燥し
て、N−シアノ−N′−メチルグアニジン〔〕
を得る。収量6.9g(81%)。融点90〜91℃。
ヒドロキシメチルイミダゾールを得る。 上記反応に用いられる塩基は脱塩化水素剤とし
ての役割を有するもので、これにはトリエチルア
ミン、ピリジンなどの第3級アミンの有機塩基が
好ましく、また炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いることも
できる。また、化合物〔〕がフリー塩基の場合
は自体脱塩化水素剤として作用することもある。
該反応は無溶媒でも進行するが、好ましくは、メ
タノール、エタノールなどの低級アルコール、
水、アセトン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒
中で行なわれる。反応は室温から140℃の広範囲
で行なうことができ、また反応時間は約5〜12時
間であるが、厳密なものではない。 上記反応生成物〔〕を、塩化チオニル
〔〕: SOCl2 〔〕 と反応させて、式〔〕 (式中、Bzは前記と同義〕 で示される1−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−
クロロメチルイミダゾールまたはその塩酸塩を得
る。 上記反応は、クロロホルムなど、塩化チオニル
に対して不活性な溶媒中、あるいは塩化チオニル
自体を溶媒として行なうことができる。反応温度
は室温で十分であり、また約30分以内で反応は
ほゞ完結する。 上記で得られた生成物〔〕は、ついで脱塩化
水素剤としての塩基の存在下に、メルカプトエタ
ノール〔〕:HS−CH2CH2−OH 〔〕 と反応させて、式〔〕 〔式中、Bzは前記と同義〕 で示される1−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−
〔(2−ヒドロキシエチル)チオメチル〕イミダゾ
ールを得る。 上記反応は、溶媒中、窒素ガスなどの不活性雰
囲気下に行なわれる。溶媒はメタノール、エタノ
ールなどの低級アルコールが好ましく、特にエタ
ノールが好適である。塩基としては、ナトリウム
エチラート(C2H5ONa)、カリウムエチラート
(C2H5OK)などアルカリ金属のアルコラートが
好ましい。該反応は室温以下、好ましくは約0℃
以下で行なわれる。反応時間は約10時間で十分で
ある。なお、上記反応におけるメルカプトエタノ
ール〔〕は2倍モル量加えられるが、単離操作
により容易に除去でき、生成した化合物〔〕は
精製処理を要することなく次の工程に進むことが
できる。 ついで上記生成物〔〕は塩化チオニル
(SOCl2)と反応させて、式〔〕: 〔Bzは前記と同義〕 で示される1−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−
〔(2−クロロエチル)チオメチル〕イミダゾール
またはその塩酸塩を得る。 この反応は、好ましくはクロロホルムなど、塩
化チオニルに不活性な溶媒中で行われるが、必ず
しもこれを必要とせず、塩化チオニル自体を溶媒
としてもよい。反応温度は室温で十分であり、約
30分以内に反応の完結をみる。 上記反応生成物〔〕は、ついで溶媒中、塩基
の存在下に、式〔〕: で示されるN−メチル−N′−シアノグアニジン
と反応させ、式〔XI〕: 〔式中、Bzは前記と同義〕 で示されるN−メチル−N′−シアノ−N″−〔2−
{(1−ベンジル4(5)−メチル−5(4)−イミダゾリ
ル)メチルチオ}エチル〕グアニジンを得る。 上記反応の溶媒として、メタノール、エタノー
ルなどの低級アルコール、ジメチルホルムアミ
ド、水、アセトン、アセトン−水混合系などが用
いられる。溶媒の選択は上記反応生成物〔XI〕の
収率に極めて大きな影響を与える。この点より、
アセトン−水混合系は最も好ましい溶媒の1つで
ある。塩基は、脱塩化水素剤として加えられ、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの強塩基が
好ましく用いられる。該塩基は酸付加塩としての
化合物〔〕の塩酸を捕捉する分を考慮して2倍
モル量以上加えることが望ましい。なお、反応は
室温ないし約130℃前後の広範囲で行なつてよい
が、単に室温で攪拌するだけで、反応を完結させ
ることができる。反応時間は、反応温度より1日
〜1週間にわたる。 上記で得られた反応生成物〔XI〕を、ついで脱
ベンジル化することにより最終目的化合物である
シメチジン〔〕が得られる。この脱ベンジル化
は、水素源としての液体アンモニアを溶媒とし、
金属ナトリウムの存在下で行なうことによりグア
ニジン部を破壊することなく達成される。 本発明方法は、上述のように、イミダゾール環
の窒素原子の水素をベンジル基で置換して反応を
行なう。従来のようにイミダゾール環をフリー塩
基などの形で反応させるのでは、自体弱塩基性で
あるため、塩基性条件下で極めて不安定で副反応
の生起を避け得ない。例えば、ESPAA474083
号には、下記化合物〔XII〕: と、前記化合物〔〕(N−メチル−N′−シアノ
グアニジン)とを反応させてシメチジン〔〕を
合成する方法が記載されているが、本発明者等の
追試によれば、目的化合物の合成は殆んど不可能
であり、その原因は、上記化合物〔XII〕のアミン
の性格をもつイミダゾール環のN−の窒素原子
が反応に関与するためであることが確認された。
本発明では、上記のように、このイミダゾール環
の窒素原子がベンジル基で保護され、アミンとし
ての性格がブロツクされるので、塩基性条件下に
も安定で副反応を防ぐことができ、かつ最終的な
脱ベンジル化も、前記のごとくグアニジン部を破
壊させず容易に達成することができる。 このように本発明によれば、副反応を生ずるこ
となく円滑な反応の進行により、目的とするシメ
チジン〔〕を高収率で合成することができる。
しかも、その合成に、従来法のようなシステアミ
ンなどの高価な試薬を必要としない。また、本発
明方法における各反応工程はいづれも常温以下で
行なうことができ、かつ化合物〔〕以外は粗生
成物のまゝで次工程に進むこともできるなど、操
作が極めて簡単である。 次に、本発明方法について実施例を挙げて具体
的に説明する。但し、本発明方法はこれに限定さ
れるものではなく、またその方法のみが最適条件
と解釈されてはならない。 実施例 〔A〕 1−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−ヒ
ドロキシメチルイミダゾール(化合物〔〕の
合成: 化合物〔〕+化合物〔〕→化合物〔〕 4−メチル−5−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル〔〕10g(0.089モル)、炭酸カリウム
(K2CO3)12.3g(0.089モル)およびジルクロラ
イド〔〕12.5g(0.982モル)をアセトン100ml
に加え一夜還流する。反応液を温かいうちに過
し、無機塩をアセトンで洗浄して液に合する。
該液を約半分量まで濃縮し、放置冷却すると結
晶化し、粗結晶13.3g(74%)を得る。これをア
セトンから再結晶させると、針状結晶として1−
ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール〔〕を得る。 融点:171〜174℃。 TLC:キーゼルゲルプレートにより展開溶媒
を、メタノール−酢酸エチル(1:1)にする
と、Rf=0.5。 〔B〕 1−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−ク
ロロメチルイミダゾール塩酸塩〔〕の合成: 化合物〔〕+化合物〔〕→〔〕 上記で針状結晶として得た1−ベンジル−4(5)
−メチル−5(4)−ヒドロキシメチルイミダゾール
〔〕0.2g(0.00099モル)に室温下、塩化チオ
ニル〔〕5mlを滴下し、反応液が均一化したの
ち30分間攪拌を続ける。塩化チオニル〔〕を留
去し、残渣に酢酸エチルを加え結晶化させ、1−
ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−クロロメチルイ
ミダゾール塩酸塩〔〕を定量的に得る。収量
0.22g(85.0%) 融点:165〜171℃。 TLC:キーゼルゲルプレートにより展開溶媒
をメタノール−酢酸エチル(1:1)にすると、
Rf=0.7。 〔C〕 1−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−
〔(2−ヒドロキシエチル)チオメチル〕イミダ
ゾール〔〕の合成: 化合物〔〕+化合物〔〕→化合物〔〕 無水エタノール20mlに金属ナトリウム0.179g
(0.0078モル)を溶かす。氷−塩系でこれを冷却
しながら、5mlの無水エタールにメルカプトエタ
ノール〔〕0.6g(0.0078モル)を溶かした溶
液を徐々に滴下する。滴下終了後、その温度で30
分間攪拌を続ける。 前記実施例で得られた1−ベンジル−4(5)メチ
ル−5(4)−クロロメチルイミダゾール塩酸塩
〔〕1g(0.0039モル)を無水エタノール10ml
に溶かしこの溶液を前記反応液に30分を要して滴
下し、一夜攪拌したのち、過する。液を留去
し、1規定水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチ
ルで振とうし、酢酸エチル相を得る。これを活性
炭処理し、芒硝で乾燥したのち留去して、油状物
として1−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−〔(2
−ヒドロキシエチル)チオメチル〕イミダゾール
〔〕を得る。収量0.8g(78.1%)・ 〔D〕 1−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−
〔(2−クロロエチル)チオメチル〕イミダゾー
ル塩酸塩〔〕の合成: 化合物〔〕+化合物〔〕→化合物〔〕 上記で得られた油状物0.2gにクロロホルム10
c.c.を加え溶解する。これに塩化チオニル〔〕1
c.c.を室温で徐々に滴下し滴下し終つたら30分間攪
拌する。反応液より塩化チオニルを留去し、残渣
に酢酸エチルを加えて結晶化させる。結晶を取
し、メタノールに溶かし、脱色炭により処理、芒
硝による乾燥を経て、溶媒を留去する。得られた
結晶をアセトンで再結晶させ、鱗状結晶として1
−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−〔(2−クロロ
エチル)チオメチル〕イミダゾール塩酸塩〔〕
を得る。収量0.21g(86.7%)。 融点:155〜157℃(分解)。 TLC:キーゼルゲルプレートで展開溶媒を酢
酸エチルにすると、Rf=0.4〜0.5。 〔E〕 N−シアノ−N′−メチル−N″−〔2−
{(21−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−イミダ
ゾリル)メチルチオ}エチル〕グアニジン
〔XI〕の合成: 化合物〔〕+化合物〔〕→化合物〔XI〕 水1mlに水酸化ナトリウム0.1g(0.0025モル)
を溶かし攪拌する。これにアセトン10mlを加え、
ついでN−シアノ−N′−メチルグアニジン〔〕
0.12g(0.0012モル)〔この製造法は後記参考例
参照〕を溶かす。この溶液に、前記で得られた1
−ベンジル−4(5)−メチル−5(4)−〔(2−クロロ
エチル)チオメチル〕イミダゾール塩酸塩〔〕
0.2g(0.00063モル)を加え、温度20℃前後で5
日間攪拌する。反応終了後、温度を加えずにアセ
トンを留去し、1規定水酸化ナトリウム溶液と酢
酸エチルで振とうし、分液して酢酸エチル相を
得、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、
溶媒を留去する。ついでワコーゲルC−300を用
い、残渣をメタノール−酢酸エチル(1:10)で
溶離し、目的分画にエーテルを加えて一日放置し
たのち、エーテルをデカンテーシヨンし、ついで
酢酸エチルで粉末化させ、N−メチル−N′−シ
アノ−N″−〔2−{1−ベンジル−4(5)−メチル
−5(4)−イミダゾリル)メチルチオ}エチル〕グ
アニジン〔XI〕を得る。収量0.18g(83%。) 融点:170〜172℃。 TLC:キーゼルゲルプレートを用い、展開溶
媒をメタノールにすると、Rf=0.8〜0.9。 〔F〕 N−メチル−N′−シアノ−N″−〔2−
{(5−メチル−4−イミダゾリル)メチルチ
オ}エチル〕グアニジン〔〕の合成: 化合物〔XI〕(脱ベンシル化) ―――――――→ 化合物(〕 アセトン−ドライアイス系で冷却した容器にア
ンモニアガスを通過させ(アンモニアガスは冷却
開始前から通過させる)、液体アンモニア50mlを
トラツプさせる。これに、前記で得たN−メチル
−N′−シアノ−N″−〔2−{(1−ベンジル−45−
メチル−5(4)−イミダゾリル)メチルチオ}エチ
ル〕グアニジン〔XI〕1g(0.0029モル)を加
え、攪拌する。これに金属ナトリウム0.42g
(0.018モル)を徐々に加え、反応液が青色から無
色になるのを持つ。この間約30分を要する。つい
で塩化アンモニウム0.98g(0.019モル)を加え、
冷却そうを水浴に代えアンモニア、を蒸発させ
る。残渣を酢酸エチチルと1規定水酸化ナトリウ
ム溶液で振とうし、酢酸エチル相を芒硝で乾燥し
たのち、溶媒を留去する。残渣を石油エーテル−
エーテル−アセトニトリルから結晶化させ、粉末
状結晶としてシメチジン〔〕を得る。収量0.6
g(82%)。 融点:139〜141℃。 赤外吸収スペクトル(cm-1)2180,1620,
1580,1380,1200,1080。 参考例 (N−シアノ−N′−メチルグアニジン〔〕
の合成) 〔A〕 エタノール50mlに、氷冷下、アンモニア
ガス約5gを吸収させたのち、室温でジメチル
シアノジチオイミドカルボネート20g(0.137
モル)を加える。しばらくすると液は完全に均
一化し、30分ほどすると再び結晶が析出し始め
る。約1時間半攪拌し、結晶を取する。さら
に液のアンモニアを加熱することなく留去
し、放置すると結晶化する。合計13gの結晶
(N−シアノ−S−メチルイソチオウレア)を
得る。収率84.3% 融点:165〜166℃ TLC:キーゼルゲルプレートを用い、展開
溶媒を酢酸エチルにすると、Rf=0.7(2顕
色)。 〔B〕 上記で得られた−N−シアノ−S−メチ
ルイソチオウレア10g(0.087モル)と、30%
メチルアミンのエタノール溶液70mlを50℃に加
熱し攪拌する。3時間攪拌後、溶媒を留去し、
残渣にジオキサンを加えると直ちに結晶化す
る。ジオキサンから再結晶し、一夜減圧乾燥し
て、N−シアノ−N′−メチルグアニジン〔〕
を得る。収量6.9g(81%)。融点90〜91℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式: で示される化合物とベンジルクロライドを塩基の
存在下に反応させて、 式: 〔式中、Bzは【式】を表わす。〕 で示される化合物を得、これを塩化チオニルと反
応させて、 式: 〔式中、Bzは前記と同義〕 で示される化合物を得、これを溶媒中、脱塩化水
素剤の存在下にメルカプトエタノールと反応させ
て 式: 〔式中、Bzは前記と同義〕 で示される化合物を得、これを塩化チオニルと反
応させて 式: 〔式中、Bzは前記と同義〕 で示される化合物を得、該化合物と 式: で示される化合物を塩基の存在下に反応させて 式: 〔式中、Bzは前記と同義〕 で示される化合物を得、ついでこれを液体アンモ
ニア中、金属ナトリウムの存在下に脱ベンジル化
することを特徴とする 式: で示されるグアニジン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56098941A JPS57212170A (en) | 1981-06-25 | 1981-06-25 | Production of guanidine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56098941A JPS57212170A (en) | 1981-06-25 | 1981-06-25 | Production of guanidine derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS57212170A JPS57212170A (en) | 1982-12-27 |
JPH0333708B2 true JPH0333708B2 (ja) | 1991-05-20 |
Family
ID=14233134
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56098941A Granted JPS57212170A (en) | 1981-06-25 | 1981-06-25 | Production of guanidine derivative |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS57212170A (ja) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS51101976A (ja) * | 1975-02-03 | 1976-09-08 | Smith Kline French Lab | |
JPS55127375A (en) * | 1979-03-15 | 1980-10-02 | Conte Maria L Del | Manufacture of imidazole derivative |
-
1981
- 1981-06-25 JP JP56098941A patent/JPS57212170A/ja active Granted
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS51101976A (ja) * | 1975-02-03 | 1976-09-08 | Smith Kline French Lab | |
JPS55127375A (en) * | 1979-03-15 | 1980-10-02 | Conte Maria L Del | Manufacture of imidazole derivative |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS57212170A (en) | 1982-12-27 |
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