<Desc/Clms Page number 1>
"Procédé de préparation dA dérivés dA pyrazolA"
La présente invention concerne un ou des procédés de préparation d'un composé répondant à la formule générale (I)
EMI1.1
'dans laquelle R1 représente un groupe aryle, R2 et R3 repré- sentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou ur groupe aryle, A et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ou encore A et B représentent, ensemble avec l'atome d'azote adjacent, un groupe cyclique ne comportant pas ou comportant un ou plusieurs substituants,
<Desc/Clms Page number 2>
tandis que n représente un nombre entier de 1 à 5. les compos6s (I) préparé suivant le procédé de la présente invention sont toua nouveaux et n'ont été décrits dans aunune publication.
Suivant les résultats de tests pharmacologiques, on a constaté que cas composés (I) sont utiles comme médicaments ayant des effets analgésiques, hypo- thermiques nt/ou anti-inflammatoires. la présente invention a été réalisée sur la base de ces découvertes At elle concerne un procédé de préparation de dérivés de pyrazole (1), ce procédé étant caractérisé An ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé de 5-haloalcoyl- carbonylamino-pyrazole préparé, par exemple, par la réaction du dérivé de 5-aminopyrazole correspondant et d'un halogénure d'acide gras halogène, avec HN A (A et B ayant les signiB fioations ci-dessus).
Le procédé de la présente invention peut Atre représen- té par la série de formules générales ci-après :
EMI2.1
(Dans ces formules, R, R2, R3, A et B ont les signification. définies ci-dessus et X1et X2 représentent chacun un atomA d'halogène).
Dans le procédé de la présente invention, le groupe aryle représenté par R1 dans les formules Ast, par exemple,
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
le groupa phényle, tolylA, méthoxyph4nylA, hydrrxyphénylop aminCi Jh'nyln ou halophényl (par exemple, cY.loophénylA, bromo- phényle, etc.).
Les groupas alcoyles représentés par R2 et R3 sont, par exemple, le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyln ou analoguns et les groupes aryles sont, par exemple,
EMI3.2
lA eroupe phényle, tolylA, métloxyphényle, nitroph6nyle, tty- droxyphényln, aminophônyin (par exemple aminophénylA, dimé- tli,vlaminophényle ou analogues), acyl-phényl (par exemple ac6tyl-phényle, propionylpliényle ou analogues) ou halo phényle (par exemple chlorophényle, bromophényle ou analogues), le ou les substituants @@ groupe phényle étant situés en une ou plusieurs des positions ortho, méta. et para.
Le groupe al- coylène inférieur répond à la formule CnH2n et peut être, par exemple, le groupe méthylène, éthylène, éthylidène, tri-
EMI3.3
méthylène, propylidène, propylène, butylidène, tétram6thylène, isobutylène ou analogues. les groupes alcoyles inférieurs représentés par A et B sont, par exemple, le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyla ou analogues et la groupe cyclique formé avec l'atome d'azote adjacent avec ou sans un ou plusieurs substituants est, par exemple, le groupe pyrazinyle, pipéridino, pyridyle, morpholino, quino- lyle, 2-méthylpipéridino, 2-méthyl-pyrrolidinyle, pyridazi- nyle ou analogues. Les atomes d'halogène représentés par X1 et X2 sont, par exemple, les atomes de chlore, de brome ou analogues.
Les composés de formule (IV) repris ci-dessus sont tous nouveaux et préparés pour la première fois par la Demanderes- se; on peut les synthétiser, par exemple, en faisant réagir le composé de formule (III) avec les composés de formule (II).
On effectue cette réaotion da@@ un solvant tel que le benzène, le toluène, le dioxanne, le chloroforme ou analogues
<Desc/Clms Page number 4>
en présence ou en absence d'un ou de plusieurs agents dA con- densation. Comme agents do condensation, on peut choisir, d'une manière appropriée, des bases inorganiques telles que
EMI4.1
Inc hydrcxydfc at les earhnnaten de sodium. do potassium, dA calcium et analogues, de même que des bases organiques telles que la pyridine, la picoline, la triméthylaminA nt analogues.
On fait réagir les composés ainsi préparés de formule (IV) avec une aminé primairA ou secondaire ou un composé hété-
EMI4.2
'ogrcliquR azoté pour obtenir les composés de pyrazole de formule (I), qui sont nouveaux At utiles An tant que médioa- monts.
La réaction peut également se dérouler avantageusement dans un solvant tel que les alcools (par exemple, lA méthanol, l'éthanol ou analogues), les hydrocarbures aromatiques (par exemple le benzène, le toluène ou analogues), les éthArs, etc. et l'aminé ou le composé hétérooyclique utilisé comme réactif peut également servir de solvant. La réaction peut sA dérouler à la température ambiante, mais on peut l'effec- tuer avec refroidissement ou à une température élevée. EvAn- tuellement, on peut l'effectuer sous une pression élevée.
On peut transformer les dérivés de pyrazole de formule (I) ainsi préparés, suivant les nécessités,en sels correspon- dants avec dns acides minéraux ou des acides organiques. On effectue la préparation des gels par n'importe quel procédé connu en soi pour la transformation des aminés en sels corres- pondants et les sels obtenus sont généralement hydrosolubles.
DA plus, l'homme de métier comprendra aisément qu'un procédé analogue à celui de la présente invention permet d'obtenir, par exemple, les composée suivants :
EMI4.3
l 1-(4-Pyridyl)-3-phényl-5(a-d1m4thylamino-propionamido)- pyrazole, lA 1-(4-pyridyl)-3-phényl-5-(oe-di-n-butylamino-propionamido)- pyrazole,
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
la 1-(4-pyridyl)-3-phényl-5-(ce-morpholino-propàonamido)-
EMI5.2
pyrazole,
EMI5.3
le 1-(°-pyridyl)-3-(°-nitrophényl)-5-(a-diméthylamino-pro-pionataido)-pyrazole le 1-(°-pYridyl)-3-(°-chlorophényl)-5-(a-diméthylaminopropion-
EMI5.4
amido)-pyrazole,
EMI5.5
le 1-(4-pyridyl)-3-(°-bromophényl)-5-(a-diméthylamino-propienamido)-pyrazola, le I-(4-pyridyl)-3-(3-bromophéryl)-5-(a-pipéridino-propion-
EMI5.6
amido)-pyrazole,
EMI5.7
le 1-(°-pYridyl)
-3-(°-bromophényl)-5-(adi-n-butylami.no-acéta- mido)-pyrazole,
EMI5.8
In 1-pipérazino-3-phényl-5-(a-diméthylamino-propionamido)- pyrazole,
EMI5.9
lA 1-pipérazàno-5-phényl-5-(ce-di-n-butylanino-propionamàdo)-
EMI5.10
pyrazolA,
EMI5.11
le 1-pipérazino-3-phényl-5-(a-morpholino-propionamido)-
EMI5.12
pyrazola,
EMI5.13
lA I-pipérazino-3-(4-nitropl1ényl)-5-(a-diméthylamino-propio- am1do)pyrazola, lA 1-pipérazino-3-(°-chlorophényl)-5-(a-diméthylamino-pro-
EMI5.14
pionamido)(pyrazole,
EMI5.15
la I--pipérazino-3-(4-méthoxyphÓnyl)-5-(a-diméthylamino-pro- pionamido)-pyrazole, le 1-(4-PYridyl)-4-Phônyl-5-(ce-diDéthylamino-propionamido)- pyrazolet lA 1-(4-Pyridyl)-4-Phényl-5-(OE-di-n-butylamino-propionamàdo)-
EMI5.16
nyrazole,
EMI5.17
la 1-(4-pyridyl)-4-phényl-5-(a-morpholino-propionamido)pyrazola, lA 1-(°-pyridyl)
-°-(°-nitropt¯ényl)-5-(a-diméthylamino-pro-
EMI5.18
pionamido)-pyrazole,
EMI5.19
le 1-(4-pYridyl)-4-(4-chloroph4nyl)-5-oe-diméthylamino-propi- onamido)-pyrazolA, le 1"pipérazino-4-phényl-5-(a-diméthylamino-proprionamido)- pyrazolep In 1-pipérazino-4-phényl-5-(c-morpholiro-propionamido)-
EMI5.20
pyrazoIn,
EMI5.21
le l-plperazlno-4-(4-nitrophënyl)-5-(ot-dimdthylamiït0-propion-
EMI5.22
amido)-pyrazole,
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
le 1-pipérazino-4-(4-chlorophényl)-5-(cc--diméthylamino-Propionamido)-pyrazole, la 1-(°-pyridyl)-3,4-diphényl-5-(o-diméthylamino-propionami-
EMI6.2
do) -pyrazole,
EMI6.3
le l-(4-pyridyl)-3,4-diphnyl-5-( or-morpholino-propionamido )-
EMI6.4
pyrazole,
EMI6.5
la 1-(4-pYridyl)-3-(4-nitrophônyl)-4-phényl-5-(a-dimétllylami no-pxo pi onari d o ) -pyra z ol c , le l-(4-pyridyl)-3-(4-nitrophényl)
-4-phënyl-5-(ot-pipëridlno-
EMI6.6
propionamido)-pyrazolA,
EMI6.7
le 1-(°-pyridyl)-3,°-di(°-nitrophényl)-5-(o-diméthylaminopropionamido)-pyrazole, ln 1-( 4-pyridyl )-3-phényl-4-(4-nitrophényl)-5-( Ot-dimë-thylamimino-propionamido) -pyraro 1 , lA l-(4-pyridyl)-3-(4-chloroph6nyl)-4-phëïiyl-5-( o-diméthyla-
EMI6.8
mino-propionamido)-pyrazole,
EMI6.9
le 1-(°-pyridyl)-3,°-di-(°-chlorophényl)-5-(oo--diméthylaminoproprionamido)-pyrazolep lA 1- (.-pyridyl) - 3-phényl-4- (4-chlorophényl) -5- ( a-diméthylamïno-propionamido)-pyrazolA, la 1-(4-pYridyl)-3-phényl-4-(4-chlorophényl)-5-(a-pip4riàino-
EMI6.10
propionamido)-pyrazole,
EMI6.11
le 1-pipérazino-3r4-diphényl-5-(oe-diméthylamino-propionamido)-
EMI6.12
pyrazole,
EMI6.13
le 1-pipérazino-3-(°-nitrophényl)-°-phényl-5-(ordiméthylamimino-propionamido)-pyrazole,
la l-pipérazino-3-(4-mëthoxyphëïiyl)-4-phënyl-5-(a-dimëthylamino-propionamido)-pyrazole, le l-pipërazino-3-(4-ïiitrophëiiyl)-4-phényl-5-(a-diméthylamino-
EMI6.14
propionamido)-pyrazole,
EMI6.15
le 1-pi përa zino-3-phënyl-4-(4-nitrophënyl)-5'-(a-dimë Ulylaminopropionamido)-pyrazols, le 1-pipérazino-3-phénYl-4-(4-méthoxyphényl)-5-(ct-diméthylam1no-propionam1do)-pyrazole, le l-plpërazino-3-phëiiyl-4-(4-clilorophényl)-3-(<x-dimëthylami- no-propionamido)-pyrazolt,
EMI6.16
La présente invention est décrite plus nn détails par les exemples suivants s
<Desc/Clms Page number 7>
Exemple 1
Dans une solution chloroformée de 10 g de 1,3-diphényl- 5-aminopyrazole, on mot 5 g de carbonate de potassium ahnydre en suspension.
Tout en refroidissant, on ajoute goutte à goutte, à la suspension, 9,2 g de bromure d'alpha-bromopro- panoyle. On chauffe le tout au bain-marie pendant 4 heures.
Ensuite, on sépare le chloroforme par distillation, on lave le résidu avec de l'eau et on le cristallise dans de l'acéta-
EMI7.1
te d'éthyle, pour obtenir 5 g de 1,3-diphényl-5-(a--bromopro- pionamido)-pyrazole d'un point de fusion de 151-154 C.
On dissout le produit dans du benzène, puis on y ajoute 1,5 g de diméthylamine. On chauffe tout le mélange à 100 C, sous pression, pendant 8 heures. Après refroidissement, on sépare les précipités par filtration et on concentre le fil- trat de benzène pour former un résidu, que l'on cristallise ensuite dans de l'éthanol pour obtenir 3 g de 1,3-diphényl-5-
EMI7.2
(ae-diméthylamino-propionamido)-pyrazole d'un point de fusion de 120-122 C. Son chloate a un point de fusion de 125 C.
Analyse élémentaire (C20H22ON4) : Calculé : 0 71,83, H 6,63, N 16,76 Trouvé : C 71,96, H 6,67, N 16,81
Exemple 2
Dans une solution benzénique de 5 g de 1,4-diphényl- 5-aminopyrazole, on met 2,5 g de carbonate de potassium anhydre en suspension. A la suspension, on ajoute goutte à goutte 4 g
EMI7.3
de bromur d'alphs-bromopropanoyle, tout en agitant et en re- froidissant. Ensuite, on chauffe tout le mélange au bain-marie pendant 4 heures. On sépare le benzène par distillation, on lave le résidu dans de l'eau et on le cristallise dans de
EMI7.4
l'acétate d'éthyle pour obtenir 5 g dn 1,°-diphényl-5-(oc-bromo- prn pionamido)-pyrazole d'un point de fusion de 95-97 C.
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
On dissout dans du benzène, la l,4-diphényl-5-(<*-hro- mopropionamido)-pyrüzae (1 g) ainsi préparé, puis on y ajoute 0,46 g de pipéridine. On chauffe tout le mélange sous pression à 100 C, pendant 8 heures. Après refroidissement, on oépare les oristaux obtenus, par filtration nt on concentre le filtrat de benzène pour former un résidu, que l'on cristallise ensuite dans de l'éthanol pour obtenir 0,5 g de 1,4-diphényl-
EMI8.2
5-(a-pipÓridino-propionamido)-pyrazole d'un point de fusion de 90-92,5 C.
Analyse élémentaire (C23H26ON4) Calculé : C 73,77, H 7,00, N 14,96 Trouvé . C 73,81, H 7,02, H 14,96
EMI8.3
Le chlorhydrate de l,4-diphényl-5-(a-piperidino-pro- pionamido)-pyrazole a un point do fusion de 262-265 C.
Exemple¯3
EMI8.4
A une solution benzénique de 5 g dA l,3,4-triphényl-5- aminopyrazole, on ajoute 2 g de carbonate de potassium anhydre.
On ajoute 3,il. g de bromure d'alpha-bromopropanoyl au mélange, tout en agitant dans un bain-marin pondant 8 heures.On sépare ensuite le benzène par distillation, on lave le résidu avec de l'eau et on le cristallise dans de l'éthanol dilué pour obtenir
EMI8.5
..,5 g de ï,3,=-triphényl-5-(a bromopropionamido)-pyrazole d'un point de fusion de 164-165 C.
On dissout le produit (1 g) danu du benzène, puis on y ajoute 0,4 g de morpholine, On chauffe tout le mélange à 100 C sous pression, pendant 8 heures. Ensuite, on sépare le benzène par distillation pour former un résidu, que l'on cristallise dans de l'éthanol pour obtenir 0,3 g de 1,3,4-
EMI8.6
triphényl-5-(a-morpholino-proplonamido)-pyrazole d'un point de fusion de 197 C.
<Desc/Clms Page number 9>
Analyse élémentaire (C28H28O2N4) Calculé : 0 74,31, H 6,24, N 12,38 Trouvé : 0 74,43, H 6,27, N 12,43 exemple 4
Dans une solution benzénique do 2 g de 1,3,4-triphényl- 5-aminopyrazolo, on met, en suspension, 1 g de carbonate de potassium anhydre. A la suspension, on ajouta goutte à goutte 0,8 g de chlurure de chloroacétyle, tout en agitant convena- blement. On chauffe tout le mélange au bain-marie pendant 4 heures. Ensuite, on sépare lA benzène par distillation sous vide, on lave le résidu avec de l'eau, puis on le cristallise dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 1,5 g de 1,3,.-triphé- nyl-5-chloroacétamido-pyrazolA d'un point de fusion de 165- 168 C.
On dissout le produit (1 g) dans du benzène, puis on y ajouta 0,4 g de diméthylamine. On chauffa le mélange à 100 C, sous pression, pendant 8 heures. On agite le mélange réaction- nel avec de l'eau, on en sépara la couche de benzène et l'on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On sépare le benzène par distillation pour former un résidu, que l'on cristallisA ensuite dans do l'éthanol Four obtenir 0,6 g de 1,3,4-triphényl- 5-diméthyl-amino-acétamidopyrazole d'un point de fusion de 172 C.
Analysa élémentaire (C25H24ON4) Calculé : 0 75,73, H 6,10, N 14,13 Trouvé : 0 75,75, H 6,21, N 14,27 Exemple¯5
Dans une solution chloroformée de 1 g de 1-phényl-3- (p-méthoxyphényl)-5-aminopyrazole, on met, en suspension, 0,5 g de carbonate de potassium anhydre. Tout on refroidissant, on ajoute goutte à goutte 0,8 g de bromure d'alpha-bromopropanoyle
<Desc/Clms Page number 10>
à la suspension. On chauffe tout le mélange au bain-marie pendant 4 heures. On sépare le chloroforme par distillation, on lave le résidu avac do l'eau et on le cristallise dans ,lA
EMI10.1
l'acétate d'éthyle pour obtenir la 1-phényl-3-(p--m6thoxyphé- nyl)-5-(a-bromopropionauiido)-pyrazalo d'un point de fusion da 175 C.
On dissout lA 1-plvnyl-3-(p-mbthoxyphényl)-5-(a-bromo- propionamido)-pyrazole (1 g) dans du benzène, puis on y ajoute 0,5 g de pipéridine. On chauffe tout le mélange à 100 C, sous pression pendant 8 heures. Par filtration, on sépare les cristaux obtenus, on coneentre le filtrat de benzène pour former un résidu, que l'on cristallise ensuite dans de l'étha-
EMI10.2
nol pour obtenir 0,6 g de 1-phénYl-3-(p-méthoxyph6nyl)-5- (orpipéridino-propionamido)-pyrazole d'un point dA fusion de 132-134 C.
Analyse élémentaire (C24H28O2N4) Calculé : C 71,26, H 6,98, N 13,85 Trouvé : C 71,27, H 6,93, N 14,08
Exemples 6 à 61
Par des procédés analogues à ceux des exemples 1, 2, 3, 4 et 5, on prépare les dérivés de pyrazole mentionnés ci-après.
Les structures chimiques et les points de fusion cor- respondants des dérivés do pyrazole préparés dans les exemples 6 à 61 sont les suivants :
EMI10.3
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
Exemple Ri R2 R3 CnH2n A. -""- Point de - B,/' fusion ( 0) OH3' 6H5- C6H5- -CH2- CH3 /N- 6 5 OR 3 110, C6FI5- C6H5- H- -CH2- C2H 1- 181-183 a2H5 8 C6H5- C6H5- H- -CH2- n-C4H9 .....'N- 132-135* !l-C4H9 C6H5¯ C6H5- H- -CH 2- CH N- 222-224 10 C6H5- C6H5- H- -CH 2- 0- 129-131, 11 C6H5- c:
6H5- H- CH 1 3 C2H5jN- 132-13'7" -CH- 02H5 CH n-C4'" 12 C6H5 c6 il5- H- ) 3 n-C4$9 - 208 ¯CH¯ n-C4H9 CH..r-\ 13 C6H5- C6H5 H- -IH3 N- 265 14 C6H5- C6H5- H- ,.rI 0- 15 C6HS- H- C6H5- -CH2- CH3T- 132-134 06H CH3 132-134 16 C6H5- H- CoHS- -CH2- C2Ii i- 13u-136 C2H5 n-C3H/ - 17 C6H5- H- C6H5- -CH2- n C3H7 /N 130-133 isoC3HT - 18 C6H5 H- C6H5- -CH2- isoc 1 129-132 isoC3H
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
C6g5 H- C,H,- ¯2- n-C4 j N- 135 H- 5 r-4H9 20 C6H5- H- C6g5- -CH2- CN- 135 21 C6H5- H- C6H5- CH 2- OVN 112 22 C6H5- H- CH.- t 3 CH /N1- 124 6 5 -CH- OH3 23 06H 5 H- 0 6 H 5- ' - G2" 5 129-132 24 C6H5 H- 06li5¯ CH 3 n-C3-,/ N- 115-118 n-CH iso-0 IL 25 65- C. -[1 iso-C3 C'ri3 n¯4d9,.
65 65 cl*i3 1¯(ÈÙIÎI 130-133 C'O 5 H- C6H5- ¯4' . n C4Hg j N-113C-1.33 27 06H H- C6g5- CH3 1 q IIIN 145-148 28 06H5- 06H5- C-05- -CH2- au 3>- 172 29 C6H5- 00 5- C6H5 CH2- "05---H¯ 147-150 30 c6H5- C6H5 r-05- -OE27 nC3HN- 138-141 aC3H7 C H 0 H 0 H ¯ç-H2¯ isoC3H7 157-159 31 "6"5- "05- "6"5- "2 leoC3ü; 157-159 32 '7'ro"5- C6H5- 06li5- -CIi2- n-04H 9N- 161-162 4 9 33 C6H5- "6"5- C6$5- -on2- Ô 146-147
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
34 C6H5- C6H5- G6H5- ¯Cg2 Ot 159-162 , 35 C6H5- C6H5 C6H5- CH, 1 CH 3 N -un- CH3 184-186 CH C2H5 36 C6H5- C6H5- 06H5 ¯H¯ la Ë5 >- 218- C6H5¯ ÔH5¯ -CH- z-5 218' n-CxHr 37 el Ji C H - C6H5 H 3 n-0 3H', 218-220 C6H5- C6H5- C6H5- -CH- a-0 3H? 218-220 "6"5 "65 .en- n-C;117 CH 1 3 iso-0 3 H 7!T 226-228 C6H5- C6H5- 6H5- -CH- ¯1 iso-O,fl7 1- 226-228 C05- ';6H5- 06H5- =CIi- iso-c;
06H5- 06',5- "05- CH 1 n-0 4H9w C6H5- C6H5- C6H5- 1 n-C 4H9 rN- 224 un- n-C4H9 40 C6H5- C6H5- C6H5- CH 3 CH lq- 77-80 -CH- CH3 41 C6H5- C6H5 C6H5- CH I 3 i- 197 un 42 C6H5- H- H- -CH2 n-C4H 135-13aH 43 C6H5¯ H- H- -002- 0- 132 44 C6H5- H- H- -CH 2- O- 111-113 CH CH 3-N- 45 C6H5- 11- - j H3 - 1;4-1;611 -CH- 3 CpH, C6H5- H- H- 1 c C 2R5 2H5 171-173 47 C6H5 H- H- CH 3 ;
73. ;.N- 180-18g 6-5 -. -cs$7 CH, n-04H 48 C6H5- H- H- 1 '1- 218-22L "65 -CH- - 4 -CH- n-04H9 OH f7:\u 49 6H5- H- H- Cü3 (- 129-131 -OH-
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
' " ' '" 'OJg' 50 C6H5- H- H- z 0 242-J+3 -CH- OH3 CH 51 C6H5 Ci-- H- -CH3 ' . '11- 186 52 C'05- Br-C- ¯ H- Cl 1 CH 3>4 - 208-209 C6H5 -CH- CHi 20&-2oR 53 C6H5- CH30- w H- H3 CH3 )N- 185 -OH- z3 54 C6H5- 01:-{)- H- OR3 1 CE li - 187-188 -CH- 55 C6H5- Br-0- H- CH 1 ICi N - 259-260 -CH- 56 C6H5- CH30-{)- H- CH3 1 CH3¯ 204-205 -un- uli3 57 C6H5- br-0- H- H3 CH N- 196-199 -CH- uti3 58 C6H5- C1-{)- H- CH j 3 CH 3'N- 144-145 06H5- -ùn- uli-e 144-145 -CH- CH3 59 C6H5- 3p-- H- - CH 3 H - 188-189 \=/ ¯oH- 60 6tt5- Br-0- H- CH i 3 ICi N - 186-187 \=/ ¯ 61 C6H5- C1-o- H- CH 1 3 il 108-109 ? -CH- 's# @@ Le point de fusion est celui du chlorhydrate correspondant.
<Desc / Clms Page number 1>
"Process for the preparation of derivatives of pyrazolA"
The present invention relates to a process or processes for preparing a compound of general formula (I)
EMI1.1
'in which R1 represents an aryl group, R2 and R3 each represent a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group, A and B each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group or alternatively A and B represent, together with the adjacent nitrogen atom, a cyclic group not comprising or comprising one or more substituents,
<Desc / Clms Page number 2>
while n represents an integer of 1 to 5. Compounds (I) prepared according to the process of the present invention are all new and have not been described in any publication.
According to the results of pharmacological tests, it has been found that compound cases (I) are useful as drugs having analgesic, hypothermic or anti-inflammatory effects. the present invention has been carried out on the basis of these findings At it relates to a process for preparing pyrazole derivatives (1), this process being characterized in that it consists in reacting a 5-haloalkyl-carbonylamino-pyrazole derivative prepared, for example, by the reaction of the corresponding 5-aminopyrazole derivative and a halogenated fatty acid halide, with HN A (A and B having the meanings above).
The process of the present invention can be represented by the series of general formulas below:
EMI2.1
(In these formulas, R, R2, R3, A and B have the meanings defined above and X1 and X2 each represent a halogen atomA).
In the process of the present invention, the aryl group represented by R1 in the formulas Ast, for example,
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
phenyl, tolylA, methoxyph4nylA, hydrrxyphenylop aminCi Jh'nyln or halophenyl (eg, cY.loophenylA, bromophenyl, etc.).
The alkyl groups represented by R2 and R3 are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or the like and aryl groups are, for example,
EMI3.2
phenyl, tolylA, metloxyphenyl, nitrophenyl, tty- droxyphenyln, aminophonyin (eg aminophenylA, dimetli, vlaminophenyl or the like), acyl-phenyl (eg acetyl-phenyl, propionylplienyl (eg halophenyl or the like) or the like) , bromophenyl or the like), the phenyl substituent (s) being located at one or more of the ortho, meta positions. and para.
The lower alkylene group has the formula CnH2n and can be, for example, methylene, ethylene, ethylidene, tri-
EMI3.3
methylene, propylidene, propylene, butylidene, tetramethylene, isobutylene or the like. the lower alkyl groups represented by A and B are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyla or the like and the cyclic group formed with the adjacent nitrogen atom with or without one or more substituents is , for example, pyrazinyl, piperidino, pyridyl, morpholino, quinolyl, 2-methylpiperidino, 2-methyl-pyrrolidinyl, pyridazinyl or the like. The halogen atoms represented by X1 and X2 are, for example, chlorine, bromine or the like.
The compounds of formula (IV) listed above are all new and prepared for the first time by the Applicant; they can be synthesized, for example, by reacting the compound of formula (III) with the compounds of formula (II).
This reaction is carried out in a solvent such as benzene, toluene, dioxane, chloroform or the like.
<Desc / Clms Page number 4>
in the presence or absence of one or more condensing agents. As condensing agents, inorganic bases such as
EMI4.1
Inc hydrcxydfc at the earhnnaten of sodium. potassium, calcium and the like, as well as organic bases such as pyridine, picoline, trimethylaminate and the like.
The compounds thus prepared of formula (IV) are reacted with a primary or secondary amine or a hetero compound.
EMI4.2
Nitrogen-containing compounds to obtain the pyrazole compounds of formula (I), which are novel and useful as mediums.
The reaction can also advantageously take place in a solvent such as alcohols (eg methanol, ethanol or the like), aromatic hydrocarbons (eg benzene, toluene or the like), ethers, etc. and the amine or heterooyclic compound used as a reagent can also serve as a solvent. The reaction can take place at room temperature, but can be carried out with cooling or at an elevated temperature. Optionally, it can be carried out under high pressure.
The pyrazole derivatives of formula (I) thus prepared can be converted, as required, into the corresponding salts with mineral acids or organic acids. The preparation of the gels is carried out by any method known per se for the transformation of the amines into the corresponding salts and the salts obtained are generally water-soluble.
DA plus, those skilled in the art will easily understand that a process analogous to that of the present invention makes it possible to obtain, for example, the following compounds:
EMI4.3
l 1- (4-Pyridyl) -3-phenyl-5 (a-d1m4thylamino-propionamido) - pyrazole, lA 1- (4-pyridyl) -3-phenyl-5- (oe-di-n-butylamino-propionamido) - pyrazole,
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
1- (4-pyridyl) -3-phenyl-5- (ce-morpholino-propaonamido) -
EMI5.2
pyrazole,
EMI5.3
1- (° -pyridyl) -3- (° -nitrophenyl) -5- (a-dimethylamino-pro-pionataido) -pyrazole 1- (° -pYridyl) -3- (° -chlorophenyl) -5- ( a-dimethylaminopropion-
EMI5.4
amido) -pyrazole,
EMI5.5
1- (4-pyridyl) -3- (° -bromophenyl) -5- (a-dimethylamino-propienamido) -pyrazola, I- (4-pyridyl) -3- (3-bromopheryl) -5- (a -piperidino-propion-
EMI5.6
amido) -pyrazole,
EMI5.7
1- (° -pYridyl)
-3- (° -bromophenyl) -5- (adi-n-butylami.no-acetamido) -pyrazole,
EMI5.8
In 1-piperazino-3-phenyl-5- (a-dimethylamino-propionamido) - pyrazole,
EMI5.9
lA 1-pipérazàno-5-phenyl-5- (ce-di-n-butylanino-propionamàdo) -
EMI5.10
pyrazolA,
EMI5.11
1-piperazino-3-phenyl-5- (a-morpholino-propionamido) -
EMI5.12
pyrazola,
EMI5.13
lA I-piperazino-3- (4-nitropl1ényl) -5- (a-dimethylamino-propio-am1do) pyrazola, lA 1-piperazino-3- (° -chlorophenyl) -5- (a-dimethylamino-pro
EMI5.14
pionamido) (pyrazole,
EMI5.15
I - piperazino-3- (4-methoxyphenyl) -5- (a-dimethylamino-propionamido) -pyrazole, 1- (4-PYridyl) -4-Phônyl-5- (ce-diDethylamino-propionamido) - pyrazolet lA 1- (4-Pyridyl) -4-Phenyl-5- (OE-di-n-butylamino-propionamàdo) -
EMI5.16
nyrazole,
EMI5.17
1- (4-pyridyl) -4-phenyl-5- (a-morpholino-propionamido) pyrazola, lA 1- (° -pyridyl)
- ° - (° -nitropt¯enyl) -5- (a-dimethylamino-pro
EMI5.18
pionamido) -pyrazole,
EMI5.19
1- (4-pYridyl) -4- (4-chloroph4nyl) -5-oe-dimethylamino-propi- onamido) -pyrazolA, 1 "piperazino-4-phenyl-5- (a-dimethylamino-proprionamido) - pyrazolep In 1-piperazino-4-phenyl-5- (c-morpholiro-propionamido) -
EMI5.20
pyrazoIn,
EMI5.21
l-plperazlno-4- (4-nitrophënyl) -5- (ot-dimdthylamiït0-propion-
EMI5.22
amido) -pyrazole,
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
1-piperazino-4- (4-chlorophenyl) -5- (cc - dimethylamino-Propionamido) -pyrazole, 1- (° -pyridyl) -3,4-diphenyl-5- (o-dimethylamino-propionami-
EMI6.2
do) -pyrazole,
EMI6.3
1- (4-pyridyl) -3,4-diphnyl-5- (or-morpholino-propionamido) -
EMI6.4
pyrazole,
EMI6.5
1- (4-pYridyl) -3- (4-nitrophônyl) -4-phenyl-5- (a-dimethyllami no-pxo pi onari do) -pyra z ol c, l- (4-pyridyl) -3 - (4-nitrophenyl)
-4-phenyl-5- (ot-piperidlno-
EMI6.6
propionamido) -pyrazolA,
EMI6.7
1- (° -pyridyl) -3, ° -di (° -nitrophenyl) -5- (o-dimethylaminopropionamido) -pyrazole, ln 1- (4-pyridyl) -3-phenyl-4- (4-nitrophenyl) -5- (Ot-dimë-thylamimino-propionamido) -pyraro 1, lA 1- (4-pyridyl) -3- (4-chloroph6nyl) -4-phëiiyl-5- (o-dimethyla-
EMI6.8
mino-propionamido) -pyrazole,
EMI6.9
1- (° -pyridyl) -3, ° -di- (° -chlorophenyl) -5- (oo - dimethylaminoproprionamido) -pyrazolep lA 1- (.-pyridyl) - 3-phenyl-4- (4-chlorophenyl ) -5- (a-dimethylaminopropionamido) -pyrazolA, 1- (4-pYridyl) -3-phenyl-4- (4-chlorophenyl) -5- (a-pip4riàino-
EMI6.10
propionamido) -pyrazole,
EMI6.11
1-piperazino-3r4-diphenyl-5- (oe-dimethylamino-propionamido) -
EMI6.12
pyrazole,
EMI6.13
1-piperazino-3- (° -nitrophenyl) - ° -phenyl-5- (ordimethylamimino-propionamido) -pyrazole,
1-piperazino-3- (4-methoxyphëiiyl) -4-phenyl-5- (a-dimëthylamino-propionamido) -pyrazole, 1-piperazino-3- (4-ilitrophëiiyl) -4-phenyl-5- (a -dimethylamino-
EMI6.14
propionamido) -pyrazole,
EMI6.15
1-pi pera zino-3-phenyl-4- (4-nitrophenyl) -5 '- (a-dimë Ulylaminopropionamido) -pyrazols, 1-piperazino-3-phenYl-4- (4-methoxyphenyl) -5- (ct-dimethylam1no-propionam1do) -pyrazole, l-plpërazino-3-phëiiyl-4- (4-clilorophenyl) -3 - (<x-dimëthylami- no-propionamido) -pyrazolt,
EMI6.16
The present invention is described in more detail by the following examples:
<Desc / Clms Page number 7>
Example 1
In a chloroformed solution of 10 g of 1,3-diphenyl-5-aminopyrazole, 5 g of hydrous potassium carbonate in suspension are formed.
While cooling, 9.2 g of alpha-bromopropanoyl bromide are added dropwise to the suspension. The whole is heated in a water bath for 4 hours.
Then the chloroform is distilled off, the residue washed with water and crystallized from acetate.
EMI7.1
of ethyl, to obtain 5 g of 1,3-diphenyl-5- (a - bromopropionamido) -pyrazole with a melting point of 151-154 C.
The product is dissolved in benzene, then 1.5 g of dimethylamine is added thereto. The whole mixture is heated at 100 ° C. under pressure for 8 hours. After cooling, the precipitates are filtered off and the benzene filtrate is concentrated to form a residue, which is then crystallized from ethanol to give 3 g of 1,3-diphenyl-5-.
EMI7.2
(ae-dimethylamino-propionamido) -pyrazole with a melting point of 120-122 C. Its chloate has a melting point of 125 C.
Elemental analysis (C20H22ON4): Calculated: 0 71.83, H 6.63, N 16.76 Found: C 71.96, H 6.67, N 16.81
Example 2
In a benzene solution of 5 g of 1,4-diphenyl-5-aminopyrazole, 2.5 g of anhydrous potassium carbonate are suspended. 4 g is added dropwise to the suspension.
EMI7.3
of alphs-bromopropanoyl bromur, while stirring and cooling. Then, the whole mixture is heated in a water bath for 4 hours. The benzene is distilled off, the residue is washed with water and crystallized from
EMI7.4
ethyl acetate to obtain 5 g of 1, ° -diphenyl-5- (α-bromo- prn pionamido) -pyrazole with a melting point of 95-97 C.
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
The 1,4-diphenyl-5 - (<* - hromopropionamido) -pyrüzae (1 g) thus prepared is dissolved in benzene, then 0.46 g of piperidine is added thereto. The whole mixture is heated under pressure at 100 ° C. for 8 hours. After cooling, the oristals obtained are separated, by filtration the benzene filtrate is concentrated to form a residue, which is then crystallized from ethanol to obtain 0.5 g of 1,4-diphenyl-
EMI8.2
5- (a-pipÓridino-propionamido) -pyrazole with a melting point of 90-92.5 C.
Elemental analysis (C23H26ON4) Calculated: C 73.77, H 7.00, N 14.96 Found. C 73.81, H 7.02, H 14.96
EMI8.3
1,4-Diphenyl-5- (a-piperidino-propionamido) -pyrazole hydrochloride has a melting point of 262-265 C.
Exampleē3
EMI8.4
To a benzene solution of 5 g of l, 3,4-triphenyl-5-aminopyrazole, 2 g of anhydrous potassium carbonate are added.
We add 3, il. g of alpha-bromopropanoyl bromide to the mixture, while stirring in a water bath for 8 hours, then the benzene is distilled off, the residue is washed with water and crystallized from dilute ethanol to get
EMI8.5
.., 5 g of ï, 3, = - triphenyl-5- (a bromopropionamido) -pyrazole with a melting point of 164-165 C.
The product (1 g) is dissolved in benzene, then 0.4 g of morpholine is added thereto. The whole mixture is heated at 100 ° C. under pressure for 8 hours. Then, the benzene was distilled off to form a residue, which was crystallized from ethanol to obtain 0.3 g of 1,3,4-
EMI8.6
triphenyl-5- (a-morpholino-proplonamido) -pyrazole with a melting point of 197 C.
<Desc / Clms Page number 9>
Elemental analysis (C28H28O2N4) Calculated: 0 74.31, H 6.24, N 12.38 Found: 0 74.43, H 6.27, N 12.43 example 4
In a benzene solution of 2 g of 1,3,4-triphenyl-5-aminopyrazolo, 1 g of anhydrous potassium carbonate is suspended. To the suspension was added 0.8 g of chloroacetyl chloride dropwise while stirring well. The whole mixture is heated in a water bath for 4 hours. Then, the benzene was removed by vacuum distillation, the residue was washed with water, and then crystallized from ethyl acetate to obtain 1.5 g of 1,3,-triphenyl-. 5-Chloroacetamido-pyrazolA with a melting point of 165-168 C.
The product (1 g) was dissolved in benzene, then 0.4 g of dimethylamine was added thereto. The mixture was heated at 100 ° C. under pressure for 8 hours. The reaction mixture was stirred with water, the benzene layer separated therefrom and dried over anhydrous sodium sulfate. The benzene was distilled off to form a residue, which was then crystallized from ethanol to obtain 0.6 g of 1,3,4-triphenyl-5-dimethyl-amino-acetamidopyrazole with a melting point. by 172 C.
Elemental analysis (C25H24ON4) Calculated: 0 75.73, H 6.10, N 14.13 Found: 0 75.75, H 6.21, N 14.27 Example 5
In a chloroformed solution of 1 g of 1-phenyl-3- (p-methoxyphenyl) -5-aminopyrazole, 0.5 g of anhydrous potassium carbonate is suspended. While cooling, 0.8 g of alpha-bromopropanoyl bromide is added dropwise
<Desc / Clms Page number 10>
to suspension. The whole mixture is heated in a water bath for 4 hours. The chloroform is distilled off, the residue is washed with water and crystallized from 1A.
EMI10.1
ethyl acetate to obtain 1-phenyl-3- (p - methyloxyphenyl) -5- (a-bromopropionauiido) -pyrazalo with a melting point of 175 C.
1-plvnyl-3- (p-mbthoxyphenyl) -5- (a-bromopropionamido) -pyrazole (1 g) was dissolved in benzene, followed by addition of 0.5 g of piperidine. The whole mixture is heated to 100 ° C. under pressure for 8 hours. By filtration, the crystals obtained are separated, the benzene filtrate is concentrated to form a residue, which is then crystallized from ethanol.
EMI10.2
nol to obtain 0.6 g of 1-phenYl-3- (p-methoxyphenyl) -5- (orpiperidino-propionamido) -pyrazole with a melting point of 132-134 C.
Elemental analysis (C24H28O2N4) Calculated: C 71.26, H 6.98, N 13.85 Found: C 71.27, H 6.93, N 14.08
Examples 6 to 61
By methods analogous to those of Examples 1, 2, 3, 4 and 5, the pyrazole derivatives mentioned below are prepared.
The chemical structures and corresponding melting points of the pyrazole derivatives prepared in Examples 6 to 61 are as follows:
EMI10.3
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
Example Ri R2 R3 CnH2n A. - "" - Melting point (0) OH3 '6H5- C6H5- -CH2- CH3 / N- 6 5 OR 3 110, C6FI5- C6H5- H- -CH2- C2H 1- 181-183 a2H5 8 C6H5- C6H5- H- -CH2- n-C4H9 ..... 'N- 132-135 *! 1-C4H9 C6H5¯ C6H5- H- -CH 2- CH N- 222 -224 10 C6H5- C6H5- H- -CH 2- 0- 129-131, 11 C6H5- c:
6H5- H- CH 1 3 C2H5jN- 132-13'7 "-CH- 02H5 CH n-C4 '" 12 C6H5 c6 il5- H-) 3 n-C4 $ 9 - 208 ¯CH¯ n-C4H9 CH..r - \ 13 C6H5- C6H5 H- -IH3 N- 265 14 C6H5- C6H5- H-, .rI 0- 15 C6HS- H- C6H5- -CH2- CH3T- 132-134 06H CH3 132-134 16 C6H5- H- CoHS- -CH2- C2Ii i- 13u-136 C2H5 n-C3H / - 17 C6H5- H- C6H5- -CH2- n C3H7 / N 130-133 isoC3HT - 18 C6H5 H- C6H5- -CH2- isoc 1 129-132 isoC3H
<Desc / Clms Page number 12>
EMI12.1
C6g5 H- C, H, - ¯2- n-C4 j N- 135 H- 5 r-4H9 20 C6H5- H- C6g5- -CH2- CN- 135 21 C6H5- H- C6H5- CH 2- OVN 112 22 C6H5- H- CH.- t 3 CH / N1- 124 6 5 -CH- OH3 23 06H 5 H- 0 6 H 5- '- G2 "5 129-132 24 C6H5 H- 06li5¯ CH 3 n-C3- , / N- 115-118 n-CH iso-0 IL 25 65- C. - [1 iso-C3 C'ri3 n¯4d9 ,.
65 65 cl * i3 1¯ (ÈÙIÎI 130-133 C'O 5 H- C6H5- ¯4 '. N C4Hg j N-113C-1.33 27 06H H- C6g5- CH3 1 q IIIN 145-148 28 06H5- 06H5- C-05- -CH2- au 3> - 172 29 C6H5- 00 5- C6H5 CH2- "05 --- H¯ 147-150 30 c6H5- C6H5 r-05- -OE27 nC3HN- 138-141 aC3H7 CH 0 H 0 H ¯ç-H2¯ isoC3H7 157-159 31 "6" 5- "05-" 6 "5-" 2 leoC3ü; 157-159 32 '7'ro "5- C6H5- 06li5- -Cli2- n-04H 9N- 161-162 4 9 33 C6H5- "6" 5- C6 $ 5- -on2- Ô 146-147
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
34 C6H5- C6H5- G6H5- ¯Cg2 Ot 159-162, 35 C6H5- C6H5 C6H5- CH, 1 CH 3 N -un- CH3 184-186 CH C2H5 36 C6H5- C6H5- 06H5 ¯H¯ la Ë5> - 218- C6H5¯ ÔH5¯ -CH- z-5 218 'n-CxHr 37 el Ji CH - C6H5 H 3 n-0 3H', 218-220 C6H5- C6H5- C6H5- -CH- a-0 3H? 218-220 "6" 5 "65 .en- nC; 117 CH 1 3 iso-0 3 H 7! T 226-228 C6H5- C6H5- 6H5- -CH- ¯1 iso-O, fl7 1- 226-228 CO 5- '; 6H5-6H5- = CIi-iso-c;
06H5- 06 ', 5- "05- CH 1 n-0 4H9w C6H5- C6H5- C6H5- 1 nC 4H9 rN- 224 un- n-C4H9 40 C6H5- C6H5- C6H5- CH 3 CH lq- 77-80 -CH - CH3 41 C6H5- C6H5 C6H5- CH I 3 i- 197 un 42 C6H5- H- H- -CH2 n-C4H 135-13aH 43 C6H5¯ H- H- -002- 0- 132 44 C6H5- H- H- -CH 2- O- 111-113 CH CH 3-N- 45 C6H5- 11- - j H3 - 1; 4-1; 611 -CH- 3 CpH, C6H5- H- H- 1 c C 2R5 2H5 171- 173 47 C6H5 H- H- CH 3;
73.; .N- 180-18g 6-5 -. -cs $ 7 CH, n-04H 48 C6H5- H- H- 1 '1- 218-22L "65 -CH- - 4 -CH- n-04H9 OH f7: \ u 49 6H5- H- H- Cü3 (- 129-131 -OH-
<Desc / Clms Page number 14>
EMI14.1
'"' '"' OJg '50 C6H5- H- H- z 0 242-J + 3 -CH- OH3 CH 51 C6H5 C1- H- -CH3'. '11 - 186 52 C'05- Br-C- ¯ H- Cl 1 CH 3> 4 - 208-209 C6H5 -CH- CHi 20 & -2oR 53 C6H5- CH30- w H- H3 CH3) N- 185 -OH - z3 54 C6H5- 01: - {) - H- OR3 1 CE li - 187-188 -CH- 55 C6H5- Br-0- H- CH 1 ICi N - 259-260 -CH- 56 C6H5- CH30- { ) - H- CH3 1 CH3¯ 204-205 -un- uli3 57 C6H5- br-0- H- H3 CH N- 196-199 -CH- uti3 58 C6H5- C1 - {) - H- CH j 3 CH 3 'N- 144-145 06H5- -ùn- uli-e 144-145 -CH- CH3 59 C6H5- 3p-- H- - CH 3 H - 188-189 \ = / ¯oH- 60 6tt5- Br-0- H- CH i 3 ICi N - 186-187 \ = / ¯ 61 C6H5- C1-o- H- CH 1 3 il 108-109? -CH- 's # @@ The melting point is that of the corresponding hydrochloride.