CN110305048A - 一种由α,α-二溴代酮一锅法制备α-砜基酮类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种以α,α‑二溴代酮类化合物为原料，一锅法合成具有高附加值的α‑砜基酮类化合物的方法。本方法从简单易得的α,α‑二溴代酮出发，不需要分离α‑溴代酮中间体，一锅法合成α‑砜基酮衍生物，减少了中间产物的分离过程，缩短了步骤，符合绿色环保要求；此外，本方法步骤简单易于操作，无需添加过渡金属试剂，直接使用经济廉价、污染小的亚磺酸盐同时作为α,α‑二溴代酮还原脱溴的促进剂和砜化试剂，节约了成本，增加了反应的经济效益。本发明发展出的一锅法制备α‑砜基酮类衍生物的体系为该类化合物的制备提供了全新的合成方法，具有良好的工业化前景和潜在的应用价值。

Description

一种由α,α-二溴代酮一锅法制备α-砜基酮类化合物的合成 方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种由α,α-二溴代酮一锅法还原/取代反应合成α-砜基酮及其衍生物的合成方法。
背景技术
砜化反应是指在有机分子中引入磺酰基(-SO2R)的反应，其产物广泛存在于天然产物、医药、材料以及有机中间体中，是一类非常重要的有机化合物，α-砜基酮是许多具有生理活性分子的核心结构单元。因此，如何高效、绿色的合成α-砜基酮类化合物一直受到化学和药学研究人员的广泛关注。通常科学家以铜、镍、钯、铑、铁等金属催化磺酰氯、磺酰肼、二氧化硫等含硫化合物作为α-砜基酮类化合物的主要合成办法。
2014年Yadav等人报道了由芳基炔与亚磺酸钠在FeCl3和K2S2O8共催化的条件下合成α-砜基酮的反应,该方法以氧气为氧化剂，水作为溶剂，在室温条件下可实现由炔到目标产物的高效转化，对芳基末端炔适应性很好，但对于芳基中间炔，产率显著下降，反应如下式：
2015年，Taniguchi课题组对苯乙烯类化合物与亚磺酸钠的反应进行了研究。该课题组发现用Ni作为催化剂时主要产物是α-砜基醇，只有少量α-砜基酮生成，反应式如下：
2006年，Varma课题组报道了芳基酮化合物与亚磺酸钠一锅法合成α-砜基酮的反应。该反应无需溶剂，条件相对温和，从各种取代的酮均能较高收率地得到产物，但需要催化量的四丁基溴化铵与当量的PhI(OH)Ots促进反应发生，反应式如下：
2014年，Yadav课题组报道了苯乙烯类化合物和亚磺酸钠在无过渡金属催化条件下合成α-羰基砜的反应，该方法避免了Ni、Ag等过渡金属的使用，采用空气作为氧化剂，但需要加入过量的K2S2O8作为促进剂，收率不稳定，反应如下式：
2015年，Yuan课题组报道了3-溴代吲哚衍生物与亚磺酸钠在催化量的K3PO4条件下发生取代反应生成α-羰基砜的反应。该反应条件温和，室温即可发生，而且该反应底物适用范围广，合成的目标产物具有重要的医用价值，但是报道的底物范围非常有限，很难适用于一级溴代的酮类，反应如下式：
2013年，Wang课题组报道了由芳基烯烃与磺酰肼反应合成α-砜基酮。该反应以氧气作为氧化剂，收率基本不受芳基电子效应的影响，当R1是甲基时也可以得到较好的收率。该反应需要使用金属铜做催化剂，反应如下式：
2014年,Tu和Jiang课题组报道了采用磺酰肼作为砜源的砜化反应。反应中需要使用当量的I2O5和过量的TBHP作为促进剂，炔基底物苯环上R1取代基对反应的影响较小,基本都能取得较高收率，但反应受到磺酰肼中R取代基的影响较大，R为4-硝基苯基时收率较低，R是2-溴苯时仅得到痕量目标产物。反应如下式：
2015年，Wang和Ding课题组报道了使用磺酰氯作为砜源的Rh催化砜化反应。α,β-不饱和酮与磺酰氯在Rh催化下，可以较高产率生成α-砜基酮类化合物，反应主要对不同取代的磺酰氯进行了研究，当R是带吸电子基的苯基时反应收率较高，但当R是邻位带强吸电子基的苯基时，反应较难进行，如邻位是腈基时，仅能得到痕量产物。反应如下式：
现有技术中存在通过α-溴代酮制备α-砜基酮类化合物的方法。由酮通过溴代反应合成α-溴代酮的方法中,大多都不可避免地生成α,α-二溴代酮。通过α,α-二溴代酮与亚磺酸盐一锅法合成此类化合物的方法还未见报道。尽管α,α-二溴代酮可以再一定条件下转化为α-溴代酮，但是需要经过中间体的分离和特殊试剂的使用，造成反应操作复杂、成本高昂等问题，反应过程如下式：
如上所述可知，现有技术中存在着多种制备α-砜基酮类化合物的方法，但此类反应步骤多，制备相应的底物步骤复杂，使得这些方法很难用于大规模合成；已知方法中大多需要过渡金属催化，砜基来源较少，所使用的试剂昂贵、底物普适性差、整体利用率低、操作繁琐、经济效益差等诸多缺点。
基于上述理由，对于α-砜基酮类化合物的新型合成方法，仍存在着继续研究的必要，尤其是无过渡金属参与的、操作简便、底物简单易得的合成方法亟需研究解决，这是目前本领域中的研究热点和重点，也是本发明得以完成的动力所在和所倚。
发明内容
为了克服上述缺点，寻求操作简便、经济效益高的新型α-砜基酮类化合物的简便合成方法，本发明人经过深入研究，在付出了大量的创造性劳动，总结了本课题组近年来的工作成果后提出，在亚磺酸盐作为砜化试剂的条件下与α,α-二溴代酮类衍生物反应，无需过渡金属催化，无需中间体的处理与分离，一锅法便可合成一系列在合成上有应用价值的α-砜基酮类化合物，从而完成了本发明。
为实现上述目的，本发明的技术方案是具体而言，本发明的技术方案提供一种由α,α-二溴代酮一锅法制备α-砜基酮的合成方法，所述方法包括：α,α-二溴代酮类化合物(Ⅰ)与亚磺酸盐(Ⅱ)在反应溶剂中进行反应，从而一锅法制得式(Ⅲ)所示的α-砜基酮类化合物；本发明中所涉及的反应可以用以下通式来表示：
其中，R1、R2R3各自独立的选自C1-C6的烷基、C1-C6的环烷基、芳基或者杂芳基；M任选自钠、锂、铜、锌等金属正离子；n取自1、2或3。
本发明所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元素，非限定性地可为Cl、Br或者I。
本发明所述合成方法中，所述溶剂为超干或者无水溶剂，例如非限定性地可为甲苯(Tolune)、无水甲醇、无水乙醇、乙腈(CH3CN)、等中的任意一种，最优为无水甲醇。
本发明所述合成方法中，可用TLC检测原料的残留量多少而确定合适的反应时间，非限定性地例如可为1-12h，最优为12h。
本发明所述合成方法中，反应温度为25-70℃，非限定性地可为25℃、40℃、50℃、70℃，最优为50℃。
本发明所述合成方法中，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)的摩尔比为1:1-3，非限定性地例如可为1:1、1:2、1:3，最优为1:3。
本发明所述合成方法中，反应中底物的浓度为0.05-10mol/L，最优浓度为0.2mol/L。
本发明所述合成方法中，反应结束后的后处理可采用有机合成领域中任何公知的常规处理手段，例如柱色谱提纯、薄层色谱提纯、重结晶、萃取等中的任何一种手段或多种处理手段的组合。作为一种举例性的后处理手段，例如可为：反应完毕后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的混合物中除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯得到目标产物，柱层析过程可TLC跟踪监控而确定合适的洗涤终点。
与文献方法相比，本方法直接从简单易得的α,α-二溴代酮出发一锅法得到α-砜基酮，反应中无需额外的α,α-二溴代酮还原为α-溴代酮的步骤，减少了中间体分离的困难和后处理的损耗，让所述方法步骤简单，创新性高而且便于实施；使用廉价而且广泛易得的亚磺酸盐作为砜化试剂，节约成本且经济；改变了传统反应中过渡金属的使用，增加了反应的经济效益。本发明发展出的一锅法制备α-砜基酮类衍生物的体系为该类化合物的制备提供了全新的合成方法，具有良好的工业化前景和潜在的应用价值。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将实施例对本发明作进一步地详细描述。
实施例1
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，2,2-二溴-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮(61.2mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率93％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.104-105℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝7.8Hz,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,2H),7.37–7.21(m,4H),5.13(q,J＝6.6Hz,1H),2.48–2.33(m,6H),1.54(d,J＝6.7Hz,3H)；13CNMR(125MHz；CDCl3)δ192.1,145.3,145.2,133.9,133.1,129.8,129.5,129.4,129.4,64.9,21.7,21.7,13.2。
实施例2
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，2,2-二溴-1-苯基-1-丙酮(58.4mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率98％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.93-95℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝7.3Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(t,J＝7.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),5.15(q,J＝6.9Hz,1H),2.43(s,3H),1.56(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(125MHz；CDCl3)δ192.6,145.3,136.3,134.0,133.1,129.8,129.5,129.2,128.7,65.1,21.7,13.2。
实施例3
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，2,2-二溴-1-(4-氯苯基)-1-丙酮(65.3mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率96％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.126-127℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),5.10(q,J＝6.9Hz,1H),2.43(s,3H),1.54(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(125MHz；CDCl3)δ191.4,145.5,140.7,134.7,132.9,130.6,129.8,129.6,129.1,65.2,21.7,13.1；
实施例4
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，2,2-二溴-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮(65.3mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率96％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.105-106℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89–7.84(m,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.59–7.51(m,1H),7.42(t,J＝8.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),5.08(q,J＝6.9Hz,1H),2.43(s,3H),1.55(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ191.5,145.6,137.8,135.1,133.8,133.0,130.0,129.8,129.6,129.0,127.3,65.3,21.7,13.0。
实施例5
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，2,2-二溴-1-(2-氟苯基)-1-丙酮(62.0mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率93％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.83-84℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79–7.72(m,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.58–7.50(m,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.25–7.18(m,1H),7.10(dd,J＝11.5,8.4Hz,1H),5.17(qd,J＝6.9,3.0Hz,1H),2.42(s,3H),1.57(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(125MHz；CDCl3)δ191.1(d,J＝3.8Hz),161.5(d,J＝252.5Hz),145.2,135.4(d,J＝8.8Hz),133.8,131.1(d,J＝1.3Hz),129.6,129.5,125.7(d,J＝11.3Hz),124.7(d,J＝2.5Hz),116.7(d,J＝23.8Hz),69.2(d,J＝8.8Hz),21.6,12.4。
实施例6
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，2,2-二溴-1-苯基-1-丁酮(61.2mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率90％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.73-74℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝7.9Hz,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),5.01(dd,J＝10.8,3.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.21–2.11(m,1H),2.10–1.99(m,1H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ192.8,145.3,137.5,133.9,133.6,129.8,129.5,129.0,128.7,71.5,22.0,21.6,11.5。
实施例7
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，2,2-二溴-4氯-1-(4-溴苯基)-1-丁酮(82.1mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率82％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.145-146℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(t,J＝8.5Hz,4H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),5.35(dd,J＝8.1,5.8Hz,1H),3.71–3.64(m,1H),3.37–3.29(m,1H),2.57–2.50(m,2H),2.43(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ190.9,145.9,135.5,133.2,132.1,130.6,129.8,129.8,129.6,67.4,41.6,30.5,21.7。
实施例8
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，2,2-二溴-四氢萘酮(60.8mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率71％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.138-140℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(d,J＝7.7Hz,1H),4.09(t,J＝5.7Hz,1H),3.56–3.44(m,1H),3.02–2.93(m,1H),2.90–2.79(m,1H),2.68–2.58(m,1H),2.45(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ188.6,144.5,143.8,136.2,134.4,131.6,129.6,129.1,128.5,126.9,126.9,68.3,25.9,23.3,21.2。
实施例9
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，2,2-二溴-1-茚酮(58.0mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率94％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.131-132℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.40–7.33(m,3H),4.26(dd,J＝8.4,3.4Hz,1H),3.80(dd,J＝18.2,3.3Hz,1H),3.53(dd,J＝18.2,8.4Hz,1H),2.44(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ194.6,151.9,145.3,135.9,135.8,134.6,129.7,129.3,128.2,126.4,124.8,68.8,28.2,21.7。
实施例10
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，2,2-二溴-二苯乙酮(70.8mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率94％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.145-146℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝7.3Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,3H),7.43–7.31(m,5H),7.31–7.25(m,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),6.14(s,1H),2.39(s,3H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ190.82,145.0,136.1,134.0,133.9,130.5,130.3,129.6,129.1,128.9,128.8,128.8,128.7,76.1,21.7
实施例11
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，α,α-二溴代乙酮(55.6mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率94％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.98-99℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(t,J＝7.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.72(s,2H),2.43(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ188.2,145.4,135.9,135.8,134.3,129.8,129.3,128.8,128.6,63.6,21.7。
实施例12
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，α,α-二溴-4-甲氧基苯乙酮(61.6mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率94％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.122-123℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.9Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.9Hz,2H),4.66(s,2H),3.87(s,3H),2.43(s,3H)；13CNMR(125MHz,DMSO)δ187.0,163.9,144.4,136.8,131.6,129.6,128.8,128.0,113.9,62.3,55.7,21.0。
实施例13
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，α,α-二溴-4-甲基苯乙酮(58.4mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率94％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.110-112℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),4.69(s,2H),2.44(s,3H),2.42(s,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ187.7,145.5,145.3,135.9,133.4,129.8,129.5,129.5,128.6,63.6,21.8,21.7。
实施例14
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，α,α-二溴-3-甲基苯乙酮(58.4mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率88％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.93-94℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81–7.66(m,4H),7.45–7.28(m,4H),4.70(s,2H),2.43(s,3H),2.39(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ188.3,145.3,138.7,135.9,135.8,135.1,129.8,129.7,128.7,128.6,126.6,63.6,21.7,21.3。
实施例15
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，α,α-二溴-2-甲氧基苯乙酮(61.6mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率97％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.84-85℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.65(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.51–7.45(m,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(t,J＝7.1Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),4.92(s,2H),3.86(s,3H),2.41(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ189.2,159.0,144.8,136.7,135.2,131.2,129.5,128.5,126.3,120.9,111.7,67.5,55.7,21.6。
实施例16
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，α,α-二溴-4-苯基苯乙酮(70.8mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率92％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.117-118℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝7.2Hz,2H),7.47(t,J＝7.4Hz,2H),7.41(t,J＝7.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),4.74(s,2H),2.42(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ187.7,147.0,145.4,139.4,135.8,134.5,130.0,129.9,129.1,128.6,128.6,127.4,127.3,63.7,21.7。
实施例17
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，α,α-二溴-4-氯苯乙酮(62.5mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率83％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.133-134℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),4.68(s,2H),2.45(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ188.1,144.6,139.2,136.5,134.5,130.9,129.6,128.8,128.0,62.5,21.0。
实施例18
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，α,α-二溴-4-氟苯乙酮(59.2mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率87％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.132-133℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04–7.96(m,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(t,J＝8.6Hz,2H),4.69(s,2H),2.45(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ187.6,165.5(d,J＝251.3Hz),144.6,136.6,132.6(d,J＝2.5Hz),132.2(d,J＝8.8Hz),129.6,128.0,115.8(d,J＝21.3Hz),62.4,21.0。
实施例19
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，α,α-二溴-3-氯苯乙酮(62.5mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率86％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.120-121℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87–7.81(m,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.60–7.55(m,1H),7.43(t,J＝8.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),4.69(s,2H),2.44(s,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ187.1,145.6,137.3,135.6,135.2,134.2,130.2,129.9,129.1,128.6,127.6,63.7,21.7。
实施例20
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，α,α-二溴-2-氯苯乙酮(62.5mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率89％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.95-96℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.46–7.40(m,1H),7.39–7.28(m,4H),4.81(s,2H),2.44(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ190.3,145.4,137.3,136.0,133.1,131.6,130.7,130.6,129.9,128.6,127.2,66.4,21.7。
实施例21
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，α,α-二溴-2-溴苯乙酮(71.4mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率87％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.104-105℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.51(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.39(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.36–7.31(m,3H),4.80(s,2H),2.44(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ191.0,145.4,139.5,135.9,133.9,132.9,130.4,129.9,128.6,127.7,119.4,66.1,21.7。
实施例22
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，α,α-二溴-3,4-二氯苯乙酮(69.4mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率77％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.168-170℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.13(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.82–7.72(m,3H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),5.32(s,2H),2.40(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ187.4,144.8,137.0,136.3,135.8,131.8,131.0,131.0,129.6,128.7,128.1,62.6,21.0。
实施例23
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，α,α-二溴-2-吡啶基乙酮(55.8mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率86％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.86-87℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.7Hz,1H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.85–7.77(m,3H),7.50–7.45(m,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),5.14(s,2H),2.42(s,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ189.8,151.9,149.1,144.9,137.1,136.7,129.6,128.6,127.9,122.5,61.1,21.6。
实施例24
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，α,α-二溴-1-萘乙酮(65.6mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率24％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.103-104℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝8.6Hz,1H),8.03–7.96(m,2H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.60–7.44(m,3H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),4.83(s,2H),2.39(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ191.7,144.5,136.6,133.9,133.4,133.3,130.9,129.6,129.5,128.6,128.3,127.9,126.6,124.9,124.5,65.3,21.0。
实施例25
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，α,α-二溴频那酮(51.6mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率25％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.110-111℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),4.31(s,2H),2.45(s,3H),1.12(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ204.0,144.1,137.3,129.4,128.0,60.3,44.6,25.0,21.0。
实施例26
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，α,α-二氯-苯乙酮(37.8mg,0.2mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率10％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.93-95℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(t,J＝7.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.72(s,2H),2.43(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ188.2,145.4,135.9,135.8,134.3,129.8,129.3,128.8,128.6,63.6,21.7。
实施例27
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，2,2-二溴-1-苯丙酮(58.4mg,0.2mmol)和苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率85％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.75-76℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝7.2Hz,2H),7.79(d,J＝7.2Hz,2H),7.68–7.57(m,2H),7.55–7.43(m,4H),5.18(q,J＝6.9Hz,1H),1.57(d,J＝6.9Hz,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ192.5,136.2,136.1,134.2,134.1,129.8,129.1,128.9,128.8,65.0,13.2。
实施例28
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，2,2-二溴-1-苯丙酮(58.4mg,0.2mmol)和对氟苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率77％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.103-104℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝7.3Hz,2H),7.80(dd,J＝8.9,5.1Hz,2H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,2H),7.19(t,J＝8.5Hz,2H),5.18(q,J＝6.9Hz,1H),1.57(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.6,166.1(d,J＝256.3Hz),13.6.1,134.2,132.8(d,J＝10.0Hz),132.0(d,J＝2.5Hz),129.2,128.9,116.3(d,J＝22.5Hz),65.0,13.3。
实施例29
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，2,2-二溴-1-苯丙酮(58.4mg,0.2mmol)和对氯苯亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率87％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.117-118℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝7.3Hz,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.53–7.45(m,4H),5.18(q,J＝6.9Hz,1H),1.57(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.5,141.2,136.0,134.4,134.3,131.3,129.2,129.2,128.9,65.1,13.3。
实施例30
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，2,2-二溴-1-苯丙酮(58.4mg,0.2mmol)和甲基亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率92％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.55-56℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(dd,J＝8.4,1.1Hz,2H),7.65(t,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),4.97(q,J＝7.1Hz,1H),2.98(d,J＝0.6Hz,3H),1.74(d,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ194.0,135.7,134.5,129.2,129.0,64.0,37.0,13.9。
实施例31
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，2,2-二溴-1-苯丙酮(58.4mg,0.2mmol)和乙基亚磺酸钠(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率90％，无色油状液体。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝8.3,1.1Hz,2H),7.65(t,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),5.02(q,J＝7.1Hz,1H),3.22–3.09(m,2H),1.74(d,J＝7.1Hz,3H),1.38(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ193.8,135.8,134.4,129.2,129.0,63.63,43.7,13.4,5.1。
实施例32
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，2,2-二溴-1-苯丙酮(58.4mg,0.2mmol)和苯亚磺酸锂(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率92％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.93-95℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝7.3Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(t,J＝7.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),5.15(q,J＝6.9Hz,1H),2.43(s,3H),1.56(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(125MHz；CDCl3)δ192.6,145.3,136.3,134.0,133.1,129.8,129.5,129.2,128.7,65.1,21.7,13.2。
实施例33
在Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，2,2-二溴-1-苯丙酮(58.4mg,0.2mmol)和二苯亚磺酸铜(0.6mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入1mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率36％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.104-105℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝7.2Hz,2H),7.79(d,J＝7.2Hz,2H),7.68–7.57(m,2H),7.55–7.43(m,4H),5.18(q,J＝6.9Hz,1H),1.57(d,J＝6.9Hz,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ192.5,136.2,136.1,134.2,134.1,129.8,129.1,128.9,128.8,65.0,13.2。
实施例34
为了考察反应的实用性，本课题组进行了克级放大实验。在100mL圆底烧瓶中加入磁力搅拌子，2,2-二溴-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮(61.2mg,5mmol)和对甲基苯亚磺酸钠(15mmol,3equiv.)，然后在氮气保护下加入20mL无水甲醇，50℃搅拌12h。反应结束后，在旋转蒸发仪上蒸出溶剂，残留物通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯体积比为5:1)提纯而得到目标产物，分离收率95％，产物为白色固体粉末，熔点m.p.104-105℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝7.8Hz,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,2H),7.37–7.21(m,4H),5.13(q,J＝6.6Hz,1H),2.48–2.33(m,6H),1.54(d,J＝6.7Hz,3H)；13CNMR(125MHz；CDCl3)δ192.1,145.3,145.2,133.9,133.1,129.8,129.5,129.4,129.4,64.9,21.7,21.7,13.2。
综上所述，由上述所有实施例可以明确看出，当采用本发明的方法时，使用α,α-二溴代酮类化合物和亚磺酸盐作为反应物，能够顺利通过一锅法实现无过渡金属催化的C-S键构建反应，合成一系列在合成上有应用价值的α-砜基酮类化合物；该方法不经α,α-二溴代酮还原为α-溴代酮的步骤构建新型C-S键，减少了中间体与原料分离的困难和后处理损耗，让所述方法步骤简单，易于操作；直接使用经济廉价、多样的亚磺酸盐作为砜化试剂，节约了成本；改变了传统反应中过渡金属的使用，增加了反应经济效益；放大到克级反应时同样可以高产率地得到目标产物。可以预期该反应在医药中间体的合成领域具有良好的应用前景和工业价值。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (10)

1.一种由α,α-二溴代酮一锅法制备α-砜基酮类化合物的合成方法，其特征在于该方法以包括：α,α-二溴代酮类化合物(Ⅰ)与亚磺酸盐(Ⅱ)在反应溶剂中进行反应，从而一锅法制得式(Ⅲ)式所示的α-砜基酮类化合物，其化学反应式为：
式中
R1和R2各自独立的选自C1-C6的烷基、C1-C6的环烷基、芳基或者杂芳基；
M选自钠、锂、铜、锌等金属正离子；
n取自1、2或3。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂为甲苯、无水甲醇、无水乙醇、乙腈中的任意一种或者多种混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应体系氛围为空气或惰性气体。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应温度为25-70℃。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述的反应温度为25℃、40℃、50℃、70℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应时间为1-12h。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：α,α-二溴代酮类化合物(Ⅰ)与亚磺酸盐(Ⅱ)的摩尔比为1:1-3。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应中底物的浓度为0.05-10mol/L，最优为0.2mol/L。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：α,α-二溴代酮类化合物(Ⅰ)为2,2-二溴-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮、2,2-二溴-1-苯基-1-丙酮、2,2-二溴-1-(4-氯苯基)-1-丙酮、2,2-二溴-1-(3-甲基苯基)-1-丙酮、2,2-二溴-1-(2-氟苯基)-1-丙酮、2,2-二溴-1-苯基-1-丁酮、2,2-二溴-4氯-1-(4-溴苯基)-1-丁酮、2,2-二溴-四氢萘酮、2,2-二溴-1-茚酮、2,2-二溴-二苯乙酮、α,α-二溴代乙酮、α,α-二溴-4-甲氧基苯乙酮、α,α-二溴-4-甲基苯乙酮、α,α-二溴-3-甲基苯乙酮、α,α-二溴-2-甲氧基苯乙酮、α,α-二溴-4-苯基苯乙酮、α,α-二溴-4-氯苯乙酮、α,α-二溴-3-氯苯乙酮、α,α-二溴-2-氯苯乙酮、α,α-二溴-2-溴苯乙酮、α,α-二溴-3,4-二氯苯乙酮、α,α-二溴-2-吡啶基乙酮、α,α-二溴-1-萘乙酮、α,α-二溴频那酮、α,α-二氯-苯乙酮或2,2-二溴-1-苯丙酮。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：亚磺酸盐(Ⅱ)为对甲基苯亚磺酸钠、苯亚磺酸钠、对氟苯亚磺酸钠、对氯苯亚磺酸钠、甲基亚磺酸钠、乙基亚磺酸钠、苯亚磺酸锂或二苯亚磺酸铜。
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