JPS59190973A - シアノグアニジン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、シアノグアニジン誘導体、特に下式〔ｖ〕で
示されるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ−（２−（（４
−ヒドロキシメチル−５−イミダゾリル）メチルチオ）
工゛チル〕グアニジンの製造法に関する。

−上記化合物〔■〕はヒスタミン■２−レセプター拮抗
剤として薬理学的活性を有し、またシメチジン（ｃｈｉ
−ｍｅｔｊ−ｄｊ−ｎｅ　）の代謝産物としても知られ
ている。

特開昭５２−ｉ−９６６３号公報によれば、上記化合物
ｔＶｉは、ａ−アミノ−β−オキソ−γ−工トキシ酪酸
エチルとチオシアノ酸カリウドと全反応させてイミダゾ
ール環を生起させ、さらに数次の反応工程を経ることに
より合成される。しかし、同法による合成反応工程は煩
瑣であり、かつ得られる化合物〔■１は油状物であって
、収率も極めて低い。

本発明方法は、下記１１〕式で示される］、　−１−Ｉ
Ｊチル−４−ヒドロキシメチル−５−カルボアルコキシ
イミダゾールを原料物質として化合物１■〕を合成する
ものである。本発明方法によれば、反応工程が簡素であ
り、目的とする化合物〔■〕を高純度で、工業的に満足
し得る収率にて合成することができる。得られる化合物
（Ｖ）は、前記公報で述べられているような油状物では
なく、１３８〜１３９°Ｃの融点をもつ結晶である。

〔式中、Ｒは低級アルキル基を表わす〕原料物質として
使用される上記化合物〔Ｉ〕は、ケリー・カバティア　
ス（ＧＥＲＲＹ　ＫＡＶＡ］）１．ｓ　）等（Ｇ！ａｎ
、Ｊ、Ｇ！ｈｅｍ、６０　７２３（］−９８２））によ
って報告されているものである。

本発明方法によれば、まず化合物ＣＩ）とハロゲン化剤
とを反応させて、 〔Ｘはハロゲンを表わす。Ｒは前記と同義〕で示される
４−カルボアルコキシ−５−ハロメチルイミダゾールま
たはそのハロケン化水素酸塩を得る。上記の低級アルキ
ル基は、例えばメチル、エチル、イソプロピル等である
。

」−記反応に使用されるハロゲン化剤としては、塩化チ
オニル、三塩化リン、五塩化リン等のクロル化剤、臭化
チオニル、三臭化リン、五臭化リンなどのフロム化剤か
適当である。とくに、処理の容易さと経済性から塩化チ
オニルが好ましい。反応溶媒は、ハロケン化剤に不活性
な有機溶媒、例えばクロロポルム、ベノセンなどが使用
される。

また、ハロケン化剤としてハロゲン化チオニルを用いる
場合には溶媒は不要である。反応温度は室温で十分であ
り、約３０分〜１時間で反応の完結をみる。なお、トリ
チル基はハロケン化と同時に脱離するので、脱トリチル
化の工程は不要である。

ついで、得られた４・５−シ置換イミタゾール誘導体〔
■〕と上式〔■〕 で示されるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−（２−メ
ルカプトエチル）グアニジンを塩基性条件下に反応させ
て、 〔式中、Ｒは前記と同義〕 で示されるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−〔２−（
（４−カルボアルコキシ−５−イミダゾール）メチルチ
オ）エチル〕グアニジンを得る。

この反応における塩基として、ナトリウム、カリウム、
リチウムなどのアルカリ金属の水酸化物、水素化物、ま
たはアルコキサイド等の強塩基が好ましく使用される。

アルコキサイドは、メトキサイド、工ｌ・キサイドなど
の低級アルコキサイドが適当である。反応溶媒は、メタ
ノール、エタノールなどの低級アルコール、水、ジメチ
ルホルムアミド、ジ゛メチルスルホキシド等が使用され
る。反応は冷却下ないしは室温で、約３０分〜約１時間
を要して完結する。

このようにして得られた化合物〔■〕の５位のエステル
基を還元することにより目的とするシアノグアニジン誘
導体（Ｖ）が得られる。この還元反応は、還元剤として
リチウムアルミニウムハイドライド（ＬｉＡ＃Ｈ４）を
使用することにより、シアノ基を含む４位の側鎖基に何
ら影響を与えることなく首尾よく達成される。シアノ基
が影響を受けないのは、シアノ基かグアニジンにより共
鳴安定化しているためと考えられる。還元剤と１７で、
そのほかにリチウムホロハイドライド（Ｔ、１Ｂ）Ｔ４
）、ナトリウムポロハイドライド（ＮａＢＨ４）の使用
により同様に目的を達成し得るか、Ｔ、］−ＡｅＨ４か
最も好適である。この反応における溶媒としてテトラヒ
ドロフラン（’Ｉ”ＴＩＦ）、エーテル、ジグリム等の
エーテル系溶媒か好ましく使用される。反応は温度１０
°Ｃ以下で行うのか望ましく、約１時間以下で反応の完
結をみる。

実施例 〔Ａ・１〕４−カルボエトキシ−５−クロルメチルイミ
ダゾール塩酸塩（化合物〔■〕）の合成：１−１・リチ
ルー４−ヒドロキシメチル−５−カルボエトキシイミタ
ゾール１５０ｇ（０，３６４モル）に塩化チオニル２５
０肩ｌを室温で注意深く滴加し、滴加終了後３０分間攪
拌する。ついで過剰の塩化チオニルを留去し、残渣をア
セ１〜ンーエーテルでトリチュレートシて４−カルボエ
トキシ、−５−クロルメチルイミダゾール塩酸塩の結晶
を得る。収量６８．ＩＰ（８３％）。

融点：１７９〜１８０°Ｃ０ 分析値（Ｃ７Ｈ＋ｏＮ２０２Ｃｈ　＝　２２５．０７と
して）：計算値（％）ｉＧ！　　８７．８６、　Ｈ４４
８、Ｎ　　１２．４５゜ 実測値（％）ｉＣ３７，１０、Ｈ４，，６１、Ｎ　　１
２．３１゜ 赤外吸収スペクトル（Ｎｕｊｏｌ）　：第１図に示す。

’Ｔ（−ｎｍｒスペクトル：第２図に示す。

（Ａ・２〕４−カルボメトキシ−５−クロルメチルイミ
ダゾール塩酸塩（化合物〔■〕）の合成：１−トリチル
−４−ヒドロキシメチル−５−カルボ７Ｉ・キシイミタ
ゾール１５０　ｆＩに室温で塩化チオニル２５０ｍ１を
注意深く滴加し、滴加終了後３０分間攪拌する。ついで
、過剰の塩化チオニルを留去し、残渣をアセトン−エー
テルでトリチュレートして４−カルボメトキシ−５−ク
ロルメチルイミダゾール塩酸塩の結晶６６．９１　（８
４，，２％）を得る。

融点：１６８〜１７０°Ｃ０ 分析値（ｃ６１丁８Ｎ２０２Ｃ１２＝　２１．１．０５
として）：計算値（％）；Ｃ３４，１，５、Ｉ（３，８
２、Ｎ１３．２７゜ 実測値（％）；０　３４．２１、　■　３６９、Ｎ］、
３．１．］。

Ｉ′Ｂ・１〕Ｎ−シアノ−Ｎ″−メチル−ｆ−（２−（
（４−カルボエトキシ−５−イミダゾリル）メチルチオ
）エチル−〕クグアニジン化合物〔１ｖ〕）の合成： エタノール１７！に金属すトリウム１３３ｇを溶解し、
これに窒素気流中、Ｎ−シアノ−Ｎ″−メチル−Ｎ’−
（２−メルカプトエチル）グアニジン９１．１ｇを加え
て攪拌する。この溶液を０〜５°Ｃに冷却し、前記１人
・１〕で得た４−カルボエトキシ−５−クロルメチルイ
ミダゾール塩酸塩６４．９９（０２９モル）を徐々に添
加する。添加を終えたのち反応液を室温にもとし、１時
間攪拌する。反応液を沖過し、炉液を留去する。残渣に
ＩＮ塩酸を加えて酸性にする。これを酢酸エチルで振と
うし、水相を炭酸カリウムでアルカリ性にしたのち、０
〜１０°Ｃに冷却しながら一夜攪拌して粗結晶を得る。

結晶を加温メタノールに溶解し、活性炭を加えて濾過す
る。Ｐ液を留去し、アセトニトリルから結晶化させてＮ
−シアノ−Ｎ″−メチル−Ｎ″−（２−（（４−カルボ
エトキシ−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕ク
アニジンを得る。収量６４．．４．１１　（７２，０％
）。

融点：１８１〜１８２°Ｃ８ 分析値（Ｃ！＋２）ＴＩ８Ｎ６０２Ｓ　＝　３１０．３
８として）：計算値（％＞：Ｃ４６，４４１Ｈ５，８５
、Ｎ２７．０８゜ 実測値（％）；０　４６．８２、　Ｎ５．６８、Ｎ　　
２６．５５゜ 赤外吸収スペクトル（Ｎｕｊｏｌ）　：第３図に示す。

質量スペクトル：第４図に示す。

〔Ｂ・２〕Ｎ−シアノ−Ｎ″−メチル−Ｎ“−〔２−（
（４−カルボメトキシ−５−イミダゾリル）メチルチオ
）エチル〕グアニジン（化合物〔１ｖ〕）の合成： エタノール１１に金属ナトリウム１０ｇを溶解し、これ
に窒素気流中、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２
−メルカプトエチル）グアニジン６８ｇを溶解し攪拌す
る。溶液を０〜５°Ｃに冷却して＃Ｊ　記ＣＡ・２　）
　テ得うレタ４−　ツｙルホ’）　ｌ−キシ−５−クロ
ルメチルイミタゾール塩酸！４．５．８１　（０，２２
モル）を徐々に加える。添加し終ったら反応液を室温に
もどし、１時間攪拌する。反応液を沖過し、Ｐ液を留去
する。残渣にＩＮ−Ｈ（Ｍを加えて酸性にする。ついで
、酢酸エチルで振とうし、水相を炭酸カリウムでアルカ
リ性にしたのち、０〜１０°Ｃに冷却しなから一夜攪拌
すると粗結晶が得られる。結晶を加温メタノールに溶解
し、活性炭を加えて沖過する。′ｆＰ液を留去しアセト
ニトリルから結晶化すせてＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−
Ｎ”−（２（（４−カルボメトキシ−５−イミダゾリル
）メチルチオ）エチル〕グアニジンの結晶４８．１ｙ（
６７，１％）を得る。

融点：１６８〜１７０°Ｃ６ 分析値（ＯｎＪ（＋６Ｎ６０２Ｓ　＝　２９６．３５と
して）：計算値（％）−、Ｃ４４，，５ｇ、　Ｉ（５，
４４、Ｎ　　　２８．３６゜ 実測値（％）；Ｃ４３，４９、Ｎ５．４１、Ｎ２８．２
０゜ （ＧりＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２−（（４
−ヒドロキシメチル−５−イミダゾリル）メチルチオ）
エチル〕グアニジン（化合物（Ｖ）　）の合成： 窒素気流中、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１．５４に
前記〔Ｂ・１〕で得られたＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−
Ｎ’−（２−（（４−カルボエトキシ−５−イミダゾリ
ル）メチルチオ）エチル〕グアニジン６２．８Ｎ（０，
２０モル）を懸濁させる。攪拌しなから液温を０〜５°
Ｃに保ち、リチウムアルＥニウムハイドライド（ＬｉＡ
＃Ｊ（４）　３５．４１をゆっくりと加える。添加後３
０分間攪拌して、水で注意深く過剰のＬｉＡ６Ｈ４を分
解する。反応液を濾過し、残留する固まりを加温メタノ
ールで抽出し、濾過する。各Ｐ液を合せて留去する。残
渣を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで振とうする。水
相を炭酸カリウムでアルカリ性にして留去する。再び残
渣を加温メタノールで抽出し、沖過する。Ｐ液をわずか
に流動する程度まで留去する。これをワコーゲルｃ−ａ
ｏｏを用いたカラムクロマトグラフィーに付す。溶媒と
してクロロホルムニメタノール（８：２）の混合溶媒を
使用する。溶離液を留去したのち、少量のエタノールを
加えて０〜１０°Ｃニ冷ｎ　放置Ｌ／てＮ−シアノ−Ｎ
′−メチル−Ｎ’−（２−（＜４−ヒドロキシメチル−
５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジンの
結晶を得る。収量４２８ダ（８０％）。

融点：１３８〜１３９°Ｃ０ 分析値（ＣＩＯＨ１６Ｎ６０Ｓ　＝　２６８．３４とし
て）−計算値（％）；０　４４．７６、　Ｈ６，０１、
Ｎ３１．８１゜ 実測値（％）；０　４４．．７６、　Ｊ（６，０１、Ｎ
　　３１．２０゜ 赤外吸収スペクトル（Ｎｕｊｏｌ、）　：第５図に示す
。

質量スペクトル：第６図に示す。

【図面の簡単な説明】

第１図は化合物ＣＩ）　（Ｒはエチル）の赤外吸収スペ
クトル、第２図は化合物（ＩＩ）　（Ｒはエチル）ｃｌ
＋）’Ｊ：Ｉ　−ｎｍｒ　スペクトル、第３図は化合物
ＣＩＶ）　（Ｒ。 はエチル）の赤外吸収スペクトル、第４図は化合物（Ｉ
Ｖ’）　（Ｒはエチル）の質量スペクトル、第５図は化
合物ＣＬＩ　（Ｒはエチル）の赤外吸収スペクトル、第
６図は化合物（Ｖ）（Ｒはエチル）の質量スペクトルを
示す。 代理人　弁理士　宮　崎　新八部

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ０）式： （Ｒは低級アルキル基を表わす〕 で示される化合物を／）ロケン化剤と反応させて、式： 〔Ｘはハロケンを表わす。■は前記と同義〕で示される
   化合物を得、これを塩基性条件下に、Ｎ−シアノ−Ｎ−
   メチル−Ｎ″−（２−メルカプトエチル）グアニジンと
   反応させて 式− 〔Ｒは前記と同義〕 で示される化合物を得、ついで、これをリチウムアルミ
   ニウムハイドライド、リチウムボロハイドライド、また
   はナトリウムボロハイドライドにて還元することを特徴
   とする で示されるシアノグアニジン誘導体の製造法。