JP3727088B2 - 置換イソチオウレア類の製造法 - Google Patents
置換イソチオウレア類の製造法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、置換イソチオウレア類の新規な製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
置換イソチオウレア類は主にその塩の形で既に公知の化合物であり、またその製造法についても既にいくつかの方法が知られている。それらの中からいくつかの例を述べると、例えばメチルイソチオシアナートとアンモニアによりＮ−メチルチオウレアを製造し、これにヨウ化メチル等でメチル化する２工程により製造する方法（Biochem.Physiol.Pflanz.,1986,181,359等）や、例えばＮ−メチルホルムアミジンのイミノ部位をハロゲン化したのち、チオシアン酸カリウムとの反応により得られる式（４）（化４）
【０００３】
【化４】
（式中、Ｒ4 は、アルキル基またはアリール基を表す）で表される５−イミノ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾリンを酸およびヨウ化メチルと反応させることにより製造する方法（Chem.Ber.,1954,87,68等）等がある。いずれも工程数が２工程以上あり、中には保護基を有するものもあり、さらに工程数を必要としていた。
【０００４】
【本発明が解決しようとする課題】
したがって本発明は、置換イソチオウレア類およびその塩類を、穏和な条件下、一工程で、収率良く製造する方法を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段及び作用】
本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、式（１）（化５）
【０００６】
【化５】
（式中、Ｒ1 は炭素数１〜４で表されるアルキル基を表し、Ｒ2 およびＲ3 は水素原子または炭素数１〜４で表されるアルキル基を表す）で表される置換イソチオウレア類を、チオシアン酸アルキルとアミン類を種々の溶媒中、−４０℃〜２５℃で加え、反応させるだけで製造できるということを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち、本発明は式（２）（化６）
【０００８】
【化６】
（式中、Ｒ1 は炭素数１〜４で表されるアルキル基を表す）で表されるチオシアン酸アルキル１当量と、式（３）（化７）
【０００９】
【化７】
（式中、Ｒ2 およびＲ3 は水素原子または炭素数１〜４で表されるアルキル基を表す）で表されるアミン類０．９当量から１．２当量を、溶媒中、−４０℃〜２５℃で反応させることを特徴とする式（１）（化８）
【００１０】
【化８】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記の意味を表す）で表される置換イソチオウレア類およびその塩類の製造法である。
【００１１】
上記の反応で製造される塩類の例としては、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩類、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩類等があげられる。
２つの反応原料の混合方法は、式（２）のチオシアン酸アルキル類に式（３）のアミン類を加えることが望ましい。式（３）のアミン類に式（２）のチオシアン酸アルキル類を加えても目的とする式（１）のイソチオウレア類は生成するが、置換基によっては、生成したチオウレア類が過剰のアミン類とさらに反応し、グアジニン類が副生成物として生成するために、イソチオウレア類の単離収率は低くなる。
【００１２】
溶媒の典型的な例としては、水をはじめ、メタノール、エタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等であり、これらを単独でまたは任意の割合で混合して用いることもできるが、好ましくは、メタノール、トルエン、テトラヒドロフラン等である。
【００１３】
反応は、−４０℃〜２５℃にて行うことができるが、氷冷下〜２５℃で行うのが好ましい。この反応を高温にて行うと、生成するイミノ基が、再びチオシアン酸アルキルやメチルチオ基を攻撃し、副反応によるタール化が進行するため、２５℃以上で反応することは好ましくない。
【００１４】
反応時間は、反応温度、反応溶媒によって異なるが、０．０１時間〜５０時間、好ましくは０．１時間〜１５時間であり、薄層クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィーにより未反応原料が無くなることにより、反応の終点を確認し、反応時間を決めるのが望ましい。
反応圧力も特に限定はないが、好ましくは常圧である。
【００１５】
式（１）で表される化合物およびその塩類はＲ2 およびＲ3 の少なくともいずれか一方が水素原子であるとき式（５）および式（６）（化９）
【００１６】
【化９】
（式中、Ｒ1 は炭素数１〜４で表されるアルキル基を表し、Ｒ4 ＮＨ基はＲ2 Ｒ3 Ｎ基を表し、Ｒ2 およびＲ3 は水素原子または炭素数１〜４で表されるアルキル基を表す）で表される２つの互変異性体が、任意の割合で存在し得るが、これらの互変異性体も本発明に包含される。
【００１７】
【実施例】
次に、実施例により本発明の内容を具体的に説明する。
実施例 １ 塩酸Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレアの製造
チオシアン酸メチル１．００ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍｌ溶液に室温にてメチルアミン（４０％メタノール溶液）１．０６ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍｌ溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を氷冷下まで冷やしたのち、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液５ｍｌを氷冷下にて滴下した。得られた不溶の結晶をろ別することにより、塩酸Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレア０．９３ｇを無色の結晶として得た。
【００１８】
実施例 ２ 塩酸Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレアの製造
チオシアン酸メチル５．００ｇ（６８．５ｍｍｏｌ）のベンゼン３０ｍｌ溶液にメチルアミン（４０％水溶液）５．３０ｇ（６８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に濃塩酸８．６ｍｌを加え、室温にて３０分攪拌したのち、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋを用いて加熱脱水を行った。ほぼ脱水が終了したのち室温まで放冷して析出した結晶をろ別することにより塩酸Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレア５．５４ｇを得た。
【００１９】
実施例 ３ 塩酸Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレアの製造
チオシアン酸メチル１．００ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に室温にてメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）６．８ｍｌ（１３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を氷冷下まで冷やしたのち、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液５ｍｌを氷冷下にて滴下した。得られた不溶の結晶をろ別することにより、塩酸Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレア０．６３ｇを無色の結晶として得た。
【００２０】
実施例 ４ Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレアの製造
チオシアン酸メチル１．００ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に室温にてメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）６．８ｍｌ（１３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を低温で減圧濃縮して，Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレア０．５２ｇを無色の油状物として得た。
【００２１】
実施例 ５ 塩酸Ｎ，Ｎ，Ｓ−トリメチルイソチオウレアの製造
チオシアン酸メチル５．００ｇ（６８．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル２５ｍｌ溶液に氷冷下にてジメチルアミン３．０８ｇ（６８．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル２５ｍｌ溶液を１０分かけて滴下した。氷冷下にて８時間攪拌したのち反応液を−７８℃まで冷却し、４Ｍ塩酸酢酸エチル２５ｍｌを滴下した。反応液をしばらく−７８℃にて攪拌したのち室温まで昇温し、析出した結晶をろ別することにより塩酸Ｎ，Ｎ，Ｓ−トリメチルイソチオウレア５．２９ｇを無色の結晶として得た。
【００２２】
なおそれぞれの物性値は次の通りである。
塩酸Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレア
1H-NMR(methanol-d4,ppm):2.83(3H,s),4.86(3H,s)
Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレア
1H-NMR(CDCl3,ppm):2.61(4H,s),3.02(3H,d,J=4.4Hz),6.33(1H,br-s)
塩酸Ｎ，Ｎ，Ｓ−トリメチルイソチオウレア
1H-NMR(methanol-d4,ppm):2.70(6H,s),4.85(3H,s)
【００２３】
【発明の効果】
本発明の方法により、穏和な条件下、一工程で収率良く置換イソチオウレアを製造することができる。
【産業上の利用分野】
本発明は、置換イソチオウレア類の新規な製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
置換イソチオウレア類は主にその塩の形で既に公知の化合物であり、またその製造法についても既にいくつかの方法が知られている。それらの中からいくつかの例を述べると、例えばメチルイソチオシアナートとアンモニアによりＮ−メチルチオウレアを製造し、これにヨウ化メチル等でメチル化する２工程により製造する方法（Biochem.Physiol.Pflanz.,1986,181,359等）や、例えばＮ−メチルホルムアミジンのイミノ部位をハロゲン化したのち、チオシアン酸カリウムとの反応により得られる式（４）（化４）
【０００３】
【化４】
【０００４】
【本発明が解決しようとする課題】
したがって本発明は、置換イソチオウレア類およびその塩類を、穏和な条件下、一工程で、収率良く製造する方法を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段及び作用】
本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、式（１）（化５）
【０００６】
【化５】
【０００７】
すなわち、本発明は式（２）（化６）
【０００８】
【化６】
【０００９】
【化７】
【００１０】
【化８】
【００１１】
上記の反応で製造される塩類の例としては、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩類、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩類等があげられる。
２つの反応原料の混合方法は、式（２）のチオシアン酸アルキル類に式（３）のアミン類を加えることが望ましい。式（３）のアミン類に式（２）のチオシアン酸アルキル類を加えても目的とする式（１）のイソチオウレア類は生成するが、置換基によっては、生成したチオウレア類が過剰のアミン類とさらに反応し、グアジニン類が副生成物として生成するために、イソチオウレア類の単離収率は低くなる。
【００１２】
溶媒の典型的な例としては、水をはじめ、メタノール、エタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等であり、これらを単独でまたは任意の割合で混合して用いることもできるが、好ましくは、メタノール、トルエン、テトラヒドロフラン等である。
【００１３】
反応は、−４０℃〜２５℃にて行うことができるが、氷冷下〜２５℃で行うのが好ましい。この反応を高温にて行うと、生成するイミノ基が、再びチオシアン酸アルキルやメチルチオ基を攻撃し、副反応によるタール化が進行するため、２５℃以上で反応することは好ましくない。
【００１４】
反応時間は、反応温度、反応溶媒によって異なるが、０．０１時間〜５０時間、好ましくは０．１時間〜１５時間であり、薄層クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィーにより未反応原料が無くなることにより、反応の終点を確認し、反応時間を決めるのが望ましい。
反応圧力も特に限定はないが、好ましくは常圧である。
【００１５】
式（１）で表される化合物およびその塩類はＲ2 およびＲ3 の少なくともいずれか一方が水素原子であるとき式（５）および式（６）（化９）
【００１６】
【化９】
【００１７】
【実施例】
次に、実施例により本発明の内容を具体的に説明する。
実施例 １ 塩酸Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレアの製造
チオシアン酸メチル１．００ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍｌ溶液に室温にてメチルアミン（４０％メタノール溶液）１．０６ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍｌ溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を氷冷下まで冷やしたのち、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液５ｍｌを氷冷下にて滴下した。得られた不溶の結晶をろ別することにより、塩酸Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレア０．９３ｇを無色の結晶として得た。
【００１８】
実施例 ２ 塩酸Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレアの製造
チオシアン酸メチル５．００ｇ（６８．５ｍｍｏｌ）のベンゼン３０ｍｌ溶液にメチルアミン（４０％水溶液）５．３０ｇ（６８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に濃塩酸８．６ｍｌを加え、室温にて３０分攪拌したのち、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋを用いて加熱脱水を行った。ほぼ脱水が終了したのち室温まで放冷して析出した結晶をろ別することにより塩酸Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレア５．５４ｇを得た。
【００１９】
実施例 ３ 塩酸Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレアの製造
チオシアン酸メチル１．００ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に室温にてメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）６．８ｍｌ（１３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を氷冷下まで冷やしたのち、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液５ｍｌを氷冷下にて滴下した。得られた不溶の結晶をろ別することにより、塩酸Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレア０．６３ｇを無色の結晶として得た。
【００２０】
実施例 ４ Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレアの製造
チオシアン酸メチル１．００ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に室温にてメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）６．８ｍｌ（１３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を低温で減圧濃縮して，Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレア０．５２ｇを無色の油状物として得た。
【００２１】
実施例 ５ 塩酸Ｎ，Ｎ，Ｓ−トリメチルイソチオウレアの製造
チオシアン酸メチル５．００ｇ（６８．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル２５ｍｌ溶液に氷冷下にてジメチルアミン３．０８ｇ（６８．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル２５ｍｌ溶液を１０分かけて滴下した。氷冷下にて８時間攪拌したのち反応液を−７８℃まで冷却し、４Ｍ塩酸酢酸エチル２５ｍｌを滴下した。反応液をしばらく−７８℃にて攪拌したのち室温まで昇温し、析出した結晶をろ別することにより塩酸Ｎ，Ｎ，Ｓ−トリメチルイソチオウレア５．２９ｇを無色の結晶として得た。
【００２２】
なおそれぞれの物性値は次の通りである。
塩酸Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレア
1H-NMR(methanol-d4,ppm):2.83(3H,s),4.86(3H,s)
Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオウレア
1H-NMR(CDCl3,ppm):2.61(4H,s),3.02(3H,d,J=4.4Hz),6.33(1H,br-s)
塩酸Ｎ，Ｎ，Ｓ−トリメチルイソチオウレア
1H-NMR(methanol-d4,ppm):2.70(6H,s),4.85(3H,s)
【００２３】
【発明の効果】
本発明の方法により、穏和な条件下、一工程で収率良く置換イソチオウレアを製造することができる。
Claims (2)
- 式（２）（化１）
- Ｒ1 およびＲ2 がメチル基であり、Ｒ3 が水素原子またはメチル基である請求項１記載の置換イソチオウレア類およびその塩類の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14183195A JP3727088B2 (ja) | 1995-06-08 | 1995-06-08 | 置換イソチオウレア類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14183195A JP3727088B2 (ja) | 1995-06-08 | 1995-06-08 | 置換イソチオウレア類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08333331A JPH08333331A (ja) | 1996-12-17 |
| JP3727088B2 true JP3727088B2 (ja) | 2005-12-14 |
Family
ID=15301155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14183195A Expired - Fee Related JP3727088B2 (ja) | 1995-06-08 | 1995-06-08 | 置換イソチオウレア類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3727088B2 (ja) |
-
1995
- 1995-06-08 JP JP14183195A patent/JP3727088B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08333331A (ja) | 1996-12-17 |
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